Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I

1.1 Conceptul de farmacologie

Farmacologia = ştiinţa care studiază diferite aspecte legate de medicament:
• Originea, compoziţia și proprietăţile fizico-chimice;
• Traseul S.M. (substanţei medicamentoase) de la ingerare până la eliminare;
• Efectele farmacodinamice și indicaţiile terapeutice;
• Reacţiile adverse, contraindicaţiile, cât şi alte aspecte legate de farmacografie şi manipularea
medicamentului.
Etimologic: noțiunea de farmacologie derivă de la cuvintele din limba greacă:
- pharmacon = medicament, leac, remediu etc.
- logos = ştiinţă, învăţătură.

❖ Ramurile farmacologiei
1. Ramuri cu caracter fundamental
a. Farmacocinetica - studiază traseul medicamentului în organism de la ingerare până la eliminare.
În cadrul acestui traseu sunt evaluate aspecte calitative şi cantitative legate de medicament, aspecte dependente
de doză, calea de administrare, şi anume: absorbţia, distribuţia, metabolizarea şi eliminarea medicamentului din
organism.
b. Farmacodinamia - studiază mecanismele de acţiune şi efectele substanţelor medicamentoase la diferite niveluri:
molecular, celular, organ, ţesut sau la scara întregului organism.
c. Farmacotoxicologia - studiază reacţiile adverse ale medicamentelor cât şi aspecte legate de farmacodependenţă,
intoxicaţii acute, cronice etc.

2. Ramuri cu caracter aplicativ

a. Farmacoterapia - ştiinţa care studiază utilizarea terapeutică a medicamentelor cu scop: profilactic, curativ
(ameliorarea şi vindecarea bolilor) şi cu scop investigaţional (pentru explorări funcţionale).
Farmacoterapia sau terapia cu medicamente se împarte în funcţie de concepţia terapeutică în:
✓ farmacoterapie alopată, care se bazează pe principiul lui Hipocrates „Contraria contraris curantur” –
un medicament trebuie să producă asupra organismului sănătos un efect invers față de cel pe care îl
realizează boala împotriva căreia acesta este recomandat.
Alopatia este cea mai răspândită metodă terapeutică și folosește produse naturale (de origine vegetală,
animală sau minerală), produse semisintetice sau sintetice realizate integral în industria farmaceutică.
✓ farmacoterapie homeopată, care utilizează principiul lui Hipocrates „Similia similibus curantur” – un
medicament trebuie să producă asupra organismului sănătos același efect (aceleași tulburări) ca și
boala împotriva căreia este recomandat.
Homeopatia utilizează drept materii prime pentru medicamente substanțe extrase din plante, organisme
animale, produse minerale și chimice, utilizate în diluții progresive ( zecimale sau centezimale), în medii diluate
inactive ( apă, alcool, glicerină, lactoză pulbere).

1
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I

b. Farmacoepidemiologia - studiază contraindicaţiile, precauţiile şi posibilele interacţiuni medicamentoase.

c. Farmacografia - studiază formele farmaceutice, dozele, modul de administrare, cât şi modalităţile de prescriere
şi respectiv eliberare a medicamentelor din farmacie.

3. Alte ramuri ale farmacologiei

o Farmacologia experimentală - studiază diferite aspecte legate de substanţe medicamentoase mai vechi sau
substanţe medicamentoase noi introduse în terapie. Studiile substanţelor amintite se efectuează pe animale
de experienţă sau pe organe izolate.
o Farmacologia clinică - studiază efectele diferitelor substanţe medicamentoase care au depăşit faza
experimentală de laborator. Studiile se realizează pe subiecţi umani în condiţiile consimţământului informat.
o Farmacogenetica - studiază modul în care substanţa medicamentoasă administrată interferează cu genotipul
uman.
o Cronofarmacologia - studiază modul în care momentul administrării din zi poate influenţa efectul
farmacodinamic.
o Gerontofarmacologia - studiază anumite particularităţi specifice persoanelor în vârstă privitoare la
administrarea medicamentelor.

1.2 Noțiuni generale despre medicament

➢ Substanţa medicamentoasă este o structură chimică capabilă să producă un efect farmacodinamic.
➢ Forma farmaceutică este modul de prezentare a unei substanţe medicamentoase, asociată cu substanţe auxiliare
potrivite, cu scopul de a fi administrată pe o anumită cale în interes terapeutic.

Medicamentul = o substanţă medicamentoasă, o formă farmaceutică sau un produs tipizat care se poate
administra în interes terapeutic, după o anumită posologie.
Medicamentul nu se poate delimita net de alte substanţe cu semnificaţie biologică; de exemplu, unii aminoacizi,
unele glucide, săruri minerale, unele substanţe biologice endogene (hormoni, enzime, diferiţi mediatori chimici) se
utilizează ca medicamente.
Un alt aspect care trebuie luat în calcul în cazul medicamentelor este doza care poate să producă un efect
farmacodinamic; la doze mari, medicamentele pot deveni toxice și pot provoca tulburări funcţionale sau chiar moartea
organismului după administrare.
Efectul farmacologic al medicamentelor - reprezintă ansamblul de modificări produse de o substanţă
medicamentoasă după pătrunderea acesteia în organism.
➢ Pentru a rezulta un efect farmacologic dorit, medicamentul trebuie să îndeplinească câteva condiţii:
✓ Să posede anumite proprietăţi pentru a reacţiona cu o structură fiziologică: acest aspect este dependent de
structura chimică a substanţei medicamentoase.
✓ Să poată fi asigurată o concentraţie terapeutică a acestuia la locul de acţiune - sunt importante, pe lângă
alegerea corectă a căii de administrare, şi alte proprietăţi ale substanţei medicamentoase:

2
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I
o Solubilitatea (lipo- şi hidrosolubilitatea) - această proprietate este dependentă de structura substanței
medicamentoase;
o Coeficientul de partiţie: pentru a fi facilitat transferul prin membranele biologice, este foarte important
ca substanţa medicamentoasă să aibă un coeficient de repartiţie în favoarea lipofiliei.
o Legarea de structuri biologice cu rol de cărăuş;
o Masa moleculară: acest parametru este specific fiecărei substanţe medicamentoase şi influenţează
caracteristicile farmacocinetice; moleculele mici şi solubile în apă pot penetra prin membranele
biologice la nivelul porilor apoşi dacă dimensiunea acestora nu depăşeşte diametrul porilor (de
aproximativ 8 μm).

➢ Etapele parcurse de medicament de la administrare până la eliminarea din organism

În cadrul acestui traseu pot fi evidenţiate trei faze importante care, într-o oarecare măsură, se pot desfăşura
simultan:
a. Faza farmaceutică - această fază se desfăşoară la locul de administrare şi cuprinde următoarele etape:
• eliberarea substanţei medicamentoase din forma farmaceutică;
• dizolvarea substanţei medicamentoase în lichidele biologice existente la locul administrării, astfel încât
substanţa să poată fi absorbită; în cadrul acestei faze, substanţa medicamentoasă este disponibilizată
din formă şi pusă la dispoziţia organismului pentru a fi absorbită pe o anumită cale de administrare.
b. Faza farmacocinetică - această fază cuprinde următoarele etape:
• absorbţia (transferul substanţei medicamentoase în mediul intern);
• distribuţia (transferul substanţei medicamentoase din compartimentul central în alte compartimente
hidrice);
• metabolizarea (biotransformarea substanţelor medicamentoase);
• eliminarea substanţelor medicamentoase sau a metaboliţilor din organism.
c. Faza farmacodinamică - această fază cuprinde următoarele etape: fixarea, interacţiunea medicamentului
sau a produsului de metabolizare cu structura receptoare şi producerea efectului farmacodinamic.

