ŞCOALA POSTLICEALĂ SANITARĂ DE STAT BUZĂU

LUCRARE DE LICENȚĂ

ANTIDIABETICE

Calificarea: Asistent Medical de Farmacie

COORDONATOR:
PROF. FARMACIST PRIMAR

ABSOLVENT: Corbu Maria

BUZĂU
2016
 MOTTO

„ Sănătatea este o comoară pe care puţini ştiu să o preţuiască, deşi aproape toţi se nasc
cu ea.”

Hipocrate
 ARGUMENT

Pentru a se bucura de viaţă şi pentru a beneficia de maximă eficiență, omul, în

general, are nevoie în primul rând de sănătate.
Această calitate poate fi păstrată doar prin conştiinţa omului faţă de sine însuşi, de
cunoaşterea propriului organism şi a parametrilor şi calităţilor acestuia, păstrarea lor cât
mai bine pentru o durată cât mai lungă de viaţă şi activitate.
Pentru acestea omul trebuie să cunoască foarte bine condiţiile şi metodele de
păstrare a sănătăţii: respectarea igienei - alimentelor, îmbrăcămintei, cunoaşterea
normelor sanitare de păstrare a sănătăţii şi modul de transmitere a bolilor, având în
vedere combaterea cât mai precoce a acestora; cunoaşterea regulilor de alimentaţie
raţională şi respectarea acestora, pe cât posibil.
CAPITOLUL 1 - DIABETUL ZAHARAT

1.1. Introducere

Diabetul zaharat este o tulburare complexă a metabolismului energetic al

organismului (centrala atomo-electrică ce produce energie în organism), care include
modificări lipidice (obezitate, grăsimi crescute în sânge, în ficat și în mușchi), glucidice
(hiperglicemie, depunerea glucidelor pe proteine) și proteice (consumarea proteinelor –
organismul se mănâncă pe el însuși).

În această boală organismul nu produce sau nu poate utiliza insulina. Insulina este
necesară organismului pentru a putea folosi zahărul. Insulina ia zahărul din sânge și îl
introduce în celule. Fără insulină, zahărul se acumulează în sânge și nu intră în celule.
Fără zahăr, celulele se vor înfometa și vor suferi de lipsa de energie. În timp, zahărul
crescut acumulat în sânge (glicemii mari, hemoglobina glicozilată >7%) va strica ochii,
rinichii, nervii, vasele de sânge și inima dvs.

1.2. Clasificarea diabetului zaharat

Diabetul zaharat de tip 1

1. Introducere și statistică
Diabetul zaharat tip 1 este o formă de boală care se înregistrează în aproximativ
10% din persoanele cu diabet din țara noastră. Ea se caracterizează printr-o lipsă totală a
secreției de insulină, debut relativ brusc cu simptome evidente (urinat des, sete continuă,
creșterea poftei de mâncare, slăbire) și tendința la cetoacidoză (glicemie mare + prezența
cetonelor în sânge + acidoză). Această formă de boală poate fi întâlnită la toate vârstele,
dar caracterizează mai ales pacienții la care boala debutează sub 30 ani. Sub această
vârstă aproape toți pacienții sunt insulino-dependenți.

Diabetul zaharat de tip 1 este o afecțiune ce poate apare la orice vârstă, dar în
special la copii. După vârsta de 30 de ani este din ce în ce mai greu de a face diferența
față de un diabet de tip 2. S-a observat totuși că diabetul de tip 2 debutat la 30-40 ani,
deși inițial poate fi tratat cu pastile va ajunge să fie tratat ulterior cu insulină, uneori după

1
doar 2-3 ani de evoluție, sugerând mai degrabă un diagnostic de diabet de tip 1 cu
evoluție blândă (forma LADA).

Anual în România, 4-6 copii din 100000 fac diabet de tip 1. Cea mai mare
incidență este în Finlanda, unde 60 de copii din 100000 fac anual diabet de tip 1, în timp
ce în China incidența este de 1/100000. În ultimii zeci de ani se pare că a crescut treptat
numărul de cazuri de diabet de tip 1 nou descoperite într-un an. Din 1000 de persoane
luate la întâmplare de pe stradă, 3 se cunosc foarte probabil cu diabet zaharat de tip 1.

Riscul de diabet de tip 1 pe tot parcursul vieții este de aproximativ 1%. Din 100
de nou născuți, unul va face diabet de tip 1 pe parcursul vieții (inclusiv la >80 ani).

Este greșită ideea că dacă nu există cazuri de diabet de tip 1 în familie riscul de a
face boala este neglijabil. Ca argument, 80% din cazurile de diabet de tip 1 nou
descoperite sunt fără nicio rudă de gradul 1 cunoscută cu diabet.

Riscul de apariție a diabetului de tip 1 nu este același pentru toți. Dacă un părinte
are diabet de tip 1, riscul de apariție a diabetului de tip 1 la copil este de aproximativ 4%
pentru afectarea mamei și de 6% pentru afectarea tatălui. Procentul crește dacă sunt ambii
părinți afectați sau dacă un bunic(a) este de asemenea cunoscut să fi avut diabet de tip 1.
Se pare că dacă un bunic(a) are diabet și niciun părinte nu are boala, riscul de diabet la
copii este același ca în cazul în care niciun bunic nu ar fi avut diabet (valabil în diabetul
de tip 2, încă discutabil în diabetul de tip 1).

În cazul unui copil cu diabet de tip 1, riscul de apariție la fratele/sora geamănă

este de 33% dacă sunt monozigoți (identitate genetică 100%) și 10% dacă sunt dizigoți
(au 50% identitate genetică). De asemenea există un risc suplimentar și pentru părinți.

Riscul de deces este de 5 ori mai mare în prezența diabetului de tip 1.

Etapele de evoluție ale diabetului de tip 1

Evoluția până la diagnosticul diabetului zaharat de tip 1 este întinsă pe ani de zile.
Viitorul pacient cu diabet zaharat tip 1 se naște în marea majoritate a cazurilor sănătos

2
dar cu o constelație de gene, moștenite de la părinți, bunici și străbunici, care predispun la
dezvoltarea diabetului.

Peste acestea intervin de-a lungul vieții factorii de mediu, cum ar fi: virusuri,
factori din alimentație, factori care modifică sensibilitatea la insulină (precum pubertatea,
câștigul în greutate), stresul psihic major, substanțe toxice. Acești factori de mediu sunt
factori care declanșează la nivelul organismului, pe un fond genetic susceptibil, un proces
prin care sistemul imunitar propriu distruge celulele beta producătoare de insulină de la
nivelul pancreasului.

Sistemul imunitar reprezintă sistemul de apărare al omului împotriva substanțelor

străine ( viruși, paraziți, bacterii) pe care, în mod normal, încearcă să le îndepărteze. În
plus distruge și structuri proprii cu modificări anormale precum celule tumorale, celule cu
defecte sau celule moarte. Orice substanță straină care pătrunde în organism se numește
antigen și declanșează producerea unor anticorpi, care neutralizează sau distrug
antigenele.

Anticorpii sunt produși de o anumită clasă de globule albe (leucocite),

principalele celule care participă la reacția de apărare a organismului. Din această clasă
de celule fac parte: neutrofilele, macrofagele care înglobează agenții patogeni (purtători
de antigene) și limfocitele care sunt de două feluri, T si B, acestea din urmă producând
anticorpi.

În diabetul zaharat de tip 1 sistemul imun confundă celule beta producătoare de

insulină, de la nivelul pancreasului, cu ceva străin organismului și declanșează un proces
de distrugere a lor, proces numit autoimun, adică împotriva unor structuri proprii
organismului.

Predispoziția genetică s-ar materializa în „scăparea” în sânge a unor limfocite T

autoreactive, incapabile să recunoască unele elemente ale celulelor beta pancreatice ca
fiind ale organismului, devenind în acest fel antigene. Odată declanșat procesul distructiv
autoimun, vor fi antrenate macrofage, care eliberează substanțe care distrug celulele beta
pancreatice și limfocite B care vor elibera autoanticorpi. Astfel la 70-80% din persoanele
care vor dezvolta diabet sau la cei care sunt la începutul bolii pot exista în sânge

3
autoanticorpi îndreptați împotriva unor antigene din celulele beta: ICA (Islet Cell
Antibodies), GAD 65; IA-2, ZnT8.

Cine distruge celulele beta pancreatice? Celulele beta pancreatice sunt omorâte de
niște celule numite limfocite T citotoxice. Este absolut normal ca limfocitele T citotoxice
să existe în organismul nostru și îndeplinesc aici rolul de a ne apăra de infecții, adică fac
parte din sistemul imunitar. Ceva se întâmplă și brusc aceste celule uită că celulele beta
pancreatice sunt ale noastre și trebuie apărate de inamici și din contră, devin ferm
convinse că ele sunt de fapt un invadator al organismului, o bacterie ucigașă și din celule
ce trebuie apărate devin astfel cel mai important dușman. Există și niște anticorpi
îndreptați împotriva celulelor beta, (anticorpi antiinsulari, anti-GAD), dar s-a dovedit clar
în prezent că ei nu le fac absolut nimic acestora, ci sunt pur și simplu un “martor inocent”
al luptei care se dă între celulele T citotoxice și noul lor inamic, celula beta pancreatică.

De ce ajung celulele T citotoxice să creadă că celulele beta pancreatice sunt

inamicul public nr. 1? În primul rând există o susceptibilitate, o tendință moștenită de la
părinți, bunici, străbunici și străstrăbunici de a “lua țeapă”, a fi păcăliți irecuperabil de
acel ceva care zăpăcește celulele T citotoxice în așa măsură încât să creadă că ceva
propriu organismului este de fapt străin și rău.

Riscul pentru o persoană de a face diabet de tip 1 în toată viața este de 0,4% în
populația generală (din 1000 nou-născuți “doar” 4 vor face boala în toată viața lor), însă
crește la 6% (de 15 ori mai mult ca în populația generală) dacă există în familie o rudă de
gradul 1 care face la un moment dat diabet de tip 1. Cel mai mare risc de a face diabet de
tip 1 îl are fratele/sora geamăn(ă) al unui pacient cu diabet de tip 1, dacă au fost gemeni
de tip monozigot (s-au format din aceeași celulă ou, au trăit în aceeași cămăruță în burtică
și au supt la aceeași placentă) și acest risc este de 50-70%. Tot e bine că nu este 100%!
Dar de ce nu este 100%? Pentru că factorul moștenit nu este singurul care duce la apariția
bolii. Nu este suficient ca celulele T citotoxice să fie “păcălibile”, trebuie să vină acel
ceva să le păcălească și culmea e că uneori se mai și “prind” de farsă și scăpăm ca “prin
urechile acului”.

Cine păcălește celulele T citotoxice? Dacă aș ști cu siguranță v-aș spune și vouă și
aș lua și premiul Nobel. Așa că o să dau un răspuns evaziv: FACTORI DE MEDIU. Și

4
din acest moment începem să ne dăm cu presupusul….Totuși există și un sâmbure de
adevăr. Gândiți-vă că în ultimii 100 de ani diabetul de tip 1 a crescut ca pondere
astronomic, în condițiile în care baza genetică, materialul care se moștenește nu s-a
schimbat semnificativ (este nevoie de mii de ani pentru astfel de modificări genetice).
Ceea ce s-a modificat la fel de “astronomic” sunt FACTORII DE MEDIU. Plauzibil.

Care sunt factorii de mediu ce corup celulele T citotoxice să distrugă celulele beta
pancreatice? Greu de spus cu siguranță pentru că între momentul în care acționează ei și
apariția simptomelor de boală trece mult timp, chiar ani de zile și e ușor să te păcălești.
Totuși nu suntem nici noi așa de neajutorați și încet, încet am văzut că sunt câteva lucruri
care se tot repetă la cei care fac diabet de tip 1, și anume: infecții virale, factori alimentari
și nutriționali, nitriți, nitrați, nitrozamine, etc.

Pe măsură ce celulele beta pancreatice sunt distruse, în organism apar modificări

datorate lipsei de insulină, rolul acesteia fiind unul foarte important: insulina introduce
glucoza în celule pentru a produce energie. Prin urmare, în lipsa insulinei glucoza nu va
mai pătrunde în celule și se va acumula în sânge (hiperglicemie).

Glucoza în exces se elimină pe la nivelul rinichilor și aceasta antrenează si

eliminarea apei din organism, astfel că prin urină se elimină o cantitate mare de apă (3-
15L/zi) și apare senzația permanentă de sete. Alte simptome care apar datorită pierderii
de cantități crescute de lichide și electroliți sunt crampe în membrele inferioare, astenie
fizică și psihică intensă. De asemenea apare scăderea ponderală în timp relativ scurt în
ciuda consumului crescut de alimente tot din cauza lipsei insulinei din organism.

Pentru a produce energie, celulele din organism, nemaiputând utiliza glucoza, vor
folosi grăsimile din depozitele adipoase. Prin utilizarea grăsimilor ca nouă sursă de
energie, se produc substanțe numite cetone, care se acumulează în organism și acidifică
sângele ( cetoacidoza). Simptomele cetoacidozei sunt respirație profundă, cu un miros
caracteristic, de mere fermentate (prin acumularea acetonei), scăderea poftei de mâncare,
greață, vărsături, dureri abdominale mergând până la pierderea cunoștinței ceea ce
înseamnă comă diabetică.

5
 În concluzie este de preferat ca momentul descoperirii bolii să fie cât mai precoce
pentru ca modificările suferite de organism, datorate lipsei de insulină, să fie minime și
pentru o evoluție ulterioară favorabilă a diabetului zaharat tip 1, cu cât mai puține
complicații.

Diabetul zaharat de tip 1 începe atunci când celulele secretoare de insulină de la

nivelul pancreasului încep să fie distruse. Procesul de distrucție este parcurs mai rapid sau
mai lent astfel că până la momentul creșterii glucozei în sânge peste limitele normale
(hiperglicemie), pot sa se scurgă luni sau ani de zile.

Acumularea glucozei în sânge la un nivel la care determină simptome se

instalează atunci când din totalul de celule beta pancreatice care secretă insulină au mai
rămas doar 10-20%. Intervalul între alterarea glicemiei „a jeun” și apariția simptomelor
specifice diabetului de tip 1 este de regulă de 1-2 ani. Dar de cele mai multe ori perioada
simptomatică datorată epuizării resurselor de insulină determină prezentarea la medic,
acesta fiind momentul diagnosticării diabetului de tip 1.

Prin urmare, perioada de la debutul simptomelor până la momentul diagnosticului

este relativ scurtă, în medie de 3 săptămâni, dar boala începe însă cu ani de zile în
urmă…

Cauzele diabetului de tip 1

Lista cauzelor diabetului de tip 1 pe scurt:

1. Istoricul familial și riscul de diabet de tip 1;

2. Infecțiile pe timpul sarcinii și diabetul de tip 1;

3. Vârsta și numărul de sarcini ale mamei și diabetul de tip 1;

4. Infecțiile virale și diabetul de tip 1;

5. Alăptarea la sân, laptele de vacă și diabetul de tip 1;

6. Nutriția și diabetul de tip 1;

6
 7. Deficitul de vitamina D și diabetul de tip 1;

8. Pubertatea și diabetul de tip 1;

9. Stresul psihic și diabetul de tip 1.

DIABETUL ZAHARAT DE TIP 2

1. Introducere și statistică

Diabetul de tip 2 este caracterizat de scăderea progresivă a funcției celulelor

secretoare de insulină, care începe cu mulți ani înainte de debutul simptomatic al bolii.
Dacă inițial scăderea funcției celulelor secretoare de insulină este discretă și există
posibilitatea din partea lor de a compensa rezistența la insulină, cu timpul această
capacitate de compensare se pierde treptat datorită declinului progresiv al secreției de
insulină din aceste celule.

Tratamentele folosite pentru menținerea la nivel normal al glicemiilor, prin

diferite mecanisme, nu acționează și asupra regenerării celulelor pancreatice, prin urmare
declinul acestor celulele este progresiv cu timpul.

Pe măsură ce timpul trece, masa de celule β scade până la un moment dat când
acestea nu vor mai avea de unde să secrete insulină și în acel moment va fi nevoie de
introducerea tratamentului cu insulină. Nevoia de insulină apare de obicei după zeci de
ani de evoluție a diabetului, dar la unele persoane poate fi nevoie de terapie cu insulină la
momentul diagnosticului pentru că au întârziat mult vizita la medic din cauza faptului că
diabetul nu doare.

Nu doare…inițial…câtiva ani…pentru ca mai apoi glicemiile mari repetate

contribuie la instalarea complicațiilor. De aceea este necesară menținerea valorilor
glicemiilor cât mai aproape de normal pentru a evita sau întârzia momentul apariției
complicațiilor diabetului.

Diabetul zaharat de tip 2 este o boală cronică foarte răspândită. Ea afectează

aproximativ 6% din populația de peste 20 de ani. Se estimează că în 2010 erau 285

7
milioane de pacienți cu diabet în întreaga lume. Numărul lor va crește cu peste 50% în
următorii 20 de ani și se va apropia treptat de cifra de 500 de milioane.

Aproximativ 85% din pacienții cu diabet de tip 2 sunt obezi. Obezitatea

abdominală înseamnă o circumferință abdominală mai are de 80 cm la femei și de 88 cm
la bărbați. Ea reprezintă cel mai imprtant factor de risc pentru diabetul de tip 2. Alți
factori de risc sunt: vârsta, sedentarismul, consumul obișnuit de băuturi carbogazoase sau
grăsimi animale, excesele alimentare de orice fel, rude de gradul 1 cu diabet,
hipertensiunea arterială, dislipidemia (grăsimea crescută în sânge), istoric de prediabet
sau diabet gestațional, somn insuficient, sindrom de ovare polichistice, hipo sau
hipertiroidismul, poluarea mediului, greutatea mică la naștere (pentru copil), nașterea
unui copil de peste 4 Kg (pentru mamă), medicamente pe bază de prednison.

Riscul de a dezvolta diabet oricând în timpul vieții este de aproximativ 20%, dar
poate crește semnificativ în prezența factorilor de risc enumerați anterior. În fiecare an un
adult din 100 dezvoltă diabet zaharat de tip 2 nou descoperit.

Riscul de deces la pacienții cu diabet de tip 2 este de două ori mai mare
comparativ cu populația generală. Principalul ucigaș sunt bolile cardiovasculare (60-
70%), urmate de neoplazii (15%).

