Curs 5

03/11/2014
Rutele de administrare

intravenos
subcutanat sau intramuscular
oral
topic
transdermic

Exemple pentru fiecare categorie:

Oral Pe piele Rectal i.v./i.m. i.v.
Actiune locala Antiacid Crema Clisma Novocaine Local, Trombolythic Therapy
Sistemica Nurofen Nicotina Panadol supozitoare Contraceptiv

Pentru aceeasi substanta in aceeasi doza – calea de administrare influenteaza:

- perioada de latenta si durata care cresc de la administrare
- i.v. < i.m. < s.c. < per os
- intensitatea actiunii farmacologice

Stabilitatea medicamentului
 asigurarea mentinerii calitatii produsului, siguranta si eficacitatea de-a lungul perioadei
de valabilitate sunt considerate ca preconditie pentru acceptarea si aprobarea oricarui
produs farmaceutic.
 aceste studii sunt necesare pentru a fi efectuate intr-un mod planificat in urma
orientarilor emise de ICH, OMS si alte agentii.
 un medicament este considerat stabil atata timp cat proportia modificarilor survenite nu
depaseste valorile prevazute in specificatiile reglementarilor respective.
 stabilitatea unui medicament implica mentinerea nemodificata pe intreaga perioada de
utilizare si conservare a tuturor proprietatilor fizice, chimice, microbiologice.

Stabilitatea unui produs farmaceutic poate fi definita ca si capacitatea ca o forma farmaceutica

intr-un anumit recipient, sistem de inchidere sa ramana in cadrul specificatiilor sale fizice,
chimice, microbiologice, toxicologice, de protectie si de informare.
Stabilitatea unui medicament include stabilitatea:
 FIZICA – pastrarea unor caractere adecvate, proprietati fizice initiale (aspect, culoare,
gust, miros, solubilitate, forma cristalina)
 CHIMICA – mentinerea in limite constante a integritatii chimice a fiecarui component
 MICROBIOLOGICA – mentinerea rezistentei la dezvoltarea microorganismelor in conditii
determinate
 TERAPEUTICA
1
 Factori interni
 intre componentele unei formule pot avea loc reactii care modifica calitatea initiala a
medicamentelor
 cunoasterea proprietatilor fizico-chimice ale ingredientelor poate impiedica aceste
interactiuni nefavorabile (formare de precipitate, de compusi inactivi, de compusi cu
alta actiune farmacodinamica, etc.)

Factori externi
 sunt numerosi si pot influenta nefavorabil medicamentele, temperatura, aerul, lumina
chiar si ambalajul
 Temperatura – temperaturi ridicate sporesc reactiile chimice de descompunere sau
produc modificari de natura fizica
 FR X utilizeaza o serie de expresii privind conservarea
- la rece 2-8°C
- loc racoros 8-15°C
- temperatura camerei 15-25°C
- la cald 30-40°C
Temperatura creste, creste viteza de reactie => accelerarea degradarii
Solutie – depozitarea medicamentelor la temperaturi scazute (insulina 2-8°C)
depozitarea medicamentelor la loc racoros 8-15°C
Temperatura scazuta – nu scade degradarea, viteza de oxidare scade, solubilitatea O2 in solutie
creste -> oxidare
Temperatura scazuta, scaderea solubilitatii -> cristalizarea substantelor medicamentoase din
solutie

Aerul
Prin componentele sale O2, CO2, umiditatea, microorganisme, pot accelera fenomenele de
descompunere.
FR X recomanda:
- bine inchise
- inchise etans
- ferit de umiditate
Lumina
Este un factor ce activeaza reactiile de descompunere (redox, racemizare)
FR X prevede prin “ferit de lumina” utilizarea unor flacoane din sticla de culoare brun inchis sau
alte materiale opace sau pastrarea in dulapuri inchise.

2
 Ambalaje
*Recipiente si dopuri
*FR X mentioneaza ca recipientele vin in contact direct cu substanta farmaceutica cu p.v. si cu
preparatele farmaceutice.
*Recipientele si dopurile nu trebuie sa cedeze din componentele lor si sa nu interactioneze fizic
sau chimic cu produsele continute
*Recipientele si dopurile trebuie sa corespunda conduitelor

Modificari fizice
Modificarea starii de agregare

*evaporare (camfor, mentol, iod, alcooli)

*eflorescenta – pierderea apei in atmosfera, concentrare pierderea masei
*absorbtia apei din atmosfera (s. higroscopice)
*dizolvarea in lichide (delicvescenta)
*formarea de eutectice moi sau lichide (la pulberi)
Polimorfism: formele polimorfe sunt forme cristaline diferite ale unei substante: transformarea
structurii cristaline de la o forma nestabila la una stabila poate modifica stabilitatea,
solubilitatea, activitatea biologica, etc.
*modificarea gradului de dispersie a sistemelor eterogene: sedimentarea suspensiilor cu
cinentare
*modificarea rezistentei mecanice a comprimatelor determinate prin timpul de dezagragare

Modificari chimice
*transformari profunde ce afecteaza abilitatea medicamentelor
*solutii apoase
*in cadrul transformarilor chimice mai frecvent intalnita in cursul conservarii si depozitarii
medicamentelor sunt reactiile de solvaliza, de oxidare, de racemizare, de decarboxilare

Solvaliza
*formarea de substante mai putin active sau inactive fiind mai accentuata la interventia
factorilor fizici
Solutii – cresterea stabilitatii s.m. fata de hidroliza
*realizarea unui pH de stabilitate optima la care hidroliza este minima
*inlocuirea totala sau particula a apei cu un solvent care poseda o constanta dielectrica mai
mica
*formare de complecsi la care se reduce viteza de degradare prin efect steric sau polar
*adaugare de substante tensioactive amfifile peste concentratia micelara critica
*modificari chimice in structura substantelor medicamentoase

3
 Oxidarea
*oxidarea duce la degradarea aldehidelor, fenoli, aminelor, eterilor, acizilor carboxilici
nesaturati si a esterilor acestora
*un proces deosebit il reprezinta autooxidarea grasimilor, a uleiurilor fixe si volatile
Solutii:
- reducerea cantitatii de O2 din solutie
- adaugare de antioxidanti
- adaugarea de agenti de chelatare care actioneaza sinergic cu antioxidantii
- ajustarea pH-ului la valori la care este incetinita oxidarea
- utilizarea altor solventi decat apa

Racemizarea
*se intalneste la moleculele optic active, forma levogir fiind cea absorbita de organismul uman,
in timp ce forma dextrogira mai putin
*racemizarea poate determina micsorarea actiunii biologice intrucat efectul biologic al formei
dextrogire este ...
Fotoliza
*transformarile datorate absorbtiei de lumina pot fi fotochimice
*lungimea de unda, intensitatea radiatiei luminoase si durata iradierii
*reactiile fotochimice se desfasoara dupa mecanisme diferite: fotooxidare, fotoreducere,
fotoracemizare
*substantele medicamentoase care pot suferi reactiile fotochimice: amitriptilina,
clordiazepoxid, clorpromazina
Modificari microbiologice
*apar in urma contaminarii preparatului cu bacterii, levuri, ciuperci
*prezenta acestora si a producerii lor de metabolism fac preparatele sa fie toxice pentru
organism
*in cazul preparatelor farmaceutice nesterile se accepta o incarcatura microbiana redusa care
sa nu depaseasca 102 germeni/gram
*gelatina nu trebuie sa contina mai mult de 1000 microorg. aerobe/gram: Enterobacteriaceae,
Pseudomonas, Staphylococcus aureus
*glucoza si fructoza adm parenteral se testeaza pentru impuritati pirogene
*amidonul si lactoza nu trebuie sa contina E coli si Salmonella

Clima
*in perioada de stocare a unui medicament, temperatura si umiditatea relativa intervin si difera
dupa clima in care va fi adus medicamentul, in cursul perioadei de valabilitate
Teste
*foarte rapide – temperaturi de 50° sau mai mult 60-70°C
*rapide – la temperaturi mijlocii 25-50°C la o singura temperatura, fie mai multe simultan timp
de 1,3,6 sau maximum 12 luni
4
Stabilitatea unui medicament poate fi determinată cu precizie substituind factorul timp cu
factorul temperatură şi aplicând legile fizico-chimice clasice ale cineticii chimice,
Corelând viteza de reacţie cu temperatura, se poate calcula viteza de descompunere a unei
substanţe medicamentoase la temperatură ordinară, stabilindu-i astfel termenul de valabilitate,
Pentru aprecierea stabilităţii medicamentele sunt supuse la condiţii extreme de păstrare
numite teste de îmbătrânire accelerată sau artificială,
TESTELE
• foarte rapide - când se utilizează temperaturi de 50°C sau mai mult, 60-70°C câteva ore
sau zile (se aleg adjuvanţii, se studiază incompatibilităţile dintre componente),
• rapide - la temperaturi mijlocii 25-50°C, la o singură temperatură, fie la mai multe
simultan, timp de 1, 3, 6 sau maximum 12 luni,
Aceste teste se bazează pe conceptul cineticilor de degradare şi pe utilizarea ecuaţiei lui
Arrhenius care indică influenţa temperaturii asupra constantei de viteză a degradării.
Această ecuaţie stă la baza calculului constantei de viteză la orice temperatură, dacă se cunosc
valorile constantei de descompunere la câteva temperaturi diferite; ajută la prevederea
perioadei de valabilitate în studiile accelerate de stabilitate permiţând calcularea t 90% ,
Rezultatele sunt extrapolate pentru a se deduce comportarea produsului în condiţii normale de
stocare, prevăzându-se în linii mari comportarea unui medicament; influenţa diferitelor
substanţe ajutătoare, rolul condiţionării,
Verificarea stabilităţii se realizează pe probe în ambalaj original şi în condiţii climaterice bine
definite.
Temperatura 0C U.R. Clima

21 65 Clima temperată
30 Climă caldă

30 75 Clima tropicală

35 ≤ 40 necontrolată recomandări speciale de conservare

50 ≤ 40 necontrolată Experimente pe termen scurt

5 - Conservare specială la frigider

- 25 - Conservare pentru
comparare (aspect, dozare, puritate).

În practică s-a dovedit posibilă fixarea timpului de conservare prin depăşirea cu 1-2 ani a
perioadei efective experimentale de testare a conservabilităţii,
Astfel, pentru medicamentele care au prezentat o stabilitate a caracteristicilor fizice şi chimice
timp de 2 ani respectiv 3 ani, pot să se fixeze termene de expirare după 3, respectiv 5 ani,
5
Acest procedeu va fi coroborat şi cu cel efectuat la temperaturi înalte (35°C si/sau 50°C), care va
constitui o garanţie a duratei de valabilitate fixată în cursul elaborării medicamentului,

Ori de câte ori în procesul de producţie vor interveni schimbări în compoziţia sau condiţiile de
prelucrare, programul de stabilitate se reia.