1.3 Biodisponibilitatea medicamentelor

Observarea diferenţelor între forme farmaceutice cu acelaşi conţinut de substanţă activă a condus la apariţia
unei ştiinţe noi în anul 1961, ştiinţă numită Biofarmacie (fondată de J.G. Wagner).
Biofarmacia studiază relaţiile dintre proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor medicamentoase şi ale formelor
farmaceutice, pe de o parte, şi efectul farmacodinamic rezultat, pe de altă parte, cât şi factorii fiziologici şi
fiziopatologici, care pot influenţa efectul terapeutic.

➢ Biodisponibilitatea (unui medicament) reprezintă:

• cantitatea de substanţă activă, cedată din forma farmaceutică, absorbită, distribuită şi care ajunge la
locul de acţiune, manifestând efect therapeutic
• viteza cu care se derulează acest proces.

➢ Echivalenţa medicamentelor – criteriu pentru evaluarea medicamentelor utilizate în terapie, din punct de
vedere al substanţelor medicamentoase conţinute, formă farmaceutică şi efect terapeutic.

3
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I
Tipuri de echivalență:
✓ Echivalenţa farmacologică – două forme farmaceutice, care deși conţin substanţe diferite, sunt capabile
să producă acelaşi efect farmacodinamic.
Ex.: Panadol cp vs Aspirin cp. = echivalente farmacologic – efect antipiretic.
✓ Echivalenţa chimică – două forme farmaceutice diferite, dar care conţin aceleaşi doze din aceeaşi
substanţă medicamentoasă, sunt capabile să producă același efect farmacodinamic.
Ex. Nurofen cp. 200 mg vs Nurofen susp 200 mg / 5 ml – efect analgezic, antipiretic, pt adm. la copii +6
ani.
✓ Echivalenţa farmaceutică - două forme identice cu aceleaşi doze de substanţă activă, dar care pot diferi
din punct de vedere al auxiliarilor utilizaţi; a fost obiectivul principal în prescrierea şi administrarea
medicamentelor, pentru o lungă perioadă de timp.
Ex.: Nurofen express 400 mg vs Ibalgin express 400 mg.
✓ Echivalenţa biologică (bioechivalenţa) - două forme identice sau diferite, care conţin aceeaşi substanţă, în
cantităţi identice şi care, administrate pe aceeaşi cale, realizează aceleaşi concentraţii sanguine în acelaşi
timp.
Două medicamente sunt bioechivalente dacă au aceeaşi biodisponibilitate, biodisponibilitatea fiind dată de
cantitatea de substanţă medicamentoasă absorbită (disponibilă biologic), capabilă de efect farmacodinamic la locul
de acţiune şi de viteza cu care se realizează acest proces.

➢ Modalități de exprimare a biodisponibilității

A. Biodisponibilitatea absolută
• este reprezentată de cantitatea de substanţă medicamentoasă care este absorbită şi distribuită de la
locul administrării în teritoriul afectat; se exprimă procentual, prin raportarea cantității de substanță
activă absorbită și distribuită de la locul administrării, din forma farmaceutică testată, la cantitatea de
substanță activă absorbită și distribuită prin administrarea preparatului intravenos al aceleiași
substanțe.
• concentraţia substanţei medicamentoase în plasmă (circulaţia arterială, venoasă) este considerată a fi în
echilibru cu concentraţia substanţei medicamentoase la locul de acţiune. Pentru determinarea
biodisponibilităţii absolute, a unei forme farmaceutice cu o altă administrare decât intravasculară, se ia
ca şi cale de referinţă calea intravasculară.
• calea de referinţă absolută este calea intraarterială, cale în care este eliminat primul pasaj intestinal,
hepatic şi pulmonar, însă această cale este dificil de abordat => în mod frecvent se utilizează, ca şi cale
de referinţă absolută, calea intravenoasă.
• Pentru acest parametru, valorile considerate acceptabile sunt cuprinse între 0,75-1.
o Există medicamente cu biodisponibilitate absolută per os foarte mare ( > 0,9 ): amoxicilina,
cefalexina, metronidazol, fenobarbital, sulfametoxazol, trimetoprim, teofilină, acid valproic etc.
o Când la administrarea per os biodisponibilitatea absolută este mai mică de 75% (< 0,75), datorită
unei absorbţii incomplete sau datorită unor biotransformări, în cazul primului pasaj se impune să fie
luate următoarele măsuri de ordin terapeutic:
▪ alegerea altei căi de administrare, ca de exemplu în cazul nitroglicerinei, care se administrează
sublingual;

4
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I
▪ administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea concentraţiei sanguine a
medicamentelor în domeniul terapeutic, ca de exemplu: oxacilina, neostigmina, nifedipina etc.
o Pentru substanţe medicamentoase cu biodisponibilitate absolută < 0.75 se impune determinarea
detaliată a acestui parametru. Există substanţe medicamentoase care suferă un prim pasaj puternic
la administrarea perorală, ca de exemplu: hormoni polipeptidici (insulină), hormoni steroizi sexuali
(testosteroni) etc.
B. Biodisponibilitatea relativă
✓ reprezintă raportul procentual dintre cantitatea de substanță activă absorbită din preparatul testat și
cantitatea de substanță activă absorbită din preparatul standard.
✓ Biodisponibilitatea relativă se determină în următoarele situaţii:
• când substanţa medicamentoasă nu poate fi administrată intravascular;
• când se evaluează biodisponibilitatea unei substanţe medicamentoase administrate pe două căi
diferite;
• când se studiază biodisponibilitatea unui produs generic comparativ cu produsul inovator (leader -
primul produs introdus în terapie).
✓ Pentru determinarea biodisponibilităţii relative este nevoie, înafară de determinarea cantității de
substanţă medicamentoasă absorbită şi de viteza cu care substanţa medicamentoasă este transferată în
circulaţia sistemică.
C. Biodisponibilitatea optimă
✓ Prin determinarea biodisponibilităţii optime, se evaluează două forme farmaceutice, dintre care una
este forma de referinţă cu biodisponibilitate maximă. Scopul determinării este găsirea formei cu
biodisponibilitate optimă pentru o anumită cale de administrare.
✓ În ordine descrescătoare, biodisponibilitatea relativă optimală a diferitelor forme farmaceutice
administrate per os:
• soluţie apoasă > emulsie U/A > soluţie uleioasă > emulsie A/U > suspensie apoasă > suspensie
uleioasă;
• Pudră > granule > comprimate, capsule > forme cu eliberare prelungită > forme cu eliberare
controlată.
✓ Chiar dacă, în general, este valabilă ordinea prezentată anterior, totuşi ea prezintă relativitate, deoarece
este dependentă atât de substanţa medicamentoasă respectivă, cât şi de substanţele auxiliare utilizate.
➢ Factori care influențează biodisponibilitatea
a. Factori dependenţi de medicament
i. Factori dependenţi de substanţa medicamentoasă
• Gradul de dispersie a substanţei medicamentoase: în general, viteza de dizolvare şi absorbţia creşte
proporţional cu creşterea gradului de dispersie.
• Solubilitatea substanţelor: dizolvarea substanţelor medicamentoase are loc când gradul de dispersie creşte
până la nivel molecular şi substanţa este solubilă în lichidul biologic existent la locul administrării.
• Gradul de disociere: gradul de disociere influenţează hidrosolubilitatea substanţei şi depinde de pH-ul de la
locul de administrare; Prin modificarea gradului de disociere, respectiv al coeficientului de partiţie, sunt
modificate nu numai hidrosolubilitatea, ci şi transferul substanţelor prin membranele biologice.
• Mărimea moleculei - influenţează, de asemenea, modalităţile de transfer prin membrane şi implicit
biodisponibilitatea diferitelor substanţe, deoarece prin porii apoşi pot traversa odată cu apa substanţe solubile
în apă dependent de raportul dintre mărimea moleculei şi mărimea porilor membranei respective.
• Doza - prin creşterea dozei se ating concentraţii plasmatice terapeutice chiar la substanţe medicamentoase
care au biodisponibilitate per os mică, ca de exemplu: neostigmina.

