Locul de secreie Structura chimic Mecanismul de aciune la

nivel celular
I. Hormoni glandulari
(secretai de glande
endocrine
individualizate)
H hipotalamici
H hipofizari
H epifizari
H tiroidieni
H paratiroidieni
H timusului
H glandelor suprarenale
H ovarieni
H testiculari
II. Hormoni tisulari (locali)
(secretai de celule
distribuite n diferite
esuturi)
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
H esutului adipos
I. Hormoni polipeptidici
H hipotalamici
H hipofizari
H paratiroidieni
H timusului
H pancreatici
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
II. H cu structur derivat din
aminoacizi
H tiroidieni
H epifizari
H medulosuprarenali
Serotonina, Histamina, Tiramina,
Triptamina H locali
III. H cu structur steroidic
H corticosuprarenali
H sexuali (feminini i masculini)
IV. H cu structur lipidic
Eicosanoizi (PG, TX, LT, PGI)
I. H cu receptori numai la
nivelul membranei celulare
(NU intr n celul)
Determin formarea
mesagerilor secunzi prin
intermediul proteinelor G
i a sistemelor efectoare
EX: H polipeptidici
II. H care NU au receptori
transmembranari,
traverseaz membrana,
ptrund n celul, au
receptori citoplasmatici i
nucleari
EX: H tiroidieni
H cu structur steroidic
1
HORMONII TIROIDIENI
2
Hormoni cu structur derivat de la
aminoacizi
3
Glanda tiroid
Aezare Generaliti:
- n regiunea cervical-anterioar
- n loja tiroidian
- n partea antero-lateral a gtului
- pe faa anterioar a prii superioare a traheei
- este solidarizat cu micarea laringelui i cu
micrile care au loc n deglutiie
- greutate 20-25 g
- constituit din 2 lobi dispui vertical, legai
printr-un istm; sunt situai de o parte i de alta
a laringelui
- puternic vascularizat
Glanda tiroid- structur histologic
- La nivel microscopic, se observ c glanda
tiroid este constituit din foliculi tiroidieni cu
rol secretor.
- Aceti foliculi sunt cptuii cu un epiteliu
cuboidal i conin un coloid tiroidian, bogat n
proteine;
- Coloidul tiroidian este constituit din
tiroglobulin- bogat n resturi de tirozin
(peste 100 resturi de tirozil/molecul);
- Tiroglobulina este o glicoprotein iodat cu
masa molecular 660.000 daltoni ;
Tiroglobulina estre format din
4 lanuri polipeptidice asociate
10 % glucide
0,3 0,5 % iod
Fiecare folicul tiroidian este
constituit din celule foliculare
4
O CH
2
-CH -COOH
NH
2
HO
I I
I I
3
'
5
'
3
5
O CH
2
-CH -COOH
NH
2
HO
I I
I
3
'
5
'
3
5
T
3
3 ,3 , 5 triiodtironina
T
4
tiroxin :
3,5,3, 5 tetraiodtironina
Structura chimic a hormonilor tiroidieni
5
Biosinteza hormonilor tiroidieni
Este controlat de TSH (tireotrophormonul sau hormonul stimulator al tiroidei)
i presupune :
Biosinteza proteinei tiroidiene (tiroglobulina), bogat n resturi de tirozin
Biosinteza hormonilor tiroidieni propriu-zii
Captarea iodului din organismla nivelul tiroidei
Biosinteza hormonilor tiroidieni propriu-zii are loc n mai multe etape :
1. Acumularea iodurilor n glanda tiroid
captarea iodurilor din snge prin proces numit pompa de iod, transport
activ cu consum de ATP, mpotriva gradientului de concentraie a iodurilor.
are loc concentrarea iodurilor n tiroid
2. Oxidarea iodurilor la iod activ este un proces enzimatic, iar enzima
rspunztoare se numete iod peroxidaza (tiroperoxidaza).
H
2
O
2
+ 2I
-
+ 2H
+
2 I + 2H
2
O
Peroxidul de hidrogen se formeaz intracelular sub aciunea unei oxidaze
NADPH dependente.
6
Biosinteza hormonilor tiroidieni
3. Iodurarea tirozinelor din structura proteinei tiroglobulin care se
biosintetizeaz n prealabil.