Etapele de evoluție ale diabetului de tip 2

Diabetul zaharat tip 2 este o boală caracterizată prin creșterea foarte mare a zaharului
din sânge (glucoza crescută – glicemie mare) ce are 2 cauze:

1. Distrugerea parțială a celulelor din pancreas care secretă insulina (celule beta-
pancreatice), ducând la lipsa parțială de insulină.

2. Rezistența organismului la acțiunea insulinei, astfel încât se poate ajunge chiar

la situația în care nivelul insulinei în sânge este mult mai mare decât la un om
obișnuit, dar ea neputând fi folosită, zaharul nu poate intra în celule și
glicemia nu scade.

8
 Este absolut normal ca în anumite situații insulina să nu își mai facă efectul obișnuit.
Se întâmplă des la oamenii sănătoși. De ce nu crește glicemia din moment ce insulina nu
își mai face efectul? Pentru că organismul simte acest lucru și are o soluție pentru aceasta
problemă: creșterea destul de importantă a secreției de insulină. Dacă înainte era nevoie
de să zicem 25U/zi de insulină pentru a menține glicemia medie (pe 24 ore) la 75mg/dl,
acum este nevoie de exemplu de 100U/zi și organismul nu stă la discuții și le oferă. După
ce trece cauza care a determinat creșterea rezistenței la acțiunea insulinei scade și secreția
de insulină. Acest fenomen se întâmplă ori de câte ori suntem răciți sau facem vreo boală
și nu îl bagă nimeni în seamă. Glicemia nu crește, deci nu “facem” diabet.

De ce crește glicemia la pacientii cu diabet când insulina nu își mai face efectul?
Pentru ca organismul nu reusește să crească secreția de insulină până la nivelul cerut de
noua situație. Luând exemplul de mai sus, am putea considera că în urma strădaniilor sale
pancreasul reușește să pună la dispozitie 75U/zi din cele 100U/zi cât i-au fost solicitate.

Situația poate fi descrisă astfel: avem o secreție de insulină de 3 ori mai mare decât la
un om sănătos în condiții obișnuite, dar cu 25% mai mică decât la un om sănătos într-o
situație specială de creștere a rezistenței la insulină. Fără cele 25U/zi de insulină o
cantitate de glucoză (zahăr) nu va putea să intre în celule și va rămâne în sânge, pe care îl
va îndulci, adică va crește glicemia la să zicem 150mg/dl. Și uite așa apare diabetul. Cu
alte cuvinte, dacă pancreasul ar reuși mereu să crească secreția de insulină la cât este
nevoie pentru organism, glicemia nu ar crește și nu ar mai face nimeni diabet. Sună bine.

De ce nu reușeste pancreasul să își crească mereu secreția de insulină la cât este

nevoie? Pentru că a avut parte de atâția manageri incompetenți și corupți încât acum este
în pragul falimentului. Astfel, deși în vremurile bune avea la dispoziție milioane de mici
fabricuțe de insulină extrem de rentabile, treptat, politica șefilor de a face importuri
numai de mâncăruri dulci și grase, răcoritoare care mai de care mai colorate, tutun la
greu, etc. toate „la botu’ calului”, în fotoliu, a dus la falimentarea treptată, una câte una
(să nu se prindă careva) a acestor fabrici.

Pe măsură ce numărul făbricuțelor de insulină scade, adică pe măsură ce dispar

celulele beta pancreatice se întâmplă următorul fenomen: folosind același exemplu de
mai sus, dacă la început (cu toate celulele beta intacte) pancresul răspundea prompt la

9
solicitarea de a crește secreția la 100U/zi și ar fi putut să o facă și la 300U/zi dacă i s-ar fi
cerut, treptat el reușește să își crească secreția la cele 100U/zi cât i se cere, dar mai greoi
și cu mențiunea că dacă i s-ar cere mai mult ar putea sa mai crească doar până la
200U/zi…

Treptat, treptat el crește secreția până la 100/zi cât i se cere, dar ar putea să mai
crească în plus până la 150U/zi, apoi 130U/zi, apoi 110U/zi, apoi 100U/zi. Aici este un
moment de cumpănă. Ori “cedează” organismul și nu îi mai cere cele 100U/zi, ori
secreția de insulină devine mai mică decât cerințele, deci insuficiența și glucoza care nu
mai poate fi folosită va duce la creșterea glicemiei. Și apare diabetul. Și mai apare
întrebarea: dacă aș fi știut?…

Ce trebuie să faci ca să te alegi cu un diabet de tip 2? Rețeta este relativ simplă și

descrisă frecvent în filmele americane. Pentru cei ce nu o cunosc încă voi prezenta pe
scurt ingredientele:

1. vârsta ≥ 35 ani;

2. suprapondere (IMC≥25);

3. prezența în familie a unui diabet la rudele de gradul 1 sau 2;

4. lipsa de mișcare (sedentarism);

5. rasă/etnie (de ex. afro-americani, hispano-americani);

6. prediabet (IFG sau IGT) anterior depistat;

7. diabet de sarcină (gestațional) anterior sau nașterea unui copilaș ≥ 4 Kg;

8. hipertensiune (tensiunea arterială ≥ 140/90 mmHg);

9. grăsimi crescute în sânge – HDL colesterol ≤ 35 mg/dl (atenție nu este vorba

de colesterol total, ci de o subfracție a lui numită HDLc !) și/sau trigliceride ≥
250 mg/dl;

10. sindromul ovarelor polichistice;

10
 11. istoric de boală vasculară;

12. alimente alese “pe sprânceană” cu mult zahăr și multe grăsimi;

13. enervare din orice (stres);

14. fumat;

15. unele pastile luate mult timp.

Rudele de gradul 1 al unui pacient cu diabet de tip 2 au un risc de 20-40% de a face

diabet de tip 2 în cursul vieții. Fratele geamăn al unui pacient cu diabet de tip 2 are un
risc de 80-99% de a face diabet de tip 2 în cursul vieții. Diabetul de tip 2 apare de 10 ori
mai frecvent la obezii care au un părinte diabetic, față de obezii cu istoric familial
negativ.

Riscul unui mare obez (cu indicele masei corpului > 35) de a face diabet de tip 2 este
de 40 de ori mai mare decât al unei persoane normoponderale (cu IMC<23). Până la 85%
din pacienții cu diabet de tip 2 sunt obezi.

Cel mai bine ar fi să vă dau un exemplu concret. O să vă povestesc ce au pățit

locuitorii din insula Nauru, situată în zona centrală a Oceanului Pacific.

Înainte de 1950, diabetul era extrem de rar în Nauru. Odată cu descoperirea şi

exploatarea depozitelor naturale de fosfat organic de pe insulă (după 1950), nauruanii au
devenit bogaţi și toată societatea lor a fost reconstruită după modelul visului american:
baruri, discoteci, cinematografe, zeci de fast-food-uri, mii de oportunități. Modul lor de
viaţă s-a modificat radical peste noapte: alimentaţia a devenit hipercalorică, bazată
aproape exclusiv pe alimente rafinate importate, au devenit sedentari şi obezi (înainte
erau slabi morți și pricăjiti, trăind de azi pe maine).

Concomitent, prevalenţa diabetului a început să crească exponenţial. În 1975 se

raporta o prevalenţă a diabetului tip 2 de peste 30% la subiecţii în vârstă de peste 20 ani,
de 13 ori mai mare decât cea a populaţiei Caucaziene din Australia. Această prevalenţă
ridicată este a doua în lume după cea înregistrată la indienii Pima la care, de asemenea,
creşterea incidenţei şi prevalenței diabetului de tip 2 a urmat unor modificări similare ale

11
stilului de viaţă. La aceste grupe etnice diabetul zaharat tip 2 s-a dezvoltat ca o problemă
naţională majoră cu debut recent, asociată cu urbanizarea şi modificarea socio-culturală.

Culmea e că zăcămintele de fosfat organic din Nauru s-au epuizat, americanii au

plecat, naurienii au dat faliment și s-au cam întors la vechiul stil de viață. Se pare că rata
diabetului începe să scadă….Ceva învățăminte de aici?

Cauzele diabetului de tip 2

1. Lista cauzelor diabetului de tip 2
1. Factori genetici:

 dacă mama are diabet riscul pentru copil se dublează;

 dacă tatăl are diabet, riscul pentru copil crește de șase ori.

2. Factori de mediu:

 supraalimentația, creșterea consumului de dulciuri concentrate, scăderea

consumului de fibre alimentare;

 sedentarism, obezitate, stres (factori asociați cu majorarea rezistenței la

insulină);

 fumatul;

 vârsta înaintată.

Istoricul familial și riscul de diabet de tip 2

Cunoașterea bolilor familiei dumneavoastră este un lucru important deoarece
reprezintă un indiciu în scopul depistării anumitor afecțiuni ale dumneavoastră, inclusiv
diabetul zaharat de tip 2. Dacă unul din părinți are diabet, riscul dumneavoastră de a
dezvolta această boală este crescut față de o persoană fără rude cu diabet, iar dacă ambii
părinți au diabet, riscul crește mai mult (în jur de 40%).

Dacă aveți o soră sau un frate cu diabet, șansele să faceți diabet până la împlinirea
vârstei de 65 ani este de 14% dacă părinţii nu au diabet, 29,2% dacă un părinte avea
diabet şi 41,9% dacă ambii părinţi aveau diabet. Datele provin din SUA, de la clinica

12
Joslin și au dovezi solide în spate. Riscul e mai mare pentru părinte+bunici afectați. Dacă
părinții nu au diabet, atunci riscul adus de prezența diabetului la bunici și alte rude de
grad mai mare dispare complet. Riscul este mai mare dacă vârsta la debutul diabetului
părinţilor afectaţi este mai mică.

Vestea bună este că există lucruri pe care le puteți face pentru a preveni sau
întârzia boala pentru că riscul dumneavostră constă dintr-o sumă de factori care
contribuie la apariția bolii. Unii dintre acești factori provin într-adevăr din genele
moștenite de la părinți, bunici, străbunici și aceștia vor fi prezenți întotdeauna, dar unii
dintre ei (obezitatea, în special grăsimea de pe abdomen, sedentarismul, alimentația în
exces, fumatul, tensiunea arterială mai mare decât normal) pot fi modificați.

Într-o astfel de situație, un stil de viață sănătos devine foarte important. Nu uitați,
chiar dacă părinții au diabet pentru dumneavoastră sunt multe lucruri de făcut pentru
evitarea apariției bolii: fiți activi, măcar 30 de minute de activitate fizică de intensitate
moderată poate scădea riscul dumneavoastră de a face diabet, păstrați o alimenție
echilibrată, schimbați dulciurile concentrate pe fructe și legume. De asemenea o
monitorizare constantă a nivelului de zahăr din sânge este indicată pentru a depista din
timp o eventuală creștere a acestuia.

Rezistența la acțiunea insulinei

Rezistența la acțiunea insulinei înseamnă că la orice nivel de insulină în corp nu
se produc efectele așteptate pentru acel nivel. Acest lucru nu înseamnă neapărat că este
patologic, adică de rău. Un singur exemplu voi da aici. În sarcină, fătul nu ar putea să
crească fără glucoza suplimentară ce este luată de la mamă, ce dezvoltă temporar
rezistență la acțiunea insulinei și implicit nu poate folosi ea acea glucoză.

Rezistența la acțiunea insulinei (insulinorezistența) apare de obicei înaintea

debutului clinic al diabetului de tip 2, dar pentru ca acesta să apară este nevoie obligatoriu
să existe și un nivel minimal de deficit de secreție de insulină. Nu există diabet zaharat de
tip 2 doar cu insulinorezistență, ci întotdeauna este o combinație în grade variabile a
acesteia cu deficitul de secreție al insulinei. De remarcat faptul că, diabetul de tip 2 poate

13
apare doar prin deficit de secreție de insulină, fără nicio urmă de rezistență la acțiunea
insulinei.

La nivelul ficatului, rezistența la acțiunea insulinei va face ca producția locală de

glucoză și deversarea ei în sânge să crească treptat, ducând la o creștere treptată a
glicemiei. În același timp, va crește și producția locală de colesterol rău (LDL colesterol)
cu particularitatea că el va fi special conceput încât să fie nu rău, ci extrem de rău prin
fabricarea unor particule de dimensiuni mai mici și mult mai concentrate (dense). Crește
și producția unor grăsimi numite VLDL ce fac să crească în sânge nivelul trigliceridelor.

În ceea ce privește colesterolul bun (HDL colesterol), acesta se luptă din răsputeri
să anihileze particulele de LDL și VLDL de mai sus, dar pierde bătălia și prin epuizare va
scădea ca nivel în sânge, lăsând descoperit întregul organism. Grăsimea crescută din
sânge se depune în tot felul de locuri în care nu ar trebui să o facă, iar depunerea în ficat
duce la steatoză hepatică (ficat gras / steatohepatita nonalcoolică). Ficatul gras (steatoza
hepatică) este principala cauză a rezistenței locale la acțiunea insulinei și ulterior a
creșterii ei.

La nivelul țesutului adipos, rezistența la insulină face ca grăsimea să se reverse în

sânge și de aici ea se va depune în locuri nepermise, cum ar fi în ficat. În țesutul adipos
apar celule albe (leucocite), care determină apariția unei inflamații locale cu secreția
consecutivă din celulele adipoase a unor substanțe ce fac rău organismului.

La nivelul mușchilor scheletici, rezistența la acțiunea insulinei duce la folosirea

deficitară a acesteia ca benzină pentru efortul fizic. Va scădea în acest fel utilizarea locală
a glucozei, care va rămane în sânge în loc să fie „arsă” în mușchi. Glucoza este un
combustibil „verde”, iar folosirea altor carburanți în locul ei se asociază cu o creștere
semnificativă a „poluării” organismului (consum mare de oxigen, arderi incomplete,
scurgeri de „păcură” local și în sânge, etc).

Expunerea la glicemie crescută (peste 100 mg/dl / 5,6 mmol/l) este similară
expunerii la radiații. Efectul este de acumulare a dozei recepționate, cu dezvoltarea în
continuu a unor defecte în organism. În cazul nostru, este vorba de insulinorezistență și
deficitul de secreție de insulină. În momentul în care organismul nu mai poate face față

14
multiplelor reparații pe care trebuie să le facă în diverse locuri ele vor da naștere unei boli
incurabile, diabetul zaharat. Odată apărut, diabetul zaharat este o boală care se
autoîntreține, simpla prezență a glucozei în sânge peste limita normalului fiind suficientă
pentru agravarea treptată a celor două defecte majore: insulinorezistență și deficitul de
secreție de insulină.

În afară de glicemia crescută mai mult timp se mai cunosc și alte cauze de creștere
a rezistenței la acțiunea insulinei: pubertatea, sarcina, diverse infecții, creșterea în
greutate, sedentarismul, consumul de alimente bogate în grăsimi saturate (prăjeli),
infometarea, alcoolul, creșterea grăsimii în sânge, deshidratarea, ficatul gras (steatoza
hepatică), unele boli endocrine (hipotiroidismul, dar și hipertiroidismul, hipersecreția dar
și hiposecreția de hormon de creștere, boala Cushing, feocromocitom), stresul psihic.

Voi menționa doar că efortul fizic scade rezistența la insulină, consumând glucoza
din sânge fără să fie nevoie de prezența insulinei. Efortul fizic aerobic (alergatul) face să
scadă insulinorezistența din fiecare fibră musculară. Efortul fizic rezistiv (ridicarea de
greutăți) nu modifică insulinorezistența din fiecare fibră, dar crescând numărul de fibre
(crește masa musculară) ajută la îmbunătățirea consumului local de glucoză.

DIABET DE SARCINĂ (GESTAȚIONAL)

Diabetul gestațional (de sarcină) reprezintă orice grad de intoleranță la glucide
(valori mai mari decât normal ale glicemiei), cu debut sau prima recunoaștere în timpul
sarcinii. Aceasta înseamnă că femeia în cauză nu se știa cu diabet (deși diabetul poate
exista și înainte de sarcină) și a descoperit în timpul sarcinii că are glicemia (zahărul în
sânge) mai mare decât este normal.

Dacă glicemia este mai mare decât cea considerată normală, dar mai mică decât
pragul pentru diabet, se va considera că femeia are diabet de sarcină, deoarece aceasta
situație este prezentă în timpul sarcinii. Cu alte cuvinte, pe durata sarcinii, glicemia
trebuie să fie obligatoriu în domeniul normalului, altfel se pune diagnosticul de diabet de
sarcină.

15
 Diabetul de sarcină este un diagnostic care există strict pe durata de evoluție a
sarcinii. După momentul nașterii, diabetul de sarcină dispare ca diagnostic și devine
diabet de tip 1 sau tip 2 sau diabet secundar, evident dacă tulburarea glicemică persistă și
după naștere. Dacă după naștere glicemiile se întorc la normal (inclusiv testul de toleranță
la glucoză este normal), putem spune că persoana în cauză nu mai are diabet.

Diabetul de sarcină este o afecțiune care se poate vindeca, nu este neaparat un

diagnostic incurabil, ca în cazul celorlalte forme de diabet. Chiar dacă după naștere
diabetul a dispărut, el poate apare oricând la o sarcină viitoare. Deși puțin discutabil,
diabetul apărut în cursul sarcinii în condițiile în care el a existat anterior ca diabet de
sarcină strict pe durata unei sarcini anterioare, va purta tot denumirea de diabet de
sarcină.

Toate femeile diagnosticate cu diabet de sarcină trebuie să efectueze un test de

toleranță la glucoză orală cu 75g glucoză la 6-12 săptămâni după naștere pentru a stabili
gradul de alterare al metabolismului glucidic după naștere.

Descoperirea unui diabet de sarcină care ulterior dispare după naștere se asociază
cu un risc crescut de apariție a diabetului de tip 2 în cursul vieții. Din acest motiv se
recomandă că femeile care au avut diabet de sarcină să fie testate pentru diabet cel putin
odată la fiecare 3 ani.

Diabetul de sarcină este prezent în aproximativ 4% din sarcini dacă se folosesc

criteriile de diagnostic valabile până în 2010. Această cifră oricum semnificativă este pe
cale să crească prin modificarea criteriilor de diagnostic în 2011, astfel încât se
recunoaște importanța deosebită a celor mai mici creșteri glicemice asupra complicațiilor
sarcinii.

Diabetul de sarcină poate să fie de mai multe feluri:

 diabet de tip 1 aflat la începuturile sale;

 diabet de tip 2 în evoluție de mai mult timp, dar nediagnosticat anterior;

 diabet secundar în evoluție de mai mult timp, dar nediagnosticat anterior;

16
  diabet indus de sarcină.

