Hormonii sexuali masculini

2
OH
O
testosteron
OH
O
5-odehidrotestosteron
H
O
HO
H
androsteron
HO
H
O
etiocolanolon
Hormonii sexuali masculini
5-dihidrotestosteron
Din punct de vedere
structural, hormonii
sexuali masculini sunt
derivai ai androstanului
(C19). Hormonul sexual
masculin propriu-zis
este testosteronul.
Forma activ la nivel
tisular este 5-
dihidrotestosteronul.
Ali derivai cum este
androsteronul i
etiocolanolonul, sunt de
fapt produi de excreie
i de catabolism ai
testosteronului
(17-cetosteroizi).
- se elimin prin urin
sub form conjugat
(glucorono- sau
sulfoconjugai)
- au origine mixt, suprarenal i gonadic !
Hormonii sexuali masculini
Secretai de :
Testicule
Cortexul suprarenal
Ovare
Testiculele:
Organe pereche, de form ovoid
4-6 cm, 25g
Bifuncionale:
Sinteza de hormoni sexuali masculini celulele Leydig
Spermatogeneza celulele Sertoli
17
O
TESTOSTERON
OH
3
Seciune sagital prin testicul
4
Glandele sexuale masculine. Repere anatomo-morfologice
- Funcie de gland cu
secreie att intern ct
i extern.
- n parenchimul
testicular, rolul endocrin
este ndeplinit de celule
interstiiale Leydig,
care secret principalul
hormon sexual masculin,
testosteronul
(testosterona).
5
Tubii seminiferi (a) seciune sagital prin testicul
(b) seciune transversal prin tubii seminiferi
6
Celule interstiiale Leydig i
celule Sertoli vzute la microscop
tub seminifer
O
OH
O
OH
H
Testosteron
5-o-testosteron-reductaza
5-o-dihidro testosteron
Forma activ la nivel tisular
Structura chimic i forma activ a
testosteronului
7
Dihidrotestosteronul se formeaz n esuturile int, din testosteronul
circulant, dar i testiculul secret cantiti mici de dihidrotestosteron (DHT).
Finasterid (Proscar) inhibitor de 5-reductaz, blocheaz
conversia testosteronului n DHT la nivelul esuturilor int (prostat).
Finasterida blocheaz efectul DHT de stimulare a creterii celulelor
prostatei, afectnd inclusiv libidoul.
Este autorizat pentru tratarea hiperplaziei benigne de prostat;
administrarea determin reducerea dimensiunilor prostatei.
Principalul efect advers impotena
NADPH + H
+
NADP
+
8
Glandele suprarenale- ZONA RETICULAT
Corticoizii sexuali
O H
17
O
Dehidroepiandrosteron
(DHEA)
ANDROSTENDIONA
17
O
O
ANDROSTANDIOL
17
OH
HO
3
Ali steroizi C19 produi de cortexul
suprarenalei, intermediari n sinteza
testosteronului n testicul sau
rezultai prin transformrile
periferice ale hormonilor circulani
au activitate androgenic mai mare
sau mai mic.
Biosinteza testosteronului
O H
CH
3
CH
3
CH
3
COLESTEROL
- PREGNENOLON
PROGESTERON
17- desmolaza
17-hidroxi
steroid
oxidoreductaza
17- o - hidroxilaza
dehidrogenare 3-
+izomerizare
17
O C
4 - ANDROSTENDIONA
A
5
20- desmolaza
5
6
|
(A
5
A
4)
17
O C
5
4
O
17- HIDROXIPROGESTERON
17
O C
O
OH
17
O
O
17
O
TESTOSTERON
11
NADPH
2
NADP
+
OH
Mitocondrie
(17,20 - Liaza)
Reticul endoplasmic
Sinteza testosteronului n celulele
interstiiale are loc prin aceleai reacii
intermediare ca i sinteza de hormoni
corticoizi. Etapa limitant de vitez este,
de asemenea, scindarea catenei
laterale din colesterol i formarea
pregnenolonei.
