Stabilitatea medicamentelor. Perioada de valabilitate.

Un medicament este considerat practic stabil, dacă păstrat în condiţii corespunzătoare

îşi menţine neschimbate caracteristicile înscrise în monografia respectivă pe o perioadă de
timp stabilită denumită perioadă de valabilitate (F.R. X).
Perioada de valabilitate a unui medicament este perioada de timp care se scurge de la
preparare până la data limită la care acest medicament mai corespunde încă exigenţelor sau
indicaţiilor stabilite oficial.
Conservarea unui medicament înseamnă păstrarea calităţii specificate a
medicamentului respectiv până la expirarea termenului (perioadei) de valabilitate
determinat(a) de producător. Calitatea medicamentului este determinată de conţinutul şi de
puritatea substanţei active, de proprietăţile fizice, chimice, microbiologice şi de cele care pot
fi observate pe cale senzorială.
O alterare importantă a calităţii medicamentelor în timpul păstrării o reprezintă
scăderea treptată a conţinutului în substanţă activă datorită unor reacţii de descompunere.
Preparatele oficinale trebuie să aibă pe toată perioada de valabilitate conţinutul în substanţe
active în limita valorilor prevăzute pentru medicamentul respectiv. Pentru preparatele care nu
sunt înscrise în farmacopei, valabilitatea este corespunzătoare cât timp scăderea conţinutului
în substanţă activă nu depăşeşte 10% din cantitatea declarată (sau altfel spus, cât timp
preparatul mai conţine cel puţin 90% din cantitatea declarată).
F.R. X prevede obligativitatea înscrierii pe eticheta recipientului atât a datei de
fabricaţie, cât şi a datei de expirare, în cazul produselor realizate în industrie, în special pentru
produsele ce conţin componente a căror stabilitate este limitată. Dacă nu se prevede data de
expirare, perioada de valabilitate a unui produs realizat în industrie este de 5 ani.
Pentru preparatele oficinale cu stabilitate scăzută F.R. X menţionează la conservare, în
cadrul monografiilor respective: „se prepară la nevoie” sau „se prepară în cantităţi mici”; la
unele preparate specifică chiar durata de păstrare (ex. soluţia de radioiodură de sodiu).
În cazul preparatelor magistrale, farmacopeea prevede numai înscrierea datei de
preparare pe eticheta recipientului. Durata de valabilitate pentru medicamentele realizate în
farmacie variază de la câteva zile pentru unele soluţii, în special cele extractive ca macerate,
infuzii, decocturi, la câteva săptămâni sau chiar luni pentru preparatele semisolide sau solide.
În general trebuie combătută practica de a folosi resturi de medicamente; farmacistul
are rolul de a educa bolnavul în sensul păstrării corespunzătoare şi evitării folosirii
medicamentelor cu termen de valabilitate depăşit.
 Factorii care influenţează stabilitatea medicamentelor

Instabilitatea unui medicament se produce mai ales sub influenţa factorilor de mediu.
Modificările în timp se pot datora şi unor incompatibilităţi între componentele preparatelor,
interacţiuni lente, ce se manifestă în timpul păstrării.
Ele intervin în special prin impurităţile active cedate de materialele de condiţionare
(ioni metalici, alcali solubili, catalizatori, plastifianţi ş.a). O formulare judicioasă sau un mod
de condiţionare adecvat pot evita sau limita astfel de interacţiuni nedorite.
Factorii externi au o influenţă mult mai mare asupra modificărilor ce pot surveni în
timpul stocării medicamentelor.
Cei mai importanţi factori externi sunt:
- aerul (factor de natură materială);
- temperatura (factor energetic);
- lumina (factor energetic).
Aerul acţionează prin compoziţia sa: oxigen şi alte gaze, (în special CO 2), umiditate,
particule solide (praf, microorganisme).
Pentru a se evita acţiunea destructivă a aerului F.R. recomandă păstrarea majorităţii
preparatelor farmaceutice şi substanţelor active în recipiente „bine închise” (care să protejeze
conţinutul de mediul extern prin evitarea contaminării cu produse solide sau lichide, în
condiţii corespunzătoare de conservare, manipulare şi transport) sau în recipiente „închise
etanş” (care să asigure pe de o parte izolarea conţinutului de mediul extern cu acţiune nocivă
şi pe de altă parte evitarea unor modificări ale preparatului ca: evaporarea solventului,
pierderea apei de cristalizare, sau a unor componente volatile, absorbţia de apă, fixarea de
oxigen sau de dioxid de carbon - în condiţii corespunzătoare, de conservare, manipulare şi
transport).
Pentru produse care au tendinţa de a fixa umiditatea, se indică păstrarea „ferit de
umiditate” - respectiv în recipiente bine închise şi în prezenţa unei substanţe deshidratante,
având grijă că aceasta să nu vină în contact direct cu produsul respectiv.
Temperatura este un factor extern energetic care influenţează mult stabilitatea
chimică şi fizică a medicamentelor.
Temperaturile ridicate măresc viteza reacţiilor chimice de descompunere şi pot
produce modificări de natură fizică sau chimică.
F.R. X specifică pentru substanţele şi preparatele farmaceutice influenţate de căldură,
condiţiile de păstrare în funcţie de sensibilitatea lor la temperaturi ridicate. De obicei se
indică temperatura sau intervalele de temperatură de conservare sau se folosesc expresiile:
„conservare la rece” sau „la loc răcoros”.
Lumina este de asemenea un factor extern energetic, activând unele reacţii de
descompunere. Pentru a se evita acţiunea luminii, F.R. X prevede expresia „ferit de lumină”
ceea ce înseamnă că se vor folosi recipiente din sticlă de culoare brun-închis sau din alte
materiale care nu permit trecerea luminii. Dacă se folosesc recipiente dintr-un material
permeabil la lumină, acestea trebuie izolate cu un material adecvat, de culoare închisă (hârtie
neagră) sau trebuie păstrate în dulapuri închise (la întuneric).
Materialele de condiţionare primară, considerate componente ale medicamentului,
influenţa lor intrând în categoria interacţiunilor, care însă se manifestă în timp, pot cauza
astfel modificări în preparatul farmaceutic. De aceea F.R. X menţionează că recipientele şi
dopurile nu trebuie să interacţioneze fizic sau chimic cu produsele conţinute.

