PREPARATE OFTALMICE (II)_TEHN.

FARM._F.IV.2._CONF. UNIV. DR.

RONCEA FLORENTINA
 SOLUŢII PENTRU BĂI OCULARE (50 – 200 ml),
(Oculobalnea),
 soluţii apoase (acid boric, borax, NaCl, sulfat de zinc),
sterile, izohidrice, izotonice, destinate spălării globului ocular
şi a conjunctivei sau impregnării pansamentelor oculare,
 se utilizează în cazul pătrunderii în ochi a unui corp străin,
substanţe chimice sau în afecţiuni oculare minore,
 excipienţi pentru ajustarea tonicităţii, vâscozităţii
preparatului, ajustarea sau stabilizarea pH-ului, pH neutru
slab alcalin,
 intervenţii chirurgicale - preparatele nu pot conţine
conservant antimicrobian şi sunt condiţionate în recipiente
unidoză,
 este specificat pe eticheta recipientului faptul că, în cazul
preparatelor unidoză conţinutul este utilizat o singură dată,
 SOLUŢII PENTRU BĂI OCULARE (50 – 200 ml)

 recipientele multidoză conțin un conservant

antimicrobian în concentrație adecvată cu excepția
cazului în care preparatul în sine are proprietăți
antimicrobiene adecvate,
 pentru recipientele multidoză, perioada de la deschiderea
recipientului după care nu trebuie utilizat conținutul nu
depășește 4 săptămâni, dacă nu se justifică altfel,
 se administrează călduţe (35°-37°C) cu ajutorul unui
pahar steril special, care se aplică plin cu soluţie pe
arcada oculară; ochiul deschis vine în contact cu lichidul,
câteva secunde sau mai mult,
 se recomandă a se utiliza în timp de 24 ore, de la
deschiderea flaconului.
 OBTINEREA SOLUTIILOR APOASE PENTRU BAI
OFTALMICE

 dizolvarea s.active si a subst. auxiliare intr-o cantitate

de apa ppi,

 sterilizarea preparatului prin autoclavare sau prin

filtrare sterilizanta,

 solutia sterila este amestecata cu celelalte componente

sterile, agenti de cresterea vascozitatii, conservanti
antimicrobieni,

 completarea la masa cu apa ppi sterila.

 PULBERI PENTRU PICĂTURI OFTALMICE ŞI BĂI
OCULARE
• Forme farmaceutice solide, sterile care se dizolvă sau
se suspendă într-un vehicul adecvat în momentul
utilizării,

• Pot conţine excipienţi care uşurează dizolvarea sau

dispersarea, reglează pH-ul şi tonicitatea preparatului,

• După dizolvare sau suspendare, trebuie să

corespundă condiţiilor de calitate pentru picături sau
băi oftalmice.
 OBTINEREA PREPARATELOR OFTALMICE
A. Mediul de productie trebuie să fie steril și
fără particule prin:
Curgerea laminară trebuie utilizată în toată zona
de fabricație,
Particulele totale pe m cubic de spațiu ar trebui
să fie minime,
 Umiditatea relativă controlată între 40 și 60%,
 Pereții, plafoanele și podelele trebuie să fie
construite din materiale dure, neafectate de
curățătorii sau dezinfectanții de suprafață.
A. SPATIU DE PRODUCTIE
 A. SPATIU DE PRODUCTIE
Lămpi ultraviolete,

Intrarea separată pentru personal și echipament

ar trebui să fie asigurată prin încuietori de aer
special concepute, care sunt menținute la
presiune negativă în raport cu zona de
fabricație aseptică și la o presiune pozitivă în
raport cu zona necontrolată,
 A. SPATIU DE PRODUCTIE
Lămpi ultraviolete,

Intrarea separată pentru personal și echipament

ar trebui să fie asigurată prin încuietori de aer
special concepute, care sunt menținute la
presiune negativă în raport cu zona de
fabricație aseptică și la o presiune pozitivă în
raport cu zona necontrolată,
A. SPATIU DE PRODUCTIE
 OBTINEREA SOLUTIILOR APOASE OFTALMICE

 alegerea tipului adecvat de sare al substantei active

pentru obtinerea solutiei oftalmic depinde de:

 solubilitate, toxicitate oculara,

 efectul tonicitatii, pH-ului, a capacitatii de tamponare,

compatibilitatea cu celelalte componenete,

 cele mai utilizate sunt: clorhidratii, sulfatii, nitrati

si fosfati,

 pot sa mai fie utilizati si salicilatii si bitartratii,

 SOLUTII OFTALMICE
1. BITARTRAT DE ADRENALINA este o sare 1:1,
gruparile –COOH libere actioneaza ca un tampon
puternic, care rezista actiunii de neutralizare a
lacrimilor si pot cauza la administrare o senzatie
intepatoare,
•
2. BORAT DE ADRENALINA are o capacitate de
tamponare mai redusa, mai apropiata de pH-ul
fiziologic, e mai bine tolerat de pacient, dar este mai
putin stabil,