"I" activat
+
H
2
C
HC - NH
2
COOH
O
Tyr
+
Se formeaz cei doi precursori din biosinteza hormonilor tiroidieni
MIT monoiodtirozina
DIT diiodtirozina
7
O H CH
2
-CH -COOH
NH
2
I
I
3
5
Diiod-tirozina (DIT)
O H CH
2
-CH -COOH
NH
2
I
3
5
Monoiod-tirozina (MIT)
Biosinteza hormonilor tiroidieni
Structurile precursorilor hormonilor tiroidieni
8
4. Condensarea precursorilor cnd se formeaz tironina iodat :
DIT + MIT T
3
+ alanin
DIT + DIT T
4
+ alanin
Procesul este complex, are loc prin intermediul unor structuri
semichinonice i cu apariia de radicali liberi. Particip i coenzimele
nicotinice. Cei doi hormoni sunt nc ataai de tireoglobulin.
5. Eliberarea n snge, desprinderea hormonilor tiroidieni liberi de pe
tiroglobulin ca urmare a stimulrii de ctre TSH, celulele foliculare
preiau cantiti mici de coloid, prin pinocitoz, hidrolizeaz T
3
i T
4
din
tireoglobulin i secret hormonii n snge.
Biosinteza hormonilor tiroidieni
9
Biosinteza hormonilor tiroidieni
10
Circulaia hormonilor tiroidieni
hormonii tiroidieni eliberai n snge (T
3
i T
4
), sunt substane nepolare i circul legai
n cea mai mare parte de proteine transportoare specifice- thyroxine-binding globulin
(TBG) i thyroxine-binding prealbumin (TBPA), precum i de serumalbumin
TBG este o glicoprotein cu masa de 50 000 daltoni, este sintetizat n ficat; cantitatea
sa este reglat de diveri factori hormonali: estrogenii cresc sinteza acestei proteine,
androgenii i glucocorticoizii o scad
TBG leag aproximativ 70% din hormonii tiroidieni, i are afinitate mai mare pentru T
4
dect pentru T
3
(aproximativ 99,96% din T
4
este legat de proteine plasmatice); din
acest motiv, cantitatea de T
3
liber n plasm (free T
3
) este de 10 ori mai mare dect
cea de free T
4
hormonii tiroidieni legai de proteinele plasmatice sunt n echilibru cu hormonii liberi,
activi din punct de vedere biologic;
Tiroxina (T
4
) legat de proteine plasmatice servete ca rezervor/depozit al
hormonului la nivel sangvin
11
Exist 3 mecanisme
Axa hipotalamus hipofiz glande endocrine periferice
Mecanism de autoreglare independent de TSH
Alt mecanism reglator are loc la nivelul hormonilor tiroidieni
circulani
Reglarea biosintezei de hormoni tiroidieni
12
Reglarea biosintezei de hormoni tiroidieni 3 mecanisme:
I. Axa hipotalamus hipofiz glande endocrine periferice
Impulsuri din SNC
Hipotalamus
tiroliberina somatostatina
TRH
ADENOHIPOFIZ
(+) (-)
TIROID
TSH
(+)
T
3
+ T
4
snge
organe int
Rspuns biologic
feedback
(-)
feedback
(-)
13
T
4
5-11 g%
Free T
4
1-4 ng%
T
3
100-200 ng%
Free T
3
1-5 pg%
14
I. Axa hipotalamus hipofiz glande endocrine periferice
Sinteza i secreia de hormoni tiroidieni se afl sub controlul unui sistem
feedback negativ la care particip tireotropina hipofizar (TSH), hormonul
hipotalamic eliberator de tireoptropin (TRH) i hormonii tiroidieni
circulani. Sinteza i secreia de TRH este controlat de centri nervoi din
creier prin intermediul hormonilor tiroidieni din plasm. Nivele sczute de T
3
stimuleaz formarea de TRH care la rndul su, determin sinteza i secreia
de TSH.
TSH acioneaz asupra tiroidei (pe calea AMPc) activnd transportul de
iodului n tiroid, organificarea iodului, endocitoza i hidroliza tireoglobulinei
i secreia de hormoni n snge. Creterea nivelului plasmatic al hormonilor
tiroidieni blocheaz aceste evenimente, att prin aciunea inhibitorie la
nivelul hipotalamusului (feedback lung sau feedback lent), ct i prin
inhibiia secreiei TSH (feedback scurt sau feedback rapid).
La aceste mecanisme reglatoare particip numai T
3
, prezent ca atare n snge
sau care se formeaz prin deiodurarea T
4
.
Reglarea biosintezei de hormoni tiroidieni
II. Mecanism de autoreglare independent de TSH (mecanism de autoreglare
pentru meninerea srii de eutiroidie):
Biosinteza i secreia de hormoni tiroidieni este dependent de cantitatea
de iod din alimentaie. De exemplu : n deficien de iod, tiroida secret mai
mult T
3
dect n mod normal.
