Boala - Modificarea medicamentelor antireumatice 3:

Metotrexatul

1.Metotrexatul analog structural al acidului folic, poate fi administrat oral

sau parenteral pentru tratamentul diferitor boli reumatologice.
2.Cu toate c mecanismul exact de aciune terapeutic a metotrexatului
este necunoscut, un rol principal joac mecanismul de supresie a
imflamaiei, mediat de creterea adenozinei.
3.Eficiena metotrexatului n artrita reumatoid a fost stabilit de 4 controale
randomizate i confirmat de meta-analiz.
4.Este necesar monitorizarea minuioas a terapiei cu metotrexat, cu toate
c majoritatea reaciilor adverse sunt slabe i nu necesit ntreruperea
administrrii metotrexatului.
5.n timp ce hepatotoxicitatea cu metotrexat este foarte vast discutat,
patologiile hepatice provocate de el sunt rare.
6.Metotrexatul este cunoscut ca un teratogen cu efect contraceptiv, care se
poate administra n sarcini nedorite.

Introducere
Curnd dup ce a fost dezvolatat ca un anticancerigen timp de 50 de ani,
metotrexatul a fost folosit n diferite boli a esutului conjunctiv i n urmtorii
ani a fost utilizat pentru artrita reumatoid.

Metotrexatul i piramida terapeutic

Dei potenialele toxiciti sunt bine cunoscute, sigurana relativ a
metotrexatului, atunci cnd este utilizat i monitorizat n mod
corespunztor, a fost stabilit i comparat cu alte medicamente
antireumatice care modific boala. n baza acestora, s-a constatat c
metotrexatul predomin efectele pozitive fa de toxicitate. Perspectiva,
cuplat cu aprecierea crescut a distructivitii artritei reumatoide timpurii, a
determinat muli reumatologi s utilizeze metotrexat ct mai repede dup
diagnosticare.

Metotrexatul - un standard terapeutic

Dei noi medicamente, clase i combinaii de terapii continu s apar,
aceti ageni continu s fie judecai mpotriva metotrexatului.

Istoric

Acidul folic a fost identificat i sintetizat de ctre Angier n 1964. Rolul su n

metabolismul celular a fcut o int rezonabil pentru terapiile
antimetabolice de cancer i 2 ani mai trziu, aminopterin ( 4-aminopteroyl-
glutamic acid) un inhibitor puternic al metabolismului folatului i precursor al
metotrexatului, s-au dovedit a fi de succes n furnizarea de remisiuni non-
durabile pentru copiii cu leucemii acute. Utilizarea aminopterinei la tratarea
a opt pacieni cu artrit (dintre care ase dintre acetia a prut a avea AR) a
fost raportat pentru prima dat n 1951 de ctre Gubner. Dei cel puin
cinci dintre aceti pacieni s-au mbuntit, terapia pe termen lung cu
aminopterin nu a fost eficient i artrita a recidivat dup ce medicamentul a
fost ntrerupt. A fost nevoie de 20 de ani pentru ca experiena suplimentar
cu metotrexat s fie raportat ntr-un rezumat de la American Rheumatism
Association de Hoffmeister. El a descris mbuntiri la 29 de pacieni cu
artrit reumatoid, care au fost tratai cu metotrexat intramuscular, o
observaie pe care a raportat-o mai expansiv n 1983.

Farmacologie
Structura chimic a metotrexatului difer de cea a acidului folic n dou
substituii: un rest de amina (nlocuind o grupare hidroxil) pe al patrulea
atom de carbon (n inelul pteridin) i o grupare metil (nlocuind un proton)
Acidul para-amino-benzoic). n tratarea bolilor reumatismale, metotrexatul
este prescris n doze relativ mici (de obicei 7,5-25 mg) administrate o dat
pe sptmn. Metotrexatul poate fi administrat pe cale oral (sub form de
tablete sau lichide) sau parenteral, prin injectare subcutanat sau
intramuscular, cu rate similare de absorbie parenteral indiferent de calea
de administrare.
Valorile maxime ale serului sunt prezente n interval de 1-2 ore de la
administrare. n general, biodisponibilitatea metotrexatului dup
administrarea oral este ridicat (0,70, comparativ cu 1,00 pentru
administrarea intravenoas), dar a fost descris o variaie substanial n
rndul indivizilor. Absorbia nu este afectat n mod semnificativ de
alimente, dar poate fi redus n mod semnificativ n stabilirea patologiei
intestinale, cum ar fi boala inflamatorie intestinal, intestinul scurtat sau alte
sindroame de malabsorbie.
Dei poate fi rezonabil s se ncerce terapia oral n aceste situaii, lipsa
rspunsului la metotrexat oral la pacienii cu afeciuni reumatismale cu orice
form de boal intestinal poate reflecta o absorbie sczut, mai degrab
dect o artrit rezistent, iar terapia parenteral ar trebui oferit nainte de
abandonarea metotrexatului. n special la doze mai mari de 20-25 mg pe
sptmn, absorbia parenteral poate fi mai bun dect cea administrat
oral. Dup administrare, metotrexatul este distribuit pe scar larg n
organism. Aproximativ 50% este legat de proteine; O proporie mic
(aproximativ 10%) circul n forma monohidroxilat (7-OH-metotrexat).
Att metotrexatul, ct i 7-OH-metotrexatul intr n celule prin dou
mecanisme: transportul activ prin receptorii folat FOR-alfa i FR-Beta i
difuzia facilitat. Intracelular, att metotrexatul ct i 7-OH-metotrexatul sunt
poliglutamai (MTX-glu), formnd compui cu un timp de njumtire relativ
lung; MTX-glu poate fi detectat n pielea obolanilor timp de pn la 2
sptmni dup o singur doz de metotrexat. Se consider c MTX-glu
poate avea efect primar n rspunsul terapeutic n bolile inflamatorii.
Aceast viziune este compatibil cu ameliorarea simptomelor observate de
obicei la cteva sptmni dup nceperea tratamentului i susinut pentru
o perioad similar dup ntreruperea tratamentului.

Metotrexatul i mecanismul de inflamare

Metotrexatului a nceput s fie folosit n boala inflamatorie pentru faptul c a

mpiedicat proliferarea limfocitelor, o funcie care a fost atribuit
proprietilor sale antimetabolice. Utilizarea pe scar larg a metotrexatului
de-a lungul mai multor decenii, mpreun cu o mai bun nelegere a
proceselor de baz, cum ar fi transducia semnalului celular, expresia
genic i reelele de citokine, au susinut noi perspective i ipoteze cu
privire la modul n care aceast terapie poate funciona. Pe lng inhibarea
metabolismului acidului folic, s-a observat c metotrexatul induce apoptoza,
suprim exprimarea moleculelor de activare i aderen, moduleaz
citokinele (extinderea cilor Th2 i restricioneaz Th1), diminueaz
producia de imunoglobulin i inhib enzimele ciclooxigenazei i
lipoxigenazei. Ca analog de folat, metotrexatul inhib enzimele dependente
de folat, n care dihidrofolat reductaza este probabil cea mai cunoscut. O
alt enzim, 5-aminoimidazol-4 carboxamida nucleotidic (AICAR), este o
enzim intracelular implicat n biosinteza purinic i poate juca un rol
central n producerea aciunilor antiinflamatorii ale metotrexatului. AICAR
este un inhibitor competitiv al adenozin deaminazei, ceea ce impune
degradarea adenozinei. Inhibarea rezultatelor de transformare a ACIAR
duce la creterea nivelului de AICAR i, n schimb, se anticipeaz creterea
nivelului de adenozin. Adenozina extracelular se leag la o serie de
receptori transmembranari legai de proteina G, multe dintre aceste
interaciuni conduc la creterea adenozin monofosfatului ciclic intracelular
(cAMP). Se demonstreaz c un nivel mai ridicat de cAMP produce o serie
de efecte antiinflamatorii, cum ar fi scderea secreiei factorului de necroz
tumoral (TNF), a interferonului,a interleukinei i inhibarea fagocitozelor. Un
studiu al efectelor metotrexatului asupra nivelelor de purin i pirimidin din
sngele pacienilor cu artrit reumathoid care au nceput tratamentul cu
acest medicament nu a demonstrat modificri ale concentraiei de
adenozin, dei nivelurile sczute de hipoxantin i acid uric au fost
ascunse. De asemenea, concentraia de adenozin nu a putut fi corelat cu
nivelurile de MTX n cazul eritrocitelor pacienilor tratai cu mehtotrexat
pentru artrita idiopatic. Autorii au comentat provocrile implicate n tratarea
adenozinei, avnd n snge ntreg un timp de njumtire de 1 minut.

