Şcoala Postliceală Sanitară de Stat Buzău

LUCRARE DE LICENṬᾸ

Coordonator

Elevǎ

Cojanu Maria-Florentina

Buzău 2016

1
 Şcoala Postliceală Sanitară de Stat Buzău

IMUNOSUPRESOARE

Coordonator

Elevǎ
Cojanu Maria-Florentina

Buzău 2016

2
 Motto
„ Sănătatea seamănă cu pacea. Te poţi bucura de ea numai dacǎ
ştii să o aperi.”  ION BORDEANU

3
 Cuprins

Argument...........................................................................................................................6

Introducere........................................................................................................................7

Capitolul I. Sistemul imunitar............................................................................................9

1.1.1 Structura sistemului imunitar......................................................................10

1.1.2 Celulele imunitare sau celule efectoare ȋn sistemul imunitar.......................13

1.1.3 Antigenul ( Ag )..........................................................................................17

1.1.4 Anticorpul (Ac)............................................................................................20

1.1.5 Mecanismul de aparare al organismului.......................................................22

Capitolul II. Imunosupresoare - generalitǎţi......................................................................36

2.2.1 Esenţa de medicamente imunosupresoare......................................................36

2.2.2 Dezvoltarea de medicamente imunosupresoare imunobiologice....................37

2.2.3 Ce indicaţii au imunosupresoarele..................................................................39

2.2.4 Terapia imunosupresoare..............................................................................40

Capitolul III. Principalul grup de medicamente imunosupresoare.....................................45

3.3.1 Clasificarea medicamentelor imunosupresoare..............................................45

3.3.2 Imunosupresoarele și mecanismul lor de acţiune..........................................45

3.3.3 Glucocorticoizii..............................................................................................48

3.3.4 Antibiotice cu proprietăți imunosupresoare...................................................51

4
Capitolul IV. Medicamente.................................................................................................53

4.4.1 Azatioprină......................................................................................................53

4.4.2 Ciclosporina.....................................................................................................54

4.4.3 Micofenolatul de mofetil.................................................................................55

4.4.4 Rituximab........................................................................................................56

4.4.5 Tacrolimus.......................................................................................................57

4.4.6 Sirolimus.........................................................................................................58

4.4.7 Kineret............................................................................................................59

4.4.8 Simulect..........................................................................................................60

Concluzii.............................................................................................................................61

Bibliografie.........................................................................................................................63

5
 Argument

Medicina zilelor noastre are un caracter profund profilactic, iar de la dreptul de sănătate
s-a ajuns la datoria de a păstra sănătatea. Dar existenţa omului nu poate fi concepută fără boli
mai ales acum cand fiecare lucru prezintǎ un strop de poluare chimic sau radioactiv, de aceea
preocuparea pentru îngrijirea  pacientului a fost şi  rămâne unul din ţelurile umanitare
ale medicinei.

În concepţia clasică, s-a considerat că activarea funcţiei imunitare are un efect exclusiv
benefic, protector pentru organism.

Aceastǎ lucrare este intitulată imunosupresoare, pentru că accentuează în mod deosebit,

studiul reactanţilor fundamentali ai imunitaţii: antigene şi anticorpi.

Lucrarea prezintă într-o formă didactică, foarte accesibilă, mecanismele moleculare ale
reactivităţii imunitare în diferitele sale ipostaze: raspunsul imun faţă de antigene moleculare,
antigene de natură infecţioasă, autoantigene, antigene tumorale sau antigene de transplantare.

Lucrarea de fată cuprinde cunostiinţe despre o categorie importantă de medicamente, şi

anume imunosupresoare. Fiind alcătuită din 4 capitole mari, lucrarea urmăreşte ȋn primul rând să
ofere principiile generale privind acţiunea medicamentelor, să ne familiarizeze cu modul de a
ȋnţelege ȋn general, ca şi particularităţile diferitelor grupe de substanţe medicamentoase.

6
 Introducere

Imunologia studiazã, în primul rând, funcţia de apãrare a organismului uman şi animal,

care face parte din categoria funcţiilor de relaţie şi este esenţialã pentru supravieţuire.

Sistemul imunitar este esenţial pentru supravieţuirea organismelor multicelulare, datoritã

agresiunii permanente a agenţilor infecţioşi (microorganisme şi viruşuri). Omul adult poartã pe
suprafaţa mucoaselor şi a tegumentului, un numãr uriaş de celule bacteriene (circa 1014), mai
multe decât propriile celule, unele având potenţialul de a iniţia procese infecţioase

Termenul de imunitate are o provenienţã socialã: în Roma anticã, persoanele scutite de

impozite cãtre stat, erau considerate “imune”. Sensul termenului s-a extins, ulterior desemnând
persoanele scutite de a suferi efectele infecţiei cu agenţi patogeni.

Un număr tot mai mare de medicamente imunosupresoare sunt oferite spre analizǎ și
pentru utilizarea în practica clinică, nu numai pentru transplant de organe și țesuturi, dar și pentru
tratamentul diferitelor boli autoimune.

Medicamentele imunotropice sunt de obicei împărțite în imunosupresoare (medicamente

imunosupresoare) și medicamente imunitar-stimulatoare.

Medicamentele imunosupresoare - sunt substanțe care deprimă activitatea proceselor

imune. Cu alte cuvinte, o clasǎ de medicamente utilizate pentru a furniza imunosupresie
artificială (supresia imună artificială).

Imunosupresiea artificială ca metodă de tratament este utilizatǎ în principal în

transplantul de organe și țesuturi, cum ar fi rinichi, inimă, ficat, plămâni, măduvă osoasă.

Printre imunosupresoare includ diferitele clase de compuși chimici (glucocorticoid,

antimetaboliți, agenți de alchilare, etc.).

Respingerea grefelor de ţesuturi şi organe este consecinţa activãrii funcţiei imunitare.

Antigenele ţesutului grefat, solubile sau fixate pe suprafaţa celulelor din grefã, activeazã

7
limfocitele (celulele efectoare ale rãspunsului imun). Autogrefele sunt totdeauna tolerate. În
condiţiile unei reactivitãţi imunitare normale, alogrefele şi xenogrefele sfârşesc prin a fi respinse.
Cu cât diferenţele genetice şi implicit biochimice între organismul donor şi cel receptor
de grefã sunt mai accentuate, cu atât grefa este respinsã mai repede.

8
 Capitolul I
Sistemul imunitar

Doctorul Mark Liponis define ȋn cartea sa ” Secretul longevitǎţii” sisemul imunitar ca

fiind ” un sistem extrem de complex, mai mult decât oricare altul din corpul omenesc, inclusiv
creierul, și totuși nu este bine ȋnţeles. Una dintre problemele referitoare la ȋnţelegerea
complexitǎţii lui este aceea cǎ sistemul imunitar nu este alcǎtuit dintr-un singur organ. Spre
deosebire de creier, inimǎ sau orice alt organ pe care puteţi pune la propriu degetul, sistemul
imunitar nu este localizat ȋntr-un loc anume. Conţine organe și celule care se afla aproape
pretutindeni ȋn organismul uman.”

Sistemul imunitar este atat de complicat, ȋncat ar fi nevoie de multe carţi pentru a explica
toate detaliile. Dar aceastǎ scurtǎ introducere ar trebui sǎ ofere cateva informaţii de bazǎ. A sti
cum funcţioneazǎ sistemul imunitar poate salva viata – cu cât stim mai multe despre el, cu atât ȋl
putem trata mai bine și la rândul sǎu , va putea și el sǎ vǎ trateze mai bine.

Sistemul  imunitar are douǎ sarcini importante: defensiva, trebuind sǎ protejeze ȋn orice
moment din noapte și din zi, luptandu-se cu toţi intrușii potenţial dǎunǎtori și a doua sarcinǎ,
puţin surprinzǎtoare, aceea de a stoca informaţii. Trebuie sǎ depunǎ ȋn banca de informaţii
fiecare bǎtǎlie pe care a purtat-o vreodatǎ, precum și fiecare intrus pe care l-a ȋntalnit vreodatǎ.
Dacǎ nu, sistemul imunitar nu va reuși sǎ protejeze. La urma urmei, dacǎ nu a ȋnvǎţat nimic din
din batǎliile sale anterioare, ar duce aceleași lupte de nenumǎrate ori neamintindu-și ce arme sǎ
foloseascǎ pentru a lupta.

Sistemul imunitar este mecanismul de apărare al organismului împotriva bolilor şi a

infecţiilor.  Sistemul imunitar este construit dintr-o reţea de celule, ţesuturi şi organe care
lucrează împreună şi au ca principal scop protecţia organismului împotriva atacurilor agentilor
patologici (bacterii, viruşi, paraziţi ori organisme din clasa fungus).

O trăsătură fundamentală a sistemului imunitar este capacitatea acestuia de a distinge

între celulele propriului organism şi celule străine. Celulele proprii conţin molecule ce
marchează apartenenţa celulei, ce le identifică drept prieten. Orice produce o reacţie de apărare a

9
sistemului imunitar se numeşte antigen. Un antigen poate fi un microb, dar şi un ţesut de la o altă
persoană, ca în cazul transplantului de organe. Deşi un organ străin nu este un atacator al
organismului, întrucât sistemului imunitar nu identifică marca propriului organism în celulele
externe anexate, priveşte organul ca pe un invadator şi răspunde în consecinţă.

1.1.1 Structura sistemului imunitar

Componentele sistemului imunitar sunt răspândite în tot organismul. Acestea se

numesc organe limfoide, întrucât ele sunt sedii ale limfocitelor, celulele albe din sânge ce
reprezintă jucători cheie în sistemul imunitar.

Organele limfoide sunt:

1. Organe limfoide primare (centrale)  – ȋn care se formeazǎ leucocitele și se matureazǎ

limfocitele:

a) Măduva osoasă hematogenă –are ca funcţiune esenţială furnizarea de celule sângelui.

Majoritatea celulelor produse sunt celulele roşii, eritrocitele, care sunt purtătoare ale
oxigenului şi responsabile pentru culoarea roşie a sângelui. Al doilea tip de celule este cel al
celulelor albe, leucocitele, soldaţii sistemului imunitar. Cele două tipuri de celule se dezvoltă
din celulele stem hematopoietice rezidente în măduvă. Lucrul extraordinar şi inexplicabil
referitor la divizarea celulelor stem este acela că atunci când se multiplică, o celulă stem produce
o celulă soră, identică şi o celulă roşie ori albă, iar nu două celule identice. Aceste celule stem
sunt esenţiale atunci când se realizează un transplant de măduvă.

Celulele stem se divid mereu, producând o multitudine de celule care se transformǎ ȋn

globule roșii sau albe. Aceste celule stem sunt esenţiale atunci când se realizează un transplant de
măduvă. Aproximativ 2 milioane de celule sunt produse ȋn fiecare secundǎ și cam tot același
numǎr este absorbit și distrus ȋn splinǎ, care este, de fapt, centrul de dezactivare a celulelor.

b) Timusul

Timusul este localizat ȋn faţa traheii, ȋn zona toracelui superior, este un organ considerat
misterios. La nou-nǎscuţi timusul este uriaș, crește pânǎ la pubertate, iar apoi ȋncepe sǎ se
micșoreze. Pânǎ la atingerea vârstei a treia, timusul dispare aproape complet. Stiinţa nu are un

10
rǎspuns complet pentru acest fapt. Se presupune cǎ pe mǎsurǎ ȋnaintǎrii ȋn vârstǎ sistemul
imunitar are mai puţine de ȋnvǎţat, așa cǎ se considerǎ cǎ e posibil sǎ nu mai avem nevoie de un
timus atât de mare pe masurǎ ce ȋmbǎtrânim.

Organul în care limfocitele T (celulele T), care se nasc în măduvă, se maturizează. Tot
aici celulele T învaţă să să identifice celulele propriului organism şi se specializează în lupta
împotriva microbilor. Celulele T suferă un radical proces de selecţie în timus, cel puţin 90 %
dintre ele pierind în procesul maturizării. Ele nu produc anticorpi, dar sunt responsabile pentru
inflamaţiile generate la depistarea microbilor.

În măduva osoasă se află celulele-stem, precursori ai T şi B-limfocitelor. Pre-T

limfocitele migrează ulterior în timus, unde va avea loc instruirea şi maturizarea lor, devenind
celule imunocompetente, capabile să recunoască specific un singur Ag (prin achiziţionarea unor
receptori specifici).

Instruirea si maturizarea B-limfocitelor are loc în măduva osoasă.

Aceste două procese sunt independente de orice stimulare  antigenică a organismului.

După părăsirea organelor centrale, limfocitele nu mai revin aici, ele se stabilesc în
organele limfoide secundare, recirculând prin sânge, limfă.

Organele limfoide secundare  periferice,  organele care capteazǎ agenţii patogeni și unde

existǎ un mediu favorabil interacţiunii ȋntre aceștia și limfocite. Acestia sunt ganglionii limfatici
şi splina.

Ganglionii limfatici sunt avanposturi ale cǎror santinele se asigurǎ cǎ nimic din ce nu ar
trebui nu trece prin canalele limfatice. Sistemul limfatic ar putea oferi accesul ușor și direct
pentru un germen sau microb pânǎ la inimǎ, așa cǎ, pentru a ȋmpiedica acest lucru, limfocitele se
adunǎ ȋn ganglioni limfatici, așteptând ca o noxǎ sǎ treacǎ pe acolo. Când depisteazǎ acea noxǎ,
limfocitele din ganglion atacǎ ȋnainte ca ea sǎ se aventureze ȋn inimǎ sau ȋn sistemul circulator
sanguin. Atunci când o problema perturbǎ organismul, ganglionii limfatici se mǎresc fiindcǎ
riposteazǎ ȋmpotriva unei infecţii.

11
 Aici mai sunt incluse și formaţiunile limfoide ale mucoaselor digestive şi respiratorii
(amigdale, apendice), ţesutul limfoid asociat tegumentului (raspuns imun contra Ag ce
penetreazǎ prin epitelii).

Splina este un loc obisnuit de ȋntalnire pentru toate celulele sistemului imunitar. Sângele
circulǎ spre splinǎ, unde celulele se amestecǎ, permiâandu-le astfel sǎ-și spunǎ una alteia ce au
aflat, ce au distrus și ce anticorpi au produs.
Inima pompeazǎ sângele ȋn tot corpul cam o datǎ
pe minut, așa cǎ fiecare globulǎ ar ajunge ȋn
splinǎ de aproximativ 1400 ori pe zi.

Splina mai este importantǎ deoarece este

locul ȋn care se decide dacǎ o globula roșie sau
albǎ este prea bǎtrânǎ. Odatǎ decizia luatǎ,
globula este scoasǎ din uz și descompusǎ, iar
pǎrţile componente sunt reciclate.

