1 Biofarmacia si farmacocinetica .

Definitia
Biofarmacia studiaza masura si cinetica eliberarii principiului activ din forma farmaceutica precum si
absorbtia acestuia, in corelatie cu factorii de tehnica farmaceutica, fizico-chimici si fiziologici de la nivelul
caii de administrare.

Farmacocinetica. Definitie.

Farmacocintica se ocupa cu studiul fenomenelor de transfer al medicamentului in organism si in

principal cu studiul evolutiei concentratiei acestora in sange. Fazele principale ale evolutiei sunt:
absorbtia, distributia, metabolizarea si eliminarea

2 Etapele biotransformarii medicamentelor . Faza biofarmaceutica .

1. Faza biofarmaceutică (sau farmaceutică) este alcătuită din două etape :

-eliberarea – cedarea substanţei medicamentoase din forma farmaceutică (rapid la formele

farmaceutice cu eliberare rapidă dau lent la cele cu eliberare prelungită)

-dizolvarea – trecerea substanţei medicamentoase într-oformă care poate fi absorbită de organism ;

viteza cu care are loc această trecere este în funcţie de proprietăţilefizico-chimiceşi pH mediului de
absorţie.

3 Aspectul biofarmaceutic alcomprimatelor .

Comprimatele sunt utilizate cu cea mai mare frecventa dintre formele farmaceutice orale pentru actiuni
terapeutice diferite: imediata,eliberare si absorbtie accelerata, actiune prelungita sau o cedare cu viteza
controlata in vederea realizarii unei concentratii constante desubstante active in sange timp de 24h, zile,
saptamani.Comprimatele conventionale, cu actiune imediata reprezinta un sistem fizic solid in care
substanta medicamentoasa dispersataomogen, va fi eliberata si dizolvata in organism dependent de
factorii de formulare, preparare si administrare.Comprimate

– dezintegrare - microparticule, granule, agregate

– dezagregare

– particule, microparticule.(schema)Microparticule, granule, agregate

– dizolvare

– substanta medicamentoasa dizolvata

– absorbtie

– substanta medicamentoasa insange. (schema)

4 Aspectul biofarmaceutic al capsulelor .

Capsule – capsule gelatinoase, moi (elastice) si tari (dure) sunt considerate ff solide datorita
consistentei invelisului de gelatina,continutul poate fi lichid (solutii, emulsii, suspensii) sau solid
(pulberi, granule, microtablete). Conditiile de administrare (cantitatea de apa, pozitia corpului,
variatiile intra si interindividuale ale pH-ului gastric, temperatura si umiditatea, timpul pastrarii)
pot fi cauze care prelungescdurata de dizolvare a invelisului de gelatina, incetinind absorbtia
substantelor in interiorul capsulei.
5 Aspectul biofarmaceutic al supozitoarelor .
Suprafata omogena, neteda, fina, fara fisuri. Prin sectionare sa aiba aspect uniform,
fara cristale si fara bule de aer.
6 Ionizarea substantelor medicamentoase .Principii de baza .
7Influenta Ph-lui asupra ionizarii substantelor medicamentoase cu caracter de
acid slab sau baza slaba .Exemple
8 Absorbtia a medicamentelor in traiectul gastrointestinal .Absorbtia la nivelul
mucoasei bucofaringiene .
Medicamentele absorbite prin mucoasa bucală trec în circulaţia venoasă a sistemului cav
superiori, evitând efectul primului pasaj hepatic. Medicamentele absorbite prin mucoasele
gastrică, intestinală şi a colonului trec în vena portă. Medicamentele absorbite prin mucoasa rectală
sunt drenate atât în sistemul venos sistemic (cava inferioară), cât şi în sistemul port hepatic.
Medicamentele preluate de circulaţia venoasă portă sunt inactivate, în măsură mai mare sau mai
mică, la nivelul peretelui intestinal şi, mai ales, în ficat. În acest fel, concentraţiile sanguine ale
acestor medicamente administrate pe cale orală vor fi considerabil mai mici, faţă de administrarea
pe cale parenterală (efectul primului pasaj hepatic)
1. Mucoasa bucală. Epiteliul din această regiune este inomogen în ceea ce priveşte
permeabilitatea pentru medicamente. Absorbţia este bună în zona sublinguală bine irigată. Este
relativ bună şi în vestibulul bucal. Absorbite, medicamentele ajung în circulaţia sistemică,
evitând efectul primului pasaj hepatic.