SUPRADOZAREA MEDICAMENTELOR CU STABILITATE LIMITATĂ

• În cazul unor produse farmaceutice care conţin substanţe medicamentoase labile, dar cu
coeficient terapeutic mare (AB, vitamine) se admite supradozarea, pentru a menţine
limita corespunzătoare efectelor terapeutice, pe toată durata de valabilitate.

SUPRADOZAREA
 Supradozarea s.a. în proporţie de 10 -30% faţă de valoarea declarată,
 Supradozarea se face diferenţiat (f. farmaceutică, calea de administrare, condiţionarea
medicamentului),
 s. a. nu are o posologie cuprinsă în limite foarte înguste,
 Supradozarea e admisă numai după efectuarea de studii clinice, pe anumite perioade de
timp, stabilite pentru a dovedi eficacitatea medicamentului,
 Cuantumul supradozării se stabileşte prin teste de îmbătrânire rapide sau foarte rapide,
 Supradozarea se aplică mai ales preparatelor cu vitamine - în proporţie de 10-30% faţă
de valoarea declarată, sau preparatelor ce necesită acţiune rapidă,
 Soluţia injectabilă de fitomenadionă 1 %-1,3%,(30%),
 Soluţia injectabilă de acid ascorbic 10%-10,1 %, (10%),
 Soluţia buvabilă de vitamina A palmitat 2%-2,4%, (20%),
 Comprimatele de nitroglicerină 0,5mg-0,65mg, (30%).

VALORI INDICATE PENTRU SUPRADOZAREA FORMELOR CU AB

Nr. crt. Forma farmaceutică Supradozare %

1 Forme solide – pulberi, capsule, cp., dg. 15

2 Forme lichide – soluţii, suspensii 20

3 Unguente, creme, aerosoli 25

4 Ovule, supozitoare 25

5 Alte forme 15

CONDIŢIONAREA MEDICAMENTELOR
 operaţia complementarǎ care secondeazǎ fabricarea unui medicament,
6
  constǎ în închiderea formei farmaceutice, într-un înveliş de formǎ şi material foarte
variate, care-i conferǎ aspectul definitiv, uşor utilizabil de cǎtre bolnav,
 cele douǎ faze de preparare şi condiţionare, sunt inseparabile.
CONDIŢIONAREA -ROL
a) Rol de protecţie
 protecţie fizicǎ, mecanicǎ (şocuri, deformǎri, în timpul manipulǎrilor de transport şi
depozitare),
 protecţie chimicǎ şi microbiologicǎ ( impermeabilitate la agenţii externi : oxigen, vapori
de apǎ, luminǎ, microorganisme, cât şi la componentele medicamentului),
 protectie impotriva impurificarilor diverse;
b) Rol funcţional
 facilitarea distributiei medicamentului şi
utilizarea lui de cǎtre pacient;
c) Rol de identificare si informare
 prezenta unui element de securitate,
 recipientul trebuie sǎ poarte în particular o etichetǎ , pentru o identificare uşoarǎ şi
facilitatea administrǎrii cu o serie de indicaţii (mod de administrare, posibilitatea
deschiderii şi închiderii cu uşurinţǎ, fracţionarea dozelor, precauţii la administrare,
numǎrul lotului de fabricaţie);
d) Rol de promovare a marketingului medicamentului;
 prezentare atractivǎ, în armonie cu caracterul etic al medicamentului,
 sǎ inspire încredere bolnavului pentru a-l solicita,
CARACTERISTICI
 rezistenţǎ fizicǎ suficientǎ;
 impermeabilitate şi etanseitate;
 inerţie faţǎ de conţinut: interacţiunile de naturǎ fizico –chimicǎ între conţinut şi
recipient trebuie sǎ fie reduse sau inexistente;
 inocuitate absolutǎ,
 comoditate în utilizare;
 complianţa pacientului.

CONDITIONAREA
CONDITIONARE
A PRIMARA
CONDITIONARE MIJLOACE DE
A SECUNDARA CONDITIONARE AJUTATOARE
 toate mijloacele ajutatoare si mijloacele de ambalare, conditionare si inchidere
folosite (dopuri, capace, subcapace) ca si aplicatoare, mijloace de aplicare,
dopuri picatoare, pipete picatoare, seringi picatoare, etc.

7
 COMPONENTE TIPICE
• Garnituri de recipiente;
• Capace, garnituri de capace (capace cǎptuşite);
• Dopuri de sigiliu, sigilii interioare recipientului;
• Orificii de administrare;
• Învelisuri;
• Dispozitive de administrare;
• Etichetele recipientului;
AMBALAJE DE SECURIZARE A CONŢINUTULUI
• supraînvelirea cu film,
• ambalarea în blistere,
• ambalarea în benzi,
• închiderea recipientelor cu un film care se contractǎ,
• pungi sau sachete din folie, plastic sau hârtie,

CLASIFICAREA RECIPIENTELOR DE UZ FARMACEUTIC – CRITERII

CRITERIU EXEMPLE

Modalitatea -bine închise, -închise ermetic (etanş) -compacte

de închidere
condiţionare -unidozǎ, -multidoze

accesoriile -cu dispozitive împotriva -cu protecţie pentru -dotate cu accesorii

care însoţesc contrafacerii, copii, pentru administrare pe
recipientele -dotate cu materiale adsorbante -dotate cu inhalatoare, grupe de vârstǎ
(pediatrie, geriatrie),

modalitatea confecţionate pentru a facilita confecţionate pentru a

de utilizarea de cǎtre persoanele cu facilita utilizarea de
inscripţionare dizabilitǎţi (nevǎzǎtori), cǎtre vârstnici
(caractere,
tip, limbaj)

CLASIFICAREA AMBALAJELOR
recipiente incolore, translucide, pentru formele stabile;
recipiente fotoprotectoare: rezistente la acţiunea luminii, pentru formele fotosensibile;
recipiente bine închise: trebuie să protejeze conţinutul de mediul extern, prin evitarea
contaminării cu produse solide sau lichide, în condiţii obişnuite de manipulare, transport,
depozitare şi eliberare la bolnav;
recipiente închise etanş sau ermetic: trebuie să protejeze conţinutul de mediul extern, prin
evitarea contaminării cu produse solide, lichide, vapori, gaze sau microorganisme.
• De asemenea aceste recipiente trebuie să împiedice pierderea apei de cristalizare sau
evaporarea solvenţilor, în condiţii corespunzătoare de manipulare, transport, depozitare
şi eliberare la bolnav;

8
recipiente cu o singură doză pentru o singură utilizare, imediată (fiolele), al căror conţinut nu
poate fi scos fără distrugerea sistemului de închidere; la fel sunt microrecipientele pentru colire
(oftadoze) şi pentru erine;
recipiente cu mai multe doze condiţionate împreună, nedivizate, care servesc pentru
prelevarea de porţiuni succesive de medicament şi asigură stabilitatea şi eficienţa acestuia pe
toată perioada administrării.
• Ele au diferite sisteme de închidere, din sticlă, material plastic sau metal, prevăzute în
interior cu rondele.
flacoane din sticla, multidoze:
• - sticle medicinale incolore sau brune, de formă cilindrică;
• - sticle medicinale cu striuri (caneluri), de formă cilindrică;
• - sticle ovale cu striuri.
• Sticlele de formă cilindrică se fabrică cu capacităţi de 10-100ml, 1000ml şi sunt închise
cu dopuri din plastomer care se înşurubează şi subcapace.
• Sunt indicate pentru majoritatea medicamentelor lichide de uz oral: soluţii, siropuri,
mixturi, emulsii, suspensii, soluţii extractive.
Flacoane picătoare, multidoze - pot fi din sticlă sau plastomeri, cu dop picător, destinate
administrării de preparate lichide pe mucoasele oftalmică, nazală, auriculară.
• Recipientele din plastomer pot fi monobloc şi flexibile.
Recipiente pentru preparate semisolide, multidoze:
• cutii din plastomeri sau metale (aluminiu), de formă cilindrică, cu deschidere largă,
incolore sau colorate (plaslomeri), închise cu capac care se înşurubează,
• Se întrebuinţează pentru a condiţiona "ex tempore" formele semisolide (unguente,
paste) sau solide (supozitoare, comprimate, pulberi etc.), cât şi pentru medicamente
industriale.

RECIPIENTE PENTRU COMPRIMATE ŞI CAPSULE

 sticlă, plastomeri sau metal,
 formă cilindrică, cu sau fără caneluri, cu închidere care se înşurubează sau rezistenţă la
deschidere de către copii,
 Recipientele din plastomeri pot fi prevăzute şi cu capace care se închid prin presare, în
interiorul flaconului; unele au capac cu accesorii care protejează mecanic, de distrugere,
comprimatele la impact, etc.
 alte flacoane au prevăzute în capac substanţe pentru protecţia contra umidităţii
(silicagel),
 Recipientele rezistente la deschidere de către copii au fost fabricate pentru protecţia
contra otrăvirilor accidentale comune la vârsta de 4 ani,
 sunt destinate condiţionării de: comprimate efervescente, pulberi sau capsule
operculate.
Recipiente cu sisteme de închidere speciale: cu bilă pentru linimente şi antisudorifice; capac cu
ventil (cu dozaj sau fără dozaj) sau duze metalice pentru aerosoli sub presiune, spray-uri sau
recipiente adaptate pentru inserţie în cavităţi (ROTAHALER, SPINHALER, destinate administrării
de pudre uscate în tractul respirator).
Recipiente cu mai multe doze, condiţionare individuală, care sunt cele mai moderne şi se
aplică la formele solide; ele permit o distribuire uşoară, evită erorile de administrare,
contaminarea prin manipularea dozelor, înlătură risipa şi permit o identificare uşoară a
medicamentului.
9
Această condiţionare utilizează masele plastice, aluminiul.
Astfel sunt tiparele-ambalajele pentru supozitoare şi ovule, confecţionate din plastomeri sau
folii metalice, cât şi condiţionările prin tehnica Blister şi Bootelpack (pentru erine şi colire).

