Sunteți pe pagina 1din 106

MEDICAŢIA

ENDOCRINOMETABOLICĂ

MEDICATIA ANTIDIABETICA

Prof. Dr. Marioara Monea


• DZ = boala metabolica cronica
• – tulburarea majora este
hiperglicemia care are la baza
deficitul absolut /relativ de
INSULINA
!!! Pericol
DZ – complicatii severe:
• afectarea vaselor mici (capilare)
- encefal – AVC
- retina – retinopatie diabetica
- gl. ren. – nefropatie diabetica

• afectarea vaselor mari


- inima – IMA
- m. inf. – arteriopatie diabetica
INSULINA

NICOLAE PAULESCU 1921 Banting şi Best (Canada)

Hormon sintetizat de celulele β din pancreas

M utilizat in DZ tip I
INSULINA
• hormon polipeptidic format din 51 de aminoacizi
• Are ca precursor proinsulina , din care ia naştere insulina
după eliminarea peptidei C , care nu mai are acţiune
hormonală.
• Preparatul medicamentos se obţine prin extracţie din
pancreasul de bovine , porcine, ovine.
• Acestea prezintă deosebiri faţă de cea umană astfel: insulina
bovină se deosebeşte de cea umană prin 3 aminoacizi , iar
insulina porcină printr-un aminoacid .
• Insulina este purificată prin mai multe recristalizări.
Mecanismul de acţiune al
insulinei
• Insulina acţionează asupra unor receptori membranari specifici cu
structură tetramerică.
• Semnalul generat de legarea insulinei la nivelul subunităţilor alfa este
transmis la subunităţile beta, determinând autofosforilarea rapidă a
unor resturi de tirozină şi activarea proteinkinazei.
• Se produc fosforilări în cascadă care reglează funcţia unor proteine şi
stimulează sau inhibă expresia genelor pentru anumite enzime.
• Există ţesuturi care nu necesită intervenţia insulinei în metabolismul
glucozei (celulele nervoase).
• Dar există trei organe importante care necesită insulina :
FICATUL, MUSCULATURA STRIATĂ ŞI ŢESUTUL ADIPOS.
ACTIUNE FARMACODINAMICA:

Efectele biologice ale Insulinei


a. metabolism GLUCIDIC:
↓ glicemia: - ↓ GLICOGENOLIZA
- ↓ GLICONEOGENEZA
- ↑ GLICOGENOGENEZA
- ↑ TRANSPORTUL TRANSMEMBRANAR DE G
b. metabolism LIPIDIC: - ↓ LIPOLIZA
- ↑ SINTEZA AGL
- ↑ SINTEZA TG
- ↑ CONSUMUL CC (MUSCULAR)
c. metabolism PROTEIC:
- ↑ ANABOLISMUL PROTEIC HEPATIC SI MUSCULAR
- ↓ CATABOLISMUL PROTEIC (↓ UREEA)
UTILIZARI TERAPEUTICE:
DZ tip I (tratament de substitutie)
TOATA VIATA:
- mentine glicemia la valori N (80-110mg%);
- scad simptomele secundare hiperglicemiei;
- evita complicatiile cronice
DZ complicat cu neuropatie, retinopatie,
nefropatie.
DZ la gravide
DZ recent depistat
DZ tip II in suprasolicitare
metabolica
(interventii chirurgicale, infectii grave)
EFECTE ADVERSE INSULINA:
• stări de hipoglicemie (în caz de supradozare sau
aport insuficient de glucide).
• Simptomele hipoglicemiei sunt următoarele :
• senzaţie de foame
• transpiraţii profuze tremurături
• palpitaţii
• fenomene neuropsihice (scăderea capacităţii de concentrare a
atenţiei, pierderea conştienţei, convulsii epileptiforme).
• Medicamentele betablocante camuflează semnele
simpatoadrenergice ale hipoglicemiei .
• hipopotasemia;
• hipomagneziemia
• lipodistrofia la locul administrării (atrofia ţesutului
adipos şi induraţie locală).De aceea se schimbă
periodic locul injectării.
• reacţii alergice locale, mai rar generale (datorită
formării de anticorpi antiinsulinici) .
TIPURI DE INSULINA
I. ORIGINE

a. I. ANIMALA: porc si bovine


b. I. MONOCOMPONENTA (MC): animale cu purificare cromatografica
c. I. UMANA (HM) obtinuta prin inginerie genetica cu toleranta superioara, fara
impuritati

II. DUPA INSTALAREA SI DURATA EFECTULUI HIPOGLICEMIANT


a. I. cu ACTIUNE RAPIDA, de SCURTA DURATA
!!! s.c..; debut 30’; durata 6-8 ore;
ACTRAPID; HUMULIN R
b. I. cu ACTIUNE INTERMEDIARA
!!! s.c.; debut 1 – 2 ore; durata 12 – 16 ore
INSULINA NOVO SEMILENTA;
HUMULIN N
REGULI DE ADMINISTRARE:
A. CALEA DE INJECTARE
a) s.c. profund in regiunea : - deltoidiana
- coapse
- peretele abdominal
- cu siringa gradata (clasic)
- cu stiloul injector portabil
- cu cateter subcutanat (modern, pompe de
insulina)

b) i.v. in coma ceto-acidoza


B. MODUL DE ADMINISTRARE
I. TRATAMENTUL CLASIC
a) 3 doze /24 h
- dimineata (D1) – cea mai mare
- pranz (D2) – mai mica decat D1
- seara – comparabila cu D1
b) 2 doze/24 h
- dimineata – 2/3 din D/24
- seara 1/3 din D/24

