CURSUL 12

Curs internaional de osteoporoz cu certificare n osteodensitometrie

MANAGEMENT CLINIC: TRATAMENT

CONINUTUL CURSULUI
Modaliti terapeutice Terapia antiresorbtiv vs terapia anabolic Pierderea efectului dup ntreruperea terapiei Terapia combinat

MODULATORII SELECTIVI AI RECEPTORILOR ESTROGENICI

SERMs acioneaz ca agoniti estrogenici n unele esuturi i ca antagoniti estrogenici n altele i, n mod ideal, i valideaz aciunea estrogenprotectiv osoas fr a determina efecte secundare estrogen-dependente n alte esuturi. Actualmente, singurul SERM disponibil pe pia este raloxifenul. Raloxifenul reduce turnover-ul osos i previne pierderea osoas fiind indicat n prevenirea i tratamentul fracturilor vertebrale la femeile n postmenopauz. Studiile clinice au artat c incidena fracturilor vertebrale incidente (fracturi noi) este redus cu 30-50%, n funcie de existena respectiv absena fracturilor vertebrale prevalente (anterioare/ preexistente). n condiiile dozei zilnice de 60 mg, riscul relativ a fost de 0,7 (95% IC, 0,6-0,9) respectiv 0,5 (95% IC, 0,3-0,7) n cazul femeilor cu i respectiv fr fracturi vertebrale prevalente (studiul MORE = Multiple Outcomes of RaloxifenE) (figura 1). Nu s-a demonstrat c raloxifenul reduce incidena fracturii de old sau a altor fracturi non-vertebrale (figura 2). Raloxifenul reduce nivelul colesterolului seric, inducnd o scdere dependent de doz a colesterolului total i LDL-colesterolului (n medie cu 11%, la doza de 60 mg), fr a influena semnificativ

Majoritatea tratamentelor antiosteoporotice disponibile sunt terapii antiresorbtive. Estrogenii (terapia de substituie hormonal, TSH) au fost nlocuii n mare msur de alte clase antiresorbtive, urmare a preocuprii crescnde privind efectele adverse asociate folosirii ndelungate (n mod particular n urma publicrii rezultatelor studiului Womens Health Initiative = WHI, vezi cursul 11). Celelalte clase de ageni antiresorbtivi sunt reprezentate de bisfosfonai, modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (Selective Estrogen Receptor Modulators = SERMs) i calcitonin. Singurul tratament anabolic folosit n mod curent este fragmentul 1-34 al parathormonului (teriparatid). Un tratament recent, disponibil n unele ri, este ranelatul de stroniu (RS). Mecansimul de aciune al RS nu este pe deplin neles, dar pare s implice un efect dual: o uoar reducere a resorbiei osoase i meninerea sau o uoar cretere a formrii osoase.

TERAPII ANTIRESORBTIVE
Raiunea terapiei antiresorbtive rezid n existena la nivelul situsurilor de remodelare a unei balane osoase negative. Aceast balana negativ reprezint baza structural a pierderii osoase i a alterrilor progresive ale microarhitecturii osoase, caracterizate prin: subiere cortical, porozitate intracortical, subiere trabecular i scdere/pierdere a conectivitii (trabeculare). n aceast prelegere vor fi prezentate urmtoarele terapii antiresorbtive: SERMs: Raloxifen Bisfosfonai: Alendronat Risedronat
REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL . XVI NR. 1 - 2007

Figura 1

53

54

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL . XVI NR. 1 - 2007

Figura 2

nivelul HDL-colesterolului sau al trigliceridelor. n studiul MORE, raloxifenul nu a influenat semnificativ riscul evenimentelor cardiovasculare al ansamblului populaiei studiate, dar a redus semnificativ acest risc ntr-un subgrup de 1.035 femei cu risc cardiovascular bazal crescut (RR 0,60; IC 0,38-0,95 pentru ambele doze de raloxifen: 60 mg i 120 mg). Efectul raloxifenului asupra morbiditii i mortalitii asociate bolii coronariene ischemice urmeaz s fie evaluat la 10.000 femei n postmenopauz cu risc crescut de boal cardiovascular (studiul RUTH = Raloxifene Use in The Heart). n studiul MORE, raloxifenul a indus o reducere semnificativ a cazurilor de cancer de sn (att a formelor noninvazive ct i a celor invazive) detectate pe baza mamografiilor anuale, cu un risc relativ de 0,30 (95% IC, 0,2-0,6) (figura 3). O proporie nsemnat a pacientelor din studiul MORE a fost nrolat ntr-un studiu de confirmare dublu orb, placebocontrolat, cu durata de patru ani (CORE), n care pacientelor care primiser raloxifen 120 mg/24h li s-a administrat doza aprobat de 60 mg/24h. Rezultatele studiului CORE au fost publicate recent: n condiiile nrolrii unui numr de 3.510 femei,