Materialele utilizate pentru blistere sunt: clorura de polivinil (PVC), polipropilena şi unele
laminate ca aluminiul.
Ambalarea cu materialele flexibile (fâşii), poate fi produsă cu laminate în combinaţie cu hârtia,
plastomerii şi filmele de celuloză.
Aceste laminate pot închide uşor doze simple de comprimate sau capsule.
Ambalarea în fâşii este flexibilă, spre deosebire de ambalarea blister care este rigidă.
-hârtiile şi sacii de ambalare pentru articolele sterile destinate a menţine sterilitatea
conţinutului (lenjerie medicală, materiale medico-chirurgicale sau articole de pansament).
Datorită acestui considerent, ele trebuie să constituie o barieră microbiologică, să fie totodată
permeabile la agentul sterilizant, caldura umedă, oxidul de etilen sau radiaţiile ionizante.
Unele sunt în totalitate sau parţial confecţionate din polimeri, ceea ce permite sudura şi
realizarea de saşete etanşe.
-hârtiile şi pliculeţele-doze pentru ceai, din hârtie termocolantă permeabile la apă şi suficient
de rezistente.
Tehnologia de condiţionare propriu-zisă, de umplere a recipientelor cu medicament, cuprinde
diferite metode manuale, mecanizate sau automatizate ce sunt specifice fiecărei forme
farmaceutice: lichide, semisolide sau solide.
Recipientul de condiţionare primară este ambalat (condiţionare secundară) într-o cutie de
carton inscripţionat (pliant), cu rolul de a asigura protecţia mecanică.
De asemenea, blisterele şi fâşiile cu comprimate, capsule, supozitoare, ovule trebuie ambalate
în cutii de carton.
ALEGEREA UNUI RECIPIENT
• Principalele aspecte care trebuie asigurate sunt:
 Atributele produsului de exemplu forma dozata, inertia fizico – chimica,
 Necesitatea de protectie a continutului fata de actiunea factorilor de mediu si a
posibilelor schimburi intre continut – material si factorii de mediu, ex: umiditate si
sensibilitatea la gaze,
 Termostabilitatea, stabilitatea la lumina, compatibilitatea chimica,
 Cerintele clinice, ex: regimul de dozare, modul de administrare, necesitatea unui
dispozitiv de dozare adecvat varstei, patologiei,
 Principalele aspecte care trebuie asigurate sunt:
 Cerintele legate de pacient, ex: reguli de manevrare specifice, cunostintele pacientului la
manevrare (autoadministrarea),
 Cerinte comerciale ex: prezentarea pe piata, marimea ambalajului, nevoile specifice ale
pietei, necesitatea manevrarii de catre pacient in siguranta,
 Cerinte de fabricare ex: capacitatea echipamentelor, parametri critici de proces,
 Cerinte de reglementare, ex: concordanta materialului de conditionare primara sau
secundara cu monografiile oficiale.

10
 Tabel nr. 1. Posibile interactiuni la nivel ambalaj – medicament

Nivelul de interes Probabilitatea interatiunii ambalaj-medicament

asociat cu modul de
administrare Crescuta Medie Scazuta

Aerosoli de inhalat si solutii Pulberi sterile si

Cel mai inalt (ridicat) inhalante, ;injectii si suspensii pulberi injectabile; -
injectabile pulberi inhalatorii

Solutii oftalmice si suspensii

oftalmice; unguente
Inalt (ridicat) - -
trandermice si plasturi; aerosoli
nazali si spray-uri

Comprimate orale si
Solutii si suspensii locale;
capsule orale-
Scazut aerosoli locali si linguali; solutii Pulberi locale si orale
operculate si
si suspensii orale
gelatinoase moi.

• Pentru materialele si ambalajele utilizate in medicina si farmacie trebuie sa se aplice

urmatoarele reguli generale:
 Nicio substanta utilizata, la contactul cu un preparat farmaceutic sau cu un ser, nu trebuie
sa altereze compozitia sau sa modifice activitatea produsului conditionat,
 Aceste norme exclud migrarea in cantitati sensibile a componentilor articolelor de
conditionare in solutie, tot astfel ca si sorbtia constituentilor din solutia medicamentoasa
catre acest articol,
 Aceasta implica stabilitatea chimica si microbiologica a produsului farmaceutic.
 Toate substantele utilizate in contact cu sangele sau componentii sai trebuie sa fie
biologic inactive fata de hematii; aceasta implica studii de biocompatibilitate (pentru
pungile suple destinate recoltarii sangelui si pentru perfuzii).
 Substantele plasate in contact cu sangele si preparatele farmaceutice sau implantate in
organism trebuie sa fie lipsite de toxicitate sau putere de iritatie.
 Se exclud reactiile toxice prin injectie, iritarea mucoaselor, citotoxicitatea,
 Toate preparatele farmaceutice trebuie sa aiba o autorizatie de punere pe piata atat
pentru preparare cat si pentru conditionare,
 Aceasta este necesara si pentru materialele in contact cu sangele cat si pentru implante.

11
  La inregistrarea unui medicament trebuie sa fie depuse un numar de date chimice,
toxicologice, analitice pentru forma farmaceutica, dar si pentru materialele de
conditionare,
 Intregul lot de fabricare trebuie sa fie idenificat si controlat,
 Nu se vor utiliza obiecte cu origine sau compozitie necunoscuta.
MATERIALE DE CONDIŢIONARE PENTRU FORME FARMACEUTICE

STICLA
 Sticla (sau materialul vitros) este cel dintâi material de condiţionare industriala utilizat,
 Este o macromolecula anorganicǎ de fuziune, care prin rǎcire devine rigidǎ, fǎrǎ a
cristaliza, fiind constituitǎ din silicaţi dubli de tipul: Na2CaSi6O14 x Na2CaO2 x 6SiO2,
 Din punct de vedere tehnologic, sticla este un amestec de diversi constituenti:
 Oxizi formatori de sticla (oxizi vitrifianti): SiO2, B2O3;
 Oxizi fondanti, oxizi alcalini sau alcalino-terosi: Na2O, K2O, Al2O3, ZnO, CaO cu rolul de a
micsora punctul de topire al SiO2 de la 1713˚C, la valori inferioare;
 Oxizi stabilizanti: CaO, MgO, BaO, ZnO, Al2O3, care maresc rezistenta mecanica, termica
si chimica;
 Coloranti: urme de oxizi de cobalt si nichel;
 Eventual, pigmenti minerali pentru productia de sticla colorata: derivati de fier
(coloreaza sticla in brun), de crom (verde), cobalt (albastru), nichel, mangan (roz, mov)
etc.
 Amestecurile sunt selectionate pe baza proprietatilor: rezistenta mecanica, coeficient de
dilatare, rezistenta hidrolitica, care sunt esentiale.
PROPRIETǍŢILE FARMACEUTICE ALE STICLEI

1. Puritate si permeabilitate :
• structura neteda, fara pori a sticlei garanteaza nu numai o suprafata exterioara
continua, dar si o densitate absoluta, ambele importante pentru sticla subtire, prin care
se observa foarte bine impuritatile si incluziunile necorespunzatoare;
2. Sterilizabilitate :
• deoarece sticla se obtine la temperaturi in jur de 500˚C, dupa care se raceste brusc,
rezulta ca autoclavarea la 121˚C sau 134˚C nu prezinta probleme;
3. Proprietati mecanice, fragilitate.
• In general, rezistenta mecanica a suprafetei sticlei este buna; dar la socuri puternice
devine casanta si se sparge usor; rezistenta este influentata de temperatura, umiditate,
agenti chimici, adsorbtia de gaze sau vapori si este legata de compozitia chimica a sticlei,
respectiv de natura si taria legaturilor ionice.
• Rezistenta mecanica scade sub actiunea umiditatii combinata cu temperatura, care
produce aparitia de fisuri; la pH ridicat, rezistenta sticlei la imersie in apa este mai
scazuta.
• Fragilitatea la caldura va fi cu atat mai mare cu cat sticla este mai groasa.

12
 • Pentru recipientele destinate a fi supuse la shimbari de temperatura, se va utiliza fie o
sticla foarte subtire, care ajunge foarte repede la echilibru cu temperatura, fie sticle
putin dilatabile (borosilicat),
• Sticla are un coeficient de dilatare crescut si o slaba conductibilitate termica,
• Adsorbtia de gaze la suprafata sticlei determina o dezalcalinizare, prin relaxarea
legaturilor interatomice, reducerea modulului de torsiune, stratul superficial
deteriorandu-se.
4. Proprietati optice: transparenta este una din cele mai importante proprietati ale sticlei
pentru punerea in evidenta a impuritatilor; permite aprecierea calitatii (claritatea) solutiilor,
motiv pentru care se indica utilizarea sticlei incolore; de asemenea, permite observarea
schimbarilor de aspect, alterarilor etc.
• Pentru substantele medicamentoase fotosensibile se foloseste sticla colorata (bruna)
care absoarbe radiatiile, realizand fotoprotectia.
5. Stabilitatea chimica a sticlei este criteriul principal de folosire a recipientelor din sticla.
• La suprafata sticlei se pot produce o serie de reactii:
• hidroliza apoasa acida, cedare de ioni si formarea de grupe silanol Si-OH;
• erodarea alcalina, prin scindarea puntilor silicat: Si-O-Si;

Sticla este mai usor atacata de acizi si alcali decat de apa; bazele sunt mai active decat acizii, ele
distrug legaturile Si-O care formeaza reteaua semiorganizata a sticlei.
La atacul acid, nu este dizolvat numai silicatul alcalin ci si silicatii metalelor grele, dar atacul nu
este profund, caci se formeaza in plus pelicula de acid silicic insolubil.
Apa dizolva complet silicatii alcalini (Na, K), dar cu toate acestea, chiar prin adaugarea de oxizi
alcalino-terosi, vor exista schimburi chimice intre apa si sticla.
De asemenea, marea stabilitate a cationilor Na+, K+, Ca2+ in reteaua sticlei le da posibilitatea
de a trece in solutiile apoase ce se gasesc in contact cu sticla.
Intr-o sticla obisnuita (silico-calco-sodica) vor trece mici cantitati de baze solubile in apa, cu
formarea unui film de silice hidratat (acid silicic) insolubil, care va duce la formarea unui strat
protector la suprafata.
Astfel, alcalinitatea apei va fi slaba, dar suficienta pentru a declansa sau favoriza unele reactii
chimice cu produsii din solutie ca: precipitarea bazelor slabe din sarurile lor (sulfatul de
stricnina), izomerizarea in compusi racemici mai putin activi, oxidarea cu formare de produsi
inactivi sau colorati (morfina, adrenalina)s.a.
Atacul sticlei va fi cu atat mai profund cu cat reactiile se petrec la temperatura inalta, cum ar fi
cazul sterilizarii preparatelor injectabile.
De asemenea, si unele saruri solubile sunt mai agresive asupra sticlei, decat apa: solutia de
citrat trisodic, solutia de fosfati.
• Alt fenomen care se observa este urmatorul: odata cu dizolvarea unor elemente ale
sticlei in apa, uneori la suprafata sticlei se formeaza o pelicula foarte fragila care se
detaseazasi se rupe in mici paiete insolubile; acest proces este accelerat prin
autoclavarea preparatelor.
13
 IMBUNATATIREA CALITATILOR STICLEI
Siliconarea sticlei, care se realizeaza in diferite moduri:
• 1. prin tratare cu diclordimetilsiloxan, puternic iritant, sub forma de solutie in cloroform
sau in diclormetan, care lasa pe suprafata sticlei un film fin, prin reactionarea si legarea
de grupele silanol, avand ca urmare hidrofobizarea suprafetei sticlei,
• 2. pe cale uscata: pe suprafata uscata a sticlei se aplica o solutie de ulei de silicon,
dizolvat in cloroform, se incalzeste si are loc formarea peliculei de silicon,
• 3. pe cale umeda: dupa curatirea sticlei se aplica o emulsie de silicon.
• Prin siliconare, pe langa imbunatatirea stabilitatii chimice a sticlei, se realizeaza si o mai
buna golire a continutului din recipient.
CALITATEA RECIPIENTELOR DIN STICLǍ
Pentru determinarea calitǎții sticlei se efectueazǎ urmǎtoarele teste oficinale:
• Testul rezistenței hidrolitice cu scopul de a stabili tipul de sticla (I, II, III), de a controla
rezistența hidroelectroliticǎ,
• Pentru recipientele pentru preparate apoase de uz parenteral (testul limitei de arsen);
• Recipientele colorate din sticlǎ sunt testate pentru transmisia luminii.
• Sticla utilizată la obţinerea recipientelor de condiţionare primară se caracterizează prin:
• rezistenţa hidrolitică (rezistenţa sticlei la cedarea substanţelor minerale solubile în apă),
în condiţii determinate de contactul între suprafaţa interioară a recipientelor şi apa
proaspăt distilată şi se măsoară prin alcalinitatea existentă în soluţia apoasă, după
încălzire în anumite condiţii,
• În funcţie de rezistenţa hidrolitică pe care o prezintă, sticla se clasifică în patru grupe
conform prevederilor din F. R. X, suplimentul din 2000
• Clasificarea recipientelor de sticlă în • Utilizarea recipientelor din sticlǎ
funcţie de rezistenţa lor hidrolitica
(după Pharmacopeea Europeana-
2008):