5
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I

ii. Factori dependenți de forma farmaceutică

• Soluţie apoasă > emulsie U/A > soluţie uleioasă > emulsie A/U > suspensie apoasă > suspensie
uleioasă;
• Pudră > granule > comprimate, capsule > forme cu eliberare prelungită > forme cu eliberare
controlată.
b. Factori dependenţi de organism
i. Tipul de membrană biologică
• Membrane lipidice uşor permeabile pentru medicamente lipofile şi neionizabile: pielea, mucoasa bucală,
mucoasa gastrică, bariera sânge / lichid cefalorahidian, bariera sânge / S.N.C., epiteliul tubular renal;

• Membrane lipidice cu pori uşor permeabili pentru medicamente lipofile şi neionizate şi cu permeabilitate mică
pentru medicamentele hidrofile şi cu moleculă având greutate moleculară relativă mare: mucoasa intestinului
subţire, mucoasa colonului şi a rectului, mucoasa nazală, mucoasa oculară, mucoasa vezicii urinare, bariera
sânge / lapte;

• Membrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofile şi hidrofile cu greutate moleculară
mare: alveolele pulmonare, capilarele din piele şi muşchi, placentă, bariera lichid cefalorahidian / sânge,
bariera S.N.C. / sânge, bariera sânge / ficat, bariera ficat / bilă.

• Membrane poroase uşor permeabile pentru substanţe medicamentoase cu masă moleculară relativă foarte
mare, chiar până la 50.000 u.a.m. (unităţi atomice de masă): glomerulii renali.

- Numărul de membrane traversate - biodisponibilitatea medicamentelor este dependentă atât de

numărul, cât şi de tipul de membrane traversate; există două tipuri de căi, care presupun diferenţe
privind tipul şi numărul de membrane traversate, şi anume:
a. Căi naturale - la acest nivel, absorbţia se realizează prin traversarea a două tipuri de
membrane: epiteliul mucoasei respective şi endoteliul capilar din ţesutul subepitelial.
b. Căi artificiale - la acest nivel, absorbţia se realizează prin traversarea unui singur tip de
membrană biologică, şi anume endoteliul capilar. Datorită acestui fapt, biodisponibilitatea
formelor farmaceutice administrate parenteral este superioară formelor administrate pe căi
naturale, cu două excepţii: administrarea sublinguală şi alveolară.
Suprafaţa membranei - există membrane biologice cu suprafaţă foarte mare, prin care absorbţia se
realizează în procent ridicat: mucoasa intestinului subţire ( are aprox. 100 mp ), mucoasa epiteliului
alveolar (are aprox. 100 mp).
Existenţa membranelor biologice subţiri - acest tip de membrane favorizează absorbţia: mucoasa
sublinguală, epiteliul alveolar.
ii. pH-ul lichidelor apoase aflate în contact cu membranele absorbante
a. pH-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului digestiv:
• pH-ul din cavitatea bucală = 6,7 – 7,2;

• pH-ul conţinutului gastric = 1,0 – 3,0;

• pH-ul conţinutului duodenal = 4,8 – 8,2;

• pH-ul conţinutului jejunal = 7,5 – 8,0;

• pH-ul conţinutului din colon = 7,0 – 7,5;

• pH-ul conţinutului rectal = 5,5 – 7,5.

6
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I
b. pH-ul existent în alte regiuni ale organismului căptuşite de mucoase:
• pH-ul conţinutului vaginal = 3,5 – 4,2;

• pH-ul conţinutului uretral = 5,0 – 7,0;

• pH-ul secreţiilor conjunctivale = 7,3 – 8,0;

• pH-ul secreţiilor nazale = 6,0 – 7,5.

✓ pH-ul conţinutului gastric variază în funcţie de vârstă:

• la nou-născut pH-ul este neutru, ajungând la un pH acid asemănător adulţilor doar în jurul vârstei de
aproximativ trei ani;

• pH-ul gastric la femei gravide creşte cu 40% faţă de normal;

• există stări patologice în care pH-ul nu are valori fiziologice, ca de exemplu: hipoclorhidria, aclorhidria,
hiperclorhidria etc.;

• pH-ul diferă în funcţie de bioritm, ca de exemplu: scade în timpul nopţii (în timpul somnului), rezultând
acidoză.

- Vascularizaţia şi debitul circulator local - există mucoase foarte bine vascularizate, unde absorbţia este
ridicată: mucoasa intestinală (vase limfatice, vase sanguine), mucoasa nazală, mucoasa sublinguală.

- Efectul primului pasaj (intestinal, hepatic şi pulmonar)

• Acest efect se manifestă prin metabolizarea substanţei medicamentoase înainte de transferul acesteia în
circulaţia sistemică, având ca rezultat scăderea biodisponibilităţii. Este ocolit total primul pasaj, la cele
trei niveluri amintite anterior, numai de către medicamentele administrate intraarterial sau intracardiac.
• La administrarea medicamentelor pe alte căi este prezent în mod diferit primul pasaj, şi anume:

➢ primul pasaj pulmonar este întâlnit la medicamentele administrate: i.v., sublingual, intrarectal inferior,
intraosos, intraseroase;

➢ primul pasaj hepatic şi pulmonar este întâlnit prin administrarea medicamentelor în calea rectală
superioară;

➢ primul pasaj intestinal, hepatic şi pulmonar este prezent la administrarea medicamentelor pe cale
perorală.

- Modul de administrare - este un factor care poate influenţa biodisponibilitatea în funcţie de posologie:
▪ administrarea prin perfuzare (administrare continuă);
▪ administrarea ritmică;
▪ administrare de preparate retard;
▪ administrarea sistemelor terapeutice;
▪ utilizarea terapiei la ţintă etc.

iii. Factori fiziologici

o Factori care produc modificări ale funcţiei aparatului digestiv cu repercusiuni asupra
biodisponibilităţii:
- variaţii ale pH-ului gastrointestinal: pH-ul gastric poate varia în funcţie de vârstă, alimentație (alimentele, cu
excepţia celor acide, cresc pH-ul), dereglări ale funcţiei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate), administrarea
de antiacide (cresc pH-ul gastric).

- variaţii ale debitului sanguin local la nivelul tractului digestiv: debitul sanguin la acest nivel, cu repercusiuni
asupra absorbţiei, poate avea diferite surse de variaţie, şi anume: vârsta, diferite stări patologice, alimentația,
poziția corpului, unele medicamente;

7
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I
- variații ale vitezei de golire a stomacului;

- variații ale motilității intestinale;

o Influenţa bioritmului asupra biodisponibilităţii perorale

- în urma cercetărilor, s-au evidenţiat la om variaţii fiziologice legate de bioritm, şi anume:

• activitatea enzimatică la om este maximă la ora 8;

• viteza de golire a stomacului creşte cu peste 50% la ora 8, comparativ cu ora 20 etc.

• Bioritmul influenţează biodisponibilitatea prin influenţa transportului transmembranar, al biotransformărilor şi

al efectului primului pasaj.