Diagnosticul de diabet gestațional se menține numai pe durata sarcinii. După naștere,

dacă diabetul persistă, el va fi catalogat de tip 1, tip 2 (cel mai frecvent) și mai rar
secundar, în funcție de situație. Dacă după naștere, glicemia revine la normal, trebuie
știut faptul că mama are un risc foarte mare de a dezvolta diabet gestațional la o sarcină
ulterioară sau chiar diabet în afara sarcinii.

În timpul sarcinii, placenta are grijă de copil, iar hormonii secretați de ea îl ajută să
crească. În același timp, acești hormoni blochează acțiunea insulinei secretate de mama în
corpul acesteia. Această problemă se numește insulinorezistență și face ca organismul
mamei să folosească foarte greu insulina. Nevoia de insulină poate crește în aceste
condiții până la de trei ori.

Diabetul gestațional apare atunci când organismul mamei nu poate produce și utiliza
toată insulina de care este nevoie în timpul sarcinii. Fără insulină, glucoza nu poate părăsi
sângele spre a fi transformată în energie în celule. Ea se acumulează în sânge până la
nivele mari, situație numită hiperglicemie.

Principalii factori de risc pentru diabetul de sarcină sunt:

 obezitatea;

 vârsta mamei;

 nașterea anterioară a unui copil cu greutatea > 4,5 kg;

 diabet de sarcină la o altă sarcină anterioară;

 istoric de sindrom de ovar polichistic;

 rude de gradul 1 cu diabet;

 origini familiale din populații cu frecvența mare a diabetului (sudul Asiei,

insulele Caraibe, Orientul Mijlociu).

17
 Dacă nu este diagnosticat și tratat cu cea mai mare atenție, diabetul gestațional va
duce la afectarea fătului și apariția complicațiilor în cursul sarcinii, la naștere și imediat
după aceea, dar și pe termen lung, evidente în copilărie sau la adultul tânăr.

Dacă fătul este afectat în primul trimestru, atunci poate apare avort spontan, întârziere
precoce în dezvoltarea intrauterină și malformații congenitale. Dacă hiperglicemia apare
în trimestrul doi de sarcină pot apare ulterior tulburări comportamentale și ale
intelectului. Dacă afectarea se produce în ultimul trimestru copilul poate avea o greutate
mai mare decât normalul la naștere și va avea un risc crescut pentru obezitate și diabet
zaharat în cursul vieții.

Nivelul crescut de glucoză pe care îl primește fătul prin intermediul placentei va

stimula secreția lui de insulină pentru a scăpa de acest surplus de zahăr. Primind o
cantitate de energie mai mare decât este necesar pentru creștere, fătul va depune surplusul
sub forma de grăsime și se vor îngrășa, ajungând să fie la naștere mai mare și mai greu
decât este normal (=macrosomie). Ei pot avea probleme la nivelul umerilor în cursul
nașterii și dificultăți de respirației după naștere. Datorită faptului că secreția de insulină
este mare, iar după naștere aportul de glucoză mic, poate apare o scădere sub normal a
glucozei în sânge (hipoglicemie). S-a demonstrat că bebelușii cu nivele mari ale secreției
de insulină au risc crescut pentru a deveni obezi și a dezvolta diabet de tip 2 la vârsta
adultă.

Diabetul de sarcină este cel mai adesea asimptomatic. După ce diagnosticul a fost pus
pe baza valorilor de glicemie la testarea obligatorie din săptămâna 24-28, multe femei își
aduc aminte de o frecvență mai mare a următoarelor simptome: gura uscată, sete, urinat
des, oboseală, greață, vărsături, infecții urinare și tulburări de vedere.

Multe din aceste simptome sunt oarecum normale în timpul sarcinii și femeia nu le dă
importanță până la diagnosticarea diabetului gestațional. Rezultă de aici necesitatea
absolută de testare pentru diabet de sarcină în săptămâna 24-28 de sarcină.

Toate femeile diagnosticate cu diabet de sarcină trebuie să își monitorizeze glicemia

pe nemâncate și glicemia la două ore după masă, preferabil folosind un aparat de testare a

18
glicemiei din deget. Se recomandă obținerea unor glicemii <106 mg/dl (5.9 mmol/l) pe
nemâncate și <140 mg/dl (7.8 mmol/l) la două ore după masă.

Prima treaptă terapeutică este regimul alimentar și efortul fizic ușor. Efortul fizic
trebuie adaptat condițiilor de sarcină. Se poate face de exemplu efort fizic folosind doar
membrele superioare, inclusiv ridicarea de greutăți ușoare.

Dacă echilibrul glicemic nu se poate obține prin dieta și efort fizic, este necesar
tratament farmacologic antidiabetic. Metforminul și glibenclamidul sunt formal
contraindicate în sarcină, ca și celelalte pastile de diabet. Metforminul și glibenclamidul
au mai fost folosite în sarcină, pe riscul gravidei și nu s-a întâmplat nimic rău, dar nu sunt
încă aprobate spre folosire la nivel mondial în sarcină (conform prospectului).

Singura modalitate farmacologică aprobată de scădere a glicemiei pe durata sarcinii

este insulina. Administrarea ei se poate face doar pe durata sarcinii pentru obținerea
controlului glicemic și poate fi apoi oprită după naștere.

ALTE FORME SPECIFICE DE DIABET

Atunci când diabetul are o cauză precisă, bine stabilită el poartă denumirea de diabet
secundar. Aproximativ 2% din totalul cauzelor de diabet sunt forme secundare, însă din
păcate, cea mai mare parte a lor nu sunt recunoscute și atunci sunt catalogate cel mai
frecvent că diabet zaharat tip 2. Diabetul MIDD (Maternal Inherited Diabetes and
Deafness) poate afecta până la 1% din pacienții cu diabet, dar este adesea nediagnosticat.
Principalele forme de diabet secundar sunt următoarele:

1. Defecte genetice ale funcţiei betacelulare:

 Cromozom 20 (HNF 4alfa): MODY 1;

 Cromozom 7 (glucokinaza): MODY 2;

 Cromozom 12 (HNF 1alfa): MODY 3;

 Cromozom 13 (IPF-1): MODY 4;

 Cromozom 17 (HNF 1beta): MODY 5;

19
  MODY 6: mutaţii ale genei NEURO D1/BETA2;

 DNA mitocondrial: mutaţie 3243.

2. Defecte genetice ale acţiunii insulinei

 Rezistenţa la insulină tip A;

 Leprechaunism;

 Sindromul Rabson-Mendenhall;

 Diabetul lipoatrofic.

3. Boli ale pancreasului exocrin

 Pancreatopatia fibrocalculoasă;

 Pancreatita;

 Traumatisme/pancreatectomie;

 Fibroza chistică;

 Hemocromatoza.

4. Endocrinopatii

 Sindromul Cushing;

 Acromegalia;

 Feocromocitomul;

 Glucagonomul;

 Hipertiroidismul;

 Somatostatinomul;

 Sindromul Conn.

20
 5. Infecţii

 Rubeola congenitală;

 Citomegalovirus;

 Coksackie B4;

 Urliana.

6. Forme rare induse imun

 Sindromul Stiff-man („omul rigid” sau „înţepenit”);

 Anticorpi antireceptori la insulină.

7. Diabet indus prin medicamente sau substanțe chimice

 Acid nicotinic;

 Glucocorticoizi;

 Interferon;

 Hormoni tiroidieni;

 Tiazide;

 Pentamidina;

 Vacor;

 Agoniști alfa-adrenergici şi beta-adrenergici;

 Blocanți de receptori beta-adrenergici.

8. Sindroame genetice asociate uneori cu diabet

 Sindrom Down;

 Ataxia Fiedreich;

21
  Coreea Huntington;

 Sindrom Klinefelter;

 Sindrom Lawrence-Moon-Biedel;

 Porfiria;

 Sindrom Prader-Willi;

 Sindrom Turner;

 Sindrom Wolfram;

 Distrofia miotonică.

1.3. Simptomele generale ale diabetului

Principalele semne și simptome ale diabetului zaharat sunt:

1. Urinat des. Frecvent pacientul cu diabet netratat trebuie să se scoale și noaptea

din somn pentru a merge la baie.

2. Sete continuă și consumarea unor cantități mari de apă. Se poate ajunge la

consumarea a 4-6 litri de apă pe zi, ceea ce trebuie să fie un semnal de alarmă.

3. Creșterea poftei de mâncare. Apare mai rar decât primele două, dar este totuși
un semn valoros.

4. Scăderea în greutate. Aparent ciudată, mai ales în condițiile în care se asociază

cu o poftă de mâncare mai mare și un consum mai mare de alimente, ea este
totuși explicată prin imposibilitatea organismului de a utiliza mâncarea și
tendința la autodigestie pentru supraviețuire (organismul se mănâncă pe el
însuși dacă nu poate folosi mâncarea).

5. Alte simptome: oboseală, iritabilitate, vedere tulbure.

Aceste manifestări, mai ales când sunt prezente împreună au o mare valoare și ar
trebui să conducă întotdeauna la o testare a glicemiei pentru a vedea dacă aveți diabet.

22
 În diabetul zaharat de tip 1, aceste simptome apar de regulă cu 1-3 luni înaintea
punerii diagnosticului.

În diabetul zaharat de tip 2 simptomele apar cu 5-10 ani, în tot acest timp organismul
fiind macinat zilnic de diabet.

Simptomele hiperglicemiei
Glicemia trebuie testată zilnic cel puțin odată pe zi, folosind un glucometru.
Există unele semne și simptome care ne pot sugera faptul că glicemia este mare. Atunci
când glicemia a trecut de 200 mg/dl (11 mmol/L) apare gura uscată, buze uscate,
dificultate ușoară la vorbire și sete.

Dacă glicemia aceasta mare durează mai mult de o zi va apare o creștere a

volumului de urină, ce obligă pacientul să meargă mai des la baie, inclusiv noaptea. Setea
va fi combătută instinctiv prin consumul unei cantități mai mari de apă, uneori depășind
4-6 litri pe zi. Efectuarea unui simplu sumar de urină va arăta prezența glucozei în urină,
într-o cantitate proporțională cu durata glicemiei mari începând de la ultima urinare (de
obicei peste noapte).

Persistența glicemiilor mari mai multe zile va duce la o deshidratare treptată a

întregului organism, cu limba „prăjită”, piele uscată, reducerea forței musculare,
oboseală, scădere în greutate, vedere tulbure, scăderea ușoară a tensiunii arteriale.

Atunci când glicemia depășește 300 mg/dl (16.7 mmol/L) apare senzația de
greață. Dacă glicemia depășește aproximativ 360 mg/dl (20 mmol/L), pe lângă greață mai
pot apare și vărsături. Consumul de băuturi răcoritoare pentru setea indusă de glicemia
mare poate accelera procesul de deshidratare și de apariție a fenomenelor de greață și
vărsături.

Dacă nu sunt luate măsuri rapide pentru combaterea glicemiei mari, în unele
cazuri simptomele pot progresa și mai mult, anunțând apariția cetoacidozei diabetice sau
a stării hiperosmolare.

23
 Persistența glicemiilor peste 300 mg/dl (16.7 mmol/L) poate duce adesea la
apariția stării hiperosmolare în diabetul zaharat de tip 2 sau a cetoacidozei diabetice în
diabetul zaharat de tip 1. Frecvent ele se asociază la același pacient în proporții variabile.

Primele simptome de alarmă sunt apariția simptomelor de greață și vărsături.

Greața apare de obicei la glicemii peste 300 mg/dl (16.7 mmol/L), iar vărsăturile la
glicemii de peste 360 mg/dl (20 mmol/L).

Setea intensă (uneori absentă la bătrâni) duce la consumul unor cantități din ce în
ce mai mari de apă (peste 6 litri; poate lipsi la bătrâni), însoțită însă de urinat des și mult,
inclusiv noaptea. Oboseala se accentuează și încep să apară crampe musculare.

În continuare, pacientul poate avea senzație de lipsă de aer, motiv pentru care
trage aer în piept adânc la fiecare respirație, dar fără să respire foarte des. Mirosul
respirației se schimbă și poate semăna cu cel de mere verzi sau acetonă. În acest moment
pacientul preferă să stea jos, uneori neavând puterea de a se ridica din pat. Pot apare
dureri abdominale ce pot duce la confuzii de diagnostic.

Starea de rău poate progresa prin dificultăți de comunicare, somnolență, confuzii,

scăderea marcată a tensiunii arteriale, creșterea frecvenței cardiace, pulsul periferic (la
mână) este rapid și slab. În final, apare pierderea stării de conștiență, ce marchează
instalarea comei.

Simptomele hipoglicemiei
Hipoglicemia este prețul plătit de pacienții cu diabet pentru a avea un bun control
metabolic. Nu există semne sau simptome specifice, adică să apară numai atunci când
pacientul suferă o hipoglicemie. În plus, simptomele pot să nu mai apară la unii pacienți
și să apară direct pierderea stării de conștiență.

Simptomele hipoglicemiei se datorează fie lipsei glucozei la nivelul creierului

(neuroglicopenie), fie răspunsului sistemului nervos vegetativ la scăderea glicemiei din
sânge.

24
 Simptomele neuroglicopenice, adică datorate scăderii glucozei în creier sunt
reprezentate de tulburări de memorie, scăderea capacității de concentrare, scăderea
vitezei de gândire, modificări ale dispoziției generale (tristețe, melancolie sau agitație,
dezinhibiție) și foame. Ele pot evolua spre alterarea stării de conștiență, convulsii și
comă.

Simptomele date de răspunsul sistemului vegetativ sunt de două feluri: a) date de

sistemul vegetativ simpatic (adrenergic) și b) date de sistemul vegetativ parasimpatic.
Simptomele date de activarea sistemului vegetativ simpatic sunt: palpitații, tremurături
ale mâinii și anxietate (teama fără motiv). Simptomele date de activarea sistemului
vegetativ parasimpatic sunt: transpirații (reci), foame și furnicături.

Semne de hipoglicemie pot fi: paloarea pielii, transpirații profuze (diaforeză), puls
rapid și puternic, creșterea tensiunii arteriale, pupile mărite, creșterea tonusului muscular
(stare de încordare generală și musculară).

În mod caracteristic, simptomele dispar rapid la administrarea de zahăr.

Dintre semnele și simptomele hipoglicemiei prezentate anterior, câteva sunt cele

care pot anunța instalarea comei hipoglicemice. Modificările stării de dispoziție cu
agitație și dezinhibiție pot fi urmate de o perioadă de relativă liniștire a pacientului, în
care starea de confuzie de fapt se accentuează, iar răspunsurile la întrebările puse de cei
din jur sunt fără sens.

Accentuarea tremurăturilor mâinii, cu transpirație profuză rece, foame intensă,

pupile mari și ochi „sticloși” poate fi urmată de contracții musculare generalizate sub
forma unor convulsii. În absența intervenției rapide din partea celor din jur, pierderea
stării de conștiență anunță instalarea comei hipoglicemice.

25
1.4. Diagnosticul diabetului zaharat

A. Diagnosticul diabetului zaharat în afara situației de sarcină

Diagnosticul diabetului zaharat are la bază determinarea glicemiei (concentrația

zaharului în sânge) din sângele venos (plasma venoasă mai exact). Există 3 modalități de
a pune diagnosticul:

1. Prezența simptomelor clasice de diabet (sete mare, urinat des și mult, pierdere
în greutate neexplicată) + o glicemie ≥ 200mg/dl recoltată oricând în timpul zilei,
indiferent de timpul trecut de la ultima masă sau cât de copioasă a fost aceasta.

2. Dacă glicemia pe nemâncate, dimineața, după 8 ore de post este ≥126 mg/dl se
poate pune diagnosticul de diabet zaharat. Se va repeta însă determinarea și în zilele
următoare pentru confirmarea diagnosticului.

3. Dacă glicemia pe nemâncate, dimineața, după 8 ore de post este mai mică de
126 mg/dl, atunci se face un așa numit test de toleranță la glucoză. Astfel, dimineața pe
nemâncate (post de 8 ore) se recoltează o glicemie pe venă, se beau 75 g de glucoză (în
300 ml apă, preferabil cu puțină lămâie) și se testează din nou glicemia peste 2 ore (între
timp nu se mănâncă, nu se fumează, nu se face efort, etc.). Dacă la 2 ore de la ingerarea
glucozei, glicemia este mai mare de 200 mg/dl se pune diagnosticul de diabet zaharat.

Diagnosticul diabetului zaharat pe baza hemoglobinei glicozilate (HbA1c) cu pragul

>6,5% nu poate fi folosit decât dacă metoda de laborator este HPLC + există validare
conform standardului internațional.

B. Diagnosticul diabetului zaharat în timpul sarcinii

Diagnosticul diabetului de sarcină a suferit multiple modificări în timp, deoarece

până de curând nu se cunoștea exact de la ce valori ale glicemiei încep complicațiile
sarcinii. Finalizarea recentă a unui mare studiu în acest domeniu a adus mai multă lumină
în privința criteriilor de diagnostic.

26
 Studiul HAPO a analizat peste 25000 de gravide fără diabet cunoscut anterior,
care au făcut un test de toleranță la glucoză și au fost urmărite atent pe toată perioada
sarcinii. S-a putut astfel observa că nu există un prag al glicemiei de la care încep să
apară complicații și înainte de care este în regulă. Chiar și în domeniul normalului, o
glicemie normală mai mare decât o altă glicemie normală se asociază cu un risc mai mare
de complicații ale sarcinii.

Ca urmare a noilor informații apărute, experți din toată lumea s-au întrunit pentru
a discuta problema diagnosticului diabetului de sarcină. Ei formează grupul IADPSG
(International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups) și consensul
discuțiilor a fost recomandarea unor noi criterii pentru diagnosticul diabetului de sarcină.
În ianuarie 2011, Asociația Americană de Diabet (ADA) a adoptat aceste criterii ca fiind
standardul de diagnostic pe teritoriul SUA și le-a prezentat în ghidul său din aceeași lună.
De menționat că cele două variante de diagnostic prezente concomitent anterior în ghid
(chiar și în 2010) au fost retrase. Este vorba de testul O`Sullivan (50/100g glucoză) și
testul OMS (75g glucoză).

Noile criterii de diagnostic presupun că orice femeie însărcinată și fără diabet

cunoscut anterior să efectueze un test de toleranță orală la glucoză cu 75g glucoză în
săptămâna 24-28 de sarcină, cu efectuarea a trei glicemii:

1. pe nemâncate (normal < 92 mg/dl / 5.1 mmol/l);

2. la o oră (normal < 180 mg/dl / 10 mmol/l);

3. la două ore după ingestia de 75g glucoză (normal < 153 mg/dl / 8.5 mmol/l).