incidena pe 4 ani a cancerului de sn invaziv respectiv a cancerului de sn invaziv estrogen-receptor (ER) pozitiv a fost redus cu 59% (RR 0,41; 95% IC 0,24-0,71) respectiv 66% (RR 0,34; 95% IC 0,18-0,66) n grupul tratat cu raloxifen, comparativ cu placebo. Nu au existat diferene ntre cele dou grupuri n ceea ce privete incidena cancerului de sn invaziv ER negativ. Pe durata total, de 8 ani a celor dou studii (MORE i CORE) incidena cancerului de sn invaziv respectiv a cancerului de sn invaziv ER-pozitiv a fost redus cu 66% (RR 0,34; 95% IC 0,22-0,50) respectiv 76% (RR 0,24; 95% IC 0,15-0,40) n grupul tratat cu raloxifen, comparativ cu placebo. Raloxifenul pare s nu posede activitate estrogenagonist la nivelul endometrului. Analiza de ansamblu a tuturor studiilor de faz III cu raloxifen a demonstrat absena creterii grosimii endometrului evaluat prin ultrasonografie (chiar dac a existat o uoar cretere a numrului pacientelor cu prezen de lichid n cavitatea uterin), absena creterii incidenei bioptice a hiperplaziei/proliferrii endometriale i o scdere nesemnificativ a riscului cancerului endometrial (cu toate c numrul total de cazuri este nc mic). Clinic, nu exist o cretere a sngerrilor vaginale n cazul tratamentului cu raloxifen comparativ cu placebo. Profilul de siguran al raloxifenului, bine documentat n studiul MORE, este unul favorabil, cu o singur excepie (sever dar rar): tromboembolismul pulmonar. Riscul relativ de tromboz venoas profund/embolie pulmonar este similar cu cel al TSH i tamoxifenului, sugernd un mecanism de producere similar. Riscul pare s fie maxim n primele 6 luni de terapie. Boala tromboembolic (tromboza venoas profund sau embolia pulmonar) a aprut cu o frecven semnificativ mai mare la grupul tratat cu raloxifen, pe durata celor 4 ani de desfurare a studiului MORE (1,44, 3,32 i 3,63 evenimente/1.000 femei/an n grupul placebo, raloxifen 60 mg/24h i respectiv 120 mg/24h). Alte efecte adverse au fost rare: sindroame pseudogripale, bufeuri de cldur (cu aproximativ 3,3% mai numeroase n grupul cu raloxifen dect n grupul placebo) i crampe musculare la nivelul membrelor inferioare. Din perspectiva tratamentului osteoporozei, alte trei SERMs (basedoxifen, lasofoxifen i arzoxifen) fac obiectul unor studii clinice de faz III aflate n desfurare.

BISFOSFONAII
Figura 3

Bisfosfonaii au fost folosii pe scar larg n bolile metabolice osoase, n decursul ultimilor 30

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 1- 2007

55

de ani. Studiile adecvate de evaluare a eficacitii reducerii riscului fracturilor de fragilitate la femeile n postmenopauz cu osteoporoz sunt de dat mai recent. Etidronatul a fost primul bisfosfonat nregistrat n Europa. Alendronatul i risedronatul reprezint, n momentul de fa, bisfosfonaii cu cea mai larg utilizare, pe plan mondial, n tratamentul osteoporozei. Ibandronatul oral (150 mg o dat/lun) este de asemenea disponibil n majoritatea rilor, pentru tratamentul osteoporozei de postmenopauz. Forma de administrare intravenoas a zolendronatului este aprobat pentru patologia osoas neoplazic i n curs de evaluare pentru indicaia n osteoporoz.

ALENDRONATUL
Numeroase studii randomizate, dublu orb, placebo-controlate au demonstrat c alendronatul oral crete densitatea mineral osoas (DMO). Studiul FIT-1 (Fracture Intervention Trial), n care au fost evaluate 2.027 femei cu cel puin o fractur vertebral prevalent, tratate cu 5 mg/24h n primii 2 ani de studiu, ulterior cu 10 mg/24h n cel de-al treilea an, a demonstrat o reducere semnificativ, cu 50%, a fracturilor vertebrale, de antebra distal i de old (dar nu i a ansamblului fracturilor nonvertebrale) comparativ cu placebo (Black i col, 1996). Pornind de la aceeai baz de recrutare, pacientele cu DMO sczut, dar fr fracturi prevalente la iniiere au fost randomizate pentru cea de-a II-a etap a studiului (FIT-2), cu durat de 4 ani. n aceste circumstane, a existat o uoar scdere a incidenei fracturilor clinice la grupul tratat cu alendronat, dar care nu atins semnificaia statistic (p = 0.07) n ciuda dimensiunii eantionului studiat (peste 4.000 femei) i a duratei tratamentului (Cummings i col, 1998). Incidena fracturilor vertebrale incidente (noi) morfometrice a fost semnificativ redus n urma tratamentului. n situaia n