• Tip I: fabricate din sticlǎ neutrǎ, • toate preparatele injectabile și pentru sȃnge uman
borosilicat, cu o rezistențǎ hidroliticǎ și componentele sȃngelui;
ȋnaltǎ, datǎ de ȋnsǎși compoziția
chimicǎ a sticlei

• Tip II: sticlǎ silico-sodico-calcicǎ ȋn • preparatele parenterale apoase cu pH mai mic de

mod uzual cu rezistența hidroliticǎ 7; este necesar sȃ se controleze stabilitatea
ȋnaltǎ, rezultatǎ ca urmare a unui fiecǎrui preparat ȋn aceste recipiente
tratament de suprafațǎ

14
• Tip III: sticlǎ silico-sodico-calcicǎ
obișnuitǎ, cu rezistențǎ hidroliticǎ
moderatǎ
• pentru preparatele parenterale neapoase, pentru
pulberi de uz parenteral, exceptȃnd produsele
liofilizate și pentru preparate de uz neparenteral.
Fiolele de capacitate pana la 20 ml pentru
lichidele de uz oral pot fi fabricate din sticlǎ cu
rezistențǎ hidroliticǎ superioarǎ celei a
recipientelor de sticla de tip III;

• Tip IV: sticlǎ silico-sodico-calcicǎ • pentru preparate lichide, semisolide, solide,dar nu

obișnuitǎ, cu rezistențǎ hidroliticǎ de uz parenteral
joasǎ

Componente Sticla silico-calco-sodică Sticla borosilicat

Dioxid de siliciu 66-75% 66-74 %

Calcar 6-12 % 1-5 %

Sodă 6-12 % 7-10 %

Al2O3 1-7 % 4-10 %

B2O3 - 9-11 %

RECIPIENTE CONFECTIONATE DIN STICLA

• Sunt recipiente din sticla, forma variabila, in general cilindrica (corpul cilindric al fiolei),
terminate cu o prelungire (gatul, capilarul fiolei), la unul sau la ambele capete, care se
inchide prin fuziune si sudare la flacara; fara a se recurge la alt material, decat sticla.
• In fiole se introduce o singura doza de medicament.
• In procesul de fabricare a fiolelor se disting trei faze: prepararea masei vitroase, efilarea
masei in tuburi si prelucrarea tuburilor in fiole.
• Dupa compozitie fiolele pot fi incolore sau colorate in brun.
• Sunt preferate fiolele incolore, care permit observarea continua a continutului, insa se
folosesc si cele brune, pentru unele substante fotosensibile.
• flacoane pentru soluții injectabile
• Seringi din sticlă, cu cilindru gradat şi piston metalic sau din sticla
• seringi preumplute
• microseringi
PREPARATE LICHIDE DE UZ INTERN SI EXTERN
Solutiile magistrale se prepara ca unicat, pentru un singur bolnav, pe baza de reteta prescrisa
de medic.
Solutiile oficinale si cele “pe lot” se prepara in cantitati relativ mari si se divizeaza in recipiente.

15
Toate categoriile de solutii se conditioneaza in recipiente farmaceutice, din sticla de tipul I,
incolore sau colorate, de diferite capacitati: 10 g, 30 g, 50 g, 100 g, 500 g, mai rar 1000 g.
Dupa umplere cu solutie se aplica subcapace si capace din plastomer, prin insurubare.
Acestea se spala cu apa potabila, se clatesc cu apa distilata si se usuca inainte de introducerea
solutiei.
In industrie, pentru divizarea si conditionarea primara a solutiilor se utilizeaza flacoane din
sticla incolora sau colorata, din clasa hidrolitica I, care se inchid cu dop metalic insurubat sau cu
dop din plastomer etans.
Pentru evitarea confuziilor se preconizeaza folosirea unor flacoane diferite pentru solutiile
administrate pe cale orala si pentru cele de uz extern.
In general, pentru calea orala sunt indicate flacoane de sticla cu peretii netezi si fund rotund sau
oval, cu capacitati diferite: 10, 20, 30, 50, 100, 200, 500 si 1000g.
Pentru solutiile de uz extern se recomanda recipiente de sticla cu fundul oval, cu striuri
longitudinale pe partea dorsala, care pot fi deosebite usor si pe intuneric, cu ajutorul simtului
tactil.
Solutiile administrate sub forma de picaturi se conditioneaza in recipiente de sticla de
capacitate mica (maxim 50 ml), cu fund rotund, hexagonal sau plat, insotite de dop picator
intern sau extern.
Recipientele de conditionare trebuie sa corespunda conditiilor prevazute de STAS-uri.
SOLUTII BUVABILE
Prezinta o conditionare primara specifica:
- flacoane din sticla, cu accesorii de masurare: dop picator din sticla si garnitura din cauciuc.
- flacoane de sticla cu dop picator, cu racord din plastomer rigid,
- flacon multidoze din sticla sau plastomer, presurizat, cu valva dozatoare,
- fiole colorate din sticla.
Fiolele cu solutii buvabile reprezinta doze unitare de medicamente lichide, conditionate in
recipiente de sticla, de culoare bruna, destinate administrarii interne.
In general, sub aceasta forma se conditioneaza solutiile cu stabilitate mica: vitaminele si
produsele opoterapice.
Aceste produse sunt sensibile la oxidare, de aceea este necesar ca fiolele sa fie inchise sub gaz
inert sau sa fie sterilizate, pentru a se asigura o buna conservare.
Industria de medicamente realizeaza urmatoarele forme de conditionare primara:
O singura solutie buvabila, intr-o fiola,
Doua solutii buvabile, in doua fiole sudate intre ele, amestecul de solutii se efectueaza “ex-
tempore”,
Fiole cu doua compartimente care contin: unul-pulberea de substante, al doilea- solventul in
care se dizolva acestea “ex-tempore”.
Solutie buvabila in fiola, care se dilueaza cu apa in momentul administrarii si un comprimat,
continut in acelasi ambalaj, care se administreaza impreuna.
PLASTOMERII
Materialele plastice folosite sunt răşinile termoplastice.
16
Cele mai eficiente economic sunt 3 (de joasă, de medie şi înaltă densitate), PVC (plastifiată sau
neplastifiată), polipropilena (homopolimer sau copolimer), polistirenul (de uz general sau
modificat prin impact).
Alte materiale speciale îşi găsesc utilităţi speciale pentru recipiente, dispozitive, componente,
pliuri sau lacuri (nylon PA,PVdC,
Plastomerii (materiile plastice) se folosesc foarte mult în domeniul condiţionării primare a
medicamentelor.
Pungile sau recipientele de mare volum pentru preparatele parenterale sau plachetele
termoformate,
• recipientele multiple pentru formele lichide, semisolide sau solide,
• seringi, recipientele pentru preparate injectabile sau materialele sterile de dozaj unic
(seringi autoinjectabile),
• sonde, proteze, aparate etc,
• implică totodată cunoaşterea căilor tehnologice de fabricare, cât şi absenţa de
interacţiuni sau limita de migrări compatibile cu securitatea de utilizare.
Avantaje: reducerea greutăţii, rezistenţa la şoc, mai ales securitate în administrare a soluţiilor,
absenţa contaminării bacteriologice, în momentul perfuzării cu ajutorul pungilor suple, care nu
necesită intrarea aerului, posibilitatea de separare a constituienţilor sângelui în circuit închis
etc.
Materialele plastice au o structură macromoleculară de natură organică, în stare solidă,
Sunt polimeri înalţi, formaţi din catene foarte lungi, adesea mai mari de 100000 atomi, uniţi
între ei prin legături covalente, foarte dificil de rupt, şi legături secundare labile ca: legături de
hidrogen, forţe van der Waals sau legături polare.
CLASIFICARE
• polimeri termoplastici, constituiti din molecule liniare, independente (cu eventuale
ramificatii), care pot fi prelucrati la cald (exemplu polietilena, polipropilena, policlorura
de vinil, polistirenul),
• polimeri termorezistenti (duroplaste), constituiti din retele legate chimic intre ele si deci
infuzibile (exemplu fenoplastele, aminoplastele, poliesterii, poliuretanii),
• Unele materiale plastice au structura si caracteristici intermediare intre cele doua
grupe.
OBŢINEREA MATERIALELOR PLASTICE
1. Prepararea polimerului înalt, care conduce la un produs cu aspectul unei rezine;
2. Amestecarea polimerului cu adjuvanţi, care conduce la o pulbere omogenă, numită şi "pudră
pentru modelat";
3. Modelarea (mularea), care conduce la o formă dorită de utilizator: recipiente, folii, tuburi,
cutii (tehnologia de modelare).
a) Prepararea polimerului se realizează plecând de la monomer, prin polimerizare sau
policondensare şi poliadiţie,