Se consideră diabet de sarcină, dacă cel puțin una din cele trei glicemii este mai mare
sau egală decât pragul stabilit de 92 mg/dl (5.1 mmol/l) pentru glicemia pe nemâncate (a
jeun), 180 mg/dl (10 mmol/l) la o oră și 153 mg/dl (8.5 mmol/l) la două ore. De remarcat
că, spre deosebire de orice alte modalități anterioare de diagnostic este suficientă o
singură glicemie mai mare sau egală cu pragul stabilit și se pune deja diagnosticul de
diabet de sarcină.

27
 Având în vedere argumentele solide pe baza cărora s-au stabilit aceste noi criterii de
diagnostic este foarte probabilă răspândirea lor rapidă la nivel mondial, în beneficiul
absolut al femeilor în cauză.

1.5. Tratamentul diabetului zaharat

A. Controlul glicemic
1. Testarea glicemie din sângele capilar, cu ajutorul glucometrului se va face de
minim 3 ori pe zi în cazul tratamentului cu insulină în mai multe doze și cel puțin o dată
pe zi în celelalte cazuri.

2. Testarea hemoglobinei glicozilate (HbA1c) se face la fiecare 6 luni în cazul

unui pacient stabil, bine echilibrat și la 3 luni în alte cazuri.

3. HbA1c ținta este de:

 <6% la femeile cunoscute cu diabet, pe perioada sarcinii;

 <6.5% la unii adulți, fără hipoglicemii semnificative;

 <7% la adulți în afara sarcinii;

 <7.5% la adolescenți și adulți tineri 13-19 ani;

 <8% la copii 6-12 ani și la adulți cu hipoglicemii severe, speranța de viață

limitată, complicații micro și macrovasculare avansate, alte comorbidități
semnificative sau durata mare de evoluție a diabetului;

 <8.5% la copii <6 ani.

4. Glicemia ținta preprandială:

 ≤95 mg/dl (5.3 mmol/l) la femeile cu diabet gestațional;

 60-99 mg/dl (3,3-5,4 mmol/l) la femeile cunoscute cu diabet, pe perioada

sarcinii;

 70-130 mg/dl (3,9-7,2 mmol/l) la adulți în afara sarcinii;

28
  90-180 mg/dl (5-10 mmol/l) la copii 6-12 ani;

 100-180 mg/dl (5.5-10 mmol/l) la copii <6 ani.

5. Glicemia ținta postprandială:

 100-129 mg/dl (5,4-7,1 mmol/l) vârful de creștere postprandial, la femeile

cunoscute cu diabet, pe perioada sarcinii;

 ≤120 mg/dl (6,7 mmol/l) la două ore postprandial, la femeile cu diabet

gestațional;

 ≤140 mg/dl (7,8 mmol/l) la o oră postprandial, la femeile cu diabet

gestațional;

 <180 mg/dl (10 mmol/l) la adulți în afara sarcinii.

B. Modificarea stilului de viață

1. Regimul alimentar

 Numărarea hidraților de carbon la fiecare masă este esențială;

 Limitarea grăsimilor saturate la <7% din calorii;

 Reducerea aportului de grăsimi trans;

 Creșterea consumului de acizi grași omega 3;

 Consumul a 15g fibre alimentare la 1000 calorii;

 Reducerea consumului de alcool;

 Nu se recomandă consumul suplimentelor nutritive cu antioxidanți (vit. E,

C, carotene,..).

2. Efortul fizic

 150 minute/săptămână de efort fizic aerobic de intensitate moderată;

 Efort fizic rezistiv (ridicare greutăți) de două ori pe săptămână, în absența

contraindicațiilor.

29
 3. Scăderea în greutate

 Cu 7% în cazul pacienților supraponderali sau obezi;

 De considerat chirurgia bariatrică în cazul IMC > 35 Kg/m2.

4. Consiliere psihologică

5. Renunțarea la fumat

C. Vacinare preventivă
1. Vaccin antigripal anual începând cu vârsta de 6 luni;

2. Vaccin antipneumococic începând cu vârsta de 2 ani. Se face un singur rapel

dacă vârsta este >65 ani și au trecut 5 ani de la prima vaccinare / sindrom nefrotic / boala
renală cronică / deficit imunitar;

3. Vaccin antihepatită B la adulți.

D. Controlul tensiunii arteriale

1. Țintele terapeutice

 Tensiunea arterială sistolică < 130 mmHg;

 Tensiunea arterială diastolică < 80 mmHg.

E. Controlul dislipidemiei
1. Frecvența evaluării

 Anual la adulții cu diabet;

 La 2 ani, dacă LDLc < 100mg/dl + HDLc > 50 mg/dl + trigliceride < 150
mg/dl.

2. Ținte terapeutice

 LDLc < 100 mg/dl (2,6 mmol/l), în absența bolii cardiovasculare;

 LDLc < 70 mg/dl (1,8 mmol/l), în prezența bolii cardiovasculare;

30
  Dacă LDLc nu poate fi adus în țintele ideale, se încearcă scăderea lui cu
30-40% față de valoarea inițială;

 Trigliceride < 150 mg/dl (1,7 mmol/l), ca obiectiv secundar;

 HDLc > 50 (1,3 mmol/l) la femei și > 40 mg/dl (1 mmol/l) la bărbați, ca

obiectiv secundar.

F. Evaluarea nefropatiei diabetice

1. Frecvența evaluării

 Eliminarea urinară a albuminei se evaluează anual la pacienții cu diabet de

tip 1 și cel puțin 5 ani de evoluție, iar la cei cu diabet de tip 2 chiar de la
debutul clinic;

 Creatinina serică se evaluează în general anual. În cazul bolii cronice de

rinichi de evaluează la 6 luni (stadiul 2) sau la 3 luni (stadiul 3).

G. Evaluarea retinopatiei diabetice

1. Frecvența evaluării

 Prima evaluare a fundului de ochi se face la diagnostic în diabetul de tip 2

și la 3-5 ani după diagnostic în diabetul zaharat de tip 1 (vârsta minimă 10
ani);

 Examinările ulterioare sunt de regulă la interval de un an, putând fi

amânate la 2 ani dacă rezultatul este normal sau scurtate la 6 luni dacă sunt
leziuni evolutive.

2. Laser terapia este indicată în cazul edemului macular clinic semnificativ,

retinopatie diabetică neproliferativă severă sau retinopatie diabetică proliferativă.

H. Evaluarea neuropatiei diabetice

1. Frecvența evaluării

 Prima evaluare se face la debut în diabetul de tip 2 și la 5 ani după debutul

diabetului de tip 1;

31
  Evaluări ulterioare la interval de un an sau mai des, dacă leziunile sunt
evolutive.

I. Evaluarea piciorului diabetic

1. Frecvența evaluării

 Evaluarea completă anuală, sau mai des în cazul leziunilor evolutive.

1.6. Regimul diabetului zaharat

Regimul alimentar în diabetul zaharat este extrem de important, indiferent dacă
tratamentul include insulină, pastile sau doar dietă. El nu diferă semnificativ de
alimentația sănătoasă a persoanelor fără diabet. Din acest motiv, regimul alimentar pe
care îl vom învăța împreună în continuare se aplică oricărei persoane ce dorește să aibă o
alimentație sănătoasă, indiferent dacă are sau nu diabet. Dieta pe care fiecare pacient cu
diabet trebuie să o țină nu este temporară, ci pentru toată viața.

Varianta pe scurt este următoarea:

 fără băuturi răcoritoare, nici măcar “lite”, doar apă simplă sau apă minerală;

 nimic prăjit, doar grătar sau fiert;

 fără banane, struguri sau prune, sunt permise trei fructe de mărime medie pe zi
(de ex. mere, portocale, kiwi);

 când simțiți gustul dulce în gură, fugiți de el, înseamnă că alimentul nu e bun;

 nu se adaugă zahăr la nimic. Se folosește zaharină, însă doar în lichidul la

temperatura la care se poate consuma (dacă se pune în lichidul foarte fierbinte,
poate genera compuși cancerigeni. Se pot folosi în siguranță 5-6 pastile de
zaharină pe zi.

1.7. Complicațiile diabetului zaharat

1. Complicațiile acute
 Hipoglicemia și coma hipoglicemică;

 Coma diabetică cetoacidozică;

32
  Coma diabetică hiperosmolară.

2. Complicațiile cronice
A. Afectarea vaselor mari (complicații macrovasculare)

 artere coronare: angina pectorală, atac de cord, insuficiență cardiacă;

 artere carotide și cerebrale: AVC, tulburări de vedere;

 artere periferice mari: durere la mers, ulcerații și gangrene ale membrelor

inferioare.

B. Afectarea vaselor mici (complicații microvasculare)

 afectarea ochiului: retinopatie, cataractă, glaucom;

 afectarea rinichiului (nefropatie): sindrom nefrotic, pierderea de albumină

prin urină, insuficiență renală acută / cronică;

 afectarea nervilor (neuropatie): afectarea nervilor periferici, pierderea

masei musculare, paralizia nervilor cranieni, neuropatia autonomică;

 afectarea pielii: infecțiile fungice, pioderma gangrenosum, necrobioză;

 afectarea articulațiilor: piciorul Charcot;

 afectarea gingiilor și a danturii;

 afectarea funcției sexuale;

 afectarea sistemului digestiv: neuropatia autonomă.

Hipoglicemia
Hipoglicemia este un termen medical care înseamnă un nivel scăzut al concentrației
zahărului (mai exact a glucozei) în sânge (sub 50 mg/dl). Hipoglicemiile ușoare sau medii
(fără pierderea stării de conștiență) reprezintă prețul pe care un pacient de obicei insulino-
tratat îl plătește pentru obținerea unui echilibru metabolic bun. Hipoglicemiile severe fac
și ele parte din același preț. Printr-o bună educare a pacienților însă, ele pot fi evitate.

33
 Hipoglicemia severă sau coma hipoglicemică se definește prin pierderea stării de
conștiență sau prin incapacitatea pacientului de a acționa coerent pentru a ieși din
hipoglicemie, fiind necesară intervenția unei alte persoane. Puțini sunt pacienții insulino-
tratați care în decurs de 5 ani să nu fi făcut cel puțin o comă hipoglicemică. În ultimii 10
ani, paralel cu scăderea numărului comelor cetoacidozice, numărul comelor
hipoglicemice a crescut în mod simțitor.

Cauzele hipoglicemiilor severe sunt (în ordinea frecvenței lor):

1. Aport glucidic scăzut;

2. Efort muscular crescut;

3. Supradozarea de insulină;

4. Consumul de alcool.

Cele mai multe hipoglicemii severe se datorează asocierii a doi sau mai mulți
factori. La tineri, ele se datorează cel mai adesea necorelării aportului glucidic cu orele de
efort fizic crescut sau consumului circumstanțial de alcool fără aport concomitent de
alimente.

Administrara unei doze mari de insulină în scop de sinucidere este rară, mai
frecvent la femei, pe un teren depresiv, în condiții sociale defavorabile. Ocazional, o
comă hipoglicemică poate apărea la pacienții tratați cu doze prea mari din sulfonilureice
din a doua generație. În acest caz, hipoglicemiile pot fi prelungite și severe. Tratamentul
lor este similar cu cel al comei hipoglicemice insulinice.

Probleme dificile de diagnostic ridică un pacient cu diabet, găsit în comă la

domiciliu și pentru care familia nu poate da relații privind circumstanțele și momentul
instalării comei. În această situație, dilema majoră pentru medic este aceea a
diagnosticului diferențial, între coma diabetică cetoacidotică (glicemie foarte mare) și
coma hipoglicemică (glicemie foarte mică). Întrucât atitudinea terapeutică în aceste două
situații este total diferită, cunoașterea semnelor de diferențiere este deosebit de
importantă.

34
 Tratamentul hipoglicemiei ușoare și medii este simplu și cu rezultat prompt. Cel
mai simplu mod de a ridica nivelul glicemiei este de a mânca ceva dulce, de ex. zahăr
cubic, bomboane, suc de fructe. Este bine să aveți întotdeauna o sursă de zahăr la
îndemână pentru a fi folosită în caz de hipoglicemie. Algoritmul de tratament este
următorul:

 la orice semn de hipoglicemie vă faceți o glicemie pe test (din deget);

 dacă valoarea este mică (<50-60 mg/dl, dar dacă simptomele sunt clare chiar și la
60-70 mg/dl) mâncați ceva dulce (de ex. 2 cubulețe de zahăr sau un măr);

 după 15-20 de minute repetați glicemia pe test;

 dacă valoarea este tot mică și simptomele nu au trecut mai mâncați ceva dulce;

 după ce vă reveniți, nu uitați să mâncați în mod normal, fără să mai săriți mesele.

Netratată la timp, hipoglicemia se poate înrăutăți și puteți să vă pierdeți total

cunoștința. Un pacient confuz poate îndeplini în mod automat ceea ce i se cere și se poate
alimenta astfel la comanda celor din jur. Nu același lucru se întâmplă cu un pacient
complet inconștient. În acest caz, cei din jurul dvs. trebuie să intervină în felul următor:

1. Să nu vă dea insulină;

2. Să nu vă dea de mâncare sau de băut dacă sunteți complet inconștient;

3. Să nu își bage mâinile în gura dumneavoastră;

4. Să vă facă o injecție cu glucagon (se face exact ca insulina, 1mg subcutanat sau
intramuscular);

5. Să dea telefon la salvare (112).

Dacă intervenția este rapidă, rezultatul poate fi spectaculos. Bolnavul devine conștient
în câteva minute, trezindu-se ca dintr-un somn profund. Dezorientarea inițială dispare
curând după un aport suplimentar de glucide. Si în cazul intervenției familiei, și în cazul
intervenției medicului de la salvare, dacă în primele 30 minute revenirea stării de
conștiență nu s-a obținut, pacientul trebuie transportat de urgență la spitalul cel mai

35
apropiat. Această situație survine, de regulă, la pacienții aflați în comă hipoglicemică
prelungită sau la cei la care, din eroare diagnostică, s-au efectuat doze repetate de
insulină.

În cazul în care pacientul nu este spitalizat, el trebuie să ia legătura cu medicul care îl

îngrijește obișnuit, sfătuindu-se asupra următoarelor doze de insulină, știut fiind că, după
o hipoglicemie severă, cel puțin pentru o perioadă de timp (uneori ore, alteori zile)
necesarul de insulină poate fi mai mic decât cel obișnuit. Dacă doza de insulină nu se
scade, hipoglicemia se poate repeta, impunând internarea pentru reajustarea dozei și,
eventual, pentru detectarea cauzei hipoglicemiei, la prima vedere neidentificabilă.

La pacienții insulino-dependenți recent descoperiți, poate fi vorba de instalarea

remisiei tranzitorii; în cursul sarcinii, se poate datora scăderii necesarului insulinic
datorită transferului de insulină fetală (secretată de copil) în circulația sistemică a mamei;
la persoanele diabetice de lungă durată poate arăta instalarea unei insuficiențe renale
cronice (afectare severă a rinichiului).

Hipoglicemiile severe, recunoscute la vreme și tratate promt, au un prognostic foarte

bun. Eventuale tulburări funcționale cerebrale minore nu pot fi detectate decât prin teste
psihologice de finețe. Când durata hipoglicemiei depășește 5–10 ore, coma este profundă,
iar valoarea glicemiei este foarte mică (sub 25 mg/dl), recuperarea totală este de cele mai
multe ori posibilă, dar necesită o perioadă de tratament mai prelungită (mai multe ore sau
zeci de ore).

O gravitate mare o prezintă hipoglicemiile severe și profunde, care durează de mai

mult de 10 ore și care, de multe ori, se datoresc administrării unei doze repetate de
insulină (în special insuline cu absorbție lentă). Gravitatea acestora poate fi legată de
două complicații care pot surveni:

1. Instalarea unui accident vascular cerebral sau a unui infarct miocardic, care includ
în mod automat un factor independent de mortalitate crescută;

2. Instalarea encefalopatiei posthipoglicemice sau a unei hemoragii retiniene masive

cu pierderea vederii, ambele situații putând deteriora grav capacitatea pacientului
de a se autoîngriji.

36
 În cazurile cele mai severe, pacientul poate rămâne parțial sau total decerebrat,
devenind pentru tot restul vieții un dependent social. Mortalitatea prin comă
hipoglicemică variază între 1,5% si 25%. Procentele mari se înregistrează la vârstnici, cu
vechime mare a bolii și cu multiple complicații cronice.

37
CAPITOLUL 2 - ANTIDIABETICELE

Insulina şi glucagonul sunt hormoni polipeptidici secretaţi de pancreasul endocrin. Insulina

se foloseşte ca medicaţie de substituţie în diabetul zaharat. Diabetul zaharat este caracterizat
printr-un deficit relativ sau absolut de insulină. Diabetul zaharat se clasifică în:
-diabet zaharat juvenil, insulinodependent sau de tip 1;
-diabet zaharat al adultului, non-insulinodependent sau de tip 2.