• Influenţa sarcinii asupra biodisponibilităţii medicamentelor administrate peroral - în timpul sarcinii scade
motilitatea gastrointestinală, determinând scăderea vitezei de golire a stomacului cu circa 30-50%, scade secreţia
acidă cu aproximativ 40%, în trimestrul I.

iv. Factori patologici:

- hipoclorhidria modifică absorbţia în detrimentul substanţelor acide;

- hiperclorhidria modifică absorbţia în detrimentul substanţelor bazice;

- atrofia mucoasei intestinale (vilozităţilor) poate duce la o suferinţă numită malabsorbţie, rezultând o scădere a
absorbţiei, respectiv a biodisponibilităţii;

- diverticuloza intestinală poate conduce, de asemenea, la malabsorbţie intestinală, diverticulii fiind nişte cavităţi în
care se pot acumula resturi din conţinutul intestinal şi se pot dezvolta diferiţi germeni patogeni;

- diareea scade biodisponibilitatea.

v. Factori dependenţi de alte condiții

✓ Factori dependenţi de asocierea medicament – medicament - Interacţiunile medicament-medicament pot
apărea la diferite niveluri (loc de absorbţie, la nivelul etapelor farmacocinetice etc.). Acest tip de interacţiuni pot fi
de două feluri:

▪ Interacţiuni directe:
- creşterea pH-ului gastric de către antiacide sau de către antiulceroase, anti H2 (cimetidină), factori
favorizanţi pentru dizolvarea preparatelor enterosolubile sau a unor substanţe active;

- administrarea de adsorbanţi cum este cărbunele, pot adsorbi anumite substanţe medicamentoase;

- interacţiunea dintre ionii bivalenţi, Ca2+, Mg2+, care formează complecşi neabsorbabili cu anumite
substanţe medicamentoase, ca de exemplu cu tetraciclina etc.;

• Interacţiuni indirecte - acest tip de interacţiuni apar când se asociază medicamente care acţionează asupra
unor funcţii ale aparatului digestiv şi cardiovascular, având repercusiuni asupra: clearance-ului hepatic,
fluxului sanguin hepatic, vitezei de golire a stomacului etc.

- este scăzută viteza de absorbţie intestinală de către medicamente care scad viteza de golire a
stomacului: antispastice parasimpatolitice, morfinomimetice etc.;

- este mărită absorbţia intestinală de către medicamentele care cresc viteza de golire a stomacului:
propulsivele (metoclopramid etc.);

- biodisponibilitatea este crescută, rezultând chiar uneori efecte adverse datorate supradozării, când se
administrează medicamente care scad fluxul sanguin hepatic (propranolol, lidocaină), scăzând astfel
clearance-ul hepatic al medicamentelor cu coeficient de extracţie hepatic ridicat, ca de exemplu:
morfină, nifedipină, propranolol etc.;

8
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I
➢ Factori dependenţi de interacţiuni medicament-alimente - prezenţa alimentelor în tractul digestiv
influenţează negativ biodisponibilitatea medicamentelor administrate oral:
- interacţiuni de ordin chimic, biofarmaceutic sau farmaceutic - prin reducerea contactului substanţelor
medicamentoase cu suprafaţa mucoaselor: datorită acestui fapt se recomandă ca medicamentele să fie
administrate în intervalele dintre mese, şi anume: începând cu două ore după mâncare şi până la o oră
înaintea mesei următoare; fac excepţii de la această regulă câteva categorii de medicamente:

▪ medicamente iritante pentru mucoasă, care se administrează după mâncare (săruri de Fe, de K,
indometacin etc.);

▪ medicamente cu indicaţii speciale, cum sunt: anorexigenele, care se administrează cu 30 de minute

înaintea mesei;

▪ medicamentele antiacide, care se administrează la 30-60 minute după mâncare.

a. Interacţiuni medicamente-alimente directe: poate avea la bază diferite mecanisme, ca de exemplu:

• mecanisme fizico-chimice (absorbţie) cu eliminarea digestivă a medicamentelor, interacţiuni exercitate de
absorbantele acidităţii gastrice:

• complexarea ionului de Ca din produsele lactate cu tetraciclina, rezultând complecşi neabsorbabili;

• modificarea pH-ului prin administrarea concomitentă a medicamentelor cu băuturi acidulate;

b. Interacţiuni indirecte medicament-alimente:

• modificarea funcţiilor motorii şi secretorii ale aparatului digestiv: lichidele bogate în proteine cresc viteza
circulaţiei sanguine locale, crescând absorbţia prin mecanism pasiv; glucoza scade circulaţia sanguină din
teritoriu, scăzând absorbţia prin mecanism pasiv.

• modificarea activităţii enzimatice prin inducţie sau inhibiţie enzimatică: băuturile alcoolice stimulează
enzimele, conducând la creşterea biotransformării unor medicamente, cum sunt: hipoglicemiantele
perorale, anticoagulantele cumarinice etc.

9
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I

➢ Farmacotoxicologia:
✓ este o ramură fundamentală a farmacologiei;

✓ studiază efectele sau reacțiile adverse produse de medicamente, precum și patologia medicamentelor;

✓ studiază aspecte diverse legate de manifestări nedorite nocive rezultate în urma administrării
medicamentelor, dar şi alte aspecte legate de lipsa de reactivitate sau răspuns al organismului la
administrarea substanţelor medicamentoase.

➢ Reacțiile adverse:
✓ sunt reacții nedorite, dăunătoare, care apar la dozele eficace terapeutic;
✓ pentru apariţia reacţiilor adverse, sau a altor forme de manifestare care fac obiectul de studiu al
farmacotoxicologiei, există anumiţi factori favorizanţi:
o polimedicaţia;

o administrarea de substanţe medicamentoase cu indicaţii terapeutice necunoscute;

o diverşi poluanţi din mediu (chimici, fizici etc.);

o stări fiziologice particulare (sarcină, alăptare, vârstă înaintată, copii de vârstă mică etc.);

o complianţă deficitară;

o alţi factori (subnutriţia, fumatul, consumul de alcool, droguri etc.)

✓ În funcţie de mecanismul incriminat în producerea lor, reacţiile adverse pot fi de mai multe tipuri, şi
anume:

❖ reacţii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect farmacologic de bază;

❖ reacţii adverse produse prin mecanism idiosincrazic;

❖ reacţii adverse produse prin mecanism imunologic (reacţii alergice);

❖ reacţii adverse produse ca urmare a unei adaptări fiziologice: sensibilizare (up regulation) şi
desensibilizare (down regulation).

2.1 Tipuri de reacții adverse

1. Efectele secundare
✓ sunt consecința directă sau indirectă a acțiunii farmacodinamice secundare a medicamentelor;

✓ Mecanismul de producere a efectelor secundare este de tip farmacodinamic;

✓ Intensitatea şi frecvenţa de apariţie a acestora este în general dependentă de doză, factorul favorizant fiind
supradozarea.

10
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I
✓ Exemple de efecte secundare:
❖ Uscăciunea gurii și constipația date de atropină (medicament antispastic parasimpatolitic) sunt consecința acțiunii
secundare a atropinei – hiposalivație, scăderea tonusului și peristaltismului normal intestinal;

❖ Somnolență după trezirea din somn produc hipnocoercitivele de lungă durată (ex fenobarbitalul);
❖ Sindroamele depresive induse de simpatolitice (ex. alfametildopa – Dopegyt = antihipertensiv) și beta-adrenolitice de
tip Atenolol, Metoprolol, Betaxolol, Bisoprolol, Nebivolol;

❖ Sindromul neurologic extrapiramidal, cu manifestare clinică de tip sindrom Parkinson, produs de neuroleptice clasice
(antipsihotice): Emetiral (proclorperazina), Haloperidol;

❖ Convulsii ce pot ajunge până la comă, provocate de anestezicele locale administrate intravenos, datorită acțiunii
excitante asupra SNC;

❖ Sindrom astmatic prin bronhoconstrictie, care poate fi declanșat sau agravat de către beta-adrenolitice neselctive de
tip Propranolol, sau acid acetilsalicilic la doze antiinflamatoare;

❖ Ulcer gastro-duodenal care poate fi agravat de antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) și steroidiene, datorită
blocării biosintezei de prostaglandină E2 (PGE 2), cu funcție hipersecretoare gastrică;

❖ hipovitaminoză – în cursul tratamentelor cu antibiotice cu spectru larg (tetraciclina), este consecința inhibiției florei
microbiene saprofite intestinale.

