Rezumat

La ora actuala se inregistreaza o preocupare tot mai accentuata a companiilor

farmaceutice pentru a descoperi si dezvolta rapid noi medicamente. Aceasta
se datoreaza pe de-o parte iesirii de sub protectia patentului a unor
medicamente, iar pe de alta parte pentru a contacara concurenta
producatorilor de generice. Rata de succes realizata de industrie pentru a
aduce un medicament candidat pe piata nu este mai mare de 10% si se
estimeaza ca din 30.000 de compusi sintetizati doar 0,003% vor arata un
randament satisfacator al investitiilor .
Ulterior sintezei unei noi entitati chimice cu actiune terapeutica evidenta sunt
necesare o serie de studii de concepere, dezvoltare, caracterizare si
optimizare a formei farmaceutice dozate a acesteia. La elaborarea unor noi
sisteme medicamentoase si optimizarea unor formulari farmaceutice este
esentiala determinarea proprietatilor fizice si chimice ale substantelor
medicamentoase utilizate, cat si a altor proprietati derivate.

Abstract
In recent years, there has been a significant increase in pressure on
pharmaceutical companies to discover and develop new medicines ever faster.
This is do both to replace those coming off patent and to counter generic
manufacturer competition. The success rate achieved by the industry of
bringing a candidate drug to market is no more than 10% , and it is estimated
that of 30.000 compounds synthesized only 0.003% of discovery compounds
will show a satisfactory return on investment.
Subsequent to the synthesis of new chemical entities are apparent therapeutic
activity requires a series of studies to design , development , characterization
and optimization of its pharmaceutical dosage form. For developing new drug
systems and optimization of pharmaceutical formulations it is essential to
determine the physical and chemical properties of drug used and other derived
properties.

Consideratii teoretice
Conceperea, proiectarea si realizarea unui nou medicament este un proces
laborios ce se intinde, in medie, pe parcursul a minim 10 ani. Orice produs
medicamentos este sustinut in existenta lui de doua etape:
(a) realizarea medicamentului pornind de la substanta activa, excipienti si
adjuvanti caracterizati fizico-chimic si farmacologic, cunoscuta ca preformulare,
urmata de formulare si preparare intr-o forma farmaceutica sau sistem
terapeutic printr-o tehnologie adecvata, ambalare si pastrare corespunzatoare;
(b) obtinerea actiunii terapeutice dupa administrarea medicamentului printr-o
absorbtie si biodisponibilitate conforma cu obiectivele stabilite in faza de
formulare si preparare.
Preformularea presupune realizarea, pe baza unui program structurat a
profilului fizico-chimic, mecanic, biologic al noii entitati, evaluarea posibilelor
influente reciproce sau interactiuni cu o serie de excipienti utilizati la formulare,
evaluarea stabilitatii, etc. In studiile de preformulare, in mod deosebit pentru o
substanta medicamentoasa nou sintetizata sau in cazul unor noi utilizari
terapeutice ale unor substante medicamentoase cunoscute, sunt deosebit de
importante doua proprietati fundamentale: solubilitatea intrinseca si constanta
de disociere. Acestea vor indica daca este necesara identificarea unor metode
pentru imbunatatirea biodisponibilitatii, care, uneori poate fi redusa datorita
solubilitatii scazute a substantei medicamentoase (1). Studiile de preformulare
au rol in anticiparea problemelor si asigurarea cailor logice de rezolvare ale
formularii diverselor produse medicamentoase lichide, semisolide si solide cu
actiune sistemica sau locala. Caracteristicile de baza urmarite in faza de
preformulare sunt legate de: solubilitate in apa sau alti solventi, influenta pH-
ului, formarea de saruri, coeficientul de partitie lipide/apa, relatia structura
chimica-activitate farmacologica, stabilitatea substantei active
medicamentoase in solutie si in stare solida. Proprietatile fizico-chimice ale
substantei active, ale excipientilor precum si formularea medicamentului pot
afecta in mare masura biodisponibilitatea si implicit absorbtia, eficacitatea
terapeutica si stabilitatea acestuia.

