FORME FARMACEUTICE RINOFARINGIENE

Definitie.Istoric.Tipuri de forme farmaceutice rinofaringieneAvantaje,dezavantaje.

Medicamentele rinofaringiene(rinologice,endonazale,erine)sint forme farmaceutice
lichide- solutii apoase si uleioase,emulsii,suspensii,aerosoli
semisolide- unguente,sisteme bioadezive

destinate a fi instilate,pulverizate,

solide- sisteme pulverulente,microsfere,sisteme membranare/rezervoare aplicate pe mucoasa nazala, pentru

tratamentul afectiunilor nazofaringiene.
Denumirea uzuala de erine are etimologie greaca: en = in
rhinos = nas
Mai sint intilnite si alte denumiri cu etimologie latina pentru erine: Naristillae naris,is = nara
stilla,ae = picatura
Nasoguttae nasus,us = nas
gutta,ae = picatura
calea nazala fiind utilizanta din timpuri stravechi pentru administrarea unor remedii/medicamente.Primele
forme farmaceutice utilizate de oamenii primitivi,pentru tratarea afectiunilor nazale au fost inhalatiile si
fumigatiile,forme consemnate in papirusurile medicale egiptene si mesopotamiene.In antichitate,la greci si
romani sint utilizate formele solide,vechile supozitoare nazale,numite rinoconuri,pe baza de grasimi
animale, ceara si extracte din plante.Mai tirziu au fost preparate solutiile uleioase si apoase.
Pe calea nazala se pot administra pentru actiune locala/generala mai multe tipuri de forme farmaceutice
exemplificate in tabelul 1.
Tabel 1 Forme farmaceutice administrate pe calea nazala
Forma farmaceutica
Caracteristici
Picaturi pentru nas = instilatii Preparate farmaceutice lichide sub forma de solutii,suspensii,emulsii
nazale
destinate administarii pe mucoasa nazala.
Rhinoguttae (FRX)
Se conditioneaza in recipiente de capacitate 5-10 ml(multidoza) sau 0,4
ml (monodoza),prevazute cu sistem de picurare.
Solutii pentru spalaturi nazale Preparate farmaceutice lichide,diluate,izotonice,cu pH = 7-8,utilizate in
scop de curatare sau ca antiseptic.
Inhalatii,spray-uri,aerosoli
Preparate farmaceutice formate din particule foarte fine,lichide sau solide
dispersate in mediu gazos,administrate prin inhalatie sau cu dispozitive
speciale de pulverizare(nebulizare).
Formele moderne sint presurizate si propulsate in exterior cu ajutorul
aerului sau al unui gaz sub presiune.
Permit o administrare usoara si rapida.
1

Unguente /geluri nazale

Sisteme bioadezive nazale

Sisteme bioadezive
pulverulente
Microsfere nazale
Sisteme membranare sau
rezervoare

Forme farmaceutice semisolide,din hidrogeluri sau baze de unguente

emulsii tip L/H ,cu consistent scazuta.
Au rol terapeutic,emmolient,protector.
Sisteme terapeutice cu eliberare prelungita,pe baza de polimeri
bioadezivi fata de mucusul nazal.
Pulberi liofilizate in amestec cu lactoza,carbopol neutralizat, celuloza
microcristalina, cu eliberare prelungita(exemplu:insulina)
Forme cu eliberare prelungita ,cu matrice polimerica in care se
disperseaza substantele medicamentoase (insulina,gentamicina).
Dispozitive cu eliberare prelungita,ce contin o membrane polimerica
microporoasa,de forma cilindrica,in care se afla dispersata substanta
medicamentoasa(progesteron).

Calea nazala este o cale clasica de administrare utilizata atit pentru actiune locala cit si pentru actiune
generala,oferind o serie de avantaje,dar si dezavantaje asa cum reiese din tabelul 2.
Tabel 2 Avantajele si dezavantajele administarii pa calea nazala
Avantaje
permite o aplicare usoara si rapida pentru mai
multe tipuri de forme farmaceutice (tabel 1)
formele farmaceutice administrate se preteaza la
o fabricare si conditionare automata,cu un
randament mare,cu diferite sisteme dozatoare sau
picuratoare,cit si o ambalare variata
permite absorbtia in circulatia sangvina a s.m.
facind posibila utilizarea acestei cai pentru actiune
generala
- absorbtie rapida(particularitati anatomofiziologice ale mucoasei) cu latenta scurta a actiunii
- cantitatea de s.m.,durata absorbtiei,profilul
rezultat in plasma sint comparabile cu administrarea
i.v.
- evitarea efectului de prim pasaj hepatic,intestinal
- posibilitatea administrarii la pacientii care nu pot
inghiti
- se pot utilize promotori sau modulatori de
absorbtie
- confort crescut pentru pacient (f.f.pot fi
administrate chiar de pacient,nu exista traumatismul
injectarii etc.)