care analiza a fost aplicat treimii cu cea mai mic DMO (ex cu scor T < -2,5), reducerea fracturilor clinice a fost semnificativ. Rezultate au fost similare i n cazul n care valoarea prag a scorului T a fost stabilit la -2,0. Recent au fost publicate rezultatele unor analize pre-specificate ale efectului alendronatului asupra populaiei studiului FIT-1 i a 1.631 paciente din FIT-2 (ex. cu scor T < -2,5 la nivelul colului femural) (Black si col, 2000, vezi figura 4). Riscul relativ de fractur, n condiiile terapiei cu alendronat timp de 3-4 ani (IC 95%) a fost de 0,47 (0,26-0,79) pentru fractura de old, 0,52 (0,42-0,66) pentru fracturile vertebrale incidente morfometrice, 0,55 (0,36-0,82) pentru fracturile vertebrale simptomatice i 0,70 (0,59-0,82) pentru totalitatea fracturilor clinice. Reducerea riscului de fractur a fost semnificativ statistic la 12 luni pentru totalitatea fracturilor clinice i pentru fracturile vertebrale i la 18 luni pentru fracturile de old. Eficacitatea alendronatului 10 mg/24h a fost demonstrat recent n cadrul unui studiu de 2 ani, dublu orb, controlat placebo, n care au fost evaluai 241 brbai (cu vrste ntre 31 i 87 ani, media 63) cu osteoporoz definit printr-un scor T la nivelul colului femural < -2,0 sau < -1,0, n prezena unei fracturi de fragilitate (Orwoll si col, 2000). Creterea, la 2 ani, a DMO a fost comparabil cu cea observat n cazul femeilor, cu o cretere medie comparativ cu placebo de 5,3%, 2,6% i 1,6% la nivelul coloanei vertebrale lombare, oldului (total hip) i respectiv corpului ntreg (total body). Creterea DMO a fost independent de nivelul seric al testosteronului liber (suboptimal la o treime dintre pacieni), nivelul estradiolului seric i vrst. Incidena fracturilor vertebrale a fost mai mic n grupul cu alendronat dect n grupul placebo (0,8% vs. 7,1%, p = 0,02), la fel i reducerea nlimii vertebrale (0,6 vs 2.4 mm, p = 0,02). Alendronatul este aprobat pentru tratamentul osteoporozei, n administrare zilnic de 10 mg sau sptmnal de 70 mg, n majoritatea rilor i pentru prevenirea osteoporozei, n administrare zilnic de 5 mg sau administrare sptmnal de 35 mg, n SUA.

RISEDRONATUL
Dou studii mari au evaluat abilitatea risedronatului de a reduce riscul fracturilor vertebrale incidente la femeile n postmenopauz, cu fracturi vertebale prevalente, dup vrsta de 60 de ani, n SUA (Harris i col, 1999), Europa i Australia (Reginster i col, 2000) (figura 5). Studiul american

Figura 4

56

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL . XVI NR. 1 - 2007

Figura 5

a evaluat 2.458 femei tratate cu risedronat 2,5 mg/ 24h, 5 mg/24h sau placebo, n asociere cu calciu 1 g i vitamina D 500 UI zilnic, pentru toate participantele n studiu. Grupul cu risedronat 2,5 mg/24h a ntrerupt tratamentul dup 1 an, celelalte dou grupuri l-au continuat timp de 3 ani. n ciuda unei rate relativ ridicate de pierderi, risedronatul n doz de 5 mg/24h a redus incidena cumulativ a fracturilor vertebrale incidente cu 41% dup 3 ani (p = 0,003) i cu 65% (p < 0,001) dup primul an. Fracturile non-vertebrale au fost reduse cu 39% (p = 0,02). A existat o cretere a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, oldului i radiusului i o scdere a markerilor turnover-ului osos. n studiul multinaional au fost incluse 1.226 femei cu cel puin dou fracturi vertebrale prevalente. Reducerea fracturilor vertebrale dup 3 ani de risedronat 5 mg/24h a fost de 49% n timp ce reducerea incidenei fracturilor non-vertebrale nu a atins semnificaia statistic. n ambele studii, DMO vertebral i la nivelul oldului a fost semnficativ crescut n grupul tratat cu risedronat n comparaie cu placebo i respectiv cu DMO iniial. n situaia n care au fost grupate toate femeile cu scor T vertebral < -2,5, dar fr fracturi vertebrale prevalente, tratate cu risedronat 5 mg/24h (n = 640), incidena la 3 ani de tratament a primei fracturi vertebrale a fost de 9,4% n grupul placebo i 2,6% n grupul cu risedronat (75% reducere a riscului, 95% IC 37% - 90%, p = 0,002) (Heaney i col, 2002). n studiul HIP (Hip Intervention Program) au fost evaluate 9.331 femei vrstnice, stratificate n dou grupuri pe baza criteriilor de includere, tratate cu risedronat (2,5 sau 5 mg/24h) sau placebo (figura 6) (McClung si col, 2001). n Grupul I, care a cuprins 5.445 femei cu vrsta ntre 70-79 ani, cu diagnostic de osteoporoz stabilit pe baza DMO sczute, incidena fracturilor de old a fost mai mic n condiiile tratamentului cu risedronat comparativ