II. TRATAMENTUL INTENSIFICAT


(FIZIOLOGIC)
• Individualizarea necesarului de I in functie de valorile glicemiei
si/sau glicozuriei
• FOARTE EFICIENT !!!
ANTIDIABETICE ORALE
1. BIGUANIDE:
(amelioreaza rezistenta la insulina, favorizand astfel efectul
insulinei proprii):
1. -metformin [Siofor, Meguan), Metformin Diguan],
2. -buformin [Silubin]

1. SULFONILUREICE
(stimuleaza secretia endogena de insulina prin inchderea
canalului de potasiu din celula beta pancreatica):
– -gliclazid [Diaprel, Gliclazid],
– -glimepirid [Amaryl Glempid Glimepirid
– -glibenclamid [Maninil]
– -glipizid [Glucotrol XL, Glipizid LPH]
– -gliquidona [Glurenorm]
ANTIDIABETICE ORALE
3. TIAZOLIDINDIONE
(glitazone, agonisti PPARγ, amelioreaza rezistenta la insulina):-
1. rosiglitazona [Avandia]
2. pioglitazona [Actos]

4. MEGLITINIDE
(glinide, insulinosecretagoge non-sulfonilureice):
1. repaglinida [Novonorm]

5. INHIBITORI DE ALFA GLUCOZIDAZA


(inhibitori al absorbtiei glucidelor la nivel intestinal)
1. acarboza [Glucobay]

6. INHIBITORI DE DPP-4
(clasa: incretine) (inca neaccesibil)
1. sitagliptin [Januvia]
Sulfamidele antidiabetice
• Tolbutamidul se absoarbe bine digestiv
– Are o durată de acţiune de 4-10 ore şi se administrează în doză de 0,5 – 2 g /zi.
• Clorpropamida (Diabinese) are o potenţă mai mare, se elimină lent pe cale renală
sub formă activă, doza este de 100-500 mg, durata acţiunii 35-60 de ore.
– Stimulează şi secreţia de hormon antidiuretic.
• Glibenclamidul ( Maninil) are o potenţă şi mai mare
– doza fiind de 2,5 –15 mg pe zi, durata acţiunii 12-24 de ore.
– Se elimină lent, se inactivează la nivel hepatic.
• Alţi compuşi :
• tolazamida, din grupa clorpropamidei cu t1/2 de cca 7 ore, durata efectului 7-16 ore,
doza 100 mg – 1 g /zi;
• glimidina are t1/2 de 5 ore, durata efectului de 6-10 ore şi se foloseşte în locul
derivaţilor de sulfoniluree , când apar alergii la aceştia;
• glipizida (Minidiab) are un efect scurt (6-12 ore) se administrează în doză de 2,5-30
mg/zi în 2-3 prize. ;
• gliclazida (Diaprel), cu efect asemănător glibenclamidei, are o durată a efectului de
10-16 ore, ameliorează evoluţia retinopatiei diabetice şi se dă în doză de 80-160
mg /zi în 2 prize.
Biguanide
• Metformina (Meguan) are o durată de acţiune
de 6-8 ore, se elimină activ pe cale renală, se dă
oral în doză de 1-3 g pe zi.
• Ca efecte adverse : produce gust metalic în gură, anorexie,
jenă abdominală, acidoză lactică datorită favorizării glicolizei
anaerobe, mai ales în condiţii de hipoxie la cardiaci, cei cu
insuficienţă respiratorie, insuficienţă renală.
• Tratamentul se poate asocia cu derivaţi de sulfoniluree sau
insulină.Există şi un preparat retard de metformină
(Glucophage retard) care se dă la interval de 12 ore.
• Buformin (Diabiten) are o potenţă mai mare şi
se dă în doze mai mici (50-300 mg).
CONDUITA PRACTICĂ ÎN DZ TIP II

Regim hipoglucidic + hipocaloric


ESEC

In cazul

G. normale obezitatii
SULFAMIDE BIGUIANIDE
HIPOGLICEMIANTE

ESEC ESEC

INSULINOTERAPIE
HORMONII TIROIDIENI
Hormonii tiroidieni
• Se folosesc în scop substitutiv în hipofuncţia tiroidiană:
– mixedem (hipofuncţia la adult),
– hipotiroidia iatrogenă
• după ablaţie chirurgicală prea radicală sau
• după radioterapie cu I 131 în doză mare
– hipotiroidia congenitală
• urmări foarte grave :
• cretinism,
• nanism
• medicaţia trebuie începută precoce, după naştere pentru a asigura
dezvoltarea ulterioară ;

tiroxina (T4), triiodotironina (T3)

• Se formează în glanda tiroidă , circulă în sânge, iar la periferie se


produce transformarea tiroxinei în triiodotironină.
• Biosinteza hormonilor tiroidieni se produce sub influenţa
stimulatoare a hormonului tireotrop adenohipofizar (TSH).
Structura h. tiroidieni
I I
5’ 5

HO O
CH2

3’ 3
CH CO
I I O-
T4 = 3,3’,5,5’-L-tetraiodothyronine

tiroxina (T4)
forma L este mai activă
D-tiroxina are efecte mai slabe , influenţând mai ales
metabolismul glucidic-
Structura h. tiroidieni
5’ I 5

HO O CH2
3’ 3 C CO
I I H O-
T3 = 3,5,3’-L-triiodothyronine I 5’ 5

HO O CH2

3’ 3 C CO
triiodotironina (T3) I I H O-
rT = 3,3’,5’-L-triiodothyronine
3
Conversia periferica a h. T4