9Absorbtia la nivelul mucoasei gastrice .

Absorbţia medicamentelor este influenţată de mediul din lumenul gastric. În mod normal, pH-ul
la nivelul mucoasei este de aproximativ 3,5; mai mare ca şi al conţinutului gastric. Există un
gradient important de pH între lumenul gastric şi spaţiul intracelular. Din lumenul gastric
seabsorb medicamentele acide nedisociate. Disociază medicamentele bazice, care nu sunt
absorbite. În schimb, aceste medicamente pot trece din sânge în cavitatea gastrică, fenomen
cunoscut sub numele de „capcana bazelor”. Absorbţia medicamentelor la nivel gastric depinde şi
de solubilitatea acestora în acidul clorhidric.
Prezenţa alimentelor în stomac influenţează absorbţia medicamentelor prin procese de
adsorbţie, prin modificarea timpului de evacuare gastrică. De fapt acest parametru influenţează
mai mult absorbţia intestinală prin latenţa cu care medicamentele ajung la suprafaţa intestinului
subţire. Un timp de evacuare gastrică prelungit creşte valoarea timpului de realizare a
concentraţiilor plasmatice de vârf, dar de cele mai multe ori nu influenţează biodisponibilitatea
globală (aria de sub curba concentraţiilor plasmatice).
Unele medicamente acţionează local pe mucoasa gastrică (antiacide, hemostatice), alte
medicamente irită mucoasa gastrică şi pot produce leziuni (săruri de potasiu, aspirină). Peptidele
şi esterii sunt, în general, inactivaţi de aciditatea gastrică.
Medicamentele absorbite prin mucoasa gastrică sunt drenate prin sistemul venei porte în
ficat.
Se absorb în proporţie importantă prin mucoasa gastrică acizii slabi, etanolul şi dioxidul de
carbon.
10 Absorbtia la nivelul mucoasei intestinului subtire .
Absorbtia in intestinul subtire are loc prin marginea in perie a suprafetei luminale. Valoarea pH-
ului din intestinul subtire determina gradul de ionizare al substantelor medicamentoase, forma
neionizata fiind absorbita prin difuzie pasiva.
Absorbtia dupa administrarea orala depinde de diferiti factori: evacuarea stomacala,
motilitatea intestinala, suprafata mucoasei, degradarea substantei medicamentoase in stomac,
efectul primului pasaj hepatic. Absorbtia variaza de la stomac la intestin, datorita suprafetei mari
pentru absorbtie a intestinului si datorita debitului sanguin mare in capilarele sanguine intestinale,
fata de capilarele gastrice
In cazul formelor gastrorezistente, enterosolubile, atat dizolvarea substantei
medicamentoase cat si a filmului depind de pH . in cazul filmelor insolubile, mecanismul cedarii
depinde de natura filmului.
11 Absorbtia la nivelul mucoasei intestinului gros .
Functiile intestinului gros: secretorie, de absorbtie, motorie.
Functia secretorie consta in producerea de mucus, cu rol in formarea materiilor fecale si
inaintarea acestora spre a fi eliminate. Bacteriile simbionte din intestinul gros sintetizeaza vitamina
K (anticoagulant). In intestinul gros, sub actiunea florei bacteriene simbionte au loc procese de
fermentatie si putrefactie a resturilor nedigerate (glucide si proteine).
Functia de absorbtie: se bsoarbe apa, electroliti, cantitati mici de glucoza, vitamine (B,K).
Functia motorie: miscari peristaltice, segmentare, tonice. In urma proceselor desfasurate la
acest nivel rezulta materiile fecale (contin resturi alimentare nedigerate, celule intestinale
descuamate, apa, fosfati, saruri de calciu, magneziu, mucus, leucocite, bacterii simbionte).
12 Absorbtia rectala .
Suprafaţa mucoasei rectale este redusă, dar absorbţia este relativ bună (aproximativ 50%
din capacitatea absorbtivă intestinală). Absorbţia este lentă şi relativ inegală. Sistemul venos de
drenaj este abundent, reprezentat de plexul venos alcătuit din cele trei vene hemoroidale. Acestea
drenează sângele atât în sistemul port, cât şi în sistemul cav inferior, evitând parţial efectul
primului pasaj hepatic. Unele medicamente pot irita mucoasa rectală.