Putem trǎi fǎrǎ splinǎ; dacǎ se perforeazǎ,

ficatul ȋi poate prelua funcţiile. Totuși, dacǎ
splina vǎ este extirpatǎ sau nu mai funcţioneazǎ,
imunitatea are de suferit, persoanele fǎrǎ splinǎ
fiind mai sensibile la infecţii.

Când celulele T şi B ating maturitatea, acestea migrează către ganglionii limfatici şi

splină. Splina are atât rol de „punct de control”, cât şi acela de a curăţa sângele de celule moarte.

12
 1.1.2 Celulele imunitare sau celule efectoare ȋn sistemul imunitar

Limfocitele, plasmocitele (rezultǎ anticorpi)  şi macrofagele alcǎtuiesc sistemul

imunologic. 

A. Limfocitele

Limfocita este o celulǎ a sistemului imunitar, responsabilǎ de reacţiile de apǎrare ale

organismului fatǎ de substanţele pe care le considerǎ strǎine. Limfocitele aparţin familiei
leucocitelor (globule albe). Limfocitele se nasc prin proliferarea și diferenţierea celulei stem
pluripotente din mǎduva oasoasǎ hematogena.

Limfocitele sunt singurele celule din organism capabile sǎ recunoascǎ diferitele specii
de antigen, fiind astfel responsabile de douǎ dintre proprietǎţile fundamentale ale rǎspunsului
imun, specificitate și memorie.

Pe cale sangvinǎ, o parte din ele ajung ȋn timus, iar o parte rǎmân ȋn mǎduvǎ, organe ȋn
cadrul cǎrora limfocitele se multiplicǎ intens și suferǎ un proces de maturare prin instruirea și
pregǎtirea ȋn producerea de anticorpi.

Prin preprocesare, ȋn timus se formeazǎ limfocitele T, iar ȋn maduva limfocitele B.

Proliferarea ȋn organele limfoide primare se realizeazǎ ȋn absenţa stimulului antigenic.

Dupǎ maturare, limfocitele B și T circulǎ prin sânge câteva ore dupǎ care ajung ȋn
organele limfoide secundare capsulate (limfonoduri și splina) și necapsulate (amigdalele, placile
Peyer, foliculii limfoizi) unde ocupǎ arii specifice și unde vor prolifera numai ȋn sub influenţa
factorilor antigenici.

Limfocitele T și B sunt unicele celule ce poartǎ receptori specifici de Ag (celule imuno-

competente), fiind mediatorii principali ai imunitǎţii adaptative.

Limfocitele se clasificǎ ȋn:

1. Celulele T (aprox. 65 – 80 % dintre limfocite),  au o duratǎ de viaţǎ mare (ani, zeci de
ani), ele fiind intens recirculate. Iau nastere din ficat,splinǎ și mǎduva hematogena. Migrează

13
către timus unde se înmulţesc şi se maturizează. Celulele T contribuie la apărarea organismului
în două feluri: reglează mecanismele sistemului imunitar şi distruge celulele infectate.

2. Celule B (aprox. 8 – 15 % dintre limfocite). Limfocitele B sunt rǎspunzatoare de

rǎspunsul imunitar umoral; ele sunt specializate ȋn producerea de anticorpi, pe care ȋi secretǎ
dupa ce s-au transformat ȋn plasmocite și difuzeazǎ ȋn umorile (lichidele) organismului.

Se maturizează în măduva osoasă apoi migreaza ȋn umorile organismului (plasmǎ, limfa,

lichid cefalorahidian).

Au o duratǎ de viaţǎ de câteva zile.

Sunt precursorii celulelor care sintetizeazǎ Ac, plasmocitele.

Plasmocitele sunt ultima fazǎ de specializare a unor limfocite.  Limfocitele B sunt

precursorii celulelor producǎtoare de anticorpi, care poartǎ numele de plasmocite.

Fiecare celulă B este programată să producă un anumit anticorp. Când o celulă B

întâlneşte tipul de antigen pentru care este pregătită, atunci produce celule plasmă. Aceste celule
plasmă sunt de fapt fabrici de anticorpi. Trebuie menţionat aici că, anticorpii nu intră în acţiune
instantaneu după ce sistemul imunitar intră în coliziune cu un antigen, ci după aproximativ 3 zile
sau 1, 2 zile în cazul în care antigenul este recunoscut.

3. Celule NK (natural Killer) aprox. 10% →  călătoresc prin organism în căutarea

invadatorilor şi distrug celulele anormale cum sunt cele care dezvoltă cancerul.

Spre deosebire de PMN şi MF, celulele NK distrug Ag corpusculate (celule self devenite
non-self) fără să le fagociteze. Limfocitele NK intervin în primele momente ale unei infecţii
virale şi elimină o parte dintre celulele self infectate.

Ele derivǎ din mǎduva osoasǎ și nu sunt dependente de timus. Au o viaţă scurtă, iar din
punct de vedere morfologic aparţin unei clase de limfocite numite limfocite mari granulare,
deoarece, au numeroase granule citoplasmatice.

Ele sunt  limfocite care nu prezintǎ markeri (receptori) celulari caracteristici limfocitelor

T sau B. Termenul de natural killer provine de la faptul cǎ aceste celule ȋși exercitǎ funcţia
citotoxicǎ fǎrǎ a necesita o activare prealabilǎ.

14
 Unul din motivele pentru care virusurile sunt atât de periculoase nu este doar acela cǎ se
adunǎ ȋn jurul unui ţesut sau ȋn sânge și se ascund acolo, ci cǎ ele se strecoarǎ ȋn interiorul
celulelor iar aceasta ȋnseamnǎ cǎ organismul trebuie sǎ distrugǎ unele din propriile celule, dacǎ
sunt infectate. Odatǎ pǎtruns ȋn celule, un virus modificǎ ADN-ul pǎcǎlind celulele sǎ reproduca
virusul, ametecându-și propriul ADN cu cel al organismului.  Astfel, virusul folosește sistemul
de reproducere al ADN-ului care aparţine celulelor organismului pentru a-și copia propriul ADN.

Când celulele NK (Natural Killer ) detecteazǎ o celulǎ infectatǎ, ele folosesc o armǎ
specialǎ pentru a o distruge, un fel de granulǎ care este injectatǎ ȋn membrana celulei. Granula,
care are un mic orificiu, este o proteinǎ numitǎ perforina. Celulele NK injecteazǎ apoi o
substanţǎ numitǎ granzima prin granulǎ, care distruge celula ca o bombǎ.

4. Celulele K (killer) → ucid nespecific orice ţintǎ recunoscutǎ specific de anticorpi. Au

pe suprafaţǎ receptori pentru imunoglobuline.

Limfocitele B şi T native sunt celulele care ȋnca nu sau  întâlnit cu un Ag. După

interacţiunea cu Ag  urmeaza activarea lor, proliferarea şi diferenţierea în celule efectoare(LB –
în  plasmocite, LT în Th, Tc), care vor elimina  microbii sau neutraliza toxinele lor prin diferite
mecanisme.

15
 B. Celule prezentatoare de antigen ( CPA )

1.Fagocitele

 Macrofagele→ provin din măduva osoasă hematogenă, având drept precursori

promonocitele care, după ce se diferenţiază în monocite, se stabilizează la nivelul ţesuturilor ca
macrofage mature, constituind sistemul monocit-macrofag (mononuclear fagocitar).

Etapele de dezvoltare ȋn seria monocitarǎ sunt:  celula stem, monoblast, promonocit,

monocit și macrofag.

Locul de formare este mǎduva osoasǎ prin celule stem.

Nu existǎ rezervor de monocite ȋn mǎduva. Ele reprezintǎ ȋntre 1 și 10% din totalul
leucocitelor sanguine. Durata de viaţǎ ȋn sânge este de 32 de ore. Monocitele sunt celule imature,
ele devenind mature ȋn ţesuturi, unde poartǎ denumirea de macrofage. Deci, monocitele și
macrofagele sunt stadii funcţionale ale aceluiași tip de celulǎ.

Macrofagele reprezintǎ o categorie de fagocite (celule rǎspunzatoare cu fagocitoza). Ele

fagocitează nu numai bacterii, ci şi hematii îmbătrânite, resturi celulare, fibre degradate.

Funcţia principalã a sistemelor celulare cu acţiune nespecificã este fagocitoza. Ele intrã în

acţiune dupã ce agentul infecţios a depãşit barierele mecanice protectoare ale organismului.

Sistemul fagocitar include celule de origine mezodermicã, cu distribuţie difuzã în

organism, care au capacitatea de a îngloba molecule nonself, virusurile şi celulele strãine şi de a
le distruge prin procese enzimatice de digestie intracelularã.

Există două tipuri de fagocite: PMN (polimorfonucleare neutrofile)  şi MF (macrofage).

Acestea distrug antigenele la nivel intracelular, prin eliberarea de enzime hidrolitice şi radicali de
oxigen.

Apoptoza (moartea celulară programată) este o componentă esenţială a dezvoltării

embrionare şi de menţinere a statusului fiziologic al organismului. Celulele apoptotice trebuie să
fie eliminate prin fagocitoză; ele sunt recunoscute de către MF direct, prin intermediul unor
receptori de membrană.

16
 2. Celulele dendritice

Reprezintǎ o populaţie leucocitarǎ particularǎ, caracterizatǎ morfologic de prezenţa unor

prelungiri citoplasmatice, iar funcţional prin capacitatea de a prezenta antigenul și a stimula
limfocitele T native și de a iniţia un raspuns imun. Ele au capacitatea de a capta antigenul (prin
intermediul receptorilor) și de a-l transporta la organele periferice.

3. Limfocitele B → pe lânga rolul amintit mai sus aceștia au și capacitatea de a prezenta
antigenul limfocitului T.

1.1.3 Antigenul ( Ag )
Este definit ca orice substanţă sau particulǎ vie (de exemplu bacterie) sau inertă (corp
strǎin) care este recunoscută ca non-self și care este capabilǎ sǎ declanseze un rǎspuns
imunologic prin sinteza de Ac (anticorpi).

Clasificarea antigenului

I. Dupã originea lor, antigenele sunt exogene şi endogene

A. Antigenele exogene sunt cele mai numeroase şi pot fi împãrţite în trei categorii: 1)

naturale; 2) artificiale; 3) sintetice.

1. Antigenele naturale formeazã categoria cea mai cuprinzãtoare. Aici sunt incluse toate
macromoleculele naturale din virusuri, microorganisme, fungi, plante şi animale.

Dupã dimensiuni se disting antigene moleculare (solubile) şi antigene corpusculare.

a). Antigenele moleculare  (solubile) constituie gruparea cea mai numeroasã, care include
toate tipurile de macromolecule: proteine, polizaharide, lipide, acizi nucleici.

b). Antigenele corpusculare (insolubile) sunt reprezentate de virusuri şi de celule

(procariote şi eucariote).

2. La origine, antigenele artificiale sunt antigene naturale, modificate chimic prin

cuplarea, cel mai adesea covalentã, cu una sau mai multe molecule mici, care le conferã o nouã

17
individualitate antigenicã şi o nouã specificitate de combinare cu anticorpii, în raport cu
molecula de origine.

3. Antigenele sintetice sunt polimeri de aminoacizi, cu secvenţã cunoscutã, obţinuţi in

vitro.

B. Antigenele endogene sunt componente celulare şi tisulare proprii (self), faţã de care, în

condiţii normale, sistemul imunitar nu manifestã reactivitate. Totuşi, unele componente tisulare,
în anumite condiţii, pot sã stimuleze reactivitatea imunitarã.

II. După înrudirea filogenetică

Idioantigene: sunt antigene specifice fiecărui individ, de ex. antigenele complexului

major de histocompatibilitate (MHC, după inițialele în limba engleză).

Izoantigene: sunt antigene de grup, specifice doar unei părți a populației, de ex.
antigenele grupelor sanguine (Rh, A, B).

Alloantigene: sunt antigene de specie, de ex. majoritatea antigenelor bacteriene.

III. Există Ag specifice pentru anumite organe şi ţesuturi. La suprafaţă unor celule

existǎ markeri celulari care permit identificarea și chiar numararea lor ȋn situaţii particulare (de
exemplu ȋncadrarea limfocitelor ȋn tipuri și subtipuri).

   Douǎ organe diferite pot avea atât Ag comune, cǎt și Ag organospecifice; de exemplu Ag
sechestrate ȋn ţesuturi și organe (SNC, ochi, testicul, tiroida) ȋn condiţii fiziologice nu vin ȋn
contact cu sistemul imun ȋn cursul maturǎrii imunologice; dacǎ ulterior scapǎ accidental și vin ȋn
contact cu SI propriu, vor fi recunoscute ca non-self  şi vor declanşa RI (de tip autoimun).

Procesul imun este declansat de antigen. Acesta este definit ca o substanţǎ

macromoleculara, cel mai adesea strainǎ organismului, care este capabilǎ sǎ declanșeze un
rǎspuns imun specific, adicǎ sǎ creeze limfocite sensibilizate sau sǎ inducǎ secreţie de Ig
specific.

18
 Antigenul complet este cel care poate induce el ȋnsuși un raspuns imun.

Antigenul incomplete (haptena), pentru a fi activ, are nevoie sǎ fie cuplat ȋn prealabil cu
un suport proteic.

Din punct de vedere chimic, antigenele cele mai puternice sunt cele proteice, glucidele
sau lipidele fiind antigenice numai dupǎ legare cu un substrat proteic. Lumea microorganismelor
(bacteria, viruși, etc) constituie o foarte bogatǎ sursǎ de antigene de diverse structuri. In cele ce
urmeazǎ ar fi detailate douǎ tipuri mai particulare de antigene implicate ȋn patologia reumatica.

O atenţie specialǎ trebuie acordatǎ

antigenelor de histocompatibilitate,
antigene care intervin ȋn mod decisiv ȋn
procesul imun. Acestea au cǎpǎtat o mare
importanţǎ mai ales de când se practicǎ
transplantul de organ, situaţie care impune
gǎsirea unei cât mai apropiate relaţii
genetice ȋntre donator și primitor. In plus
s-a observant incidenţǎ mare a unor boli la
populaţia de un anumit tipar genetic,
susţinând ideea predispoziţiei genetice spre
o anumitǎ maladie. Exemplul spondilitei
anchilozante ȋntalnitǎ cu o mare incidenţǎ
la indivizii grupului HLA B27 este
sugestiv.

Sinteza tuturor proteinelor din organism se face dupǎ o informaţie cuprinsǎ ȋn materialul
nuclear aranjat ȋn cromozomi, ȋntre proteinele structural se deosebesc unele care sunt
caracteristice fiecarui individ, oferindu-i acestuia o identitate particularǎ. Fiind proteine, ele sunt
deci antigenice și sunt determinate ȋn acceptarea sau respingerea grefelor de organ, deoarece
mobilizeazǎ sau nu aparatul imun ce le recunoaște ca structurii proprii sau straine. Aceste
proteine structural, specific individuale, au primit din aceastǎ cauzǎ denumirea de antigene de
histocompatibilitate.