Dezavantaje
! facilitate de contaminare a solutiilor apoase cu fungi
si microorganism,in timpul administrarii repetate,ceea
ce impune adaugarea de conservanti.
! producerea de sensibilizari,efecte secundare nedorite,
ca rinite medicamentoase,dupa o utilizare indelungata
! declansarea stranutului
! interval scurt de mentinere,la locul de aplicare,a f.f.
lichide,care se elimina rapid
! prejudicierea functiei ciliare
! la copii efecte adverse sistemice mai intense decit la
adulti (particularitati anatomo-fiziologice ale mucoasei)

Clasificare
2

Clasificarea formelor farmaceutice rinofaringiene se face in functie de urmatoarele criterii:

formulare forme farmaceutice rinofaringiene industriale/magistrale/oficinale
natura solventului - solutii apoase,solutii apoase viscoase,solutii uleioase
gradul de dispersie

erine lichide(solutii,suspensii,emulsii,aerosoli,spray-uri,inhalatii)
erine semisolide (unguente sisteme bioadezive)
erine solide (spray-uri solide,sisteme pulverulente,microsfere)

modul de conditionare erine multidoza /unidoza

instilatii
spalaturi
pansamente,tampoane umede/uscate
modul de administare pulverizatii,aerosoli
inhalatii
solutii chirurgicale sterile
aplicare cu tuburi efilate/aplicare cu insuflatoare
durata efectului

actiune imediata- solutii apoase

actiune prelungita solutii uleioase,emulsii,suspensii,unguente,microsfere,etc.

tipul de actiune

locala antiinflamatoare,antialergice,vasoconstrictoare,antiinfectioase
generala vaccinuri,insulin,hormone etc.

Calea de administrare notiuni de anatomie,fiziologie,patologie

segmentul superior al cailor aeriene respiratorii
Nasul poarta de intrare si de legatura a organismului cu mediul extern
segmentul periferic al analizatorului olfactiv
insusiri fiziolofice speciale:miros,respiratie,protectie
conditionarea aerului:umidificare si incalzire
filtrarea si eliminarea particulelor din aerul respirat( praf,org.)
(http://www.emptynosesyndrome.org/turbinate7.html )
3

Medicamentele administrate pe mucoasa nazala inregistreaza o serie de dificultati,la trecerea prin cele trei
bariere fizica: mucusul si epiteliul nazal
temporara: clearance-ul mucociliar
chimica: activitatea enzimatica (pentru s.m. cu structura peptidica si proteica)
Mucusul nazal. Zilnic se produc aproximativ 1,5- 2 l de mucus si turnover-ul nazal se realizeaza in 10-15
minute;considerat un strat discontinuu,dar care devine continuu prin miscarea ciliara,grosimea stratului de
mucus este cuprinsa intre 0,5-2 micrometri.
Componentele mucusului nazal
apa 95-97%
secretii 2-3 %: enzime bactericide (lizozim),enzime proteolitice (aminopeptidaze),enzime ale fazei de
conjugare(glucuronil transferaza,glutation transferaza), enzime ale fazei oxidative (citocrom P 450, etc),
proteine secretorii (lactoferina),proteine plasmatice (anticorpi), imunoglobuline (A,G), glicoproteine
(sialomucina,sulfomicina,fucomicina)
electroliti 1-2 %
Caracteristicile mucusului nazal
gel viscoelastic cu propietatea de a curge si de a se deforma
viscozitatea mucusului creste cu cresterea masei moleculare a glicoproteinelor
viscozitatea trebuie sa fie optima pentru a putea avea loc miscarea ciliara importanta umidificarii
convenabile a cailor aeriene
pH usor acid cuprins intre 5,5-6,5, dar care variaza in functie de o serie de factori (virsta,stare fiziologica si
patologica,mediu extern)
ziua la aer secretiile nazale au un pH mai alcalin,iar noaptea,
dupa odihna si la cald pH-ul devine mai acid
in rinite acute si alergice si in sinuzite pH-ul tinde spre
alcalinitate,iar in inflamatii acute tinde spre aciditate
Functiile mucusului nazal (YouTube - MUCUS AND CILIA)
protectia mucoasei nazale
transporta particule de materiale (clearance mucociliar)
retine substantele in cavitatea nazala
permite transportul de caldura

Clearance-ul mucociliar. Reprezinta sistemul de protectie pentru eliminarea din caile respiratorii a
particulelor de alergeni,a agentilor toxici, a bacteriilor si virusurilor inhalate din aerul inspirit si depozitate
local. Dirijeaza secretiile inapoi,in directia faringelui,pentru a fi inghitite si duse in stomac.
Cilii vibratili care acopera epiteliul mucoasei nazale sint proeminente (protuberante) asemanatoare firelor
de par (diametru de 0,2-1,3m,lungime de 6-7m);sint in numar de 80-100 pe celula. Fiecare cil vibratil este
format din 11 fibrili (microtubuli),miscarea sa fiind dependenta de alunecarea microtulilor unul fata de altul;
energia pentru miscarea ciliara provine din ATP prin activarea ATP-azei.