cu placebo (3,2% vs 1,9%, reducere cu 40% a riscului relativ, p < 0,01). La pacientele cu fracturi vertebrale prevalente, reducerea riscului fracturii de old, n condiiile tratamentului cu risedronat a fost de 60% (p = 0,003). Grupul II a cuprins 3.886 femei cu vrsta peste 80 ani, n majoritate recrutate pe baza factorilor clinici de risc pentru fractur de old (n relaie cu un risc crescut de cdere). Spre deosebire de grupul I, n grupul II nu a existat o reducere a fracturilor de old n condiiile tratamentului cu risedronat (figura 6). Analiza de ansamblu a ambelor grupuri a artat o reducere cu 30% a fracturilor de old (p = 0,02) dup 3 ani de tratament cu risedronat, dar absena dovezilor clare de eficien n cel de-al doilea grup subliniaz necesitatea recomandrii intite a tratamentului cu bisfosfonai pacienilor cu osteoporoz confirmat prin msurarea densitometric a DMO.

Figura 6

n concluzie, bisfosfonaii: ncetinesc progresia pierderii de mas osoas prin scderea ratei remodelrii osoase, nu determin o balan osoas pozitiv, n sensul c nu exist o cretere propriu-zis a masei osoase, ci este prevenit pierderea mineral osoas, coninutul mineral osos crete din cauza amplificrii mineralizrii secundare n condiiile reducerii ratei turnover-ului osos (cu (re)umplerea spaiului de remodelare) i creterea coninutului mineral osos este rspunztoare, n parte, de scderea riscului de fractur.

TRATAMENTUL OSTEOANABOLIC
Parathormonul (PTH) Hiperparatiroidismul secundar, rezultat al reducerii absorbiei intestinale a calciului, cu creterea

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 1- 2007

57

consecutiv a resorbiei osoase, reprezint un determinant major al riscului de fractur de old la populaia vrstnic. Cu toate acestea, o serie de date experimentale au condus la descoperirea c PTH are i o aciune osteoanabolic, n condiiile expunerii intermitente la concentraii sanguine ridicate (spre deosebire de expunerea continu la concentraii serice moderat crescute, caracteristic hiperparatiroidismului uman, figurile 7-8).

placebo, riscul relativ de fractur a fost de 0,35 respectiv 0,31 (95% IC 0,22-0,55 respectiv 0,190,50) (figura 9). Fracturile de fragilitate non-vertebrale au aprut la 6% dintre participantele din grupul placebo i la 3% dintre femeile din cele dou grupuri tratate cu PTH (RR 0,47 i 0,46, 95% IC 0,25-0,88 respectiv 0,25-0,86).

Figura 9 Figura 7

Figura 8

Pentru evaluarea efectului PTH (fragmentul 1-34 aminoterminal = teriparatid) asupra fracturilor au fost studiate 1.637 femei n postmenopauz cu fracturi vertebrale prevalente, tratate cu PTH (1-34) 20 sau 40 g, n auto-administrare subcutanat zilnic, respectiv placebo (Neer si col, Fracture Prevention Trial = FPT). Radiografiile toracice au fost obinute la nceputul i sfritul studiului (durat medie de observaie 21 luni). Msurarea seriat a masei osoase s-a fcut prin tehnica absorbiometriei bifotonice cu raze X (DXA). Fracturile incidente au aprut la 14% dintre participantele din grupul placebo i la 5% i 4% dintre femeile din grupul tratat cu PTH 20 g respectiv 40 g. n comparaie cu grupul

Comparativ cu placebo, dozele de 20 g i 40 g de PTH au determinat o cretere a DMO cu 9 i 13% la nivelul coloanei vertebrale lombare i cu 3 i 6% la nivelul colului femural. Doza de 40 g a redus cu 2% DMO la nivelul diafizei radiusului. Ambele doze au crescut coninutul mineral al corpului ntreg; cu 2 i 4% mai mult dect placebo. PTH determin doar efecte secundare minore (ocazional, grea i cefalee). Eficacitatea antifracturar vertebral a PTH nu a fost influenat/modulat de vrsta subiecilor (< 65 ani, 65-75 ani sau > 75 ani), valorile iniiale ale DMO spinale (scor T < -2,5 sau > -2,5) sau numrul fracturilor vertebrale prevalente (1, 2 sau mai multe fracturi) (Marcus si col, 2003). Din punct de vedere al mecanismului de aciune, PTH: stimuleaz apoziia periostal i endocortical, crete diametrul osului i grosimea cortical, crete porozitatea intracortical (suprafaa endocortical), crete rezistena osoas cortical, crete rata formrii osoase trabeculare, rata apoziiei minerale i grosimea trabecular, sporete rezistena osoas trabecular. Din cauza apariiei osteosarcomului (la obolani, tratai cu doze foarte mari de teriparatid), durata tratamentului este limitat la 18 luni (Uniunea European) sau 24 luni (SUA). Teriparatidul se administreaz sub form de injecii subcutanate zilnice.

