HORMONOTERAPIA

CANCERELOR
INSTITUTUL ONCOLOGIC BUCURESTI
UMF CAROL DAVILA
DEPARTAMENT ONCOLOGIERADIOTERAPIE

Definitie
Hormonoterapia (manipularea hormonala) reprezint o metoda
terapeutica utilizata in oncologia medicala in tratamentul tumorilor
hormonodependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin
blocarea aciunii acestora la nivelul celulei tumorale.
Acest tip de terapie se preteaza pentru acele tumori a caror crestere
este stimulata de hormoni (hormono-dependente), precum cancerele
mamare, prostatice, endometriale, neuroendocrine i tiroidiene.
Celulele tumorale hormonodependente exprima pe suprafata lor
receptori hormonali de care se fixeaza hormonii cu afinitate pentru
acestia declansand un semnal intracelular ce controleaza cresterea si
proliferarea celulara. Sunt celule care sunt influentate in cresterea lor
de hormoni.
Daca o celula maligna contine astfel de receptori este responsiva la
manipularea hormonala si poate fi blocata prin inhibarea proliferarii
sau prin inducerea apoptozei in urma privarii de hormoni.

Prezenta receptorilor hormonali exprimati pe suprafata unei celule

maligne reprezinta atat factor de prognostic cat si factor predictiv.
Cei mai cunoscui sunt receptorii care leag androgenii (cancerul de
prostata), estrogenii i progesteronul (cancerul mamar si de endometru).
Scopul hormonoterapiei este inhibarea aciunii hormonilor implicai
n proliferarea celular sau blocarea legarii hormonilor de receptorul
celular si in consecinta blocarea multiplicarii si determinarea apoptozei
celulelor maligne.
Cancerele hormono-sensibile:

Cancer mamar
Cancer de prostat,
Cancer de endometru
Cancerul tiroidian
Tumori neuroendocrine
Melanom malign

hipotalam
us
Hormonoterapia supresiva
Hormonoterapia competitiva

CRH/LHRH

ACTH

hipofiz
a
FSH/LH

estradiol

CSR
ovar

progesteron

Androstendione
DHEA

Testosteron

testicul

androstendione
testosteron

Celula
tumorala

Clasificarea hormonoterpiei
Hormonoterapia supresiva
Hormonoterapia competitiva
Hormonoterpia de substitutie

HORMONOTERAPIA SUPRESIVA
chirurgie-istoric (orhiectomie, ovarectomie- inca din secolul XIXBeatson)
radioterapie (DT-12-14 Gy in 3 fractiuni)
Avantaje-instalare rapida a afectului fara fenomenul de flare up tumoral,
cost scazut.
Dezavantaje-complicatii postchirurgicale, postradice, ireversibilitate.
medicamentoasa (castrare chimica) standard actual
Analogi GnRH. (decapeptid cu rol de semnal secretat de neuronii
hipotalamici care influenteaza secretia de LH/FSH si in consecinta
secretia de hormoni sexuali)-cancer mamar in premenopauza, prostata
Inhibitori ai CSR si enzimelor producatoare de steroizi
-inhibitori de aromataza enzima implicata in sinteza hormonilor
estrogeni catalizeaza transformarea testosteronului in estradiol-cancer
mamar in postmenopauza,
-Abiraterone acetat este un inhibitor puternic al citocromului steroidal
P450, si inhibitor selectiv al enzimei int care determin sinteza de
testosteron att n glandele suprarenale ct i n testicul.

Inhibitori ai funciei hipofizare i gonadice (analogi LH-RH, GnRH)

Analogii Gn-RH determin o form de castrare chimic, ce poate
fi reversibil dac se aplic o perioad limitat de timp.
Acetia determin o faz iniial de stimulare (fenomenul de
flare up) ce const n exacerbarea simptomelor bolii la cei cu
boal prostatic diseminat, manifestat prin creterea durerilor
osoase (10-30% din cazuri, ce dureaz 1-2 sptmni), ulterior
producndu-se inhibiia i supresia sensibilitii hipofizei.
Scderea nivelului testosteronului i estrogenilor este
asemntoare cu cea obinut prin castrare.
Indicaiile analogilor Gn-RH sunt: cancerele de prostat
avansate, cancerele mamare avansate la femeile n
premenopauz. Analogii LH-RH disponibili sunt: leuprolid
acetatul (leuprolide), goserelin acetat (Zoladex), Buserelinul,
Triptorelina.