Factori fizico-chimici specifici in preformulare. Solubilitatea substantelor

medicamentoase. Viteza de dizolvare.
Intre factorii ce influenteaza major biodisponibilitatea sunt inclusi solubilitatea in
apa, viteza de dizolvare si permeabilitatea substantei medicamentoase (2). De
aceea imbunatatirea solubilitatii si a vitezei de dizolvare a substantelor
medicamentoase reprezinta unul din principalele aspecte ce se impun a fi
cercetate in procesul dezvoltarii formelor dozate, si in mod deosebit a celor
destinate administrarii orale sau transdermice. La ora actuala, rezolvarea
problemelor legate de prezentarea convenabila a substantei medicamentoase
precum si identificarea unor transportori adecvati ai acesteia constituie obiectul
a numeroase cercetari. Progresele inregistrate sunt deosebit de importante
avand in vedere faptul ca, la nivel international, in fiecare an, din cauza
solubilitatii si biodisponibilitatii reduse, se cheltuie mai mult de 65 de miliarde $.
Coeficientul de solubilitate si viteza de dizolvare a unei substante
medicamentoase dintr-o forma farmaceutica sunt parametrii ce influenteaza
decisiv absorbtia si respectiv biodisponibilitatea medicamentelor. Solubilitatea
indica gradul in care o substanta pura se poate dizolva intr-un solvent,
alcatuind o solutie omogena, unde repartizarea atomilor, moleculelor, ionilor
este uniforma. Solubilitatea este un parametru important deoarece de ea
depinde atingerea concentratiei dorite in circulatia sistemica si obtinerea unui
raspuns terapeutic optim.
Dezagregarea formei farmaceutice si dizolvarea substantei medicamentoase
sunt procese necesare pentru ca absorbtia acesteia sa fie convenabila si
respectiv pentru a se putea obtine raspunsul clinic dorit. Cedarea substantei
medicamentoase din forma farmaceutica, numita si disponibilitate
farmaceutica, poate fi influentata semnificativ de proprietatile fizico?chimice ale
substantei medicamentoase si ale formei farmaceutice. Pentru determinarea in
vitro a disponibilitatii substantelor medicamentoase din forme farmaceutice se
folosesc teste care au avantajul ca sunt mai usor de determinat si mai
reproductibile decat testele in vivo, permitand studiul factorilor care pot
influenta procesele fizico?chimce in absenta variabilelor fiziologice. Aceste
determinari sunt necesare intrucat biodisponibilitatea depinde de proprietatile
fizico?chimice ale medicamentelor (marimea particulelor, forma cristalina, de
metoda de fabricare a formelor farmaceutice, de excipientii utilizati), pH?ul
solventului etc. Toti acesti factori influenteaza dizolvarea in vitro.
Solubilitatea unei substante descrie cantitatea maxima din substanta ce se
dizolva intr-o anumita cantitate de solvent, la o anumita temperatura. Cantitativ,
solubilitatea este egala cu cantitatea de substanta ce se dizolva, la o anumita
temperatura, in 100 g de solvent. Solubilitatea poate fi deci inteleasa ca fiind
proprietatea unei substante de a se dizolva in anumite conditii intr-un solvent
sau amestec de solventi rezultand un amestec omogen. Ea poate fi factorul ce
conditioneaza formularea unui medicament si viitoarea sa eficacitate
terapeutica. Substantele medicamentoase ce prezinta o buna solubilitate in
apa nu ridica de obicei probleme la formulare si prezinta o biodisponibilitate
buna pentru aproape orice cale de administrare. Substantele greu solubile sunt
cele care ridica probleme la formulare deoarece atat dizolvarea,
biodisponibilitatea cat si efectul terapeutic sunt functie de acest parametru.