Hormonul T
3
este mai srac n iod dar este mai activ biologic.
III. Alt mecanism reglator activ la nivelul hormonilor tiroidieni circulani:
Are loc transformarea T
4
T
3
(prin deiodurare)
n inaniie este favorizat conversia T
4
rT
3
(forma inactiv, de catabolism)
pentru a diminua arderile i consumul de materii energogene.
15
Catabolismul hormonilor tiroidieni
Implic deiodurarea progresiv la nivelul esuturilor periferice (rinichi, ficat, muchi)
t
1/2
pentru T
4
este 6-7 zile
t
1/2
pentru T
3
este 1,5 zile
Particip iodotironin-deioduraza NADP dependent care reprezint un sistem
enzimatic seleniu-dependent.
Cea mai mare parte de hormon T
3
, hormonul biologic activ aflat n snge sau n
interiorul celulelor int se obine prin ndeprtarea unui atom de iod de la T
4
.
Prin aciunea asupra hormonilor T
3
i T
4
i asupra altor metabolii ai hormonilor
tiroidieni, cele 3 tipuri de iodotironin-deiodinaze seleniu dependente (tipul I, II i
III) pot activa i inactiva hormonii tiroidieni.
T
4
, n proporie de 20% este metabolizat i pe alte ci. Este conjugat cu acid
glucuronic sau cu acid sulfuric i eliminat prin bil i prin urin.
Prin transformri ale catenei laterale (transaminare i decarboxilare oxidativ) T
4
i T
3
dau natere la acizii triiodo- i tetraiodotiroacetic, catabolii solubili
excretabili prin urin
16
O CH
2
-CH -COOH
NH
2
HO
I I
I I
3
'
5
'
3
5
O CH
2
-CH -COOH
NH
2
HO
I I
I
3
'
5
'
3
5
CH
2
-COOH
Acid
tetraiodtiroacetic
CH
2
-COOH
Acid
triiodotiroacetic
Catabolismul hormonilor
tiroidieni
O CH
2
-CH -COOH
NH
2
HO
I I
I I
3
'
5
'
3
5
5'-deiodinaza
5-deiodinaza
T
4
O CH
2
-CH -COOH
NH
2
HO
I I
I
3
'
3
5
O CH
2
-CH -COOH
NH
2
HO
I I
I
3
'
5
'
3
T
3
rT
3
O CH
2
-CH -COOH
NH
2
HO
I I
3
'
3
3, 3'- T
2
O CH
2
-CH -COOH
NH
2
HO
I
I
3
5
O CH
2
-CH -COOH
NH
2
HO
I
I
3
'
5
'
3, 5- T
2
3', 5'- T
2
O CH
2
-CH -COOH
NH
2
HO
I
3
3 - T
1
O CH
2
-CH -COOH
NH
2
HO
I
3
'
3'- T
1
17
cercetri recente au precizat c hormonii tiroidieni liberi ptrund, probabil
activ, n celulele int;
se leag reversibil de receptorii specifici din citosol, nucleu, mitocondrii ale
diferitelor organe;
exercit astfel aciuni primare, independente asupra anumitor structuri
celulare (de exemplu asupra mitocondriilor);
se explic astfel multitudinea efectelor hormonale (aciuni asemntoare
hormonilor steroizi).
Hormonii tiroidieni regleaz metabolismul energetic, creterea i dezvoltarea
organismului deci influeneaz funciile vitale ale organismului.
Mecanismul biochimic de aciune
18
Mecanismul biochimic de aciune
Numai hormonii nelegai de
proteine pot ptrunde n celulele
int pentru exercitarea efectului
biologic.
Se consider c la nivel celular
acioneaz numai T
3
T
4
este convertit la T
3
n citoplasma
celulelor int.
T
3
ptrunde n nucleu i se leag la
nivelul receptorilor nucleari.
Receptorul activat acioneaz ca
factor de transcriere, activeaz
transcrierea unor gene care cuprind
HRE (hormone responsive element)
specifice.
19
Receptorul pentru T
3
formeaz
un heterodimer cu receptorul
corespunztor acidului
9-cisretinoic (vitamina A)
Vitamina A este necesar pentru
exercitarea aciunii hormonilor
tiroidieni !
