Antiinflamatoare non-steroidiene

Fiziopatologia durerii
Inflamaia este un proces lung complex, reprezentat de fenomene de reacie ale organismului fa de
agresiunile fizice, chimice, infectioase, sau fa de reaciile interne (alergie, autoimunitate).Ea poate fi mprit
n trei faze:
inflamatia acuta: rspunsul iniial la agresiune iniial. Este mediat de autacoide: histamin serotonin,
bradikinin, prostaglandine. leucotriene
raspunsul imun este declanst de antigeni, i poate fi folositor organismului
inflamaia cronic: se elibereaz mediatori care nu intervin n rspunsul acut.Una dintre cele mai
importante boli de acest gen este poliartrita reumatoid n care inflamaia cronic are drept rezultat
durerea i distrugerea osului i cartilajului articular.
Lezarea tesuturilor duce la eliberarea enzimelor lizozomale, acidul arahidonic este eliberat i astfel sunt
sintetizate eicosanoidele. Acidul arahidonic este transformat pe 2 ci
Calea ciclooxigenazei produce prostaglandine (PG), care sunt responsabile de efecte asupra vaselor
sanguine, terminaiilor nervoase. Ciclooxigenaza are 2 izoforme: COX1(aciune homeostatic)
i COX2 (enzim ce apare n timpul inflamaiei i se pare c faciliteaz raspunsul inflamator.
Calea lipooxigenazei care ducela leucotriene (LT), cu un puternic efect chemotactic asupra neutrofilelor,
eozinofilelor, producnd de asemenea bronhoconstricie.
La locul leziunii tisulare por fi eliberate urmtoarele substane:
amine : histamina, serotonina
polipeptide :kinine-bradikinina, kalidina
radicali liberi ai oxigenului: anionul superoxid este format de reducerea oxigenului molecular, ceea ce duce
n final la formarea peroxidului de hidrogen sau radical hidroxil; aceti compui ai oxigenului
interacioneaz cu acidul arahidonic dnd natere la substane care perpetueaz procesul inflamator.
Clasificarea antiinflamatoarelor
Se face n funcie de criteriile terapeutie i chimic
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): sunt substane care fac parte din grupa analgezice-antipiretice-
antiinflamtoare, la care predomin efectul antiinflamator.nlatur sau diminueaz unele simptome i semne
ale inflamaiei n boli reumatice.
Se mpart n urmtoarele categorii

Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generaia I)
Acizi carboxilici:
Derivai de acid salicilic: acid acetilsalicilic, diflunisal, benorilat.
Derivai de acid acetic:
derivati de acid fenilacetic: diclofenac, alclofenac
derivai de acizi carbociclici i heterociclici
acetici: indometacin, sulindac, lonazolac, ketorolac
Derivai de acid propionic: ibuprofen, flurbiprofen, naproxen, ketoprofen, dexketoprofen.
Derivai de acid fenamic : acidul flufenamic, acid mefenamic, acid niflumic.
Acizi enolici
Pirazolone: fenilbutazona
Oxicami: piroxicam, tenoxicam, lornoxicam.
Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX2 (generaia a II-a)
Blocante selective:meloxicam, nimesulid
Blocante specifice (coxibi):rofecoxib(retras de pe
pia), celecoxib, parecoxib, etoricoxib, valdecoxib, lumiracoxib
Antireumatice specifice :au aciune lent fr efect antiinflamator, ele modific evoluia procesului reumatic
Compui de aur: auranofin, aurotiomalat de sodiu
Antimalarice de sintez: hidroxiclorochina (Plaquenil)
Derivai tiolici: penicilamina
Imunodepresive: metothrexat, ciclosporina
Sulfasalazina
O noua clasificare a antiinflamatoarelor estre facut in 1999 De T. Warner, clasificare facuta n spiritul
conceptului COX1/COX2
Clasa Proprieti Exemple
1
AINS inhibitori ai COX1 i
COX2, dar cu selectivitate redus
Aspirina, diclofenac, fenoprofen, flurbiprofen, indometacin,
ibuprofen, ketoprofen, acid mefenamic, naproxen, piroxicam,
sulindac
2
AINS inhibitori ai COX2 cu
selectivitate de ordin 5-50
Celecoxib, etodolac, meloxicam
3
AINS inhibitori ai COX2 cu
selectivitate >50
Rofecoxib
4 AINS inhibitori slabi ai ambelor Acid 5-aminosalicilic, diflunisal, salicilat de sodiu, nabumetona,
izoforme sulfasalazine
Farmacocinetica
Datorit diversitii chimice , AINS au o gam larg de caracteristici farmacocinetice. Poseda in principal
urmtoarele proprieti comune:
majoritatea sunt acizi organici slabi
sunt bine absorbite de organism, iar alimentelele influeneaz putin biodisponibilitatea
majoritatea sunt metabolizate n proporie ridicat
se elimin n principal pe cale renal, ns majoritatea intr i in circuitul enterohepatic
majoritatea sunt iritante gastrice, procentul de iritare gastrica fiind proporional cu cantitatea consumat
Antiinflamatoare derivai de acid acetic:

Diclofenac

Sulindac

Indometacin
Antiinflamatoare derivai de acid propionic

Ibuprofen

Flurbiprofen

Ketoprofen

Naproxen
Antiinflamatoare derivai de acizi arilantranilic(fenamat)

Acid mefenamic

Acid niflumic
Antiinflamatoare de tip oxicamic

Piroxicam

TenoxicamLornoxicam

Meloxicam
Antiinflamatoare de tip butilpirazolidinic

Fenilbutazona
Antiinflamatoare de tip coxib

Celecoxib

Rofecoxib

Parecoxib

Valdecoxib




Glucocorticoizii sunt hormoni secretati de zona fasciculata a corticosuprarenalei sau
analogi de sintezii, folositi in tratamentul bolilor reumatismale datorita proprietatilor
antiinflamatoare si imunosupresive. In inflamatie corticoizii intervin atat in fazele
precoce (dilatare capilara, edem, migrare leucocitara, fagocitoza), cat si in cele tardive
(proliferarea capilara si a fibroblastilor, depunere de colagen, cicatrizare) modificand
reactiile fata de agentul cauzal, evitand sau intarziind leziunile tisulare nocive si
prevenind complicatiile librotice.
Caracteristicile principalilor glucocorticoizi. Principalul hormon gluco-corticoid este
cortizolul (hidrocortizonul) secretat zilnic de suprarenala intr-o cantitate medie de 20 mg
cu un maxim al secretiei dimineata. Reglarea secretiei se realizeaza printr-un mecanism
complex and centrii la nivelul sistemului nervos central (hipotalamus, hipofiza) si
corticosuprarenalei. Stimuli hipotalamici se transmit spre hipofiza prin intermediul
corticotrophin releasing factor care asigura secretia si excretia de ACTH. Acesta
stimuleaza corticosuprarenala, cu predilectie zona fasciculata si reticulata. Corelat cu
modificarile din acesti centri, corticosuprarenala isi modifica secretia, adaptand-o
nevoilor de moment ale organismului.
Compusii disponibili actualmente au in structura lor un nucleu pregnan (steroid C21) cu
dubla legatura 4-5. Modificarile structurale sunt relente pentru activitatea diversilor
compusi eortizonici. Astfel daca prezenta oxigenului in pozitia 11 este esentiala pentru
activitatea cortizonicului, dubla legatura in pozitia 1=2, prezenta OH sau C=0 in pozitia
17, halogenarea in pozitia 6 sau 9 ii cresc activitatea. Ca si celelalte produse sintetice 11
fi-hidroxilate (prednisolon, metil prednisolon, triamcinolon, dexametazona,
betametazona) hidrocortizonul este activ ca atare local si pe cale generala. Compusii cu
gruparea ceto la carbonul 11 (cortizonul si prednisonul) sunt activi numai dupa 11
hidroxilare hepatica. De aceea ei se utilizeaza numai pe cale generala. Principalii
glucocorticoizi disponibili sunt produsii naturali, cortizolul (hidrocortizonul) si cortizonul
si produsii sintetici. Acestia din urma sunt reprezentati de deritii delta cu o dubla
legatura C1=C2 (prednison, prednisolon) si de deritii metilati si fluorati (metil
prednisolon, triamcinolon, dexametazona, betametazona, parametazona).
Mecanismul molecular de actiune al glucocorticoizilor se exercita prin intermediul unor
receptori specifici intracelulari de care hormonii se leaga reversibil. Cortizolul liber
difuzeaza in celula unde se leaga de receptorul prezent in citoplasma. Complexul
steroid-receptor patrunde in nucleu unde leaga situsuri specifice cromatiniene. Aceasta
actiune determina modificarea sintezei de rnARN cu repercusiuni asupra sintezei de
proteine si enzime responsabile de efectele biologice ale glucocorticoizilor. Astfel ei
reduc sinteza unor proteine in unele tesuturi (celule limfoide, muschi, os, piele) si cresc
sinteza de lipocortina, proteina cu rol antiinflamator. Multiplele lor efecte se datoresc
faptului ca influenteaza functia majoritatii celulelor. Anumite cazuri de rezistenta la
corticoterapie se asociaza cu defecte de receptori sau aparitia de anticorpi
antilipocortina.