Figura 1 Structura cililor vibratili

Miscarea ciliara( asemanatoare miscarii unui lan de griu in bataia vintului) provine din decalajul de faza
existent intre cilii vecini:fiecare cil se afla intr-un mic avans fata de urmatorul si putin in urma celui care il
precede (YouTube - Cilia)
Celulele ciliare transporta mucusul si particulele spre faringe cu o viteza de ~ 5-6 mm/minut; avind in
vedere adincimea cavitatii nazale de 12-15 cm,timpul de contact total pentru orice particula inhalata este de
20-30 minute.
Eficienta clearance-ului mucociliar depinde de relatiile care exista intre cili,mucus si fluidul periciliar;orice
modificari ale acestora pot altera caracteristicile de transport si produc o acumulare de secretii sau retinerea
pentru o perioada mai mare a materialelor toxice in caile respiratorii.

Factorii care influenteaza miscarea ciliara

Temperatura temperatura la suprafata mucoasei nazale este de 30-33 C
temperatura optima clearance-ului mucociliar este intre 18-33 C sub si peste aceste limite
are loc o diminuare a miscarii ciliare; la 44C sau prin congelarea mucoasei activitatea inceteaza,dar se reia
dupa incalzire.
Starea higrometrica a aerului - starea de umiditate a aerului este indispensabila activitatii ciliare,iar starea de
uscaciune produce oprirea acesteia;se considera ca la o umiditate relativa de 70% activitatea ciliara nu se
modifica,iar la 30% se opreste in 3-5 minute
Tabel 3 Influenta starii higrometrice a aerului asupra miscarii ciliare
Rece si sec
Crestere a temperaturii si
umidificarii mucoasei
(provenite din hiperemia
vaselor sangvine de
suprafata,cu dilatarea
arteriolelor si congestia
tesutului cavernos)
Mucoasa este rosie si
groasa

Expunerea la aer
Rece si umed
Cald si umed
Cresterea temperaturii Scaderea temperaturii si
(cu dilatare superficiala, umidificarii
fara congestie)
(rezultate din ischemia
vaselor sangvine
superficiale,cu constrictia
arteriolelor si tesutului
cavernos)
Mucoasa este palida si Mucoasa este rosie si
subtire
subtire

Cald si sec
Crestere a umidificarii
(ca rezultat al unei
constrictii a vaselor
sangvine superficiale si al
congestiei spatiilor
cavernoase)
Mucoasa este palida si
groasa

Compozitia aerului - aportul de oxigen mareste activitatea ciliara cu 30-50%, lipsa acestuia duce la
diminuarea sau oprirea ireversibila;dioxidul de carbon are influenta negativa, la o concentratie in aer de 80%
activitatea ciliara se opreste in 15 minute
pH-ul - pentru asigurarea clearance-ului mucociliar se urmareste mentinerea valorilor de pH fiziologice 6-7,5
Substantele medicamentoase si auxiliare - orice substanta care intra in compozitia formelor farmaceutice
administrate endonazal prezinta un potential de alterare a clearance-ului mucociliar.
Substantele alergene,iritante - polenul si tutunul perturba miscarile ciliare
Factorii patologici
inflamatiile si infectiile mucoasei nazale determina o eliminare anormala de mucus in caile
respiratorii
vasodilatatia si hiperemia mucoasei (in timpul unei raceli) determina obturarea nasului datorita
eliberarii de histamine;vasodilatatia conduce la permeabilitate marita a capilarelor sangvine,in
parte ele se rup si pun in libertate cantitati mari de lichid
afectiunile virale,inflamatiile purulente cronice exercita un efect considerabil negativ asupra
clearance-ului mucociliar, conducind la degenerescenta acestuia prin deteriorarea epiteliului,cu

modificarea structurii celulare,aparitia de ulceratii si schimbarea pH-ului mucusului spre

alcalin

Tabel 4 Efectele unor boli asupra clearance-ului mucociliar (YouTube - The Fungal Model of
Chronic Sinusitis Pathophysiology , YouTube - Sinus Animation)
Afectiunea
Rinite alergice
Rinite atrofice
Polipi nazali
Sindrom Kartagener
Sinuzite cronice
Deviatii de sept sau
rinosclerom
Raceli
Fibroza chistica

Efectul asupra clearance-ului

mucociliar
Crestere
Crestere
Scadere
Scadere
Crestere /scadere

Cauze

Scadere

Secretii nazale alcaline

Aerul impinge particulele spre nazofaringe
Blocarea nasului, secretie de mucus scazuta
Cili fara motilitate
Secretiile purulente determina cresterea pH-ului
Micsorarea fluidului periciliar
Obstructie,cresterea viscozitatii mucusului