Interrelaia dintre hormonii tiroidieni i vitamina A
20
21
Hormonii tiroidieni-
Aciuni biologice la
nivel celular i la nivelul
ntregului organism
Se consider c aciunea
primar a T
3
, de reglare a
metabolismului oxidativ, este
rezultatul creterii sintezei de
Na
+
/K
+
- ATPaz (pompa de
sodiu). Aceast pomp este
prezent n fiecare celul i
funcionarea sa este
consumatorul principal de ATP.
Complexul receptor-T
3
interacioneaz i cu gene
mitocondriale stimulnd
transcrierea acestora.
Creterea vitezei de sintez a
unor enzime mitocondriale
poate fi o alt cale prin care
hormonii tiroidieni
influeneaz metabolismul
oxidativ celular.
Metabolismul proteic
este stimulat sub aciunea hormonilor tiroidieni ;
stimuleaz sinteza unor enzime necesare procesului de catabolism

n organismele imature au - efect somatotrop (efect benefic n creterea

organismului chiar n viaa intrauterin).
Metabolismul glucidic
T3 i T4 influeneaz metabolismul glucidic n esutul muscular i adipos
pe calea reglrii transcripionale a transportorului specific GLUT4 care
favorizeaz utilizarea intracelular a glucozei
Metabolismul lipidic
este stimulat n toate etapele.
Hormonii tiroidieni intensific lipoliza n depozitele adipoase prin
sensibilizarea altor ageni lipolitici cum sunt : catecolamine, hormonul de
cretere, glucocorticoizii, glucagonul (efect dependent de esut)
hormonii tiroidieni activeaz oxidarea acizilor grai liberi efect
calorigen
30% din eliberarea (cheltuirea) energiei stocate n celul este reglat de
hormonii tiroidieni
Hormonii tiroidieni. Aciuni biologice
22
Alte aciuni biologice
Hormonii tiroidieni mresc necesarul de vitamine liposolubile (vitamina A)
consecutiv stimulrii proceselor metabolice.
Stimuleaz conversia vitaminelor la formele lor biologic active.
La hipertiroidieni pot aprea uor hipovitaminoze A, D, E.
hormonii tiroidieni moduleaz numrul receptorilor adrenergici i astfel
rspunsul organismului la catecolamine: adrenalina i noradrenalina
Concluzia
Hormonii tiroidieni sunt foarte necesari pentru creterea i dezvoltarea
normal a organismului.
n timpul vieii intrauterine, ncepnd de la 3 luni de sarcin, tiroida devine
funcional, activitatea ei fiind controlat prin axul hipotalamo-hipofizar.
23
Efectele metabolice ale hormonilor tiroidieni
T
3
este de 10 ori mai activ dect T
4
Funcia metabolic general : controleaz metabolismul oxidativ, mai
ales de la nivelul mitocondriilor. Deci stimuleaz procesele de ardere

efect energizant (stimuleaz formarea de molecule de ATP)

crete consumul de O
2
la nivel celular

efect calorigen la nivelul multor esuturi (excepie : creierul, testicule,

uter), deoarece hormonii tiroidieni determin modificri ale
permeabilitii membranelor mitocondriale pentru acizii grai.
produc i modificri ale permeabilitii membranelor nucleare pentru
diferitele substraturi necesare n metabolismul proteic ;
hormonii tiroidieni controleaz metabolismul mineral, transportul activ
al iodului, echilibrul fosfocalcic.
24
25
Glanda tiroid tulburri de secreie
Disfunciile tiroidiene sunt printre cele
mai comune i rspndite boli ale
glandelor endocrine. Spre exemplu,
hipotiroidismul subclinic, definit ca
o stare cu o concentraie normal a
hormonilor tiroidieni liberi T
3
i T
4
dar
cu TSH crescut, este mult mai
frecvent, cu o prevalen de 8% -10%
la femei i de 2% - 3% la brbai.
TSH este un parametru foarte
specific i sensibil pentru controlul
funciei tiroidiene, dar i pentru
detectarea sau excluderea unor
afeciuni ale axului hipotalamo-
hipofizar-tiroidian.
- Determinarea TSH plasmatic
reprezint testul iniial n diagnosticul
afeciunilor tiroidiene.