13Absorbtia parenterala a medicamentelor .Absorbtia vasculara . Absorbtia

intramusculara si subcutanata .
Absorbţia medicamentelor după administrare parenterală.
1. Administrarea intravasculară. Medicamentele sunt introduse direct în compartimentul central
farmacocinetic, scurtcircuitând absorbţia.
2 Administrarea intramusculara este a doua in urma caii intravasculare in ceea ce priveste
rapiditatea manifestarii raspunsului. Injectiile se fac deobicei in muschii gluteal, deltoid sau vastul
lateral. Se injecteaza volume de medicament intre 1 si 5 mL, rar 10 mL.
O problema de risc o constituie iritarea muschiului sau a terminatiilor nervoase, mai ales
din cauza unor tehnici necorespunzatoare de administrare.
Pe cale intramusculara se administreaza majoritatea tipurilor de medicamente injectabile:
solutii apoase sau uleioase, suspensii apoase sau uleioase, emulsii U/A sau emulsii A/U, solutii
sau suspensii obtinute ex-tempore din pulberi destinate prepararii de medicamente injectabile.
Se va recurge la calea intramusculara daca denistatea medicamentelor este mai mare, daca
prin stagnarea printre tesuturi ar provoca iritatia acestora, daca efectul urmarit trebuie sa se
instaleze rapid, precum si daca intarzierea resorbtiei ar produce modificari in compozitia
medicamentului injectat.
 Tesutul muscular este foarte bine vascularizat, bogat in vase limfatice, din care motiv
resorbtia acestor injectii incepe imediat, 3-10 min, mare parte din substantele introduse patrund in
circulatie.
De la aceste reguli fac exceptie unele medicamente uleioase sau cele inglobate in substante
speciale, care franeaza resorbtia tocmai cu scopul de a prelungi si de a permanentiza, pe o oarecare
perioada de timp, actiunea medicamentelor.
Calea subcutanata. Caracterizare. Aspecte biofarmaceutice.
Administrarea subcutanata se face la nivelul tesutului subcutanat, sub piele, unde se gaseste
plexul subpapilar si subdermic al pielii, care conduc sangele din capilare direct sistemul venos.
Locurile in care se administreaza sub cutanat sunt cele mai multe portiuni ale bratelor si
picioarelor, precum si abdomenul.
Se injecteaza cantitati mici de medicament, de pana la 1 mL, rar 2 mL. Substantele
medicamentoase administrate pe aceasta cale se absorb cu o viteza mai mica decat cele
administrate iv sau im si marimea absorbtiei poate sa fie si ea mai mica.
Se va alege calea subcutanata in cazul substantelor usor resorbabile, de densitate mica, cu
presiune osmotica apropiata de cea a organismului, care nu provoaca iritatia sau lipoliza tesutului
celular adipos sub piele. Din cauza vascularizatiei relative mai sarace a acestor straturi, resorbtia
injectiei cutanate apare de obicei la 5-10 min dupa administrare si dureaza in functie de volumul
lor.
14 Absorbtia percutanata .
Califica un mod de administrare a anumitor substante sau medicamente, constand intr-o aplicare
locala, pe piele, a produsului care difuzeaza in tot organismul plecand de la aceasta aplicatie.
Calea percutanata este utilizata indeosebi pentru administrarea unor hormoni (estrogeni), in
dezobisnuirea treptata de fumat (patch cu nicotina) si in tratamentul insuficientei coronariene
(patch cu derivati nitrati).