Inhibitori ai suprarenalei si ai enzimelor producatoare de steroizi

Inhibitorii de aromataza
Androgenii circulani secretai de suprarenal sunt convertii n
estrogeni sub aciunea enzimei aromataza, ce se gsete nu numai n
suprarenale, ci i n alte esuturi, precum ovare, gland mamar,
muchi, esut adipos. Inhibitorii de aromataz determin o
suprarenalectomie chimic i, n acelai timp, blocarea aromatazei si in
consecinta formarea estrogenilor.
a) Inhibitorii nesteroidieni de generaia I (Aminoglutetimid)
blocheaz conversia colesterolului n delta-5-pregnenolon prin inhibiia
competitiv a citocromului P450.
Aminoglutetimida acioneaz ca o etap precoce n inhibiia
steroidogenezei adrenale afectnd producerea de aldosteron, cortizol i
androgeni; blocheaz aromatizarea androgenilor la estrogeni. Este
utilizat ca tratament hormonal de linia II sau III n cancerele mamare
cu metastaze (n special osoase). Trebuie administrat n asociere cu
Hidrocortizon i este necesar monitorizarea electroliilor.
Inhibitorii de generaia II (Fadrazol) i de generaia III (Anastrazol,
Letrozol) opereaz o inhibiie mai selectiv asupra aromatazei i nu
necesit administrarea asociat de hidrocortizon.

b) Inhibitorii steroidieni de generaia II (Formesatan) i de

generaia III (Exemestan) determin ca efecte secundare: rash
cutanat, somnolen, ameeli, ataxie, leucopenie, febr.
Inhibitorii de aromataz ( IA) de generaia a III-a au fost aprobai ca
tratament de prima linie la pacientele cu cancere mamare
metastatice, n postmenopuaz, fara criza viscerala. Mai multe studii
randomizate mari au demonstrat c IA sunt eficace n tratamentul
cancerelor mamare metastatice, cu RE pozitivi .

Abiraterone acetat
este un inhibitor puternic al citocromului steroidal P450, si inhibitor
selectiv al enzimei int care determin sinteza de testosteron att n
glandele suprarenale ct i n testicul. Studiile clinice au demonstrat
c blocarea CYP17 prin abirateron acetat determin activitate
antitumoral semnificativ n cancerele de prostat metastazate i
rezistente la terapiile cu antiestrogeni.

-HORMONOTERAPIA COMPETITIVA
Hormonoterapia competitiv se realizeaz cu agenti care au
o afinitate crescut pentru receptorii hormonali i se
substituie hormonilor respectivi, determinnd inhibiia
hormonilor tropi hipofizari corespunztori.
A. Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici
( antiestrogenii)
Antiestrogenii (tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant)
sunt substane ce pot inhiba proliferarea celular printr-o
varietate de mecanisme: blocheaz creterea tumoral
mediat prin receptorii estrogeni, blocheaz creterea
mediat prin factorii de cretere tumorali (antiangiogenetici
i apoptozici). Pn recent, modulatorul selectiv ai RE cel
mai utilizat in cancerul mamar in pre si post menopauza
este tamoxifen.
Efectele secundare: bufeuri, greuri, vrsturi (fenomenul
de flare up n primele 2 sptmni de la administrare),
metroragii, trombocitopenie, edeme, hiperplazia de
endometru, cancer de endometru, tromboembolii.
Fulvestrant-inhibitor estrogenic pur care blocheaza complet