3. CLORHIDRAT DE ADRENALINA este bine

tolerat si stabil,
 CONDITIONARE

flacoane din plastic cu picurator,

comoditatea utilizării de către pacient ,
 scăderea potențialului de contaminare ,
 sticla de plastic și vârful de distribuire sunt
confecționate din rășină de polietilenă cu
densitate mică (LDPE) care oferă flexibilitatea și
inertia necesară,
 capacul este fabricat din rășină mai dură decât
sticla.
 CONDITIONARE
• Avantaje LDPE
• compatibilitate cu o gamă foarte largă de medicamente
și componente de formulare,
• Dezavantaje LDPE
 caracteristici de sorbtie și permeabilitate, de ex.
conservanți volatili, cum ar fi clorobutanolul,
 pierderea în greutate prin transmiterea vaporilor de apă,
 este translucidă, dacă medicamentul este sensibil la
lumină, este necesară o protecție suplimentară a
recipientului (utilizând un agent opacifiant, cum ar fi
dioxidul de titan),
 sterilizată prin iradiere gamma sau oxid de etilenă,
 CONDITIONARE

 recipient din polipropilenă,

 sticla este umplută apoi sterilizată cu vapori de

apa sub presiune la 121 ° C,

 pulberile pentru picături oftalmice sunt de

asemenea conditionate in recipiente din sticla,
necesare obtinerii pulberii prin liofilizare,

 recipientele din sticlă sunt sterilizate căldură

uscată sau cu vapori de apa sub presiune,
 FORME OFTALMICE CU ACŢIUNE PRELUNGITĂ

• Soluţii oftalmice apoase cu vehicul

vâscozifiant (APV 1,4 -4%), Carbopoli (0,25 –
0,5%), PVP (3,5 – 6%),
• Soluţii formatoare de gel in situ –schimbări de
t0, pH, tăria ionică,
• Soluţii oftalmice uleioase – ulei de floarea
soarelui neutralizat şi sterilizat,
• Suspensii oftalmice – dimensiunea
particulelor fazei dispersate - < 10 μm, forma
particulelor, preparare aseptică,
 SOLUTII POLIMERICE
• Contin polimeri (APV 1,4 -4%), Carbopoli (0,25
– 0,5%), PVP (3,5 – 6%),
• Carbomerii au fost utilizati în formule lichide și
semisolide ca agenți de creștere a suspendarii sau
vâscozitatii,
• Policarbofilul este un acid poliacrilic insolubil în
apă cu legaturi reticulare care ajută la menținerea
sistemului de administrare în ochi, datorită formării
legaturilor de hidrogen și datorita rezidenței
mucoadezive.
 SOLUTII POLIMERICE

• Acidul hialuronic oferă o matrice biocompatibila

și biodegradabila,
• S-a demonstrat ca polizaharidele, cum ar fi
guma xantan cresc vascozitatea,
• In prezent, polimerii hidrofili continuă să fie
utilizati în formularea a numeroase produse
oftalmice mai degraba pentru bioaderare decât ca
agenti de crestere a vâscozitatii.
 SISTEME DE TRANZITIE DE FAZĂ
• Forme lichide de dozare, care vizează
transferul la faza de gel sau la faza solidă atunci
când sunt instilate in fundul de sac,
• Polimeri folositi :
 poloxamer a căror vâscozitate crește atunci
când temperatura este ridicată la 37 °C,
 acetoftalat de celuloza care coaguleaza atunci
când pH-ul său nativ de 4,5 este ridicat de catre
lichidul lacrimal la pH 7,4.
 SISTEME DE TRANZITIE DE FAZĂ
• Aceste sisteme sunt mai acceptabile pentru
pacienti deoarece sunt administrate in ochi sub
forma de solutie, dupa care ele trec intr-o stare de
gel,
• Studiile au aratat ca timpul de contact
precorneean al unora din sistemele de gelifiere
poate fi de cateva ore ,
• Modificarea vascozitatii poate fi datorata unei
modificari de pH, temperatura sau putere ionica.
Gel-Forming Solutions
Gel-Forming Solutions
 SUSPENSII APOASE OFTALMICE
 substanta solida activa e insolubila in apa ppi,

 a imbunatati stabilitatea, biodisponibilitatea sau

eficacitatea,

dimensiunea particulelor fazei dispersate < 10

μm, forma particulelor, preparare aseptică,

antiinflamatoare steroidiene_prednisolon acetat,

dexametazona, fluorometalon,
FORME FARMACEUTICE OFTALMICE
CU CEDARE CONTROLATA
SISTEME TERAPEUTICE OFTALMICE