26
Glanda tiroid tulburri de secreie
HIPOTIROIDISMUL la aduli este asociat cu un
spectru larg de simptome ce cuprind
hipotermie, retenie hidrosalin, schimbri la
nivelul vocii dar i la nivel cutanat, mixedeme
i n cauzuri extreme deces
MIXEDEM asociat cu gu i se
manifest prin metabolism bazal sczut,
hipotermie, tendin de ngrare
Gu endemic determinat de o diet
deficitar n iod
La ADULI, hipotiroidismul are legtur
cu bolile cardiovasculare i este deseori
asociat cu anomalii semnificative n
metabolismul lipoproteinelor, care includ
creterea semnificativ a nivelului seric al
colesterolului total, a lipoproteinelor cu
densitate foarte joas (VLDL), a
lipoproteinelor cu densitate joas (LDL),
apolipoproteinele B, A-l i trigliceridelor.
La femei, n cursul menopauzei, incidena
hipotiroidismului subclinic crete de la
min 4% la max 10% iar colesterolul atinge
valorile cele mai mari.
Glanda tiroid tulburri de secreie
HIPOTIROIDISM copil
cretinism spre deosebire de
cazurile piticism, (caracterizate de
secreie insuficient de GH), pacienii
cu cretinism sufer de retardare
mental grav i cretere deficitar
27
HIPERTIROIDISM
2 sindroame principale
boala Basedow Graves
adenomul toxic boala Plummer (tirotoxicoza)
Cauza: se produc anticorpi mpotriva receptorilor pentru
TSH, ceea ce determin glanda tiroid s produc mai
muli hormoni T
4
i T
3
Simptomele generale pentru hipertiroidism :
creterea metabolismului bazal determinnd
vasodilataie cutanat
hipertensiune, tahicardie
hiperexcitabilitate, agitaie, astenie, insomnie
termogenez
cretere a apetitului
miopatie, osteoporoz
Sunt fenomene comparabile cu cele ce se pot observa
n timpul unui exerciiu muscular, intens pe o zi
clduroas.
Fiziopatologia tiroidei. Glanda tiroid tulburri de secreie
n boala Basedow apar
fenomene oftalmice specifice:
exoftalmie
expresie fix, anxioas
o privire specific
Hipertiroidismul este caracterizat
prin creterea ritmului metabolic,
pierdere ponderal, slbiciune
muscular, agitaie, nervozitate i
exoftalmie, datorit edemului
orbitelor
28
29
Rebecca S. Bahn
Graves Ophthalmopathy
N Engl J Med 2010;362:726-38.
Mecanismele celulare
implicate n oftalmopatia
hipertiroidic
30
Mecanisme de aciune ale
medicamentelor anti-tiroidiene
-inhibiia sintezei endogene de hormoni
tiroidieni prin inhibiia (TPO) tiroid
peroxidazei
-Inhibiia conversiei T
4
in T
3
Antithyroid Drugs
David S. Cooper
N Engl J Med 2005;352:905-17.
Glanda tiroid tulburri de secreie
Romnia ar cu gu endemic !!!
Bolile tiroidei sunt favorizate de factori geoclimatici.
Au devenit cele mai frecvente boli endocrine cu consecine asupra :
creterii i dezvoltrii somatice i intelectuale dac apar n copilrie ;
cu implicaii n patologia cardiovascular, a tulburrilor de ritm i a
aterogenezei dac s-au instalat n perioada adult.
Epoca modern
a crescut riscul dezvoltrii cancerului tiroidian deoarece a crescut nivelul
de iradiere a populaiei cu doze aparent inofensive de radiaii, raze X
folosite n diagnostic i terapie.
31
Hormoni cu structur derivat de
la aminoacizi
32
Glandele suprarenale
Hormonii medulosuprarenali
33
34
Glandele suprarenale (adrenale)
Glandele suprarenale
La omul adult,
Glandele suprarenale se gsesc la polul superior i spre
marginea intern a fiecrui rinichi, pe care i acoper ca o calot

Glandele suprarenale sunt situate retroperitoneal, profund,

aproximativ simetric fa de coloana vertebral, ntr-o loj
delimitat :
cranial de diafragm
dorsal de masa muscular a trunchiului
medial de coloana vertebral i de vasele mari abdominale
caudal de ligamentul interglandular care le desparte de rinichi
ventral de peritoneul posterior
35
Greutatea unei glande suprarenale 5-7 g
Dimensiunile: Lungime 4-6 cm
Lime 2-3 cm
Grosime 0,2 0,8 cm
2 zone (regiuni) distincte cu origini embriologice, structuri i funcii
diferite :
zona CORTICAL (90%) = tipic glandular, reprezint 5/6 din
volumul glandei suprarenale, se dezvolt din mezoderm i are o
structur epitelial
zona MEDULAR (10%) (medulla = miez) este o extensie a
sistemului nervos simpatic
(autonom)
36
Glandele suprarenale
37
Zona medular a glandelor suprarenale
este format din celule mici, cu nucleu
mare i citoplasm redus, bogate n
mitocondrii i celule cromafine
(feocromocite).