 B. Antiandrogenii
Utilizai n tratamentul carcinomului de prostat metastazat. Sunt
mprii n dou mari categorii: steroidieni i nesteroidieni (puri).
a. Antiandrogenii steroidieni sunt obinuit compui ce exercit
efecte duale: de blocare a receptorului citosolic de androgen i
de supresie a produciei de gonadotrofine.
b. Antiandrogenii nesteroidineni sau puri nu suprim
gonadotrofinele i testosteronul, dar sunt puternici inhibitori ai
atarii nucleare a androgenilor.
Efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate
hepatic reversibil.
Antiandrogenii nesteroidieni disponibili sunt: Flutamid,
Bicalutamid, Casodex, iar cei steroidieni sunt reprezentai de
Ciproteron acetat (Androcur).

 C. Progestinele
Progestinele exercit o aciune indirect asupra axului hipotalamohipofizar (ce const n inhibarea prohormonilor gonadotrofinici
hipofizari) i o aciune direct (de inhibare a proliferrii celulare).
Progestinele, n particular Megestrol acetatul, au demonstrat o
activitate important n tratamentul cancerelor mamare (liniile a II-a i
a III-a de tratament) i carcinoamelor endometriale i au de asemenea
unele rezultate n cancerele ovariene i prostatice.
Au fost utilizate i n tratamentul cancerelor renale metastatice, dar cu
rate modeste de rspuns (16%)neconfirmate de studiile moderne.
Progestinele determin o cretere a apetitului i ctig ponderal, motiv
pentru care sunt utilizate i n terapia simptomatic.
Efecte secundare - feminizarea (mai puin ca DES), obezitatea i unele
efecte cardiovasculare. Preparatele uzuale sunt: Medroxiprogesteron
acetat (Farlutal, Provera) i Megestrol acetat (Megace).

D. Estrogenii
Estrogenii folosii n tratamentul cancerelor de prostata metastazate.
Utilizarea acestora este restrns datorit efectelor secundare
cardiovasculare. Preparatele estrogenice utilizate n cancerele de prostata
sunt: Dietilstilbestrol (DES), Estradiol, (estradurin) Clorotrianisen. (Tace) ,
Estramustin (Estracyt)
E. Androgenii
Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhib cancerul mamar
este necunoscut, dei dovezile experimentale i clinice evideniaz inhibiia
hormonilor gonadotrofinici hipofizari i producia crescut de estrogeni.
Androgenii blocheaz receptorii estrogenici la concentraii de 1000 ori mai
crescute dect estrogenii. Androgenii sunt utilizai astzi excepional n
tratamentul cancerelor mamare, datorit efectelor secundare (virilizare,
hepatotoxicitate, hipercalcemie, tromboembolii) i rezultatelor modeste. Un
efect favorabil este cel anabolizant. Preparatele disponibile sunt: testosteron
propionat (Testosterone), metiltestosterone (Oreton) i fluoximestron
(Halotestin).

HORMONOTERAPIA DE SUBSTITUTIE
Hormonii tiroidieni sunt utilizati in carcinomul tiroidian dup tiroidectomie cu
scopul de a inhiba secreia hipofizar de TSH (care reprezint un factor de
cretere pentru carcinoamele tiroidiene) i totodat n scop substitutiv.
Analogii de somatostatin ( octreotid, lanreotid, pasitreotid) sunt utilizai n
tratamentul tumorilor carcinoide, cu rol de a inhiba secretia unor hormoni
produsi de celula tumorala (gastrina, colecistochinina, glucagon, STH,
insulina, secretina, VIP) responsabili de simptomele sdr.-ului carcinoid.
Analogii de somatostatin sunt utilizai pe baza identificrii receptorilor pentru
somatostatin n 80-90% dintre tumorile neuroendocrine.
n general, analogii de somatostatin determin ameliorarea simptomatic
(diaree, flush) la 70% dintre pacieni, i reducerea cu 50% a secreiei urinare
de 5-HIAA la 50-70% dintre pacieni.
Cel mai eficace agent este un analog de somatostatin numit octreotid cu rol
in ameliorarea simptomelor dar si in inhibitia proliferarii tumorale.
Octreotid este disponibil n dou forme: cu eliberare rapid ( Octreotid acetatSandostatin i Lanreotide i fprmele cu eliberare lent: Octrotid LAR ( Long
acting repetable), disponibil n 3 doze de 10, 20 i 30mg.
SOM230 este un nou analog de somatostatin n curs de testare clinic;
prezint un timp de njumtire prelungit (~ 24h) i efect inhibitor crescut pe
receptorii de somatostatin de tip 1, 2 i 3.