Transformarea pregnenolonei n
testosteron are loc pe dou ci diferite
prin ordinea n care acioneaz 17--
hidroxilaza i cuplul 3--hidroxisteroid
dehidrogenaza i
5

4
izomeraza.
La om calea major de formare a
testosteronului trece prin progesteron.
10
Biosinteza testosteronului
(cele dou ci)
O H
CH
3
CH
3
CH
3
O H
CH
3
OH
O
O H
O H
OH
COLESTEROL
- PREGNENOLON
PROGESTERON
17- desmolaza
17-|- hidroxisteroid
dehidrogenaza
17- o - hidroxilaza
dehidrogenare 3-
+izomerizare
17
O C
4 - ANDROSTENDIONA
A
5
20- desmolaza
5
6
|
(A
5
A
4
)
17
O C
5
4
O
17- HIDROXIPROGESTERON
17
O C
O
OH
17
O
O
17
O
TESTOSTERON
NADPH
2
NADP
+
OH
Mitocondrie
(17,20 - Liaza)
Reticul endoplasmic
17
O C
5
6
- HIDROXIPREGNENOLON 17-|
17- o - hidroxilaza
17
C
17
- C
20
Liaza
DEHIDROEPIANDROSTERON
17
- ANDROSTENDIOL A
5
17-|- hidroxisteroid
dehidrogenaza
3-|- hidroxisteroid
dehidrogenaza
TESTOSTERON
11
Secreia i transportul testosteronului
Hormonul este eliberat n snge pe msur ce se formeaz; nu
exist forme de depozitare.
Transportul plasmatic la nivelul celulelor int este efectuat de o
protein care leag att testosteronul ct i estrogenii SHBG (sex
hormone-binding globulin) sau TEBG (testosterone-estrogen-
binding globulin).
Proteina are afinitate mai mare pentru testosteron dect pentru
estrogeni.
SHBG este sintetizat n ficat i producia sa este influenat de
o serie de factori: estrogenii cresc sinteza acestei proteine iar
hormonii tiroidieni o scad.
Catabolismul testosteronului
Testosteronul este
catabolizat rapid, n ficat i
alte esuturi, la produi
inactivi sau cu activitate
androgenic slab.
Formele de excreie sunt
17-cetosteroizii:
Androsterona
Etiocolanolona
Se elimin n urin sub
form conjugat:
Glucuronoconjugai
Sulfoconjugai
La nivel ovarian i n esutul
adipos androstendiona se
poate transforma n
estrogeni, sub aciunea
aromatazei
12
17
O
TESTOSTERON
OH
4 - ANDROSTENDIONA
17
O
O
5-| - ANDROSTANDIONA
17
O
O
5-o - ANDROSTANDIONA
17
O
O
H
H
ETIOCOLANOLON
(5-| - ANDROSTERONA)
17
O
HO
17
O
HO
H
H
ANDROSTERONA
(5-o - ANDROSTERONA)
13
HIPOTALAMUS
Gonadoliberina
(GnRH)
Hipofiza anterioar
Gonadotropine
FSH LH (ICSH)
Testicule
Celule Sertoli
Celule Leydig
Snge Efecte biologice Tesuturi tint
(-)
(+)
(-)
Spermatogenez
(-)
Testosteron
Androgen
Binding
Protein
(ABG)
inhibin
Reglarea sintezei i secreiei de testosteron
Dezvoltarea i funcia secretoare a organelor sexulale masculine sunt controlate
printr-un mecanism de feedback negativ la care particip gonadotropinele
hipofizare: LH (hormonul luteinizant sau ICSH- hormonul stimulator al celulelor
interstiiale) i FSH (hormonul foliculostimulant), GnRH (hormonul eliberator
hipotalamic sau gonadoliberina), i testosteronul circulant.