58

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL . XVI NR. 1 - 2007

MECANISM NECUNOSCUT: POSIBIL ACIUNE DUAL, ANTIREZORBTIV I ANABOLIC

Ranelatul de stroniu Mecanismul de aciune al ranelatului de stroniu (RS) nu este pe deplin cunoscut, dar pare s implice un efect dual: o uoar reducere a rezorbiei osoase i meninerea sau o uoar cretere a formrii osoase (figura 10). In vitro s-a demonstrat c amplificarea formrii osoase este rezultatul stimulrii diferenierii preosteoblastelor n osteoblaste i creterii consecutive a sintezei matricei osoase; reducerea rezorbiei osoase este rezultatul inhibrii diferenierii preosteoclastelor n osteoclaste i supresiei activitii rezorbtive a acestora din urm.

Figura 10

RS a fost evaluat n cadrul unui program de faz III iniiat n anul 1996 (Meunier si col, 2003). Obiectivul acestui program, cu durata de 3 ani, a fost cel de a evalua capacitatea RS, n doz de 2000 mg/24h, de a reduce riscul de fractur la femeile cu osteoporoz de menopauz. Programul a cuprins dou studii internaionale principale: SOTI = Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention study, care a evaluat efectul RS asupra riscului de fractur vertebral si TROPOS = Treatment Of Peripheral Osteoporosis trial, destinat evalurii efectului RS asupra fracturilor periferice (non-vertebrale). Ambele studii au fost multicentrice, randomizate, dublu orb, controlate placebo. nainte de includerea n SOTI sau TROPOS, toate pacientele au participat ntr-un studiu de pregtire, menit s optimizeze nivelul calciului i statusul vitaminic D (Fracture International Run-in Strontium Ranelate Trials = FIRST). Suplimentarea cu calciu i vitamina D a fost continuat mai apoi pe toat durata de desfurare a studiilor, n doze individualizate, adaptate deficitului (500 sau 1000 mg calciu i 400 sau 800 UI vitamina D3). n studiul FIRST au fost incluse

femei cu osteoporoz i cu risc crescut de fractur. Din cele peste 9.000 femei n postmenopauz participante n FIRST, 1.649 (vrsta medie 70 ani) au fost incluse n SOTI (Meunier si col, 2004) i 5.091 (vrsta medie 77 ani) n TROPOS (Reginster i col, 2005). Obiectivul primar al studiilor a fost reprezentat de reducerea incidenei fracturilor vertebrale incidente i respectiv non-vertebrale. Rezultatele studiului SOTI au artat c tratamentul cu RS, timp de 3 ani, s-a asociat cu o reducere de 41% a riscului relativ de producere a unei fracturi vertebrale incidente (evaluare semicantitativ) comparativ cu placebo (figura 11). n grupul tratat au existat 139 paciente cu fracturi vertebrale incidente, comparativ cu 222 n grupul placebo (RR = 0,59; 95% IC 0,48-0,73, p < 0.001). Reducerea riscului relativ de producere a unei fracturi vertebrale incidente (cu 49%) n grupul tratat cu RS, comparativ cu placebo, a fost semnificativ nc de la sfritul primului an de tratament (RR = 0,51; 95% IC 0,360,74, p < 0.001). n grupul tratat cu RS a existat o cretere a fosfatazei alcaline specifice osoase, n timp ce nivelul seric al cross links C-telopeptidului colagenului de tip I a sczut. Comparativ cu valorile iniiale, n grupul tratat, DMO a crescut cu 12,7% la nivelul coloanei vertebrale lombare, cu 7,2% la nivelul colului femural i cu 8,6% la nivelul femurului proximal total. DMO ajustat pentru coninutul n stroniu a crescut cu 6,8% fa de valoarea iniial la nivelul coloanei vertebrale lombare, dup 3 ani de tratament, n comparaie cu o scdere de 1,3% n grupul placebo. RS a fost bine tolerat, fr nici un fel de efecte adverse specifice.