 Corticoterapia
Prezint indicaii multiple n oncologie, precum:
- n leucemii i limfoame intr n alctuirea schemelor de
tratamente citostatice (efecte limfolitice) n tratamentul paliativ
al sindroamelor febrile paraneoplazice
- metastaze cerebrale i sindrom de compresiune de ven cav
superioar
- efect antiemetic sau de potenare a medicaiei antiemetice
- n tratamentele de susinere

Hormonoterapia metabolic
-Progestativele i corticoizii n doze mici pot influena favorabil
anorexia i caexia la pacienii neoplazici n fazele terminale.
-Metiltestosteronul (androgen sintetic) n doze reduse
determin efecte somatice favorabile la pacienii de sex
masculin, fr contraindicaii oncologice sau urologice .

Clasa

Reprezentanti

Mecanism de
actiune

Tumora tinta

Reactii adverse

Inhibitori GnRH

Goserelin,
Leuprolin,
Triptorelin

Blocarea sintezei
hipofizare de
LH/FSH

Mamar
Prostata

Scaderea
libidoului, Diaree,
Ginecomastie,
Amenoree
Bufeuri

Inhibitori de
aromataza

Anastrozol,
Letrozol,
Exemestan

Blocarea
conversiei
androgenilor in
estrogeni

Mamar
Ovarian

Osteoporoza
Dureri articulare
Bufeuri

Antiestrogeni

Tamoxifen
Raloxifen
Fulvestrant

Blocarea
receptorilor
estrogenici

Mamar
Ovarian

Cancer
endometrial,
Tromboembolie,
Hiperlipemie,
Astenie, Cefalee

Progestative

Medroxiprogestero
n
Megestrol

Blocarea directa a
sintezei de
hormoni sexuali
Blocarea indirecta
a sintezei de
LH/RH