Eliberarea gonadotropinelor hipofizare este stimulat de GnRH.
Testosteronul circulant n concentraii mai mari inhib (feedback negativ) att
secreia de gonadotropine hipofizare ct i eliberarea GnRH n sistemul portal
hipofizar.
LH stimuleaz sinteza de testosteron n celulele interstiiale (celule Leydig)
FSH controleaz procesul de spermatogenez (maturarea spermatozoizilor) la
nivelul celulelor Sertoli unde induce sinteza unei proteine, ABG (androgen-binding
protein) care leag cu mare afinitate testosteronul, eliberat de celulele interstiiale
i l transport la sediul spermatogenezei (n lumenul tubilor seminiferi), unde se
realizeaz o concentraie hormonal mult superioar celei din sngele periferic.
Celulele Sertoli secret inhibin, un hormon care inhib selectiv secreia de FSH;
prin acest mecanism este reglat negativ spermatogeneza.
Reglarea secreiei de testosteron
14
Reglarea biosintezei i
secreiei de testosteron
ICSH
Stimuli
CNS
GnRH
Gonadotropi
LH FSH
Celule Sertoli
AMPc
Celule Leydig
ATP
AMPc
ATP
Receptor
protein
kinaza
activ
protein
kinaza
inactiv
FOSFORILARE PROTEIC
transcriptie nuclear
Proteine din sperm
Inhibin (un hormon)
Alte proteine
protein
kinaza
activ
protein
kinaza
inactiv
FOSFORILARE PROTEIC
transcriptie nuclear
TESTOSTERON
Sintez si eliberare
CELULELE
TINT ANDROGENE
Testosteron
5- DHT
Receptori androgeni
Transcriptie nuclear
Proteine induse
Hipotalamus
o
Mecanismul de aciune al
testosteronului
17
Stimuli
CNS
GnRH
Gonadotropi
LH FSH
Celule Sertoli
AMPc
Celule Leydig
ATP
AMPc
ATP
Receptor
protein
kinaza
activ
protein
kinaza
inactiv
FOSFORILARE PROTEIC
transcriptie nuclear
Proteine din sperm
Inhibin (un hormon)
Alte proteine
protein
kinaza
activ
protein
kinaza
inactiv
FOSFORILARE PROTEIC
transcriptie nuclear
TESTOSTERON
Sintez si eliberare
CELULELE
TINT ANDROGENE
Testosteron
5- DHT
Receptori androgeni
Transcriptie nuclear
Proteine induse
Hipotalamus
o
Testosteronul intr liber n celule. n unele esuturi
este transformat n dihidrotestosteron (DHT).
Aceti doi hormoni interacioneaz cu acelai tip
de receptori intracelulari, DHT avnd afinitate mai
mare dect testosteronul. Complexul hormon-
receptor interacioneaz cu cromatina i
activeaz transcrierea unor gene. Proteinele
sintetizate mediaz efectele biologice ale
hormonului.
Mecanismul de aciune al
testosteronului (continuare)
Hormonii sexuali masculini aciune biologic
I. Aciune androgen-virilizant
II. Aciune somatotrop
III. Aciune anabolizant
Testosteronul controleaz procesele fundamentale necesare dezvoltrii
i funcionrii organelor sexuale, apariiei i ntreinerii caracterelor
sexuale secundare, spermatogenezei.
Androgenii stimuleaz sinteza proteic, aciune deosebit de puternic
la pubertate, care duce la dezvoltarea sistemului osos i muscular.