Medulosuprarenala este inervat de
fibre preganglionare ale sistemului
nervos simpatic, fibre colinergice.
Glandele suprarenale structur histologic
38
Glandele suprarenale structur histologic
39
Celulele cromafine secret n snge hormonii adrenalin i
noradrenalin (epinefrin i norepinefrin).
Noradrenalina este i hormon i neurotransmitor !
Ea este sintetizat i de celulele ganglionare ale sistemului
nervos simpatic (SNS) i n hipotalamus, etc
Hormonii medulosuprarenali
Adrenalina i Noradrenalina
Catecolamine structur asemntoare cu pirocatehina
(catecol; 1,2 dihidroxibenzen)
OH
OH
CH
CH
2
OH
NH
2
OH
OH
CH
CH
2
OH
NH CH
3
Noradrenalin
(Norepinefrin)
Adrenalin
(Epinefrin)
Biochimistul american
Julius Axelrod (1912-2004)
n anul 1970, J. Axelrod devine laureat al
premiului Nobel n Fiziologie sau Medicin
pentru studiile sale privind mecanismele de
aciune ale catecolaminelor adrenalina i
noradrenalina, i pentru descoperirea enzimei
catecol-O-metil transferaza. A adus contribuii
majore la nelegerea rolului glandei pineale i a
melatoninei n reglarea ciclului veghe-somn.
40
Biosinteza Adrenalinei i Noradrenalinei
OH
CH
2
CH-NH
2
COOH
O
2
OH
CH
2
CH-NH
2
COOH
OH
CO
2
OH
CH
2
OH
CH
2
-NH
2
O
2
Cu
2+
OH
CH
2
-OH
OH
CH
2
-NH
2
OH
CH
2
-OH
OH
CH
2
-NH-CH
3
Tirozin
1
NADPH
2
NADP
+
H
2
O
cit P
450
tetrahidro-
biopterin
dehidro-
biopterin
Dopamin
DOPA
2
PLP
3
H
2
O
ascorbat
dehidroascorbat
Noradrenalin
4
SAM
FH
4
S- Adenozil
homocistein
Adrenalin
1 2
3
4
Tirozin hidroxilaza DOPA- Decarboxilaza (Piridoxal fosfat dependent)
Dopamin hidroxilaza Feniletanolamino-N-metil transferaza
41
Noradrenalina i adrenalina sunt sintetizate din tirozin, la nivelul
celulelor cromafine i apoi depozitate n granule, de unde sunt
eliberate n snge prin exocitoz, sub controlul SNS, prin
intermediul aciunii acetilcolinei.
Dopamina este absent n snge. Ea se gsete n anumite regiuni
ale sistemului nervos central, unde funcioneaz ca
neurotransmitor i este i neurohormon eliberat de hipotalamus
(inhib prolactina secretat de hipofiz)
Transformarea tirozin adrenalin are loc n citosolul celulelor
cromafine prin patru reacii enzimatice.
Transformarea noradrenalin adrenalin este catalizat de o
metiltransferaz (feniletanolamino-N-metil transferaza, PNMT) care
utilizeaz ca donor de grupri metil S-adenozil-metionina (SAM).
Reacia are loc numai n celulele cromafine din medular i este
controlat pozitiv de cortizolul (glucocorticoid) prezent n sngele
portal care ajunge din cortex n medular.
Biosinteza Adrenalinei i Noradrenalinei
42
Iniierea biosintezei i eliberrii de epinefrin (EP) prin sisteme
enzimatice specifice, sub aciunea hormonilor glucocorticoizi
PNMT fenil-etanolamin N-metiltransferaza
NEP- norepinefrin
EP- epinefrin
Reglarea biosintezei i secreiei de hormoni
medulosuprarenali
I. Agresiunile interne sau externe, deci agenii stresani determin
eliberarea de hormoni medulosuprarenali:
- frigul
- emoiile
- frica
- durerea
- anoxia (hipoxia)
- hipoglicemia
II. Solicitrile nervoase mediaz direct eliberarea de adrenalin,
rspunsul fiind destul de rapid.
III. Reglarea prin activitatea enzimelor care fac catabolismul
catecolaminelor: MAO, COMT
IV. Glucocorticoizii activeaz transmetilarea (interconversia hormonilor
medulosuprarenali)
43
Reglarea secreiei de adrenalin se face mai ales prin mecanisme nervoase
(prin aciunea acetilcolinei) i nu metabolice.