Cuprins:
EFECTELE GLUCOCORTICOIZILOR
FARMACOCINETIC
EFECTE ADVERSE
PARTICULARITI ALE PRINCIPALELOR PREPARATE CORTIZONICE


EFECTELE GLUCOCORTICOIZILOR sus
Cortizonicele n doze farmacologice inhib procesele inflamatorii exudative sau
proliferative indiferent de stimulul provocator i au efecte imunosupresoare.
Efectul antiinflamator se produce prin mai multe mecanisme ca:
- inhibarea sintezei de PG i LT
- ntreruperea comunicrii ntre celule prin inhibarea produciei de citokine inflamatorii;
- scderea capacitii neutrofilelor de a rspunde la stimuli inflamatori cu reducerea
migrrii leucocitelor prin endoteliu spre focarul inflamator;
- stabilizarea membranelor lizozomale, inhibarea producerii de radicali de oxigen.
Inhibarea sintezei PG se realizeaz prin mpiedicarea eliberrii acidului arahidonic din
fosfolipidele membranare datorit blocrii fosfolipazei A2 de ctre lipocortin, protein
sintetizat de glucocorticoizi.

Glucocorticoizii inhib sinteza i eliberarea de citokine proinflamatorii ca IL-1, 2, 3, 4, 5,
6, 8, IFN-y TNF-a, factorul de stimulare a coloniei granulocit-monocit. Ca o consecin a
acestui proces este inhibat i activarea celulei T de citokine. Expresia moleculelor de
adeziune ca ICAM-1 (molecule de adeziune intercelulare) i ELAM-1 (molecule de
adeziune a leucocitului la endoteliu) este redus.
Capacitatea neutroflelor de a rspunde la stimuli inflamatori este sczut pentru c
este inhibat aderena acestor celule la endoteliul vascular ca i migrarea lor n esuturi.
Numrul leucocitelor circulante crete dup administrarea de glucocorticoizi. La aceasta
contribuie eliberarea crescut de neutrofile din mduva osoas, creterea duratei de
via a acestora prin inhibarea apoptozei de glucocorticoizi, precum i reducerea
migrrii lor spre focarul inflamator.

Prin stabilizarea membranelor lizozomale glucocorticoizii mpiedic eliberarea enzimatic
cu evitarea efectelor nocive tisulare.
Efectul imunosupresor al glucocorticoizilor se produce prin scderea numrului i
funciei celulelor care particip la rspunsul imun (monocite, limfocite). Corticoizii inhib
n vitro proliferarea limfocitelor i reacia de hipersensibilitate ntrziat. Rspunsul imun
celular este mult mai afectat datorit scderii numrului de monocite circulante i a
ntreruperii colaborrii ntre macrofage i limfocite T. Aceasta se realizeaz prin
inhibarea eliberrii de IL-1 de ctre macrofagul activat i a blocrii eliberrii de limfokine
(IL-2 i IFN-y) de ctre limfocitele T activate. Este inhibat proliferarea n special a
limfocitelor T, efectele" directe ale glucocorticoizilor asupra limfocitului B fiind reduse i
produse secundar afectrii limfocitului T. Sunt interferate, de asemenea, evenimentele
litice limfocit-celul int.

In doze fiziologice cortizolul determin:
- creterea depozitelor de glicogen;
- creterea gluconeogenezei;
- creterea lipolizei;
- efecte la nivelul sistemului nervos central, n special euforie;
- meninerea funciei cardiovasculare prin potenarea norepinefrinei;
- meninerea funciei muchiului scheletic.