Primul experiment de endocrinologie
Adolf Berthold
(1803 - 1861)
Cerceteaz efectele extirprii
i reimplantrii testicolului
de coco (n anul 1849)
Coco
Coco Clapon
Primul experiment de endocrinologie
Hormonii sexuali masculini rol fiziologic
I. Aciune androgen-virilizant
Controleaz apariia caracterelor sexuale masculine:
Primare
creterea i dezvoltarea normal a organelor sexuale
masculine
Influeneaz spermatogeneza
Determin apariia instinctelor i funciilor sexuale
Secundare
ngroarea vocii
Dezvoltarea sistemului pilos caracteristic
Apariia trsturilor proprii masculine
La femei testosteronul are aciune anti-folicular
II. Aciune somatotrop
Stimuleaz :
Creterea n general
Dezvoltarea scheletului
Dezvoltarea musculaturii
III. Aciune anabolizant
Influeneaz metabolismul proteic
Produce hipertrofia musculaturii, creterea masei
musculare
Aceste efecte apar i la femei i la brbai
Hormonii sexuali masculini rol fiziologic
23
Steroizi anabolizani
CH
3
CH
3
CH
3
17
O
METILTESTOSTERON
OH
17
O
DIANABOL
(Metandrostenolon)
OH
17
O
O C
O
STERANABOL
(Acetat de 4-clor testosteron)
Cl
24
Steroizii anabolizani au fost sintetizai n anii '30
pentru tratarea hipogonadismului (nu se produce
suficient testosteron pentru o cretere, dezvoltare
i funcionare sexual normal).
Utilizarea medical principal a acestora este
tratamentul ntarzierilor de cretere i al unor tipuri
de impoten sau al pierderilor n greutate
Din anul 1991 steroizii anabolizani au devenit
substane controlate, la fel ca i amfetaminele
Locul de secreie Structura chimic Mecanismul de aciune la
nivel celular
I. Hormoni glandulari
(secretai de glande
endocrine
individualizate)
H hipotalamici
H hipofizari
H epifizari
H tiroidieni
H paratiroidieni
H timusului
H glandelor suprarenale
H ovarieni
H testiculari
II. Hormoni tisulari (locali)
(secretai de celule
distribuite n diferite
esuturi)
H hipotalamici
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
H esutului adipos
I. Hormoni polipeptidici
H hipotalamici
H hipofizari
H paratiroidieni
H timusului
H pancreatici
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
II. H cu structur derivat din
aminoacizi
H tiroidieni
H epifizari
H medulosuprarenali
Serotonina, Histamina, Tiramina,
Triptamina H locali
III. H cu structur steroidic
H corticosuprarenali
H sexuali (feminini i masculini)
IV. H cu structur lipidic
Eicosanoizi (PG, TX, LT, PGI)
I. H cu receptori numai la
nivelul membranei celulare
(NU intr n celul)
Determin formarea
mesagerilor secunzi prin
intermediul proteinelor G
i a sistemelor efectoare
EX: H polipeptidici
II. H care NU au receptori
transmembranari,
traverseaz membrana,
ptrund n celul, au
receptori citoplasmatici i
nucleari
EX: H tiroidieni
H cu structur steroidic
25
Hormoni cu structur polipeptidic
1. Hormonii hipotalamici
Peptidele cerebrale (peptidele opioide)
2. Hormonii gastro-intestinali
3. Hormonii plasmatici
Sistemul renin-angiotensin
Sistemul plasmakininelor
Sistemul endotelinelor
4. Hormonii esutului renal
Eritropoietina
5. Hormonii miocardului
Hormonii natriuretici atriali (ANP, BNP)
Hormoni cu structur derivat de la aminoacizi
Serotonina, Histamina, Tiramina, Triptamina
Hormoni cu structur lipidic
Eicosanoizi (PG, TX, LT, PGI)
HORMONI LOCALI
(TISULARI)
26
Hormonii tisulari
hipotalamici
Peptidele cerebrale
(peptidele opioide)
27
Precursori Peptide opioide Structur
PROENCEFALINA MET-ENCEFALINA
LEU-ENCEFALINA
OCTAPEPTID
HEPTAPEPTID
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
5
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
5
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Gly-Leu
8
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Phe
7
PRO-
OPIOMELANOCORTINA,
precursor i pentru:
ACTH
MSH
- Lipotropin
Endorfin
- Endorfin
- Endorfin
-Endorfin
16 aminoacizi
31 aminoacizi
17 aminoacizi
27 aminoacizi
PRODINORFINA Dinorfina 1- 8
Dinorfina 1 - 17
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Phe
8
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-
Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-
Glu
17
Neoendorfin Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-
Pro-Lys
10
- Neoendorfin Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-
Pro
9
PEPTIDELE OPIOIDE I PRECURSORII LOR
28
POMC (pro-opiomelanocortina) = precursor pentru sinteza de endorfine
POMC este sintetizat de celulele
corticotrope din hipofiza anterioar,
de celulele melanotrope ale hipofizei
intermediare, de cei aprox. 3000 de
neuroni din nucleii arcuai ai
hipotalamusului, de populaii mai
mici de neuroni din hipotalamusul
dorsomedian, i de melanocitele din
piele.