19
 1.1.4 Anticorpul (Ac)

Este o proteinǎ a serului sangvin secretată de către plasmocite, provenite din limfocite de
tip B ca reacţie la introducerea în organism a unei substante straine (antigen). Mai poarta numele
de imunoglobina.

O imunoglobulină este capabilǎ sǎ se fixeze pe antigenul care a provocat sinteza sa; ea

primește atunci denumirea de anticorp. Imunoglobulinele neutralizeazǎ antigenele și le ȋmpiedicǎ
sǎ se reproducǎ. Antigenele sunt ȋn continuare distruse de cǎtre complement (sistem enzimatic)
sau de cǎtre celulele fagocitare (macrofage,  polinucleare neutrofile, monocite) care se fixeazǎ la
rândul lor pe imunoglobuline.

Reacţia anticorpului asupra antigenului este

specifică, deoarece structura primului a fost indusă de
natura celui de-al doilea, dar se poate realiza pe mai multe
căi, prin mai multe metode, care caracterizează şi numeşte
fiecare tip de anticorp.

Unitatea structurala a anticorpului este monomerul.

Monomerul este o proteină tetracatenară, având două
lanţuri formate fiecare din câte 450 de aminoacizi cu masa moleculară mare, şi două lanţuri
fiecare a câte 216 aminoacizi cu masa moleculară mică, între catene stabilindu-se legături prin
punţi.

Din necesitǎţi de sistematizare, anticorpii se clasificǎ din mai multe puncte de vedere :

I. După originea lor:

  1. anticorpi naturali sau normali →  sunt anticorpii cu  care un organism se naște sau
care apar ȋn mod natural ȋn organism; exemplu sunt indivizii din specia umanǎ care deţin
anticorpi faţǎ de globulele roșii ale altor indivizi din aceeasi specie (aglutinimele) a și b din
plasma sangvinǎ sunt active faţǎ de globulele roșii ale unor indivizi din aceeași specie.
 2. anticorpi accidentali sau artificiali → se gǎsesc ȋn serul sangvin al unui organism care
a venit ȋn contact cu un antigen. Anticorpii artificiali nu se gǎsesc la toţi indivizii unei specii, ci
numai la unii din ei și anume la cei care, accidental, au venit ȋn contact cu antigenul.

20
 Anticorpii care se nasc ȋntr-un organism prin contactul cu antigenul se mai numesc
și imunoanticorpi: prezenţa acestor imunoanticorpi la un numǎr mare de indivizi din aceeași
specie este legatǎ de rǎspândirea antigenilor respectivi ȋn naturǎ.
II. După tipul de reacţie pe care il dă cu antigenul :
a) anticorpi neutralizanţi → anticorpi și antitoxine care neutralizeazǎ microorganismele,
limitează infectivitatea acestuia antigenului;
b) anticorpi coagulanţi →  aglutinine, precipitine. Aglutinarea este un proces de alipire,
de conglomerare, a celulelor (în special a hematiilor),  a microbilor din sânge, sau al altor
substanţe străine sau nespecifice, sub acţiunea unor anticorpi numiţi aglutinine induşi de antigene
numite aglutinogeni.  În urma aglutinării se formează grămezi din cauza adernţei deosebite
produse de ataşarea anticorpului  la antigen;
c) anticorpi blocanţi (incompleţi) → anticorp care, prin combinaţie cu antigenul,
stopează activitatea antigenului;
d) anticorpi antiorgane vii (autoanticorp) → provocǎ procese autoimune care determinǎ
leziuni distinctive (bolile automune, apar ca reacţie a organismului ȋmpotriva propriilor protine
care nu sunt recunoscute de organism).
Reacţia antigen – anticorp
Pătrunderea pentru prima oară în organism a unui antigen este urmată
în primul rând de mobilizarea polimorfonuclearelor neutrofile (cu importanţa minoră
imunologică) şi apoi acea a macrofagelor, care intră în activitate.

Astfel macrofagele care au înglobat antigenul, migrează spre cel mai apropiat organ
limfoid, unde se înconjoară de numeroase limfocite T şi B formând „centri germinativi”.

În interiorul macrofagului, antigenele (corpusculare sau solubile) suferă o

serie de transformări, scindări, sub acţiunea enzimelor lizozomale ale macrofagului pana la
structurile care detin “informaţia antigenică”  a antigenului.

Această perioadă care durează câteva zile, reprezintă faza de „preparare a antigenului”
după care informaţia antigenică este transmisă de la macrofag, prin ARN mesager, limfocitelor
din jur care sunt dispuse sub forma de coroană în jurul macrofagului. Informaţia se transmite atât
limfocitelor T cât şi celor B.
21
 După ce limfocitele au fost “informate” ele se transformǎ ȋn celule mari, pironinofile,
“imunoblaste”: plasmoblasti și limfoblaşti.

Aceştia prin diviziune determină două linii celulare diferite din punct devedere

morfologic şi funcţional:

– plasmocite mature, secretoare de anticorpi umorali;

– limfocite T mici, specific sensibilizate.

1.1.5 Mecanismul de apǎrare al organismului

Raspunsul imun este reprezentat de un lanţ de procese, declanşat de prezenţa unei

structuri strǎine organismului, procese care au ca punct final distrugerea structurilor strǎine
(non-self). Aceste structuri non-self pot fi reprezentate de substanţe sau particule strǎine
organismului ( bacterii, paraziţi, grefe, transplant…) sau structuri proprii care au suferit
modificǎri fenotipice pe care organismul nu le mai recunoaște ca fiind proprii (celule infectate cu
virusuri, celule ȋmbǎtrânite, celule cu funcţie alteratǎ, celule cu potential de malignitate).
Structurile proprii modificate, exprimǎ la suprafaţǎ noi structuri antigenice pe care organismul nu
mai le recunoaste ca fiind proprii.
Ȋn patologia infecţioasǎ trebuie sǎ avem ȋn vedere:

–  patogenitatea → capacitatea unui agent infecţios de a produce boala;

– virulentţa → gradul patogenitǎţii unui agent infecţios (aceeași agresori pot fi nevirulenţi
ȋn cazul indivizilor sǎnǎtoși sau ȋnalt virulenţi la gazda imunocompromisǎ).

Raspunsul imun reprezintă totalitatea evenimentelor care au loc dupǎ introducerea unui

antigen și care constau ȋn activarea limfocitelor, eliberarea de diverse molecule, multiplicarea
celulelor specifice, producerea de limfocite T citotoxice sau de anticorpi capabili sǎ se fixeze pe
antigen și sǎ ȋl elimine direct sau indirect.
Dupǎ primul contact cu antigenul sistemul imun produce limfocitele T si B de memorie,
capabile sǎ reproduca un raspuns imun mai rapid.

22
 Caracteristicile rǎspunsului imun
Rǎspunsul imun are două caracteristici majore:

a). Specificitatea
Se datoreazǎ existenţei pe suprafaţa limfocitelor a receptorilor  pentru antigen ce
sesizeazǎ diferenţele ȋntre agenţii infecţioși. Receptorii pentru antigen ai unui
limfocit dat recunosc un singur antigen. Intereacţia receptorilor  pentru antigen cu structura lui
antigenicǎ specificǎ determinǎ un semnal, capabil sǎ iniţieze activarea celulara.

b). Memoria imună

Expunerea repetatǎ la același antigen determinǎ un rǎspuns imun specific, mai rapid, mai
intens și mai adecvat. La prima expunere la un antigen, ȋn organism existǎ un numǎr redus de
limfocite care recunosc și declanseazǎ rǎ spunsul imun, asigurând eliminarea agresiunii.

Ȋn urma primului rǎspuns imun, ȋn organism persistǎ o populaţie limfoidǎ specificǎ mai
numeroasǎ, capabilǎ sǎ ofere o protecţie superioarǎ la o nouǎ expunere a aceluiași antigen.

Organismul uman este expus în permanenta invaziei diferitilor factori ce pot surveni din
mediul extern, dar el dispune de câteva linii de apǎrare împotriva lor.

Prima linie de apǎrare este constituitǎ de cǎtre barierele naturale, anatomice, fiind
reprezentatǎ de mucoasa tracturilor: respirator, gastro-intestinal, genito-urinar.

Aceste suprafeţe sunt nu numai bariere fizice dar și chimice. Glandele sebacee ale pielii
secretǎ acizi grǎsi și acid lactic cu efect antibacterian și antifungic. Totodatǎ, drept rezultat al
acestor secreţii glandulare, suprafaţa pielii este acidǎ  (pH = 3-5) devenind neospitalierǎ pentru
majoritatea bacteriilor.

Toate mecanismele de apǎrare enumerate sunt nespecifice (ȋnnascute) neimunologice, și

realizeazǎ protecţia organismul gazdǎ împotriva oricǎrui tip de agresiune constituind bariere
fizice la porţile de intrare ȋn organism.

23
 Odată compromisă această prima linie, răspunsul inflamator – inflamaţia, apare imediat
ca o a doua barierǎ de apărare. Răspunsul inflamator începe rapid, în câteva secunde din
momentul invaziei şi este tot un raspuns nespecific.

Cea de-a treia şi ultima linie de apărare este reprezentată de sistemul imun, compus din
imunitate înnăscută (nespecifică) şi imunitate dobandită (specificǎ).
Aşadar avem două categorii ale sistemului imun:

  1. Imunitatea înnăscută sau nespecifică se referă la toate componentele sistemului imun

pe care organismul le posedă încă de la naştere şi constă dintr-o serie de factori care sunt
operaţionali împotriva oricărui antigen. Aceste structuri reprezintă prima linie de apărare
împotriva microorganismelor cu potenţial patogen. Imunitatea înnăscută este moştenită de la
părinţi şi nu mai poate fi influenţată până la sfârşitul vieţii.
Mecanismele de apărare nespecifice sunt identice pentru toţi indivizii aceleiaşi specii.
Imunitatea înnăscută constituie prima linie de apărare împotriva infecţiilor. Imunitatea
nespecifică cuprinde o serie de structuri celulare şi de mecanisme nespecifice de apărare, cum ar
fi barierelele anatomice (tegumentele şi mucoasele), inflamaţia, reacţia febrilă, hemostaza,
precum şi celule care recunosc clase de molecule prezente pe membranele agenţilor patogeni
frecvent întâlniţi.

Imunitatea înnăscută sau nespecifică este antigen independentă şi nu prezintă memorie

imunologică.

   2. Imunitatea adaptativă sau specifică se referă la rezistenţa organismului faţă de

agenţii microbieni. Are capacitatea de a recunoaşte şi a elimina în mod specific anumite
microorganisme şi molecule.
Este imunitate selectivă, când răspunsul imun este dirijat exclusiv împotriva structurilor
factorului declanşator, structuri denumite antigene.

Sistemul imun specific se mai numeşte adaptativ, pentru că este format din mecanisme
care permit un răspuns individualizat, adaptat tipului de agresiune.

24
 Sistemul imun specific este activat doar dacă mecanismele de apărare înnăscute au fost
depăşite.

Răspunsul imun specific se declanşează în timpul vieţii unui organism că o adaptare la

contactul cu un anumit agent patogen. Spre deosebire de sistemul imun înnăscut, componentele
sistemului imun adaptativ nu sunt aceleaşi pentru toţi membrii speciei.

Aşadar organismul răspunde prin mecanisme neimunologice (barierele fiziolgice 

şi imunologice (sistemul imunitar) care la rândul lor se impart in nespecifice
(innascute)   şi specifice  (adaptive). 
Conform celor enunţate anterior avem:

I. Raspunsul nespecific ( înnăscut ) neimunologic

Acest tip de aparare este reprezentat de:

a) Mecanismele mecanice de apãrare ale organismului, care reprezintã o barierã eficientã

împotriva majoritãţii microorganismelor (tegumentul, mucoasele).

25
 b) Bariere chimice: ph-ul local,  secreţiile sebacee, secreţiile lacrimale, lichidul de
sudoraţie, acizii graşi – toate având acţiune antibacterianã; lizozimul – prezent în lacrimi, saliva,
secreţiile tractului respirator şi de la nivelul cervix-ului, la nivel tegumentar și care posedã
activitate antibacterianã nespecificã.
c) Mecanism biologic reprezentat prin microbiogenoza localǎ→ totalitatea
microorganismelor dintr-o biocenoza. Acestea sunt descompunători și reprezintă ultima verigă a
lanţului trofic, având menirea de a transforma substanțele organice în cele anorganice. Aici intrǎ
anumite tipuri de paraziţi ai omului sǎnǎtos.
Sunt amestecuri de populaţii bacteriene comensale care colonizeazǎ diferite zone din
organism; acestea constituie microbiocenoze caracteristice (de ex. microbiocenoza cavitǎţii
bucale, tegumentarǎ, digestivǎ, conjunctivalǎ, vaginalǎ) ȋn timp ce alte zone rǎmân necolonizate
(ȋn condiţii fiziologice fiind sterile): cǎi urinare superioare, sânge, sistem meningeal.
Participǎ la apǎrarea organismului mai ales prin antagonism bacterian.
Populaţiile bacteriene care intrǎ ȋn componenţa microbiocenozelor se gǎsesc ȋntr-o stare
de echilibru (eubioza); ele ocupǎ receptorii de pe suprafaţa celulelor epiteliale și astfel
este ȋmpiedicatǎ aderarea și multiplicarea bacteriilor patogene;
Ȋn anumite situaţii se rupe echilibrul și apare starea de disbioza, astfel ȋncat este posibilǎ
ȋnlocuirea florei normale cu flora patogenǎ (de exemplu candidoza bucalǎ și vaginalǎ dupǎ
tratament local sau general cu antibiotice).
Unele exemple de acţiuni benefice produse de flora comensalǎ (organism care se hrǎnește
de pe urma altui organism farǎ al afecta), sunt:
-Propionibacterium acnes produce lipide cu acţiune antimicrobianǎ care limiteazǎ
popularea tegumentelor cu stafilococi și streptococi patogeni;
  -Streptococcus viridans  inhiba dezvoltarea lui  Streptococcus pneumoniae
(pneumococilor) la nivelul cǎilor respiratorii superioare, iar Streptococcus salivarius din
cavitatea bucalǎ   elibereazǎ H2O2(apa oxigenatǎ) cu efect bactericid inhibând ȋn același timp și flora
strict anaeroba.
 
II. Raspuns nespecific ( ȋnnascut ) imunologic
  A. Componenta celulară → recunoaşte celulele infectate de către bacteriile și
protozoarele care se replică intracelular.