Crestere urmata de scadere

Scadere

Cresterea fluxului de mucus;congestie nazala

Mucus anormal

Formularea erinelor
In general erinele sint formulate ca solutie apoasa,forma farmaceutica preferata deoarece se prepara usor si
se administreaza mult mai facil,sub forma de picaturi (instilatii). Daca s.m. este insolubila in apa,ulei se
recurge la forma de suspensie,situatie in care se are in vedere ca particulele solide sa aiba diametrul de 50
micrometri.
Daca se urmareste o actiune prelungita se recurge la formularea de suspensii,emulsii,unguente,microsfere,
pulberi bioadezive,sisteme membranare sau rezervoare.
Cele mai multe erine sint hidrofile deoarece ele permit functionarea sistemului mucociliar;preparatele
lipofile deranjeaza activitatea ciliara.
La formularea erinelor se au in vedere si urmatoarele conditii specifice
pH (pentru erinele lichide)
izotonie (pentru erinele solutii)
stabilitate
viscozitate (pentru erinele lichide)
de f.f.
toleranta si inocuitate
primara,secundara
eficacitate terapeutica

selectarea s.m. si substantelor auxiliare

implica stabilirea unor tehnologii de preparare dependent
alegerea recipientelor de conditionare
depozitarea

pH-ul
7

pH-ul joaca un rol esential in formularea erinelor d.p.d.v. al:

influentei asupra epiteliului mucoasei nazale si a clearance-ului mucociliar,
stabilitatii s.m. in solutie
eficacitatii s.m.
mucoasa nazala adult pH= 6,4-6,8 (variabil)
pH-ul la nivel nazal are urmatoarele valori

copil pH= 6,0-6,7 (variabil)

mucusul nazal

pH= 5,5-6,7 (5,8-8,4 dupa unii autori)

Avind in vedere aceste aspect FR X mentioneaza ca picaturile pentru nas trebuie sa aiba pH-ul cuprins
intre 6-7,5 (pentru a se mentine integritatea celulelor epiteliului nazal si clearance-ul mucociliar).
Fata de alte mucoase,capacitatea tampon a secretiilor nazale este slaba:
dupa instilarea a 1-2 picaturi de solutie, cu un pH diferit de cel fiziologic,revenirea la valoarea normala are
loc in 1-3 minute.
o solutie acida determina paralizia miscarii ciliare cu oprirea ei la pH mai mic de 5,5, iar o solutie alcalina
cu pH peste 8 are acelasi efect.
solutiile prea acide sau prea alcaline determina iritarea si lezarea mucoasei nazale
iritatiile mecanice si chimice determina o deplasare a valorii pH-ului spre alcalin
daca se administreaza cantitati mari de lichid cu pH nefiziologic,apare senzatia de durere,proteinele
coaguleaza si se formeaza o crusta,care impiedica absorbtia medicamentului.
Alegerea pH-ului unei erine lichide se va efectua in functie de afectiunea nazala tratata:
! in rinite acute, rinite alergice, sinuzite pH-ul creste spre domeniul alcalin
! in inflamatii pH-ul scade spre domeniul acid.
Pentru ajustarea pH-ului la valorile fiziologice se pot utilize urmatoarele sisteme tampon:
fosfat monosodic/fosfat disodic cel mai bine tolerat,dar la pH peste 8 prezinta o capacitate
redusa de tamponare
acid citric/citrate de sodiu bine tolerat,dar are capacitate de tamponare redusa in mediu
alcalin, motiv pentru care nu se indica la prepararea erinelor cu s.m. alkaline
trimetamol aminoalcool foarte solubil in apa cu rol alcanizant si acceptor de protoni;este
bine tolerat si are capacitate mare de tamponare;se utilizeaza pentru ridicarea pH-ului unei
erine acide.
Sistemul tampon acid boric/borax nu se utilizeaza la prepararea picaturilor pentru nas deoarece
influenteaza negativ clearance-ul mucociliar,iar la pH mai mic de 7,5 conduce la inhibarea miscarii ciliare.

Izotonie
Clearance-ul mucociliar este perturbat la administrarea de solutii nazale diluate/foarte concentrate.
medicamentele parenterale
preparatele oftalmice

vin in contact cu lichidele biologice deci trebuie sa aiba(pe cit posibil) aceeasi

preparatele nazale

presiune osmotica(aceeasi concentratie moleculara) cu aceste lichide

biologice ,conditie care le asigura: compatibilitatea, tolerabilitatea, absorbtia si inocuitatea (neiritante,

nedureroase).
In sens biologic tonicitatea unei solutii exprima concentratia la care solutia nu modifica dimensiunea si
forma celulelor.