29
proteoliz
OPIOIDELE ENDOGENE
SECREIA I METABOLISMUL OPIOIDELOR ENDOGENE
Precursorii opioidelor endogene (POMC i -Lipotropina)
Sintetizai la nivel ribozomal
Stocai n granule secretorii
(probabil mpreun cu enzimele care i vor cliva, scinda)
Transportai prin fluxul axonal
n timpul transportului se elibereaz opioidul care este stocat n terminaiile axonale
encefalinergice i endorfinergice (sub forma unor vezicule sinaptice)
Eliberarea opioidelor endogene
Se face: - continuu
- lent
- n cantiti extrem de mici
- ca urmare a unor stimuli nociceptivi
- depolarizarea membranelor neuronale prin K
+
- stimulare electric
30
OPIOIDELE ENDOGENE
A. ROLUL OPIOIDELOR ENDOGENE N MODULAREA SENZAIILOR
DUREROASE
ENCEFALINELE
Implicate n special n sistemul de control al durerii la nivel inferior, medular
Rolul de neurotransmitor strict local
ENDORFINELE
Rol n sistemul de control al durerii la nivel superior diencefalo-mezencefalic
Rol neuromodulator general
B. ROLUL OPIOIDELOR ENDOGENE N CONTROLUL SECREIEI
HORMONILOR HIPOFIZARI
Stimuleaz secreia de GH
Stimuleaz secreia de ACTH
Stimuleaz secreia de prolactin
C. ROLUL OPIOIDELOR ENDOGENE N COMPORTAMENTUL MOTOR
(stri catatonice = imobilitate, stupoare)
D. ROLUL ENCEFALINELOR I ENDORFINELOR N PROCESELE DE
MEMORIZARE PRECUM I N COMPORTAMENTUL MOTIVAIONAL
31
EFECTELE BIOLOGICE ALE OPIOIDELOR ENDOGENE
Apar consecutiv interaciunii cu receptori specifici de pe celula int
Receptori tip
Afinitate pentru compui
morfinici clasici i pentru
-endorfine
Prezeni n SNC dar i n
esuturi periferice
Receptori tip
Afinitate mai mic pentru alcaloizi
morfinici i endorfine
Specifici encefalinelor
Implicai n reaciile motorii la
schimbarea mediului, convulsiile
epileptice, strile disforice
Receptori tip
Afinitate pentru benzomorfine
Afinitate variabil pentru encefaline
Prezeni i central i periferic
Implicai n sedare, n inducerea
somnului, n hipertermie
Receptori tip
Afinitate pentru encefaline
Prezeni central i periferic
Implicai n declanarea convulsiilor
EFECTE: ATAXIE (lipsa coordonrii micrilor), CATALEPSIE (rigiditate
muscular, fixitatea posturii, descreterea sensibilitii la durere)
DEFECAIE
32
ACIUNEA CEA MAI BINE CUNOSCUT A
OPIOIDELOR ENDOGENE ESTE
ANALGEZIC ASEMENTOARE MORFINEI
EFECTELE BIOLOGICE ALE OPIOIDELOR ENDOGENE
Efectele predominante ale encefalinelor i ale endorfinelor sunt inhibitoare
att la nivel nervos central ct i n structurile periferice