17
Are loc o polimerizare atunci când monomerii posedă legături duble sau triple nesaturate, care
se deschid sub influenţa unui catalizator; legăturile astfel activate servesc la legarea moleculelor
unele de altele (polietilena).
Policondensarea şi poliadiţia reprezintă formarea de catene prin reacţii chimice: diferitele
funcţii ale catenei sunt reunite prin funcţii ester, amidă, anhidride (pentru fiecare moleculă
creată se pierde o moleculă mică-apă, acid clorhidric); dacă nu există molecule de eliminat,
reacţia se numeşte de poliadiţie.
b) Amestecarea polimerului cu adjuvanţi are ca scop transformarea mai uşoară a polimerului şi
obţinerea calităţii dorite, când se formează un amestec şi nu o combinaţie.
Ca urmare, o parte din aceşti adjuvanţi pot migra şi interacţiona cu medicamentele
condiţionate în recipiente, proces influenţat de diferiţi factori fizici, în special căldură, unii
solvenţi etc.
Se folosesc:
adjuvanţi tehnologici, care facilitează transformarea plastomerilor în maşinile de prelucrare şi
evita supraîncălzirea locală în canalele de ejecţie: stabilizanţi chimici şi lubrifianţi;
ADJUVANŢI SPECIFICI
- antioxidanţi, stabilizanţi, antistatici, care atenuează efectele oxidanţilor, căldurii, radiaţiilor;
- plastifianţi: substanţa care se inserează în catenele polimerului, diminuând forţele de atracţie
care le leagă şi conferă astfel supleţe;
- stabilizanţi, pentru a întârzia sau suprima fenomenul de îmbătrânire;
- agenţi de întărire a rezistenţei: fibre de sticlă, cărbune;
- agenţi ignifugi, pentru a scădea inflamabilitatea;
- coloranţi şi pigmenţi solubili sau insolubili, care conferă aspectul dorit;
- agenţi de umplere inerţi (talc, faină de lemn, creta, silice, dioxid de titan), care au rolul de a
scădea preţul de cost şi de a ameliora unele proprietăţi (duritate, rezistenţa la ponsoane,
absenţa contracţiei).
Aceste amestecuri sunt realizate în diferite tipuri de omogenizatoare sau malaxoare cu cilindri,
când se obţine "pulberea de modelat".
c) Tehnologia de prelucrat şi modelat
Polimerii înalţi termoplastici devin suficient de fluizi la cald pentru a putea fi modelaţi; această
operaţie se efectuează prin diferite tehnologii:
modelarea prin extrudere: materialul plastic fluidificat la cald este trecut sub presiune prin
orificii de formă determinată; se obţin folii plate, tuburi, bare;
mulaj prin calandraj: materialul plastic fluidificat este forţat să treacă între doi sau mai mulţi
cilindrii paraleli, încălziţi succesiv, care se învârt la viteze diferite, ceea ce asigură o modelare
prin fricţionare.
Grosimea filmului sau a foliilor este reglată prin distanţa dintre cilindri. După răcire, foliile sunt
rulate;
c) Tehnologia de prelucrat şi modelat termoformarea sau tehnica Blister:
-o folie rigidă sau o placă rigidă din material plastic (PVC, PP) este încălzită până la înmuiere,
-este forţată (sub vid) să ia forma unor tipare cu godeuri, la o temperatură controlată cu precizie;
18
 -după răcire, o maşină decupează materialul excedentar care înconjoară obiectul finit.
OBŢINEREA MATERIALELOR PLASTICE
După formare masele plastice pot fi decorate sau imprimate printr-o gamă largă de procedee,
de exemplu:
• imprimare cu bandă, prin presare uscată of/set,
• ştampilare la temperatură înaltă,
• fotoimprimare sau cu tampon, prin transfer termic,
• etichetare, folosind etichete autoadezive, termosensibile sau etichete de hârtie simplă
cu adeziv special.
Utilizǎrile plastomerilor termoplatici in industria farmaceutica

Polimeri Întrebuințǎri
termoplastici
Condiționare primarǎ Mijloace de
condiționare ajutǎtoare

Polietilena -flacoane cu pereți supli -picȃtoare

-flacoane pulverizatoare -seringi
-recipiente rigide -fiole auto-injectabile
-tuburi pentru comprimate și unguente -saci, pungi
-tipare-ambalaj pentru supozitoare
-ȋn combinație cu Al, hȃrtia ȋn complexe termosudabile

Polipropilena -filme și articole sterilizabile -cea mai utilizatǎ pentru

-recipiente rigide seringi

Policlorura de vinil -tuburi, saci -tuburi suple pentru

-cutii, flacoane perfuzii
-fiole mari, pungi pentru soluții injectabile -pompe peristaltice,
-folii termosudabile catetere, sonde
stomacale

Poliacrilați -filme pentru ambalaj -picǎtoare

-seringi dozatoare
-port-canule
-sterilete
-valvule mitrale pentru
perfuzie

Poli (tereftalat) de -folii pentru ambalaj steril -material medico-

etilenǎ -recipiente sub formǎ de flacoane și borcǎnașe chirurgical

19
 Utilizǎrile plastomerilor termorezistenti in industria farmaceutica

Întrebuințǎri
Polimeri
termorezistenți Condiționare primarǎ Mijloace de condiționare ajutǎtoare

-capace de ȋnchidere a recipientelor

-capete de injectare turnate, pentru
Aminoplaste -cutii tuburile flexibile folosite pentru reținerea
produselor topice lichide
-bușoane

Poliesteri -pentru acoperirea protectoare

-inimǎ artificialǎ
-pompe de sȃnge
Poliuretani -substituenți de piele
-materiale de suturǎ
-materiale dentare
-lacuri de acoperire și lipire

DEZAVANTAJE

-posibilitatea amestecării cu produsul, interacţiunea cu el, aderenţa produsului la suprafaţa

plasticului, absorbţia lui, fragilitatea şi deci o slabă stabilitate fizică, permeabilitatea lor mai
mult sau mai puţin la umezeală, la acţiunea CO2, etc., multe se încarcă electrostatic, permit
penetrarea luminii (dacă nu sunt de culoare neagră), etc.
-Este necesar să luăm în considerare şi alte caracteristici negative cum ar fi:
-Apariţia crăpăturilor din cauze fizice (un fenomen propriu polietilenei de joasă densitate fie se
poate datora prezentei agenţilor de înmuiere, detergenţilor sau unor uleiuri volatile);
Separaţia straturilor sau cavitaţia- apare când un recipient prezintă deformări intrinseci sau
colaps intern datorită absorbţiei gazelor din partea frontală a recipientului, absorbţie ce duce la
contorsionarea plasticului sau la apariţia de umflături în urma unei operaţiuni de sterilizare cu
abur în autoclav.
-posibilitatea amestecării cu produsul,
-interacţiunea cu el,
-aderenţa produsului la suprafaţa plasticului,
-absorbţia lui,
-fragilitatea şi deci o slabă stabilitate fizică,
-permeabilitatea lor mai mult sau mai puţin la umezeală, la acţiunea CO2, etc.,
-încarcare electrostatica,
-permit penetrarea luminii (dacă nu sunt de culoare neagră), etc.
20
-Apariţia crăpăturilor din cauze fizice (un fenomen propriu polietilenei de joasă densitate fie se
poate datora prezentei agenţilor de înmuiere, detergenţilor sau unor uleiuri volatile);
-Separaţia straturilor sau cavitaţia- apare când un recipient prezintă deformări intrinseci sau
colaps intern datorită absorbţiei gazelor din partea frontală a recipientului, absorbţie ce duce la
contorsionarea plasticului sau la apariţia de umflături în urma unei operaţiuni de sterilizare cu
vapori de apa în autoclav.
-Friabilitatea determină apariţia unei reţele cu mici crăpături în special la polistiren şi la alte
substanţe chimice (miristat de izopropil, care mai întâi devine friabil şi în cele din urmă ajunge
la o stare de fragmentare totală şi dezintegrare);
-Aderenţa slabă a imprimării: anumite plastice ca poliolefinele au nevoie de pretratare înainte
de imprimare. Aditivii care migrează la suprafaţă pot crea de asemenea probleme de tipărire;
-Rezistenţă redusă la impact: atât PVC-ul cât şi polistirenul au rezistenţă redusă la impact.
-Aceasta poate fi îmbunătăţită prin includerea unor substanţe de rezistenţă cum ar fi cauciucul
în cazul polistirenului şi metilmetacrilat butadien pentru PVC,
-Oricum ambele tehnologii cresc permeabilitatea plasticelor.
-Deoarece materialele plastice sunt considerate încă drept materiale relativ noi, cele folosite
pentru soluţii oftalmice şi injectabile trebuie să treacă printr-un proces specific de extragere a
constituenţilor periculoşi.
Proprietatile polietilenelor (dupa Popovici I, Lupuleasa D., 2008)

Proprietati distinctive Limite de utilizare

 Excelente proprietati de rezistenta la soc  Sensibilitate la fenomenul de fisurare sub

 Excelente caracteristici dielectrice tensiune (stres-cracking)
 Comportare termica si rigiditate  Comportare termica slaba
 Inertie chimica  Retragere importanta in tipar
 Calitate farmaceutica  Sudare de inalta frecventa, imposibila
 Colaj foarte dificil
 Sensibilitate la UV

PE (POLIETILENA)

LDPE (low density polyethylene) HDPE (high density polyethylene)

- absorbție scăzută a vaporilor de apă, - absorbție scăzută a vaporilor de apă,

- rezistență la acțiunea solvenților, reactivilor, - rezistență la acțiunea solvenților,
- Inodore, insipide, reactivilor,
- lanțuri încrucișate, - Inodore, insipide,
- Spray, picături, - lanțuri lineare (rezistență chimică și
termică ridicate),
- proprietăți mai bune de barieră
împotriva umidității,
- flacoane pt. forme solide dozate, cu
dioxid de titan pentru opacifiere,

21
POLIPROPILENA (PP)
Polipropilena se obtine prin polimerizarea propenei si se prezinta sub doua forme:
• forma izotactica (substituentii au aceeasi orientare sterica), care prezinta bune
proprietati mecanice si termice;
• forma atactica (radicalii metil sunt dispusi la intamplare) este mai putin cristalina,
pentru ca este mai putin regulata si are proprietati mai putin interesante.
Polipropilena este un polimer semicristalin, cu transparenta mare, permeabil la gaze,
proprietate ce creste cu temperatura, este rezistenta la solventi organici, acizi minerali,
detergenti; unii solventi aromatici o dizolva la cald; acizii minerali concentrati si puternic
oxidanti o ataca la cald.
Este afectata de lumina, radiatii UV si in prezenta aerului; imbatranirea se manifesta prin
disparitia stralucirii si fragilitate
Monopolimer al propilenei sau un copolimer al propilenei cu maximum 25% etilenă sau un
amestec de polipropilenă cu polietilenă în proporţie de 25%,
Propilena poate conţine aditivi prevăzuţi în Suplimentul F.R. X, 2001,
PP rezistă la acţiunea vaporilor de apă, recipientele se pot steriliza la autoclav la 120 0 C, oxid de
etilen,
• rezistenţă chimică şi termică ridicate,
• forme farmaceutice solide dozate,
• permeabilitate mai mare la oxigen şi dioxid de carbon, iar unele sorturi se decolorează,
PROPRIETATILE POLIPROPILENEI (DUPA POPOVICI I, LUPULEASA D., 2008)

Proprietati distinctive Limite de utilizare

 Densitate usoara,  Termoformare dificila
 Rigiditate crescuta,  Sensibilitate la UV
 Excelenta rezistenta chimica,  Comportament la foc
 Rezistenta inalta la prelucrare,  Colaj foarte dificil
 foarte usor permeabila la apa si vapori de apa,  Sudare la frecventa inalta,
 Utilizare la 100-120C̊, imposibila
 Posibilitate de sterilizare pana la 235C̊
 Rezistenta la fisurare sub tensiune (stress-
cracking)
 Buna transparenta si stralucire de suprafata

22
Curs 9
08/12/2014

Polimeri termoplastici

 polietilena
 polipropilena
 tereftalat de polietilena
 PVC
 clorura de poliviniliden

PVC - obtinere – polimerizarea clorurii de vinil este o pulbere alba rigida

- rezista la acizi concentrati, la baze, alcooli, grasimi, uleiuri si numerosi solventi organici
- se gonfleaza in contact cu hidrocarburile aromatice si este dizolvat in esteri

Policlorura de vinil plastificata au un continut minim de 55% polimer cu masa moleculara mare.