Figura 2 Hematii in solutie izo- , hiper- , hipotonica

izotone nu influenteaza clearance-ul mucociliar
Solutiile hipertonice sint mai bine tolerate de mucoasa nazala decit solutiile hipotonice
hipotonice influenteaza negativ functiile protectoare fiziologice ale mucoasei nazale,determinind
necrozarea epiteliului nazal (care se regenereaza dificil),motiv pentru care este necesara izotonizarea acestor
solutii.
In practica se utilizeaza clorura de sodiu si glucoza pentru izotonizarea erinelor hipotonice;cantitatea de
substanta izotonizanta pentru 1000ml solutie se calculeaza dupa formula de calcul al lui De Vries,din FR X .
Stabilitate
Erinele apoase sint cele mai putin stabile forme nazale,s.m. fiind supuse actiunii factorilor interni si
externi; principalele degradari sint date de hidroliza, oxidare. Principalul factor care asigura stabilitatea in
solutie este pH-ul.
Viscozitate

Solutiile apoase nu pot avea un contact prelungit cu mucoasa nazala,datorita fluiditatii,iar s.m. actioneaza
scurt timp. Picaturile sint eliminate in faringe si inghitite,astfel incit pot transmite infectiile de la fosele nazale
la nivelul sinusurilor si faringelui.
Pentru a mari timpul de contact la nivelul mucoasei nazale,o posibilitate o reprezinta marirea viscozitatii
vehiculului;o viscozitate mai mare a vehiculului permite o mai buna aderenta de mucoasa nazala si un timp de
contact suficient pentru a asigura actiunea medicamentului.

Se utilizeaza solutii coloidale de substante macromoleculare:

metilceluloza,
carbopol,
carboximetilceluloza,

care prezinta ca

avantaje au actiune emolienta(protectoare fata de cilii vibratili)

polividona,
alcool polivinilic

maresc toleranta si scad toxicitatea s.m.

dezavantaje incetinesc clearance-ul mucociliar
formeaza cruste

F.R.X : picaturile pentru nas care contin s.m.ale caror solutii au un pH sub 5,5 vor fi preparate cu mucilag
de metilceluloza 0,5.

Toleranta, inocuitate si eficacitate

inocuitatea (proprietatea de a fi netoxic)
toleranta locala

sint proprietati legate direct de s.m. si auxiliare.

Mucoasa nazala este lipsita de raspunsul dureros la variatiile de pH, chiar daca se depasesc limitele
fiziologice, cind se inhiba clearance-ul mucociliar;deci in cazul erinelor,raspunsul dureros nu prezinta valoare
informative privind toleranta si compatibilitatea.
In procesele de preformulare si formulare se studiaza aceste proprietati

substantele nu trebuie:

sa fie toxice, iritante,alergizante

sa produca stranut
sa lezeze / distruga epiteliul mucoasei nazale
Un studiu important il constituie influenta asupra clearance-ului mucociliar,pe baza caruia sint selectate
substantele utilizate in terapia afectiunilor nazale.

10

Aplicarea de solutii necorespunzatoare, care contin s.m. si conservanti care inhiba miscarile ciliare sau
diminueaza ritmul, determina scaderea mecanismului de aparare, prin lezarea epiteliului ciliar, a carui
regenerare dureaza timp indelungat (7-8 zile), iar pentru cresterea cililor sint necesare 2-3 luni.
Substantele medicamentoase influenteaza miscarea ciliara dependent de structura, conccentratie, vehicul
(efedrina stimuleaza miscarea ciliara, azotatul de argint si compusii coloidali de argint distrug cilii vibratili si
continuitatea mucusului nazal, etc.).
Eficacitatea terapeutica a s.m. utilizate la formularea erinelor trebuie demonstrate prin teste in vitro si in
vivo.
Materii prime
Substantele medicamentoase administrate nazal se utilizeaza pentru actiune locala (cel mi frecvent) si actiune
generala (tabel 5).
Tabel 5 Substante medicamentoase administrate endonazal
Actiune locala
Antiseptice:saruri coloidale de argint 0,5-2%, borat de
fenilmercur 0,01%,mertiolat de sodiu,derivati de amoniu
cuaternar,cloretona,uleiuri volatile 0,2-0,5%, camfor,
mentol
Antibiotice: streptomicina 0,5%,tetracicline 0,3-0,5% ,
bacitracina,sulfat de polimixina B,tirotricina1%,
fusafungina
Vasoconstrictoare: efedrina,fenilefrina,nafazolina,
oximetazolina,xilometazolina,tetrizolina,
Vasodilatatoare:pilocarpina,papaverina
Antiinflamatoare:hidrocortizon,betametazona,budesonida
fluticazona, mometazona,tixocortol
Antihistaminice:antazolina,azelastin
Anestezice locale:procaine,anestezina,lidocaina
Mucolitice:uree,aceticisteina
Analeptice respiratorii:camfor,mentol,uleiuri volatile (pin,
eucalipt)
Stimulatoare ale clearance-ului mucociliar:efedrina,
uleiuri volatile (pin,eucalipt,etc.)
Vitamine:A,D,E,B5(regeneratoare ale epiteliului nazal), C*
Vaccinuri**