Disciplina Tehnică Farmaceutică

 FORME FARMACEUTICE CU CEDARE CONTROLATA

 a eluda barierele de protecție, cum ar fi drenajul, lăcrimarea și

eliminarea substanțelor chimice exogene în circulația sistemică prin
conjunctiva,
 cresc biodisponibilitatea oculară a medicamentelor, prin
cresterea timpului de contact corneean,
 acoperirea efectivă sau aderarea la suprafata corneei, astfel
încât medicamentul eliberat ajunge efectiv in camera anterioara,
 a depăși efectele secundare ale administrării pulsate a sistemelor
conventionale,
 confort și complianta pacientului și de a îmbunătăți performanța
terapeutică a medicamentului asupra sistemelor conventionale,
 a asigura cedarea sustinuta si controlata a medicamentului.
INSERTE OFTALMICE (F.R.X, supl. 2004)

• Preparate solide sau semisolide

sterile, de mărime şi formă
corespunzătoare, aplicate în sacul
conjunctival cu acţiune locală,
• condiţionate individual în
recipiente sterile,
• Sisteme tip rezervor
(insolubile)- OCCUSERT,
• Sisteme matriceale (insolubile,
solubile, biodegradabile)
 CARACTERISTICILE INSERTELOR OCULARE

• biostabile si biocompatibile cu tesutul ocular,

• netoxice si necancerigene,
• eliberare intr-o rata constanta,
• nu sunt imunogenetiec sau mutagenetice,
• forta mecanica buna,
• usor de sterilizat,
• usor si ieftin de fabricat,
• usor de combinat cu o varietate de
medicamente,
• nu altereaza vederea si permeabilitatea cu
oxigen.
 AVANTAJE

 timp de contact crescut si, ca urmare,

biodisponibilitate imbunatatita,
 eliberarea prelungita a medicamentului, sporindu-i
astfel eficacitatea,
 reduc efectele adverse ,
 reduc numarul de administrari,
 complianta mai mare din partea pacientului,
 reduc absorbtia la nivelul sistemic,
 posibilitatea actionarii la nivelul tesuturilor oculare
interioare prin rute non-corneene (sclera conjunctivală),
 posibilitatea incorporarii unor substante active noi
variate si a adoptarii noilor abordari tehnologice cum ar
fi: promedicamente, polimeri mucoadezivi, promotori de
permeabilitate, microparticule, saruri cu rol de solutii-
tampon.
 DEZVANTAJE
 sunt percepute de pacient ca si corpuri straine in
ochi,
 in cazuri rare, datorita mobilitatii lor de la nivelul
ochiului, simpla indepartare se face in mod mult
mai dificil de catre migrarea nedorita a instilarilor
spre fornix-ul superior,
 pierderea ocazionala si din neglijenta a
insertelor in timpul somnului sau in timpul frecarii
ochilor,
 alterarea vederii,
 dificultati la aplicarea instilarilor oculare (sau
indepartarea, in cazul tipurilor insolubile).
 CLASIFICAREA INSERTELOR OCULARE

• A. INSERTE OCULARE INSOLUBILE

• I. Sisteme de difuzie,
• II. Sisteme de osmoza,
• III. Lentile de contact,
 SISTEME CU DIFUZIE CONTROLATA

 rezervorul central de medicament incapsulat in membrane

semipermeabile sau microporoase, ce permit medicamentului sa
difuzeze din rezervor cu o rata precis determinata,
 eliberarea medicamentului dintr-un astfel de sistem este
controlata de lichidul lacrimal ce trece prin membrana pana la
atingerea unei presiuni interne suficiente pentru a extrage
medicamentul din rezervor,
 rata de difuziune a medicamentului este controlata de
grosimea membranei, compozitia polimerului, solubilitatea
substantei,
 nucleu medicamentos preparat dintr-un hidrogel cu
polimeri precum alginatul, prins intre doua straturi de
polimer transparent, lipofilic, ce controleaza viteza, precum
etilena/ membrana de copolimer acetat de vinil, proiectata
conform cu geometria adecvata instilarii in sacul
conjunctivei,
 SISTEME TERAPEUTICE TIP REZERVOR