T3
5’-Deiodinaza 5-Deiodinaza

T4 T2
5-Deiodinaza

5’-Deiodinaza

rT3
Efectele biologice ale hormonilor
tiroidieni
• se produc prin intermediul receptorilor intracitoplasmatici şi membranari
– activarea biosintezei proteice
– creştere şi dezvoltare somatică şi psihică
– au acţiune calorigenă
– cresc metabolismul bazal,
– cresc consumul de oxigen şi producerea de căldură);
– acţionează asupra metabolismului intermediar-
• glucidic (produc hiperglicemie prin creşterea glicogenolizei),
• lipidic (scad nivelul colesterolului, accentuează catabolismul lipidic),
• protidic (cresc sinteza proteică, dar în doze mari cresc catabolismul, cresc cantitatea
de metaboliţi azotaţi eliminaţi
• efecte cardiovasculare –
– creşterea numărului de receptori adrenergici din miocard,
– tahicardie,
– aritmii,
– creşterea debitului cardiac.
• Exercită şi efecte central nervoase-
– creşterea reflectivităţii,
– creştrerea excitabilităţii centrale (nervozitate, insomnie).
• Prin retroacţiune negativă asupra complexului hipotalamohipofizar scad
secreţia de TSH prin scăderea eliminării releasing hormonului respectiv
hipotalamic (TRH).
Efectele biologice ale hormonilor
tiroidieni
• sunt indispensabili cresterii si dezvoltarii SNC
• Efecte metabolice
• - favorizeaza utilizarea periferica de glucoza, glicogenoliza hepatica
si musculara, cresc glicemia
• - stimuleaza lipoliza, scad concentratia de trigliceride si colesterol
• - stimuleaza sinteza proteica
• - cresc termogeneza
• pe inima: tahicardie, cresc debitul sistolic si consumul de oxigen
• pe rinichi: cresc diureza si filtrarea glomerulara
• pe SNC: dezvolta SNC si accentueaza reflexele osteo-tendinoase
• - activeaza cresterea osoasa si musculara
Actiunea Hormonilor Tiroidieni
H.T. Metab. Proteic Metab. Carbohidrati Metab. Grasimi

Sint. Prot ,+ N2 Bal.Carb. Metab., Utiliz. Util., Metabol.


Metab. proteic Stocare Stocare,

Sinergic cu alti hormoni, cum ar fi Insulina, Glucagonul, Hormonul


De crestere, Epinefrina, Norepinefrina, Glucocorticoizii

Sint. Prot, +N2 bal. Metabolism, Util, Metabol.


Utilizare
Stocare

Prot. Synt. Carbo. Metab. Util. si nevoia,


Fara Stocare
• Liotironina
• absorbţie digestivă bună
• efectul apare după un timp de latenţă de 24 de
ore
• durează 5-6 zile după oprirea tratamentului
• doză de 20 micrograme
• Tiroxina (forma L)
• Doza este de 100 micrograme ; se poate
administra şi injectabil.
• Thyreotom ( conţine liotironină şi tiroxină)
• are un efect rapid , durabil.
• Se administrează oral.
• Tiroida sub formă de drajeuri conţine pulbere
din ţesut glandular uscat,
• 65-75 de mg corespund la 20 micrograme de
liotironină sau 100 micrograme tiroxină.
Biosinteza hormonilor
• începe cu
1. acumularea iodurii (transport activ),
2. oxidarea I- la I2 prin peroxidaze);
3. I2 este ataşat de aminoacizii aromatici din proteine
(tirozina), formându-se monoiodtirozina (MIT) şi
diiodtirozina (DIT) .
4. Prin cuplarea acestora se formează triiodotironina
(T3) şi tetraiodtirozina (T4) ,
5. hormonii tiroidieni care se stochează în coloid legaţi
de tireoglobulină.
6. Prin proteoliză , apoi hormonii sunt eliberaţi în
circulaţia sangvină. Acest proces este inhibat de
tireostatice.
Sinteza si eliberarea h. tiroidieni
(schematic)
Coloid (T hiroglobulina)
Tiroid peroxidaza + H2O2..

Reabs.
Prot.

I Lizozomi
cAMP
Ca++
R
I T3 , T4
TSH TSH

Plasma
Sinteza si eliberarea h. tiroidieni
MEDICAŢIA ANTITIROIDIANĂ
• Inhibă sinteza hormonilor tiroidieni
• Percloraţii - împiedică fixarea iodului în glandă
• Sulfocianurile - interfera cu fixarea iodului dar sunt prea toxice
• Tioamidele - interferă cu funcţia peroxidazică (iodarea tirozinei).
• Există două grupe de derivaţi :
– metiltiouracilul şi
– derivaţii de metilmercaptoimidazol: tiamazolul şi carbimazolul
• Doza de atac este de 30 mg/zi, iar doza de întreţinere de 15 mg/zi.
• Tioamidele inhibă hormonogeneza începând cu etapa a doua(oxidarea iodurii).
• Prin inhibarea sintezei hormonilor tiroidieni este scăzut efectul feed-back negativ al
hormonilor tiroidieni, şi astfel creşte cantitatea de TSH în organism , având ca efect
– tumefierea glandei prin hiperplazia celulelor glandulare (efect guşogen) şi
– creşterea vascularizaţiei glandei
• Exoftalmia poate să se accentueze în urma stimulării de către hormonul tireotrop
• Tioamidele se folosesc
– în boala Basedow
– în tireotoxicoză
– adenom tiroidian cu hiperfuncţie
• Doza de atac pentru metiltiouracil este de 300–400 mg pe zi, iar
• doza de întreţinere de 100-150 mg/zi
Medicamente Antitiroidiene
MECANISM DE ACTIUNE
I peroxidaza I2 + TIROZINA

• I Tiouracil !
MIT DIT

triiodotironina (T3)/ tetraiodtirozina (T4) triiodotironina (T3)


proteaza
tireoglobulină tireoglobulină tetraiodtirozina (T4)