Solubilizarea substantelor medicamentoase. Principii de baza si

metode de solubilizare.
Preformularea si optimizarea sistemelor farmaceutice sub forma de solutii cu
compusi bioactivi greu solubili reprezinta si la ora actuala o provocare in
cercetarea farmaceutica. In mod ideal, o molecula de substanta
medicamentoasa „bine echilibrata” trebuie sa fie suficient de hidrofila pentru a
fi solubila in lichidele biologice apoase, cat si in solutiile tampon, dar si suficient
de lipofila pentru a patrunde prin membranele biologice.
O substanta polara este solubila, dar ii lipseste liposolubilitatea pentru a fi
permeabila prin membrane. De asemenea, prezenta unei incarcaturi ionice
determina o slaba absorbtie in ciuda unei bune dizolvari. Pe de cealalta parte,
substantele liposolubile prezinta dificultati in a se dizolva in mediul apos, dar nu
au probleme in a patrunde prin membranele de absorbtie. Astazi, cercetarile isi
indreapta atentia spre a mari numarul de medicamente ce prezinta un deficit
de solubilitate atat in solventi aposi, cat si in cei lipofili. Se cere orientarea
pentru gasirea celor mai bune formulari farmaceutice, care sa asigure
produsului final toate calitatile pentru a mentine si adapta utilitatea sa clinica.
Sigur ca nu de fiecare data este usor de intervenit in faza de preformulare si
respectiv formulare. Adesea sunt supraestimate posibilitatile de interventie in
faza de formulare si de prezentare finala a medicamentului. Desi noile
tehnologii din domeniul farmaceutic (precum micro- si nano-incapsularea,
complexarea cu ajutorul ciclodextrinelor, solubilizarea cu cosolventi, dipersiile
solide, micro si nano – emulsiile sau suspensiile, formele nanoparticulate, etc.)
pot combate anumite inconveniente, nu intotdeauna pot fi aplicate cu succes
sau sunt prea costisitoare si adesea sunt inlocuite de procedee simple, usor
accesibile, reproductibile, care sa asigure atat eficienta terapeutica, cat si
rentabilitatea economica (3).
In formularea unui medicament preocuparea principala nu este legata de un
anumit grad de solubilitate al substantei medicamentoase si nici de alte
aspecte referitoare la eliberarea acesteia in organism. In cautarea unor
medicamente cu inalta activitate biologica, solubilitatea scazuta reprezinta
foarte rar un obstacol deoarece testarea in vitro urmareste obtinerea unor
concentratii active cu cat mai mici posibil, de ordinul micromolar, dar si mai
bine, nanomolar. Totusi, problemele apar atunci cand in testele in vivo, si in
particular in testele pe animale ce trebuie sa fie realizate in conditii sigure, sunt
necesare cantitati mari de medicament ce trebuiesc administrate. Acesta este
momentul in care formulatorul are sarcina sa optimizeze solubilitatea pentru
formele dozate ale noului medicament. Astfel apar doua interese principale :
obtinerea pentru calea parenterala a unei forme injectabile, preferabil sub
forma de solutie, in timp ce pentru calea orala se urmareste obtinerea unor
forme farmaceutice cu dizolvare si absorbtie rapida a dozei de medicament.
Totusi, multe din substantele medicamentoase nu prezinta o buna solubilitate
in apa, de aceea s-au dezvoltat mai multe tehnici de solubilizare.
Solubilizarea este operatia prin care sunt aduse in solutie substante
insolubile prin modalitati care faciliteaza dizolvarea. Acest termen de
„solubilizare” a fost introdus de Mc. Bain si Hutchinson, care faceau referinta la
solubilizarea micelara (adica posibilitatea de a trece in solutie substante
insolubile obtinandu-se o solutie coloidala). Mai tarziu termenul a capatat o
semnificatie mai vasta incluzand si alte metode de a trece in solutie substante
insolubile. Unii autori insa considera ca solubilizarea se poate referi doar la
utilizarea tensioactivilor in acest scop, celelalte metode fiind doar aplicatii ale
dizolvarii clasice (4). Nivelul molecular de dispersie reprezinta gradul ideal de
dispersare a unei substante medicamentoase in organism. Daca proprietatile
substantei nu permit o dizolvare completa a dozei de medicament in fluidele
organismului sau daca este obligatorie obtinerea unei anumite concentratii
dintr-o solutie apoasa, sunt necesare alte grade si sisteme eterogene de
dispersie.
Solubilitatea, fenomenul de disociere al solutului in solvent in scopul obtinerii
unui sistem omogen, este unul dintre cei mai importanti parametrii in vederea
realizarii concentratiilor plasmatice dorite de medicament in circulatia
sistemica, cu rezultate semnificative in atingerea obiectivului farmacologic
urmarit. Solubilitatea redusa in mediu apos este principala problema intalnita
cand se dezvolta noi entitati chimice (peste 40 % dintre acestea sunt practic
insolubile in apa). Deoarece este preferabil ca orice medicament ce trebuie sa
se absoarba sa fie sub forma de solutie la locul de absorbtie, solubilizarea
devine o provocare majora in formularile dezvoltate de catre echipele de
cercetare. In acest sens au fost dezvoltate tehnici variate pentru imbunatatirea
solubilitatii acestor entitati chimice sau principii active vegetale, de altfel putin
solubile in mediu apos. Aceste tehnici includ modificari de natura fizica si/sau
chimica a medicamentului, prin reducerea dimensiunii particulelor, ingineria
cristalelor, formarea de saruri solubile, dispersii solide, folosirea surfactantilor,
complexarea si altele. Selectarea metodei optime pentru imbunatatirea acestui
parametru tin cont de proprietatile medicamentului, de locul unde se realizeaza
absorbtia, de doza de administrat, de formulare, de calea de administrare, de
stabilitatea substantei medicamentoase si evident si de considerente
economice (1, 5).