IV.4. Modificările medicamentelor în timpul conservării

Fenomenele de instabilitate se manifestă prin interacţiuni sau modificări fizice,

chimice şi microbiologice.

IV.4.1. Modificări fizice

Cele mai importante modificări fizice sunt:

- modificarea gradului de dispersie prin mărirea dimensiunii particulelor solide în
suspensie (datorită recristalizării) sau a picăturilor de lichid dispersat în emulsii, cu
producerea cremării sau dezemulsionării;
- modificarea stării cristaline prin trecerea în polimorfi cu energie liberă mai mică,
stabili dar cu solubilitate mai mică. Substanţele auxiliare (de ex. gliceridele) utilizate ca
excipienţi pentru supozitoare pot recristaliza în timp ducând la modificarea punctului de
topire şi a proprietăţii de cedare a substanţelor active;
- modificarea stării de agregare (lichefiere, înmuiere, întărire) datorită în special
adsorbţiei sau desorbţiei vaporilor de apă;
 - modificarea proprietăţilor reologice şi altor proprietăţi mecanice ale formelor
farmaceutice fluide şi vâscoase prin solicitări termice sau mecanice;
- modificarea proprietăţilor mecanice ale recipientelor de condiţionare primară
(rezistenţa, elasticitatea şi densitatea, porozitatea şi permeabilitatea) datorită variaţiilor de
temperatură şi solicitărilor mecanice.

IV. 4.2. Modificări chimice

Sunt de asemenea transformări profunde care afectează calitatea medicamentelor mai

mult sau puţin intens, în funcţie de viteza reacţiei de descompunere care produce alterarea.
Cele mai multe reacţii de descompunere au loc în mediu lichid şi în special în soluţie
apoasă. Majoritatea substanţelor medicamentoase şi auxiliare sensibile la modificări chimice
sunt de natură organică.
Principalele modificări se produc mai ales prin reacţii de hidroliză, oxidare,
decarboxilare, izomerizare, sau fotoliză şi astfel substanţele active îşi diminuează sau îşi pierd
activitatea terapeutică.
Unele reacţii chimice pot fi observate prin modificări ale preparatului farmaceutic
(apariţia de precipitate, schimbări de culoare, modificarea mirosului); altele însă nu se pot
decela decât prin metode de control analitic.
Hidroliza poate fi o reacţie ireversibilă sau reversibilă. Produşii de descompunere pot
fi substanţe de sine stătătoare (produse finite ale reacţiei) sau se pot descompune în
continuare, ducând la compuşi formaţi din reacţii secundare. În timpul hidrolizei pot avea loc
şi modificări sterice ca racemizarea sau epimerizarea.
Reacţia de hidroliză este în general o reacţie de ordinul pseudounu şi se produce prin
atac nucleofil al moleculelor de apă asupra legăturilor labile: lactamă, ester, amidă, imidă,
combinaţii halogenate.
Exemple de substanţe de interes farmaceutic care se descompun prin hidroliză:
Tabel nr. 2
Gruparea labilă Substanţă medicamentoasă
Lactamă Derivaţi barbiturici, benzodiazepină, cicloserină, cefalosporine,
peniciline
Ester Acid acetilsalicilic, atropină, acetat de hidrocortizon, procaină,
 rezerpină, cloramfenicol, nicotinamidă
Lactonă Pilocarpină, cumarină
Acetal Eritromicină, neomicină, glicozide cardiotonice
Fenileter Codeina, propranolol
Tiazol Tiamină