26
 Imunitatea celulară, apare ȋn cazul celulelor infectate cu virusuri, microoganisme cu
multiplicare intracelularǎ, paraziţi intracelulari, celule tumorale.
1. Fagocitoza reprezintã ingestia, digestia şi distrugerea substanţelor străine de către
celulele fagocitare, reprezentate de: polimorfonucleare neutrofile (granulocite), monocite
(macrofage circulante) şi macrofage fixe aparţinând sistemului reticulo-endotelial.
Fagocitoza se mai numește sistemul reticulo-endotelial.
Celulele reticulo-endoteliale selectează şi distrug bacteriile, virusurile şi alte particule
străine, precum şi celule şi ţesuturi îmbătrânite sau anormale. Celulele precursoare din măduva
osoasă se dezvoltă în monocite care sunt eliberate în fluxul sangvin.

Majoritatea monocitelor se fixează în ţesuturi, unde se transformă în celule de dimensiuni

mai mari, numite macrofage care au diferite aspecte, în funcţie de localizare. O parte dintre
aceste celule se deplasează prin sistemul circulator şi în spaţiile interstiţiale, putând fuziona şi
forma o singură celulă în jurul unui corp străin pe care, ulterior, îl ingerează. În reacţiile imune,
celulele reticuloendoteliale pot, de asemenea, interacţiona cu limfocitele.
Ag (antigenele) sunt preluate de către fagocite, sunt prelucrate, apoi prezentate
limfocitelor T (procesul de prezentare a Ag). Limfocitele T, la rândul lor, elibereazã factori
solubili (citokine) ce activeazã fagocitele (favorizând distrugerea Ag internalizate), iar fagocitele
folosesc Ac (sintetizaţi de limfocitele B activate) pentru o “recunoaştere” mai uşoarã a Ag.

Celulele macrofage  (MF)

Provin din măduva osoasă hematogenă, având drept precursori promonocitele care, după
ce se diferenţiază în monocite, se stabilizează la nivelul ţesuturilor ca macrofage mature,
constituind sistemul monocit-macrofag (mononuclear fagocitar).

Ele fagocitează nu numai bacterii, ci şi hematii îmbătrânite, resturi celulare, fibre

degradate. De asemenea, ele pot prezenta antigene limfocitelor T,  jucând astfel un rol important
în apărarea imună specifică (rol de celule APC).

PMN – Polimorfonuclearele, intervin în apărarea nespecifică împotriva bacteriilor

extracelulare, pe care le fagocitează şi le digeră datorită echipamentului enzimatic conţinut în
lizozomi.

27
 2. Celulele NK 
3. Celulele dendritice
Celulele dendritice îndeplinesc în cadrul răspunsului imun următoarele funcţii:

 Captează Ag de la porţile de intrare.

 Transportă Ag spre organele limfoide secundare – ganglionii limfatici şi splină.
 Prezintă în organele limfoide secundare Ag spre LB ( limfocit b ) şi LT ( limfocit t ).

B. Componenta umorală implicată în răspunsul imun înnăscut

Imunitate umorală, exercitată prin intermediul unor proteine numite anticorpi (Ac, Ig),
produse de limfocitele B. Sunt secretate ȋn sânge și ȋn lichidele biologice. Intervine ȋn distrugerea
bacteriilor extracelulare, neutralizarea virusurilor și inhibarea toxinelor. Se manifestǎ prin
secreţia de anticorpi de catre LB.

Sistem umoral ( umori )

 Lichid în care se scaldă celulele organismului. Cuprinde toate acele lichide naturale ale
organismului (sange, limfa, lichid interstitial) sau lichid intercelular constituind mediul în care
trăiesc celulele organismelor.

Sistemul umoral distruge antigenele libere la nivel extracelular.

1. Lizozimul

Este mucoproteină formată din 129 de aminoacizi. Lizozimul este produs de glandele
salivare, mai ales de glandele submandibulare, dar şi de unele leucocite (monocite, granulocite),
de MF şi de celulele Paneth din tubul digestiv. El se găseşte în diverse umori ale organismului,
mai ales în salivă şi lacrimi.

Lizozimul este o enzimă care distruge peretele bacterian, prin hidroliza specifică a
legăturilor glucidice dintre radicalii N-acetilglucozamină şi acidul N-acetilmuramic. Acestea sunt
zaharuri aminate care intră în structura lanţurilor polizaharidice din membrana unor bacterii. De
aceea lizozimul are efect bactericid asupra multor bacterii gram pozitive: streptococi
(inclusiv Streptococcus mutans, implicat în cariogeneză), stafilococi, Proteus, Brucella. Alte

28
bacterii sunt rezistente. Este posibil ca lizozimul să coopereze cu IgA (Imunoglobulina A)
secretor pentru efectul bactericid.

2. Sistemul complement

Complemenul este un sistem alcǎtuit din aproximativ 20 de proteina, prezent ȋn ser, cu rol

important ȋn rezistenţa antiinfecţioasǎ și ȋn diverse reacţii imunologice și imunopatologice. Dupǎ
ce are loc reacţia antigen-anticorp, complementul este activat pe cale chimicǎ și se leaga de
complexul antigen-anticorp, contribuind la distrugerea celulelor strǎine și la atragerea fagocitelor
spre aria organismului unde are loc conflictul. Activarea complementului aduce după sine
declanşarea reacţiei inflamatorii prin produşii intermediari rezultaţi pe parcursul activării.

Sistemul complement este un extrem de sofisticat rǎzboi chimic. Componentele

sistemului  sunt produse ȋn special ȋn ficat, dar și de macrofage și de alte celule ale sistemului
imunitar. Separat, fiecare componentǎ a sistemului complement este inofensivǎ. Dar daca este
asamblatǎ toata formaţiunea, atunci intrǎ ȋn acţiune. Cand anticorpii prind atat de multǎ „pradǎ” e
nevoie de ajutor suplimentar astfel ca acest nivel critic al bǎtaliei initiazǎ asamblarea sau
activarea sistemului complement. Activarea sistemului complement este una dintre cele mai
impresionante funcţii ale corpului. Din fericire, este declansatǎ doar de probleme grave cum ar fi
pneumonia pneumococicǎ sau meningitǎ ori ȋn cazul transplantului de organe.

3. Properdina

Este un tip special de anticorp natural ce se formează de-a lungul vieţii individului ca
rezultat al stimulărilor cu antigene ale microflorei intestinale normale.Globulină cu acțiune
antibacteriană și antivirotică din plasma sangvină.

4. Proteina C reactivă ( PCR )

Este sintetizată în ficat şi iniţiază opsonizarea şi fagocitoza antigenelor corpusculate

(bacterii). Totodată, PCR este capabilă să fixeze şi să neutralizeze substanţele toxice endogene
provenite din leziunile celulare. Este un marker precoce al inflamaţiei.

29
 5. Opsoninele

Sunt substanţe care aderă de suprafaţa unui microorganism făcându-l accesibil

fagocitozei. Cele mai importante opsonine sunt IgG şi C3b. Opsoninele specifice sunt anticorpii
implicaţi în apărarea antiinfecţioasă dobândită.

6. Interferonii

Interferonii au rol de mesageri intercelulari şi aparţin clasei citokinelor. Aceştia sunt

produşi de o mare varietate de celule, ca răspuns la prezenţa macromoleculei de ARN, un
indicator-cheie al infecţiilor virale. IFN asistă răspunsul imun prin inhibarea replicării virale în
celulele gazdă, activarea celulelor NK şi a MF, determinând rezistenţa celulelelor gazdă la
infecţii virale.

Interferonul nu are acţiune directǎ, de omorâre a virusurilor, ci de blocare a ȋnmulţirii lor.

Ȋn acest fel, virusurile deja existente ȋn organism sunt omorâte de mijloacele de apǎrare a
organismului, și altele noi nu se mai produc, infecţia rezolvându-se.

Cele mai importante forme de interferon se produc ȋn:

– Leucocite -interferonul alfa;
– Fibroblasti – interferonul beta;
– Limfocite – interferonul gamma.

Cele mai importante acţiuni fiziologice (care sunt prezente ȋn organismul normal) sunt:
– Antivirala / antimicrobiana / antiparazitara;
– Antiproliferativǎ ( anticanceroasa );
– Imunomodulatoare ( de control al mecanismelor imune de apǎrare a organismului ).

Sistemul imunitar are propriul sǎu sistem de comunicatţiii. Principala categorie de

mijloace de comunicare este alcǎtuitǎ din citokine, din care s-au descoperit peste 100. Citokinele
sunt proteine, cum ar fi: interleukinele, interferonii, TNF – factorul de necroza tumorala,
pirogenii și proteinele de soc – care trimit semnale ȋn corp unor pǎrţi indeprtate ale sistemului
imunitar.
De exemplu avem la picior o unghie ȋncarnata. Mai intai, polimorfonuclearele ( PM )
ataca inamicul ȋn degetul de la picior. Dar dacǎ descoperǎ, sǎ zicem, o infecţie prea puternicǎ

30
pentru a putea lupta singuri, trimit un mesaj prin sistemul circulator sanguin, care acţioneaza atât
ca semnal de avertizare, cât și de ghidare, solicitând intǎriri ȋn degetul de la picior. Acest semnal
pornește sub forma citokinelor.

III. Rǎspunsul specific ( adaptiv ) imunologic

Ȋn termenul de imunitate au fost ȋnglobate fenomene fiziologice și patologice, în aparenţa
foarte disparate, dar care au în comun caracterul de „raspuns imun” la contactul cu antigenul.
Datoritǎ modalitǎţilor foarte variate de raspuns pe care le manifestǎ organismele la prezenţa unui
antigen a apǎrut o diversificare corespunzatoare a criteriilor de clasificare a fenomenelor imune.

Imunitatea poate fi divizatã în funcţie de tipul, cantitatea şi poarta de intrare a Ag, de

calitãţile genetice şi de statusul fiziologic al individului, în:

–  imunitate naturalã → tratată la Raspunsul nespecific (natural) imunologic;

– imunitatea dobânditã (activ sau pasiv) şi artificialã (prin vaccinare);
– imunitatea antitumoralã → imunitate specificã, caracterizatã prin abilitatea de a opri
dezvoltarea proceselor neoplazice (în decursul oncogenezei); eficienţa sa depinde de capacitatea
sistemelor macrofagic şi limfocitar – de a recunoaşte şi a dezvolta în continuare un rãspuns imun
împotriva celulelor neoplazice.
– patologia imunã:
– hipersensibilitate →  (denumită şi ”status alergic”) apare în situatia unui teren
atopic și reprezintã o sensibilitate specificã a individului fată de un Ag sensibilizant împotriva
cãruia s-a dezvoltat rãspunsul imun. Hipersensibilitatea este practic un rãspuns imun nefavorabil,
acompaniat de leziuni tisulare. Moleculele de IgE care participă la reacţii sunt recunoscute ca şi
regine.
Ele sunt capabile sã reacţioneze faţã de anumiti stimuli antigenici (alergeni), conducând
la manifestãri patologice: anafilaxie sistemicã, alergii alimentare, rinite alergice, astm bronşic etc
– autoimunitate → proces patologic care constǎ ȋn producerea de anticorpi
ȋndreptaţi ȋmpotriva propriilor constituenţi ai organismului.
   – deficienţe imune → imunodeficienţele apar în cazul ineficienţei sistemului
imun, când are loc afectarea diferitelor etape sau componente ale acestuia, iar manifestările
clinice în imunodeficiente sunt foarte diverse.
31
 Termenul de ”gazda imuno-compromisă ” se referă la o persoanã (individ) cu defect în
mecanismele de apãrare, ceea ce induce secundar o predispoziţie la afecţiunile de tip infecţios.

Imunitatea dobandită poate fi definitã ca şi capacitatea de a dezvolta un rãspuns imun

împotriva unui Ag achiziţionat de cãtre un individ.
Rezistenţa antiinfecţioasă specifică este „dobândită” de fiecare individ în timpul vieţii, în
raport cu infecţiile pe care le-a contractat.

Această rezistenţă este specifică, fiind valabilă numai faţă de microbul infectat sau

vaccinat cu care a venit în contact organismul de ex.: toxinfecţia difterică determină rezistenţa
numai faţă de difterie, febră tifoidă conferă după vindecare rezistenţa antiinfecţioasă faţă de
bacilul tific, variola numai faţă de virusul variolic etc.

In interpretarea imunologică înseamnă ca un organism vaccinat sau trecut printr-o

infecţie, după vindecare este scutit, ferit de o nouă îmbolnăvire cu acelaşi agent infecţios.

În cadrul procesului imun organismul răspunde la agresiunea antigenului în mod activ

prin două mecanisme:

- prin formare de anticorpi (componenta umorala);

- prin modificări celulare specifice cărora antigenul le imprimă funcţia de anticorpi
(limfocite specific sensibilizate).

Asadar, anticorpii sunt de două feluri: umorali şi celulari (limfocitele specifice

sensibilizate cu funcţie anticorp).

Imunitatea specifica presupune:

1. Dezvoltare lentǎ și manifestare tardivǎ (câteva zile, săptămâni dupa contactul cu un

antigen);
2. Specificitate faţă de antigen (capacitatea de a recunoaște și rǎspunde specific la
numeroase substanţe strǎine, inclusiv agenti infecţioși);

32
3. Memorie imunologică (capacitatea de a elabora rǎspuns mai rapid, mai intens și eficace
la ȋntalniri repetate cu un antigen);
4. Lipsa reactivităţii (toleranţă) faţă de antigenele proprii.

În funcţie de mecanismele reacţiilor imune avem:

– Imunitate umorală, exercitată prin intermediul unor proteine numite anticorpi (Ac, Ig),
produse de limfocitele B. Fiind secretate ȋn sânge și lichide biologice neutralizeazǎ și eliminǎ
microbii extracelulari și toxinele lor. Rǎspunsul imun umoral se produce prin intermediul
imunoglobulinelor care recunosc specific agentul patogen declanșator.
– Imunitate celulară, eficientǎ ȋn eliminarea paraziţilor intracelulari sau a celulelor
tumorale. Este exercitată prin intermediul limfocitelor T (citotoxicitate directǎ, activarea
macrofagelor, celulelor NK, secreţia citokinelor).  Ȋn cadrul rǎspunsului imun celular pot
participa și celule efectoare care aparţin sistemului imun ȋnnǎscut (celulele NK, macrofage,
monocite, neutrofile și eozinofile).
Imunitatea dobândită poate fi:  imunitate antibacteriană, antivirală, antimicotică,
antitoxică, antitumorală, etc.