ENDORFINELE
-ENDORFINA
Produce analgezie minim
tranzitorie limitat la anumite pri
ale corpului (gt, fa)
Concomitent are aciune
tranchilizant de scurt durat
-ENDORFINA
NU are aciune analgezic
Genereaz o stare de agitaie
cu elemente de comportament
agresiv
-ENDORFINA
Aciune analgezic puternic
de lung durat (3-4 ore) asupra
ntregului organism
Produce un sindrom cataleptic
de durat
Produce hipotermie
-ENDORFINA
Efecte nc necunoscute
33
Hormonii gastro-intestinali
34
35
Hormonii
gastrointestinali sunt
secretai de-a lungul
tractului digestiv
(de la stomac la rect)
Regleaz activitatea
organelor din sistemul
gastrointestinal
Sunt clasificai pe
grupe de hormoni
Clasificarea hormonilor gastro-intestinali
I. Grupa gastrin-colecistokinin nrudii cu cerulina, izolat din tegumentul
de amfibie
a). Gastrina (G) G-34; G-17
b). Colecistokinina-pancreozimina (CCK-PZ) CCK- 39
II. Grupa glucagon-secretin
a). Glucagonul - Enteroglucagonul I i II
b). Secretina
c). VIP (Vasoactive intestinal polypeptide)
d). GIP (Gastric inhibitory polypeptide = polipeptid inhibitor gastric)
e). PHI (Polipeptid cu histidin N-terminal i cu izoleucin C-terminal)
f). GHRF Factorul de eliberare a hormonului de cretere
IV. Grupa PP, PPY, NPY
a). PP (Polipeptidul pancreatic)
b). PYY (Polipeptid cu tirozin N-terminal i tirozin C-terminal); Y = tirozin
c). NPY (Neuropeptidul Y); Y = tirozin
36
V. Grupa peptidelor opioide
a). -Endorfina
b). Pentapeptidele Leu-; Met Encefalina
c). Dinorfina A, Dinorfina B
d). -Neoendorfina
VI. Grupa peptidelor tachikinelor
a). Substana P
b). Neuromedina K (-Neurokinina)
c). Substana K (-Neurokinina)
VII. Alte polipeptide
a). Somatostatina factor de inhibiie a eliberrii somatotropinei
b). Motilina
c). Neurotensina
d). Urogastrona factor de cretere a epidermei
37
Distribuia anatomic i produii secretori ai diferitelor tipuri de
celule endocrine din tractul gastrointestinal
38
Gastrina
Celulele G antrul piloric al stomacului
- zona proximal a duodenului
Aciuni fiziologice
- efecte fiziofarmacologice asupra activitii secretorii, activitii motorii
gastrointestinale
La nivelul stomacului:
- stimuleaz secreia acid de HCl a stomacului de la nivelul glandelor parietale;
- stimuleaz secreia de mucus la nivelul celulelor fundice;
- stimuleaz secreia de factor intrinsec (glicoprotein produs de celulele
parietale ale stomacului, necesar pentru absorbia de vitamina B
12
n ileon).