Terapia cu Metotrexat in bolile reumatice

Artrita Reumatoid

n urma experienelor clinice timpurii, eficacitatea pe termen scurt a

metotrexatului n tratamentul RA a fost stabilit n patru studii clinice
randomizate efectuate la instituii separate la nceputul anilor 1980.
O meta-analiz a acestor date a constatat c pacienii din aceste studii care
au primit metotrexat au avut o mbuntire cu 26% a numrului de
articulaii inflamate i cu 39% mai mult ameliorare a durerii dect cei care
nu au primit metotrexat. Tratamentul cu metotrexte a fost ntrerupt n
aproximativ o treime din pacienii din aceste studii datorit efectelor
adverse, dintre care majoritatea au fost uoare, mai puin de 1% fiind n
pericol viaa. Cu eficacitatea metotrexatului stabilit n mod clar fa de
placebo, s-au efectuat studii care au comparat metotrexatul cu alte
DMARDs.

Metotrexatul versus Azotioprina

A fost efectuat un proces clinic paralel de 24 de sptmni, dublu-orb, n

care 42 de pacieni cu AR au fost randomizai pentru a primi azatioprin sau
metotrexat, cu ajustri permise la intervale predefinite. Ambele grupuri de
tratament au prezentat o mbuntire a tuturor variabilelor clinice ale
rezultatelor. Dei nu au existat diferene aparente n aceste variabile ntre
grupuri, a existat o tendin spre o mbuntire mai accentuat i mai
rapid la pacienii care au fost tratai cu metotrexat. Rezultatele radiologice
ale leziunilor progresive ale articulaiilor au fost similare n ambele grupuri
de tratament la 24 de sptmni i la urmrirea pe termen lung dup 1 an.

ntr-un studiu prospectiv de 3 ani, 53 de pacieni cu AR au primit fie

azatioprin, fie metotrexat. Dup o perioad iniial de 24 de sptmni,
ambele grupuri s-au mbuntit semnificativ.

A fost efectuat un studiu controlat, randomizat, de 48 sptmni, care a

comparat metotrexatul cu azatioprina la pacienii cu AR. Comparaia
valorilor pentru 13 variabile ale bolii cu valorile iniiale n sptmna 24 a
evideniat o mbuntire semnificativ la 12 dintre acestea n grupul cu
metotrexat i la ase dintre aceia care au luat azatioprin. Analiznd i
comparnd cele dou grupuri la 24 de sptmni s-a dovedit o mbuntire
semnificativ i mai mare a grupului de pacieni tratai cu metotrexat.
Numrul de retrageri datorate efectelor secundare a fost semnificativ mai
mare n grupul cu azatioprin.

Un alt studiu a examinat eficacitatea relativ a metotrexatului, azatioprinei i

a combinaiei celor dou ntr-un studiu controlat prospectiv, multicentric, de
48 sptmni. Un total de 209 pacieni cu AR au fost randomizai pentru a
primi doze de metotrexat (5-15 mg / sptmn), azatioprin (50-150 mg /
zi) sau combinaie (5 mg metotrexat / sptmn plus 50 mg azatioprin / zi
la 7,5 mg metotrexat / 100 mg azatioprin / zi), cu posibilitatea de cretere a
dozei la intervale de 6 sptmni. Interesant este faptul c 45% dintre
pacienii din grupul tratat numai cu metotrexat au fost considerai c au
rspuns (cel puin 30%) la cel puin trei din cele patru variabile), comparativ
cu 38% din grupul asociat cu azatioprin numai . O tendin spre scderea
progresiei radiologice a fost observat la pacienii tratai cu metotrexat.

Metotrexatul fa de aurul parenteral

A fost efectuat un studiu de 26 de sptmni pentru 35 de pacieni cu AR

activ n care metotrexatul a fost comparat cu timnalatul de sodiu auric
intramuscular (GSTM). O mbuntire statistic semnificativ comparativ cu
msurile de baz a fost observat n toate variabilele clinice de eficacitate la
pacienii care au primit GSTM, n timp ce cei care au luat metotrexat au avut
mbuntiri de apte ori mai mare. Autorii au concluzionat c GSTM i
metotrexatul au fost la fel de eficace n tratamentul pe termen scurt al RA.
O experien de 3 ani a fost raportat comparnd metotrexatul i GSTM la
174 pacieni cu AR eroziv. Pacienii au fost randomizai s primeasc
injecii intramusculare sptmnale fie cu 15 mg metotrexat, fie cu 50 mg
GSTM timp de 1 an; Ulterior, studiul a fost continuat ca o ncercare
deschis prospectiv pentru nc 2 ani cu aceeai doz de metotrexat i
jumtate din doza de GSTM. O analiz cu intenie de tratament a evideniat
mbuntiri substaniale la 78% dintre pacienii din grupul cu metotrexat i
la 87% dintre cei care au luat GSTM. Retragerea din studiu din cauza
toxicitii a fost semnificativ mai mare n grupul GSTM. Supravegherea pe
termen lung a pacienilor cu diaree a constatat c remisia a fost mai
durabil la pacienii retrai din GSTM dect la cei care au ntrerupt
tratamentul cu metotrexat. Nu s-au observat diferene semnificative statistic
n progresia evidenei radiologice a eroziunilor ntre grupuri.

Metotrexatul versus auranofin

Un studiu care a comparat metotrexatul pe cale oral administrat

sptmnal cu auranofin administrat zilnic a fost efectuat ntr-un studiu
dublu-orb, randomizat, la 281 pacieni cu AR activ. Dei ambele grupuri
de tratament au prezentat mbuntiri semnificative, rspunsul cu
metotrexat a fost observat mai devreme i a fost n mod constant mai mare
dect cel cu auranofin. Mai mult, reaciile adverse au fost raportate mai
frecvent n grupul de auranofin i mai muli pacieni tratai cu auranofin au
fost retrai din cauza toxicitii.
Un alt studiu a fost cu durata de 48 de sptmni, randomizat, controlat, la
335 de pacieni pentru a compara sigurana i eficacitatea relativ a
metotrexatului, auranofinului i combinaia dintre ambele n tratarea AR.
Dei scopul principal al studiului a fost de a evalua terapia combinat,
pacienii care au luat auranofin n monoterapie au avut un debut mai lent de
rspuns dect pacienii care luau metotrexat n monoterapie.