Figura 11

Studiul TROPOS, randomizat, dublu orb, placebo-controlat, a avut ca obiectiv evaluarea eficienei RS n prevenirea fracturilor non-vertebrale la femeile n postmenopauz cu osteoporoz, precum i tolerabilitatea preparatului. Eligibilitatea a

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 1- 2007

59

presupus existena unui scor T la nivelul colului femural < -2,5 n condiiile vrstei > 74 ani sau vrsta ntre 70 i 74 ani i un factor de risc adiional pentru fractur. n grupul de 5.091 paciente incluse iniial n studiu, RS s-a asociat cu o scdere cu 16% a riscului relativ pentru toate fracturile non-vertebrale, pe durata celor 3 ani de urmrire (RR = 0,84; 95% IC 0,702-0,995, p = 0,04). RS s-a asociat cu o scdere cu 19% a riscului fracturilor osteoporotice non-vertebrale majore (RR = 0,81; 95% IC 0,660,98, p = 0,031). n subgrupul cu risc nalt de fractur (> 74 ani i scor T la nivelul colului femural < -3,0) tratamentul cu RS s-a asociat cu o reducere cu 36% a riscului de fractur de old (RR = 0,64; 95% IC 0,412-0,997, p = 0,046). Radiografiile vertebrale anuale, efectuate n cazul a 3.640 paciente, au demonstrat o scdere cu 39% a riscului relativ de producere a unei fracturi vertebrale incidente n grupul cu RS, dup 3 ani de tratament (RR = 0,61; 95% IC 0,51-0,73, p < 0,001) i cu 45% dup primul an de tratament (RR = 0,55; 95% IC 0,39-0,77, p < 0,001). Dintre aceste 3.640 paciente, 66,4% nu au avut fracturi vertebrale prevalente la includerea n studiu. La acestea, riscul producerii primei fracturi vertebrale a fost redus cu 45% (RR = 0,55; 95% IC 0,42-0,72, p < 0,001). n subgrupul pacientelor cu cel puin o fractur prevalent (n = 1.224), riscul producerii primei fracturi vertebrale a fost redus cu 32% (RR = 0,68; 95% IC 0,53-0,85, p < 0,001)

OPRIREA TRATAMENTULUI
Bisfosfonai Magnitudinea creterii tunover-ului (i eventuala pierdere osoas subsecvent) ce apare dup ntreruperea tratamentului depinde de vrsta pacientului, doza cumulativ i natura bisfosfonatului. n cazul femeilor n postmenopauz precoce tratate cu alendronat timp de 1-3 ani, markerii de rezorbie osoas cresc semnificativ n interval de 6 luni dup oprirea tratamentului, iar pierderea osoas se reia n interval de 1-2 ani. n cazul femeilor vrstnice cu osteoporoz, tratate cu alendronat 10 mg/24h, timp de 5 ani nu a existat o reducere semnificativ a DMO la nivel spinal i femural n primii 2 ani dup ntreruperea terapiei. n tot acest timp, markerii de resorbie i formare osoas au rmas supresai, la nivelul din pre-menopauz (Tonino i col, 2000). Rezultatele recente ale urmririi la 10 ani sugereaz c dup 5 ani de la oprirea tratamentului cu alendronat turnover-ul osos rmne sczut, iar DMO rmne stabil sau scade uor, n funcie de sediul scheletal

evaluat. Dei aceste date sugereaz c tratamentul cu alendronat poate fi oprit dup 5 ani, nu se tie dac efectul antifracturar se menine dup ntreruperea terapiei. Unele informaii privind incidena fracturilor dup oprirea unei terapii de 5 ani cu alendronat au fost furnizate de rezultatele recent publicate ale studiului FLEX (extensie a studiului FIT). n intervalul de urmrire studiat (6-10 ani) nu au existat diferene n ceea ce privete incidena fracturilor vertebrale morfometrice i a fracturilor nonvertebrale ntre cei care au continuat i cei care au ntrerupt terapia cu alendronat. Surprinztor, incidena fracturilor vertebrale clinice a fost semnificativ mai redus n grupul care a continuat tratamentul cu alendronat, dar numrul femeilor cu fracturi de acest tip a fost sczut (Black i col, 2004). Nu se tie dac tiparul modificrilor DMO i ale turnover-ului osos dup ncetarea terapiei cu risedronat este similar cu cel observat n cazul alendronatului, dar unele observaii preliminare sugereaz c revenirea turnover-ului osos, dup 5 sau 7 ani de tratament, ar fi mai rapid, practic, cu reluarea pierderii de mas osoas i creterea semnificativ a turnover-ului osos n decurs de 12 luni. Lund n considerare determinanii poteniali ai riscului de fractur dup oprirea tratamentului, putem anticipa urmtoarele trei scenarii: tratament pe toat durata vieii, ntreruperea tratamentului odat ce se obine un rspuns adecvat (de definit!) i reluarea ulterioar a terapiei cu bisfosfonai, dac exist dovezi de scpare de sub protecia terapeutic (ex. fracturi incidente, pierdere semnificativ de mas osoas, cretere a markerilor turnover-ului osos) sau trecerea la terapia osteoanabolic, dac riscul de fractur rmne crescut n ciuda terapiei cu bisfosfonai. Teriparatidul La ncheierea studiului FPT, pacienii au fost urmrii n continuare pe o perioad suplimentar de 18 luni, dup oprirea tratamentului cu teriparatid. n decursul acestui interval de urmrire, reducerea riscului de fractur vertebral asociat tratamentului anterior cu teriparatid, la doza de 20 sau 40 g, a fost de 41% (RR = 0,59, 95% IC 0,42-0,85) respectiv 45% (RR = 0,55, 95% IC 0,38-0,80). n acelai interval, 47% dintre participante au folosit alte medicamente antiosteoporotice (inhibitori ai rezorbiei osoase), mai adesea din grupul placebo iniial (Linsay i col, 2004).