FARMACOCINETIC sus
Glucocorticoizii administrai oral se absorb rapid, unele preparate ca prednisonul i
cortizonul necesitnd activare hepatic. n plasm circul legai de proteinele plasmatice
n procent de 90%, iar 10% rmn liberi i sunt responsabili de efectele biologice.
Nivelul plasmatic este meninut la o concentraie de 25 |ig/ml printr-un control exercitat
de axul hipotalamo-hipofizar.
Analogii de sintez ai cortizolului (hidrocortizon) difer ntre ei prin Tl/2 plasmatic,
puterea antiinflamatoare i retenia hidrosalin (tabelul 5.1). In funcie de Tl/2 biologic
(scderea la jumtate a cantitii totale de steroid din organism) glucocorticoizii pot fi:
- cu durat de aciune scurt (Tl/2 = 8-12 h): cortizonul i hidrocortizonul;
- cu durat de aciune medie (Tl/2 = 12-36 h): prednison, prednisolon, metil
prednisolon, triamcinolon;
- cu durat de aciune lung (Tl/2=36-72 ore): dexametazona, beta-metazona,
parametazona.

Tl/2 mai lung se coreleaz cu putere antiinflamtoare mai mare, dar i cu riscul unei
deprimri marcate a axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian i insuficien
corticosuprarenalian consecutiv. Astfel dexametazona are Tl/2 cel mai lung i
capacitatea antiinflamatoare cea mai mare n comparaie cu cortizonul care are Tl/2 cel
mai scurt, dar i un efect antiinflamator slab. Datorit inhibiiei puternice a axului
hipofizo-suprarenalian dexametazona nu se folosete n terapii de lung durat, ci se
folosete n cazurile care necesit nivele crescute de steroid pentru perioade scurte.
Cortizonul i hidrocortizonul au cea mai mare capacitate de retenie hidrosalin.

n bolile reumatismale inflamatorii, inducerea i meninerea remisiunii bolii se face
folosind preparate cu durat de aciune intermediar de tipul prednisonului.
Administrarea acestuia se face n una sau mai multe prize zilnice. Efectele
antiinflamatoare i imunosupresive ale medicamentului sunt ns mai intense cnd este
administrat n mai multe prize zilnice, modalitate care are ns urmri negative pe releul
funcional endocrin chiar dac doza de medicament este mic. Doze mai mici de 25 mg
prednison/zi, luate la ora 8 dimineaa, timp de 5-10 zile de regul, nu suprim axul
hipotalamo-hipofizar. Ideal, administrarea ar trebui fcut ntr-un mod care s se
suprapun secreiei diurne de cortizol (ora 8 dimineaa) permind dezinhibiia nocturn
a hipofizei i secreia matinala de ACTH, concordant cu ritmul fiziologic al secreiei. n
fazele acute ale bolii terapia poate fi iniat cu prednison n doz de minimum 1
mg/kg/zi, fracionat n 3 prize. Dup obinerea remisiunii clinice se trece la o priz
unic matinal. Dac remisiunea persist doza unic zilnic poate fi redus gradat cu 5
mg/sptamn pn la 20 mg/zi. Apoi scderea se face cu 1,5-2,5 mg/sptmn.
Tratamentul de ntreinere se face i trecnd de la terapia zilnic la cea alternant prin
administrarea unei doze duble de steroid la dou zile n priz unic, modalitate cu
efecte negative hipofizare mici, dar i cu efecte antiinflamatoare mai reduse.

n ziua fr medicament bolnavul este sub influena cortizonului endogen. Retragerea
corticoterapiei poate s fie dublat de administrare de AINS. Dup oprirea
corticoterapiei refacerea funcionalitii hipofizare se face n timp variabil, mergnd
pn la 9 luni. Riscul insuficienei corticosuprarenale este mai nuc n cazul administrrii
alternante. Oprirea tratamentului poate s fie urmat de redeteptarea bolii i/sau de
semne de insuficien corticosuprarenal (astenie, hipoglicemie, hipotensiune etc), caz
n care se indic reintroducerea steroidului cu o retragere mai lent. Majoritatea
glucocorticoizilor se administreaz oral. Folosirea parenteral se face n cure scurte
pentru terapia unor episoade acute ale unor boli inflamatorii cronice. O variant a
terapiei parenterale este "pulsterapia" n care doze mari de steroid (1000 mg
metilprednisolon) se administreaz parenteral ntr-un interval scurt de timp (30-45
minute), 3 zile consecutiv cu efecte bune pentru mai multe sptmni. Aceast
"pulsterapie" i-a dovedit eficiena n LES, vasculite, poliartrit reumatoid. Repetarea
acestui tip de tratament cortizonic o dat pe lun permite meninerea unei corticoterapii
orale la doze acceptabile i ulterior reducerea dozelor orale.