TIREOCIT
Vas capilar tiroidian
Percloraţii

tireostatice
Reprezentanţi:
• Metiltiouracil - Thyreostat I, cpr. 50 mg
• Propiltiouracil - Thyreostat II
• Tiamazol - Methymazole, cpr. 5 mg
- Thyrozol, cpr.
• Carbimazol - Carbimazole
Utilizari terapeutice:
• - hipotiroidism - tratament de substitutie
• Efecte adverse:
• - supradozajul:
• tabloul hipertiroidian cu nervozitate,
• tremuraturi
• tahicardie
• insomnie
• Ameteli
• diaree.
• Contraindicatii: angina grava necompensata
PREPARATELE CU IOD
Iodul
• cantităţi mici - 0,1-0,3 mg/zi
– medicament de substituţie (1 comprimat are 1 mg de iodură de
potasiu) în
• hipofuncţia tiroidiană când aportul de iod este deficitar, pentru
refacerea hormonogenezei.
– Se poate preveni guşa endemică

• cantităţi mai mari, de 6-10 mg pe zi


– Se administrează soluţia Lugol (5%I2, 10%KI în 100 ml apă).
– efect inhibitor asupra funcţiei glandei tiroide,
• scade secreţia de hormoni tiroidieni,
• scade efectul hormonilor tiroidieni la nivelul glandei,
• scade eliberarea hormonilor din glandă ,
– Se inhibă acumularea de iod în tiroidă,
– Se inhibă procesul de iodare a tirozinei şi
– Se inhibă desfacerea a tireoglobulinei.
Hormonii sexuali
• 1. ESTROGENII
• - sunt sintetizati în gonade:
– ovare,
– celulele Leydig din testicole,
– placenta
– în mod secundar suprarenala
Principalele medicamente:
- se disting 2 categorii
1. Estrogenii naturali
- Estradiol: este cel mai puternic estrogen natural
- Estriol (Ovestin, Synapause)si amestec de derivati
sulfoconjugati (Premarin) nu au decât o slaba activitate
estrogenica.
2. Estrogenii sintetici
a. Derivati de estradiol :
Letinyl - este stabil si poate fi utilizat pe cale orala
b. Derivati nonsteroidieni :
Dietilstilbestrol (Distilbene) – are o durata lunga de actiune
Actiuni farmacologice ale
estrogenilor
• 1. Efectul pe metabolismul hepatic :
• - pe cale orala au efecte nefavorabile :
• - cresc sinteza VLDL si sunt
hipertrigliceridemiante
• - scad sinteza de albumina si haptoglobina
• - cresc sinteza de angiotensinogen - pot fi
responsabili de retentie hidrosodata si HTA
• - cresc sinteza de porfirine
• - cresc concentratia biliara a colesterolului si
sunt responsabili de staza biliara
• - scad clearance-ul bilirubinei
• 2. Efecte mineralcorticoide – retentie hidrosodata la
doze mari
• 3. Efecte asupra hemostazei – sunt agenti trombozanti
la doze forte si/sau in utilizare prelungita ; cresc
agregarea plachetara
• 4. Actiune antiandrogenica – frâneaza sistemul
hipotalamo-hipofizar, de unde utilizarea lor in cancerul
de prostata
• 5. Actiunea cancerigena – favorizeaza aparitia
cancerului de endometru, deoarece efectele lor celulare
nu sunt contrabalansate de progesteron
• 6. Efectul asupra cartilajului de conjugare – la copiii
impuberi pot bloca cresterea
Mecanismul de actiune
• se leaga de receptorii nucleari si formeaza
un complex ; acesta activeaza si
stimuleaza sinteza diverselor clase de
ARN, deci sinteza diverselor proteine
Activarea receptorului estrogenic Actiunea receptorului pe ADN
Indicatii majore
• 1. La femei :
– - metroragii,
– endometrite mai ales postgravidice ;
– atrofia vaginala postmenopauzală ;
– simptome vasomotorii,
– osteoporoza.
• Trebuie sa fie asociate progestativelor pentru a evita
riscul cancerigen

• 2. La barbati :
– - cancer prostatic ;
– se utilizeaza estrogeni nesteroidieni (stilbestrol)
Contraindicatii
• gravide
• cancer genital preexistent
• hemoragie genitala de etiologie neelucidata
• afectiuni hepatice
• hipertensiune arteriala severa
• inaintea pubertatii la copii de talie mica
• diabet
• antecedente cu accidente tromboembolice
• HTA moderata
• Migrene, tabagism
Efecte adverse
• digestive : varsaturi
• uterine : metroragii
• tendinta de retentie hidrosodata
STEROIZII ANABOLIZANŢI
Steroizii androgeni
• Testosteronul este sintetizat de celulele interstiţiale din testicul sub controlul
gonadotrofinelor hipofizare.
• Efecte
– virilizante
– metabolice – efect anabolizant mai ales la nivelul muşchilor şi oaselor
• Steroizii anabolizanţi sunt compuşi obţinuţi prin semisinteză, care au
– acţiune anabolizantă accentuată şi virilizantă moderată.
• Efectele în organism
– Ameliorarea stării generale de nutriţie a organismului în stări de caşexie,
– Favorizarea regenerării ţesuturilor
– miotrofic:
– stimulează osteogeneza
– stimulează hematopoieza
– efect renotrofic
• Efecte hormonale
– o retroacţiune negativă asupra secreţiilor hipotalamo-hipofizare a hormonilor
gonadotrop
– Acest efect se valorifică în:
• cancerul mamar,
• tulburări de climacteriu(datorită unei excesive secreţii de gonadotropine la femei).
STEROIZII ANABOLIZANŢI
Steroizii androgeni
Preparate utile în terapie (folosite în special pentru
proprietăţile anabolizante):
• Metandienon(Naposin),
• Derivaţi de nandrolon
– Nandrolon fenil propionat
• efect anabolizant şi
• se administrează 25mg(1 fiolă) odată pe săptămână.
– Nandrolon decanoat (Decanofort, Deca-Durabolin),
• este un preparat cu efect prelungit (până la 3 săptămâni).
• Se administrează i.m. 25-50mg, la 3-4 săptămâni.
Antiestrogenii
• substante capabile sa se opuna efectelor estrogenice
• actioneaza prin competitie cu estradiolul la nivelul
receptorilor nucleari
• Clomifenul (Clomid) este un antiestrogenic utilizat in
tratamentul sterilitatii
• Tamoxifenul (Nolvadex) se utilizeaza in tratamentul
carcinomului mamar