La nivelul pancreasului:
- stimuleaz secreia de enzime pancreatice, mai puin de bicarbonai
La nivel hepatic:
- are aciune coleretic i colecistokinetic (stimuleaz fluxul de bil)
- stimuleaz motricitatea gastrointestinal
Implicaii patologice
Creterea secreiei de gastrin conduce la ulcer peptic
- Gastrinoame
- Sindromul Zollinger-Ellison (exces de HCl)
39
Colecistokinina (CCK) sau Pancreozimina (PZ)
Conine 33 aminoacizi sau 39 aminoacizi
Ingestia unor alimente lichide sau solide este urmat de
creterea eliberrii de CCK-PZ att la subiecii normali dar mai ales
la ulceroi
Aciuni fiziofarmacologice:
I. Activitatea secretorie
Stimuleaz
- fluxul de bil hepatic
- activitatea secretorie a glandelor intestinale
Inhib absorbia de ap, sodiu, potasiu, clor din jejun i ileon
II. Activitatea motorie
Stimuleaz contracia vezicii biliare, stomacului, musculaturii netede
intestinale
Inhib sfincterul Oddi i sfincterul esofagului inferior
Pe plan metabolic:
Induce saietate prin acinue inhibitorie asupra centrului foamei i
apetitului din hipotalamus
Deficitul de secreie de CCK-PZ

OBEZITATE
40
Sistemul secretin - enteroglucagon
Secretina
Secretat de celulele S din duoden
Chimic: polipeptid 27 aminoacizi
Aciuni fiziologice
La nivelul stomacului, inhib att secreia acid stimulat de
gastrin ct i eliberarea gastrinei indus de alimente
Activeaz secreia de ap i de bicarbonat a glandelor intestinale
Inhib motilitatea duodenului
Stimulant al secreiei alcaline pancreatice i hepato-biliare
41
Incretinele
Hormoni gastro-intestinali
Au rolul de a stimula sinteza de insulin la nivelul celulelor beta
pancreatice, nainte ca nivelul glicemiei s creasc
Prezint o serie de alte efecte biologice cu consecine directe i
indirecte asupra glicemiei:
Pot influena direct aportul alimentar
Inhib eliberarea de glucagon la nivelul celulelor alfa ale insulelor
Langerhans ale pancreasului
42
Conceptul de incretine
Diferena ntre cantitatea de insulin secretat ca urmare a
administrrii unei anumite cantiti de glucoz pe cale oral i
respectiv pe cale intravenoas se numete efect incretinic;
Hormonii care determin aceast diferen se numesc INCRETINE
Pentru ca o biomolecul s se ncadreze n categoria incretinelor,
trebuie s ndeplineasc urmtoarele criterii:
S fie eliberat ca rspuns la administrarea oral a unui nutrient,
n special a glucozei;
La concentraii fiziologice, in vivo, s determine eliberarea de
insulin;
43
Incretinele
Glucagon-like peptide 1
(GLP-1)
Gastric inhibitory peptide
(glucose-dependent insulinotropic
peptide, GIP).
Rapid inactivate de enzima dipeptidil peptidaza 4 (DDP 4)
44
Studiile recente au evideniat faptul c incretinele au ca esuturi int nu numai
pancreasul (celulele beta si alfa) sau stomacul. Incretinele actioneaza i asupra
miocardului, avnd efect cardioprotector. Infuzia de GLP1 poate mbunti n
anumite cazuri, evoluia cazurilor de infarct miocardic
45
Hormonii plasmatici
Sistemul plasmakininelor
Sistemul renin-angiotensin
Sistemul endotelinelor
46
Plasmakininele
Sunt oligopeptide cu mas molecular mic
Kininele provin din globuline plasmatice numite i kininogen sub
aciunea enzimei numit kalicrein. Kalicreina se formeaz n
pancreas, n glade salivare, n peretele intestinal.