Actiune sistemica
Nitroglicerina,
Atropina,
Cocaina,
Interferon,
Vaccinuri (polio,rinovirus tip 13),
Hormoni (hormoni de crestere,oxitocin,lipressin,
desmopressin,vasopresina,progesterone,
testosteron,noretisteron,17- estradiol,insulina)
Prostaglandine
Metoclopramid
Nicotina

* Vitamina C prin pH-ul acid (6,5) influenteaza negativ miscarea ciliara

** IRS 19 (lizat de antigene bacteriene) flacon nebulizator cu solutie antigenica (60 doze) sub presiune de
azot ; actiune profilactica specifica, curativa nespecifica,desensibilizanta

11

Figura 3 Spray nazal cu nicotina

Substante auxiliare
Solventi,vehicule.
Trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii:
sa corespunda normelor de calitate din F.R.
sa fie bine tolerati,compatibili,neiritanti,netoxici pentru mucoasa nazala
sa nu influenteze negativ clearance-ul mucociliar
sa aiba capacitate mare de dizolvare
sa asigure stabilitatea substantelor
sa nu reactioneze cu substantele associate si recipientele de conditionare
sa fie miscibili cu mucusul nazal
sa prezinte o viscozitate asemanatoare cu cea a mucusului nazal (pentru o actiune prelungita)
sa nu aiba actiune farmacologica proprie
sa fie economici
Urmatorii solventi sint indicati pentru preparatele nazale:
solutie izotonica se clorura de sodiu
solutia de glucoza 5%
uleiuri vegetale neutralizate
propilenglicolul si etilenglicolul in concentratie de cel mult 10%,in amestec cu apa
polietilenglicoli lichizi si polisorbat 80

12

Tabel 6 Caracteristicile solventilor utilizati la prepararea erinelor

Solvent
Caracteristici
Apa / vehicule hidrofile Dizolva numeroase substante medicamentoase
Sint miscibile cu mucusul nazal si datorita fluiditatii se administreaza usor
Permit o cedare rapida a substantelor medicamentoase
Sint eliminate rapid in faringe nu asigura un timp de contact suficient cu
mucoasa nazala
Apa distilata,solutia de acid boric 3% si solutiile hipoosmotice au efect
negativ asupra motilitatii cililor vibratili
Solutiile nazale cu pH sub 6 prezinta o actiune toxica pentru cilii vibratili
(se recomanda tamponarea)
Uleiurile vegetale
Dizolva substantele medicamentoase insolubile in apa
(ulei de floarea soarelui Nu necesita izotonizare si tamponare
neutralizat cu indice de Asigura un efect prelungit datorita viscozitatii (apropiate de cea a mucusului
aciditate cel mult 0,2
nazal)
Cedeaza progresiv substanta medicamentoasa pe suprafata mucoasei
Faciliteaza pasajul transmucozal nazal
Nu se amesteca cu mucusul nazal formind un strat stationar
ce perturba fiziologia nazala si impiedica clearance-ul mucociliar nu se
Pot produce oleoame (depozite grasoase)
recomanda
utilizarea indelungata
Uleiul de masline si uleiul de migdale au efect paralizant asupra clearanceului mucociliar datorita aciditatii lor (se impune asocierea cu emulgatori)
Uleiuri minerale
Produce proliferatii fibroase (parafinoame) motiv pentru care nu se utilizeaza
(parafina lichida)
la prepararea erinelor
Se utilizeaza in unele tari pentru erinele industriale
Propilenglicolul
Se utilizeaza numai in concentratie pina la 10% si in asociere cu apa
Etilenglicolul
distilata,datorita efectelor toxice si higroscopicitatii
Adjuvanti
Sint substantele auxiliare care se utilizeaza in concentratii mici la prepararea erinelor: agenti de marire a
solubilitatii,antioxidanti,stabilizanti,modificatori de pH,sisteme tampon ,agenti de viscozitate, conservanti
antimicrobieni,substante tensiocative,promotori de absorbtie,inhibitori enzimatici.
Agenti de marire a viscozitatii. Pentru a mari timpul de contact cu mucoasa nazala se adauga agenti
viscozifianti- solutii coloidale diluate (concentratiile mari influenteaza negativ clearance-ul mucociliar).
Acesti agenti trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii:
sa fie hidrosolubili
sa fie bine tolerati de mucoasa nazala
sa nu influenteze clearance-ul mucociliar
13