2. Efectele toxice
➢ Sunt tulburări funcționale sau morfologice, diferite de efectele farmacodinamice, care apar la o parte din
indivizii tratați în condiții similare.

➢ Apar în general la persoanele hiperreactive și cresc proporţional cu doza administrată;

➢ Dintre factorii favorizanţi, pe lângă cei prezentați anterior, se adaugă substanţele medicamentoase cu
toxicitate intrinsecă mare şi indice terapeutic mic.

➢ Efectele toxice pot fi ușoare, grave sau fatale (uneori); se pot manifesta la nivelul tuturor țesuturilor și
organelor.

➢ Caracteristici comune ale efectelor secundare și toxice:

❖ intensitatea și frecvența cresc cu doza, fiind doză-dependente, și favorizate de supradozare, în general;

❖ ambele reacții adverse apar fie la doze eficace ca efect advers, fie la doze toxice în intoxicații.
➢ Exemple de efecte toxice:

❖ Efecte toxice la nivelul sistemului nervos central - apar tulburări psihice și neurologice, favorizate și de
terenul neuropsihic predispus:
- efecte psihice – psihoze de tip schizofrenie, provocate de supradozarea glucocorticoizilor (dexametazonă,
prednison, hidrocortizon hemisuccinat);

- psihoze și halucinații produse de AINS de tip indometacin, ibuprofen (meningita aseptică caracterizată prin
cefalee, febră, letargie – observată la femei tinere tratate cu AINS de tip ibuprofen);

- stare confuzională, produsă de barbiturice la bătrâni;

- tulburări de memorie, dezorientare și halucinație, produse de anticolinergice la vârstnici – datorită reducerii

numărului de neuroni colinergici centrali (atropină, tropicamidă).

11
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I
❖ Efecte toxice la nivelul inimii
- efecte funcționale – aritmii – medicamente de tuse și răceală care conțin cafeină;

- efecte morfologice – doxorubicin (antibiotic citotoxic utilizat în neoplasm);

❖ Efecte toxice la nivel sanguin:

- Se poate produce aplazie medulară și anemie aplastică, ce poate apărea la săptămâni după întreruperea
tratamentului cu cloramfenicol;

• Aplazie medulară = rarefierea măduvei osoase, tradusă prin scăderea numărului de globule roșii și albe și a
plachetelor sanguine.

• Anemia aplastică = producerea deficitară de celule stem de către măduva osoasă, celule stem care există la
originea celor 3 tipuri de celule sanguine: globule roșii, albe și trombocite (plachete sanguine).

- leucopenie (număr mic de globule albe) până la agranulocitoză (scăderea masivă până la dispariția totală a
globulelor albe) și trombopenie, produsă de citostatice;

- hipercoagulabilitate până la tromboză, produsă de contraceptivele orale;

- hemoliză cu anemie, produsă de medicamentele oxidante: unele antihistaminice, sulfamide, peniciline în exces,
aspirină;

- methemoglobinemie (creșterea anormală a concentrației de methemoglobină), produsă de paracetamol

administrat în exces;

- anemie megaloblastică prin deficit de vitamina B12, produsă de unele antiepileptice – fenitoina.

❖ Efecte toxice la nivelul aparatului digestiv - efectele sunt produse de medicamente iritante, de genul
antiinflamatoarelor:
- efecte funcționale: vărsături, diaree, colici;

- efecte morfologice: ulcer;

❖ Efecte toxice la nivelul ficatului - apar numeroase efecte adverse, unele foarte grave:
- citoliză hepatică – produsă de medicamente ca: rifampicină, paracetamol, isoniazidă, antimalarice;

- colestază intrahepatică (distrugerea canalelor biliare), produsă de contraceptive orale;

- carcinom hepatocelular – steroizii androgeni;

- hepatită acută / subacută prin leziuni necrotice, produsă de: paracetamol, AINS, isoniazidă, rifampicină,
sulfamide;

- ciroză hepatică prin leziuni necrotice poate produce metotrexatul, administrat în doze mari timp îndelungat;

- tromboză suprahepatică, produsă de contraceptivele orale (au un potential toxic hepatic ridicat.)

❖ Efecte toxice la nivelul rinichilor

- nefropatii, produse de: aminoglicozide nefrotoxice (streptomicina, gentamicina, kanamicina, amikacina),
peniciline, aspirină;

- cristalurie (nisip) cu iritația tubilor renali, pot produce metaboliții sulfamidelor antimicrobiene greu solubili la
pH-ul acid al urinei;

- insuficiență renală, produsă de săruri de calciu și vitamina D în exces.

12
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I
❖ Efecte toxice la nivelul aparatului respirator
- Se înregistrează astm bronșic, alveolită și fibroză pulmonară cu tuse, dispnee, prognostic sever produse de
citostatice: ciclofosfamida.

❖ Efecte toxice la nivelul urechii - factorii ce cresc riscul de toxicitate la nivelul urechii sunt: dozele mari și
tratamentul îndelungat, asocierea de medicamente oto-toxice, insuficiența renală; ototoxicitatea se
manifestă ca:
- toxicitate cohleară (tulburarea auzului până la surditate) = dată de aminoglicozide, mai ales kanamicina și
amikacina, diuretice (furosemid), salicilați în cantitate mai mare de 6 g / zi;

- toxicitate vestibulară (tulburarea echilibrului, vertij, amețeli) = dată de aminoglicozide, mai ales streptomicina și
gentamicina, neomicina (are toxicitatea auditivă cea mai mare și frecvent ireversibilă, de aceea este exclusă
administrarea sistemică a neomicinei).

❖ Efecte toxice la nivelul ochilor - unele medicamente, utilizate în doze mari timp îndelungat, se
depozitează și depigmentează irisul, corneea și retina, formând depozite galben-brune, cu atrofierea
ireversibilă a retinei și tulburari de vedere: antimalaricele (clorochina și hidroxiclorochina) administrate în
doze mari și timp îndelungat (aprox. 3 ani) în tratamentul poliartritei reumatoide și lupusului.
- retinită pigmentară fără afectarea vederii: o pot produce neurolepticele;

- glaucom cu unghi deschis, prin creșterea presiunii intraoculare, produs de glucocorticosteroizii aplicați topic la
nivelul ochiului;

❖ Efecte toxice la nivelul mușchilor și țesutului conjunctiv - în general, aceste efecte sunt reversibile după
întreruperea tratamentului.
- miopatii și neuropatii (inflamații ale mușchilor / nervilor), însoțite sau nu de mialgii (dureri): corticoizi,
betablocante, ciclosporine, acid nalidixic, antihistaminice H2 (cimetidina, ranitidina), antimalarice;

- distrucții musculare (rabdomiolize) – pot fi provocate de: anestezice generale de tip halotan, analgezice
(paracetamol, salicilați), antibiotice (peniciline), antidepresive, AINS – ibuprofen, betablocante, diuretice
(furosemid), hormoni (insulina), opiacee;

- Sindromul miastenic de origine medicamentoasă este în general manifestarea unor efecte secundare: efectul
secundar miorelaxant produs de diazepam.