Metotrexat comparativ cu sulfasalazina i hidroxiclorochina

n 1996, a fost publicat o investigaie prospectiv a terapiei combinate

pentru pacienii cu AR, la care unii pacieni au primit metotrexat, n timp ce
alii au fost tratai cu regim de dou sau trei medicamente.

n acest studiu de 2 ani, 102 pacieni cu AR refractari la cel puin un

DMARD au fost randomizai pentru a primi numai metotrexat, combinaia
dintre sulfasalazin i hidroxiclorochin sau toate cele trei medicamente.
Doza de metotrexat a fost ajustat cu scopul de remisie la toi pacienii;
Obiectivul final principal a fost finalizarea a 2 ani de tratament cu o
ameliorare de 50% a simptomelor artritei i fr evidenierea toxicitii. La
finalizarea studiului, 50 dintre cei 102 pacieni au realizat acest obiectiv.
Acestea au inclus 12 din 36 de pacieni (33%) tratai numai cu metotrexat,
14 din 35 de pacieni (40%) tratai cu sulfasalazin i hidroxiclorochin i 24
din 31 de pacieni (77%) tratai cu toate cele trei medicamente. Rata de
ntrerupere a tratamentului pentru toxicitatea medicamentului a fost mai
mare n grupul cu metotrexat dect n cazul celorlalte dou grupuri.
Metotrexatul i terapia asociat

n studiul Grupului de studiu privind combinaia metotrexat-ciclosporin

(MCCSG), a fost raportat un grup de pacieni selectai cu atenie, care au
rspuns doar parial la metotrexat, care au prezentat mbuntiri clinic
importante cu adugarea de ciclosporin (ciclosporin). Un rezultat similar a
fost raportat de un efect pozitiv al aurului intramuscular plus metotexat.
Pn la acest studiu, cele mai multe studii clinice randomizate controlate cu
terapie combinat cu dou medicamente DMARD au inclus comparaii cu
fiecare agent ca monoterapie. n contrast, studiul MCCSG a avut un bra
dublu i a comparat efectul a dou medicamente n combinaie cu efectul a
numai unul (n acest caz, metotrexatul) al medicamentelor constituente
utilizate singure. Acest lucru a introdus conceptul de metotrexat ca un
"medicament de ancoraj" eficient, util n definirea populaiei de respondeni
pariali i furnizarea bazei pe care se pot construi scheme combinate.

Metotrexatul i agenii biologici

Au fost realizate numeroase studii de ageni biologici n care biologia este

fie comparat cu metotrexatul, fie combinat cu metotrexat. Pn n
prezent, metotrexatul se compar favorabil cu terapia anti-TNF ca
monoterapie n rspunsul clinic, dar este mai puin favorabil n reducerea
progresiei radiografice. De remarcat, adugarea metotrexatului la terapia
anti-TNF este aditiv, iar combinaia dintre metotrexat i anti-TNF este
superioar terapiei cu metotrexat i anti-TNF, att n rspunsul clinic, ct i
ca inhibarea ratei progresiei radiografice. Aceast observaie important a
crescut doar rolul metotrexatului n terapia AR.
Metotrexatul este aprobat n combinaie cu un numr de ageni biologici,
inclusiv terapiile anti-TNF- etanercept, infliximab i adalimumab i alii ca
anakinra, abatscept i rituximab.
 Spondilit anchilozant

n 1995 a fost publicat un studiu observat cu un singur observator, de 36 de

sptmni, efectuat la 11 pacieni cu spondilit anchilozant i cu
rspunsuri nesatisfctoare la AINS i sulfasalazin. n ciuda numrului
redus de participani, autorii au concluzionat c majoritatea pacienilor au
beneficiat de tratamentul cu metotrexat. Un alt studiu efectuat privind 17
pacieni (care nu au rspuns la sulfasalazin) a fost urmrit de peste 3 ani,
cu observri de ameliorri n mai multe aspecte clinice, dei n aceast
grup s-a observat c artrita periferic i iridocilita sunt mai puin receptive
la tratamentul cu metotrexat. Aceste rezultate sunt in contrast cu rezultatele
dintr-o alta cohorta de 34 de pacienti urmat de 1 an, in care simptomele
periferice, dar nu axiale au fost remarcate prin mbuntire. O deosebire
important ntre aceste dou populaii de pacienti este ca acestea din urma
au fost identificati ca nedisponibili la AINS,dar se pare c nu fusese tratat cu
sulfasalazin. n cele din urm, un studiu clinic randomizat prospectiv care a
comparat 25 de pacieni cu spondilit anchilozant tratai cu Naproxen,
tratai cu o combinaie de naproxen i metotrexat, nu a demonstrat diferene
semnificative din punct de vedere statistic n ceea ce privete beneficiile,
definite de mai multe msuri clinice.

Metotrexatul a fost comparat cu ciclosporina A ntr-un studiu controlat,

randomizat, publicat n 1995. n acest studiu, 35 de pacieni cu artrit
psoriazic au primit fie metotrexat (2,5 mg la fiecare 12 ore timp de trei doze
consecutive n fiecare sptmn, pn la maxim 15 mg/sptmn sau
ciclosporin A (3-5 mg / kg / zi) i au fost urmrii pentru 1 an. S-au observat
mbuntiri semnificative ntr-o serie de manifestri clinice n ambele
grupuri, fr apariia unor diferene semnificative statistic, cu excepia
reducerii ESR, care a fost observat la pacienii tratai cu metotrexat.
Metotrexatul i ciclosporina A au fost retrase la 29% i respectiv 41% dintre
pacieni, dar acest lucru nu a fost semnificativ statistic.
Un studiu retrospectiv a comparat metotrexatul cu aurul parenteral
(intramuscular) la 87 pacieni cu artrit psoriazic. Cercettorii au descoperit
c probabilitatea unui rspuns clinic a fost de nou ori mai mare cu
metotrexat dect aurul i c pacienii aveau de cinci ori mai multe anse de
a ntrerupe tratamentul cu aur dect cu metotrexat.
 Artrita idiopaticjuvenil
n comparaie cu AR la adult, au existat pn n prezent mult mai puine
investigaii privind utilizarea metotrexatului n artrita idiopatic juvenil (JIA).
Un studiu al metotrexatului n JIA a artat un rspuns semnificativ la 10 mg /
m2 comparativ cu 5 mg / m2 sau placebo.
Organizaia internaional de studii clinice privind reumatologia pediatric a
raportat rezultatele unui studiu amplu prospectiv randomizat al
metotrexatului n JIA poliarticular. Au fost inregistrai cinci sute nouzeci i
cinci de pacieni, reprezentnd 20 de ri, pe regimuri tipice de dozare (8-
12,5 mg / m2 / sptmn, administrat oral sau parenteral). La 6 luni, 72%
au beneficiat de un rspuns ACR Pediatric de 30% (ACR Pedi 30) (sau mai
mare); 12% au ndeplinit, de asemenea, definiia controlului complet al bolii.
Dintre cele 133 de persoane care nu au rspuns, 80 au fost randomizai
pentru a primi fie metotrexat parenteral fie intermediar (pn la 20 mg
/sptmn), fie cu doz mai mare (pn la 40 mg / sptmn). Rata de
rspuns ACR Pedi 30 n ambele grupuri a fost similar (63% intermediar, cu
doz mai mare de 58%) i nu au existat diferene ntre grupuri att la
evenimentele adverse, ct i la anomalii de laborator.
A fost raportat un studiu multinaional, randomizat, controlat, care a
comparat metotrexatul cu leflunomida la pacienii cu JIA poliarticular.
Nouazeci i patru de pacienti, cu vrsta cuprinsa intre 3 si 17 ani, au primit
metotrexat sau leflunomida timp de 16 saptamani. Optzeci i ase pacieni
au ncheiat protocolul i 70 au intrat ntr-un studiu de extensie de 32 de
sptmni. Dup primele 16 sptmni, mai muli pacieni din grupul cu
metotrexat au fost considerai c au rspuns la ACR Pedi 30 dect pacienii
care au primit leflunomid (89% fa de 68%).
 Lupus eritematos systemic

Concluziile ferme privind beneficiul metotrexatului n SLE sunt greu de

realizat. Metotrexatul poate avea proprieti de steroizi i, de asemenea,
poate fi eficient n tratamentul manifestrilor cutanate i musculo-scheletice
ale SLE. Utilizarea sa n boala mai sever, cum ar fi nefrit sau cerebrit, nu
a fost stabilit i necesit studii suplimentare. Deoarece medicamentul este
excretat prin rinichi, este necesar pruden n stabilirea insuficienei renale,
iar metotrexatul este contraindicat n stabilirea insuficienei renale.