sa fie inerti d.p.d.v. chimic si farmacologic

Se utilizeaza:
Metilceluloza - formeaza solutii coloidale neutre,stabile la pH 2-12;se utilizeaza in concentratie de 1-2%,
solutia avind o viscozitate asemanatoare mucusului nazal;nu influenteaza clearance-ul mucociliar; formeaza
complecsi cu nipaesterii.
Hidroxipropilceluloza- in concentratie de 2% este bine tolerate
Carboximetilceluloza sodica - se utilizeaza in concentratie de 1-2%; nu formeaza complecsi cu
nipaesterii.
Polividona (polivinilpirolidona) - polimer sintetic utilizat in concentratie de 5-10% ;bine tolerate
Gelatinele - produsi obtinuti prin hidroliza partiala a tesuturilor animale care contin colagen;se utilizeaza
in concentratie de 0,5-1%
Carbopolii - formeaza solutii coloidale in prezenta hidroxizilor alcalini;se utilizeaza in concentratii de
pina la 0,5%.
Conservantii antimicrobieni. La fel ca si formele farmaceutice administrate pe mucoasele bucala si
auriculara, formele farmaceutice nazale sint incadrate in grupa 2 dupa FIP (Bauer K.H.-1993)-tabel 7
Tabel 7 Gradul de puritate microbiana a preparatelor farmaceutice
Grupa
1a

Forma farmaceutica
Forme farmaceutice parenterale

1b

Sterilizare in conditii impuse de farmacopei

Forme farmaceutice oftalmice
Absenta germenilor viabili in 1g sau 1ml
Forme destinate a fi aplicate in cavitati
corporale,normal lipsite de germeni,pe
ulceratii grave si arsuri
Forme pentru aplicatii locale:pe leziuni Limite de germeni viabili 102 germeni /g sau ml
ale pielii,nas,git,ureche
Absente:enterobacterii,Pseudomonas aeruginosa,
Staphylococcus aureus
Alte forme farmaceutice
Limite in germeni viabili:
103-104 bacterii aerobe/g sau ml
102/g sau ml levuri si ciuperci
Limitare pentru germenii specificati:
absenta E.coli in 1 g sau 1 ml in unele cazuri
absenta de Salmonella in 1 g sau 1 ml
alte enterobacterii maximum 102 /g sau ml
absenta de Pseudomonas aeruginosa in 1 g sau 1 ml
absenta staphylococcus aureus in 1 g sau 1 ml

Exigente

14

Cele mai multe picaturi si spray-uri nazale contin in formula lor un conservant antimicrobian, cu rol de
autosterilizare, in scopul de a preveni cresterea microorganismelor, care,eventual, au contaminat produsul in
timpul prepararii sau al utilizarii repetate.
Alegerea conservantului se face in functie de
compatibilitatea cu celelalte substante (active,auxiliare)
compatibilitatea cu recipientele de conditionare
toleranta ciliara (pe baza studiilor in vitro si in vivo privind efectul conservantilor asupra aparatului
mucociliar,au fost indepartati cei neadecvati).
Tabel 8 Conservanti antimicrobieni utilizati la prepararea erinelor si toleranta lor ciliara
Agent antimicrobian

Concentratia
conservantului in
solutie de glucoza 5%
Clorura de benzalconiu 0,025 %
0,010 %
0,010 %
Clorura de cetilpiridiniu 0,02 %
Bromura de cetrimoniu 0,001-0,005 %
Borat de fenilmercur
0,025 %
Nipagin ,nipasol
0,01 0,02 %
0,1%

pH

Durata
Observatii
miscarii ciliare
(minute)
6,7
5
In concentratii mai mari de
6,7
13
0,02% influenteaza negative
7
45
clearance-ul mucociliar
7,5- 7,8
Bine tolerati
7
7
7

45

40

Clorbutanol ,clorocrezol 0,05-0,1 %

Tiomersal

0,02 %

Bine tolerate
Clearance mucociliar scazut
Agentii de viscozitate le
scad activitatea antimicrobiana
Inhiba frecventa batailor ciliare,
cu efect reversibil,prin spalarea
mucoasei cu solutie izotonica
Peste aceasta valoare inhiba
clearance-ul mucociliar

Promotori sau modulatori de absorbtie si inhibitori enzimatici. Cuprind un ansamblu de substante auxiliare
susceptibile de a ameliora pasajul transmucozal prin diverse mecanisme:

agenti de marire a solubilitatii substantelor medicamentoase

formarea de micele in membrane biologica
alterarea membranei biologice
solubilizarea constituentilor membranei biologice
actiuni la nivelul barierei biologice
largirea jonctiunilor intercelulare
inhibitori enzimatici

diminueaza actiunea enzimelor proteolitice de la nivelul mucoasei si secretiilor nazale

asupra preparatelor cu molecule peptidice sau proteinice.