Exista trei principale modalitati pentru imbunatatirea

solubilitatii (1):
1. Metode fizice (solubilizarea cu ajutorul cosolventilor, diverse sisteme
farmaceutice complexe, etc). In ultimii ani nano- si bio- tehnologiile sunt
extrem de frecvent utilizate in aproape toate domeniile de activitate si par
sa ofere mijloace pentru atingerea unor scopuri altfel inaccesibile. In
domeniul medical aceasta include atat imbunatatirea mijloacelor de
diagnostic cat si a formularii in practica farmaceutica. Provocarea de a
dezvolta noi sisteme terapeutice care sa imbunatateasca transportul si mai
ales eliberarea sau chiar vectorizarea medicamentului trebuie sa combine
excelent ingineria/formularea cu competentele extinse ale cunostiintelor
biologice. Pe baza acestor considerente si a avantajelor pe care le
prezinta au fost dezvoltate o serie de nanostructuri biocompatibile, care,
recent si-au schimbat statutul, dintr-un subiect de cercetare de laborator
intr-un instrument industrial puternic, distanta dintre caracteristicile lor
ideal dorite si fezabilitatea tehnica micsorandu-se continuu.
2. Metode fizico-chimice ce constau in obtinerea de saruri cu o solubilitate
mai mare decat a substantei ca atare. Aceasta metoda este aplicabila
numai substantelor ce contin grupari ionizabile. Dintre metodele fizico-
 chimice de imbunatatre a solubilitatii importanta pentru domeniul
farmaceutic prezinta solubilizarea prin formarea de saruri si complexarea.
3. Metode de sinteza ce urmaresc introducerea in molecula a unor grupari
functionale ce imbunatatesc semnificativ solubilitatea. Prodrogurile,
frecvent dezvoltate pentru aplicatii farmaceutice urmaresc modificarea
structurii substantei prin legaturi covalente realizate intre grupari
functionale potrivite. Aceste legaturi trebuie sa poata fi rupte hidrolitic sau
enzimatic si astfel substanta activa sa fie eliberata in corp la locul potrivit
dupa ce prodrogul a trecut prin caile de absorbtie.

Tehnicile de imbunatatire a solubilitatii pot fi sistematizate functie de

modificarile pe care le presupun (1, 3):
1. Modificari fizice
i. Reducerea dimensiunilor particulelor (micronizare; nanosuspensii;
sonocristalizare; fluidizare supercritica)
ii. Modificarea starii cristaline (polimorfism; pseudopolimorfism)
iii. Dispersarea substantelor in “transportori” (carriers) (amestecuri
eutectice; dispersii solide; solutii de solide)
iv. Complexarea – se refera la folosirea agentilor de complexare, in
special a celor destinati obtinerii complecsilor de incluziune
2. Modificari chimice (solubilizarea cu agenti tensioactivi; formarea de
complecsi sau de asociatii moleculare; formarea de saruri; introducerea de
grupari hidrofile in molecule)
3. Alte metode de crestere a solubilitatii (cocristalizarea; folosirea
cosolventilor; hidrotropia; adsorbtie selectiva sau folosirea transportorilor
insolubili; folosirea prodrogurilor solubile; utilizarea polimerilor functionali;
nanotehnologii)
Pentru asigurarea unui efect terapeutic scontat, formulatorul poate optimiza
biodisponibilitatea printr-o alegere judicioasa a formei farmaceutice finale,
recomandarea unei anume cai de administrare, printr-o combinare atenta a
parametrilor fizico-chimici caracteristici substantei active precum si a celor
farmaceutico-tehnologici. Formulatorul trebuie insa sa fie constient de
potentialul de interactiune al componentelor din formularea farmaceutica
realizata, trebuie sa tina seama de faptul ca anumite modificari aduse
substantei medicamentoase sau formularii in sine pot afecta siguranta,
stabilitatea si nu in ultimul rand eficacitatea terapeutica a medicamentului.

Concluzii
Solubilitatea poate fi factorul ce conditioneaza formularea unui medicament si
viitoarea sa eficacitate terapeutica. Imbunatatirea acestui parametru si
stabilirea influentei pe care el o exercita la nivelul absorbtiei, biodisponibilitatii,
stabilitatii si efectului terapeutic constituie obiective majore ce se impun a fi
corect cercetate in conceperea si dezvoltarea de noi medicamente.

Bibliografie
1. C. E. Dinu-Pirvu – Metode de investigare in chimia fizica a
medicamentului, Ed. Printech, Bucuresti, 2013
2. Popa L., M. V. Ghica, St. Moisescu – Biodisponibilitatea medicamentului,
Ed. Printech, Bucuresti, 2013
3. Popovici I., Lupuleasa D. – Tehnologie farmaceutica, vol.1, editia a-III-a,
Ed. Polirom, Iasi, colectia BIOS, 2011
4. Aulton M. E. –Pharmaceutics. The science of dosage form design, 2nd
ed., Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002
5. C. E. Dinu Pirvu, C. C. Arama, C. Radu, V. Uivarosi – “Preliminary
preformulation studies for a new norfloxacin ruthenium (III) complex with
biological activity”, Farmacia, 61(2), 2013, p. 251-261