15 Absorbtia din implanturi

16 Absorbtia vaginala si uterine .
In trecut administrarea pe cale vaginala a unor medicamente a fost facuta fara a avea in vedere
posibilitatea absorbtiei substantei medicamentoase prin epiteliul vaginal (pentru actiune exclusiv
locala). Studiile recente au aratat ca administrarea vaginala a unor medicamente determina o
absorbtie in circulatia sistemica a unor substante medicamentoase, surprinzator de mare (steroizii).
S-a constat ca secretia ciclica de hormoni estrogeni in ciclul ovarian induce variatii in
histologia, biochimia si fiziologia vaginala, prin urmare mucoasa vaginala poate suferii variatii
ciclice si in comportamentul la permeabilitatea fata de substantele medicamentoase.
Valoarea pH-ului este de 4-5 si este determinata de acidul lactic format din glicogen sub
influenta bacilului Doderlein.
Cantitatile de glicogen sunt influentate de estrogeni; lumenul vaginal este o zona nesterila aici
existand specii de Lactobacillus, bacterioides, Staphilococcus epiderdimdis, bacterii potential
patogene.

17Sistemul de clasificare biofarmaceutic al substantelor medicamentoase .

Sistemul de clasificare biofarmacentică –
Importanţa testului de dizolvare pentru estimarea influenţei profilului de dizolvare a unei SM
asupra biodisponibilităţii rezultă şi din faptul că este indicat ca un criteriu de clasificare a
substanţelor în “Sistemul de Clasificare Biofarmaceutică”
 - Sistemul de clasificare biofarmaceutică se bazează pe determinarea procesului care
controlează viteza de absorbţie a substanţei medicamentose şi implicit solubilitatea, viteza de
dizolvare şi permeabilitatea prin membrana intestinală.
- Scopul sistemului de clasificare biofarmaceutică este de a funcţiona ca un mijloc pentru
dezvoltarea specificaţiilor de dizolvare in vitro ale unei substanţe medicamentose dintr-o formă
farmaceutică despre performanţele in vitro.
B.C.S grupează substanţele în patru categorii (clasa I-II) bazate pe caracteristicile de
solubilitatea şi permeabilitate intestinală a căror corelaţie IV/V permit, interpretări în favoarea
controlului in vitro în anumite studii de biodisponibilitate-bioechivalenţă.
- Clasa I BCS cuprinde substanţe cu solubilitate şi peremabilitate înaltă, foarte bine absorbite
în organism. SM formulate în produse cu eliberare imediată pot prezenta o dizolvare care
depăşeşte viteza de golire gastrică. De aceea o absorbţie de aproximativ 100% poate fi realizată
în condiţiile în care cel puţin 85% din substanţă se dizolvă până în 30 minute, in vitro.
- Clasa II BCS include SM cu solubilitate redusă şi permeabilitate înaltă. Biodisponibilitatea
produselor, conţinând astfel de substanţe este limitată de viteza de dizolvare. Din acest motiv
corelarea între biodisponibilitate, in vivo şi viteza de dizolvare, in vitro este în atenţie.
-Clasa III BCS prezintă substanţe cu solubilitate înaltă şi permeabilitate redusă, la care viteza
de absorbţie este limitată de permeabilitate, dar cu o dizolvare foarte rapidă. Aceasta a condus la
părerea că atâta timp cât formulările test şi de referinţă nu conţin adjuvanţi care să modifice
peremabilitatea SM sau timpul tranzitului intestinal corelările IV/V pot fi asociate cu cele din
clasa I BCS.
-Clasa IV BCS se referă la substanţele cu solubilitate şi permeabilitate scăzută şi care vor
prezenta o biodisponibilitate foarte scăzută din preparate orale. Caracteristicile de solubilitate şi
permeabilitate ale acestei clase de substanţe creează dificultăţi în formularea produselor care vor
prezenta o mare variabilitate între subiecte sau chiar la acelaţi subiect.

18 Solubilitatea si permeabilitatea gastrointestinala a substantelor

medicamentoase .Regula lui Lipinski

19 Biodisponibilitatea medicamentelor . Bioechivalenta medicamentelor .

→ Biodisponibilitatea poate fi definită ca fiind parametrul care indică cantitatea de substanţă
activă, cedată din formă, absorbită, distribuită şi care ajunge la locul de acţiune, manifestând
efect terapeutic, precum şi viteza cu care se derulează acest proces.
Bioechivalenta medicamentelor .
Este atunci cand exista doua forme farmaceutice identice sau diferite care contin cantitati
identice din substante active identice administrate pe aceeasi cale realizeaza aceeasi concentratii
sanguine in acelasi timp.