❖ Efecte toxice la nivelul pielii

- Efectele adverse toxice la nivelul pielii sunt de la cele mai ușoare (erupții cutanate) la cele mai grave, letale.

- Medicamentele contraceptive orale provoacă un număr însemnat de tipuri de efecte toxice cutanate: prurit,
acnee, alopecie (căderea părului), tulburări pigmentare.

3. Efecte adverse cancerigene

➢ Efectele adverse cancerigene constau în inițierea și dezvoltarea de celule canceroase;

➢ Reacțiile adverse cancerigene au un foarte lung timp de latență (adesea 20-30 de ani);
➢ Substanțe incriminate:

▪ hidrocarburi policiclice din gudronul de cărbune, fumul de țigară;

▪ amine aromatice: substanțe alchilante (citostatice alchilante), unele toxine produse de mucegaiuri.

13
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I
4. Efecte adverse mutagene
➢ Efectele adverse mutagene constau în alterarea mesajului genetic; reacţiile adverse de acest tip sunt
rezultat al alterării genotipului care, mai rapid sau în timp, dau modificări fenotipice.

➢ pot fi cauzate de:

▪ Agenți fizici – radiații;

▪ Agenți chimici – substanțe mutagene: citostatice alchilante, colchicina, fungicide.

5. Intoleranța
➢ Reprezintă răspunsul anormal cantitativ și / sau calitativ la un medicament, deviat de la efectele
farmacodinamice ale medicamentului, ce apare numai la o parte din populație;

➢ are la bază un deficit enzimatic și poate caracteriza un individ sau chiar o colectivitate;

Acest tip de reacţii adverse pot avea două tipuri de etiologii: congenitală (înnăscută) și dobândită.

a. Intoleranța congenitală (înnăscută)

Poate fi de specie sau de grup (idiosincrazie)

➢ Idiosincrazia

▪ se manifestă ca o deviație de la răspunsul farmacodinamic normal al populației la un medicament;

deviația poate fi cantitativă (efect de supradozare sau ineficiență) sau calitativă (reacție anormală,
diferită, la acțiunea farmacodinamică);

▪ Apare la scurt timp după începerea tratamentului sau chiar la prima doză;

▪ Cauza = particularități genetice înnăscute: o genă poate fi absentă sau poate prezenta anomalii, ceea ce
face ca enzima corespunzătoare acestei gene să fie absentă sau anormală; aceste anomalii enzimatice
determinate genetic se numesc enzimopatii.

▪ Această deficienţă enzimatică poate fi latentă mult timp, declanşarea intoleranţei manifestându-se în
momentul în care se administrează un medicament care este biotransformat de către enzima deficitară
sau absentă.

▪ În ultimii ani a apărut o nouă ştiinţă: farmacogenetica - studiază aceste aspecte cu determinare genetică.

▪ Enzimopatii frecvent implicate:

✓ Deficiența de glucozo 6-fosfat dehidrogenază eritrocitară (G-6PD);

o este mai frecventă la bărbați și afectează în special rasa neagră, populația mediteraneeană și Asia de sud-
est;
o Reprezintă, de fapt, o reacție de apărare a organismului față de agentul malariei, care se dezvoltă mai greu
în eritrocitele cu deficit de G-6PD. Această enzimă menține concentrația normală de glutation redus în
eritrocite; când este în deficit, scade concentrația de glutation redus și se micșorează rezistența eritrocitelor
față de substanțele oxidante, care vor produce hemoliză (antimalarice, sulfamide antimicrobiene);
o procesul hemolitic poate fi redus, fără manifestări clinice, sau semnificativ clinic: manifestari cu anemie, iar
în cazuri grave, moarte;
o Manifestări clinice: anemia acută hemolitică, anemia cronică, icter grav la nou născut;

14
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I
✓ Deficiența de uridin-difosfat-glucuronil transferază: deficienţa acestei enzime afectează atât
biotransformarea prin glucuronoconjugare a unor componente endogene ca bilirubina, având consecinţe
creşterea concentraţiei plasmatice şi apoi icter, cât şi a unor substanţe medicamentoase.

✓ Deficiența genetică de fenilalanin-4-hidroxilază:

o Deficitul enzimei conduce la fenilcetonurie, în urma metabolizării fenilalaninei la acid fenilpiruvic şi
fenilacetic, nu în tirozină. Datorită acestei deficienţe de metabolizare, la bolnavii care au această suferinţă
tirozina devine aminoacid esenţial, fiind necesară introducerea acestuia în organism prin aport exogen.

o Problema rezultată în urma acestei deficienţe este că atât fenilalanina, cât şi metaboliţii rezultaţi în urma
oxidării sunt toxici pentru S.N.C; de aceea, când există acest deficit, pot rezulta deficienţe mintale la copii,
manifestate prin retardare.

b. Intoleranța dobândită
➢ Apare în timpul vieții și poate fi temporară sau permanentă; se mai numește hipersensibilitate sau
sensibilizare.

➢ Reprezintă de fapt o alergie la un medicament, având mecanism imunologic – implică contactul prealabil
al medicamentului alergizant (antigen) cu organismul, cu formarea de anticorpi (imunoglobuline); un
contact ulterior al organismului sensibilizat cu medicamentul duce la declanșarea reacției alergice.

➢ Factorii favorizanți ai apariției alergiei la medicament sunt dependenți de:

✓ medicament – potențialul antigenic al medicamentului și frecvența contactului cu organismul;

✓ organism – reactivitatea individuală (mai mare la femei), ereditatea, calea de administrare - s-a constatat
apariția mai frecventă la aplicarea locală pe piele sau mucoase;

➢ Exista 4 tipuri de reacții adverse alergice:

✓ Reacțiile anafilactice: fac parte din categoria alergiilor de tip imediat şi au la bază cuplarea
antigenului cu IgE, de pe suprafaţa granulocitelor bazofile, mastocitelor, declanşând eliberarea unor
mediatori ai inflamaţiei (histamina, prostaglandina, serotonina), care vor acţiona pe receptorii
specifici situaţi la nivelul diferitelor organe, rezultând:

- alergii minore: rinite alergice, prurit, urticarie, edem Quinke;

- alergii majore: astmul bronşic, şocul anafilactic etc.

! Medicamente ce pot declansa reactii de tip anafilactic: penicilina G, ampicilina, substanțe iodate de
contrast, anestezice i.v., aspirina;

✓ Reacțiile citotoxice: acest tip de reacţii alergice de tip imediat apar în urma formării de anticorpi IgG
sau IgH, care acţionează împotriva unor componente tisulare, efectul principal fiind citotoxic;
manifestări clinice rezultate în urma reacţiilor alergice de tip II sunt:
- anemia hemolitică imună (produsă de penicilină, rifampicină, sulfamide, fenacetină etc.);

- trombocitopenie imună, produsă de: sulfamide, rifampicină, tiazide diuretice etc.;

- granulocitopenie (produsă de peniciline, sulfamide, aminofenazo- nă, hipoglicemiante, fenilbutazonă etc.).

- Tot în această categorie pot fi încadrate şi hepatita cronică imună produsă de: metildopa, fenilbutazonă,
sau lupusul eritematos produs de antimalarice.