Sistemul imun specific este activat doar dacǎ mecanismele de apǎrare ȋnnascute au
fost depǎșite.
Defectele imune pot fi clasificate în 5 categorii, dupã cum urmeazã:
a. defecte ale funcţiei celulelor B (imunodeficienţe umorale) cum sunt: hipo-gamma-
globulinemia sau defecte selective ale claselor IgA, IgM sau IgG.

b. defecte ale funcţiei celulelor T (imunitate defectivã, mediatã celular) de exemplu:

limfoamele, boala Hodgkin, terapia citostaticã, terapia corticoidã, SIDA etc.

c. defecte combinate ale celulelor T şi B.

d. defecte ale activitãţii neutrofilelor (defecte în chemotaxie sau distrugerea aberantã

intracelularã a bacteriilor).

33
 e. defecte ale sistemului Complement.

Determinantul antigenic poartă denumirea de epitop, iar fragmentul de Ac (complementar

epitopului antigenului) se numeşte paratop  sau situs combinativ).
Imunizarea este:
1.  Activă   
 –  Naturală (postinfecţioasă) →  este vorba de imunitatea dobânditǎ – natural activǎ. Se
instaleazǎ ca rezultat al trecerii organismului neimun prin boalǎ (forma clinica sau infecţie
inaparentǎ clinic – febra tifoidǎ, difterie, scarlatin, rujeola etc.). Pe parcursul vieţii unui individ,
are loc o expunere continuã la antigenele din mediul înconjurãtor, urmatã de sintezã specificã de
Ac de cãtre celulele limfoide competente imunologic, cu o duratã de viaţã variabilã.

Rezultatul final al acestui contact cu agenţii patogeni reprezintã reacţia de tip imun, cu
iniţierea rãspunsului imun activ, atât în patologia tipicã, cât şi în cea subclinicã.

  – Artificială (în urma vaccinării) → apare ca rezultat al vaccinãrii. Vaccinul reprezintã fie
administrarea de toxine bacteriene inactivate (anatoxine), fie de microorganisme atenuate sau
omorâte; aceste produse nu produc boala (şi-au pierdut patogenitatea în decursul preparãrii lor),
dar şi-au menţinut antigenicitatea (abilitatatea de a induce sintezã de Ac). Rezultatul unei
stimulari antigenice directe realizata: în mod natural – infecţie sau în mod artificial – vaccin,
constituie baza profilaxiei bolilor infectioase.

Se realizeaza prin vaccinuri cu virus viu atenuat (antipoliomielitic), prin vaccinuri cu

virus omorât (antipertusis) sau prin vaccinuri cu toxine detoxifiate (antidifteric, antitetanic).

2. Pasiva
– Naturală (transplacentară, prin laptele matern) → se realizează prin transfer
transplacentar de Ac de la mama imunizatã (de exemplu Ac antidifterici, Ac antipolio), acesta
fiind temporar imun la aceste afecţiuni; dupã câteva luni, Ac maternali vor fi metabolizaţi şi
înlocuiţi treptat cu Ac sintetizaţi de cãtre organismul copilului.

34
  – Artificială (  administrarea Ac/seruri imune sau a limfocitelor) →  se referă la
ȋnocularea de Ac specifici. Aceștia sunt obţinuţi sintetic sau de la indivizi ce au trecut prin boalã.

35
 Capitolul II
Imunosupresoare - generalitǎţi
2.2.1 Esenţa de medicamente imunosupresoare
Imunosupresoarele sunt medicamente care atenuiazǎ sau suprimǎ reacţiile imunitare ale
organismului . Se prescriu, ȋn principal, ȋn cursul unei grefe, cu intenţia de a limita fenomenele
de rejecţie, şi ȋn bolile autoimmune.

În anumite circumstanțe, mecanismele imune joacă un rol important în protejarea

organismului de la diferite efecte dăunătoare, poate provoca reacții adverse. Astfel, respingerea
țesuturilor și organelor transplantate asociate cu incompatibilitate imunologica, când corpul este
incompatibil țesutul produce la antigene tisulare străina, anticorpi care, împreună cu celulele
limfoide poate provoca daune și moarte.

Un alt caz - o boalǎ autoimunǎ, când din cauza unor defecte congenitale, sistemul
imunitar începe să răspundă la acesta ca altcineva, ȋncepe auto-distrugerea corpului ȋn aceste
cazuri, este necesar să se recurgă la utilizarea imunosupresoarelor.

Există de asemenea dovezi că unele boli (lupus eritematos sistemic, purpură

trombocitopenică, periarterita nodoasă, glomerulonefrita autoimuna, colită ulcerativă și colaps.)
Poate fi considerate ca procese autoimune, a dus la eliberarea corpului de izolare a antigenelor
specifice, ȋn cele din urma, reacțiile alergice cauzate de răspunsul imun superstrong inadecvat la
un antigen (în acest caz alergen). Utilizarea de medicamente, în aceste cazuri pentru a slăbi
reacții alergice, înmoaie aspectul lor (mâncărime, umflare, inflamație).

Deoarece anticorpii produși de limfocite și celule plasmatice, efectul

imunosupresor pot avea diferiți compuși chimici care suprima procesele proliferative în țesutul
limfoid (imun) și suprimă biosinteza acizilor nucleici.

Prezintă activitate imunosupresoare diferite grupuri de substanțe farmacologice, inclusiv

a corticotropinei și corticosteroizi. Prin urmare, putem presupune că toate substanțele care au un
impact negativ asupra dezvoltării și funcția acestor celule vor avea activitate imunosupresoare.

36
 Activitatea imunosupresoare, diferite medicamente citostatice mai ales puternice -
medicamente utilizate ca agenți antitumorali (ciclofosfamid, iofosfamid, prospidin), acestea
includ, de asemenea, antimetaboliti (6-mercaptopurina, 5-fluorouracil) și unele antibiotice
(actinomicină). Preparatele din aceste grupuri sunt în prezent utilizate ca imunosupresoare.

Medicamentul imunosupresor special este azatioprina, are structura aproape de citostatice

de droguri de 6-mercaptopurina.

Medicamentele imunosupresoare sunt foarte eficiente atunci când sunt aplicate pentru a
depăși incompatibilitatea țesutului și tratamentul bolilor autoimune. Cu toate acestea, în prezent
medicamentele disponibile nu au selectivitate suficienta de acțiune, utilizarea lor este însoțită de
efecte secundare severe.

Acestea pot avea un efect deprimant asupra sângelui, provoca leucopenie,

trombocitopenie, anemie, pancitopenie, activarea infectii secundare, de a promova dezvoltarea de
septicemie, iar utilizarea pe termen lung - dezvoltarea de tumori maligne. Poate suprima
producția de interferon, scăderea funcției imunitare ansamblu.

Imunosupresoare trebuie utilizate sub indicații stricte.

2.2.2 Dezvoltarea de medicamente imunosupresoare imunobiologice

O mare clasă de substanțe a fost investigată în scopul de a identifica și evalua activitatea

imunosupresoare. Principalul impuls pentru această lucrare a fost necesitatea de a selecta
sistemic suprimarea respingerii grefei optime, și grefarea de măduvă osoasă transplantată. In
plus, efectul secundar major al terapiei anticanceroase este de a reduce rezistența organismului la
infecții. Astfel, un număr mare de medicamente folosite ca antineoplastice inițial au fost
investigate ca potențiale imunosupresoare și, ca atare, sunt folosite ȋn clinică.

Un medicament folosit din punct de vedere clinic pentru a suprima raspunsurile imune
trebuie să îndeplinească în mod ideal cinci cerințe.

1. Intervalul dintre efectele toxice și terapeutice ale medicamentului ar trebui să fie

suficient de mare.

37
 2. Medicamentul trebuie să aibă o acțiune selectivă asupra limfocitelor și să nu afecteze
negativ alte celule ale corpului.
3. Efectul medicamentului (dacă este posibil) ar trebui să fie direcționate numai la
celulele care iau parte la un anumit proces imunitar specific.
4. Medicamentul trebuie administrat pentru o perioadă limitată de timp, atât timp cât
procesele imune nu percepe antigen străin, ca parte a sa .
5. După acest lucru poate reduce doza, iar apoi îndepărtarea de droguri, în cazul în care
organismul este capabil să mențină organismului proprii de apǎrare imun ȋmpotriva
infecţiilor.

În anii '50 medicamentele imunosupresoare au fost limitate în primul rând azatioprina și

corticosteroizii. În '60 de ani s-au adăugat ser antilimfocitar și imunoglobulină anti-timocite. Mai
mult, în anii '70 a existat un progres real, atunci când au fost propuse în primul rând, a doua
generație de medicamente imunosupresoare: ciclosporina, etc.

Introducerea medicamentelor citotoxice și antimetaboliți în anii '50 a condus la un număr

de studii ale efectelor lor asupra răspunsului imun. Deoarece multe dintre aceste medicamente
introduse pentru a controla proliferarea celulelor neoplazice, cele mai rezonabile pentru a studia
efectul lor asupra proceselor proliferative echivalente ale răspunsului imun.

Mulți cercetători au speculat că efectul acestor compuși asupra celulelor tumorale este
identic și responder. Ȋn alte studii, acțiunea acestor medicamente asupra proliferǎrii celulele
tumorale nu au fost investigate chiar și studiate pe astfel de modele biochimice convenționale.
Acțiunea la astfel de medicamente asupra ţesutului normal de proliferare nu sunt
extrapolate pentru a explica influența asupra sistemelor enzimatice de proliferare a celulelor
canceroase și, în cele din urmă, răspunsului imun. Mulți dintre compușii studiați afectează în
mod simultan un număr de diferite procese metabolice biochimice.

Un exemplu special este situația în care medicamentul are o influență centrală asupra
proliferării limfocitelor, având în același timp efecte anti-inflamatorii pe manifestările periferice
ale răspunsurilor imune.

Un astfel de efect anti-inflamator periferic nu a fost doar pentru agenți de alchilare și

thiopurine dar pentru globulina antilimfocitică (ALG) [7, S.280].

38
 In prezent, imunosupresoarele sunt împărțite în următoarele grupe:

a) agenți de alchilare

b) tiopurine

c) antimetaboliti

d) produsele de ciuperci, inclusiv ciclosporină

d) corticosteroizi

e) globulina antilimfocitică SAL

2.2.3 Ce indicaţii au imunosupresoarele

Medicamentele utilizate pentru inhibarea activităţii sistemului imunitar ȋn cazul unui
transplant sau al afecţiunilor autoimune pot aparea efecte secundare dintre cele mai grave.

În categoria tratamentelor imunosupresoare intră mai multe tipuri de medicamente cu

roluri şi cu indicaţii diverse. Ele sunt recomandate ȋn special ȋn cazul unui transplant, pentru a
preveni "respingerea" ţesutului sau organului transplantat. Acest fenomen este aproape inevitabil,
sistemul imunitar percepând grefa ca pe un corp străin. De altfel, ȋn cazul transplantului de
rinichi, de inimă, chiar şi de măduva osoasă, persoana care l-a primit are nevoie de medicamente
care suprimă acţiunea sistemului imunitar toată viaţa.

Există şi o categorie de afecţiuni care nu pot fi ţinute sub control decât prin inhibarea
sistemului imunitar, fie stopând producţia de celule "atacate", fie oprind ȋnmulţirea acestora ȋn
corp. Este cazul bolilor autoimun, dintre care cea mai frecvent intâlnită este poliartrita
reumatoidă. În aceeaşi categorie intră şi screloza multiplă (boala neurologică), lupusul eritematos
sistemic (afecţiune caracterizată prin reacţii inflamatorii cu localizari multiple), boala Crohn
(manifestată prin inflamaţia colonului) şi colita ulcerativă (boala infalamtorie a intestinelor). De
asemene, medicamentele din clasa imunosupresoare sunt recomandate şi ȋn cazul unor alergii sau
al astmului alergic.

Studiile realizate de-a lungul timpului au arătat că imunosupresoarele, deşi indispensabile

ȋn tratamentul de "acceptare" a unui transplant şi de ţinere ȋn frâu a bolilor autoimune, implica
riscuri pe masură. Unul dintre cele mai comune efecte secundare este predispoziţia la infecţii din
cauza faptului că aceste medicamente compromit imunitatea generală. De asemenea, imunitatea
39
scazută ȋi face pe bolnavii trataţi cu imunosupresoare să fie mai vulnerabili şi ȋn faţa bolilor
canceroase. În unele cazuri, acest tip de tratament este asociat şi cu un risc crescut de
hipertensiune arterială, de dislipidemie, de hiperglicemie, de ulcer şi de afecţiuni renale şi
hepatice.

Cel mai importante efect advers ale imunosupresoarelor este riscul de infecţii, care sunt
mai frecvente şi mult mai grave decât la o persoană care nu ia astfel de tratament. De altfel, cei
care iau imunosupresoare au un risc crescut de a se ȋmbolnăvi şi din cauza unor germeni care ȋn
mod normal nu produc boli, aşa-numiţi "germeni oportunişti".

2.2.4 Terapia imunosupresoare

Terapia imunosupresoare este indicată ȋn reumatologie ȋn formele severe de boli
autoimune ȋn care se ȋnregistrează o hiperfuncţie a aparatului imun cu repercusiuni asupra
organelor. Se aplică după insuccesul altor medicamente sau ȋn situaţiile de rezistenţă la
corticoteratie sau ȋn caz de corticodependenţă, ȋn vederea reducerii dozelor de steroizi.

Folosirea terapiei imunosupresoare necesită mult discernământ, din cauza efectelor

secundare uneori deosebit de grave, indicaţiile pentru folosirea acesteia revenind medicului
specialist.

Medicamentele cu acţiune imunosupresoare au rol important ȋn deprimarea reacţiilor

imune acţionând asupra celulelor inplicate ȋn raspunsul imun.. Medicamentele imunosupresoare
afectează transformarea blastică şi proliferarea limfocitelor B si T prin interferarea sintezei
acizilor nucleici sau a unor proteine enzimatice sau structurale.

A adoptat următoarele reguli de bază terapia imunosupresoare:

- precizia diagnosticului;
- disponibilitatea de probe;
- lipsa de contraindicaţii;
- medic calificat corespunzător;
- acordul pacientului;
- monitorizare sistematică a pacienților în timpul tratamentului.

40
 Indicații specifice pentru terapiea imunosupresoare, aceste boli sunt de punerea vieții în
pericol sau debilitante, mai ales în leziuni ale rinichilor și sistemului nervos central, precum și
rezistența la terapia cu steroizi prelungit sever, cu necesitatea de admitere dependente de steroid
este prea mare doza de întreținere de corticosteroizi, contraindicatii la destinație sau tolerabilitate
buna.

Terapie imunosupresoare poate reduce doza zilnică de corticosteroizi la 10-15 mg de

prednison sau chiar să abandoneze utilizarea lor. Dozele de imunosupresoare trebuie să fie mici
sau moderate și de lungă durată.