 aspectul unei lentile de contact

foarte mică (formă elipsoidală),

 pilocarpina se află în centru într-

un rezervor cu o membrană de alginat
de sodiu, acest rezervor fiind inserat
între două membrane care prin
natura lor controlează difuziunea
(etilena- acetat de vinil),

 se aplică sub pleoapa inferioară

fiind necesară o singură aplicare pe
săptămână, pentru a realiza o
OCCUSERT (pilocarpina 20) concentraţie constantă şi eficientă în
glaucom.
 C. Ocular Inserts
I. Insoluble inserts:OCCUSERT
Fig.1. Rata eliberarii in vivo a pilocarpinei din sistemul Ocusert Pilo-20
 INSERTE OSMOTICE - SISTEME MATRICEALE
MINIPOMPE OSMOTICE BICOMPARTIMENTATE

2 compartimente separate printr-o membrană

elastică şi impermeabilă pentru apă,
1. compartiment : substanţa activă înconjurată de o
membrană impermeabilă pentru apă şi care are un orificiu
calibrat pentru eliberarea substanţei active,
2. compartiment : nucleu solid cu proprietăţi
osmotice (o sare solubilă) înconjurată de o membrană
permeabilă pentru apă,
Aplicare în sacul conjunctival,
 INSERTE OSMOTICE - SISTEME MATRICEALE
MINIPOMPE OSMOTICE BICOMPARTIMENTATE

MECANISM DE ACŢIUNE

1. nucleul atrage apa din secreţia lacrimală,

2. se obţine o soluţie apoasă care apasă asupra
membranei elastice ce separă cele două compartimente,
producând expulzarea prin orificiu a unei anumite cantităţi
de substanţă activă,
 INSERT OSMOTICE
Matrice Etilena - esteri de vinil copolimeri,
permeabila in Diversi- clorură de polivinil plastifiat (CPV), polietilena,
apa Polivinilpirolidona reticulata (PVP)

Membrana Derivati ai acetatului de celuloza,

semipermeabila Diversi – Etil acetat de vinil (EAV), poliesteri ai acizilor
acrilic si metacrilic (Eudragit®).
Agenti osmotici Anorganici – sulfat de magneziu, clorura de sodiu, fosfat de
potasiu, carbonat de sodiu dibazic si sulfat de sodiu
Organici – lactat de calciu, succinat de magneziu, acid
tartric.
Rezervor Glicerina, glicol etilena, glicol propilena, apa, metilceluloza
central amestecat cu apa, alginat de sodiu, poli (vinilpirrolidonă), poli ox
(stearat de polietilena)
Membrana cu Policarbonati, clorura de polivinil, polisulfona, esteri de
micropori celuloza, poli reticulata (oxid de etil), Polivinilpirolidona
reticulata, si alcool polivinil reticulat
Carbohidrati – Sorbitol, manitol, glucoza si zaharoza.
 LENTILE DE CONTACT
 au o structura cu o anumita forma alcatuita
dintr-un polimer hidrofil si hidrofob reticulat
covalent, ce formeaza o retea tridimensionala
sau o matrice capabila sa retina apa, o solutie
apoasa sau componente solide,
eliberarea medicamentului este de obicei facuta
foarte rapid de acest sistem de la inceput, ca mai
apoi, sa scada exponential cu timpul,
rata de eliberare poate fi scazuta, incorporand
medicamentul in mod omogen in timpul
fabricarii sau adaugand un component hidrofob.
 LENTILE DE CONTACT
• Acest tip de dispozitiv prelungeste considerabil
contactul medicament/ochi si astfel creste
biodisponibilitatea,
• Unii din polimerii ce pot fi folositi la
prepararea dispozitivului sunt: 2 - hidroxietil
metacrilat, PVP, copolimer acrilic etc.
• In momentul in care lentilele de contact sunt
folosite pe post de dispozitiv, lentilele sunt
imbibate anterior cu o solutie medicamentoasa,
suficient timp pentru echilibrare si sunt apoi
aplicate in acelasi mod ca lentilele de contact
propriu-zise,
 LENTILE DE CONTACT

 polymethylmethacry
late,
DURE  impermeabile la
oxigen si umiditate,
 hydroxyethylmethac
rylate, transparent,
MOI  contin 30 – 80%
apa,
1. –  permeabile la
oxigen,
RIGIDE  hidrofobe,
2. – 3.,
PERMEABILE  permeabile la oxigen
LA OXIGEN
(RGP)
 B. INSERTE OCULARE SOLUBILE

complet solubile,
 nu necesita indepartarea din zona de aplicare,
 limiteaza interventiile la numarul de instilari.