15
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I
✓ Reacții alergice mediate prin complexe imune: sunt tot reacţii alergice de tip imediat, rezultate în
urma formării unor complexe circulante între antigeni şi anticorpii IgG şi IgH, complexe care se
fixează în vasele mici, producând inflamaţii ale acestora. Manifestările clinice ale acestor procese
sunt:
- boala serului, care poate fi produsă de peniciline (forma retard), sulfamide etc.;

- eozinofilie pulmonară, care poate fi produsă de: sulfamide, furazolidonă etc.;

- glomerulonefrită cronică – poate fi produsă de sărurile de aur;

✓ Reacții alergice mediate celular: sunt alergii întârziate, datorate sensibilizării limfocitelor T, care
eliberează limfokina (substanţă generatoare de infiltrate monocelulare). Manifestări clinice:
- dermatite de contact - pot fi produse de aminoglicozide ca: gentamicina, neomicina etc.;

- eritem polimorf - produs de: sulfamide, peniciline, barbiturice, izoniazidă, acid acetilsalicilic etc.

➢ Şocul alergic medicamentos:

✓ este mai frecvent la persoane cu polimedicaţie sau având diferite suferinţe, ca: nevroze, tulburări
endocrine etc.

✓ este cea mai gravă reacţie alergică, cu o frecvenţă de manifestare în continuă creştere.

✓ poate fi de mai multe feluri, dar are în general un debut rapid, o simptomatologie alarmantă,
evoluţie rapidă şi un sfârşit care poate fi exitus (moarte) sau restabilire prin intervenţie de urgenţă
asupra pacientului.

6. Efecte adverse imunosupresive

➢ Efectul advers imunosupresiv constă în deprimarea / suprimarea capacității imunitare de apărare;

➢ În terapie se utilizează unele medicamente pentru acțiunea lor modulatoare asupra sistemului imunitar:
imunostimulatoare și imunodepresive (inhibă sistemul imunitar - corticosteroizi, citostatice etc.); un număr
mare de medicamente utilizate în terapeutică au acțiune imunosupresivă manifestată însă ca efect nedorit
advers.

➢ În funcție de perioada de latență clinică, se disting două tipuri de efecte adverse imunosupresive:

✓ agranulocitoza = diminuarea numărului / disparitia unor globule albe (granulocite) din sânge; este o
manifestare clinică acută, cu evoluție dramatică imediată spre exitus – viteza de instalare a bolii este
dependentă de mecanismele implicate în producerea ei, mecanismul imuno-alergic având evoluţie
foarte rapidă; poate fi declanșată de numeroase medicamente din diferite grupe farmacodinamice:
- analgezice – antipiretice (metamizol, paracetamol), antiinflamatoare (fenilbutazona);

- sulfamide antimicrobiene (Sumetrolim), antibiotice (peniciline, cefalosporine);

- diuretice: acetazolamida, hidroclorotiazida, indapamida, furosemid;

- hipoglicemiante: glibenclamid, glipizid, gliclazid;

- antihipertensive: antiaritmice (propranolol), alfametildopa;

- substanțe active asupra SNC: anestezice, anticonvulsivante, antidepresive, antipsihotice.

16
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I
✓ Deficiența imunitară latentă: o formă cronică latentă, cu o evoluție mascată de manifestarea clinică
tardivă, rezultând infecții deosebit de grave sau tumori maligne dezvoltate pe fondul imunodepresiei.
- Factorii cauzali incriminați sunt de natură toxică, virotici sau medicamentoși; factorul medicamentos este
reprezentat de abuzul de medicamente cu potential advers imunodepresiv ridicat – evoluția este spre infecții
foarte grave și / sau tumori maligne.

- Medicamente incriminate: rifampicina, eritromicina, streptomicina, tetraciclina, cloramfenicol, sulfamide

antimicrobiene, anticonvulsivante, antipsihotice, anestezice generale și locale, AINS, glucocorticoizi, citostatice;
alcool in administrare cronica.

➢ Profilaxia efectelor adverse imunosupresive:

✓ Cunoașterea medicamentelor cu potențial farmacotoxicologic imunosupresiv și limitarea utilizării medicamentelor cu
potențial advers imunosupresiv crescut;

✓ antibioterapie stiințifică și rațională, pentru reducerea riscului de scădere a capacității de apărare imunitară, de
creștere a rezistenței bacteriene și esec al antibioterapiei;

✓ limitarea rațională a terapiei cu antibiotice în copilărie, atunci când sistemul imunitar este în dezvoltare;

✓ contraindicarea antibioterapiei empirice la diabetici;

✓ monitorizarea imunitară a bolnavilor cu risc.

7. Toleranța
➢ constă într-o sensibilitate redusă / absentă, la unele acțiuni ale unui medicament, prin scăderea efectului
medicamentului în urma administrării repetate, fiind nevoie de creşterea dozei pentru obţinerea aceloraşi
efecte.

➢ Toleranţa dobândită este de două feluri: acută (tahifilaxie) și cronică (obişnuinţă).

a. Toleranţa acută (tahifilaxia)

✓ constă în scăderea treptată a efectului produs de medicamente prin administrări repetate, la intervale
scurte de timp.

✓ are următoarele caracteristici:

- fenomenul este reversibil, după întreruperea tratamentului;

- toleranţa se instalează rapid;

- efectul se diminuează treptat, până la dispariţie; durata efectului este scurtă, după întreruperea tratamentului.

✓ are următorul mecanism de producere:

- epuizarea sau saturarea unor receptori;

- desensibilizarea receptorilor prin internalizare (down regulation).

✓ Exemple de medicamente care pot da tahifilaxie: efedrina, β2-adrenomimetice, nitriţi organici

coronarodilatatori.

17
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I
b. Toleranţa cronică (obișnuința)

✓ constă în scăderea efectului substanţelor medicamentoase după administrarea repetată, fiind

necesară creşterea dozei pentru obţinerea aceluiaşi efect;

✓ Datorită obişnuinţei, organismul poate să suporte la un anumit moment chiar doze toxice fără
probleme.

✓ Toleranţa cronică are următoarele caracteristici:

o se instalează lent și niciodată nu este completă;

o este necesară creşterea treptată a dozelor;

o fenomenul este reversibil după o perioadă de timp mai îndelungată.

✓ Şi în cazul acestui tip de toleranţă, mecanismul farmacodinamic este desensibilizarea receptorilor prin
down regulation.

✓ Acest tip de toleranţă poate fi dat de substanţe medicamentoase: hipnotice barbiturice, agonişti opioizi.

Toleranța încrucișată: apare între un număr N de medicamente, metabolizate de același sistem enzimatic sau care
acționează pe același substrat reactiv.

Exemplu: consumatorii cronici de alcool sunt mai puțin sensibili la acțiunea narcoticelor.

8. Farmacodependența

✓ = stare psihică și / sau fizică, caracterizată prin modificări de comportament și alte reacții, incluzând nevoia
de a lua substanța continuu sau periodic pentru a resimți efecte psihice sau a evita suferințele privațiunii.

✓ = starea psihică sau / şi fizică care se instalează în organism ca urmare a consumului abuziv, nejustificat,
dintr-o substanţă medicamentoasă, ducând, în funcţie de diferiţi factori, la instalarea unei nevoi de a
consuma substanţa respectivă în mod continuu sau periodic.

✓ Factori ce condiționează instalarea farmacodependenței:

- Particularitățile și antecedentele individului, mediul socio-cultural;

- Substanța incriminată, cantitățile consumate și frecvența consumului;

- Căile de administrare.

✓ categorii de substanţe care pot crea acest sindrom:

- deprimante S.N.C. (alcool, hipnotice, sedative, tranchilizante);

- opioide, stimulante ale S.N.C. (amfetamina, cocaina etc.); halucinogene (heroina, LSD); canabis;

- solvenţi organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen etc.).

