Metabolizarea xenobioticelor

Inducie / inhibiie
enzimatic

Metabolizarea biotransformarea
Reacii

catalizate enzimatic
Capacitate limitat
Vitez de metabolizare
Cinetic Michaelis Menten
2 stadii n transformare
Stadiu I
Stadiu II

Inducia enzimatic
Stimularea

sintezei de enzime, ca o
consecin a creterii cantitii de
substrat=medicament
Apare n aproximativ 1-3 zile,
intensitate maxim la cateva zile
pn la o sptmn i durat
variabil dup ncetarea
administrrii medicament

Inductia enzimatic
Xenobioticele

pot influena viteza de

metabolizare prin activarea
transcripiei i inducerea expresiei
unor gene responsabile de
producerea enzimelor
Consecin - conc. Plasmatic
medicament (dac metabolismul
autoindus depete viteza cu care
medicamentul ajunge n corp) =>
eficien

Inducia metabolismului prin transducia semnalului mediat de receptori

nucleari

Receptorul AHR factor care induce expresia genelor ce codific CYP1A1 i CYP1A2
acestea activeaz de exemplu substanele cu potenial carcinogen, multe din
acestea fiind inerte nainte de metabolizare. (ex. omeprazol)
PXR este activat de antibiotice ca rifampicin, blocani ai canalelor de Ca
(nifedipin), medicaia antidiabetic, inhibitori de proteaze HIV i medicaia
anticancer (paclitaxel) i hipericina . Hipericina induce gena codificatoare de
CYP3A4 resposabil de metabolizarea contraceptivelor orale. PXR induce si sinteza
unor transportori i enzime de faz 2.
CAR are capacitatea de activa genele n absena unui ligand. Steroizii,
clortrimazolul i antiemeticul meclozin sunt agoniti inveri care inhib activarea
genelor de ctre CAR. Genele induse de CAR sunt resposabile de codificarea
CYP2B6, CYP2C9 i CYP3A4. CAR este implicat i n degradarea bilirubinei.
PPAR are 3 membri , , . Activarea PPARalfa induce codificarea enzimelor resposabile de
metabolizarea acizilor grai i a enzimelor CYP4 care oxideaz acizii gra i i medicamente care con in
AG.

Exemple

Inhibiia enzimatic
Pentru

medicamente a caror
clereance depinde de
biotransformare, inhibiia enzimelor
metabolizatoare duce la
Clearence redus
Creterea timp njumtire
Acumulare medicament cu efecte
adverse

Inhibitia CYP3A
Izoenzimele CYP3A catalizeaz
metabolizarea majoritatea
medicamentelor (imunosupresoare,
inhibitori de HMG-CoA reductaz,
inhibitori de proteaze HIV, antagoniti
ai canalelor ce Ca, glucocorticoizi,
benzodiazepine i lidocain.
Inhibararea izoformelor CYP3A variaz
cu structura chimic a clasei de
medicamente (ex.
Itraconazole/fluconazol; eritromicin/
azitromicin.)
Aspecte pozitive : n cazul inhibitorilor
de proteaze HIV => scade frecven
administrri
Negative: reacii toxice severe :
nefrotoxicitate indus de cefalosporine

Inhibitia enzimatic
Formarea
complecsi sau
legturi covalente
cu enzima sau
gruparea heminic
Reversibila prin
legarea cu legturi
slabe, rapid
Competitiv
substrat/inhibitor
la situsul activ
Necompetitiv
prin legarea la
complexul enzimsubstrat