Policlorura de vinil neplastifiata – unul sau mai multi molineri

Proprietati:

- rezistenta excelenta la abraziune

- stabilitate buna
- putin permeabila la gaze si uleiuri volatile, vapori de apa dar in acelasi timp mai
permeabila decat polietilena
- prin adaos de plastifianti se obtine o materie mai supla , se reduce inertia chimica si
creste permeabilitatea pentru gaze si umiditate

Policlorura de vinil – tuburi, saci, flacoane, fiole mari

 pentru o protectie mai inalta, PVC-ul poate fi asociat cu CTFE (clorotrifluoroetilena,

Adar) care formeaza o pelicula cu o rezistenta la umiditate de 15 ori mai mare decat
folia din PVC cu grosimi comparabile

Polistiren

 polimer incolor, transparent, solubil in benzen, rezistent fata de unii agenti chimici,
rezistenta mecanica mica, permeabilitate ridicata fata de apa si acizi
 nu este recomandat pentru conditionarea solutiilor (doar cutii)

Polionica (PA)

 rezistenta la esterificarea cu vapori de apa sub presiune

 conditionare – solutii injectabile
 absoarbe unele substante medicamentoase – procaina, tetracaina

23
Recipiente din plastomeri:

 flacoane din plastomeri, multidoza

 recipiente adaptate pentru insertia in cavitati
 blistere pentru comprimate si capsule

Elastomeri

 cauciucul natural
 cauciucuri sintetice
 cauciucuri siliconice

Cauciucul natural – obtinere prin inciziile unor arbori din speciile Hevea, Ficus sub forma de
latex

- polimer inalt al izoprenului

- vulcanizarea cu sulf permite trecerea de la reteaua macromoleculara la una
tridimensionala

Elastomerii
- principalele inconveniente sunt permeabilitatea la gaze, sensibilitate la oxidare,
migrarea impuritatilor si adjuvantilor
- Ptr imbunatatirea calitatii se adauga: plastifianti cu rolul de a facilita dispersia si a
permite prelucrarea la o temperatura joasa, produse de umplere pentru intarire,
pigmenti si coloranti, antioxidanti, vulcanizanti

Cauciucuri sintetice
- cele mai rezistente la imbatranire si mai impermeabile la gaze si vapori de apa
- rezista mai bine la solventi si au o compozitie mai constanta
- cauciucul butil este cel mai utilizat pentru dopuri

Cauciucuri siliconice
- polimeri cu dimetilsiloxanul
- sunt stabile la cald si frig, rezistente la ozon, hidrofobe
- permeabile la gaze, vapori de apa si au rezistenta limitata la solventi

Metale – aluminiu
- aliaj cu puritate 99%
- avantaje: maleabilitati, greutate redusa si rezistenta chimica prin formarea la suprafata
a unui strat protector de alumina
- acest strat are caracter amfoter
- rezistenta chimica

Aluminiu: folii, tuburi, cutii perforate pentru pudre

24
Avantaje:
- rezistenta la oxidare
- masa redusa
- etansietate la mirosuri si gaze
- opacitate la lumina si UV
- putere de reflectare care protejeaza de caldura
- atat foliile cat si flacoanele pot fi inscriptionate direct
Seringile pentru administrare s.c. produse special pentru pacientii cu artrita au fost echipate cu
un suport mai larg ptr usurarea manipurii.
Recipientele multidoza au fost imbunatatite.

Modalitati de dozare si administrare a preparatelor de uz terapeutic

Lingurita – nu este indicata pentru dozarea preparatelor pediatrice, decat in cazul in care a fost
gradata pentru administrarea a 5 ml de preparat conform normelor europene

Picuratorul:
- administrarea preparatelor la copii foarte mici si nou nascuti
- acuitatea dozarii depinde de unghiul sub care este tinut picuratorul dar si de densitatea
si vascozitatea preparatului
- prospectul produsului trebuie sa ilustreze metoda corecta de utilizare a acestor
dispozitive

Lingurite gradate:
- sunt potrivite pentru administrarea formelor farmaceutice lichide la copii care le pot
accepta fara sa fie diminuat continutul
- in cazul in care copilul nu este cooperant se ia in considerare administrarea altor forme
farmaceutice

Pipete gradate si seringi ptr dozarea orala:

- sunt in mod special recomandate copiilor

Ambalarea secundara:
- rol de protectie a medicamentelor, de semnalizare, informare si comunicare

Functia de semnalizare:
- se exercita prin particularitatile sale privind forma , culoarea, dispunerea textului pe
eticheta
- aceste trasaturi permit diferentierea medicamentelor unele de celelalte

Functia de informare si comunicare:

- se realizeaza nu numai cu ajutorul prospectelor ci in primul rand prin indicatiile
mentionate pe ambalaj

25
Functia psihologica:
- are scopul de a castiga increderea pacientilor in medicamentul respectiv

Hartia si cartonul:
- folosirea materialelor pe baza de hartie constituie o parte semnificativa a sistemului de
ambalare farmaceutica in pofida faptului ca hartia este rareori folosita independent
pentru un ambalaj initial
- cartoanele asigura o protectie fizica in special in cazul tulburarilor metalice compresibile
- parte traditionala a ambalajelor farmaceutice

Hartia sub forma de capsule de hartie si dungi de diferite marimi se utilizeaza frecvent ptr
conditionarea primara a medicamentelor solide, emulsiilor acestora pe suprafata hartiei.
Cartonul se indica ptr fabricarea de cutii folosite ptr ambalare.

Etichetarea ambalajelor:
- cand ambalajul nu este deja imprimat, etichetarea in mod normal ii urmeaza
inchiderii/etansarea
- un caz particular il constituie inscriptinarea ambalajului si a prospectului adresate
pacientilor cu un anumit nivel de dizabilitati
- in cazul in care nu exista ambalaj secundar este posibila lipirea unei etichete Braille
adezive pe flacon, in timpul procesului de fabricatie

Informatii generale ptr eliberare:

- etichetele ptr medicamente eliberate trebuie sa indice clar: numele pacientului, numele
si adresa farmaciei, detalii prescrise ale continutului, conditii de pastrare si termenul de
valabilitate
- temperatura: in farmacopee si alte documente sunt specificate conditiile de pastrare
atat pentru materiile prime cat si pentru formele farmaceutice
- pastrate la loc racoros de preferinta sub 15°C
- 2-8°C la frigider – insulina, serurile si vaccinurile
- rece – preparate cu antibiotice, preparate cu produse volatile, unele crème
- umiditatea
- lumina
- surse de foc

Pe eticheta unui medicament se pot inscrie o serie de recomandari ca:

- numai ptr uz extern!
*nu trebuie inghitite – cazul preparatelor care se aplica pe piele sau al gargarismelor
- atentie! *eticheta se aplica ptr produsele care contin substante toxice
- pastrate ferit de copii!

26
Curs 10
15/12/2014

Medicamentul este un produs din grupa remediilor chimice, preparat si prezentat pentru:

 a vindeca sau a preveni bolile

 stabilirea unui diagnostic
 a restaura sau modifica functiile organice la om sau la animal

Etapele vietii unui medicament de la cercetare la efect terapeutic:

 cercetare si dezvoltare
 faza pilot
 productia industriala-conditionare
 comercializare
 administrare la bolnav
 exercitarea efectului terapeutic

Etapele pot fi grupate in 2 grupe distincte:

I. creearea, productia si comercializarea

1. Stabilirea si verificarea activitatii farmacologice a substantei medicamentoase
 alegerea formei farmaceutice
 formularea pt o specialitate (pt medicamente industriale)
2. Un lot riguros definit (prototip) pt studii clinice
 precizarea indicatiilor terapeutice
 efecte secundare
 reactii adverse
 contraindicatii
3. Obtinerea avizului de fabricatie
4. Faza pilot
5. Transpunerea in mediu industrial
6. Eliberarea
II. administrarea propriu-zisa – exercitarea efectului terapeutic

Cercetarea si dezvoltarea:

Scop:

- aduce inovatie terapeurtica

- o noua molecula cu mecanisme de actiune originale
- ameliorarea notabila intr-o clasa de produse

27
Modalitati: studii de farmacologie experimentala ale unei entitati clinice pt evidentierea unor
efecte terapeutice

Dezvoltarea unui medicament:

1. A. stabili:
- siguranta
- eficacitatea
- calitatea
2. Obtinerea APP

Dupa descoperirea unei noi substante farmaceutice (potential medicament)

I. Dezvoltare preclinica:
- preformulare
- formulare
- optimizare
II. Dezvoltare clinica:
faza I : farmacocinetica (voluntari sanatosi, 20-30 subiecti)
faza II : stabilirea eficacitatii si posologiei ( bolnavi, peste 100)
faza III : eficacitatea si accesabilitatea
faza IV : continuarea studiilor clinice comparative

Dezvoltarea preclinica: Obiective:

I. Analitice:
- substanta activa (controlata, analizata)
- impuritati ( caracterizate, cuantificate)
II. Cinetic:
- biodisponibilitate
III. Economic:
- pret de cost care sa permita comercializarea
IV. Industrial:
- prototipuri, mici serii, produse la scara industriala
V. International:
- sa se conformeze exigentelor pietii
VI. Marketing:
- sa corespunda nevoilor pacientilor
VII. Medical:
- sa fie eficace si sa corespunda obiectivelor terapeutice
VIII. Farmaceutic:
- conform cu dosarul farmaceutic, pastrarea caracteristicilor

28
 IX. Toxice:
- toxicologia verificata pt substantele si formele farmaceutice

Preformularea (3 luni – 1 an)

*Conduce la cunoasterea proprietatilor:

 fizico-chimice, farmaceutice
 toxicologice ale substantei medicamentoase
in vederea formularii