15

Tabel 9 Principalii promotori de absorbtie pentru calea nazala (dupa Vivien N.)
Tipuri de promotori
anionici
Surfactanti neionici
diverse
Saruri biliare si
analogi
Saruri de acizi grasi - analogi
Fosfolipide
Chelatanti
Inhibitori enzimatici
Diverse

Exemple de promotori
Laurilsulfat de sodiu
Saponine
Derivati polioxietilanti, surfactina
Glicocolat de sodiu,
Taurohidrofusidat de sodiu
Acid oleic, Laurat de sodiu, Acilcarnitina
Lizofosfatidilcolina
EDTA,Salicilati
Boroleucina, Bacitracina, Puromicina
Acid gliceretic si derivati, Ciclodextrine,
Acetilcisteina, Carbenoxolona

Tehnologia de preparare, conditionare si depozitarea erinelor

Pentru erinele lichide, FR X prevede metodele de dizolvare,emulsionare,suspendare a substantelor
medicamentoase intr-un vehicul adecvat,la masa prevazuta (m/m).
Conditionarea
in farmacie recipiente de sticla incolora sau bruna,de capacitate mica 5-10 ml,prevazute cu dop picurator
in industrie se fabrica diferite tipuri de recipiente pentru formele multidoza sau unidoza

flacoane de sticla incolore sau colorate in brun,de 5-10 ml,cu dop picurator
flacoane de sticla sau plastomer opac cu pulverizator
fiole cu solutie si pipeta nazala din plastomer pentru spalaturi
fiola pipeta cu solutie
flacoane din sticla sau plastomer cu racord picator
flacon cu pulbere liofilizata si flacon cu solutie pentru dizolvare ex tempore
flacon nepresurizat care elimina o singura doza de medicament,la o singura apasare
flacon presurizat (spray nazal)
recipient unidoza de 0,4-0,5 ml din plastomer transparent

16

Figura 4 Recipiente de conditinare

In industrie, recipientele unidoza si multidoza se ambaleaza in cutii de carton inscriptionat,pe care se aplica
eticheta corespunzatoare (termen de valabilitate,mod de administrare,etc.).
Pe eticheta erinelor pot fi inscrise si urmatoarele mentiuni:
Numai pentru uz
nazal

Nu trebuie
inghitite

A se agita inainte de
utilizare

A nu se lasa la
indemina
copiilor

A se respecta
doza prescrisa

Se elibereaza pe baza
de prescriptie medicala
(P-RF,P-6L)

Nu afecteaza stratul
de ozon

De evitat
utilizarea
prelungita sau

Pentru erinele cu simpatomimetice decongestionante

De evitat
utilizarea la copii
foarte mici fara
avizul medicului

Depozitarea loc racoros, ferit de lumina

A se pastra la
temperaturi intre 1525C,in ambalajul

A se pastra la
temperaturi sub
25C

Caracterele si controlul erinelor lichide

17

Controlul erinelor se efectueaza dupa farmacopee si normele de fabricatie.

Solutiile trebuie sa fie limpezi,emulsiile si suspensiile trebuie sa corespunda conditiilor de calitate.
Se determina masa totala pe recipient, continutul de substante, pH-ul (6-7,5) se determina potentiometric

Modul corect de administrare al formelor farmaceutice nazale

Tabel 10 Modul corect de administrare al formelor farmaceutice nazale
Spray nazal
(How to Use Nasal Sprays Properly)

Picaturi nazale
(How to Use Nose Drops Properly)

Unguente/geluri nazale

suflati nasul
spalati miinile cu sapun/servetele sau
solutii antiseptice
stati cu capul usor inclinat inainte
agitati flaconul
introduceti virful picuratorului intr-o
nara
obturati cealalta nara si inchideti gura
administrati medicamentul apasind usor
pe flacon si aspirati usor aer pe nara
indepartati virful flaconului din nas si
aplicati capul inainte cu putere (capul
intre genunchi)
ridicati-va dupa citeva secunde(spray-ul
trece in faringe)
respirati pe gura
repetati procedura pentru cealalta nara
spalati virful picuratorului cu apa fiarta

suflati nasul
spalati miinile cu sapun/servetele sau
solutii antiseptice
stati asezat si inclinati capul spre
inapoi sau stati intins cu o perna sub
umeri
introduceti virful picuratorului intr-o
nara (~1cm)
administrati medicamentul
indepartati virful flaconului din nas si
aplicati capul inainte cu putere (capul
intre genunchi)
ridicati-va dupa citeva secunde
( picaturile trec in faringe)
repetati procedura pentru cealalta nara
spalati virful picuratorului cu apa
fiarta

suflati nasul
spalati miinile cu sapun
/servetele sau solutii
antiseptice
aplicati pe deget
cantitatea de gel
introduceti degetul in
nara,cit mai profund
posibil
aplicati pe mucoasa
gelul
scoateti degetul din
nara
repetati procedura
pentru cealalta nara
spalati-va pe miini

18