Medicaţia de substituţie

2.1. Insulina

2.1.1. Structură, sinteză, depozitare, eliberare, metabolizare.

Insulina este secretată de celulele B pancreatice. Ea aparţine familiei peptidelor numite

“factori de creştere de tip insulinic” Molecula are Mr de aproximativ 6.000 şi constă din 2
lanţuri polipeptidice - A (21 aminoacizi) şi B (30 aminoacizi) – legate prin două punţi
disulfidice. Insulina rezultă din precursori. Din pre-proinsulină se formează iniţial proinsulina
prin ruperea unui segment peptidic ataşat la capătul lanţului B. Insulina rezultă din proinsulină
prin ruperea unui lanţ peptidic (peptida C), înterpus între lanţurile A şi B.
Pancreasul endocrin secretă circa 50 U insulină/zi. O unitate internaţională prezintă o
activitate de scădere a glicemiei la iepure, egală cu cea a 0,04167 mg /41,67 micrograme preparat
standard internaţional. În celulele B, preproinsulina se formează prin sinteză directă de către
ADN/ARN. Ea trece în proinsulină, un singur lanţ proteic lung. Proinsulina este prelucrată în
aparatul Golgi şi împachetată în granule, unde este hidrolizată prin endoprotează în insulină şi un
segment rezidual, peptida C, prin scoaterea a 4 aminoacizi. Insulina şi peptida C sunt secretate ca
răspuns la substanţele ce stimulează eliberarea, în special glucoza. Granulele din celulele B
pancreatice stochează insulina în cristale care sunt formate din 6 molecule de insulină şi 2 ioni de
zinc.
2.1.2. Secreţia de insulină

La nivel circadian are 2 componente majore:

38
 - secreţia bazală care se desfăşoară interprandial, nocturn şi în perioadele de post. Este de
aproximativ 1 u/oră (Uunităţi internaţionale; standardul gravimetric actual este de 28,7 U/mg
insulină. Secreţia este pulsatorie;
- secreţia prandială este declanşată de ingestia mai ales a hidraţilor de carbon şi creşte de
5-10 ori faţă de nivelul bazal.
Secreţia de insulină este reglată nu numai de glucoză, dar şi de unii hormoni cât şi de
sistemul vegetativ. Glucoza crescută în sânge pătrunde în celulele beta pancreatice prin
intermediul proteinei transportoare GLUT2. Intracelular, glucoza este metabolizată de o
glucokinază cu formarea şi creşterea ATP în aceste celulele, cu blocarea canalelor de K+
dependente de ATP. Scăderea efluxului de K+ prin aceste canale determină depolarizarea
membranei şi deschiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente. Creşterea Ca2+ i.c. determină
exocitoza pulsatilă a insulinei.
Epurarea insulinei se face în ficat şi rinichi prin hidroliza conexiunilor disulfidice între
lanţurile A şi B sub acţiunea glutation insulintranshidrogenazei (insulinaza); în faza următoare se
produce degradarea prin proteoliză.
Circa 60% din insulina secretată de pancreas este degradată în ficat şi 35 – 40% se elimină
prin rinichi. Totuşi, din insulina administrată ca medicament la diabetici 60% se elimină prin
rinichi şi 30 – 40% se degradează în ficat. T1/2 plasmatic este de 5 – 6 minute. La nivel renal
insulina este filtrată glomerular, se reabsoarbe tubular şi apoi este degradată în rinichi. În celulele
hepatice complexul insulină-receptor se internalizează în mici vezicule numite endozomi, unde
este iniţiată degradarea.

2.1.3. Mecanism de acţiune

Insulina acţionează asupra unor receptori specifici membranari pe celule ţintă, în special
din ficat, muşchi, ţesut adipos. Cantitatea acestora este controlată de nivelul hormonului.
Receptorul insulinic este format din 2 heterodimeri, fiecare conţine o subunitate  la exteriorul
membranei şi constituie locul de recunoaştere a insulinei şi o subunitate  care traversează
membrana şi conţine o tirozinproteinkinază. Când insulina se leagă la subunitatea , este
stimulată activitatea proteinkinazei în subunitatea . Fosforilarea porţiunii  a receptorului
caracterizează agregarea heterodimerilor  şi stabilizarea stării active a tirozinhidroxilazei din
receptor (efect autocatalitic). Au fost identificate 9 substraturi pentru receptorul insulinic activat.

39
Primele proteine fosforilate de către tirozinkinaza activată din receptor se numesc substratul-1
insulin receptor (IRS-1), care are peste 22 locuri de fosforilare a tirozinei şi substratul-2 insulin
receptor (IRS-2). După fosforilarea tirozinei în diferite locuri critice, IRS-1 şi IRS-2 se leagă şi
activează alte kinaze cu fosforilări ulterioare. Fosforilarea altor proteine în cascadă în celule
este efect major şi reprezintă “mesajul secund” , deoarece se produce o translocare a unor
proteine spre suprafaţa celulei şi ca atare glucoza este transportată în celulă. În final complexul
insulină-receptor este internalizat.
Au fost descrise influenţe asupra procesului de transcripţie şi translaţie şi creşterea
consecutivă a sintezei proteice. Răspunsul terminal al acţiunii insulinei include:
- o modificare a membranei care permite o creştere a vitezei de intrare a glucozei,
aminoacizilor şi ionilor de potasiu, magneziu şi fosfat în celulă;
- o creştere a utilizării glucozei care poate fi folosită pentru a stoca energie (sinteza de
glicogen, lipide şi proteine) sau poate fi folosită pentru ardere;
- o reglare a transcripţiei unor gene specifice (exemplu – inhibiţia transcripţiei
fosfoenolpiruvat carboxikinază prin insulină explică acţiunea sa de inhibare a gluconeogenezei).
Deci, prin legarea insulinei de receptorul său se activează transportorul pentru glucoză
GLUT-4 în muşchi şi ţesutul adipos, se acumulează K şi fosfat în celulă, ceea ce se corelează cu
transportul glucozei în unele ţesuturi şi sunt inhibate metabolismele ce depind de adenilatciclază:
lipoliză, proteoliză, glicogenoliză.
Unii hormoni ca hidrocortizonul scad afinitatea receptorilor pentru insulină, hormonul de
creştere în exces creşte această afinitatea.

2.1.4. Efectele insulinei asupra celulelor ţintă

Acţiunea insulinei asupra transportorilor glucozei


Transportor Ţesut Km glucozei Funcţie
(mmol/L)

GLUT 1 toate ţesuturile, în 1–2 captarea bazală a glucozei;
special hematii, transportul prin bariera he-
creier mato-encefalică

40
GLUT 2 celulele beta- pan- 15 – 20
creatice, ficat,
rinichi, stomac
GLUT 3 creier, rinichi, placentă,
alte ţesuturi
GLUT 4 muşchi, ţesut adipos
GLUT 5 intestin, rinichi

Transportorii de glucoză
reglarea eliberării de insuli-
nă, alte aspecte ale homeo-
staziei glucozei
1 captare în neuroni, alte ţe-
suturi
5 captarea glucozei mediată
de insulină
1–2 absorbţia fructozei

Insulina are un rol important asupra moleculelor de transport care facilitează mişcarea
glucozei prin membranele celulare. Aceşti transportori sunt implicaţi în etiologia şi manifestările
diabetului. GLUT 4, cantitativ cel mai important în scăderea glucozei din sânge, este înclus în
membranele celulelor musculare şi adipocitelor prin insulină de la veziculele de stocaj
intracelulare. Deficitul de GLUT 2, care mediază transportul glucozei în celulele B pancreatice
poate contribui la reducerea secreţiei de insulină în diabetul de tip 2.

2.1.5. Acţiunea insulinei la nivelul ficatului

-inversează aspectele catabolice ale deficitului de insulină

o inhibă glicogenoliza,
o inhibă conversia acizilor graşi şi aminoacizilor în cetoacizi (cetogeneza),
o inhibă conversia aminoacizilor în glucoză (gluconeogeneza).
Aceste efecte sunt realizate direct prin fosforilări induse de insulină, cu activarea
piruvatkinazei, fosfofructokinazei şi glucokinazei, cu reprimarea enzimelor gluconeogenetice
(piruvat carboxilaza, fosfoenolpiruvat carboxikinaza, fructozo-bifosfataza şi glucozo-6-
fosfataza). Insulina exercită şi efecte indirecte de scădere a gluconeogenezei hepatice şi
cetogenezei prin reducerea fluxului de acizi graşi spre ficat datorită acţiunii sale antilipolitice la
nivelul ţesutului gras.
- acţiune anabolică;

41
  promovează stocarea glucozei ca glicogen (induce glucokinaza şi
glicogensintetaza, inhibă fosforilaza).
-scade producerea ureei;
-scade catabolismul proteic, scade AMPC;
-promovează sinteza trigliceridelor şi formarea de VLDL;
-creşte captarea K+ şi fosfatului în hepatocit. Creşterea influxului K+ se datorează
stimulării ATP-azei Na+/K+ membranare.
Scade eliberarea glucozei prin scăderea gluconeogenezei şi creşterea sintezei de glicogen.

2.1.6. Efecte la nivelul musculaturii

- creşte sinteza proteică prin:

 creşterea transportului aminoacizilor la nivelul muşchilor,
 stimularea activităţii ribozomale,
 scade catabolismul proteic şi eliberarea de aminoacizi,
- creşte intrarea de corpi cetonici în celulă;
- creşte sinteza de glicogen cu refacerea stocurilor de glicogen consumat în activitate
prin:
 creşterea transportului glucozei în celula musculară,
 activarea glicogen sintazei şi inhibarea fosforilazei;
În cazul unui bărbat de 70 kg, în ţesutul muscular este stocat aproximativ 500 – 600 mg
glicogen.
- creşte intrarea K+ în fibra musculară.

2.1.7. Efecte la nivelul ţesutului adipos

Creşte cantitatea de trigliceride prin:

¤ inducerea şi activarea lipoproteinlipază cu hidroliza trigliceridelor din
lipoproteinele circulante,
¤ favorizarea transportului glucozei în celulă pentru a genera glicerofosfat ca un
produs metabolic, care permite esterificarea acizilor graşi furnizaţi prin hidroliza lipoproteinelor,
¤ reducerea lipolizei trigliceridelor stocate i.c. prin inhibarea directă a lipazei i.c.
probabil prin suprimarea producerii de AMPC şi defosforilarea lipazei.

42
 2.1.8. Efecte generale

Stimulează creşterea şi diferenţierea celulară.

Diabetul zaharat se caracterizează printr-un deficit relativ sau absolut de insulină.
Diabetul zaharat juvenil sau de tip 1 insulino-dependent este mai sever şi se datoreşte
incapacităţii pancreasului endocrin de a secreta insulina. Tratamentul cu insulină este obligatoriu.
Diabetul zaharat al adultului, de tip 2 sau non-insulinodependent se caracterizează printr-
un nivel plasmatic normal al insulinei, dar un răspuns secretor insulinic inadecvat la creşteri ale
glicemiei. În această formă de diabet, reglarea glicemiei se poate face de multe ori prin dietă sau
dietă plus antidiabetice orale.
Simptomele diabetului zaharat sunt determinate de consecinţele metabolice ale deficitului
de insulină:
- insuficienţa utilizării glucozei  hiperglicemie, hiperosmolaritate sanguină, datorită
caracterului osmotic al glucozei, glicozurie, diureză osmotică, deshidratare ce duce la senzaţia de
sete şi polidipsie, scăderea producerii de energie;
- dacă glicemia rămâne crescută mai mult timp, se realizează glicozilarea neenzimatică a
unei cantităţi reduse de hemoglobină A, determină apariţia hemoglobinei glicozilate – HbA1C ;
nivelul hemoglobinei glicozilate este un parametru utilizat în clinică, drept indice de control al
DZ.
Hiperglicemia este însoţită paradoxal de un deficit intracelular de glucoză. Cu toate
acestea, celulele au nevoie de energie pentru buna lor funcţionare. Creierul este un organ foarte
sensibil la variaţii mari ale glicemiei, metabolismul său fiind dependent de glucoză. În aceste
condiţii, nevoile energetice celulare sunt satisfăcute prin participarea rezervelor proteice, lipidice
şi în urma procesului de gluconeogeneză – sinteza de glucoză din precursori nonglucidici.
- creşterea glicogenolizei  diminuarea depozitelor de glicogen la nivel hepatic şi
muşchi striaţi şi hiperglicemie;
- scăderea sintezei proteice, creşterea gluconeogenezei pe seama aminoacizilor
hiperglicemie, azoturie, epuizare musculară;
- favorizarea lipolizei  hiperlipemie;
- formararea unor cantităţi crescute de corpi cetonici din Ac.CoA, prin stimularea
catabolismului lipidic, cetoacidoză, cetonurie;

43
 - depleţie de K+ intracelular  kaliurie;
- hiperfagie, cu senzaţia de foame şi ingestia de alimente, care apare în urma unui deficit
de glucoză la nivelul nucleului ventromedian din hipotalamus.
Insulina este medicamentul major al diabetului zaharat.

2.1.9. Specii de insuline

Preparatele obişnuite se obţin din pancreas de porc sau bovină. Insulina bovină diferă de
insulina umană prin trei aminoacizi, iar cea de porc numai printr-un singur aminoacid. În
practică se utilizează aşa numita insulină mixtă (70% insulină bovină şi 30% insulină porcină).
Preparatele monospecie, mai ales de origine porcină şi îndeosebi umană sunt mai puţin
imunogenice. Insulina umană tinde să înlocuiască insulina monospecie porcină.
Astăzi sunt conturate tendinţe de restrângere progresivă a producerii de insuline animale.
Producţia insulinelor bovine şi a amestecurilor de insuline bovine şi porcine a fost sistată.
Insulinele tradiţionale se obţin prin recristalizări succesive, dar preparatele conţin
impurităţi, cu proprietăţi antigenice. Ele se pot purifica prin cromatografie pe gel obţinându-se
“insuline cromatografice sau monopic (single peack insulin)” sau şi mai bine pe coloană
schimbătoare de ioni “insuline monocomponente (single monocomponent insulin)” şi sunt
slab antigenice.
Insuline umane se obţin prin tehnici de recombinare a ADN-ului. Se inseră gena
proinsulinei umane în E. coli sau celule din drojdie de bere (Sacharomices cerevisae) şi se
tratează extractul de proinsulină cu clivarea peptidlului C pentru a forma molecule de insulină
umană.
Insulina umană din E. coli se numeşte Humulin (Lilly) şi se găseşte ca insulină regular,
izofan insulină (NPH – neutral protamine Hagedorn), lentă, ultralentă.
Insulina umană din drojdia de bere este produsă de Novo Nordisk şi se găseşte ca insulină
regular, lentă şi forme NPH: Novolin R, Monotard Human Insulin (Novolin L) şi Novolin
N. Firma produce şi Velosulin (regular) care conţine soluţie de fosfat cu scopul de a reduce
agregarea moleculelor de insulină când se folosesc pompe de infuzie. Totuşi Velosulinul nu se
amestecă cu nici o insulină lentă din cauza tendinţei fosfatului de a precipita ionii de zinc.

44
 O formulă premixată de 70% NPH şi 30% insulină regular umană denumită Novolin 70/30
şi Humulin 70/30 se utilizează în diabetul de tip 2 mai ales la bătrâni. Insulină umană se găseşte
şi într-o formulă premixată 50/50 de NPH şi regular insulină.

Analogi de insulină
Au un profil farmacodinamic, prandial şi bazal, care este mai apropiat de dinamica secreţiei
endogene de insulină.
Monomerii de insulină au tendinţa naturală de a se asocia prin legături noncovalente şi de a
forma dimeri, tetrameri şi hexameri, fenomen observat şi în granulele secretate de celulele B
pancreatice. După injectarea s.c., insulina se diluează mult în fluidele organismului pentru a se
desface în monomeri şi a se absorbi. Aceste caracteristici agregante ale moleculelor de insulină
determină o absorbţie mai lentă.
Modificări ale moleculei de insulină constituie oportunităţi pentru modificarea
caracteristicilor agregării şi ale vitezei de absorbţie a moleculei. Insulina lispro este primul
analog. La noi se importă Humalog produs de Eli Lilly&Co şi NovoRapid produs de Novo
Nordisk. Alţi analogi de insulină – glargin cu acţiune ultralungă.

2.1.10. Principalele tipuri de insulină după durata de acţiune

1. Insuline cu acţiune rapidă

Există 2 insuline cu acţiune rapidă: insulina lispro (Humalog, Eli Lilly) şi insulina
aspart (Novolog, Novo Nordisk). Ambele sunt analogi ai insulinei umane, care nu se autoagregă
în soluţie şi deci se absorb repede. Aceste insuline acţionează mai rapid, ceea ce face ca
administrarea să se facă cu puţin timp înaintea meselor, au durata scurtă de atingere a acţiunii
maxime, ceea ce asigură un control mai bun al glicemiei postprandial, un un risc mai mic de
hipoglicemie nocturnă. Dezavantajul este durata scurtă de acţiune, făcând necesară o
administrare repetată zilnic.
Insulina lispro se obţine cu ajutorul unei surse nepatogene de Escherichia coli. Ea este
produsă prin tehnica recombinantă unde doi aminoacizi de lângă carboxilul terminal al lanţului B
au fost inversaţi (lizina din poziţia B29 a fost mutată în poziţia B28, iar prolina din poziţia B28 a
fost mutată în poziţia B29). Această inversare nu modifică legarea insulinei lispro de receptorul
insulinic, T1/2 sau imunogenitatea. Avantajul faţă de insulina regular umană este că după

45
injectarea s.c. disociază rapid în monomeri şi se absoarbe foarte rapid. De aceea, insulina lispro
se injectează s.c. cu 5 - 15 minute înaintea mesei, comparativ cu insulina umană care se
injectează cu 30 minute înainte, în cazul diabetului de tip 1. Durata de acţiune creşte puţin la
creşterea dozei. După inj. sc durată este de 3 – 5 ore.
Este condiţionată în fiole de 10 ml, rezervoare de 1,5 şi 3 ml pentru stilouri cu insulină,
stilouri preumplute cu 100 U/ml. Stabilitatea insulinei în fiole, rezervoare şi stilouri este de 28
zile, iar în pompe exterioare este de 48 ore. Se poate amesteca cu insulină NPH sau ultralentă, în
pompe nu se amestecă cu alte insuline.
Insulina lispro are cea mai redusă variabilitate în absorbţie (5%) comparabil cu 25%
pentru insulina regular şi 25 – 50% pentru insulinele cu acţiune intermediară sau lungă.
La administrarea cu devices de infuzie s.c. continuă sau în regimuri terapeutice intensive
controlul glicemiei este mult mai bun comparativ cu insulina regular, fără o incidenţă mai
crescută a incidenţei hipoglicemiei.
Un alt analog de insulină umană cu acţiune rapidă, insulina Aspart, obţinută cu ajutorul
Saccharomices cerevisiae. La aceasta, reducerea tendinţei de agregare a monomerilor de insulină
s-a produs prin înlocuirea prolinei din poziţia B28 cu acid aspartic, care determină
electronegativitatea moleculei ce împiedică agregarea. Este condiţionată în aceleaşi forme
farmaceutice. Nu se va amesteca sau dilua când se administrează cu pompe de insulină. Are
aceeaşi durată a stabilităţii

2. Insuline cu durată de acţiune scurtă

Există 4 insuline cu acţiune de scurtă durată: insulina obişnuită (regular) – Humulin R,
Novolin R, insulina obişnuită tamponată (Velosulin), insulină porcină obişnuită (Iletin II
Regular). Insulinele din produsele Humulin, Novolin, Velosulin sunt insuline umane rADN, iar
Iletin II Regular este o insulină porcină. Humulin R şi Novolin R conţine pe preparat conţin 100
U/ml, iar Humulin R şi 500 u/ml.
Insulina regular (obişnuită) este o insulină zinc cristalină solubilă, cu durată scurtă de
acţiune. După injectarea s.c. efectul apare în 30 - 60 minute, cu un peak la 1 – 5 ore şi durează 5
–7 ore. Se administrează s.c. se face cu 30 minute înaintea meselor. Administrarea cu pompe se
face cu 20 – 30 minute înaintea prânzului.
Durata de acţiune, timpul de instalare al efectului şi intensitatea peak-ului de acţiune creşte
cu creşterea dozei. Este singura insulină care se injectează i.v. în:

46
 - urgenţe hiperglicemice;
- cetoacidoză diabetică;
- când necesarul de insulină se modifică rapid ( intervenţii chirurgice, infecţii acute).
Insulinele obişnuite (regular) au avantajul posibilităţii amestecării cu diferite alte insuline
(NPH, lente, ultralente), au o durată de acţiune mai lungă, ceea ce permite administrarea
insulinei de 2 ori pe zi. Un dezavantaj este un risc mai mare de hipoglicemie, mai ales la
asocierea cu insuline cu durată mai lungă de acţiune. Pot exista şi reacţii de hipersensibilizare la
insulina de porc.