Hidroliza este influenţată în special de variaţii mari de pH, de temperatură, de

polaritatea solventului şi tăria ionică, de concentraţie, de prezenţa ionilor metalici şi lumină.
Deoarece unele substanţe active hidrolizabile sunt mai stabile la pH acid (3-4), un
domeniu deseori incompatibil cu pH-ul fiziologic normal în special pentru administrarea
oftalmică sau parenterală, se recurge adesea la un compromis, alegându-se o valoare de pH la
care să nu fie afectate semnificativ nici stabilitatea nici toleranţa. Această valoare se numeşte
valoare euhidrică. În alegerea unei valori optime a pH-ului pentru micşorarea vitezei reacţiei
de hidroliză se are în vedere şi solubilitatea şi coeficientul de partaj al sărurilor acide sau
bazice organice.
Prin includerea moleculelor de substanţe uşor hidrolizabile în micele sau prin legare
de formatori de complecşi se produce o ecranare a acestora faţă de moleculele de apă, ceea ce
întârzie hidroliza. Dar uneori prin aceste procedee se reduce biodisponibilitatea substanţei
medicamentoase.
Protecţia cea mai mare este oferită de absenţa apei. Aceasta poate fi înlocuită uneori
printr-un mediu de dispersie anhidru (un solvent neutru din punct de vedere hidrolitic). O
formă farmaceutică apoasa poate fi transformată într-o formă anhidră prin liofilizare sau prin
uscare prin spray şi poate fi reconstituită înainte de administrare prin adăugare de apă.
O importanţă deosebită o prezintă şi permeabilitatea la vaporii de apă a materialelor de
condiţionare, mai ales pentru formele solide (pulberi, comprimate, capsule).

Oxidarea
Este de asemenea un proces chimic important care duce la descompunerea
substanţelor capabile să piardă electroni. În chimia organică oxidarea este sinonimă cu
dehidrogenarea. Prin oxidare se produce transformarea aldehidelor, eterilor, acizilor
nesaturaţi, a esterilor acestora, respectiv a grăsimilor care suferă procesul de autooxidare.
Reacţiile oxidative ale unor substanţe de interes farmaceutic sunt prezentate în tabelul
următor:
Tabel nr. 3
 Nr. crt. Gruparea labilă Substanţa
1. Olefine Carotenoide, acizi graşi nesaturaţi, gliceride şi alţi esteri
ai acizilor graşi nesaturaţi
2. Aldehide Aldehidă cinamică, benzaldehidă
3. Eter PEG, tioglicoli
4. Endiol Acid ascorbic
5. Cetonă Hidrocortizon, predinisolon
6. Fenol Morfină, apomorfină
7. Amină Rezerpină, ergotamină

Principalii factori care influenţează oxidarea sunt oxigenul, lumina, căldura, urmele de
ioni metalici şi agenţii oxidanţi.
Deoarece oxidarea este deseori legată de un proces de transfer de protoni, reducerea
valorii pH-ului acţionează ca stabilizant.
Urmele de ioni de metale grele, catalizatori ai reacţiilor de oxidare (Cu 2+, Fe2+,
Fe3+,Mn2+) pot fi blocaţi prin legare de formatori de complecşi ca EDTA disodic, acid citric,
fosfaţi.
Oxigenul molecular poate fi îndepărtat din solvent prin fierbere sau deplasare cu gaze
inerte (N2) iar prelucrarea ulterioară, inclusiv umplerea recipientelor trebuie să se efectueze
sub gaz inert. Se va alege un recipient de condiţionare primară cu permeabilitate mai mică
pentru oxigen şi pentru lumină, care acţionează frecvent ca iniţiator de reacţie.
O posibilitate de reducere a reacţiilor de descompunere oxidativă o reprezintă folosirea
de stabilizanţi chimici. Aceştia se împart în trei categorii:
- substanţe uşor oxidabile, substanţe cu un potenţial redox relativ scăzut, care se vor
oxida mai uşor decât substanţa medicamentoasă, consumând astfel oxigenul pătruns în
preparat; simultan, agentul antioxidant acţionează ca donor de protoni. Din această categorie
fac parte: acidul ascorbic şi esterii săi cu acizi graşi, sulfiţii, bisulfiţii, tioureea, cisteina,
metionina, rongalita, şi alţii.
- substanţe cu acţiune sinergică, substanţe auxiliare care patenţează acţiunea
antioxidanţilor prin regenerarea moleculelor de agent deja oxidate, fie prin complexarea
urmelor de metale grele, descompunerea peroxizilor ca trepte intermediare ale oxidării sau
prin instalarea unei valori de pH care frânează oxidarea. Se folosesc: acid citric, tartric,
maleic, adipic, EDTA disodic, fosfaţi s.a.
 - captatorii de radicali - agenţi antioxidanţi, care au în molecula lor grupuri fenolice
împiedicate steric şi care transportă uşor radicalii de hidrogen la produsele intermediare
rezultate din oxidarea compuşilor organici, formând ei înşişi radicali mai stabili. Astfel se
întrerupe reacţia oxidativă în lanţ.
Din această grupă fac parte compuşi naturali ca tocoferoli, acidul nordihidroguajaretic
şi benzoatul de coniferil şi unii compuşi sintetici butilhidroxianisol, butilhidroxitoluen şi
esteri ai acidului galic. Se utilizează pentru stabilizarea sistemelor lipofile (uleiuri, grăsimi
animale).