• CLASIFICARE

• a) pe baza de polimeri naturali (colagen),

• b) pe baza pe polimeri sintetici si
semisintetici.
 B. INSERTE TERAPEUTICE OFTALMICE
SOLUBILE

sisteme matriceale din polimeri solubili sau erodabili,

sub formă de discuri, lamele ovale sau cilindri care se
introduc în sacul conjunctival,
după o singură aplicare la 30-90 min. macromoleculele
solubile se dizolvă formând o soluţie coloidală,
omogenă, ce permite penetrarea lentă a substanţelor
active,

Avantaj: după dizolvare, polimerul măreşte

vâscozitatea lichidului lacrimal, mărind timpul de contact
al medicamentului cu mucoasa oculară.
Disciplina Tehnică Farmaceutică
Polimeri Derivati de celuloza – Hipromeloză,
sintetici hidroxipropilceluloză;
solubili Diverse - Alcool polivinilic, etilenă-
acetat de vinil,
Plastifiant – Polietilenglicol, glicerina,
propilenglicol,
Aditivi Polimer de acoperire enterica - Aceto
ftalat de celuloză, hidroxipropil
metilceluloză ftalat,
Agent de complexare –
Polivinilpirolidonă,
Bioadezivi – Acizi poliacrilici.
 forma de bagheta, contine HPC fara conservanti,
 cantareste 5 mg si masoara 1.27 mm in diametru cu o lungime de
3.5mm,
 folosit in tratarea sindromului de ochi uscat (keratoconjunctivitis
sicca),
 inserat in interiorul fornixului unde se imbiba cu apa din
conjunctiva si formeaza un film hidrofilic ce stabilizeaza pelicula de lichid
lacrimal, hidrateaza si lubrifiaza corneea,
 o singura instilare la nivelul ochiului dimineata, a oferit inlaturarea
simptomelor sindromului de ochi uscat pe toata durata zilei,

Avantaje:
 inlocuirea unui regim de aplicare de 4 ori pe ora cu unul de aplicare
de o data sau de doua ori,
 DIVERSE
• ÎNLOCUITORI DE LACRIMI

• Substituienţii de lacrimi lubrifiază ochiul şi împiedică

uscarea suprafeţei oculare, inlăturând senzaţia permanentă de
uscăciune, mâncărime şi arsuri la nivelul ochiului,

• Utilizarea substanţelor macromoleculare hidrofile, în

soluţii apoase, ca atare sau ca vehicule pentru medicamentele
oftalmice, conduce la prelungirea efectului terapeutic,
influnţând eficacitatea, toleranţa şi stabilitatea în timp a
colirului.
 • ÎNLOCUITORI DE LACRIMI

 Prin mărirea vâscozităţii mediului, colirele devin emoliente,

bine tolerate şi micşorează producerea reflexă a lacrimilor.

 Totodată, asigură o stabilitate optimă a substanţei în timp,

încetinid eventualele reacţii de degradare, dar vâscozitatea
colirelor nu poate depăşi limita de 40-50 mPa * s, deoarece apare
riscul obstrurării canalelor lacrimale.

 Se utilizează derivaţi de metilceluloză, alcool polivinilic,

polividonă, dextrani, gelatină, carbopoli,

 Soluţia vâscozifiantă se obţine prin umectarea, îmbibarea şi

dizolvarea la rece sau la cald, în funţie de natura substanţei
 IONTOFOREZA APLICA LA NIVELUL MUCOASEI
OFTALMICE

Iontoforeza este procesul în care curentul

direct conduce ioni în celule sau țesuturi,
Dacă moleculele medicamentului au o sarcină
pozitivă, acestea sunt conduse în țesuturile din
anod; dacă este încărcat negativ, la catod,
 Ionitoforeza oculară oferă un sistem de
administrare a medicamentului care este rapid,
nedureros, sigur și conduce la cedarea unei
concentrații mari a medicamentului,
iontoforeza este utilă pentru tratamentul
keratitei bacteriene,

aplicarea iontoforetică a antibioticelor

poate îmbunătăți activitatea lor
bactericidă și poate reduce severitatea
bolii,
IONTOFOREZA
 BIBLIOGRAFIE

• 1. Leucuta S. E. - Tehnologie farmaceutică industrială, Editura

Dacia, Cluj-Napoca, 2007,

• 2. Popovici I., Lupuleasa D. – Tehnologie farmaceutică, vol. I,

ed. a IV a, Ed. Polirom, colecţia Bios, Iaşi, 2017,

• 3. *** Farmacopeea Româna, editia a X-a, Suplimente 2004,

Editura Medicală, Bucureşti,

• 4. *** European Pharmacopoeia 9.0 and Supplements, Council

of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France.