UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE Gr. T.

POPA, IAȘI
FACULTATEA DE FARMACIE
SPECIALITATEA: FARMACIE GENERALĂ
MODUL: FARMACIE CLINICĂ ȘI INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE

Interacțiuni medicamentoase
Asociere statine și fibrați
 I. Introducere

În prezenta lucrare am urmărit efectele cauzate de asocierea a două clase terapeutice

hipolipeminate: Inhibitori de HMG-coA-reductaza (STATINE) și FIBRAȚI. Medicamentele
hipolipemiante sunt utilizate pentru reducerea nivelului anormal crescut al anumitor lipide din
sânge (colesterol, trigliceride).

 Inhibitori de HMG-coA reductaza (statine)

În biosinteza hepatică a colesterolului, una dintre etapele limitante este transformarea 3-hidroxi-
3-metil-glutaril-coenzima A în mevalonat. Acest proces este catalizat de o enzimă specifică,
HMG-coA reductaza, iar inhibiția sa va reduce considerabil nivelul seric de LDL-colesterol și,
într-o măsură mai mică, a trigliceridelor și a lipoproteinei apo-B. Statinele se absorb rapid din
tractul gastro-intestinal și ating concentrația plasmatică maximă în circa 4 ore de la ingestie.
Biodisponibilitatea acestor medicamente este per total scăzută, probabil datorită unui efect
puternic al primului pasaj hepatic, dar acest lucru nu pare a le reduce eficiența. Timpul zilei când
este administrat este important pentru eficiența agenților farmaceutici cu o semi-viață scurtă
(fluvastatin, cerivastatin), care se administrează preferențial seara. Metabolizarea inhibitorilor de
HMG-coA reductaza se realizează preponderent hepatic, în sistemul citocromului P450 (enzima
CYP3A4). Eliminarea lor se realizează în principal prin bilă și disfuncția hepatică crește
toxicitatea substanțelor active din această clasă, cu excepția rosuvastatin.[1]

 Fibrați

Aceștia inhibă sinteza de trigliceride de la nivel hepatic, prin acțiunea asupra receptorului PPAR-
alfa și lipoprotein lipazei. Totodată, ele cresc într-o mică măsură concentrația plasmatică de
HDL-colesterol. Deoarece fibrații stimulează captarea și metabolizarea VLDL-colesterolului din
plasmă, pot fi observate creșteri ale LDL-colesterolului, în cazul pacienților cu valori ale
trigliceridelor foarte mari.
Absorbția intestinală a fibraților este diferită: fenofibrat se absoarbe în cantitate mai mare
când este administrat odată cu alimentația, iar gemfibrozil când se ia cu jumătate de oră înainte
de masă. Aceste substanțe circulă 99% legate de proteinele plasmatice, sunt metabolizate hepatic
și eliminate în principal pe cale renală.Statinele constituie prima linie de tratament utilizate
pentru a scădea nivelul de LDL-colesterol. Statinele blochează calea sintezei de colesterol în
ficat.Fibrații scad trigliceridele și într-o măsură mai mică LDL-colesterol.
Fibrații activează receptorul activat de proliferatori ai peroxisomilor (PPAR), o clasă de
receptori nucleari care modifică transcripția genelor implicate în metabolismul carbohidraților și
lipidelor. Fibrații pot fi utilizați singuri sau în asociere cu statinele, deși există atenționări cu
privire la siguranța și eficacitatea combinației cu majoritatea statinelor.[1]
 II. Interacțiuni farmacocinetice între statine și fibrați