60

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL . XVI NR. 1 - 2007

Terapia combinat Nu se tie cu certitudine dac utilizarea combinat (sau secvenial) a unui agent antirezorbtiv i a unuia anabolizant (ex. PTH), adic o combinare a mai multor mecanisme de aciune, ofer un avantaj terapeutic n reducerea riscului de fractur. Spre deosebire de numeroasele rezultate raportate privind asocierea PTH cu terapia estrogenic (TSH) prealabile, datele disponibile despre utilizarea concomitent a PTH i a altor ageni antirezorbtivi la pacieni anterior netratai sunt mai puin numeroase. Aceast din urm problem a constituit obiectivul studiului PATH (Parathyroid Hormone and Alendronate Study), studiu n care, timp de 12 luni, au fost urmrite 238 de femei n postmenopauz, cu DMO sczut la nivelul oldului sau spinal, care nu fuseser tratate anterior cu bisfosfonai (Black i col, 2003). Pacientele au fost randomizate astfel: PTH n administrare zilnic (1-84, 100 g), alendronat (10 mg/24h) sau ambele. DMO areal la nivelul coloanei vertebrale a crescut n toate cele trei grupuri, fr a exista diferene semnificative ntre grupul PTH i grupul PTH-alendronat. Densitatea volumetric trabecular vertebral (determinat prin tomografie computerizat cantitativ) a crescut substanial n toate cele trei grupuri, cu meniunea c aceast cretere a fost de dou ori mai mare n grupul tratat cu PTH singur n comparaie cu oricare dintre celelalte dou. Propeptidul aminoterminal al colagenului de tip I (marker de formare osoas) a crescut substanial n grupul tratat cu PTH, dar nu i n cel cu terapie combinat. Ctelopeptidul seric al colagenului de tip I (marker de rezorbie osoas) a sczut n grupul de terapie combinat i n cel tratat doar cu alendronat. Autorii au concluzionat c nu au existat dovezi de aciune sinergic ntre PTH i alendronat. Mai mult dect att, modificrile de densitii volumetrice trabeculare, ale volumului cortical femural (semnificativ crescute n grupul cu PTH dar nu i n celelalte) i nivelul markerilor osoi sugereaz c utilizarea concomitent a alendronatului poate reduce efectul anabolic al PTH. Aceste rezultate sunt concordante cu cele observate n cazul brbailor tratai cu alendronat (10 mg/ 24h timp de 30 luni), PTH (1-34, 40 g/24h de la luna 6) sau ambele (Finkelstein i col, 2003). DMO spinal i la nivelul colului femural (DXA) a crescut semnificativ mai mult n cazul brbailor tratai cu PTH singur comparativ cu cei din celelalte grupuri. La 12 luni, modificrile fosfatazei alcaline specifice osoase erau semnificativ mai mari n grupul cu PTH dect n grupul cu alendronat sau n cel cu PTH