Sistemul nervos simpatic (SNS)
Acioneaz fr control contient i
pregtete organismul pentru aciuni
n situaii periculoase, neateptate
(fight-or-flight response)
Creterea ritmul cardiac
Constricia vaselor sangvine
Dilatarea pupilelor
Piloerecia
Dilatarea bronhiilor
Scderea motilitii intestinului gros
Transpiraie
Creterea presiunii sangvine
n cazul activrii SNS se elibereaz
acetilcolin care activeaz
secreia de adrenalin i noradrenalin
Sistemul nervos
parasimpatic
Acioneaz invers fa de SNS,
dar n unele esuturi
funcioneaz mpreun
Reprezint sistemul nervos
pentru odihn i digestie
Aciuni:
- conservarea energiei
- ncetinirea ritmului cardiac
- creterea activitii intestinale
- creterea activitii glandelor
- relaxarea muchilor din
tractul intestinal
Utilizeaz ca mediator doar
acetilcolina
44
fight-or-flight response
Catabolismul
catecolaminelor
OH
OH
CH
CH
2
OH
NH
2
OH
OH
CH
CH
2
OH
NH CH
3
OH
CH
CH
2
O-CH
3
OH
NH
2
NH
3
OH
OH
CH
COOH
OH
OH
O-CH
3
CH
CH
2
OH
NH CH
3
OH
O-CH
3
CH
COOH
OH
NH
3 NH
3
Noradrenalin
COMT
Adrenalin
2
1
3
4
5
6
Normetanefrin
aldehid
3,4 - dihidroxi-
mandelic
metilare
dezaminare
oxidativ
MAO
acid
3,4 - dihidroxi-
mandelic
COMT
metilare
COMT
metilare
2
1
3
4
5
6
Metanefrin
acid
3- metoxi- 4 - hidroxi-mandelic
(acid vanil-mandelic)
MAO
MAO
MAO
COMT
- monoaminoxidaz
- catecol-O-metil transferaz
URIN
47
Aldehida 3,4
dihidroximandelic este
preluat de snge i
condus la ficat unde sub
aciunea COMT i a S-
adenozilmetioninei (SAM)
rezult acidul vanil-
mandelic (AVM),
principala form de
eliminare n urin a
catecolaminelor.
Dezaminarea oxidativa se
desfasoara cu ajutorul
MAO (flavinenzima) si a
aldehid-dehidrogenazei.
Exist celule int pentru hormonii medulosuprarenali n tot
organismul.
Efectele biologice ale adrenalinei (ADR) i noradrenalinei (NA)
sunt mediate de 2 tipuri de receptori celulari: (alfa) i (beta),
cu subtipurile lor:
1
,
2
,
1
,
2
,
3
= receptori adrenergici
(glicoproteine alctuite din 7 domenii transmembranare) cuplai cu
proteine G
Aceti receptori sunt localizai n esuturi diferite i rspund diferit
(cel mai adesea opus) la catecolamine. Rspunsul unui esut la
catecolamine va depinde de natura receptorilor adrenergici i de
natura sistemelor efectoare existente n celule. Astfel:
- Noradrenalina se fixeaz aproape exclusiv pe receptorii de tip
- Adrenalina se fixeaz i pe i pe receptori
48
Aciunea fiziologic i efectele biologice ale hormonilor
medulosuprarenali la nivelul esuturilor int
Mecanismul de aciune:
Receptorii de tip -adrenergic (
1
i
2
) activeaz o protein G
s
care determin activarea adenilat ciclazei => creterea AMPc
intracelular => rspunsuri biologice diferite n funcie de esut:
FICAT stimuleaz glicogenoliza i gluconeogeneza
Muchi scheletic stimuleaz glicogenoliza i glicoliza
esut adipos stimuleaz lipoliza
De asemenea:
- Determin relaxarea muchilor netezi de la nivelul bronhiilor i a
vaselor de snge din muchii scheletici (efect vasodilatator)
- Mresc activitatea inimii (ritmul cardiac)
49
Prin contrast, pentru receptorii de tip adrenergic, efectele
intracelulare sunt mediate prin 2 mecanisme:
Inhibiia adenilat ciclazei (
2
) sau Stimularea fosfolipazei C(
1
),
i determin
50
- contracia muchilor netezi din vasele de snge care
alimenteaz organele periferice (piele i rinichi) => efect
vasoconstrictor (
1
)
- relaxarea muchilor netezi din tractul
gastro-intestinal (
2
)
- agregarea trombocitelor (
1
)
ce determin scderea
concentraiei de AMPc