Utilizarea concomitentă a unui fibrat și a unei statine poate oferi un avantaj terapeutic
pacienților cu dislipidemie. Cu toate acestea, îngrijorarea cu privire la interacțiunile medicament-
medicament poate împiedica utilizarea optimă a terapiei combinate statină-fibrat.
Deși terapia cu statine are rareori efecte adverse severe, interacțiunile cu alte medicamente sunt
posibile. Simvastatina, lovastatina și atorvastatina sunt biotransformate în ficat, în principal de
citocromul P450 (CYP) 3A4 și sunt susceptibile la interacțiuni medicamentoase atunci când sunt
administrate concomitent cu potențiali inhibitori ai acestei enzime.
Motivul potențialei interacțiuni cu statinele poate fi atribuit farmacocineticii, dintre care
multe sunt legate de CYP3A4, care este responsabil pentru metabolizarea multor dintre aceste
clase de medicamente. Diferențele de biotransformare pot afecta potențialul de interacțiuni
medicamentoase cu statinele. Toate statinele (cu excepția pravastatinei) sunt supuse unui
metabolism microzomal extins de către sistemele izoenzimatice CYP450. Ca urmare a acestor
diferențe, o serie de medicamente pot crește riscul de miopatie și rabdomioliză atunci când sunt
utilizate concomitent cu statine.
Atât statinele, cât și fibrații au fost raportați ca pot cauza miopatie; prin urmare, ambele
medicamente luate împreună pot potența probabilitatea de miotoxicitate. Interacțiunea dintre
statine și fibrați a fost considerată un efect de clasă pentru fibrați până când studiile
farmacocinetice au demonstrat diferențele farmacologice dintre gemfibrozil și fenofibrat, în
special căi diferite de metabolism.
Atât fenofibratul, cât și gemfibrozilul sunt similare în ceea ce privește metabolismul
prin glucuronidare și excreție renală; cu toate acestea, ele diferă semnificativ prin faptul că au
folosit diferite familii de enzime de glucuronidare hepatică (uridin difosfat-
glucuronoziltransferaza [UGT] 1A9 și UGT2B7 pentru fenofibrat și UGT1A1 și UGT1A3 pentru
gemfibrozil). Aceste diferențe au implicații clinice semnificative, deoarece majoritatea statinelor
sunt glucuronidate de aceeași familie de enzime ca gemfibrozil, concurând astfel pentru
conversia statinelor din forma deschisă în lactoneformă, care suferă metabolismul hepatic
catalizat de citocrom. În plus, deși fenofibratul este doar un inhibitor ușor al CYP2C9,
gemfibrozil este un potent inhibitor al CYP2C9 și CYP2C8. În plus, multe medicamente pentru
tratarea diabetului zaharat, cum ar fi rosiglitazona, pioglitazona, repaglimida și glimepirida sunt
metabolizate de CYP2C8, iar persoanele cu diabet zaharat necesită frecvent un fibrat pentru
tratarea dislipidemiei. Prin urmare, probabilitatea interacțiunii cu gemfibrozil la pacienţii care iau
medicamente pentru diabetici este foarte mare. Combinația de statine cu gemfibrozil a dus la
cazuri de miopatie severă și s-a recomandat utilizarea acestei terapii combinate numai după
evaluarea riscului versus beneficiu.
 Tabel 1. Rata sistemului de raportare a efectelor adverse de la FDA pentru cazurile asociate cu
statine de rabdomioliză în monoterapie versus combinație

Datele privind cererile de spitalizare între 1 ianuarie 1998 și 30 iunie 2001 au indicat că
cerivastatina, combinată cu un fibrat, conferea un risc de spitalizare pentru rabdomioliză a
aproximativ 1 din 10 pacienți tratați/an.
Din 12.695 de pacienți care au luat cerivastatină, 4 care au luat monoterapie și 6 au
luat o combinație cu gemfibrozil au dezvoltat rabdomioliză. În această evaluare a 252.460 de
pacienți tratați cu terapii hipolipemiante, din 24 de cazuri de rabdomioliză, doar 1 pacient lua
fenofibrat. Acest pacient lua, de asemenea, 40 mg de atorvastatină. Au fost, totodată, 7 cazuri de
rabdomioliză la pacienții care au luat atorvastatină în monoterapie.
În mod similar, în studiul Simvastatin Plus Fenofibrate for Combined Hyperlipidemia
(SAFARI) care a înrolat 411 pacienți la terapia combinată cu simvastatină 20 mg și fenofibrat
160 mg, niciun pacient nu a dezvoltat miopatie.
Sprijin suplimentar pentru siguranța fenofibratului în combinație cu cerivastatina este
observat în Studiul Lipidelor în Diabet (LDS), care a înrolat 2.000 de pacienți care luau
cerivastatin 0,4 mg combinat cu fenofibrat minim 200 mg timp de până la 1 an. Deși studiul a
fost întrerupt în august 2001, odată cu retragerea cerivastatinei, nu au existat cazuri de miozită
sau rabdomioliză la cohorta de pacienți care luase combinația de fenofibrat și cerivastatin.[2]

III. Articole- raportări de caz

2009: Considerente clinice- miopatia cauzată de asocierea statinelor cu fibrații

O analiză bazată pe 22 studii clinice, efectuate în ultimii 20 de ani, a arătat că mialgia și

alte patologii musculare au apărut la 28 (3%) din 944 pacienți cu tratament statine-fibrați,
creatinkinaza a crescut de trei ori mai mult la 10 (0,96%) din 1040 pacienți, iar 7 (1,1%) din 544
pacienți au renunțat la tratament din cauza durerilor musculare.
La 522 de pacienți care au primit fenofibrat cu rosuvastatină 10–40 mg, 17 (3,3%) au
avut mialgii, 8 (1,5%) au avut o creștere de trei ori mai mare a nivelului creatinkinazei, iar 6
(1.1%) au întrerupt prematur studiul.
 La cei care au primit gemfibrozil și statine, 15 (5,2%) din 287 au avut mialgii, 10 (2,0%)
din 505 au avut o creștere mai mare de trei ori a nivelului creatinkinazei și 12 (2,9%) din 415 au
întrerupt prematur studiul.
Mialgiile, creșteri ale nivelului creatinkinazei, miopatie și/sau rabdomioliză asociată cu
terapia cu statine-fibrat poate compromite calitatea vieții sau pot duce chiar la moarte.
Mecanismele legate de miopatie în terapiile cu statină-fibrat pot include atât interacțiuni
farmacodinamice, cât și farmacocinetice, cum ar fi potențiala competiție a fibratului pentru
enzimele care ajută în a metaboliza, inactiva și/sau elimina statinele.
Pe baza interacțiunilor farmacocinetice care sunt asociate cu gemfibrozil și statine,
această combinație are o incidență mai mare a efectelor musculare în comparație cu combinațiile
fenofibrat-statine. Cu toate acestea, un studiu mare, randomizat, controlat este necesar pentru a
confirma această ipoteză.[3]