Miopatii inflamatorii

. Un studiu a comparat metotrexatul cu ciclosporina A la pacienii cu

dermatomiozit sau polimiozit, care au primit i corticosteroizi. Dei
ameliorrile concentraiilor plasmatice ale enzimelor musculare au fost
observate mai devreme la pacienii tratai cu metotrexat, acestea nu au fost
n mod constant asociate cu mbuntiri ale manifestrilor clinice, iar la
sfritul perioadei de studiu de 6 luni nu au existat diferene semnificative
ntre grupuri. Rezultatele unui studiu retrospectiv de revizuire a diagramei la
12 pacieni pediatrici cu dermatomioz au evideniat faptul c metotrexatul
a fost util n inducerea remisiunii atunci cnd s-a utilizat cu prednisolon, dei
recidiva bolii a fost observat atunci cnd metotrexatul a fost ntrerupt. S
fie eficace n controlul manifestrilor cutanate ale dermatomiozitei,
permind reducerea sau eliminarea terapiei cu steroizi. Un studiu
retrospectiv de cohort la 113 pacieni cu miopatie inflamatorie a comparat
suplimentar prednisolonul, azatioprina sau metotrexatul la pacienii care au
rspuns prost la prednisolon. Acest grup a constatat c miozita
organismului de includere nu a rspuns bine la nici un tratament, dar
metotrexatul a fost benefic i prea a fi superior azatioprinei sau
prednisonului suplimentar pentru alte miopatii inflamatorii.
Un studiu controlat randomizat a investigat efectul metotrexatului la pacienii
cu miozit a corpului de includere. Patruzeci i patru de pacieni au fost
randomizai s primeasc fie metotrexat pe cale oral (interval de doz 5-20
mg sptmnal) sau placebo i au fost urmrii timp de 48 de sptmni.
Dei grupul care a primit metotrexat a avut mai puine msurtori ale
creatininkinazei serice dect cei crora li sa administrat placebo, nu a
existat nicio diferen n rata de slbiciune muscular progresiv.
 Sarcoidoza
Unul dintre cele mai vechi rapoarte privind eficacitatea metotrexatului la
sarcoidoz a fost un studiu intervenional non-randomizat efectuat la 50 de
pacieni cu sarcoidoz cronic care au fost tratai cu metotrexat timp de cel
puin 2 ani. mbuntirea capacitii vitale pulmonare sau a altor sisteme de
organe afectate a fost observat la 33 de pacieni, iar corticosteroizii au fost
ntrerupi la ase pacieni suplimentari. ntr-un studiu efectuat la copii cu
sarcoidoz, 24 de copii cu sarcopatie acut simptomatic (n decurs de 4
sptmni de la diagnosticare) care au nceput tratamentul cu steroizi au
fost randomizai s primeasc metotrexat sau placebo. Pentru pacienii
crora li sa administrat cel puin 6 luni de metotrexat (n = 15) , A aprut un
efect semnificativ de reducere a steroidului, deoarece aceti pacieni au
necesitat doze mai mici de prednison la sfritul perioadei de studiu. Cu
toate acestea, o analiz privind intenia de a trata, incluznd toi pacienii din
studiu, nu a evideniat aceast diferen.

Polimyalgia reumatica i arterita de celule gigante

n ciuda mai multor eforturi n ultimii ani, rezultatele investigaiilor nu s-a
dovedit i nu s-a dezvoltat o nelegere clar a rolului metotrexatului n
tratarea polimialgiei reumatice (PMR) sau a arteritei celulare gigante(GCA).
n 2001, a fost publicat un studiu controlat, randomizat, al arterei cu celule
gigante noi. Toi cei 42 de pacieni au primit doze mari de corticosteroizi i
randomizai s administreze placebo sau metotrexat (10 mg pe sptmn).
Corticosteroizii au fost coniciai rapid i pacienii au fost urmrii timp de 14
luni. Tratamentul cu metotrexat a condus la scderi semnificativ mai mici i
la scderea dozei cumulative de corticosteroizi, dei efectul de reducere a
steroizilor a fost observat numai dup primul an de studiu.

Un studiu mai amplu i mai recent a inclus 98 de pacieni cu GCA nou

diagnosticat n 16 centre internaionale i ia fost randomizai s primeasc
fie metotrexat (doza median
15 mg pe sptmn) sau cu placebo, n plus fa de terapia standard cu
doze mari de prednison. Dei metotrexatul a redus recaderea PMR izolat
ntr-un numr mic de pacieni, acesta nu a oferit reduceri semnificative din
punct de vedere statistic ale recderii GCA.
n sfrit, n anul 2004 a fost publicat un studiu controlat randomizat, n care
au fost repartizate aleatoriu 72 de pacieni cu PMR nou diagnosticat pentru
a primi metotrexat oral (10 mg pe sptmn) sau placebo, n plus fa de
prednison. Pacienii care au primit metotrexat au fost mai predispui s
ntrerup prednisonul, A avut mai puine erupii i a avut o doz cumulat de
steroid cumulat, dei aceste diferene ntre grupuri au fost semnificative
clinice mici i discutabile.

Anticorpul vascularizat asociat anticorpilor citoplasmatici

antineutrofili (AASV)
De la raportul din 1971 privind utilizarea cu succes a metotrexatului la doi
pacieni cu granulomatoz Wegener, au existat o serie de studii clinice
prospective, care au examinat rolul acestui medicament n inducerea sau
meninerea remisiunii, dei ancheta n acest domeniu a fost contestat de
Dificulti n definirea subseturilor de boal i a indiciilor de activitate i n
compararea pacienilor dintr-o cohort cu cea a altui grup.
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, a comparat metotrexatul cu
ciclofosfamida (ambele n plus fa de prednisolon) ca terapie de inducie la
95 de pacieni cu AASY care au fost atent selectai pentru a avea o boal
care nu pune viaa n pericol. Rata de remisiune la 6 luni (msura primar a
rezultatelor) pentru pacienii din grupul cu metotrexat a fost de 90% i nu
inferioar celei observate la cei care au primit ciclofosfamid (94%).