Contraindicatii la utilizarea de imunosupresoare sunt co-infecție, inclusiv lobular latent și

cronic, sarcina, alăptarea, tulburări ale hematopoiezei (gemotsitopenii).

Printre efectele secundare adverse care sunt comune tuturor imunosupresoarelor, includ
supresia funcției măduvei osoase, apariția infecțiilor, teratogenitate, carcinogenitate. Pe baza
gravitatatii efectelor secundare se recomandă ca următoarea secvență de aplicare a
imunosupresoarelor: Azatioprina, Metotrexat, Ciclofosfamida.

Reacții alergice de tip I - anafilactic - sunt asociate cu supraproducție de anticorpii IgE 

ca răspuns la un antigen specific, un alergen, care se datorează insuficienței respective T-
Suprimarea. Consecințe patologice determinate de capacitatea de a lega de IgE ferm respective
receptorilor Fc de mastocite și bazofile, care se produce pe un antigen-anticorp reacție
membrană, care este o consecință a eliberării de substanțe biologice active din celule .

Histamina, serotonina, heparina, și altele dintre aceste substanțe acționează asupra kletki
ţintă musculare netede, vasele de sânge și alte organe, în care există receptori pentru fiecare
dintre substanța activă.

De aceea, imunopatogenia, corecție farmacologică a reacțiilor alergice de tip I se poate

obține folosind orice mijloace, deprimă răspunsul imunitar, proliferarea și diferențierea celulelor
formatoare de anticorpi, mijloace care inhibă sinteza de anticorpi, în special IgE. În etapele
ulterioare de dezvoltare a reacțiilor anafilactice devine utilizarea decisivă de antihistaminice.

Reacțiile alergice de tip II - citotoxice - legate de producerea de anticorpi împotriva

antigenelor care fac parte din membranele celulare ale corpului. Consecințe patologice, datorită

41
faptului că apar pe sistemul de reacție antigen-anticorp membranei celulare active care duce la
liza celulară.

Posibilitățile de intervenție în imunopatogenia reacții alergice de tip II includ, de

asemenea medicamente antiproliferative și alte mijloace de suprimare a răspunsului imun
umoral. În plus, eficacitatea medicamentelor care inhibă activarea procesele sistemului de
complement, inhibitori ai enzimei de acest sistem.

Reacțiile alergice de tip III - imunocomplex - asociate cu acumularea ȋn sange şi ţesuturi

ale complexelor antigen-anticorp, care nu sunt eliminate din organism, datorită caracteristicilor
lor fizico-chimice sau din cauza lipsei de celulele fagocitare. Complexe imune persistente lungi
pot provoca o serie de consecințe patologice, inclusiv cele legate de activarea sistemului
complement.

Avertizare de complexe imune în acest tip de patologie este realizat prin utilizarea
medicamente imunosupresive care inhiba sinteza de anticorpi. In plus, oportunitatea de numirea
medicamentelor anti-inflamatorii și inhibitori ai enzimelor pentru ameliorarea reacțiilor
inflamatorii induse de complexe imune.

Reacții alergice de tip IV - celule-hipersensibilizate de tip întârziat (DTH) - reacțiile

alergice diferă de primele trei tipuri de mecanisme de bază ale imunopatogeniei. În acestă
sensibilizare este asociată cu o predominantă clonă de proliferare a celulelor T care poartă
receptori specifici care recunosc acest antigen.

Efectele imunologice, este activarea acestor contacte repetate de limfocite T efectuate cu

antigenul. Activarea este însoțită de sinteza și secreția mediatorilor de limfokine celulare,
mobilizând un focar de inflamatie imună și activează macrofagele.

Procesul autoimun - aceasta este starea în care producția de auto-anticorpi, sau

acumularea unei clone de limfocite sensibilizate la antigenele de propriile ţesuturi. Când
mecanismele autoimune provoca perturbarea, structura si functia de organe și țesuturi, vorbesc
despre agresiunea autoimună și boli autoimune.

42
 Apariția proceselor autoimune asociate de obicei cu pierderea de toleranță naturală
imunologică. Lipsa de toleranță naturală imunologică poate fi din cauza disfuncției sau a
raportului de eșec Tc sau activitate excesivă Tx.

În imunopatogenie bolile autoimune sunt principalele mecanisme de alergie II, III și IV

și diverse combinații ale acestora. Prin urmare, reglarea farmacologică a imunopatogeniei bolilor
autoimune este determinată de prevalența tipurilor de mecanisme imunopatologice umorale sau
celulare, și direcția principală a acțiunii agenților imunosupresori.

În orice caz, este recomandabil sa consume droguri cu acțiune imunosupresoare, care se

datorează inhibarii proliferării și diferențierii limfocitelor clonă autoagresive sau apar ca rezultat
al inhibării funcțiilor celulelor ale sistemului imunitar matur. În identificarea încălcări ale
funcției sau relației de celule T imunomodulatoare, este necesară pentru a suprima alegerea T-
helper sau activarea selectivă a T-supresori.

În plus, trebuie să utilizați întregul arsenal de medicamente cu efecte anti-inflamatorii,

inhibitori ai enzimei și alte mijloace pentru a reduce intensitatea efectelor imune.

Alegerea unui mijloc de terapie imunosupresoare, iar combinația lor se face pe baza de
examen clinic și imunologic al pacienților, cu contul obligatoriu pe perioada procesului,
severitatea și mecanismele lor imunopatologice predominante.

Dacă alegeți imunosupresoare citostatice ar trebui să se ia în considerare toxicitatea

medicamentului, deoarece aproape toate medicamentele într-o doză mai mare de toleranță
individuală, deteriorează grav măduva osoasă. Inițial, este recomandabil să se atribuie mijloace
care acționează pe o fază specifică a
ciclului celular suprimării diviziunii
celulare (sincronizare), iar apoi se
utilizează perioada de timp optimă
indiferent de divizarea fazei
limfotropice a medicamentului activ.

Este posibil să se utilizeze

doze mai mici de medicamente

43
selectate și obține cel mai bun efect. Selecția este realizată cu un medicament citostatic având în
vedere că diferiţii agenții au diferite mecanisme de acțiune.

În comparație cu tratamentul de corticosteroizi, terapia imunosupresoare cu medicamente

citotoxice are câteva caracteristici speciale: doza selectată mai mare și pot apărea brusc efecte
secundare mai periculoase și complicații.

Mai mult decât atât, acest tratament necesită mai mult timp pentru a obține efectul clinic.
Această formă de tratament este relativ nou.

Durata terapiei imunosupresoare depinde de mulți factori: Natura bolii, tolerabilitatea de

droguri și efectele lor secundare, succesul tratamentului, și altele, doza de întreținere trebuie să
fie minimă, deși această tactică de multe ori duce la reapariţia bolii, simptomele de consolidare
sau deteriorare a stării generale.

Având în vedere natura acțiunii de medicamente imunosupresoare, o atenție deosebită ar

trebui să fie luate în următoarele situații: infecție, așa cum în timpul tratamentului imunosupresor
pentru infectii grele; chirurgie (inclusiv transplant de rinichi), riscul că în timp creste terapiea
imunosupresoare; lipsa funcției măduvei osoase (efect citostatic imunosupresor periculos);
imunodeficienţe.

Ar trebui să se țină seama și de vârsta pacienților. La copii și adolescenți la mărturia unei

abordări mai riguroase din cauza posibilelor efecte mutagene, teratogene și cancerigene.

Trebuie amintit faptul că terapia imunosupresoare creste riscul de complicaţii infecţioase.

Riscurile includ infecții virale și fungice, precum și procesele septice. Acestea se dezvoltă în
prezența defectelor în sistemele de raspuns celular și umoral prin încălcarea leucopoieza (proces
de formare și de maturație a leucocitelor).

44
 Capitolul III
Principalul grup de medicamente imunosupresoare
3.3.1 Clasificarea medicamentelor imunosupresoare

1. Citostatice:

a) alchilarea medicamentelor

b) antimetaboliţi

2. Medicamente glucocorticoid

3. Antibioticele cu activitate imunosupresoare: ciclosporină

4. Preparatele de anticorpi:

a) preparatele de anticorpi policlonali: imunoglobulină anti-timocite

(Timoglobulin)

b) preparatele de anticorpi monoclonali pentru receptorii de interleukina – 2.

3.3.2 Imunosupresoarele și mecanismul lor de acţiune

a) Agenții alkilanţi

Prin grupările lor foarte reactive chimic, reacţionează ȋn special cu acizii nucleici (ADN
şi ARN) de care se leaga si la nivelul cărora stabilesc şi punţi anormale, cu deosebire ȋn timpul
replicărilor. În acest mod ei induc şi o codificare eronată a ARN-ului mesager. Acţiunea lor se
exercită preferenţial asupra celulelor cu multiplicare foarte activă, cum sunt limfocitele
proliferante. Cea mai utilizată substanţă alkilantă este ciclofosfamida (endoxan, clafen, ȋn doze
de 100-200 mg/zi şi doza totală de 5-8 g).

Medicamentele citotoxice au un efect imunosupresoar pronunțat asociate cu efectul lor

inhibitor asupra diviziuni limfocitelor. Citostaticele au acțiune selectivă, iar utilizarea lor pot fi
asociate cu efecte secundare severe. Ele au un efect deprimant asupra sângelui și provoacă
leucopenie, trombocitopenie, anemie. În același timp, acestea încalcă ordinea bazelor din

45
molecula de ADN, formând poduri de pe diferite secțiuni ale spiralei sau distrugerea moleculei
sale.

Cea mai simplă structură chimică a unui grup reprezentativ de medicamente este un
muștar de azot, care are două lanțuri laterale reactive care conțin atomi de clor. Au structuri
similare și alți agenți biologic activi.

Ciclofosfamida, compus activ în această serie și modificatori de răspuns biologic cele

mai studiate efecte ale sale asupra limfocitelor diferite sunt baza studiului de alți compuși.

Ciclofosfamida (CP) în sine nu are efect citotoxic ȋn vitro, dar metaboliții săi produși în
ficat aparțin în principal la agenții alkilanţi și citotoxice. S-au găsit că multe dintre funcțiile de
celule T poate fi îmbunătățită prin administrarea prealabilă a CP.

Ciclofosfamida poate bloca raspunsul imun

primar şi frânează sensibil raspunsul secundar.
Administratǎ ȋmpreunǎ cu doze mari de antigen,
ciclofosfamida poate induce toleranta imuna. Reactiile
imune de tip ȋntarziat sunt inhibate sau chiar
suprimate, dacă ciclofosfamida este administrată ȋn
perioada imunizării. Merită subliniată şi acţiunea ei de
prelungire a supravieţuirii grefelor.

În afară de ciclofosfamidă ȋn clinică se

foloseşte pe scară largă clorambucilul (leukeran 2-6 mg/zi, pana la doze totale de 500mg) şi mai
puţin, melfalanul, busulfanul, thio-Tepa (girostan), trietile melamina, azot iperita şi mitomicina
C.

Antimetaboliții

Antimetaboliții sunt fie substanţe foarte apropiate ca structură de bazele purinice sau
pirimidinice care intră ȋn compoziţia acizilor nucleici, fie substanţe care inhibă procesele
enzimatice esenţiale sintezelor de baze nucleare (ex: antagonistii acidului folic).

46
 Cel mai important grup de antimetaboliți reprezintă analogi structurali de vitamine,
hormoni și neurotransmițători.

Deoarece majoritatea vitaminelor sunt parte integrantă a enzimelor, introducerea de

antimetabolit al vitaminei (antivitamin) în organism duce la formarea unui analog inactiv al
enzimei, nu este capabil să execute funcțiile inerente normale catalizatorului specific enzimei. Ca
urmare, există un fenomen specific deficit de vitamina respectivă.

Antimetaboliții pot fi utilizaţi ca agenți chimioterapeutici. În unele cazuri, atunci când în

timpul proceselor metabolice sunt patologici, introducerea de antimetaboliți pot contribui la
normalizarea funcţiilor organismului. Cu toate acestea, utilizarea ca antimetaboliți de
medicamente sunt sever limitaţii de faptul că mulţi dintre ei sunt metaboliți antagonişti care pot
fi celulele microbiene și celule umane.

In astfel de cazuri, utilizarea antimetabolitilor este posibilă dacă microorganismul sau

țesutul bolnav are capacitatea de a absorbi
selectiv și să acumuleze antimetaboliți. De
exemplu, puteți folosi analogi de purina şi
pirimidinice baze ca substanțe
carcinostatice, că țesutul tumoral diferă
metabolismul intens, în special - sinteza
intensivă de acizi nucleici, antimetabolitul
este introdus astfel în țesutul tumoral.

Utilizarea principalǎ a thiopurinelor

sunt 6-mercaptopurinelor (6-MP) și
derivatul sau azatioprina (AZ). Acești compuși sunt analogi ai purinei (guanina). Anterior, sa
presupus că acționează ca motiv fals , include ADN. De fapt, ele afectează sinteza acizilor
nucleici prin 'anabolic enzimele purin'. La nivel celular, aceste substanțe inhibă sinteza
proteinelor. Multe studii dedicate influența 6-MP și A3 privind imunitatea celulelor T ȋn vivo și
ȋn vitro. Tiopurinele sunt medicamente puternicie anti-inflamatorii. Mecanismul de acțiune este
un antimetabolit.

47
 Se presupune că acțiunea lor anti-inflamatore datorită inhibării mediatore alocate în mod
normal granulocit. În același timp, o serie de studii experimentale efectuate ȋn vitro, sugerează
suprimarea acestor medicamente, proliferarea limfocitelor ca răspuns la un antigen specific sau o
reacție a limfocitelor mixte.

Thiopurinele studiate pe șoareci și iepuri, în care cresc în timpul de vindecare a grefei de

piele, care este însoțită de inhibarea proliferării celulelor T ȋn ganglionii limfatici de drenaj. Ele
sunt, de asemenea, active împotriva răspunsului umoral [7 S.279].

Activitatea imunosupresoarelor este asociată cu afectarea T-supresoare și o scădere a

proliferării limfocitelor. Când se administrează oral la peretele intestinal și în azatioprină țesutul
limfoid este metabolizat pentru a forma 6-mercaptopurina, iar apoi convertit la acid 6-
tioinozinovuyu, care sunt găsite pentru a concura cu acidul inozinic implicat în sinteza adenil și
guanil-acidă. Acest mecanism duce la o perturbare a sintezei ADN-ului si a celulelor unitare
genomului duplicări D în faza S a ciclului celular.

In vivo, atât drogurile ȋși reduc conținutul de ADN și ARN în splină, timus; reduce rata
de sinteză a IgG (imunoglobulina G) și IgM (imunoglobulina M), provocând o scădere în totalul
nivelurilor de imunoglobulină. În același timp, preparatele au doar un efect slab asupra nivelului
de limfocitele din sângele periferic.