2018: Apariția întârziată a rabdomiolizei severe care duce la leziuni renale acute după terapia
combinată atorvastatină-gemfibrozil: raport de caz

Termenul de „rabdomioliză” definește un sindrom clinic și biologic după liza fibrelor

musculare striate scheletice al cărui conținut este eliberat în circulația generală. A fost descris
pentru prima dată sub denumirea de “Crush syndrome” în 1941 de către Bywaters și Beall.
Rabdomioliza este o complicație rară, dar gravă a terapiei hipolipemiante. Combinația de statine
și fibrați crește riscul de rabdomioliză posibil prin interacțiuni farmacodinamice. Vârsta
înaintată, diabetul, hipotiroidismul, polimedicația și insuficiența renală sunt cunoscute că pot
crește riscul de rabdomioliză.
 Prezentarea cazului
Raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 62 de ani care s-a prezentat la spital cu
antecedente de indispoziție generalizată și anorexie ce durează de o săptămână.
Pacientul are diabet zaharat tip II, este hipertensiv (tratament losartan), are hipotiroidism
(tratament tiroxină), este dislipidemic (tratament cu atorvastatină 40mg). Lipidele serice
efectuate cu o lună în urmă a relevat colesterolul seric ridicat și trigliceride crescute 350 mg/dL,
nivelul creatininei de 220 micromoli/L.
Medicul prescriptor a adăugat medicației pacientului gemfibrozil 600mg de două ori pe
zi. La scurt timp după începerea tratamentului cu gemfibrozil, pacientul a acuzat durere
musculară și colorarea urinii și el însuși a oprit tratamentul cu gemfibrozil după 5 zile. Apoi a
observat treptat ameliorarea simptomelor.
Analizele de laborator au evidențiat nivelul creatininei 1232 micromol/L, alanin
transaminaza (ALT) a fost de 413 U/L și aspartat transaminaza (AST) a fost de 229 U/L.
 Nivelul creatinkinazei (CK) a fost de 49.146 U/L și mioglobina urinară a fost pozitivă.
A fost pus un diagnostic de rabdomioliză care poate conduce la insuficiență renală
cronică cu debut acut. Pacientului i s-a administrat gluconat de calciu și insulină dextroză pentru
a gestiona hiperkaliemia.
Concluzii
Pacientul a avut mulți factori de risc, inclusiv vârsta înaintată, diabet zaharat de tip 2 slab
controlat, insuficiență renală de fond și hipotiroidism. El a avut tratament cu o doză mare de
statină care a fost ulterior combinată cu gemfibrozil rezultând rabdomioliză masivă. El a
experimentat simptome musculare la scurt timp după adăugarea de gemfibrozil și medicamentul
a fost întrerupt. Deși simptomele s-au stabilizat la scurt timp după întreruperea tratamentului, s-a
prezentat la o instituţie medicală după 4 săptămâni cu simptome uremice şi anurie cu o creștere
masivă a creatinkinazei.
Acesta este primul caz ce raportează insuficiență renală și rabdomioliză prezentă la 4 săptămâni
după întreruperea tratamentului cu fibrați din cauza afectării musculare.
Insuficiența renală cronică subiacentă a prelungit timpul de înjumătățire prin eliminare.Se
consider că proprietăţile sumative şi sinergice ale statinei şi ale fibratului au inițiat afectarea
musculară. Miotoxicitate inițială s-ar fi propagat insidios în perioada de 4 săptămâni culminând
cu insuficiență renală cu anurie.[4]

IV. Concluzii

Având în vedere prevalența crescândă a sindromului metabolic și a diabetului zaharat și

a dovezilor că populația are un risc rezidual ridicat de evenimente coronariene chiar și cu terapia
cu statine, utilizarea clinică a unei statine și a unui fibrat este probabil să crească.
Rolul terapiei cu statine-fibrat este o abordare recunoscută pentru a viza reducerea riscului la
pacienții cu dislipidemie, în special la cei cu sindrom metabolic.
Există dovezi convingătoare că o combinație de fenofibrat cu o statină are un profil de
siguranță semnificativ mai mare decât combinația de gemfibrozil cu o statină.
Bibliografie

1. Harvey R.-Lippincot Farmacologie Ilustrată, Editura Medicală Callisto, București, 2013

2. Corsini A., Bellosta S., Davidson M. Pharmacokinetic Interactions Between Statins and
Fibrates. The Amercian Journal of Cardiology, 2005; 96: 44-49
3. Jacobson T.A. Myopathy with statin–fibrate combination therapy: clinical
considerations. Nature Reviews Endocrinology, 2009; 5: 507-518
4. Dalugama C., Pathirage M., Kularatne A.M. Delayed presentation of severe
rhabdomyolysis leading to acute kidney injury following atorvastatin-gemfibrozil
combination therapy: a case report. Journal of Medical Case Reports, 2018; 12:143-152