TOXICITATE ASOCIAT CU METHOTREXAT CU Doz sczut

Cele mai multe efecte adverse ale metotrexatului sunt uoare i nu duc la
ntreruperea tratamentului. Un studiu retrospectiv recent bazat pe o baz de
date informatic a identificat 673 pacieni tratai cu metotrexat pentru diferite
afeciuni inflamatorii (n principal, RA) n decursul unei perioade de 1 4 ani,
reprezentnd 1402 pacieni-ani de tratament. n aceast cohort, 6% au
oprit terapia din cauza preocuprilor hematologice, alte 6% din cauza
anomaliilor n testele enzimatice hepatice. n 12 pacieni (2%) au fost
identificai efecte secundare care amenin viaa, care includ pneumonita
(ase pacieni), citopeniile (cinci pacieni) i un caz de varicel diseminat.
Unul dintre pacienii cu pneumonit a murit.

Nu toate efectele adverse (de exemplu, teratogenitatea) au fost bine

studiate la om. Proprietile toxice recunoscute sau asumate sunt
enumerate n caseta 43.1 i cele care au fost studiate n detaliu arc descrise
mai jos.
Un studiu recent a investigat dac genotipurile de risc pentru enzime
dependente de folat au fost asociate cu toxicitate MTX la pacienii cu artrit
reumatoid. Genotipurile cu risc sczut de penetrare n
metilentetrahidrofolat reductaz (MTHFR 677TT), timidilat sintaza (numr
variabil de repetri tandem, TSER * 2 / * 2), AICAR transformilaz (ATIC
347GG) i serin hidroximetil transferaz (SHMT1 1420CC) Constituie
indicele toxicogenctic caracteristic fiecrui pacient. La 214 pacieni nscrii
la patru locuri, un indice de 3 a fost asociat cu o probabilitate de apte ori
mai mare de efect secundar comparativ cu un indice de 0 (PcO.Gl). Aceste
date sugereaz c un indice compozit care cumuleaz genotipuri de risc n
enzime dependente de folat poate prezenta profilul pacienilor cu efecte
secundare la MTX.

Reactii adverse asociate cu doz sczut

Gastrointestinal stomatit, anorexie,grea,vrsturi,crampe abdominale

Hepatice -steatoza macrovesicular,variabilitate nuclear,inflamaia portal
cronic,necroza focal,fibroz,ciroz
Pulmonar - pneumonie interstiial acut, fibroza interstiial, edem
pulmonar non-cardiogen, pleuritia, revrsat pleural,noduli pulmonari
Hematopoietic macrocitoz,neutropenie,trombocitopenie,pancitopenie
Cutanat Rash, alopeie i keratoza actinic
Sistemul nervos central - dureri de cap,insuficien neurocognitiv
Neoplazia Lymphoma, Leucemia
Alte - osteopatie, noduloz, teratogenez i / sau pierderea fetal

MONITORIZAREA SIGURANEI HEPATICE

I. Baseline
A. Teste pentru toi pacienii
1. Teste de snge hepatice (aspartat aminotransferaz (AST), alanin
(ALT), fosfataz alcalin, albumin, bilirubin, hepatit B i studii serologice
C)
2. Alte teste standard, inclusiv numrul total de celule sanguine i creatinina
seric
B. Prelevarea biopsiei hepatice (menghin de aspiraie Menghini) numai
pentru pacienii cu:
1. Consumul excesiv de alcool prealabil
2. Valorile AST anormale ale valorilor de baz persistente
3. Infecia cu hepatit cronic B sau C
II. Monitorizai AST, ALT, albumin la intervale de 4-8 sptmni
III. Efectuai biopsie hepatic dac:
A. Cinci din cele nou determinri ale AST n cadrul unui interval de 12 luni
dat (ase din 12 dac testele sunt efectuate lunar) sunt anormale (definite
ca o altitudine peste limita superioar a normalului)
B. Exist o scdere a albuminei serice sub limita normal (la stabilirea
artritei reumatoide bine controlate)
IV. Dac rezultatele biopsiei sunt:
A. gradul Roenigk I, II sau IIIA, reluarea metotrexatului i monitorizarea ca
n B, C1 i C2 de mai sus
B. gradul Roenigk IIIB sau IV, ntrerupei tratamentul cu metotrexat
V. ntrerupei tratamentul cu metotrexat la pacienii cu anomalii ale testelor
hepatice persistente, aa cum sunt definite n CI i C2 de mai sus, care
refuz biopsia hepatic

Reacii adverse gastrointestinale i hepatice

Simptomele gastrointestinale, cel mai frecvent dispepsie, grea i anorexie,
sunt frecvente cu metotrexat i n studii au fost raportat la 20-70% dintre
pacieni n primul an de tratament. Cnd simptomele gastrointestinale
limiteaz utilizarea metotrexatului oral, pacienii vor tolera adesea
tratamentul parenteral. Dei oarecum mai puin frecvent, stomatita
ulcerativ sau non-ulcerativ poate fi destul de dureroas i poate duce la
ntreruperea tratamentului la aproape 10% dintre pacieni. Aceste reacii
adverse sunt de obicei dependente de doz i o meta-analiz a studiilor
controlate randomizate a furnizat dovezi c, Majoritatea pacienilor,
suplimentarea cu acid folic (lrag pe zi) este o protecie eficient mpotriva
stomatitei i a altor efecte gastrointestinale.
Toxicitatea hepatic a reprezentat o preocupare pentru tratamentul cu
metotrexat. Dei creterile uoare i sporadice ale transaminazelor sunt
frecvente, msurtorile persistente care depesc limita superioar a
arcului normal considerate a reprezenta o reacie advers semnificativ i
este justificat luarea n considerare a unei biopsii hepatice i / sau
ntreruperea tratamentului cu metotrexat.
Pacienii crora li se administreaz metotrexat pentru psoriazis au fost
recunoscui ca avnd un risc crescut de fibroz hepatic i ciroz; ntr-o
serie, 10 din 39 de pacieni care au luat metotrexat timp de cel puin 5 ani i
au suferit biopsie hepatic au avut dovezi despre ciroz. Terapia cu
metotrexat pentru pacienii cu RA este considerat a fi mai sigur, dei nu
fr risc Majoritatea biopsiilor hepatice la pacienii cu RA au demonstrat
relativ minor Modificri cum ar fi infiltrarea gras, inflamaia portalului i
necroza singular a celulelor, modificri care pot fi observate la pacienii cu
RA care nu iau metotrexat. Cu toate acestea, fibroza uoar pn la
moderat poate rezulta din tratamentul cu metotrexat.

Cnd sa utilizat iniial metotrexatul la RA, a fost recomandat biopsia

hepatic dup ce s-au recomandat 1,5 g de metotrexat cumulativ, ns
boala hepatic grav este mult mai puin frecvent la pacienii cu RA dect
la pacienii cu psoriazis i biopsiile nu mai sunt efectuate n mod obinuit.
Ghidul sugerat (nr monitorizarea funciei hepatice la pacienii cu RA care
primesc mttlnv trexat au fost propui de ACR i sunt enumerai n caseta
43.2. Dei au dat natere unor discuii i controverse, ele ofer un
instrument rezonabil pe care clinicienii l pot folosi pentru a lua n
considerare unele A problemelor majore i a preocuprilor n ceea ce
privete furnizarea terapiei cu metotrexat.