Decarboxilarea
Apare deseori la grupele carboxil ale compuşilor aromatici (de ex. la acidul p-
aminocarboxilic) sau la molecule în care există în vecinătate grupe atrăgătoare de electroni.
Decarboxilările sunt frecvent reacţii secundare ale hidrolizelor (de ex. la acizii
barbiturici).

Racemizarea sau izomerizarea

Este o modificare întâlnită în cazul substanţelor optic active şi ea duce de obicei la
scăderea activităţii, deoarece în general formele levo ale substanţelor optic active sunt mai
eficace decât cele dextro sau cele racemice.

Fotoliza
Este o reacţie de oxidare catalizată de lumină. Lumina poate cataliza şi unele reacţii de
hidroliză. Cele mai active radiaţii luminoase sunt cele din domeniul UV.
Compuşii care au duble legături conjugate au tendinţa de a absorbi radiaţii şi de a separa
electroni: în felul acesta se formează radicali stabilizaţi prin mezomerie care apoi se
descompun pe cale fotolitică (ex. menadiona, fenotiazinele, pirazolonele).
Aldehidele (ex. formaldehida) şi antibioticele peptidice au predispoziţie spre
polimerizări. Pentru majoritatea reacţiilor de descompunere pH-ul ridicat este un factor
accelerator; acesta poate fi creat şi prin cedarea ionilor de sodiu în mediu apos, atunci când se
foloseşte ca material pentru condiţionare primară o sticlă cu rezistenţă hidrolitică scăzută.
 IV.4.3. Modificările microbiologice

Modificările microbiologice sunt produse de microorganisme: bacterii, drojdii,

ciuperci sau chiar alge. Microorganismele pot exista în medicament încă de la preparare
(provenind din materii prime contaminate, din spaţiul de lucru necorespunzător, din utilajele
folosite, de la personal), sau pot pătrunde în medicament în timpul păstrării.
Prezenţa unor microorganisme sau a unor produse de metabolism ale acestora (toxine,
substanţe pirogene) determină apariţia fenomenelor toxice la administrare.
Alterările produse de dezvoltarea ciupercilor sau drojdiilor în preparatele farmaceutice
se manifestă prin schimbarea aspectului şi a caracteristicilor fizice iniţiale. Dezvoltarea
microorganismelor este favorizată de prezenţa apei, de aceea preparatele apoase lichide şi moi
sunt cele mai afectate de microorganisme.
Substanţele auxiliare care constituie medii de dezvoltare prielnice (zahărul, amidonul,
gumele, pectina, gelatina) măresc riscul modificărilor microbiologice din preparatele
farmaceutice. Microorganismele produc modificări nedorite şi în preparate solide păstrate
necorespunzător. Pe lângă luarea de măsuri pentru prevenirea contaminărilor la preparare şi în
timp, se recomandă folosirea de agenţi antimicrobieni (conservanţi), aleşi în funcţie de natura
formei farmaceutice de stabilizat, de calea de administrare şi de compatibilitatea cu celelalte
componente ale formulării.
Concentraţia conservantului trebuie să fie astfel aleasă încât să asigure protecţia faţă
de microorganisme şi să nu producă efecte secundare nedorite după administrare.
Alte forme de infestări se pot datora atacului de către insecte, furnici, viermi, rozătoare
şi alte surse de contamina