Corticoterapia local vireaz realizarea unor concentraii crescute de steroid n regiunea
afectat, prin administrri intra i periarticulare. Se folosesc preparate care nu necesit
un proces de 11 hidroxilare prealabil hepatic pentru a deveni active, cum sunt
hidrocortizonul acetat, triamcinolonul acetoid (KENALOG), betametazona (DIPROPHOS),
metilprednisolon (DEPOMEDROL). Dozele pentru o articulaie variaz n raport cu
volumul acesteia. Astfel, pentru articulaiile mici ale membrelor se folosesc 2,5-15 mg
prednisolon sau echivalent, iar pentru articulaiile mari 25-50 mg (tabelul 5.2).
Administrarea intraarticular a acestor suspensii microcristaline poate declana o artrit
pasager datorit iritaiei locale, fenomen similar atacului de gut. Intervalul ntre
administrrile intraarticulare trebuie s fie de minim 4 sptmni, altfel putndu-se
agrava leziunile osteocartilaginoase.


EFECTE ADVERSE sus
Folosirea glucocorticoizilor n bolile inflamatorii reumatismale trebuie s in seama i de
reaciile lor adverse care sunt:
- mobilizarea acizilor grai din depozite i alterarea distribuiei esutului gras cu
repartizarea acestuia pe gt, fa, ceaf ducnd la apariia faciesului "n lun plin", a
ceafei de "bizon", fenomene care se rezolv prin trecerea la terapia alternant;
- creterea catabolismului proteic cu favorizarea osteoporozei, oseo-necrozei,
miopatiilor, rupturilor de tendoane, a atrofiei cutanate cu apariia vergeturilor,
ntrzierea creterii;
- creterea glicemiei cu posibilitatea instalrii diabetului zaharat;
- retenie hidrosalin prin creterea rezorbiei tubulare de sodiu cu apariia edemelor, a
hipertensiunii arteriale i consecutiv pierderi de potasiu;
- favorizarea osteoporozei prin creterea eliminrii urinare de calciu i fosfor,
interferarea absorbiei intestinale de calciu, inhibarea sintezei de colagen a
osteoblastului, creterea reabsorbiei osteoclastice;

- scderea capacitii de aprare a organismului prin inhibarea fagocitozei i a digestiei
intracelulare a microorganismelor i scderea produciei de IFN-y, fenomene ce
favorizeaz infeciile bacteriene (tuberculoza, infecia cu Pneumo-cistis carinii), virusuri
i fungi.
- stimularea secreiei gastrice de acid clorhidric i pepsin i scderea celei de mucus cu
riscul apariiei ulcerului;
- stimularea sistemului nervos central cu inducere de tulburri de comportament;
- tulburri oculare cu apariia cataractei, glaucomului;
- accelerarea dezvoltrii aterosclerozei;
- perturbarea funciei axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian. Administrarea
glucocorticoizilor trebuie fcut innd cont de efectele
adverse ale acestora. Astfel ulcerul gastro-duodenal n perioad acut, infeciile,
tuberculoza, hipertensiunea arterial i diabetul sever, glaucomul, psihopatiile reprezint
contraindicaii ale terapiei cortizonice.

Prevenirea i combaterea reaciilor adverse se face prin:
- respectarea contraindicaiilor;
- protecie gastric cu administrarea de inhibitori de receptori H2, prostaglandine
exogene (misoprostol), sucralfat sau alte antiacide;
- regim fr sare, hiperprotidic, hipoglucidic;
- aport suplimentar de potasiu;
- diuretice antialdosteronice;
- anxiolitice;
- regim i tratament antidiabetic;
- antibiotice in caz de infecii;
- prevenirea osteoporozei prin administrarea de calciu, florur de sodiu;
- prevenirea insuficienei corticosuprarenale prin administrarea n terapiile de lung
durat a medicamentului ntr-o priz unic dimineaa, respectnd ciclul fiziologic sau
trecerea la terapia alternant i sevraj progresiv.