plus alendronat. Autorii au concluzionat c, n cazul brbailor, alendronatul stnjenete abilitatea PTH de a crete DMO spinal i la nivelul colului femural, prin atenuarea stimulrii PTH-induse a formrii osoase. n concluzie, dac lum n considerare terapia cu PTH trebuie s o folosim singur i nu n asociere cu alendronat (Kholsa, 2003). Dac sau nu aceste date pot fi extrapolate la ali bisfosfonai sau ali ageni antirezorbtivi rmne nc de vzut. Problema va fi elucidat doar dup efectuarea unor studii adecvate (ideal, cu fractura ca obiectiv principal). Explicaia propus pentru atentuarea efectului PTH de ctre alendronat este aceea c inhibarea de ansamblu a turnover-ului osos de ctre alendronat mpiedic aciunea anabolic a PTH. PTH pare s acioneze n primul rnd asupra osteoblastelor mature, stimulndu-le funcia, durata de via sau ambele i poate promova de asemenea diferenierea celular n cadrul liniei osteoblastice, fr ns a determina o creterea global a pool-ului celulelor nedifereniate sau a preosteoblastelor. Prin urmare, dac turnover-ul osos i subsecvent formarea osoas se reduc (dupa terapia cu alendronat), PTH este mai puin eficient, deoarece are la dispoziie mai puine osteoblaste asupra crora s acioneze (Kholsa, 2003). Opiunile terapeutice includ mai muli ageni antirezorbtivi i, recent, noi ageni anabolici. Bisfosfonaii au eficacitate dovedit n reducerea riscului fracturilor vertebrale i de asemenea a celor non-vertebrale. Eficacitatea antifracturar este evident nc din primul an de tratament. Raloxifenul are efecte scheletale similare cu ale estrogenilor i determin scderea riscului fracturilor vertebrale. Tratamentul cu PTH induce o cretere semnificativ a masei osoase i reduce riscul de fractur. Terapia combinat implic folosirea concomitent sau secvenial a compuilor i este actualmente n curs de investigare. Combinarea a dou antiresorbtive produce un discret efect aditiv asupra DMO: Alendronat + estrogen. Alendronat + raloxifen. Risedronat + estrogen. n prezent, utilizarea a doi ageni antirezorbtivi este greu de justificat, deoarece: Efectul asupra fracturilor este nc nedocumentat. Impune costuri ridicate. Cretere probabilitatea efectelor secundare.

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 1- 2007

61

Se pare c nu exist un avantaj terapeutic prin combinarea unui agent anabolic (PTH) cu unul antirezorbtiv, cu toate ca datele sunt puine.

Pentru precizare, nici o combinaie terapeutic nu este aprobat pentru tratamentul osteoporozei.

BIBLIOGRAFIE
1. Black DM, Cummings SR, Karpf DB et al Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group, Lancet 1996, 348: 1535-1541 Black DM, Thompson DE, Bauer DC et al Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group, J Clin Endocrinol Metab 2000, 85: 4118-4124 Black DM, Greenspan SL, Ensrud KE et al The effects of parathyroid hormone and alendro-nate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis, New Engl J Med 2003; 349: 1207-1215 Black D, Schwarz A, Ensrud K et al A 5 year randomized trial of the long-term efficacy and safety of alendronate: The FIT Long-term Extension (FLEX), J Bone Miner Res 2004, 19 (suppl.1): S45 Cummings SR, Black DM, Thompson DE et al Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial, JAMA 1998, 280: 2077-2082 Cummings SR, Eckert S, Krueger KA et al The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Ralo-xifene Evaluation, JAMA 1999, 281: 2189-2197 Ettinger B, Black DM, Mitlak BH et al Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators, JAMA 1999;282:637-645 Harris ST, Watts NB, Genant HK et al Effects of risedronate treatment on vertebral and nonver-tebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group, JAMA 1999, 282: 1344-1352 Heaney RP, Zizic TM, Fogelman I et al Risedro-nate reduces the risk of first vertebral fracture in osteoporotic women, Osteoporos Int 2002, 13: 501-505 Khosla S Parathyroid hormone plus alendronate A combination that does not add up, New Engl J Med 2003, 349: 1277-1279 11. Lindsay R, Scheele WH, Neer R et al Sustained vertebral fracture risk reduction after withdrawal of teriparatide (recombinant human parathyroid hormone (1-34) in postmenopausal women with osteoporosis, Arch Int Med 2004, 164: 2024-2030 12. Marcus R, Wang O, Satterwhite J et al The skeletal response to teriparatide is largely independent of age, initial bone mineral density, and prevalent vertebral fractures in postmeno-pausal women with osteoporosis, J Bone Min Res 2003, 18: 18-23 13. McClung MR, Geusens P, Miller PD et al Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group, N Engl J Med 2001, 344: 333-340 14. Meunier PJ, Reginster JY Design and methodology of the phase 3 trials for the clinical development of strontium ranelate in the treatment of women with postmenopausal osteopo-rosis, Osteoporosis Int 2003, 14: S66-S76 15. Meunier PJ, Roux C, Seeman E et al The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis, N Engl J Med 2004, 350: 459-468 16. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR et al Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis, N Engl J Med 2001, 344: 1434-1441 17. Orwoll E, Ettinger M, Weiss S et al Alendronate for the treatment of osteoporosis in men, N Engl J Med 2000, 343: 604-610 18. Reginster J, Minne HW, Sorensen OH et al Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group, Osteoporos Int 2000, 11: 83-91 19. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC et al Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: TROPOS study, JCEM 2005, 90: 28162822 20. Tonino RP, Meunier PJ, Emkey R et al Skeletal benefits of alendronate: 7-year treatment of postmenopausal osteoporotic women. Phase III Osteoporosis Treatment Study Group, J Clin Endocrinol Metab 2000, 85: 3109-3115

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.