• Efecte adverse :
– amenoreea,
– bufeuri de caldura,
– greturi,
– varsaturi,
– singerari uterine
Contracepţia hormonală
• Contracepţia hormonală feminină reprezintă modalitatea
de prevenire a sarcinii cu ajutorul hormonilor sexoizi,
administraţi
– oral,
– parenteral,
– vaginal sau
– prin implant intradermic.
• Se bazează pe folosirea unor preparate hormonale,
estrogeni şi progestative, diferite de hormonii naturali
17 – beta – estradiol şi progesteron, prin modificarea
structurii chimice a hormonilor naturali.
Clasificare:
I. După compoziţia chimică:
• Estroprogestative:
- normodozate: monofazice, bifazice;
- minidozate: monofazice, bifazice;
- secvenţiale.
• Progestative:
- macrodozate;
- microdozate;
- cu acţiune retard;
- asociate cu alte mijloace contraceptive
Clasificare:
II. După modul de administrare:
- contraceptive orale: - estroprogestative;
- progestative.
- contraceptive injectabile: - combinate;
- numai cu progesteron;
- implante subdermice - Norplant
- inel vaginal cu progesteron
-dispozitive intrauterine (DIU) asociate cu contraceptive
hormonale.
Contraceptive orale
• a. Estroprogestativele (contraceptivele
orale combinate) sunt preparate de
estrogen şi progesteron sintetic, cu
eficacitate crescută în prevenirea sarcinii.
Clasificare:
∀ • normodozate, conţin etinilestradiol între 50 - 60 micrograme
• - monofazice, conţinut constant de estrogeni şi progestative pe
comprimat;
• - bifazice, asociaţii estroprogestative în care variază concentraţia
unuia sau ambilor constituenţi hormonali, începând cu al 8 - lea sau
al 12 - lea comprimat.
∀ • minidozate, conţinut scăzut de estrogeni 20 - 35 micrograme
etinilestradiol;
• - monofazice, conţinutul în estrogeni şi progestative rămâne
constant pe tot parcursul unui ciclu contraceptiv (pe o plachetă);
• - bifazice, concentraţia unuia sau ambelor componente
hormonale se modifică în două etape, în sensul creşterii
concentraţiei hormonale spre sfârşitul ciclului contraceptiv;
• - trifazice, raport variabil între estrogeni (etinilestradiol) şi
progestative, conturat în 3 etape succesive;
∀ • secvenţiale, se caracterizează prin administrarea iniţială (7 - 14
zile) doar a estrogenilor, la care se adaugă ulterior şi un progestativ,
până la sfârşitul unui ciclu contraceptiv.
Utilizări terapeutice
• - prevenirea unei sarcini nedorite ;
• - tratamentul: dismenoreei, menometroragiilor
disfuncţionale, fibromatozei uterine, endometriozei şi
chistului de ovar.
• Efecte adverse:
• - sângerări de privaţie
• - greţuri, ameţeli ;
• - cefalee ;
• - senzaţie de tensiune mamară.
• Acestea sunt frecvente în timpul primelor 3 cicluri şi nu
trebuie să constituie un motiv de întrerupere a
administrării pentru că de obicei dispar.
• Alte efecte secundare : creştere în greutate, retenţie
hidrică.
Principii de administrare:
• 1. Sunt disponibile sub formă de folii cu:
• - 21 cpr, se administreză câte 1 cpr/zi timp
de 21 zile, urmând apoi o pauză de 7 zile
înainte de începerea unei noi folii.
• - 28 cpr, se administrează câte 1 cpr/zi cu
conţinut hormonal, apoi 7 zile câte un cpr
placebo.
contraindicaţii
• - permanente: tulburări tromboembolitice
venoase, afecţiuni cerebro-vasculare sau
coronariene, afecţiuni cardiace valvulare, HTA
moderată sau severă, migrenă focală, diabet
zaharat cu complicaţii vasculare, ciroza
hepatică, neoplasm mamar;
• - temporare: sarcină cunoscută sau suspectată,
alăptare, sângerări genitale de cauză
nediagnosticată, suspiciune neoplasm mamar.
• Reprezentanţi: Cilest, Logest, Marvelon
b. Progestative orale