care iniiaz cascada fosfatidil
inozitolului (IP3)
Comparaie privind succesiunea de evenimente celulare
mediate de cele dou tipuri de receptori adrenergici
Receptorii adrenergici
Receptorii
1
adrenergici
ATP
Adenilat
ciclaz
AMPc
Glicogenoliz (ficat)
Lipoliz (es. adipos)
Efect
vasodilatator
Fosfatidil inozitol
4,5 -bifosfat
IP
3
+ DAG
Fosfolipaza C
Reticul
endoplasmic
Ca
2+
Agregare
plachetar
Efect
vasoconstrictor
51
Protein G
s
Protein G
q
Aciunile adrenalinei i noradrenalinei mediate de
fixarea pe receptorii adrenergici
Afinitatea aproape exclusiv a noradrenalinei pentru receptorii de
tip explic efectul su vasoconstrictor
Afinitatea adrenalinei pentru ambele tipuri de receptori explic
rspunsul de tip bifazic. Va determina:
Vasoconstricia capilarelor care alimenteaz organele periferice
Vasodilataia vaselor sangvine din muchii scheletici
MAI EXACT,
Niveluri de ADR circulant determin vasoconstricie
La niveluri de ADR circulant predomin stimularea
receptorilor i determin global o vasodilatare
52
53
De reinut este faptul c
majoritatea acestor efecte
diferite sunt direcionate spre o
finalitate comun, i anume:
mobilizarea resurselor
energetice i trimiterea lor acolo
unde organismul are nevoie de
ele pentru a pregti o aciune
(reacie) rapid la diveri factori
stresani.
Hormonii medulosuprarenali aciune metabolic
I. La nivelul metabolismului glucidic
Aciune opus insulinei
Deci are efect global HIPERGLICEMIANT
Stimuleaz glicogenoliza prin activarea fosforilazei (n FICAT
Se elibereaz substrat pentru glicoliz
ENERGIE, EFECT CALORIGEN
II. La nivelul metabolismului lipidic
Stimuleaz lipoliza prin activarea lipazei
Furnizeaz acizii grai pentru esuturile periferice
Furnizeaz glicerol ca substrat gluconeogenetic EFECT CALORIGEN
54
i n MUCHI)
56
O singur molecul de adrenalin iniiaz,
prin legarea de receptorul adrenergic, o
serie de reacii care vor determina
scindarea a 10.000 de molecule de
glucoz din glicogen i eliberarea lor n
snge = amplificare biologic.
Deoarece este nevoie de 2 molecule de
AMPc pentru activarea unei subuniti
catalitice de proteinkinaz A (PKA), n
aceast etap nu are loc amplificarea
semnalului.
Aciunea adrenalinei la
nivelul receptorilor
celulei hepatice
59
FICAT MUCHI
Glicogen Glicogen
Glucozo-6-
fosfat
Glucozo-6-
fosfat
Glicogenoliz
Glicoliz
Gluconeogenez
Piruvat Piruvat
Glucagon
Adrenalin
Miocitul NU are
receptori pentru
glucagon!
Glucoz
sangvin
ATP
Diferenele privind reglarea
metabolismului glucidic sub aciunea
glucagonului i a adrenalinei, n
hepatocit i n miocit. Contracie muscular
Metabolism energetic
n creier i esuturi
periferice
+ ATP
Aciunea global a
catecolaminelor este
catabolizant
Concluzia: efectele metabolice
mediate n principal de
adrenalin au ca rezultat
creterea consumului de
oxigen i deci producerea de
cldur la nivelul majoritii
esuturilor.
61
Hormonii medulosuprarenali aciune metabolic
n mod fiziologic, leptina stimuleaz
sistemul nervos simpatic, deci eliberarea
de noradrenalin care activeaz
receptorul
3
adrenergic implicat n
lipoliz i termogenez.
Medicamentele care activeaz receptorii

3
adrenergici ar putea teoretic s fie
utilizai ca ageni de slbire.
Receptorul
3
adrenergic - int
terapeutic n obezitate
Termogenina (uncoupling protein, UCP) -
protein mitocondrial care decupleaz transferul
de electroni de fosforilarea oxidativ. Permite
oxidarea continu a acizilor grai fr sintez de
ATP, cu eliberare de cldur. 62
63
Pate Fericit !