Reacii adverse pulmonare

Complicaiile pulmonare induse de metotrexat nu s-au creat iniial la doze
mici, dar au fost gsite acum la pacienii tratai cu metotrexat cu doze mici
pentru RA. De la descrierea timpurie a leziunilor pulmonare acute i a
pneumonitei, s-a considerat c o serie de evenimente adverse au czut ntr-
o schem de clasificare de cinci ori: pneumonit interstiial acut, fibroz
interstiial, edem pulmonar non-cardiogenic, pleurie i efuziuni pleurale i
noduli pulmonari. Frecvente este pneumonita interstiial acut, estimat a
se produce la aproximativ 2% dintre pacienii cu RA care iau metotrexat.
Aceasta prezint, de obicei, o tuse neproductiv, cu disfuncie progresiv i
o toleran exerional redus. Febra este de obicei prezent i este cea
mai frecvent descoperire fizic la pacienii cu RA care dezvolt pneumoniti
metotrexat. Examinarea fizic nu dezvluie spargerea auscultrii
plmnilor, dei aceast constatare nu este diagnosticant. Radiografiile
radiografice ale pacienilor cu pneumonit cu metotrexat demonstreaz
frecvent un model combinat alveolar i interstiial. Dei lavajul
bronhoalveolar nu este diagnostic, aceast procedur poate fi foarte util n
confirmarea sau diminuarea posibilitii infeciei pulmonare, care poate
prezenta caracteristici similare. Pneumonita cu metotrexat este puternic
suspectat, medicamentul trebuie ntrerupt, iar severitatea afeciunii trebuie
s fie evaluat cu atenie, iar condiiile comorbide trebuie evaluate cu
atenie. Pacienii pot deveni hipoxemici semnificativi i, n cazuri grave, pot
fi necesari admiterea n spitale i chiar administrarea de terapie intensiv.
Corticosteroizii s-au considerat a fi benefici n cazuri grave, dar infecia
trebuie exclus nainte ca acestea s fie oferite. Reaplicarea a fost fcut la
unii pacieni fr reapariia bolii pulmonare. Cu toate acestea, recurena
altor serii a fost observat cu rencrcare a bolii pulmonare, astfel nct, n
cele mai multe cazuri, tratamentul cu metotrexat trebuie ntrerupt definitiv.
Factorii de risc pentru boala pulmonar au fost examinai i includ pacienii
vrstnici, diabetul i boala pleuropulmonar reumatoid.

Reacii hematologice secundare

Neutropenia, trombocitopenia i pancitopenia au fost asociate cu terapia cu

doze mici de metotrexat. ntr-o recenzie, au fost identificate 70 de rapoarte
de pancitopenie asociate cu metotrexat i cinci studii prospective pe termen
lung, reprezentnd 511 pacieni. Revizuirea acestor date sugereaz o
inciden de pancitopenie de 1,4% (apte pacieni cu 511) i o rat a
mortalitii de 17% (12 pacieni au decedat din cele 70 de cazuri pe care le-
am raportat). Insuficien renal, dializ, hipoalbuminemie, erori de dozare,
utilizarea concomitent de trimetoprim / sulfametoxazol (TMP / SMX) i
infecia concomitent sunt factori de risc asociai pentru aceast toxicitate.
Este indicat monitorizarea regulat a numrului de snge i a funciei
renale. Suplimentarea folicului sau acidului folinic poate reduce potenialul
acestei toxiciti.

Infecii

Numeroase rapoarte au identificat o gam larg de infecii obinuite i

infecioase, la pacienii tratai cu metotrexat. Una dintre primele publicaii
care au descris complicaiile infecioase a fost prezentat n 1988. Au fost
identificate apte infecii ntr-o cohorta de 16 pacieni cu RA care au luat
metotrexat pe o perioad de 36 de luni; Dei am fost cele mai multe infecii
ale pielii bacteriene, am observat dou cazuri de herpes zoster. Un al doilea
raport, dup 4 ani (84 de luni de urmrire a pacienilor), a raportat trei
infecii virale suplimentare, inclusiv herpes zoster diseminat, care au aprut
la un pacient cu diabet zaharat care, de asemenea, era tratat cu steroizi.
Msura n care metotrexatul predispune la infecie este dificil de identificat,
deoarece factorii de risc multipli suplimentari (inclusiv boala cronic i
utilizarea steroizilor) sunt frecvent prezeni la pacienii care iau
medicamentul.
Pneumocystis carinii (jiroveci) a fost, de asemenea, raportat la pacienii cu
RA la doze mici de metotrexat, dei este mai puin frecvent. Trebuie luat
n considerare la pacienii care prezint toxicitate pulmonar indus de
metotrexat apparent.

Noduloza
Dezvoltarea nodulozei noi sau accelerate la pacienii tratai cu metotrexat
este acum un eveniment advers recunoscut asociat cu aceast terapie.100
Dup aceast observaie iniial, aceast entitate a fost recunoscut mai
frecvent, iar estimrile prevalenei au variat de la 8% la 11% Metotrexat
pentru RA.101 Dei aceste noduli se gsesc cel mai frecvent pe degete,
acestea pot fi de asemenea vzute pe picioare i n alte zone ale
extremitilor i au fost observate n mai multe organe viscerale, incluznd
inima i plmnii. Noduloza indus de metotrexat poate aprea la pacienii
cu factor negativ reumatoid i a fost observat o asociere puternic cu alela
antigenului leucocitelor umane (HLA) -DRB 1 * 0401 la un grup de pacieni
americani, dei nu ntr-o cohorta european102. A fost de asemenea
observat n artrita reumatoid juvenil, mult mai puin frecvent n artrita
psoriazic i la un pacient care primete metotrexat pentru dermatomiozit.
O ipotez interesant care implic adenozina A | A fost propus o activitate
mediat de receptori n dezvoltarea nodulozei induse de metotrexat.103 n
acest studiu, att metotrexatul ct i un agonist al adenozinei A (N5-
citopentil adenozin) au mbuntit formarea celulelor gigantice
multinucleate (cea mai important descoperire histopatologic n noduli) Un
proces blocat complet de o adenozin A puternic; Antagonist (8-ciclopentil-
dipropilxantin). Autorii au sugerat c inhibarea selectiv a adenozinei A |
Receptorii ar putea fi o strategie eficient pentru tratarea nodulozei
reumatoide induse de metotrexat, permind n acelai timp efecte
antiinflamatorii mediate de A2 ale metotrexatului.
mbuntirea nodulilor a fost raportat cu reducerea dozei de metotrexat
(sau ncetarea total) i cu tratamentul cu hidroxiclorochin, colchicin sau
D-penicilamin. Nu a fost identificat nicio terapie general acceptat pentru
noduloz.

Osteopatie
Osteopatia cu metocrcxat-inducie a fost o complicaie asociat n mod
tradiional cu terapia cu doze mari pentru leucemii pediatrice, manifestat n
principal ca durere cronic a piciorului i fractur netraumatic. Gradul n
care doza mic de metotrexat pe termen lung contribuie la osteopatie i la
fracturarea spontan a bolii reumatismale este dificil de definit, deoarece
aceti pacieni au adesea muli factori de risc pentru bolile osoase. n 1993,
au fost raportate doi pacieni cu RA care au suferit fracturi de stres n timpul
tratamentului cu metotrexat cu doze mici i a cror biopsii osoase au
prezentat rezultate histomorfologice compatibile cu inhibarea osteoblastelor
induse de metotrexat.104 Simptomele acestor pacieni au fost rezolvate
atunci cnd sa ntrerupt tratamentul cu metotrexat. Simptomele osteopatiei
de la fracturile netraumatice ale tibiei distale pot fi uor de nelat pentru
apariia artritei. Mai multe studii la RA au raportat c metotrexatul nu a avut
un impact negativ asupra densitii osoase.