• Sunt contraceptive hormonale orale care


conţin doar progesteron, într-o doză mai
mică decât contraceptivele combinate (30
– 60 micrograme). Progesteronii fac parte
din grupul noretisteron sau levonogestrel.
Clasificare:
• - microdozate - cu administrare continuă ;- macrodozate
- cu administrare discontinuă.
• Utilizări terapeutice:
• - contracepţie hormonală la femei cu diabet zaharat,
HTA, obezitate, migrene, la cele care alăptează sau care
au complicaţii legate de componenta estrogenică a
pilulelor combinate.
• Efecte adverse:
• - sângerări de privaţie, amenoree ;
• - tensiune mamară ;
• - cefalee.
Principii de administrare:
• 1. Se administrează 1cpr zilnic, la aceeaşi
oră, fără pauză şi fără să se ţină cont de
momentul apariţiei menstruaţiilor.
• 2. Contraindicaţiile utilizării lor sunt:
• - permanente: cancer mamar
• - temporare: sarcină, sângerări genitale
nediagnosticate, suspiciune de cancer
mamar.
• Observaţie : Eficacitatea lor este simţitor
mai mică decât a contraceptivelor
combinate, în special la femeile tinere. La
femeile peste 35 de ani, eficacitatea este
similară cu cea a pilulelor combinate.
• Reprezentanţi:
• - microdozate: Orgametril, Norluten ;
• - macrodozate: Neogest, Micronor
Contraceptive injectabile
• a. Contraceptive injectabile combinate
• Conţin un estrogen cu acţiune scurtă şi un
progesteron cu acţiune lungă.
• Efecte adverse:
• - modificarea ciclurilor menstruale, creştere în
greutate, cefalee.
• Principii de administrare:
• Se administrează 1 fiolă/lună, preparatul fiind
eliberat lent de la locul injecţiei, timp de 28 de zile.
• Reprezentanţi: Cyclofem, Mesigyna
b. Contraceptive injectabile
numai cu progestagen
• Sunt compuse din hormoni steroizi sintetici, asemănători
structural cu progesteronul.
• Principii de administrare:
• Preparatul se eliberează progresiv de la locul injecţiei
intramusculare ; o singură injecţie oferă un efect
contraceptiv sigur pe o perioadă de 2 sau mai multe luni.
• Reprezentanţi:
• Medroxiprogesteron acetat depozit (DMPA) -
Megestron, Depo-Provera, se administrează o doză de
150 mg la 3 luni;
• Noretisteron enantat (Net-En) - Doryxas, Noristerat, se
administrează o doză de 200 mg la 2 luni;
Implantele subdermice
• Constituie o metodă contraceptivă bazată pe o doză mică de
progestagen, deosebit de sigură, cu o durată lungă de acţiune şi
reversibilă.
• Principii de administrare:
• 1. Sistemul constă în 6 capsule moi de silastic(cauciuc siliconic),
având 2,4mm diametru, 34mmm lungime şi conţinând 36 mg
levonorgestrel;
• 2. Capsulele se inseră subdermic, în zona superioară a braţului sau
antebraţului, printr-o procedură chirurgicală minoră, efectuată sub
anestezie locală;
• 3. Protecţia faţă de sarcină se instalează la 24 de ore de la inserţie
şi durează aproximativ 5 ani; fertilitatea se redobândeşte aproape
imediat după ce se scot capsulele.
• Efectele adverse :
• - cele mai frecvente sunt tulburările ciclului menstrual şi cefaleea.
Dispozitive intrauterine (DIU)
• - DIU care eliberează levonorgestrel,
având viteză de eliberare iniţială 20
micrograme/24 ore; conţine 52 mg
progestagen şi conferă protecţie faţă de
sarcină pe o durată de 5 ani.
CHIMIOTERAPIA
ANTICANCEROASA
(CITOSTATICELE)
Definitie
• SM utilizate în bolile neoplazice
• scop de a:
» distruge celulele canceroase
» opri proliferarea acestora
Tumora malignă este o populaţie celulară
heterogenă formată din 3 tipuri de celule:
• celule în faza de diviziune celulară influenţate
de citostatice;
• celule în repaus (Go) rezistente la citostatice;
• celule care şi-au pierdut capacitatea de
diviziune - rezistente la citostatice.
Citostaticele acţionează asupra celulelor canceroase
prin mai multe mecanisme, interferand cu ciclul
celular =►opresc celula din proliferare si eventual
o distrug:
a) alterarea moleculei de ADN preformate cu oprirea
procesului de transcripţie de ADN;
b) interferarea biosintezei de ADN, ARN şi a
proteinelor;
c) alterarea tubulinei - proteină din compoziţia
aparatului mitotic celular.
Citotoxicitatea anticanceroaselor:
• explicată prin mai multe mecanisme;
• citostaticele omoară celulele maligne aflate în
faza de diviziune celulară (în repaus scapă de
sub acţiunea citostaticelor).
Fazo - dependenţa citostaticelor:
• ciclul celular este divizat în 4 faze