3. Insuline cu acţiune intermediară

Există 2 tipuri principale: lente şi NPH.
Insulinele cu acţiune intermediară după administrarea s.c. efectul începe la 1 –2 ore, este
maxim la 6 – 12 ore şi durează 18 – 24 ore.
Preparate: Lente Humulin, Lente Iletin (preparat de porc), Lente Novolin, NPH
Humulin, NPH Iletin (preparat de porc), NPH.
Insulina lentă este o mixtură de 30% insulină semilentă (un precipitat amorf de
insulină cu ioni de zinc în soluţie de acetat care are o acţiune ce începe relativ rapid) cu 70%
insulină ultralentă (o zinc insulină cristalină puţin solubilă a cărei acţiune se instalează lent şi
durează mult) Rezultă o combinaţie cu efect ce se instalează relativ rapid şi durează mult.
Insulinele porcine, bovine şi umane pot forma cristale cu zinc în soluţie de acetat, dar numai
insulina bovină este hidrofobă.
Insulina NPH (neutral protamine Hagedorn sau izofan insulină) o insulină
intermediară care se injectează s.c. în 2 – 3 prize pe zi. După inj. sc protamina este hidrolizată de
enzime proteolitice insulina putându-se absorbi. Timpul de debut şi durata acţiunii similare cu
cele ale insulinei lente. Se mixează cu insulină regular sau insulină lispro. Se utilizează în
diabetul zaharat de tip 1.
Un avantaj al insulinelor lente este durata lungă de acţiune, care permite administrarea
doar de două ori pe zi, iar uneori chiar o dată. Alt avantaj este posibilitatea amestecării cu alte
insuline cu acţiune scurtă, reducând numărul de injectări zilnice. Un dezavantaj este fluctuaţia
între concentraţia maximă şi minimă, ceea ce conduce la risc de hiperglicemie sau de
hipoglicemie. Insulina de porc poate produce hipersensibilizare.

47
 4. Insuline cu acţiune lungă “purificate”
Există două insuline cu acţiune lungă: insulina glargină şi ultralente (Humulin U)
Ultralente Humulin este o insulină zinc cristalină suspensie; durata efectului 20 – 36
ore.
Se numesc insuline purificate cele care conţin mai puţin de 10 ppm proinsulină ca
impuritate. Proinsulina este capabilă să producă anticorpi antiinsulină.
În această grupă intră şi analogul de insulină Glargin cu acţiune ultralungă. Molecula
are ataşate 2 molecule de arginină la carboxilul terminal al lanţului B şi o substituţie a
asparaginei din poziţia A21 cu glicină. Se realizează o electronegativitate relativă a moleculei
fiind solubilă în soluţie, dar cu precipitare după injectarea sc. Moleculele libere se desfac lent din
depozitul cristalin de la locul de injectare cu acţiune prelungită. Insulina glargină are începutul
acţiunii după 1,1 ore, un maximum nesemnificativ şi durată de acţiune 24 ore de ore. Se
injectează doar s.c. Se administrează s.c. o dată pe zi fie dimineaţa, fie seara.
Avantajele insulinei glargină constau în: o singură administrare pe zi, absenţa unui
maxim în activitate, durata de 24 ore a acţiunii şi incidenţa redusă de hipoglicemie nocturnă.
Dezavantaje: costul mai ridicat, durere la injectare şi interdicţia amestecării cu alte tipuri de
insuline.

Insulinele se clasifică în:

- insuline prandiale
- insuline cu durată scurtă de acţiune (sinonime: regular, solubile, cristaline);
- insuline cu acţiune rapidă analogi de insulină umană.
Ele se injectează sc în regiunea abdominală cu cel puţin 30 minute înainte de masă,
analogii de insulină umană se injectează la un interval mai scurt.
Sunt soluţii clare care conţin insulină cristalină, stabilizatori şi antiseptice.
- insuline bazale
- insuline cu acţiune intermediară (NPH şi lente);
- insuline cu acţiune lungă (Ultralente şi Glargin.
Au o absorbţie mai lentă şi o durată mai lungă de acţiune.
În cazul insulinelor cu acţiune intermediară, întârzierea absorbţiei este realizată prin
reducerea solubilităţii lor la pH-ul fiziologic prin adaosul de protamină, în cazul insulinelor

48
NPH, şi prin adaosul de Zn în cazul insulinelor lente. Sunt suspensii neomogene, cu tendinţă la
precipitare. Se agită uşor înainte de administrare. Locul de administrare este coapsa.
Substituţia bazală cu insulină ultralentă a arătat o mare variabilitate a absorbţiei şi necesită
de cele mai multe ori o administrare în 2 injecţii zilnice
Glarginul, spre deosebire de toate insulinele bazale, este o soluţie limpede, însă datorită
pH-ului acid, nu poate fi asociată cu o insulină cu durată scurtă de acţiune.
Spre deosebire de celelalte insuline bazale, absorbţia glarginului realizează o curbă
plasmatică a concentraţiei în platou.

2.1.11. Farmacocinetică

Procesul de absorbţie a insulinei după administrarea s.c. parcurge etapele de dizolvare în

spaţiul interstiţial, disocierea până la stadiul de monomeri şi apoi de difuziune prin peretele
capilar. Absorbţia analogilor cu acţiune rapidă este accelerată prin faptul că etapa de disociere nu
mai este necesară.
Insulinele umane se absorb mai repede decât cele animale, datorită unei hidrofilii mai
ridicate.
Absorbţia este mai rapidă în ţesutul subcutanat abdominal.
După absorbţie, insulina circulă liberă sau legată de anticorpi (Ig G).
Degradarea şi excreţia insulinelor exogene se face în ficat (60 – 80%) şi 10 – 20% în
rinichi.
Majoritatea preparatelor de insulină au 100 unităţi/ml.

2.1.12. Calea de administrare a insulinelor

- administrare subcutanată în regiunea abdominală - insuline prandiale şi în regiunea

anterioară a coapselor - insulinele bazale,
- administrare intravenoasă, numai insulina normală, care este solubilă în apă –folosită în
urgenţă;
- stiloul cu insulină îmbină rezervorul de insulină şi seringa într-o singură unitate de
administrare de 2 feluri: sisteme preumplute cu insulină, care se aruncă după terminarea insulinei
din rezervor şi sisteme reutilizabile, având rezervoare de insulină care le pot înlocui pe cele deja

49
epuizate; au sisteme audio pentru stabilirea dozei, precum şi pentru terminarea insulinei din
rezervor;
- hidrogeluri în sisteme de cedare autoreglabilă a insulinei – eliberarea insulinei este
asigurată de un sistem de transformare gel – sol care asigură eliberarea insulinei din interiorul
sistemului în mediul înconjurător, în funcţie de nivelul glicemiei, tranziţia făcându-se prin
modificări de pH, temperatură etc;
- pompe automate: sistemul de perfuzie în ansă deschisă asigură introducerea programată
a insulinei subcutanat, i.v. sau intraperitoneal, cu ajutorul unor pompe automate portabile, de
dimensiuni mici. Sistemul de perfuzie în buclă închisă realizează perfuzia i.v. continuă cu
insulină în funcţie de glicemie, doza de insulină fiind comandată printr-un mecanism feed back
negativ ( un senzor citeşte automat glicemia şi un minicomputer stabileşte cantitatea de hormon
necesară). Sistemul de administrare intraperitoneală asigură absorbţia insulinelor exogene în
circulaţia portală. Se administrează prin pompe implantabile cu cateter flotant în spaţiul
peritoneal. Există risc de infecţii, costurile sunt ridicate;
- administrarea pulmonară cu absorbţie la nivel bronhoalveolar.

Mijloace de administrare a insulinelor

- seringi de plastic de unică folosinţă; gradaţiile în unităţi pe seringi sunt diferite, în
funcţie de concentraţia insulinelor folosite (se marchează pe seringi cu U-40 şi U-100);
- creioane injectoare portabile pentru injectarea s.c. Acestea conţin cartuşe de insulină
de 100 u replasabile şi ace retractabile;
- devices pentru infuzia s.c. continuă a insulinei după valorile glicemiei (se
automonitorizează). Conţin o pompă programabilă manual;
- administrarea insulinei pe cale respiratorie ca aerosoli, cu absorbţia hormonului prin
mucoasa traheobronşică şi alveolele pulmonare.
Transplantul de celule beta este promiţător. Celulele beta de pancreas din donator uman
sunt injectate în ficat la pacienţi cu diabet zaharat de tip I. Incoveniente: dificultăţi în obţinerea
donării, supravieţuirea de scurtă durată după implantare, imunosupresia.

50
 2.1.13. Indicaţii terapeutice

Insulina este necesară în toate cazurile de diabet zaharat neechilibrat fără tratament
hormonal:
 Diabet zaharat de tip 1 (indicaţie absolută)
 Diabet zaharat de tip 2
- când dozele maxime tolerabile ale antidiabeticelor orale nu ating obiectivele
terapeutice;
- în cursul unor episoade de stres metabolic acut (infarct de miocard, accidente
vasculare cerebrale, infecţii acute moderate şi severe);
- pre-, intra- şi postoperator, când de regulă se suspendă medicaţia orală;
- insuficienţe hepatice şi renale, când sunt contraindicate antidiabeticele orale;
- când preparatele orale nu sunt tolerate.
 Diabetul gestaţional, când nu se obţin rezultate optime prin terapia nutriţională;
 Urgenţele hiperglicemice (cetoacidoză şi stare hiperglicemică hiperosmolară).

2.1.14. Dozele de insulină

Dozele de insulină ar trebui să fie prin definiţie, variabile, aşa cum este secreţia fiziologică
de insulină.
Dozele de insulină necesare sunt influenţate de mulţi factori, ca:
- cantitatea de glucide ingerate;
- greutatea corporală;
- regimul de activitate fizică;
- particularităţi fiziologice (pubertate, sarcină);
- rezerva endogenă de insulină;
- etapa de tratament (iniţiere, ajustare, menţinere).
Iniţierea tratamentului cu insulină se face cu 0,5 – 0,7 U/kg/24h pentru regimurile de
insulinoterapie cu 2 injecţii.
În regimurile de insulinoterapie intensivă, dozele prandiale sunt de 0,03-0,15 U/kg, în
funcţie de cantitatea de glucide de la masa respectivă, iar doza de insulină bazală de 0,2-0,25
U/kg.

51
 În cetoacidoză şi stări hiperglicemice hiperosmolare, dozele de insulină cu acţiune scurtă
i.v. sunt de 0,1 U/kg/h. Dacă glicemia nu scade cu 50-70 mg/dl după prima oră, doza se
dublează.
Modificarea dozelor de insulină este un proces continuu şi are drept scop menţinerea unei
glicemii apropiate de valorile fiziologice.

2.1.15. Reacţii adverse

- reacţii hipoglicemice manifestate la început prin senzaţie de rău, oboseală, teamă, vertij
apoi greaţă, gastralgii, cefalee, tulburări de vedere, depresie, confuzie, stare de ebrietate,
agresivitate. Ca semne obiective: tahicardie, hipertensiune, sudoraţie, tremor, paloare. Când
glicemia scade mult, bolnavul intră în comă, la copii convulsii. Uneori la bătrâni apar leziuni
neurologice ireversibile. Hipoglicemia se combate cu ingestie de zahăr în soluţie, sucuri de
fructe, în comă perfuzie cu glucoză 5%, glucagon sc.0,5- 1 mg;
- fenomene lipodistrofice la injectarea sc în acelaşi loc (lipoatrofia predomină mai mult la
femei, lipohipertrofia subcutanată la bărbaţi);
- alergia este rară şi se manifestă prin fenomene anafilactice în cazul preparatelor puţin
purificate , mai ales insulină bovină;
- rezistenţa la insulină se recunoaşte prin necesarul foarte mare de insulină exogenă. Ea
este mediată imunologic. Este foarte rară în cazul insulinelor umane.

2.2. Antidiabeticele orale folosite în diabetul de tip 2

2.1. Substanţe care stimulează secreţia de insulină (insulinsecretagoge)

- derivaţi sulfonilureici;
- derivaţi nonsulfonilureici;
- GLP;
- agonişti GLP-1 DPP-IV.

2.2. Substanţe care cresc sensibilitatea ţesuturilor la insulină (sensibilizatori ai

insulinei)

- biguanide;

52
 - agonişti PPAR ()-tiazolidindione;
- agonişti B3-adrenergici.

2.3. Inhibitori ai absorbţiei gastro-intestinale a glucozei

- inhibitori de glucozidază;
- analogi de amilină(Pramlinitide).

Insulinsecretagoge (antidiabetice orale)

Sulfonamide antidiabetice
Structura cea mai favorabilă pentru acest efect este cea de sulfoniluree.
În funcţie de structură, acţiune şi efecte, principalii derivaţi de sulfoniluree utilizaţii în
diabetul de tip 2 se clasifică în:
- sulfamide antidiabetice de generaţia I (efect hipoglicemiant redus  doză mare)
 Tolbutamid;
 Clorpropamid.
- sulfamide antidiabetice de generaţia II (efect hipoglicemiant crescut  doză redusă)
o glibenclamid (gliburid), glibenclamid micronizat;
o gliclazid;
o glipizid, Glipizid GITS;
o gliquidona.
- sulfamide antidiabetice de generaţia III (efect hipoglicemiant crescut  doză redusă)
 glimepirid
Generaţiile II şi III sunt compuşi de 20 – 50 de ori mai potenţi, au durată mai lungă de
acţiune, reacţii adverse mai reduse, legare de proteinele plasmatice mai reduse şi interacţiuni
medicamentoase mai reduse.

Mecanism de acţiune
Acţiunea sulfonilureelor asupra celulelor B pancreatice şi a secreţiei de insulină
Acţionează pe un receptor specific al sulfonilureelor (SUR 1) localizat pe canalele de
potasiu ATP sensibile de pe celulele B pancreatice cu inhibarea efluxului de potasiu şi

53
depolarizarea membranei. Depolarizarea determină deschiderea canalelor calciului voltaj
dependente cu influxul calciului. Calciul în exces se leagă de calmodulină şi activează
proteinkinaze specifice, comandând exocitoza granulelor de insulină. Experimental s-a
demonstrat că există o foarte bună corelare între blocarea canalelor potasice ATP-dependente,
afinitatea compuşilor pentru locurile de fixare şi răspunsul farmacologic (eliberarea de insulină).
Ineficacitatea, care apare la o parte dintre diabetici, este atribuită unei desensibilizări de tip
“down regulation” a receptorilor care se dezvoltă în condiţiile expunerii continue la acţiunea
sulfamidelor. Oprirea tratamentului reface reactivitatea celulelor B pancreatice.
Sulfonilureele sunt capabile să se fixeze şi pe alte canale ATP-dependente, cum sunt cele
din muşchiul cardiac şi musculatura striată, acţionând ca inhibitori selectivi ai acestor canale.
În plus, sulfamidele antidiabetice, deoarece se leagă peste 90% de proteine, sunt localizate
în membranele intracelulare, inclusiv granule secretorii. Ele potenţează exocitoza granulelor cu
insulină prin acţiune directă pe aceste proteine.
Sinteza de insulină nu este stimulată şi chiar poate fi redusă.
În administrarea acută, sulfonilureicele stimulează eliberarea de insulină atât în absenţa
glucozei cât şi secreţia mediată de glucoză, influenţând ambele faze.
În administrarea cronică s-a observat că nivelele insulinemiei revin la valorile de dinainte
de iniţierea tratamentului (excepţie glipizid). Se pare că se produce o creştere a eficienţei cu care
insulina este secretată şi utilizată.
Sulfamidele antidiabetice administrate cronic în diabetul zaharat de tip 2 reduc nivelul
seric de glucagon, cu efect hipoglicemiant. Se pare că este un efect indirect dat de eliberarea
crescută de insulină şi somatostatină, care inhibă secreţia celulelor A. S-au găsit receptori ai
sulfonilureicelor pe canalele de potasiu din membranele celulelor de tip A. Probabil se închid
canalele de potasiu cu depolarizarea celulei, influxul de calciu şi eliberarea de glucagon.
Prezenţa celulelor B în insulele pancreatice intacte previne acest răspuns pentru că, sulfamidele
antidiabetice eliberează insulină în cantitate crescută care produce inhibiţia celulelor A.

Acţiunea extrapancreatică a sulfamidelor antidiabetice

 În corelaţie probabilă cu acţiunea antidiabetică:
- potenţarea acţiunii insulinei asupra preluării glucozei la nivelul musculaturii
striate şi a ţesutului adipos;

54
 - potenţarea acţiunii insulinei asupra transportorilor de glucoză la nivel celular;
- potenţarea acţiunii asupra activării glicogensintetazei hepatice şi a sintezei de
glicogen;
- potenţarea acţiunii insulinei asupra lipogenezei hepatice.
 În corelaţie posibilă cu acţiunea antidiabetică:
- efect direct la nivel hepatic: creşte glicoliza, scade gluconeogeneza, scade
oxidarea acizilor graşi cu lanţ lung;
- efect direct la nivel muscular: creşte transportul aminoacizilor;
- inhibarea insulinazei şi scăderea clearanceului insulinei.
 Independentă de acţiunea antidiabetică:
- efect direct asupra ţesutului adipos: creşterea sintezei de glicogen, inhibarea lipolizei;
unele sulfoniluree scad nivelul trigliceridelor şi colesterolului;
- efect direct asupra ţesutului miocardic: creşterea contractilităţii, a consumului de
oxigen, a glicogenolizei, a transportului de glucoză, a glicolizei şi oxidării piruvatului;
- unele substanţe din această clasă în administrare pe termen lung reduc grosimea
membranei bazale a capilarelor, printr-un proces de glicozilare a proteinelor membranare. Astfel,
pentru glipizid şi gliclazid s-a dovedit experimental efecte favorabile asupra microcirculaţiei
retiniene;
- creşterea sintezei şi secreţiei activatorului plasminogenului la nivelul celulelor
endoteliale;
- unele scad adezivitatea şi hiperagregarea plachetară;
- creşterea retenţei de apă în cazul sulfamidelor antidiabetice de generaţia I
(clorpropamid).