Limfomul

Dei au fost raportate numeroase afeciuni maligne la pacienii care au fost

tratai cu metotrexat cu doze mici, acestea par a fi sporadice i nu a fost
posibil o asociere cauzal. Excepia de la aceasta poate fi tulburrile
limfoproliferative, dei aceast ntrebare a fost complicat de faptul c
pacienii cu RA i alte boli inflamatorii cronice sunt cunoscui a fi expui unui
risc mai mare de a dezvolta limfom, indiferent de tipul de terapie.
Majoritatea cazurilor au avut caracteristici ale limfomului imunosupresiv
asociat cu mai muli factori de risc pentru limfomul asociat metotrexatului,
incluznd severitatea crescut a artritei, gradul de imunosupresie,
predispoziia genetic i evidena infeciei latente cu virusul Epstein-Barr
(EBV) .107 Remisiunea spontan a A fost observat limfom dup ncetarea
metotrexatului, observaie sugestiv a unei relaii cauzale.107
Mai recent, a existat un raport al pacienilor cu RA (n = 23) sau sindromul
primar Sjogren (n = 9) care au dezvoltat limfom.108 Probele de esut luate
n momentul diagnosticului cu limfom au fost analizate pentru EBV i
comparate cu ganglionii limfatici din Cinci pacieni cu RA fr limfom.
Hibridarea in situ pentru EBV a fost pozitiv la 5/19 (26%) pacieni cu RA i
la 1/6 pacieni cu sindromul Sjtigren primar, n timp ce niciunul dintre
ganglionii limfatici nemaligi nu coninea dovad de infecie EBV. Unul dintre
pacienii cu sindrom Sjogren primar i 12 cu RA au fost tratai cu metotrexat
n momentul diagnosticrii limfomului; Patru dintre cei cinci pacieni cu
limfom RA pozitivi cu EBV au luat metotrexat la momentul diagnosticrii.
Acest tip de limfom este observat n cazul altor terapii imunosupresoare,
incluznd ciclosporina i azatioprina, n special la stabilirea transplantului i
a fost denumit boal limfoproliferativ posttransplant. Limfomul este
frecvent extranod n locaie, incluznd esutul moale i plmn, iar EBV a
fost detectat n celulele tumorale. Regresia i chiar rezoluia tumorii au fost
observate la retragerea medicamentului. n plus, remisia susinut a
limfomului a fost raportat n dou cazuri separate dup tratamentul cu
anticorpul monoclonal anti-CD20 rituximab.109,110 Dac se dezvolt
limfom n stabilirea tratamentului cu metotrexat, este important s se
opreasc medicamentul i s se aib celulele tumorale Examinat pentru
prezena EBV.

Teratogeneza

Ca antifolat, metotrexatul reprezint o ameninare important pentru

dezvoltarea embrionar. Deficitul de acid folic a fost asociat cu defecte de
tub neural i se recomand suplimentarea cu acid folic nainte i n timpul
sarcinii, chiar i la femeile sntoase la care nu ar fi de ateptat lipsa de
acid folic. Bolile reumatice sunt mai predominante la femei i, deoarece
metotrexatul nu pare s mpiedice concepia, utilizarea acesteia necesit o
examinare a riscului de sarcin i necesitatea unei contracepii eficiente.
Efectele transdermice pot varia de la aa numitul sindrom "aminopterin"
(multiple craniofaciale i anomalii ale sistemului nervos central) pn la
pierderi embrionare sau fetale i, la doze mari (1 mg / kg), metotrexatul este
un abortiv.
O revizuire a 20 de sarcini la femeile care au luat metotrexat sptmnal cu
doze mici a descris rezultatele dup cum urmeaz: 12 copii sntoi, pe
termen lung; Patru avorturi spontane; Dou avorturi elective; Un copil
prematuri cu sindrom aminopterinic (anomalii multiple craniofaciale i ale
sistemului nervos central); i un copil prematur, dar altfel aparent sanatos.
Autorii au concluzionat c, atunci cnd metotrexatul este prescris femeilor
cu potenial fertil, sunt necesare informaii extinse cu privire la necesitatea
unei metode contraceptive sigure i eficiente i c acest lucru trebuie
confirmat n mod repetat, pe msur ce pacienii pot disprea.
Suplimentarea folatului n tratamentul cu metotrexat

Mai multe studii controlate randomizate au abordat diferite aspecte ale

suplimentelor de acid folic la pacienii crora li se administreaz metotrexat
pentru tratamentul artritei reumatoide. O analiz metha a concluzionat c
suplimentarea cu acid folic a constat ntr-o reducere de 79% a efectelor
secundare mucoase i gastro-intestinale, scderea semnificativ din punct
de vedere clinic dar nu statistic semnificativ a fost observat la
suplimentarea cu acid folic. Un studiu controlat, randomizat, care a inclus
434 de pacieni cu AR tratai cu metotrexat crora li sa administrat acid folic,
folic acd sau placebo a demonstrat c tratamentul fie cu tegimen folat a
determinat reducerea incidenei creterilor enzimelor hepatice, dei nici unul
nu prea s aib un efect asupra incidenei, Severitatea sau durata altor
simptome gastro-intestinale sau mucoase. Dei pacienii tratai cu folat mai
puin probabil s ntrerup pacienii cu metotrexat n grupul placebo,
suplimentele de folat au fost asociate cu doze medii mai mari de metotrexat.
Acest lucru este compatibil cu observaiile din studiile europene i
americane privind leflunomida fa de placebo, n care suplimentele de
folate preau asociate cu puine efecte secundare, dar au avut rate de
rspuns mai mici de 20% ACR. De asemenea, sa demonstrat c acidul folic
modific biodisponibilitatea metotrexatului la pacienii cu AR. n prezent,
totui, exist suficiente dovezi c acidul folic sau acidul folinic reduce
evenimentele adverse asociate metotrexatului i acest lucru este
recomandat la toi pacienii care iau metotrexat.

Metotrexat n perioada perioperatorie

Pacienii cu AR i alte forme de artrit inflamatorie cronic au frecvent

nevoie de proceduri ortopedice, dei a fost discutat utilizarea
metotrexatului n perioada perioperatorie a interveniei chirurgicale elective.
O revizuire retrospectiv a diagramei gsit pe complicaiile postoperatorii
sugereaz c metotrexatul afecteaz vindecarea rnilor sau predispune la
infecii postoperatorii. Constatri similare au fost raportate ntr-un studiu
randomizat, deschis, prospectiv, care a implicat 64 de pacieni, iar autorii au
sugerat c suspensia perioperatorie de metotrexat nu a fost necesar n
chirurgia ortopedic electiv, dei au recunoscut c un studiu prospectiv
mai amplu ar permite concluzii mai definitive. Diferite rezultate au fost
observate ntr-un studiu prospectiv la 32 de pacieni AR, n care au aprut
patru infecii n 16 proceduri la pacienii care au luat metotrexat n perioada
preoperatorie, comparativ cu nici o infecie n 26 de proceduri la cei care au
oprit emtotrexatul timp de 2 sptmni patru intervenii chirurgicale. Nu s-au
observat erupii postoperatorii AR n nici un grup.
n cele din urm, un studiu prospectiv randomizat care a implicat 388 de
pacieni cu AR (160 dintre acetia luau metotrexat) urmat timp de 1 an dup
operaia ortopedic electiv a fost raportat n 2001. Pacienii tratai cu
metotrexat au fost repartizai n mod aleatoriu fie pentru a continua
administrarea medicamentului, fie pentru a suspenda terapia cu 2
sptmni nainte pn la 2 sptmni dup intervenia chirurgical. Ratele
de complicaii ale fiecrei cohorte au fost comparate cu complicaiile care au
aprut la un grup de control de 288 de pacieni care nu au primit metotrexat
i care au suferit i o operaie ortopedic electiv. Semnele de inciziune sau
alte complicaii chirurgicale au aprut la 2% n mii care au continuat
tratamentul cu metotrexat comparativ cu 15% la cei care au ntrerupt
tratamentul i la 11% n grupul de control. Autorii au concluzionat c
continuarea metotrexatului nu a crescut riscul de infecii sau alte complicaii
postoperatorii la pacienii cu AR, cel puin ntr-un an de la operaia
ortopedic letal i a recomandat ca tratamentul s nu fie oprit la pacienii a
cror boal este controlat de medicament nainte procedurilor ortopedice
elective. Trebuie remarcat faptul c acest studiu a fost capabil s detecteze
o diferen n grupuri n parte deoarece aceast rat a complicaiilor n
grupul de control a fost mai mare de 10%, iar medicii care au decis s
continue sau s suspende terapia ar trebui s considere riscul de
complicaii la aceste uniti. S-a estimat c, cu o complicaie, rata unui
studiu determinativ (de 0,80, nivel semnificativ de 0,05) ar necesita 945 de
pacieni (474 n dou brae) pentru a demonstra un risc real.