Acesta este utilizat pentru a preveni incompatibilitatea țesutului cu transplanturi de

organe; pentru tratamentul bolilor autoimune: artrita reumatoida, colita ulcerativa, lupusul
eritematos sistemic, nefrită lupică, și altele.

3.3.3 Glucocorticoizii

Glucocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenalieni sau analogi sintetici, care folosiți ca

medicament, în doze superioare celor fiziologice, produc efecte farmacodinamice importante
însoțite de exagerarea efectelor metabolice.

Efecte farmacodinamice

1. Acțiune antiinflamatoare marcatã, superioarã celei produse de antiinflamatoarele

nesteroidiene (AINS), ce intereseazã toate fazele procesului inflamator astfel:

48
 - cortizonii stabilizeazã membranele biologice în general, pe cele capilare și celulare în
special;

- antagonizeazã acțiunea de permeabilizare membranară a histeinei și a kininelor;

- mențin răspunsul vascular la catecolamine;

- diminuã motilitatea leucocitelor și capacitatea lor fagocitarã;

- diminuã intensitatea fenomenelor din fazele congestivã și exudativã ale procesului

inflamator.

Cortizonii produc însã: scãderea numãrului de fibroblaști, diminuarea formãrii

colagenului și blocarea sulfatãrii mucopolizaharidelor, acțiuni ce fac ca procesele reparatorii, de
cicatrizare, din faza finalã a inflamației sã fie întârziate.

2. Acțiune antialergicã și imunodepresivã  marcatã, urmare a împiedicãrii sintezei

interleukinei 2 (IL-2) și linfokininelor (factor chemotactic, de proliferare a limfocitelor, de
activare a macrofagelor, de permeabilizare a capilarelor) de cãtre limfocitele T, urmare a scãderii
proliferãrii acestora. Concomitent sunt diminuate consecințele inflamatorii ale reacției Ag-Ac.
Glucocorticoizii au de asemenea acțiune limfoliticã materializatã prin limfopenie
trecãtoare, iar la copil prin diminuarea tranzitorie a umbrei timice. Limfocitele sensibilizate sunt
însã rezistente la acțiunea glucocorticoizilor. Acțiunea imunodepresivã determinã scãderea
rezistenței organismului la infecții.

3. Creșterea secretiei gastrice de HCL (prin intensificarea mecanismului histaminic) cu

scãderea concomitentã de mucus protector (urmare a scãderii numãrului de celule
mucosecretoare) și întârzierii regenerãrii mucoasei gastrice ceea ce favorizeazã apariția ulcerului
gastric, cu aspect caracteristic fãrã burelet fibros, așa numitul “ulcer moale”.

4. Stimularea SNC cu senzație de bine resimțitã de bolnavi pe parcursul tratamentului,

dar și cu riscul declanșãrii unor episoade psihotice acute la bolnavii cu tulburãri psihotice în
antecedente.

5. Efecte oculare  aplicãri locale, constând în creșterea presiunii intraoculare.

Administrarea sistemicã îndelungatã poate provoca, mai ales la tineri, cataractã subscapularã
posterioarã ireversibilã, cu pierderea consecutivã a vederii. Glucocorticoizii utilizați ca
medicament, deci în doze superioare celor fiziologice, produc, urmare a exagerarii a efectelor
49
fiziologice consecințe metabolice importante, având cel mai adesea semnificația unor reacții
adverse severe.

Când sunt tratați pacienți cu nivel exogen, suprimarea hormonului steroid de mecanisme
de protecție crește aproape la maxim. Efectele imunosupresoare ale glucocorticoizilor permite
utilizarea lor în transplantul de organe și țesuturi pentru a suprima respingerea grefei.

Glucocorticoizii inhibă respingerea

grefei, deoarece reacția copleșitoare de
hipersensibilitate este de tip întârziat. Prin
hormoni acest grup nu a modificat
producerea de anticorpi de către limfocitele
B și formarea complexului imun.
Glucocorticoizii inhibă fagocitoza și funcția
digestivă a macrofagelor. In plus,
glucocorticoizi creste sensibilitatea
receptorilor adrenergici la catecolamine.

Astfel, având în vedere că efectul

imunosupresor de glucocorticoizi au legătură cu operațiunea de la diferite etape ale răspunsului
imun, devine clar de ce glucocorticoizi crește susceptibilitatea organismului la diferite bacterii,
fungice, virale și parazitare.

Mecanismul de acțiune al glucocorticoizilor la nivel molecular nu a fost pe deplin

elucidat. Acțiune glucocorticoizi asupra celulelor țintă se realizează, în principal la nivelul
regulamentului de transcrierea genei. Aceasta este mediat prin interacțiunea cu receptorii
glucocorticoizi intracelulari specifici.

Acești receptori nucleari sunt capabili să se lege de ADN și aparțin familiei de-ligand
receptiv regulatori de transcripție. Receptorii glucocorticoizi se găsesc în aproape toate celulele.
In celulele diferite, cu toate acestea, numărul de receptori variază, de asemenea, ele pot fi diferite
în greutate moleculară și afinitate pentru un hormon de alte caracteristici fizico-chimice. În
absența receptorilor hormonali intracelulari care sunt proteine citoplasmatice și inactivi din
hetero complexes conțin ca proteinele de șoc termic.

50
 Proteinele de şoc termic ajută la menținerea domeniului receptori hormonali, conformație
optimă și să ofere un receptor de mare afinitate pentru hormonul [10, p.2].

După pătrunderea în membranele celulare a receptorului glucocorticoid, rezulta activarea

complexului. În care complexul de proteine oligomeric disociază - Proteinele de soc termic sunt
desprinse și imunofilina. Ca rezultat al acestei proteine receptor inclus în complex ca monomer,
dobândește capacitatea de a dimeriza. După aceasta, formează complexul receptorului
glucocorticoid + transportat în nucleu, unde ele interacționează cu regiunile de ADN situate în
fragmentul promotor al unui steroid genă corespunzătoare. Aceasta conduce la o stimularea sau
suprimare a formării de sinteză ARN și modificarea diferitelor enzime și proteine reglatoare care
mediază efecte celulare.

Caracteristica este activitatea imunosupresoare de glucocorticoizi. Spre deosebire de

citostatice, proprietățile imunosupresoare de glucocorticoizi mitostaticheskim asociată cu
acțiunea, și este rezultatul de suprimare a diferitelor etape ale răspunsului imun: inhibarea.
Migrația de celule stem din măduva osoasă și limfocite B suprima activitatea de T - și B-
limfocitelor și inhibarea eliberării de citokine (IL- 1 IL - 2, interferon-gamma) de leucocite și
macrofage. Mai mult decât atât, glucocorticoizi reduce componentele de degradare, formarea și
creșterea sistemului complement, blocarea de imunoglobulină.

3.3.4 Antibiotice cu proprietăți imunosupresoare

Antibiotice fungice de origine bacteriană au un efect antibacterian, adesea asociate cu

inhibarea sintezei de acizi sau proteine de bacterii nucleici. Acest efect nu este de multe ori,
apare specific bacteriei, și este un fenomen biologic comun.

Unele antibiotice, agenți bacteriostatici forte nu devin medicamente, din cauza toxicității
lor. Medicamente utilizate în clinică ca malignitate, inhiba funcția celulei T în reacțiile imunitate
mediată celular. Sa constatat că mitomicina C crește rezistența la unele modele tumorale, iar
această rezistență este asociata cu manifestarea nespecifica indusa de celulele T-supresoare.
Cloramfenicolul oprește sinteza proteinelor prin blocarea, îmbinarea șablonului ARN la
ribozomi. La animalele experimentale cloramfenicol (la doze mari) inhibă răspunsul anticorp
primar. Mai mult decât atât, aceasta blochează răspunsul secundar (chiar și atunci când
dezvoltarea normală este primarǎ) și crește durata de viață a grefa de piele.
51
 Ciclosporina suprimǎ răspuns imun umoral puternic, care este sinteza de anticorpi ca
răspuns la antigene. Astfel, formarea este inhibată de către limfocitele B a anticorpilor față de
antigenele T-dependente. Inhibarea imunității mediate celulare, care joacă un rol major în
respingerea grefei și hipersensibilitate de tip întârziat. Așa numitele limfocite sensibilizate
produse ca răspuns la diferiți stimuli antigenici.

Datorita efectelor sale farmacologice selective, inclusiv suprimarea a diferitelor funcții de

fagocite, au fost implementate cu succes unele tipuri de transplanturi, considerate anterior
imposibil. Toate datele experimentale disponibile indică faptul că ciclosporina acționează
specific și reversibil la celule, a fost încă descoperit că efectul funcțional al medicamentului
asupra hematopoietic, celulele tumorale și fagocitare.

Suprimă răspunsul proliferativ al celulelor limfoide activate ȋn vivo prin multe antigene.
Spre deosebire de alți agenți, cum ar fi colchicina supresivă, azatioprina, inhibă în principal
celulele T, deși la concentrații mai mari, acesta poate inhiba, de asemenea, funcția de celule B.
Astfel, efectul medicamentului asupra evenimentelor timpurii celulare care au loc în
limfocite imunocompetente, ca raspuns la stimuli mitogenice oprire limfocite în G0 fază sau G1
în faza de început a ciclului celular. Mai mult decât atât, efectul medicamentului este complet
reversibilă.

Ciclosporina inhiba o gamă largă de reacții în care rolul critic jucat de celule ale
sistemului imunitar. Natura evenimentele care au loc în limfocite în contact cu ciclosporina, nu
este destul de clar. Toate probele experimentale disponibile indică faptul că compusul are efecte
specifice și reversibile asupra limfocitelor.

Drogurile încalcă reversibil stadii incipiente, următoarele merge direct pentru detectarea
antigenului sau mitogen. Ca rezultat, celulele T rămân latente și nu sunt capabile de transformare
și izolarea limfokine, și, în consecință, la inducerea și menținerea unui răspuns imun.

Este dovedit că poate fi la fel de eficiente pentru a suprima raspunsul imun, la început
astfel de crize de respingere sau reapariția autoimune. Acest efect terapeutic poate fi explicat prin
faptul că ciclosporina inhibă antigen declanșat, eliberarea de limfokine de către celulele activate
se interferează cu activarea celulelor efectoare [7, p.127]

52
 Capitolul IV

Medicamente

4.4.1. Azatioprină
Denumirea comercială:
Azatioprină
  DCI-ul substanţei active:
Azathioprinum
  Compoziţia preparatului:
1 comprimat conţine:
substanţa activă: azatioprină 50 mg;
substanţe auxiliare: stearat de magneziu,
Ludipress® (lactoză, povidonă,
crospovidonă).

Acţiune: Antimetabolit purinic imunosupresor, metabolizat de mercaptopurină; interferă

cu sinteza acizilor nucleici.

Indicaţii: Transplant de organe; artrită reumatoidă severă; dermatomiozită şi polimiozită;

hepatită cronică autoimună; anemie hemolitică autoimună.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE:

Dozarea ȋn transplante: adulti şi copii: doza de ȋncarcare maxim 5mg/kg corp/zi, oral.
Doza de ȋntreţinere 1-4 mg/kg corp/zi şi trebuie ajustată ȋn funcţie de necesităţile clinice şi
toleranta hematologică.

Dozarea ȋn alte situaţii: adulti şi copii: doza iniţială este de 1-3 mg/kg corp/zi şi trebuie
ajustată. Doza de ȋntreţinere poate varia ȋntre mai puţin de 1 mg/kg corp/zi şi 3 mg/kg corp/zi, ȋn
funcţie de afecţiunea tratată şi de răspunsul individual, inclusiv toleranţa hematologică.

Contraindicaţii: Hipersensibilitate. Gravide sau la femei care pot să ramană gravide ȋntr-
un viitor apropiat.

Reacţii adverse: Reacţii de hipersensibilitate (manifestările clinice includ stare de rău,

ameţeli, vărsături, diaree, febră, rigiditate, dureri musculare, disfuncţii renale şi hipotensiune).
Depresia funcţiei măduvei osoase exprimată prin leucopenie, câteodată şi prin anemie şi
trombocitopenie. Reacţii gastrointestinale (greaţă, colită, diaree severă).

53
 Denumiri comerciale: Immunoprin; Cpr. film. 75 mg, 100 mg; ct. x 1 fl. x 50 sau 100 cpr

Imuran®; Cpr. film. 50 mg; ct. x 4 blist. x 25 cpr.

4.4.2. Ciclosporina
Denumire comercială:

Ciclosporina 25 mg, 50 mg, 100 mg.

DCI-ul substanţei active:

Ciclosporinum

Compoziţia preparatului:

- O capsulă Ciclosporina 25 mg conţine

ricinoleat de macrogolglicerină 149,5 mg şi sorbitol 6,7 mg.

- O capsulă Ciclosporina 50 mg conţine ricinoleat de macrogolglicerină 299.7 mg şi

sorbitol 14.1 mg.

- O capsulă Ciclosporina 100 mg conţine ricinoleat de macrogolglicerină 599.4 mg şi

sorbito l21.6 mg.

Acţiune: Imunosupresor; inhibitor al activităţii calcineurinei, cu scăderea formării de

limfokine, ȋn special interleukina-2.

Indicaţii: Transplant (prevenirea respingerii grefei ȋn transplanturi alogenice, prevenirea

respingerii grefei după transplant de maduvă osoasă; prevenirea sau tratarea reacţiei grefa-
contra-gazda). Boli autoimune (uveita endogenă; sindromul nefrotic; artrita reumatoidă;
psoriazisul).

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE:

Transplant: este necesară monitorizarea nivelului plasmatic al ciclosporinei. Iniţial: doza

unică orală de 10-15 mg/kg cu 4-12 ore ȋnaintea intervenţiei chirurgicale; aceasta va fi menţinută
1-2 săptamăni postoperator, apoi va fi redusă treptat, până la o doză de ȋntretinere de 2-6
mg/kg/zi.

Transplant de maduvă: 12,5-15 mg/kg/zi. Tratamentul de ȋntreţinere se continua cel

puţin 3 luni (de preferat 6 luni).

54
 Boli autoimune: În funcţie de indicaţie, pentru inducerea remisiunii, iniţial 2,5-5
mg/kg/zi, ȋn doza unică sau divizată, până se obţine remisiunea. Doza poate fi crescută până la 5-
7 mg/kg ȋn cazuri refractate, pentru o scurtă perioadă de timp. La pacienţii cu funcţia renală
afectată, doza iniţială nu trebuie să depăşească 2,5 mg/kg/zi. Ciclosporina poate fi administrată ȋn
asociere cu corticosteroizi sau AINS ȋn doze mici.