Farmacocinetică
Se absorb repede şi complet din tubul digestiv. Se fixează de proteinele plasmatice în
proporţie mare (în jur de 90%). Epurarea este în majoritate prin metabolizare hepatică. Durata
efectului variază cu compusul. Clorpropamida se elimină în mare parte nemodificată prin urină.
Gliquidona are o eliminare aproape exclusiv hepato-biliară. Glimepirid se elimină 90% renal sub
formă de metaboliţi.

55
 Indicaţii
Diabet zaharat de tip 2, necontrolat prin optimizarea stilului de viaţă, la persoane cu o
rezervă funcţională a celulelor B pancreatice şi glicemie bazală de  300 mg/dl. Administrarea
preferabil să se facă cu 30 minute înainte de mese. Sulfamidele antidiabetice cu durată lungă de
acţiune se administrează o singură dată pe zi (înainte mesei de dimineaţă).

Efecte adverse
-reacţii hipoglicemice în supradozare sau în insuficienţă renală sau hepatică în funcţie de
farmacocinetica compusului, vârsta înaintată, boli intercurente, malnutriţie, alcoolism;
-creştere în greutate, cu excepţia glimepiridei;
-tulburări digestive: greţuri, disconfort abdominal – glipizid;
-cefalee, vertij, astenie;
-reacţii cutanate toxice sau alergice;
-discrazii sanguine – anemie hemolitică, agranulocitoză, pancitopenie, trombocito-
penie rar;
-rar icter colestatic, de exemplu la clorpropamid, hepatită acută la gliclazid, hepatită
granulomatoasă, hepatită colestatică la gliburid;
-risc de anomalii fetale în sarcină.

Contraindicaţii
- diabet zaharat de tip 1;
- sarcină, lactaţie;
- insuficienţă renală, hepatică;
- cetoacidoză;
- intervenţii chirurgicale mari;
- infarct miocardic acut;
- alergie la sulfamide.

Interacţiuni medicamentoase
- risc crescut de hipoglicemie la asocierea cu:

56
  anticoagulane cumarinice, cloramfenicol, fenilbutazonă (deplasează de pe
proteinele plasmatice, inhibă metabolizarea);
 salicilaţi în doze mari, clofibrat (deplasare de pe proteinele plasmatice);
 alcoolul etilic în administrare acută, cimetidina (inhibă metabolizarea);
 probenecid (inhibă eliminarea renală, risc crescut pt. sulfamidele care se elimină
renal în forma activă);
 propranolol (mai ales prin mascarea reacţiilor simpato-adrenergice, care
semnalează hipoglicemia);
 acid nicotinic, insulina, biguanide antidiabetice (acţiuni metabolice sinergice).
- scad eficacitatea sulfamidelor antidiabetice:
o barbiturice, mai ales fenobarbitalul (cresc metabolizarea prin inducţie
enzimatică);
o diuretice tiazidice, furosemidul (inhibă funcţia pancreasului B insular);
o simpatomimetice, glucocorticoizi, estrogeni (acţuni metabolice contrare);
o ingestia de alcool în timpul tratamentului reacţii de tip disulfiram.
Diferiţii compuşi se deosebesc între ei prin potenţă şi prin comportare farmacocinetică.
Compuşii din prima generaţie au o potenţă mică fiind activi la doze mari (1 g pe zi pentru
tolbutamid şi 250 mg pe zi pentru clorpropamidă); compuşii din a doua generaţie au potenţă mai
mare fiind activi în doze cuprinse între 10 şi 100 mg pe zi.

Prima generaţie
Integritatea grupării Ar-SO2-NH-CO-NH- este absolut necesară pentru activitate,
stabilindu-se că este foarte importantă prezenţa hidrogenului de azotul vecin grupării sulfonil.
Prin gruparea NH se realizează o primă legătură cu substratul în locul A. Gruparea R1 aflată
întotdeauna în poziţia pară a nucleului aromatic poate fi o grupare simplă şi anume metil, clor,
amino. Radicalul R2 este o grupare lipofilă (alchil sau cicloalil) şi un heterociclul cu azot. El este
perhidroazepinil în tolazamid şi glisopexid.

Tolbutamida
Se absoarbe repede din intestin. Se metabolizează hepatic. Prudenţă în insuficienţa
hepatică. Efect de durată relativ scurt (6 – 12 ore). Este bine suportată de bătrâni. Dozele 0,5 – 2

57
g/zi în 1,2 sau 3 prize/zi înainte de mese. Ca reacţii adverse, în plus, s-au observat
microgranuloame în diferite ţesuturi, inclusiv în miocard.

Clorpropamida
Are T1/2 de cca 32 ore, cu efect de lungă durată. Metabolizare lentă, cu mari variaţii
individuale; unii metaboliţi sunt activi. Se elimină urinar 6 – 60% nemodificată şi ca metaboliţi
activi. Prudenţă în insuficienţa hepatică şi renală. Poate provoca hipoglicemie prelungită, mai
ales la bătrâni. Poate da tranzitoriu leucopenie, trombocitopenie. Poate produce hiponatremie,
indiferent de doză, datorită secreţiei necorespunzătoare de ADH, icter colestatic. Doza 250 mg/zi
dimineaţa.
Efect antidiuretic prin stimularea secreţiei de vasopresină şi sensibilizarea rinichiului la
acţiunea hormonului. Efectul este util în unele cazuri de diabet insipid. Acest efect este nelegat
de porţiunea sulfonilureică din structura chimică deoarece alte 3 sulfonilureice (acetohexamida,
tolazamida şi gliburida) au efect diuretic la om.

Tolazamida
Are potenţă similară clorpropamidei, dar durată de acţiune mai scurtă, similară cu
acetohexamida. Se absoarbe digestiv mai lent şi efectul asupra glicemiei apare după câteva ore.
Se metabolizează hepatic, iar unii metaboliţi sunt activi.

Generaţia a doua
Pentru compuşii din generaţia a doua, în care apare şi o grupare carboxamidă se consideră
că există un al doilea punct de legare, locul de legare B, la care participă gruparea NH din
această grupă funcţională. Gruparea R1 aflată în poziţia pară a nucleului aromatic poate fi un rest
mai complex la compuşii din generaţia a doua. Ciclul –CO-NH-CH2-CH2- poate fi substituit cu
fenil în glibenclamid, pirazină în glipizid, prolidin-onă în glimepirid, dioxo-izochinolină în
gliquidonă, izoxazol în glisopexid. Catena amido-etilenică va duce la îmbunătăţirea activităţii,
evidenţiată şi prin doze uzuale care scad până la 5 mg şi mai mult. Radicalul R2 este azabiciclo-
octil în gliclazid.

Gliclazida
- reface peak-ul precoce al secreţiei de insulină,

58
 - măreşte sensibilitatea la glucoză a celulelor B,
- acţiune specifică pe receptorii beta-celulari (SUR1), fără efect pe receptorii miocardici
(SUR2A)
- îmbunătăţeşte acţiunea insulinei la nivelul muşchilor şi la nivelul ficatului,
- acţiune non-metabolică vasoprotectoare:
 normalizează funcţia plachetară, fibrinoliza parietală, combate microtrombozele;
 inhibă dezvoltarea leziunilor preateromatoase, reduce riscul aterogen prin evitarea
hiperinsulinemiei;
 reduce peroxidarea lipidelor, creşte activitatea superoxiddismutazei;
 reduce progresia retinopatiei diabetice.
Se metabolizează hepatic, se elimină urinar ca metaboliţi şi 20% nemodificată.
Doze 80 – 160 mg/zi fracţionat dimineaţa şi seara.

Glipizida
Are efect de scurtă durată – 6 – 12 ore. Se metabolizează hepatic 90%, eliminare renală
80% şi 20% biliar. Datorită acţiunii scurte cu administrare fracţionată s-a produs glipizida GITS
(Gastro Intestinal Therapeutic System) care asigură o eliberare prelungită şi controlată a
substanţei active la nivel intestinal, cu concentraţie plasmatică constantă timp de 24 ore. Acest
preparat se administrează o singură dată pe zi. Nu afectează greutatea şi profilul lipidic. Doză 5 –
20 mg odată pe zi. Poate da disconfort gastrointestinal şi afectare hepatică.

Glibenclamida
Are o potenţă mare, efect până la 24 ore. Incidenţă mai mare a hipoglicemiilor.
Este metabolizată hepatic şi eliminată renal şi biliar.
Doze 2,5 – 15 mg/zi în 1 – 2 prize. Glibenclamida micronizată determină o mai bună
biodisponibilitate. Efectul este mai rapid, puternic şi prelungit. Se poate reduce doza.

Gliburida
Se metabolizează hepatic. Deşi T1/2 plasmatic este scurt, efectele biologice persistă 24 ore
după administrarea unei singure doze dimineaţa.

59
 Generaţia a 3-a
Glimepirida
- acţiune specifică pe receptorii pancreatici prin legare de o subunitate diferită faţă de alte
sulfonilureice(SURX);
- viteză crescută de asociere – disociere de receptori;
- produce un răspuns fiziologic al secreţiei de insulină, stimulează puţin secreţia de
glucagon;
- efecte extrapancreatice mai exprimate:
o stimularea transportului glucozei prin defosforilarea GLUT4 şi deplasarea
acestora din microsomii intracelulari spre membrana citoplasmatică;
o activarea enzimelor cheie implicate în metabolismul non-oxidativ al glucozei la
nivelul muşchiului şi ţesutului adipos;
o activarea substratului receptorului de insulină pe calea fosfatidilinozitol 3 kinazei.
- efecte cardiovasculare reduse datorită afinităţii de 30 ori mai scăzute faţă de receptorii
vasculari şi miocardici cu înfluenţarea redusă a canalelor de K+;
- efect antiplachetar;
- previne eliberarea de insulină post-efort, evitând hipoglicemia.
O doză de 1 mg odată pe zi dimineaţa este eficientă (max. 8 mg pe zi).
Ca efecte adverse: cefalee, ameţeli, hiponatremie, leucopenie, trombocitopenie şi anemie.

MEGLITINIDE

Analogii de meglitinide sunt insulinosecretagoge rapide, diferite de sulfamidele

antidiabetice, care determină o secreţie de insulină similară cu cea fiziologică. Sunt reprezentaţi
de repaglinid (derivat de acid benzoic) şi nateglinid (derivat de D-fenilalanină).
Mecanism de acţiune
Meglitinidele stimulează secreţia pancreatică de insulină printr-un mecanism dependent de
nivelul glucozei. Se leagă de receptorii de sulfoniluree (SUR1), prezenţi pe celulele beta-
pancreatice, dar situsul de legare este diferit. Ca şi sulfamidele antidiabetice închid canalele de
K+ dependente de ATP, producând depolarizarea membranei, deschiderea canalelor de Ca2+
voltaj dependente cu creşterea influxului de calciu intracelular, urmată de eliberarea insulinei.
Secreţia de insulină indusă de repaglinidă apare precoce după administrarea medicamentului şi

60
revine la nivelul bazal înainte de următoarea administrare. Sunt eficiente când există o funcţie
beta-pancreatică reziduală. Datorită structurii lor, aceste substanţe prezintă selectivitate mare
pentru canalele de potasiu din pancreas, în timp afinitatea pentru acelaşi tip de canale situate în
miocard şi muşchii striaţi este foarte mică.

Farmacocinetică
Repaglinida şi netaglinida sunt rapid absorbite după administrarea orală, Cmax este
atinsă la o oră; biodisponibilitatea pentru repaglinid este de 56% şi pentru nateglinid este de
72%. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 98%. Metabolizare hepatică se face
prin oxidare (citocrom P-450 3A4) şi conjugare, metaboliţii fiind inactivi.
T1/2 este de aproximativ 1 oră. El poate creşte prin asociere cu inhibitori enzimatici sau
scade la asocierea cu inductori enzimatici.
Efectele la repaglinidă apar în 30 –50 secunde, în cazul netaglinidei în 1 – 3 secunde şi
durează 30 secunde.
Eliminarea metaboliţilor repaglinidei se face prin fecale (90%), 0,1% se elimină
nemodificată prin urină şi 2% prin fecale. Nateglinida este metabolizată rapid, iar calea majoră
de eliminare este cea renală
Indicaţii şi mod de administrare
- diabet zaharat de tip 2, necontrolat prin dietă şi exerciţiu fizic, cu hiperglicemie
postprandială în exces faţă de cea a jeun;
- tratamentul începe cu 0,5 mg repaglinidă (pacienţi fără tratament anterior) – 1 mg
înaintea meselor principale (de 2, 3 sau 4 ori pe zi). Ajustarea dozelor se face după 10 – 14 zile
(maximum 4 mg pe doză, sau 16 mg pe zi). Nu se administrează în afara meselor.
În studii controlate placebo s-a observat scăderea glicemiei postprandiale. În tramentul cu
repaglindină profilul lipidic nu s-a modificat.
Efecte adverse
- hipoglicemie rar;
- creştere în greutate;
- greaţă, diaree sau constipaţie;
- artralgii, cefalee;
- infecţii ale tractului respirator superior.

61
 Contraindicaţii
- diabet zaharat tip 1;
- cetoacidoză diabetică;
- hipersensibilitate la repanglină sau la ingredienţii inactivi din preparatul comercial;
- insuficienţe hepatice şi renale severe.
Precauţii
- insuficienţă hepatică moderată spre severă – ajustarea dozelor se face la intervale mai
mari şi/sau doze mai mici;
- nu se recomandă în sarcină sau alăptare;
- eficacitatea şi siguranţa terapeutică pentru repanglindină nu este stabilită.

Terapia asociată
- repaglinida se poate asocia cu metformin sau cu o priză de insulină intermediară la
culcare când nu se obţine echilibru glicemic prin monoterapie.
Interacţiuni medicamentoase
- ketoconazolul, miconazolul, eritromicina inhibă metabolismul repaglindinei;
- troglitazona, rifampicina, barbiturice, carbamazepina scad nivelul seric al repaglindinei
prin inducţie enzimatică;
- antiinflamatoare nesteroidiene, salicilaţii, sulfonamide, troglitazona, cumarinice
potenţează efectul hipoglicemiant prin legarea intensă de proteinele plasmatice.
GLP-1
Este un hormon intestinal ce stimulează eliberarea de insulină din celulele beta, în timpul
mesei, prin creşterea adenilatciclazei şi creşterea AMPc la acest nivel. Pe lângă acest mecanism,
suprimă eliberarea glucagonului şi prezintă efecte insulinomimetice pe glucogeneza hepatică şi
musculară, pe lipogeneza din ţesutul adipos. În plus, prin întârzierea golirii stomacului, poate
reduce nivelul glicemiei postprandiale. Se administrează parenteral, iar durata de acţiune este
scurtă, fiind degradat în sânge sub acţiunea dipeptidil-dipeptidazei IV (DPP-IV), ceea ce
limitează utilizarea acestui compus în tratamentul de rutină al diabetului de tip 2.
Analogi ai GLP-1, rezistenţi la degradare, se administrează parenteral, un exemplu fiind
EXENATIDA. Agonişti ai receptorilor GLP-1, Extendin 9-39, cu administrare orală, şi inhibitori
ai enzimei de degradare a GLP-1, DDP-IV, cum este NVP-DPP728.

62
 Amilina
Amilina este o polipeptidă secretată de celulele beta- ale pancreasului odată cu insulina.
În diabet scade şi secreţia de amilină. Mecanismul său constă în creşterea timpului de golire al
stomacului şi inhibarea secreţiei de glucagon postprandială. Analogi ai amilinei ca pramlintidul
care deşi nu produce o reducere importantă a HgbA1c, reduce greutatea corporală la ambele
tipuri de pacienţi diabetici.

Substanţe care cresc sensibiliatea la insulină, antihiperglicemiante sau euglicemice

Antidiabetice biguanide
Metformin şi buformin
Sunt biguanide care scad glicemia crescută a diabeticilor, fără să modifice glicemia
normală. Deci sunt antihiperglicemiante, cu efect terapeutic favorabil când nivelul plasmatic al
glicemiei nu este peste 200 mg/dl.
Mecanism de acţiune
Modalitatea de acţiune nu este explicată în totalitate.
Efectul biguanidelor este condiţionat de păstrarea unei funcţionalităţi limită a
pancreasului. El se exercită extrapancreatic şi constă, în principal, în promovarea efectelor
tisulare ale insulinei:
 scăderea producerii hepatice de glucoză prin diminuarea glicogenolizei şi a
gluconeogenezei;
 stimularea captării musculare a glucozei mediată de insulină şi creşterea glicolizei
tisulare;
 creşterea captării glucozei în ţesutul adipos, cu creşterea oxidării sale la acest nivel;
 creşterea utilizării splahnice a glucozei,
 scăderea absorbţiei intestinale a glucozei, cu creşterea conversiei glucozei spre lactat în
enterocite şi creşterea moderată a lactacidemiei;
 inhibiţia lipolizei şi scăderea nivelelor de acizi graşi liberi;
 reducerea nivelelor de glucagon plasmatic.

63
 Mecanismul chimic de acţiune pare a fi o fixare a extremităţii lipofile a biguanidelor
asupra lipoproteinelor membranare, în timp ce partea ionică va modifica potenţalul de suprafaţă.
La pH fiziologic biguanidele sunt protonate. Acest lucru produce efecte metabolice diferite în
funcţie de celule, ţesuturi, organe. La diabetici efectul final este reducerea hiperglicemiei, în timp
ce la sănătoşi mecanismele de contra-reglare maschează efectele medicamentului, iar glicemia nu
este modificată.