Prop fizico-chimice = caract. organoleptice

A. Prop. fizice: solubilitate, dimensiunea particulelor, starea cristalina ( amorfa), forme

polimorfe
B. Prop. chimice: stabilitate, interactiuni sub influenta diversilor factori (temperatura,
umiditate, oxigen, lumina, microorganisme)
C. Relatia cu organismul
 Toxicitate (acuta, cronica, mutageneza, cancerogeneza, etc)
 Farmacocinetica (absorbtie, distriburtie, hiotransformare, eliminare)
 Activitate terapeutica – la locul de actiune
 Biodisponibilitate: profil optimal

Formularea:

- procedeul prin care una sau mai multe substante medicamentoase sunt
asociate cu substante auxiliare pt realizarea unui preparat dozat adecvat
administrarii
- alegerea optima a parametrilor corespunzatori fizico-chimici si
biofarmaceutici ai substelor medicamentoase si auxiliare a recipientelor de
conditionare

Formularea determina:

 Compozitia :
- calitativa (componentii: nsubstanta activa + substante auxiliare)
- cantitativa (calitatile exacte ale componentilor)

Factori de care se tine seama in momentul formularii

A. Substanta medicamentoasa (factori care decid tipul de formulare)

- proprietati fizico-chimice
- actiune terapeutica
B. Calea de administrare:
- biodisponibilitate
29
 - viteza de actiune dorita
- durata tratamentului
- nr de doze pe zi
- tipul de boala si de bolnav

Factori de care se tine seama:

a) Substante medicamentoase: proprietati, actiune terapeutica

b) Calea de administrare – biodisponibilitate, viteza de absorbtie, durata tratamentului, nr
de doze pe zi, tipul de boala , tipul de bolnav

Conditioneaza activitatea medicamentelor, durata de actiune, stabilitatea, procedeul de

fabricatie si control, materialele si articolele de conditionare

Forma farmaceutica – in fct de calea de administrare exista diferite forme farmaceutice ->
afectiuni -> diferiti pacienti

Pt fiecare cale de administrare exita mai multe tipuri de formulari - Determina alegerea
substantei auxiliare

A. Forme cu eliberare imediata

B. Forme orale cu eliberare controlata
C. Forme ultradispersate – ultramicroeterogene ( forma traverseaza, chiar in cantitati mici,
mucoasa intestinala)

Forma farmaceutica se mentine in timpul trecerii prin tractul gastruintestinal sau numai intr-o
parte a lui

Substante auxiliare:

FR X : “Sa nu influenteze defavorabil caracteristicile biofarmaceutice si efectul terapeutic al

preparatului”

“Producatorul poate folosi procedee fizice, fizico-chimice sau chimice pt a asigura stabilitatea
fizico-chimica, chimica, microbiologica, biofarmaceutica”

Substante inerte d p d v farmacologic:

- solventi
- vehicule
- excipienti
- adjuvanti
- aditivi

Substante auxiliare:

Inerte fata de: substanta medicamentoasa, materialul de conditionare, organismul uman

30
Pot influenta: forma farmaceutica, stabilitatea, biodisponibilitatea, toxicitatea

Roluri: realizarea medicamentelor

o buna toleranta si absorbtie la pacient
evitarea alterarii
creste complianta pacientului
Roluri pasiv: pasivitate chimica, pasivitate in sent reglementar (voita: ciclodextrinele)
activ: pe plan cinetic: promotori de abs. care maresc biodisponibilitatea
substantelor active (ex: tweenuri, apa)

- Pe plan tehnologic – Grupe de substante auxiliare:

 cu actiune diluata
 care act datorita capacitatii lor de gonflare (unflare)
 cu solubilitate selectiva in sucurile gastro-intestinale
 substante auxiliare care actioneaza asupra stabilitatii
 substante auxiliare cu rol de corector al caracterelor organoleptice

Excipientii se aleg conform monografiilor, insa caracteristicile fizice de substante auxiliare pot
varia, prezinta componente diferite in tehnologie in functie de lot. Exista si caracteristici uneori
necontrolate in normele actuale (GMP) : gradul de cristalinitate

In plan legal : lista de substante auxiliare trebuie sa fie trecuta si pe ambalaj

Substante auxiliare:

Asigurarea tolerabilitatii, stabilitatii preparatelor se utilizeaza substante cu rol de:

- solubilizanti
- izotonizanti
- corectori de pH
- stabilizanti
- conservanti microbieni
- agenti de suspensie
- emulgatori, etc.

Procedeul de fabricare si control:

1. Procedeul de fabricare:
- procesul tehnologic-farmaceutic

Studiul procedeului de fabricare:

- materii prime folosite

- influenta modului de formulare asupra procesului de fabricare
31
La terminarea studiului se vor cunoaste:

- proprietatile tehnologice ale amestecurilor inainte de intrarea in procesul tehnologic

- caracteristicile produsului finit

Etapele studiului procesului de fabricare si transpunerea sa la scala industriala:

1. domeniu experimental initial – 1kg

2. domeniu redus selectionat – 1kg, 3 loturi
3. domeniu selectionat – 1 kg, calitativ
4. domeniu selectionat la scara de 7 kg
5. domeniu selectionat la scara pilot de 50 kg

2.Controlul produsului industrial:

- control riguros, parametrii critici – domeniu de calitate

- se stabilesc consecinte asupra:
o omogenitatii loturilor
o stabilitatii fizico-chimice
o biodisponibilitatii – teste in vitro si in vivo

Optimizarea formularii:

Optimizarea biodisponibilitatii unui medicament se poate realiza:

1. modularea proprietatilor bio-fizico-farmaceutice ale substantei active

2. adaptarea formularii sau a formei farmaceutice administrate
3. modificarea mediilor din compartimentele organismului

SOLUTII

Avantaje:

- preparate omogene, permit o dozare exacta a acestora

- pot fi usor diluate, variatie a posologiei: pediatrie si geriatrie
- sunt mai putin iritante asupra mucoasei gastrice
- biodisponibilitate crescuta
- solutii de uz extern permit o repartizare uniforma a substantei medicamentoase pe piele
si mucoase
- permit prelucrarea unor substante medicamentoase cu caracteristici aparte
(delicvescenta, higroscopicitatea, eflorescenta, formarea de eutectice moi sau lichide)
- solutiile pot fi colorate, cromatizate, edulcorante, facand administrarea agreabila, mai
ales in pediatrie

32
 Dezavantaje:

- stabilitate redusa: in solutie, mai ales in solutiile apoase, au loc o serie de degradari /
hidroliza, interactiune intre componenti, reactii redox, etc), perioada de valabilitate
redusa
- solutiile au volum si greutate mare, fata de formele solide, necesita spatii mari de
depozitare si transport dificil

Clasificarea solutiilor:

1. Natura solventului: solutii apoase

solutii alcoolice si hidroalcoolice
solutii uleioase
solutii glicerinate
solutii anhidre
2. Mod de preparare: solutii obtinute prin dizolvare simpla – la cere si la cald
prin intermediu (substante medicamentoase mai greu solubile)
solutii obtinute prin amestecare (apa oxigenata, formol 40%,
trinitrat de gliceril 1%
solutii obtinute prin dizolvare extractiva (macerate, infuzii,
decocturi)
3. Compozitie – simple si compuse
4. Mod de conditionare – unidoza si multidoza
5. Mod de administrare – cu masuri dozatoare, in picaturi si prin pensulatii, badijonari,
fractii, etc
6. Calea de administrare – oral (intern) si topic, pe mucoare (extern)
7. Formulare – lichide: solutii si solide: comprimate, pulberi – efervescente, granule

Formularea unei solutii are ca obiective:

- realizare unei solubilitati obtime

- stabilitatea prep. fizico-chimica, microbiologica
- asigurarea caracteristicilor organoleptice
- inocuitate, toleranta, eficienta terapeutica

Formularea solutiilor:

- Componente principale: substanta medicamentoasa + solventul

- Substante auxiliare: cromatizanti, edulcoranti, coloranti, solubilizanti, etc.

33
Substantele medicamentoase constituie faza dispersata, solutul sau solvatul solutiilor;
majoritatea sunt substante solide

- calitate
- solubilitate in solvent/solventi, dar si in mediul fiziologic (solubiliate in apa)

o Substantele au caracter hidrofil se dizolva in solventi polari, iar cele hidrofobe in solventi
apolari
o Raportul intre cantitatea dizolvata si cantitatea de solvent reprezinta concentratia
solutiei
o Fiecare substanta poseda o anumita solubilitate, numita coeficient de solubilitate sau
cantitatea maxima de substanta dizolvata intr-un vehicul dat pt o anumita temperatura
si presiune, raportata la unitatea de volum de solvent

Solubilitate:

1. tip solubil in apa: substanta cu retea ionica -> saruri

 apa
2. tip solubil in alcool: subtanta cu retea moleculara – polaritate
 mentol, camfor
3. tip solubil in benzen: subtanta cu molecula nepolara
 benzen

Substante auxiliare – Vehicule

- Conditii de calitate: fara actiune farmacologica proprie

inerti chimic
incolori
puri
stabili, neinflamabili
putere mare de dizolvare
ieftini, usor accesibili

Clasificare solventi:

1. Constanta dielectrica: solventi polari – constanta dielectrica mare; ex. apa (80)
electroliti – disociaza in ioni
substante cu molecule polare – dipol-momentul moleculei
substante ce formeaza legaturi de hidrogen cu molecula solventului
pt dizolvare

34
2. Solventi nepolari: uleiuri vegetale, eter etilic, cloroform, benzen

- se formeaza legaturi intermoleculare de tip Van de Waals (constanta dielectrica de

oxigen)

3. Solventi polari – APA

- constituentul major al organismului in care au loc procese vitale

- suporta actiunea caldurii distilata

biodistilata

sterilizata
- formeaza legaturi de hidrogen
- apa distilata / apa demineralizata – utilizate in scop farmaceutic

Apa demineralizata:

- electroosmoza
- coloane cu schimbatori de ioni

35
Curs 11
05/01/2015

Apa purificata vrac (F R X supliment 2006)

- se obtine prin distilarea apei potabile, schimb ionic, osmoza inversa sau alte procedee
- in timpul producerii si conservarii sunt luate masuri adecvate pentru a impiedica
cresterea microorganismelor si orice alta contaminare

CONDITII DE CALITATE
- aciditate-alcalinitate (proaspat distilata este neutra), amoniu (cel mult 0.0002%), calciu,
magneziu, dioxid de carbon, metale grele (cel mult 0.0001 %), nitriti, nitrati, sulfiti,
cloruri, substante reducatoare, reziduu prin evaporare, alumiuniu
- nr. germeni aerobi viabili – 100 microorganisme
- conductivitate < 1.1 μS/cm
- pH neutru

CALITATEA APEI DISTILATE DEPINDE DE:

- calitatea apei potabile
- o apa dura va fi tratata pe coloana schimbatoare de ioni, apoi distilata
- conditii de distilare, de colectare si de pastrare (distilatoare de sticla termorezistenta –
cele mai bune)
- distilarea si colectarea apei se fac in camera inchisa; uneori colectarea se face printr-un
furtun ce traverseaza peretele camerei in “boxa sterila”

Conditionarea apei distilate se face in flacoane de sticla (de preferat neutra)pline,acoperite

cu dop de sticla(pluta,cauciucul cedeaza impuritatii)la loc racoros;

Se poate folosi cca 10-12 zile de la preparare, ptr a-i prelungi conservarea,impiedicand
dezvoltarea de microorganisme, se pot utiliza lamele de ag sau bile de sticla argintate (efect
oligodinamic)

- in apa trec aproximativ 40...