G1 = interfaza
S = sinteza de ADN
G2 = perioada dintre sinteza de ADN şi
mitoză
M = mitoza
G0 = celule aflate în repaus
În funcţie de acţiunea citostatică în cursul ciclului
celular distingem:
a) Citostatice fazo-dependente (acţionează într-o
anumita fază a ciclului celular):
• Antimetaboliţii → faza "S"
• Vincristina → faza "M"
• Bleomicina → faza "G"
b) Citostatice ciclo-dependente (acţionează pe tot
parcursul ciclului celular)
• Agenţii alchilanţi
Neselectivitatea
Acţiunea anticanceroaselor nu este selectivă
numai asupra celulelor tumorale. Ele
acţionează concomitent şi pe celulele normale
din organism care au un ritm rapid de
regenerare:
• celulele hematopoetice
• epiteliul bucal şi digestiv
• foliculul pilos
• gonadele
Utilizări terapeutice
• Scopul chimioterapiei variază în funcţie de stadiul cancerului
Distingem:
a) Chimioterapia de inducţie - utilizată înaintea tratamentului
loco-regional al unei tumori localizate cu dublu scop:
- tratamentul precoce al metastazelor infraclinice;
- diminuarea dimensiunilor tumorii primare ce permite efecuarea
unui tratament local conservator (ex.: păstrarea vocii într-un
neoplasm laringian).
b) Chimioterapia adjuvantă - utilizată după tratamentul
radiochirurgical pentru a evita recidiva tumorii (ex.: neo
mamar).
c) Chimioterapia paleativă - utilizată în stadiul metastatic al
tumorii depăşite chirurgical; ameliorează calitatea vieţii prin
scăderea consecinţelor invaziei tumorale (reduc durerea,
dispneea, etc.).
Toxicitatea anticanceroaselor
a) Efecte imediate:
• Toxicitatea hematologică - toxicitatea cea mai de temut deoarece:
- este produsă de toate citostaticele;
- poate avea risc vital pentru pacient;
- obstacolul major în creşterea dozelor de citostatic;
Afectează cele 3 linii: leucopenie, trombocitopenie, anemie şi se instalează
din a 8 -a zi de tratament.
Mielotoxicitatea este dependentă de:
- tipul citostaticului ales (antraciclinele sunt cele mai mielotoxice);
- doză;
- radioterapia asociată;
- vârsta pacientului.
Sub 3000 de leucocite/mm3 se opreşte chimioterapia
• Toxicitatea digestivă (greaţă, vomă):
- cel mai emetizant citostatic (Cisplatina);
- tratament profilactic cu antiserotoninice - Ondansetron (Zofran).
• Alopecia: frecventă, reversibilă; survine după a 10-a zi de tratament.
• Afectarea gametogenezei: - hipospermie, amenoree, hipofertilitate
b) Efecte tardive: - uneori ireversibile
• hepatotoxicitate • cardiotoxicitate
• nefrotoxicitate • teratogenitate
• toxicitate pulmonară - fibroză pulmonară
Contraindicaţii:
• tumori localizate care pot fi extirpate chirurgical
şi răspund favorabil la Rx terapie
• deprimare medulară severă (leucocite sub
3000/mm3 şi numărul de trombocite sub
50.000 mm3;)
• sarcină (pot actiona toxic asupra
embrionului=► malformatii, avort)
In stadiul terminal al neoplasmului
Prudenta la batrani
PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CITOSTATIC
Pentru alegerea unei scheme terapeutice se va
ţine seama de:
1. Particularităţile fiecărui bolnav:
- vârsta;
- starea de nutriţie;
- starea funcţională a unor organe vitale (ficat,
rinichi);
- valorile hemogramei; contraindicaţii temporare
a citostaticului când numărul de leucocite
< 3000/m3 şi numărul de trombocite este
< 50.000 /mm3;
- existenţa unor afecţiuni asociate.
2. Particularităţile tumorii:
• localizarea tumorii (ex. tumorile cerebrale sunt
mai refractare la citostatice datorită prezenţei
barierei hematoencefalice);
• dimensiunile masei tumorale (tumoră mare →
irigare deficitară → concentraţia citostaticului
insuficientă);
• tipul histologic al tumorii;
• ritmul de proliferare tumorală; în această
situaţie numărul celulelor aflate în faza G0
insensibile la citostatice este mare.
3. Particularităţile medicaţiei antineoplazice utilizate:
• tipul agentului antitumoral ales;
• doza de citostatic utilizată (se consideră doza cea mai
eficientă de citostatic doza maximă tolerată de bolnav);
• folosirea combinaţiilor de medicamente citostatice:
- polichimioterapia este întotdeauna superioară
monochimioterapiei deoarece asigură maximum de
distrugere a celulelor tumorale şi o toleranţă terapeutică
satisfăcătoare pentru bolnav;
- se asociază citostatice cu mecanisme de acţ. diferite pt. a
preîntâmpina apariţia rezistenţei;
- administrarea citostaticelor se face la intervale de timp
bine definite pentru a permite refacerea măduvei hemato-
formatoare, dar nu şi refacerea masei tumorale înaintea
începerii unui nou ciclu terapeutic.
- asocierea citostaticelor cu Rx terapie, imunoterapie şi
tratament chirurgical.
PRINCIPALELE GRUPE DE MEDICAMENTE
ANTICANCEROASE