Dozare, administrare i contraindicaii

Metotrexatul vine sub form de comprimate de 2,5 mg, 5 mg i 10 mg sau

sub form lichid cu 25 mg pe mililitru. Medicamentul este administrat
sptmnal, deoarece dozarea zilnic crete toxicitatea. Doza obinuit de
iniiere n AR i alte afeciuni ale esutului conjunctiv este de 7,5 mg pe
sptmn, dar doza poate fi crescut dup 4-6 sptmni. Un regim
utilizat acum ncepe cu o doz de 7,5 - 10 mg pe sptmn, cu creterea
dozei la fiecare 4 sptmni, astfel nct o doz de 20 mg pe sptmn s
fie atins n termen de 8 sptmni. Acest regim de dozare a fost utilizat n
studiile privind terapia anti-TNT i metotrexat. Dei nu a fost determinat
doza maxim, majoritatea reumatologilor vor crete doza la 20-25 mg pe
sptmn nainte de a considera tratamentul un eec. Dac nu se observ
un rspuns terapeutic la aceste doze, muli reumatologi adaug o alt
terapie metotrexatului de fond. Doza poate fi luat ca o singur doz n
fiecare sptmn sau poate fi luat n doze divizate pe o perioad de 24
de ore iniial, metotrexatul a fost administrat n trei doze, luate la interval de
12 ore, pe baza experienei cu psoriazis. Acest regim sa bazat pe
tratamentul bolilor reumatice. Cu toate acestea, unii pacieni cu efecte
secundare de la metotrexat beneficiaz de o dozare divizat n decurs de o
zi. Majoritatea reumatologilor vor institui acid folic atunci cnd metotrexatul
este pornit din motivele menionate mai sus. Doza uzual de acid folic este
de 1 mg pe cale oral zilnic, dar doza trebuie crescut dac efectul lateral
continu. Dac acidul folic nu este eficace n eliminarea efectelor adverse,
trebuie luat n considerare un studiu al acidului folinic. Doza iniial de acid
folinic este de 5 mg / zi luat dup 8-24 ore dup meototrexat (pentru a
evita reducerea eficacitii metotrexatului) i doza poate fi crescut dac
efectul lateral continu. Metotrexatul are o bun not de siguran, dar nu
este indicat la toi pacienii. Alchohol este un hepatotoxin i poate crete
riscul de fibroz hepatic cu metrotexan concomitent. Muli medici vor
necesita abstinen la alcool n timp ce iau metotrexan, dar alii vor permite
cantiti mici de alcool, cum ar fi un cocktail mic sau un pahar de vin per
snge. Pacientul trebuie informat cu privire la impactul suplimentar al
alcoolului asupra ficatului. Dac pacientul nu este dispus s accepte
recomandrile privind consumul de alcool, metrotexatul este contraindicat.
De asemenea, pacienii cu afeciuni hepatice semnificative, cum ar fi
hepatita clasic, prezint un risc mai mare de fibroz hepatic. Metrotexatul
trebuie utilizat n prezena unei afeciuni hepatice cronice numai dup o
mare atenie i cu cunoaterea de ctre pacient a riscului crescut.
Modificrile anormale ale enzimelor la momentul iniial nu vor permite
monitorizarea adecvat a toxicitii hepatice. Insuficiena renal este o
contraindic relativ la tratamentul cu metotrexat. Pacienii cu clearance-ul
renal sczut sunt expui riscului unei toxiciti mai frecvente sau mai
severe. Dac se utilizeaz metotrexat la aceti pacieni, este necesar o
mai bun monitorizare. Metotrexatul este considerat teratogen i nu trebuie
utilizat n timpul sarcinii. Se recomand ca metotrexatul s fie oprit pentru
cel puin un ciclu menstrual nainte de concepie. Deoarece se cunoate
puin despre aciunea metrotrexatului asupra copilului, acesta nu este
recomandat pentru mam care alpteaz. Trimetoprimul inhib aceeai
enzim ca i metotrexatul i utilizarea acestuia cu metotrexat poate crete
riscul de toxicitate. Din acest motiv, trimetoprim / sulfametoxazol (TMP /
SMX) este de obicei contraindicat dac pacientul primete metrotrexat.

Monitorizarea toxicitii

The baseline laboratory evaluation is individualized to the patinet and may

not be consistent with all physicians. The current guidelines recommended
by the ACR are included in the box 43.2. An appropriate haseline
exaemination would include a complete blood cound, including platelet
cound, serum creatinine, liver function tests (alanine, ALT, aspartate
aminotransferase, AST, alkalina phosphatase and albunim) and serologies
for hepatitis B and C. Chest radiography may not be predictive and some
physicians will only order a baseline examination if the patient ha simptoms
or signs of pulmonary disease. The guidelines for monitoring of
methotrexate during treatement are also concluded in box 43.2. A complete
blood count, with a platelet, is obtainde every 4-6 weeks to evaluate for
bone marrow supression.The AST and ALT are determined every 4-8weeks
along with the serum albumin. If the liver enzymes are elevated on more
than 51% of the determinations in a year, liver biopsy or termination of
methrotrexate therapy is recommended. Hepatic fibrosis is as`sociated with
a decreased serum albumin. If the albumin is decreased in a patinet with
well-controled AR, liver therapy is also recommended. Methotrexate should
be discontinued if there is evidence of hepatic fivrosis (Roenigk grade III B
or IV) on liver biopsy. Routine chest rariography is not recommended for the
reasons stated above. Dei aceste orientri au fost construite pe baza celor
mai bune dovezi disponibile, ele au fost derivate dintr-o comisie de experi
i, ca atare, sunt considerate a fi nivelul III (cel mai mic) nivel de dovezi,
astfel cum au fost definite de ctre Grupul de aciune preventiv al SUA.
Dac n prezent sunt n curs de dezbatere orientrile privind monitorizarea
testelor de snge hepatice, ar trebui modificate.

Concluzie
Metotrexatul a intrat n arme terapeutice cu peste 50 de ani n urm ca
agent anticancer i n ultimii ani a aprut ca tratament dominant al AR, fie
singur, fie n combinaie cu ali ageni. Se dovedete util i n cazul altor boli
de esut conjunctiv. Pe msur ce vom continua s dezvoltm vrsta de
terapii biologice i genetice pentru boala reumatic, rolul metotrexatului va
scdea de asemenea. Dac trecutul recent este o indicaie a viitorului, acest
medicament va atrage pacienii notri de-a lungul anilor.