Mamar
Endometrial
Anabolizanti

Greturi, Crampe,
Crestere in
greutate,
Transpiratii

Antiandrogeni

Flutamida
ciproteron
bicalutamida

Blocarea
receptorilor
androgenici

Prostata

Scaderea libidoului
Impotenta
Afectare hepatica

Corticoizi

Prednison
dexametazona

Citotoxic
Antiinflamator
Reduc edemul
peritumoral

Antiemeza
Hemopatii maligne
Tratament antalgic

HTA, Ulcer,
Osteoporoza, Sdr.
Cushing

 HORMONOTERAPIA IN CANCERUL
MAMAR

Hormonoterapia in cancerul
mamar
aromataza

Androgeni anastrozol
Receptori estrogenici
exemesta
n
letrozol

Proliferare tumorala

Estrogeni
tamoxifen
fulvestrant

hipotalam
us
Hormonoterapia supresiva
CRH/LHRH

ACTH

analogi GnRH

hipofiz
a
FSH/LH

estradiol

CSR
ovar

progesteron

Androstendione
DHEA
aromataza
Testosteron

estradiol

Celula
tumorala

 Colesterol
pregnenolon

progesteron
dihidrotestosteron

17 OH progesteron
testosteron

pregnenolon

17OH

DHEA

androstenediona
aromataza

aromataza

11 deoxicortisol
estradiol

cortisol

estrone

estriol

Terapia antiestrogenica in cancerul

mamar
Mecanism de
actiune

Exemple

SERM

Inhibarea receptorilor
de estrogen

tamoxifen, raloxifen

Inhibitori de
aromataza

Inhibarea sintezei de
estrogen

anastrozol, letrozol,
exemestan

SERD

Inhibarea si scaderea
numarului
receptorilor de
estrogen

fulvestrant

Supresia ovariana

Blocarea producerii
de estrogen la nivel
ovarian Inhibitie
pituitara

Ovarectomie,
radioterapia
Analogi LHRH

Inhibitorii de aromataza
colesterol
aldosteron

cortisol

androstenediona

estrona

testosteron

estradiol
inhibitori nonselectivi
inhibitori selectivi

Inhibitorii de aromataza
generatie

nonsteroidien
i

steroidieni

aminoglutetimi
d

testolactone

II

fadrozol

formestane

III

anastrozol
letrozol

exemestane

Standardul actual in tratamentul

hormonal al cancerului mamar

Ca tratament adjuvant
Premenopauza
Analog LHRH
Terapie antiestrogenica Tamoxifen -5 ani

Postmenopauza
Terapie antiestrogenica - tamoxifen 2-3 ani, switch inhibitori de
aromata pana la 5 ani
Ca tratament in boala metastatica
Linia I - la paciente cu boala metastatica fara criza viscerala, HER
-, cu receptori ER prezenti
Fulvestrant-tratament de linia a2a la paciente cu cancer mamar
metastatic in postmenopauza dupa esecul terapiei cu tamoxifen.

 HORMONOTERAPIA IN CANCERUL DE
PROSTATA

Standardul actual in tratamentul

hormonal al cancerului de prostata

Tratmentul hormonal este rezervat pacientilor cu boala

metastatica sa local avansata (fara indicatie de
prostatectomie sau radioterapie cu tinta curativa)

la pacientii fara castrare chirurgicala blocada androgenica

totala-analog LHRH si antiandrogeni sau numai analogi
LHRH
la pacientii cu castrare chirurgicala antiandrogeni sau
observatie

Schimbarea liniei de hormonoterapie in caz de progresie a

bolii

Istoria hormonoterapiei in cancerul de

prostata

Clasa

Hormonoterapia in cancerul de
prostata
Medicament
Nivel de actiune
Mod de actiune

Agonisti LHRH

Leuprolin, goserelin

gl pituitara

Scaderea secretiei
de LH

AntagonistiLHRH

abarelix

Inhibitori enzimatici
adrenali

Ketoconazol,
abirateron

gl pituitara

Scaderea sintezei
de androgeni din
precursorii
steroidieni-inh
enzimelor Cyt P450

Antagonisti ai
receptorilor de
testosteron

Flutamida,
bicalutamida,
nilutamida

prostata

Inhibarea
receptorilor de
androgeni prin
legarea competitiva
de receptori

Inhibitori ai
5@reductazei

finasteride

prostata

Reducerea
conversiei
testosteronului in
DHT prin inh
5@reductazei

Inhibarea directa a
receptorilor de
LHRH

hipotalam
us
CRH/LHRH
analog/antagonist LHRH

ACTH

hipofiz
a
FSH/LH

inhibitie

medicamentoasa a CSR

CSR

castrare chirurgicalatesticul
Androstendione
DHEA
celula
Testosteron
prostatica

androstendione
testosteron

celula prostatica

nucleu
R blocanti

receptor
androgen
DHT

inhibitori de 5@reductaza

5@reductaza
testosteron

Rezistenta la hormonoterapie
Primara
-prin existenta unei mutatii in clona tumorala ce reduce sau
elimina receptorii hormonali sau molecule pe calea
transmiterii semnalului la nivel nuclear.
-prin coexistenta unei cai aberante de proliferare si
supravietuire

Secundara
-prin selectia in timp a unor clone nonhormonoresponsive
-prin dezvoltarea unor mecanisme de suntare-sinteza de catre
celula tunorala a unui nr. mai mare de receptori hormonali
cu afinitate mai mare