Contraindicaţii: Hipersensibilitate la ciclosporina. Perioada de alăptare.

Reacţii adverse: Hipertricoza, tremorul, afectarea funcţiei renale, disfuncţie hepatică,

oboseală, tulburări gastrointestinale (anorexie, greaţă, vărsături, diaree), senzaţie de arsuri la
mâini şi picioare. Rar: cefalee, convulsii, crampe musculare, encefalopatie, tulburări de vedere.

4.4.3. Micofenolatul de mofetil

Denumire comercială:

Micofenolatul de mofetil

DCI-ul substanţei active:

Mycophenolatum

Forma farmaceutică: Capsule de 250

mg şi tablete de 500 mg, conţinând substanţa
activă: mycofenolat mofetil.

Acţiune: Imunosupresor; inhibitor reversibil al sintezei purinelor, cu efecte citostatice

intense asupra limfocitelor T şi B.

Indicaţii: Profilaxia rejecţiei de organ şi tratamentul recidivei rejecţiei, la pacienţii cu

transplante renale alogene.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE:

Profilaxia rejecţiei: 2 g/zi ( 1 g x 2 ori/zi ). tratamentul recidivei rejecţiei: 1,5 g de 2

ori/zi.

Contraindicaţii: Hipersensibilitate la mycofenolat mofetil sau la acid mycofenolic.

Reacţii adverse: Diaree, leucopenie, stare septică, voma, infecţii, durere abdominală,
febră, cefalee, lombalgie, astenie, anemie, hiperglicemie, constipaţie, greaţă, tuse frecventă,
insomnie.

55
 Atenţie! Risc de dezvoltare a limfoamelor sau a altor neoplazii; susceptibilitate crescută
la infecţii; monitorizare hematologică; prudenţă la copii; interacţiuni medicamentoase cu
aciclovir, antiacide, colestiramina, sarcină şi alaptare.

Medicamente care conţin aceeasi substanţă activă: MICOFENOLAT MOFETIL 250

mg; MICOFENOLAT MOFETIL comprimate 500 mg; MYCOFENOLAT MOFETIL 500 mg
MYCOPHENOLATE MOFETIL 250 mg; MYFENAX 250 mg; MYFENAX 500 mg;
SUPREPHEN 250 mg; SUPREPHEN 500 mg

4.4.4. Rituximab

Denumire comercială:

Rituximab

DCI-ul substanţei active:

Rituximabum

Forma farmaceutică: Concentrat pentru

soluţie perfuzabilă

Acţiune: Antineoplazic; anticorp monoclonal

ȋmpotriva antigenului CD20, cu citoliză.

Indicaţii: Trapamentul limfoamelor foliculare stadiul III-IV, chimiorezistente sau care au

recidivat de două sau mai multe ori după chimioterapie.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE: 375 mg/m² suprafaţa corporală, ȋn perfuzie

i.v. o data pe săptămână, 4 săptămâni. Se instituie o premedicaţie (analgezic + antihistaminic).
Viteza de perfuzie iniţială 50 mg/oră; după primele 30 minute, poate fi mărită cu 50 mg/ora, la
fiecare 30 minute, doza maximă 400 mg/oră. Perfuzii ulterioare: viteza iniţială 100 mg/oră, apoi
marită cu 100 mg/oră, la fiecare 30 minute, doza maximă 400 mg/oră.

Contraindicaţii: Hipersensibilitate cunoscută la oricare dintre componentele acestui

produs sau la proteinele murine.

Reacţii adverse: Sindromul de eliberare de citokine (50% dintre pacienţi) cu febră,

frisoane şi rigiditate; angioedem, greaţă, urticarie, astenie, cefalee, rinită, vărsături şi dureri la

56
nivenul tumorii, hTA şi bronhospasm (10% din cazuri). Agravarea afecţiunilor cardiace
preexistente, tulburări hematologice (trombocitopenie, neuropenie, anemie gravă).

Atenţie! Pacienţii cu un număr mare de celule maligne circulante (>50000 mm³) sau
cu o tumoră mare, prezintă un risc crescut de manifestare a unui sindrom sever de eliberare de
citokine, de aceea vor fi trataţi numai atunci când alta alternativă terapeutică a fost epuizată.
Acest sindrom se caracterizează prin: dispnee marcată, bronhospasm, hipoxie şi de asemenea de
febră, frison. Precauţie la pacienţii cu insuficienţă respiratorie, afecţiuni cardiace.

4.4.5. Tacrolimus
Denumiri comerciale:

Advagraf® o.5 mg; Advagraf® 1 mg;

Advagraf® 5 mg; capsule eliberare prelungită,
ct. x 5 blist. x 10 cps.

Prograf® 5 mg/ml; concentraţie pentru

sol.perfuzabilă 5 mg/ml; ct.x 10 flacoane x 1
ml.

Protopic; Unguent 0,03%, 0,1%; ct x 1

tub x 10 g.

DCI-ul substanţei active:

Tacrolimusum

Acţiune: Imunosupresor potent; inhibitor al activării calcineurinei, cu inhibarea

limfocitelor - T şi interleukinei - 2.

Indicaţii: Sistemic: Imunosupresie primară la pacienţii cu alogrefă hepatică şi renală;

reacţie de reject la pacienţii cu alogrefă hepatică şi renală rezistentă la regimurile imunosupresive
convenţionale. Local: Dermatite atopice moderate sau severe, care nu au răspuns la
corticosteroizi.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE:

Transplant hepatic: Administrarea orală este de preferat ulterior, conţinutul capsulei

poate fi administrat prin sonda nazogastrică. Oral: 0,1-0,2 mg/kg pe zi, ȋn două prize. Doza
iniţiala i.v. la cca. 6 ore după terminarea intervenţiei chirurgicale, 0,01-0,04mg/kg pe zi, ȋn
perfuzie continuă. Totuşi, doza se adaptează individual. Nu se administrează nediluat.

57
 Transplant renal: Oral: 0,15-0,4 mg/kg pe zi, ȋn două prize. Copii: Doze de 1,5-2 ori mai
mari decât la adulţi. Terapia de ȋntreţinere se stabileşte individual. Local: 2 aplicaţii pe zi, maxim
3 săptămâni.

Contraindicaţii: Hipersensibilite la tacrolimus, la alte macrolide sau la excipienţii

produsului (ulei de ricin polietoxilat). Sarcină şi alăptare. Copii sub 2 ani (unguent).

Reacţii adverse: Sistemice: frecvente - HTA, diaree, greaţă şi/sau vărsături, alterarea
funcţiei renale (cresterea concentraţiei creatininei), hiperglicemie, hiperpotasemie, cefalee,
insomnie, dureri localizate (artralgii), reacţii alergice şi anafilactice. Locale: Senzaţie de arsură şi
prurit la locul de aplicare, infecţii virale herpetice, foliculite, intoleranţă la alcool (ȋnroşirea feţei
sau iritaţii cutanate după consumul băuturilor alcoolice).

4.4.6. Sirolimus
Denumiri comerciale:

Rapamune 1 mg/ml, soluţie orală

Rapamune ; Drajeu 1 mg; ct. x 3

blist. x 10 cpr.

DCI-ul substanţei active:

Sirolimus

Forma farmaceutică:

Soluţie orală. Soluţie de culoare galben pal până la galben.

Drajeuri concentratie 1 mg.

Acţiune: Imunosupresor, cunoscut şi sub denumirea de rapamicină; reduce activarea şi

proliferarea limfocitelor T.

Indicaţii: Profilaxia rejecţiei de organ la pacienţii adulţi cu transplant renal şi risc

imunologic mic sau moderat.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRE:

Adulţi: Tratamentul iniţial (2-3 luni după transplant, ȋn asociere cu ciclosporina şi cu

corticosteroizi): doza iniţială 6 mg apoi 2 mg/zi. Tratamentul de ȋntreţinere: Ciclosporina trebuie
ȋntreruptă progresiv, ȋn decurs de 4-8 săptămâni şi doza de sirolimus trebuie ajustată pentru a
obţine o concentraţie ȋnaintea dozei urmatoare de 12-20 mg/ml.

Contraindicaţii: Hipersensibilitate, sarcină, alăptare.

58
 Reacţii adverse: Infecţii fungice, virale sau bacteriene (infecţii micobacteriene, cu virus
Epstein-Barr, Herpes zoster), tahicardie, dureri abdominale, diaree, stomatită, pancreatită,
anemie, leucopenie, trombocitopenie, pneomonie, acnee, erupţii cutanate, infecţii ale tractului
urinar.

Atenţie! Imunosupresia poate determina o susceptibilitate crescută la infecţii şi

dezvoltarea de limfoame sau alte malignităţi, ȋn special la nivelul pielii. Se limitează expunerea
la lumina solară şi radiaţii UV.

4.4.7. Kineret
Denumire comercială:

Kineret 100 mg soluţie injectabilă în

seringaă preumplută

DCI-ul substanţei active:

Anakinra

Forma farmaceutică:

Soluţie injectabilă

Soluţie injectabilă limpede, incoloră până la

alb, care poate conţine particule amorfe înrudite cu
produsul, translucide până la alb

Acţiune: Imunosupresoare selective

Indicaţii: Kineret este indicat în asociere cu metotrexat pentru tratamentul semnelor şi

simptomelor poliartritei reumatoide (PAR), la adulţi cu răspuns inadecvat la administrarea de
metotrexat în monoterapie.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRE:

Doze: Doza recomandată de Kineret este de 100 mg administrată o dată pe zi prin

injectare subcutanată. Doza trebuie administrată aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi.

Mod de administrare: Kineret se administrează prin injectare subcutanată

59
 Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii
(Acid citric, anhidru Clorură de sodiu Edetat disodic dihidrat Polisorbat 80 Hidroxid de sodiu
Apă pentru preparate injectabile).

Reacţii adverse: La locul injectarii: eritem, inflamaţie, durere. Manifestări generale:

infecţii severe, inclusiv celulita, pneumonie, infecţii articulare sau osoase, pneumonie
bacteriană.  Alte infecţii .inclusiv IRS, sinuzita. De asemenea,boli maligne, cefalee.
Hematologice:
neutropenie, gastrointestinale greaţă, diaree,
dureri abdominale. 

4.4.8. Simulect
Denumire comercială:

Simulect® 20 mg.

DCI-ul substanţei active:

Basiliximabum

Forma farmaceutică:

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă: 20

mg.

Acţiune: Imunosupresor; anticorp monoclonal himera om-soarece, antagonist al

receptorilor pentru interleukina 2 (IL-2).

Indicaţii: Profilaxia rejecţiei acute de organ ȋn transplantul renal alogen; se administrează

concomitent cu ciclosporina microemulsionată şi corticosteroizi, ca tratament imunosupresor la
pacienţii cu mai putin de 80% anticorpi reactivi.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRE:

Basiliximabul trebuie prescris doar de medici cu experienţă ȋn terapia imunosupresoare

după transplant de organe. Doza totală standard este de 40 mg, administrată ȋn două prize a 20

60
mg fiecare. Prima priză se admministrează cu 2 ore ȋnaintea intervenţiei chirurgicale pentru
transplant. Următoarea se administrează la 4 zile după transplant. Nu se administrează a doua
priză dacă are complicaţii post-operatorii cum ar fi respingerea grefei.

Molul de administrare: Soluţia de basiliximab trebuie administrată sub formă de perfuzie

i.v. ȋntr-un interval de 20-30 minute.

Contraindicaţii: Hipersensibilitate, sarcină şi alăptare.

Reacţii adverse: Constipaţie, infecţii ale tractului urinar, durere, greaţă, edeme periferice,
hipertensiune arterială, anemie, cefalee.

Concluzii

Scopul studiului a fost de a investiga mecanismele de acțiune ale medicamentelor

imunosupresoare.

În cadrul studiului, am decis următoarele sarcini:

- am prezentat principalele idei ale imunosupresorelor;

- determinarea naturală a medicamentelor imunosupresive,
- am studiat dezvoltarea de medicamente imunosupresoare, am definit conceptul de
imunobioterapie;
- am studiat principalele grupe de medicamente imunosupresive;
- am dezvăluit clasificarea medicamentelor imunosupresive;
- am studiat un grup de imunosupresoare și mecanismul lor de acțiune (antimetaboliți,
corticosteroizi, antibiotice cu proprietăți imunosupresoare).

În anumite circumstanțe, mecanismele imune joacă un rol important în protejarea

organismului de la diferite efecte dăunătoare, poate provoca reacții adverse.

Scopul principal al sistemului imunitar este de a controla persistența mediului celular și

umoral a corpului. La deplina funcționare a sistemului imunitar, chiar și cele mai mari schimbări

61
în parametrii, în comparație cu persoanele sănătoase vor caracteriza tranziția de la un mod activ,
iar modificările acestor indicatori va caracteriza scena, severitatea și natura procesului patologic.

Medicamentele imunosupresoare sunt foarte eficiente atunci când sunt aplicate pentru a
depăși incompatibilitatea țesutului și tratamentul bolilor autoimune. Cu toate acestea, în prezent
medicamente disponibile nu au selectivitate suficienta de acțiune, utilizarea lor este însoțită de
efecte secundare severe.

Printre imunosupresoare includ diferitele clase de compuși chimici (glucocorticoid,

antimetaboliți, agenți alkilanţi, etc.). Imunosupresie artificială ca metodă de tratament este
utilizată în principal în transplantul de organe și țesuturi, cum ar fi rinichi, inimă, ficat, plămâni,
măduvă osoasă.

Clasificarea medicamentelor imunosupresoare face posibilă identificarea următoarelor

mijloace de citostatice (agenți alkilanţi, antimetaboliți); preparate de glucocorticoizi; antibiotice
cu activitate imunosupresoare: ciclosporină.

În terapie, imunosupresoarele creşte riscul de complicaţii infecţioase. Riscurile includ

infecții virale și fungice, precum și procesele septice. Acestea se dezvolta în prezența defectelor
în sistemele de raspuns celular și umoral prin încălcarea leucopoiezei.

62
 Bibliografie

1. Microbiologie Medicală, Editura Didactică şi Medicală, Bucureşti;

2. Terapeutica Medicală, sub redacţia R. Paun; Editura Medicală;

3. Terapia imunosupresivă R.Paun, EDITURA MEDICALĂ;

4. IMUNOLOGIE ŞI IMUNOPATOLOGIE, Editura Medicală;

5. Imunologie clinica, sub redacţia dr. Mihaela Georgiu EDITURA ACADEMIEI OAMENILOR
DE STIINŢA DIN ROMANIA(2013);

6. Internet:

- https://veritasvalentin.wordpress.com/2012/11/30/subcapitolul-iv-sistemul-imunitar/

7. Agenda Medicală 2014; Ediţie de buzunar; EDITURA MEDICALĂ.

63
64