Alcool Etilic-Alcoholum (FR X)

- lichid incolor,limpede,volatil,inflamabil,cu miros caracteristic si gust arzator,obtinut prin

distilarea lichidelor zaharate fermentate
-este un vechicul mult utilizat, fie concentrat, fie in diluatii variate
-in tabelul alcoolmetric prezentar in farmacopee se face legatura intre concentratia
solutiilor alcoolice exprimate prin %V/V sau %m/m si densitatea acestora
- FR X prevede 2 monografii: “Alcoholum” 96% V/V sau 93.7 m/m; cand se prescrie alcool se
foloseste acesta si “Alcoholum dilutum” de 70% V/V sau 63% m/m
36
- alte concentratii se prefera folosind tabele alcoolimetrice prevazute in farmacopee
- alcoolul diluat e folosit mult la prepararea de solutii extractive, pentru ca inhiba enzimele
si are putere mare de dizolvare a principiilor active
-alcoolul etilic ,solvent polar,se amesteca in orice proportie cu apa, formand complecsi
hidrati la temperatura joasa, prin cresterea temperaturii rezultand simple amestecuri
- amestecarea alcoolului cu apa are loc cu degajare de caldura,cu contractie de volum si
eliminare de gaze din solutie (gaze solubile in amestec hidroalcoolic nou format, dat
procesului de solvatare(hidratare)prin formarea unui trihidrat
-amestecul de apa-alcool are o capacitate de dizolvare mai mare decat fiecare solvent in
parte in concentratii cuprinse intre 60 si 95%
-alcoolul este miscibil cu glicerina, propilengicol, acetona, incompatibil cu substante
oxidante
-alcoolul dizolva - iod, alcaloizi baze, uleiuri volatile, rezine (tolu,benzoe) mentol ,timol,
camfor, corticosteroizi, glicozide, materii cololorate
-alcool in concentratii de 12-15% se aduce in faza apoasa a emulsiilor cu rol de conservant

Alcool Izopropilic

-lichid miscibil in apa, eter, cloroform

-dezinfectant, eficient al pielii, al acelor de seringa si al seringilor
-lotiuni capilare, lotiuni, pentru piele

Solventi Anhidri

Avantaje
-solventi ptr substante insolubile in apa
-confera stabilitate fizico-chimica
-solutiile nu necesita adaos de conservanti antimicrobieni
-timp de contact prelungit la locul de actiune
-bine tolerate de piele

Inconveniente
-vascozitate si densitate crescuta

Glicerina-FR X
1,2,3 propantriol

-obtinut prin saponificarea grasimilor

-lichid incolor, siropos, fara miros, gust dulce
-higroscopic, e mai dens decat apa
-se amesteca in orice proportie cu apa,alcool, acid lactic
-insolubit in cloroform, eter, uleiuri grase si volatile
-nu e miscibila cu lanolina si vaselina
37
 GLICERINA
– utilizari-
1. Solvent si cosolvent ptr solutii de uz intern si extern (piele ,mucoase)
Substante: alcooli, polioli, sarurile unor acizi organici, anorganici(borax), alcaloizii si sarurile
lor, taninuri, zaharuri, singura sau asociata cu alti solventi (amestec cu apa,alcool ,sirop
simplu)
-odata cu cresterea temperaturii, creste si capacitatea dizolvanta, scade vascozitatea,
formeaza complecsi cu acod boric,borax
!!! ATENTIE 130°C peste –acroleina
2. Edulcorant - preparate de uz intern in asociere cu solutii de sorbitol 70%
3. Conservant antimicrobian – are proprietati antiseptice – solutii apoase de peste 40 % nu
permit dezvoltarea microorganismelor, pe care le deshidreateaza
4. Umectant si emollient
5. Actiune farmacologica proprie (Laxativ)
6. Intra in c
ompozitia altor forme farmaceutice – unguente, suspensii, supozitoare, ovule
CONSERVARE
-flacoane bine inchise, higroscopica, pe piele ca atare este puternic deshidratanta si dil.

Propilenglicol – FR X
( 1,2 propndiol)

- Este un lichid asemanator cu glicerinei, vascos, higroscopic, limpede, fara miros, gust
dulce amarui.
- Este bun dizolvant pentru antibiotice, tetracicline, cloramfenicol, alcaloizi baza,
sulfamide, fenobarbital, anestezice locale, vitamina A1,C1,D1
- Miscibil in orice proportie cu apa, acetona, cloroform, eter, nemiscibil cu uleiuri grase,
benzina
- Poate fi sterilizat prin caldura
- Bun solubilizant
- Conservare - recipiente bine inchise
- se utilizeaza in asociere cu alti solventi miscibili, la obtinerea solutiilor de uz intern, de
asemenea e folosit ca promoter de abs
-

Polietilenglicolii-Macrogola(F.R.X)
(CARBOWAX, PEG-uri)

- sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, a caror greutate moleculara

medie este indicate prin cifre adaugate dupa denumirea produsului
- prod pana la 700 sunt lichide incolore, limpezi, vascoase, usor galbui

38
 POLIETILENGLICOLII LICHIZI

- miscibili cu apa, acetona, alcool si sunt practic insolubili in grasimi, uleiuri, parafina
lichida
- la amestecare cu apa = formeaza punti de H
- dizolva antibiotice
- sunt incompatibili cu numeroase substante : penicilina, bacitracina, aminofenazona,
fenazona, saruri de argint, sulfamide, acid salicilic,materiale plastice
- sunt utilizati in formulari farmaceutice dintre cele mai diverse
- loc racoros, recipiente bine inchise
- preparate topice

Solventi Nepolari

- uleiuri vegetale, ulei de parafina, eter, acetat de etil, oleat de etil, miristat de izopropil
- uleiuri fixe utilizate in practica farmaceutica trebuie sa indeplineasca o serie de conditii
-sa fie neutre
- indice de aciditate mic
- sa nu rancezeasca usor
- sa fie bine tolerate atat extern cat si pe mucoase(sa nu irite mucoasa)
- sa nu resoarba repede
-sunt util ca solventi la prepararea solutiilor uleioase(frictii, solutii injectabile, picaturi ptr
ochi, rhinoguttae, otoguttae) la obtinerea sapunurilor, la prep unguentelor

Uleiuri Vegetale - Caracteristici

-fluide la 20°C (esteri ai glicerolului cu acid oleic) limpezi, anhidre, de culoare galben-
deschis, fara miros, vascoase, densitate mai mica decat a apei, ulei de palmier (solid)
-insolubil in apa, alcool, solubile in solventi organici, nemiscibili cu apa

Dezavantaje

-autooxidarea
-sub influenta O2 din aer se formeaza peroxizi care se descompun in aldehide, cetone,
derivati hidroxilati
-la temperaturi sub -5°C, uleiurile vegetale lichide se tulbura (solidificarea si separarea
acizilor grasi saturati)
In mod particular, pt uleiuri vegetale FR X , supliment 2006 – monografie Olea herbaria
(Uleiuri grase vegetale)
- Uleiurile grase vegetale sunt constituite din trigliceride ale acizilor grasi (solizi sau lichizi),
cu mici cantitati de lipide (ceruri, acizi grasi liberi)
-sursa de obtinere: seminte, samburi sau fructe ale diverselor palnte

39
-metode de obtinere: presarea si/sau extractia cu solventi, urmata eventual de rafinare si
hidrogenare
-cand e necesar se poate adauga un antioxidant corespunzator.

CLASIFICARE:

-ulei virgin – obtinut din materii prime de o anumita calitate prin procedee mecanice -
presare la rece, centrifugare
-ulei rafinat-se obtine prin presare si sau extractie cu solventi, urmata de o rafinare alcalina,
apoi decolorare si dezodorizare, fie de o rafinare fizica
-ulei hidrogenat - obtint prin presare si sau extractie su solventi, urmata de o rafinare
alcalina sau fizica, o eventuala decolorare, urmata de deshidratate, hidrogenare, urmata din
nou de decolorare si dezodorizare.

Ulei de floarea soarelui

- materie prima Hellinathus annus L – seminte

- lichid uleios, miros slab caracteristic,
- se obtine prin presare la rece si centrifugare
- insolubil in apa
-indice de aciditate – cel mult 2 (conform FR X)
-se pastreaza in recipiente bine inchise, ferit de lumina, la rece
-se foloseste la prepararea solutiilor uleioase de uz intern si extern
-solutii de uz extern si solutii extractive uleioase obtinute prin digestia produselor vegetale
cu ulei vegetal

Ulei de germeni de porumb

- presare din embrionii de porumb si contine gliceride ale acidului linoleic, oleic si in
cantitate mica ale acidului stearic, palmitic, tocoferoli
- poate substitui uleiul de floarea soarelui pentru uz topic, parenteral

Ulei de Soia

- presarea boabelor de soia, extractie

Ulei de masline

- obtinut prin presarea la rece a fructelor coapte, lichid galben - verzui, gust dulceag, miros
placut
- contine gliceride ale acidului oleic, linoleic, miristic, palmitic, vitamina E, rancezeste usor
- se foloseste la preparatele farmaceutice de uz intern si extern

40
- ulei de masline de calitatea I (rafinat si deodorant)se foloseste ca solvent pentru solutiile
injectabile

Ulei de Ricin

- obtinut prin presarea la rece a semintelor decorticate de Ricinus communis

(Euphorbiaceae)
- contine 80 % gliceride
- lichid vascos, incolor
- uz intern ca purgativ si extern (capacitate de dilutie mare) mai ales pentru substante ca:
progesterone
Ulei de In
- obtinut prin presare la rece a semintelor de Linii semen
- ulei dens, transparent, galben-auriu, gust dulceag
- este sicativ
- rol cicatrizant

Alte uleiuri
- ulei de avocado (Vitamina: E, A, D, B si C – uz extern)
- ulei de migdale dulci (folosit in cosmetica)
- ulei de arahide
Parafina lichida
- amestec de hidrocarburi saturate lichide,obtinut la distilarea fractionata a petrolului
- lichid incolor, uleios, fara miros, fara gust, fara fluorescenta la lumina zilei, solubil in
solventi nepolari (benzine,cloroform,eter), practic insolubil in apa, alcool
- nu rancezeste
- se foloseste ca solvent ptr dizolvarea substantelor cu actiune topica
- prezinta actiune farmacologica proprie, administrat intern are actiune laxativa
- se conserva in recipiente bine inchise, ferit de lumina

41