I. Citostatice care acţionează în principal asupra sintezei


de ADN Antimetaboliţii
II. Citostatice care acţionează asupra ADN -ului
preformat: II.1. Agenţi alchilanţi
II.2. Agenti intercalanti
III.Citostatice care acţionează la nivelul mitozei (alcaloizii
toxici ai fusului)
IV. Agenţi terapeutici utilizaţi în hormonoterapia
cancerului
I. Citostatice care acţionează în principal
asupra sintezei de ADN
Antimetaboliţii
Sunt analogi ai purinelor si pirimidinelor care
ajunsi in organism interfera calea fiziologica de
sinteza a nucleotizilor si ac. nucleici =►
blochează sinteza normală a bazelor purinice şi
pirimidinice acţionând în faza "S" a ciclului
celular.
• Metotrexat • Azatioprina
• 5 - Fluorouracil • Citarabina
• 6 – Mercaptopurina • Hidroxiureea
METOTREXAT
Mec de actiune: analog al acidului folic
=►inhiba competitiv dihidro-folatreductaza
=►impiedica formarea ac. tetrahidrofolic si
consecutiv impiedica sinteza nucleotizilor
pirimidinici, respectiv sinteza de ADN;
Utilizări terapeutice:
• hemopatii maligne: leucemii acute, limfoame maligne
• tumori maligne solide: cancer bronhopulmonar, cancer
mamar, osteosarcom, cancer ovarian.
Efecte adverse:
• mielosupresie
• tulburări digestive: greţuri, vărsături, ulceraţii ale
mucoaselor;
• neurotoxicitate: tulburări spastice ale membrelor,
encefalopatii;
• efecte teratogene şi mutagene.
Administrare: oral, i.v. la intervale de 3 - 4 săptămâni;
intraarterial, intratecal (intrarahidian)
II. Citostatice care acţionează asupra ADN -ului
preformat
• provoacă ruperi la nivelul ADN-ului (parţial
reparate de către celula tumorală) determinând
moartea celulei neoplazice
II.1. Agenţi alchilanţi:
 Ciclofosfamida
 Ifosfamida
 Clorambucil (LEUKERAN)
 Busulfan (MYLERAN)
 Cisplatina
 Procarbazina (Natulan)
Mecanism de acţiune:
• actionează prin alchilări (deoarece are loc
înlocuirea H compuşilor organici cu radical
alchil);
• efectul citotoxic este dat de alchilarea acizilor
nucleici ai ADN-ului din celula tumorală →
rupturi ale moleculei de ADN şi legături
încrucişate (punţi) între cele 2 catene ale
helixului → împiedică replicarea ADN-ului şi
transcripţia acestuia în ARN;
• acţionează în toate fazele ciclului celular
Acţiune farmacodinamică:
• acţiune citostatică antineoplazică
• acţiune imunodepresoare utilă în boli
autoimune, menţinerea grefei ;
Imunosupresia apărută creează o
susceptibilitate crescută la infecţii ;
In plus, mulţi agenţi anticanceroşi ca
ciclofosfamida sunt şi imunosupresivi, dar şi
mutageni, şi carcinogeni =►de aceea,
apariţia unei malignităţi secundare poate fi
urmarea unei terapii de succes a primului
cancer, ca o complicaţie târzie a
chimioterapiei
Utilizări terapeutice:
• hemopatii maligne:
- limfoame maligne hodgkiniene şi non hodgkiniene;
- leucemii acute;
- mielom multiplu;
• tumori maligne solide:
- tumori testiculare şi ovariene;
- neoplasm mamar;
• boli autoimune.
Efecte adverse:
• supresie medulară manifestată prin infecţii,
hemoragii secundare;
• tulburări digestive: greţuri, vărsături necesitând
administrarea prealabilă de antiemetice;
• tromboze şi tromboflebite la locul injectării;
• cistită hemoragică (ciclofosfamida - datorită
metabolitului său toxic acroleina cu eliminare
urinară);
• teratogenitate şi mutagenitate.
Administrare:
• oral; i.v. perfuzie
• polichimioterapie la interval de 3 - 4 săptămâni
II.2. Agenţi intercalanţi

Antraciclinele:
• Doxorubicina • Daunorubicina
• Epirubicina • Idarubicina
• Bleomicina
Mecanism de acţiune: agenţi antitumorali care
determină alterări ale ADN-ului prin:
• intercalarea in molecula de ADN => blochează
sinteza de ADN, ARN şi proteine din celulele
tumorale cu creştere rapidă.
• generare de radicali liberi;
• inhibarea topoizomerazei II => ruptura dublă
catenară în celula malignă.
Acţiune farmacodinamică: acţiune citostatică
antineoplazică; !!! cardiotoxicitate.
Utilizări terapeutice:
• limfoame maligne;
• leucemii acute;
• sarcoame ale părţilor moi;
• neoplasm mamar;
• nefroblastom;
• neuroblastom.
Efecte adverse:
• cardiotoxicitatea ca:
- sindrom acut prin aritmii şi tulburări de conducere;
- insuficienţa cardiacă cronică (doze peste 450 mg).
• alopecie completă, reversibilă;
• mielosupresie;
• sterilitate.
Administrare: i.v. la 3 săptămâni
III.Citostatice care acţionează la nivelul mitozei
(alcaloizii toxici ai fusului)

Alcaloizii de vinca rosea - extraşi din planta "vinca


rosea".
 Vincristina (ONCOVIN)

 Vinblastina(VELBE)
 Vindesina
Mecanism de acţiune:
• citotoxice prin legarea de proteinele
microtubulare ale celulelor tumorale; se leagă
puternic de tubulină (pe un situs specific) =>
împiedică formarea fusului mitotic blocând
mitoza în metafază ;
• acţionează în faza M a ciclului celular, dar şi în
faza S de sinteză.
Acţiune farmacodinamică:
acţiune citostatică antineoplazică
Utilizări terapeutice:
• leucemie acută limfoblastică;
• limfoame maligne;
• cancer mamar şi bronhopulmonar;
• neuroblastom;
• nefroblastom;
• sarcoame ale părţilor moi
Efecte adverse:
• reacţii neuromusculare manifestate prin
neuropatie sensitivă şi motorie; diminuarea
reflexelor O.T.; tetrapareză;
• tulburări digestive;
• necroză tisulară la locul de administrare;
• mielosupresie moderată.
Administrare: i.v. la 3 săptămâni în asociere cu
alte citostatice.
IV. Agenţi terapeutici utilizaţi în hormonoterapia
cancerului
1. Tamoxifen
• compus nesteroidic care datorită asemănării
structurale cu estradiolul prezintă afinitate pentru
receptorii estrogenici (de la nivelul glandei mamare)
pe care se fixează împiedicînd legarea şi acţiunea
estrogenilor la nivelul ţesutului estrogeno-dependent;
• reduce efectele prolactinei asupra celulelor neoplazice
mamare (îndeosebi în premenopauză când efectul
prolactinei este crescut);
• blochează sinteza de prostaglandine la nivelul
celulelor tumorale (elimină durerile în metastazele
osoase).
Utilizări terapeutice:
• cancer mamar estrogeno-dependent;
• neoplasm de corp uterin;
Efecte adverse:
• greaţă, vărsături;
• bufeuri de căldură;
• trombopenie uşoară;
Administrare: oral 1caps/zi 5zile la 3 luni
2. Corticosteroizii: Prednison, Dexametazona
actiune:
• citotoxica electiva pe limfocite=►paleativ in
cancere limfatice
• nespecifica in alte neoplazii =►ameliorare
simptomatica