PARTICULARITI ALE PRINCIPALELOR PREPARATE CORTIZONICE sus
PREDNISONUL este cel mai folosit preparat, 5 mg prednison echivaleaz ca efect
antiinflamator cu 20 mg hidrocortizon sau 25 mg cortizon administrat oral. Prednisonul
este transformat n ficat prin hidrogenare n prednisolon care este forma activ biologic.
Persistena n esuturi este relativ prelungit, durata de aciune fiind ceva mai mare
dect pentru corticoizii naturali, ceea ce este avantajos n cazul tratamentului prelungit.
Dozele de atac variz ntre 30-100 mg/zi, iar cele de ntreinere de 5-20 mg/zi. Derivatul
oxazolinic al prednisonului (DEFLAZACORT) are o capacitate de inducere a osteoporozei
mult inferioar prednisonului. Aceasta pentru c nu are influene negative asupra
absorbiei intestinale de calciu (ca prednisonul) i pentru c induce hipercalciurie la cote
mult inferioare prednisonului.
PREDNISOLONUL are proprieti similare prednisonului. Reprezint o form activ
biologic, de aceea este eficace att pe cale general ct i local. Se folosete ca atare
sau ca acetat (supercortizol), n administrri orale, parenterale sau locale.

METILPREDNISOLONUL este asemntor prednisolonului. Metilpred-nisolonul sodiu
succinat (solumedrol) se poate administra i.v. n "pulsterapie". Formele acetat
(depomedrol) sub form de suspensie reprezint un preparat de depozit, injectabil
intramuscular.
TR1AMCINOLONUL este prednisolon fluorat. Are efecte terapeutice i adverse similare
metilprednisolonului, dar nu produce retenie hidrosalin. Incidena miopatiilor este ns
mai mare.
DEXAMETAZONA (superprednol) face parte din derivaii cu potena antiinflamatoare cea
mai mare i cu deprimare puternic a axului hipotalamo-hipofizar. Nu provoac retenie
hidrosalin fiind lipsit de aciuni de tip mineralocorticoid.
BETAMETAZONA (celestone) este un izomer al dexametazonei i are proprieti similare
acestuia. Diprophosul este compusul betametazon fosfat sodic asociat cu
betametazon dipropionat. Preparatul are un debut rapid al aciunii i un efect
terapeutic prelungit pn la 30 zile.

ACTH (corticotrofina) este un hormon secretat de hipofiza anterioar. El i exercit
aciunea prin intermediul hormonilor glucocorticoizi naturali avnd aceleai indicaii.
Terapia cu ACTH are un risc mai mic de inducere a insuficienei corticosuprarenale.
Dezavantajele fa de terapia cu glucocorticoizi sunt determinate de mai muli factori:
- se administreaz numai parenteral;
- eliberarea de cortizol se face n cantiti variabile;
- stimulare i eliberare concomitent de androgeni i mineralocorticoizi ce pot avea
efecte nedorite;
- posibilitatea determinrii de reacii alergice.
Se administreaz i.m. sau i.v. Nivelul plasmatic al hidrocortizonului este maxim la 30
minute-1 h din momentul injectrii ACTH-ului i revine la normal n 4 ore. Cnd se
folosesc preparate de ACTH retard, nivelul maxim al nivelului plasmatic al
hidrocortizonului se atinge la 4 h i revine la normal n 24 h.

TETRACOSACTIDUL (Cortrosyn) este un polipeptid de sintez care-conine numai partea
hormonal activ din molecula de ACTH, fr segmentul polipeptidic alergizant. 1 mg
corespunde la 100 UI de ACTH. Se administreaz i.m. sau i.v. n doz de 0,25 mg/zi.
Preparatele retard sunt prescrise n posologie de 1 mg/zi ca tratament de atac, ulterior
1 mg la 2-3 zile i apoi chiar la o sptmn.
Tratamentul prelungit cu ACTH poate provoca inhibarea funciei axului hipotalamo-
hipofizar ca urmare a secreiei excesive de hidrocortizon, ntreruperea ulterioar brusc
putnd declana fenomene de sevraj.