18
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I
✓ Stadiile farmacodependenței:

❖ Dependența psihică: constă în dorinţa individului, dezvoltată pe un fond psihic alterat, de a procura
substanţa incriminată, utilizând orice modalitate posibilă cu scopul de a înlătura disconfortul psihic şi de a
crea senzaţia de bine, în pofida faptului că indivizii respectivi cunosc bine consecinţele acestui fapt în plan
personal, familial şi social, cât şi prevederile legale care limitează utilizarea acestor substanţe;

❖ Toleranța: reprezintă starea adaptativă a organismului, manifestată prin scăderea efectului substanţei
respective la administrarea repetată a unor doze similare, pentru obţinerea aceloraşi efecte fiind necesară
creşterea dozei. Scăderea efectului este rezultatul diminuării reactivităţii neuronilor la anumite doze din
substanţa administrată.

❖ Dependența fizică: este starea patologică care este evidenţiată în momentul întreruperii administrării unei
substanţe care creează dependenţă, sau la o reducere semnificativă a dozelor. Dependenţa fizică este
evidenţiată prin apariţia sindromului de abstinenţă sau sevraj (caracterizat atât prin tulburări psihice, cât şi
somatice, prin apariția unor efecte opuse acțiunii farmacodinamice ale substantei); mecanismul instalării
acestui tip de dependenţă constă în hipersensibilizarea unui sistem care este dependent funcţional de
sistemul asupra căruia acţionează drogul.

❖ Toxicomania (psihotoxicitatea): este tipul de intoxicaţie cronică, caracterizat prin cele trei tipuri de
dependenţă definite anterior, conducând la tulburări majore de comportament de ordin psihic şi
vegetativ, astfel încât tratamentul acestei suferinţe este dificil, presupunând condiţii speciale pentru
readucere la starea normală.

2.2 Intoxicațiile medicamentoase

Intoxicaţiile medicamentoase sunt stări patologice rezultate prin administrarea în mod accidental sau voit a
unor substanţe toxice.

Intoxicaţiile pot fi, în funcţie de modul în care apar, împărţite în: intoxicaţii acute (crime, sinucideri, intoxicaţii
accidentale) sau cronice (toxicomanii, dopaj medicamentos etc.).

Intoxicaţiile acute pot fi clasificate, în funcţie de doza administrată şi evoluţia clinică a stării pacientului, în:

o Intoxicaţii supraacute, în cazul în care sunt ingerate doze superioare celor letale. Evoluţia acestui tip de
intoxicaţie este rapidă (minute, ore) spre exitus, dacă nu se intervine foarte urgent.

o Intoxicaţii acute propriu-zise, când pacientul a ingerat doze de substanţă superioare dozelor terapeutice
(doze toxice), evoluţia bolnavului depinzând foarte mult de primul ajutor acordat.

o Intoxicaţii subacute, rezultă în urma acumulării în organism a unor substanţe medicamentoase datorită
supradozării, atât prin administrare, cât şi datorită unor probleme la nivelul organelor epuratoare.

➢ Parametri monitorizați în intoxicațiile medicamentoase:

• Statusul SNC: stimulare (agitație, tremor, halucinații) sau inhibiție (astenie, somnolență, comă);

• Tensiunea arterială și pulsul: hipertensiune și tahicardie / hipotensiune și bradicardie;

• Frecvența respiratorie: tahipnee / bradipnee;

• Temperatura corporală: febră / hipotermie;

19
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I
• Diametrul pupilar: mioză (micșorare) / midriază (mărire);

• Tranzitul digestiv;

• Aspectul epiteliilor ( al pielii și mucoaselor ): cianoză, icter, tegument uscat, hiperreactivitate a glandelor
sudoripare.

➢ Modalităţile de intervenţie a personalului medical în intoxicaţii acute cu diferite substanţe:

• Măsuri pentru asigurarea menţinerii funcţiilor vitale: respiraţie artificială, ventilaţie mecanică, masaj
cardiac extern, administrarea de substanţe simpatomimetice pentru menţinerea funcţiilor respiratorii,
oxigenoterapie;

• Măsuri de împiedicare a absorbţiei toxicului în mediul intern al organismului: spălături gastrice, provocare
de vomă, administrare de purgative etc.

• Măsuri prin care este grăbită eliminarea toxicului: administrarea de diuretice, modificarea pH-ului în mod
corespunzător, încât să se realizeze disocierea electrolitică a substanţei şi să fie împiedicată absorbţia
tubulară din urina primară;

• Hemodializa, dacă este cazul;

• Administrarea unui antidot general sau specific: până la obţinerea rezultatelor de laborator în urma
investigaţiei pe anumite lichide biologice etc., se poate administra un antidot general, iar după descoperirea
toxicului, se va recurge la un antidot specific.

2.3 Reacții adverse la oprirea medicației

Când se întrerupe brusc administrarea unui medicament după o administrare îndelungată, pot rezulta reacţii
adverse, uneori cu manifestări clinice grave, dezvoltate pe fondul adaptării fiziologice a pacienţilor respectivi la
agresiunea medicamentoasă.

❑ La întreruperea bruscă a unui tratament medicamentos pot apărea următoarele tipuri de reacţii adverse:

❖ Efect rebound – reacţii adverse rezultate prin întreruperea unui tratament cu antagonişti farmacologici:
se dezvoltă pe fondul receptorilor antagonizaţi de anumite substanţe medicamentoase, sensibilizare
produsă în urma unui proces de externalizare a receptorilor respectivi; mecanismul producerii este prin
sensibilizarea receptorilor.

➢ Efectul rebound (de revenire, de ricoșeu) se manifestă clinic prin revenirea bolii tratate, exacerbată
(agravată), după întreruperea bruscă a tratamentului îndelungat.

➢ la întreruperea tratamentului cu β-adrenolitice (propranolol), poate apărea hipertensiune arterială sau

angină pectorală;

➢ la întreruperea tratamentului cu anticolinesterazice centrale (trihexilfenidil), pot apărea tulburări

extrapiramidale.

20
Suport curs FARMACOLOGIE GENERALĂ AMG anul I
❖ Sindromul de abstinență – reacţii adverse rezultate prin întreruperea unui tratament cu agonişti
farmacologici: rezultat al întreruperii administrării (în urma unui tratament de lungă durată) cu substanţe
medicamentoase din categoria agonişti ai receptorilor farmacologici, aparţinând unui sistem modulator sau
inhibitor al unei alte neurotransmisii;

➢ se manifestă clinic prin simptome psihice și somatice, opuse sau asemănătoare acțiunii
farmacodinamice ale medicamentului a cărui administrare este oprită; simptomatologia, intensitatea
și durata efectului este în funcție de grupa farmacodinamică și clinică de medicament.

➢ La întreruperea medicamentelor morfinomimetice (morfină și derivați) după o terapie indelungată, se

poate declanșa un sindrom asemănător ca simptomatologie sindromului de abstinență la
morfinomani;

➢ medicamentele barbiturice sau benzodiazepinice: întreruperea unei terapii îndelungate cu

fenobarbital poate declanșa o criză convulsivă.

❖ reacţii adverse rezultate pe fondul unei insuficienţe funcţionale: pot apărea pe fondul unor insuficienţe
funcţionale ale unei glande endocrine, rezultate în urma administrării de hormoni pe cale exogenă;

➢ funcţionarea glandelor endocrine, ca de exemplu corticosuprarenalele, este coordonată de

concentraţia sanguină a produsului final de lanţ metabolic (hormoni corticosteroizi) prin retrocontrol
(feed-back) pozitiv sau negativ, în urma acţiunii acestora la nivelul chemoreceptorilor din hipotalamus
şi hipofiză; pe baza concentraţiei sanguine de hormon circulant, hipotalamusul secretă
neurohormonul hipotalamic (CRF), hipofiza hormonul (ACTH), care au rol de control a funcţionării
endocrine a corticosuprarenalei.

21