Mecanisme celulare
- creşterea legării insulinei de receptori;
- stimularea activităţii tirozinkinazei receptorilor insulinici;
- amplificarea transportului celular al glucozei prin activarea transportului GLUT4;
- creşterea activităţii glicogensintetazei.
Scăderea glicemiei apare doar în diabetul zaharat de tip 2. Metforminul acţionează mai ales
asupra hiperglicemiei bazale, dar reduce şi amplitudinea creşterilor glicemice postprandiale.
Biguanidele determină şi o scădere moderată în greutate. Efectul nu este corelat cu
scăderea glicemiei şi ar putea fi explicat fie printr-un mecanism central de a reduce ingestia
calorică, fie prin creşterea pierderilor de energie.
Metforminul reduce proinsulina şi moleculele proinsulin-like, care par a avea rol aterogen.
Scade semnificativ nivelul trigliceridelor, VLDL şi moderat al LDL-ului. Are slab efect
fibrinolitic şi antiagregant plachetar. Prin aceste acţiuni metforminul ar avea efect protector
împotriva complicaţiilor microvasculare din diabetul zaharat de tip 2.

Farmacocinetică
Metforminul se absoarbe repede din intestin, cca 60%. Nu se leagă de proteinele
plasmatice. T1/2 scurt. Se elimină urinar nemodificat. Efectul de scădere a glicemiei apare după
1 – 2 săptămâni, interval în care metforminul modifică expresia genelor enzimelor cheie
implicate în metabolismul hepatic, muscular şi adipocitar.
Se indică în diabetul zaharat de tip 2 la persoane supraponderale sau obeze.
Se poate asocia cu sulfamide antidiabetice, repaglinida, acarboza, tiazolidindionele.
Tratamentul începe cu câte 500 mg imediat după masa de dimineaţă şi seară, dozele
putând creşte lent până la 1,5 – 2 g/zi.
Efecte adverse

64
 - tulburări gastrointestinale: balonări, flatulenţă, anorexie, greaţă, vărsături, diaree;
- gust metalic (disgeuzie);
- acidoza lactică, efect foarte rar la metformin. Ea s-a întâlnit la fenformin care a şi fost
scos din utilizarea clinică. Cauzele favorizante sunt cetoza diabetică, insuficienţa renală,
insuficienţa hepatică, postul prelungit, infecţii grave, consumul de băuturi alcoolice. Se
manifestă prin crampe musculare, dureri abdominale intense şi astenie marcată, comă, colaps,
polipnee, mortalitate peste 80%;
- hipoglicemia este rar asociată monoterapiei cu metformin, dar este potenţată de
consumul abuziv de alcool;
- hepatotoxicitate la metformin.
Contraindicaţii
- insuficienţa renală;
- insuficienţa cardiacă;
- hepatopatii cronice;
- bătrâni peste 80 ani, sarcină, lactaţie;
- diabet de tip 1;
- dependenţa de alcool;
- infecţii sistemice, şoc;
- deficit de vitamina B12.
Interacţiuni medicamentoase
- furosemidul creşte aria de sub curbă a metforminului;
- nifedipina creşte absorbţia metforminului;
- cimetidina, amiloridul, digoxina, morfina, trimetoprimul competiţionează cu secreţia
tubulară a metforminului;
- AINS reduce viteza de filtrare glomerulară, scade clearance-ul metforminului;
- risc crescut de acidoză lactică în timpul intoxicaţiei etilice, la asocierea cu diuretice şi
produse iodurate de contrast.

Tiazolidindione (glitazone)
Sunt o clasă nouă de antihiperglicemiante utilizate în tratamentul diabetului zaharat de tip
2. Acţiunea se datorează creşterii insulinosensibilităţii la nivelul organelor ţintă: ţesut adipos,

65
musculatura scheletică, ficat. În literatura de specialitate de limbă engleză se mai numesc şi
“insulinesensitisers”.
Rosiglitazona, pioglitazona sunt produşii comerciali folosiţi în prezent; alte substanţe ca
ciglitazona, englitazona şi troglitazona sunt hepatotoxice. Alt compus darglitazona.
Mecanism de acţiune
Ţinta moleculară a tiazolidindionelor o reprezintă receptorii activaţi de proliferarea
peroxizomului (PPAR = peroxizome proliferator – activated receptor), în timp ce ţintele celulare
par a fi adipocitul, miocitul, hepatocitul, celula B pancreatică, celula endotelială. PPAR aparţin
unei superfamilii de receptori nucleari hormonali de tip steroidian, ceilalţi fiind receptorul
acidului retinoic – RXR, receptorul hormonului tiroidian, receptorul vitaminei D.
PPAR joacă rol de factor de transcripţie în modularea homeostaziei energetice, acţiunii
insulinei, metabolismelor glucidic, lipidic, controlului proceselor inflamatoare. PPAR sunt
activaţi de liganzi naturali (acizi graşi, derivaţi de acizi graşi) şi de sinteză.
După activare PPAR se cuplează cu receptorul acidului retinoic – RXR, iar heterodimerul
format se leagă de zone specifice genice şi se declanşează efectul transcripţional – stimularea sau
reprimarea lui la nivelul acestor gene:
- gena GLUT1 şi GLUT4 (creşte expresia);
- gena glucokinazei (creşte expresia);
- gena fosfoenolpiruvatcarboxikinazei (creşte expresia);
- gena fosfodiesterazei (scade expresia);
- gena lipoproteinlipazei (creşterea expresiei);
- gena TNF-alfa (scăderea expresiei);
- gena leptinei (scăderea expresiei);
- gena substratului receptor al insulinei;
- gena proteinei AP2 care leagă acizii graşi (creşte expresia).
Rosiglitazona şi pioglitazona sunt agonişti direcţi ai receptorilor cu o selectivitate crescută
pentru izoforma  a PPAR, în plus pioglitazona prezintă reactivitate încrucişată (selectivitate
relativă) pentru izoforma  , cu diferenţe între cele două substanţe pe metabolismul lipidic.
PPAR sunt localizaţi preponderent la nivel hepatic, dar în cantităţi reduse şi în rinichi, cord,
intestin, musculatura scheletală. Activarea lor induce catabolismul acizilor graşi, stimulează
transportul invers al colesterolului, creşte clearance-ul lipoproteinelor bogate în trigliceride.

66
PPAR sunt exprimaţi în ţesutul adipos, dar şi musculatura scheletică, ţesut osos, pancreas,
sistem imunitar.
Acţiunea majoră a acestor medicamente este de diminuare a rezistenţei la insulină prin
creşterea captării glucozei şi a metabolismului în ţesutul muscular, adipos şi hepatic. Ele restrâng
gluconeogeneza hepatică şi exercită efecte adiţionale pe metabolismul lipidic, steroidogeneza
ovariană, presiunea sanguină, sistemul fibrinolitic.
Produc o remodelare a ţesutului adipos prin redistribuirea grăsimii din zona viscerelor
spre periferie.
Sunt considerate “euglicemice” pentru că normalizează glicemia. Scad nivelul
trigliceridelor şi cresc uşor nivelele HDL şi LDL colesterolului.
Troglitazona are efect antiTNF, o acţiune de oxidare a LDL şi proprietăţi antioxidante
explicate prin prezenţa restului de -tocoferol în structura sa.
Pot reduce presiunea arterială, iar pioglitazona are şi un efect antiproliferativ asupra
musculaturii netede vasculare.
Se metabolizează prin citocrom P450 şi pot produce inducţie enzimatică. Pioglitazona are
T1/2 de 3 – 7 ore, se elimină ca metaboliţi prin urină şi scaun. Rosiglitazona are un T1/2 lung de
cca 130 ore, se elimină ca metaboliţi prin urină şi ¼ prin scaun.
Pot produce anemie moderată, edeme periferice, creştere ponderală, modificarea testelor
funcţionale hepatice. Pot reinstaura ovulaţia la femeile la pre-menopauză.
Rosiglitazona şi pioglitazona se utilizează în diabetul zaharat de tip 2.
Folosirea tiazolidindionelor a ridicat unele probleme de toxicitate şi carcinogeneză.
Datorită toxicităţii hepatice troglitazona a fost scoasă de pe piaţă.
Ketoconazolul inhibă metabolismul pioglitazonei, cu potenţarea efectului farmacologic.
Efectul contraceptivelor orale scade prin scăderea nivelurilor de etinilestradiol/noretindron.

Inhibitori de alfa-glucozidază
Numai monozaharidele, ca glucoza şi fructoza pot fi transportate din lumenul intestinal
în sânge. Glucidele complexe, oligo- şi dizaharidele, se transformă prin alfa-amilaza pancreatică
şi alfa-glucozidazele marginii în perie a celulelor intestinale în molecule de monozaharide
înainte de absorbţia lor din duoden şi prima porţiune a jejunului.

67
 Acarboza, miglitolul şi recent voglibase sunt inhibitori competitivi ai alfa-glucozidazelor
intestinale (sucraza, maltaza, glucozamilaza, dextranaza, izomaltaza – numai miglitolul) şi
modulează digestia intestinală şi absorbţia glucidelor. Au efect mai mic pe alfa-amilază (numai
acarboza) şi beta-glucozidază (numai miglitolul). Inhibă şi sucraza din sucul pancreatic,
miglitolul de 6 ori mai mult.
Inhibitorii de alfa-glucozidază scad peak-ul postprandial al glicemiei. Ameliorează
controlul glicemiei în diabetul zaharat de tip 2 sub tratament cu antidiabetice orale sau insulină,
dar scăderea hemoglobinei glicozilate este redusă. Nu se elimină pe cale renală, ceea ce permite
administrarea chiar în condiţii de creştere a creatininei serice.
Efecte adverse: gastrointestinale (flatulenţă, diaree, dureri abdominale). Rar, în tratament
cronic acarboza poate da lezare hepatică, reducerea absorbţiei fierului cu anemie moderată,
eritem multiform alergic.
Farmacocinetică
După administrarea orală acarboza se absoarbe în procent mic, concentraţia maximă
plasmatică se atinge într-o oră. Metaboliţii formaţi prin bacteriile şi enzimele intestinale se
absorb mai lent. Numai unul din metaboliţi este activ. Se elimină renal.
Miglitolul este absorbit din intestin prin mecanism activ. Se elimină nemodificat prin urină
şi parţial prin scaun.
Se utilizează în diabetul zaharat de tip 2 în doze de 25 – 100 mg de 3 ori pe zi, imediat
după prima înghiţitură de aliment.
Efecte adverse
- tulburări digestive: flatulenţă, meteorism, diaree care se ameliorează cu timpul;
- creşterea transaminazelor la doze mari.
Contraindicaţii
- cetoacidoză diabetică;
- afecţiuni intestinale;
- ciroză hepatică, insuficienţă renală;
- sarcină şi alăptare.
Interacţiuni medicamentoase
- efect uşor hipoglicemic aditiv la asocierea cu sulfamidele antidiabetice sau insulină;
- preparatele absorbante (cărbune) şi enzimele digestive micşorează eficacitatea.

68
 Agonişti beta3-adrenergici
Sunt în studiu. Cresc termogeneza şi lipoliza mediate de catecolamine, cresc utilizarea
glucozei. Se speră să se obţină o reducere a glicemiei şi a adipozităţii.

Inhibitori de aldoreductază
Medicamentele inhibitoare ale aldoreductazei acţionează prin împiedicarea transformării
glucozei în sorbitol. În condiţii de hiperglicemie sorbitolul în exces prin efectul său hiperosmotic
contribuie la dezvoltarea complicaţiilor tisulare ale diabetului – neuropatie, nefropatie,
retinopatie diabetică. Inhibitorii de aldoreductază pot evita sau ameliora neuropatia
diabetică. Ei nu influenţează glicemia şi nu sunt considerate printre antidiabeticele
convenţionale.
Tolrestat
Derivat complex de glicină.
Se recomandă în neuropatia diabetică 200 mg înaintea micului dejun. Eficacitatea în
nefropatia şi retinopatia diabetică este în curs de evaluare.
Au fost semnalate ameţeli şi creşteri tranzitorii ale transaminazelor.
Epalrestat alt inhibitor de aldoreductază.

Glucagonul şi alte substanţe hiperglicemiante

Glucagonul
Este secretat de celulele alfa2 ale insulelor pancreatice. Este o polipeptidă de formă
helicoidală cu 29 aminoacizi.
Este secretat în cantităţi mari în hipoglicemie, stres, în procesul de absorbţie al factorilor
alimentari. Hiperglicemia inhibă secreţia de glucagon.
Funcţia metabolică principală constă în creşterea glicemiei prin mărirea glicogenolizei şi
gluconeogenezei în ficat. Glicogenoliza creşte şi în miocard. Creşte disponibilul de acizi graşi şi
corpi cetonici prin stimularea lipolizei şi a cetogenezei.
Injectarea de glucagon măreşte secreţia de insulină, catecolamine, hidrocortizon, hormoni
tiroidieni, calcitonină şi hormon somatotrop.
Glucagonul stimulează miocardul - forţa contractilă şi mai puţin frecvenţa sinusală.
Glucagonul se fixează pe receptori specifici de pe suprafaţa hepatocitelor, adipocitelor,
celulelor miocardice, cu activarea adenilatciclazei şi creşterea AMPc i.c.

69
 Se utilizează în hipoglicemia insulinică, mai ales la bolnavi în comă.
Glucagonul poate fi eficace pentru combaterea deprimării cardiace produse prin doze
excesive de blocante beta-adrenergice.
Hipoglicemia produsă de insulinom sau de sulfamide antidiabetice poate fi agravată
deoarece el produce stimularea secreţiei de insulină. Hipoglicemia produsă de alcool nu este
influenţată.
Se contraindică în feocromocitom, la copii cu deficit de glucozo-6.fosfatază.

Alte hiperglicemiante
- Diazoxid diuretic tiazidic care creşte glicemia. Se indică în tumori beta-insulare.
- Streptozocina antibiotic cu citotoxicitate electivă pentru celulele beta-pancreatice. Se
indică deasemeni în tumori beta-insulare.

70
 CONCLUZII

În ultimul deceniu, pe fondul modificărilor stilului de viață care au determinat creșterea

sedentarismului și a obezității, asistăm la o creștere alarmantă a incidenței diabetului zaharat.
Mai îngrijorătoare este creșterea dramatică a incidenței diabetului zaharat de tip 2 în rândul
copiilor și al adolescenților. Combaterea obezității și a sedentarismului la copii și adolescenți
este pe cale să devină una din prioritățile politicii sanitare în țările industrializate.
Bolnavii cu diabet dezvoltă o formă particulară de ateroscleroză, instalată precoce și
extinsă la mai multe teritorii vasculare, generând cardiopatie ischemică cu infarct miocardic,
accidente vasculare cerebrale repetitive și arteriopatie periferică cu risc de amputații. Diabetul
crește de asemenea de 2-5 ori riscul de insuficiență cardiacă. Atunci când dezvoltă complicații
majore cardiace sau cerebrale, bolnavul cu diabet, mai ales netratat sau tratat suboptimal, riscă o
evoluție dificilă, marcată de complicații și mortalitate.

71
 BIBLIOGRAFIE

1. N. Hâncu, I. A. Vereşiu - Diabetul Zaharat, Nutriţia, Bolile Metabolice, Ed. Naţional, 1999
2. N. Hâncu (coordonator) - Recomandări pentru Managementul Clinic al Persoanelor cu Diabet
Zaharat tip II, Jurnalul Român de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice, Vol. II, supl. II, 2001
3. N. Hâncu - Farmacoterapia Diabetului Zaharat, Ed. Echinox, Cluj-Napoca, 2002
4. V. Şerban, R. Lichiardopol - Actualităţi în Diabetul Zaharat, Ed. Brumar, Timişoara, 2002
5. C. Ionescu-Târgovişte - Diabetologia Modernă, Ed. Tehnică, 1997
6. M. Grigorescu şi O. Pascu - Tratat de Gastroenterologie Clinică, Ed. Tehnică, Vol. II. 1997
7. V.T. Mogoş - Alimentaţia în Bolile de Nutriţie şi Metabolism, Vol. I, Ed. Didactică şi
Pedagogică, 1997
8. L. Gherasim - Medicină Internă, Vol II-III, Ed. Medicală, ed.1 - 1996 şi ed. 2 – 1998
9. American Diabetes Association : Clinical Practice Recommendations 2002. Diabetes Care,
supl. I, ianuarie 2002
10. I. Mincu, V.T. Mogoş - Bazele practice ale Nutriţiei Omului Bolnav, Imprimeriile Ed.
Coresi, Bucureşti, 1997

72
 CUPRINS

CAPITOLUL 1 - DIABETUL ZAHARAT..................................................................... 1

1.1. Introducere ............................................................................................................... 1
1.2. Clasificarea diabetului zaharat................................................................................. 1
1.3. Simptomele generale ale diabetului ....................................................................... 22
1.4. Diagnosticul diabetului zaharat ............................................................................. 26
A. Diagnosticul diabetului zaharat în afara situației de sarcină .............................. 26
B. Diagnosticul diabetului zaharat în timpul sarcinii.............................................. 26
1.5. Tratamentul diabetului zaharat .............................................................................. 28
1.6. Regimul diabetului zaharat .................................................................................... 32
1.7. Complicațiile diabetului zaharat ............................................................................ 32
CAPITOLUL 2 - ANTIDIABETICELE....................................................................... 38
2.1. Insulina .................................................................................................................. 38
2.1.1. Structură, sinteză, depozitare, eliberare, metabolizare. ................................... 38
2.1.2. Secreţia de insulină.......................................................................................... 38
2.1.3. Mecanism de acţiune ....................................................................................... 39
2.1.4. Efectele insulinei asupra celulelor ţintă .......................................................... 40
2.1.5. Acţiunea insulinei la nivelul ficatului ............................................................. 41
2.1.6. Efecte la nivelul musculaturii .......................................................................... 42
2.1.7. Efecte la nivelul ţesutului adipos .................................................................... 42
2.1.8. Efecte generale ................................................................................................ 43
2.1.9. Specii de insuline ............................................................................................ 44
2.1.10. Principalele tipuri de insulină după durata de acţiune................................... 45
2.1.11. Farmacocinetică ............................................................................................ 49
2.1.12. Calea de administrare a insulinelor ............................................................... 49
2.1.13. Indicaţii terapeutice ....................................................................................... 51
2.1.14. Dozele de insulină ......................................................................................... 51
2.1.15. Reacţii adverse .............................................................................................. 52
2.2. Antidiabeticele orale folosite în diabetul de tip 2 .................................................. 52
2.1. Substanţe care stimulează secreţia de insulină (insulinsecretagoge) ................. 52
2.2. Substanţe care cresc sensibilitatea ţesuturilor la insulină (sensibilizatori ai
insulinei) ..................................................................................................................... 52
2.3. Inhibitori ai absorbţiei gastro-intestinale a glucozei .......................................... 53
CONCLUZII ................................................................................................................... 71
BIBLIOGRAFIE ............................................................................................................. 72

73