20 Determinarea ariei de sub curba . Metode de calcul .

Determinând ASC-ul, se află cantitatea totală de substanţă medicamentoasă din organism.
Această determinare (concentraţia plasmatică sau efectul în funcţie de timp) se poate realiza prin
regula trapezelor, care presupune sumarea suprafeţelor patrulaterelor rezultate pe ASC prin
măsurători efectuate între două intervale de timp. Calcularea ASC se face cu ajutorul următoarei
relaţii:
  C  C1   t1  t 0  C  Cn1 t n1  t n 
ASC    0  ...  n 
 2 2 
21 Biodisponibilitatea absoluta si relative . Metode de calcul .
a. Biodisponibilitatea absolută
Este reprezentată de cantitatea de substanţă medicamentoasă care este absorbită şi
distribuită de la locul administrării în teritoriul afectat.
Determinarea concentratiei medicamentoase in biofaza este de cele mai multe ori foarte dificil de
determinat sau chiar imposibil. Avem insa la inedmana determinarea concentratiei substantei
medicamentoase in plasma (circulatia arteriala, venoasa), stiind ca aceasta concentratie este in
echilibru cu concentratia substantei medicamentoase la locul de actiune.
Pentru determinarea biodisponibilităţii absolute se utilizează următoarele relaţii:
- BD abs. =[cantitatea absorbită din preparatul testat / cantitatea absorbită din preparatul
administrat intravenos] x 100;
- F = ASC p.o. / ASC i.v. [9];
- F = ASC p.o. / ASC i.a. [9];
- F = fracţie de substanţă absorbită peroral;
- ASC = aria de sub curbă;
- p.o. = peroral;
- i.v. = intravenos;
- i.a. = intraarterial.
În situaţia în care nu se pot utiliza aceleaşi doze pentru ambele căi şi pentru substanţe
medicamentoase cu farmacocinetică liniară, formulele anterioare se pot corecta în următorul mod:

ASC p.o. Di.v.

F  în care D = doza
ASCi.v. D p.o.
Valoarea lui F trebuie să fie cât mai aproape de 1.
Variaţii acceptabile ale lui F sunt între 0,75-1
b.Biodisponibilitatea relativă
Biodisponbilitatea relativa este egala cu raportul dintre cantitatea de substanta absorbita din
preparatul testat si cantitatea absorbita din preparatul stamdard.
Biodisponibilitatea relativa se determina in urmatoarele situatii:
 Cand substanta medicamentoasa nu poate fi administrata intravascular;
 Cand se evalueaza biodisponibilitatea unei substante medicamentoase administrate pe
doua cai diferite;
 Cand se studiaza biodisponibilitatea unui produs generic comparativ cu produsul
Pentru determinarea biodisponibilităţii relative, se utilizează următoarele relaţii:

cantitatea de substanta absorbita din preparatul testat

BD rel   100
canttatea absorbita din preparatul standard
ASCT
BDrel   100
ASCR , în care:

ASCT = aria de sub curbă a preparatului testat,

ASCR = aria de sub curbă a preparatului de referinţă.
Biodisponibilitatea relativă se determină în următoarele situaţii:
- când substanţa medicamentoasă nu poate fi administrată intravascular;
- când se evaluează biodisponibilitatea unei substanţei medicamentoase administrate pe
două căi diferite;
 - când se studiază biodisponibilitatea unui produs generic comparativ cu produsul inovator
(leader - primul produs introdus în terapie).
Pentru determinarea biodisponibilităţii relative este nevoie, în afară de determinarea ASC
(care exprimă cantitatea de substanţă medicamentoasă absorbită), şi de viteza cu care substanţa
medicamentoasă este transferată în circulaţia sistemică.
Chiar dacă două suprafeţe ASC sunt egale, ele pot diferi ca poziţie în grafic, datorită
modului de realizare a ASC în raport cu timpul.

22 Obiectivele unui studiu de biodisponibilitate

23 Determinarea vitezei de dizolvare in vitro .Aparate .Calculul constantei de
viteza a dizolvarii.