KININOGEN
(fracie alfa-globulinic plasmatic)
kalicreina
KININE
Vasodilataie kininic
Deci, plasmakininele sunt hormoni locali plasmatici cu aciune puternic
vasodilatatoare, ceea ce determin o aciune hipotensiv
(antagonizeaz sistemul RAA)
Kalidina
Metionil-bradikinina
Lizil-bradikinina
47
plasmakinine
48
Angiotensinogen
Renina
(aspartil-proteaza renala)
Angiotensina I
Angiotensina II
Enzima de conversie a
angiotensinei (ACE)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe + His-Leu
Bradikinina
Actiune vasoconstrictoare directa
Stimuleaza sistemul nervos simpatic
Induce senzatia de sete (ingestie apa)
Stimuleaza sinteza de aldosteron
Stimuleaza sinteza de hormon
antidiuretic (retentie hidrica)
Efect hipotensiv
Efect hipertensiv
Kininogen
alfa-globuline plasmatice
Kalicreina
49
Modularea farmacologic a
sistemului RAA
-Inhibitori ai enzimei de conversie
-Antagoniti ai receptorilor de AT1
ENDOTELINELE
50
Endotelinele constituie o
familie de peptide (3 izoforme)
sintetizate n numeroase
esuturi, care acioneaz ca
modulatori ai tonusului
vascular, influeneaz
proliferarea celular, aciunea
lor manifestndu-se att la
nivelul sistemului nervos
central ct i la nivel cardio-
vascular.
Endotelinele constituie
biomolecule implicate n
meninerea tonusului
vasomotor bazal.
Toate cele trei endoteline au
aciune vasoconstrictoare;
potena cea mai mare o are
endotelina 1.
ELLIS ROBERT LEVIN, NEJM 1995
51
Peptidele atriale natriuretice
Peptidele atriale natriuretice
La nivel cardiac se sintetizeaz peptide biologice active cu funcie
hormonal:
Peptidul natriuretic A (Atrial Natriuretic Peptide ANP, atriopeptin)
Peptidul natriuretic B eliberat la nivel ventricular; a fost descoperit
pentru prima dat la nivel cerebral (Brain Natriuretic Peptide BNP)
Aceste peptide sunt sintetizate:
Sub aciunea unor stimuli hemodinamici: - ntinderea excesiv a
esutului miocardic
- stresul mecanic exercitat la
nivel miocardic
Sub aciunea unor mediatori biologici:
- Angiotensina II
- Endotelina, vasopresina, citokinele proinflamatorii,
agonitii
1
- i - adrenergici
n cazul ischemiei sau hipoxiei
52
Peptidul natriuretic atrial - ANP
Descoperit n 1981
Exprimat constitutiv
Biomolecul cu 28 de aminoacizi, 17 dintre acetia formnd o
structur ciclic
Biosinteza se realizeaz pornind de la un peptid precursor cu 151
aminoacizi, primii 25 de aminoacizi de la captul N-terminal
reprezentnd un peptid semnal. Prin ndeprtarea acestuia se
elibereaz pro-ANP, cu 125 aminoacizi, care elibereaz prin
proteoliz ANP.
Are trei tipuri de receptori identificai la mamifere, receptori notai cu
A, B i C.
Este implicat n homeostazia sodiului i a apei n organismul
uman, aciunea sa global fiind de reducere a volumului sangvin,
a debitului cardiac, a presiunii venoase i arteriale, deci este
puternic vasodilatator
Efectele ANP contracareaz aciunea hipertensiv exercitat de
sistemul renin-angiotensin i se manifest la diferite nivele.
53
54
Efectele ANP contracareaz
aciunea hipertensiv
exercitat de sistemul renin-
angiotensin i se manifest la
diferite nivele
55
Hormonii esutului renal
ERITROPOIETINA
Glicoprotein cu structur globular -
polipeptid constituit din 166 de
aminoacizi, puternic glicozilat
sintetizat la nivelul celulelor capilare
peritubulare interstiiale ale rinichiului
concentraia sa plasmatic reflect
echilibrul dintre biosinteza i utilizarea
sa la nivelul mduvei osoase, fiind
cuprins ntre 10 25 UI/l
EPO sangvin se fixeaz la nivelul
mduvei osoase
Degradarea EPO are loc la nivel
hepatic. EPO este eliminat n proporie
de 5 - 10% (din hormonul circulant) prin
rinichi
Timpul su de njumtire la nivel
circulant este de 5 9 ore
ERITROPOIETINA generaliti
56
Schema general a hematopoiezei.
Rolul eritropoietinei (EPO) i al altor factori de cretere
n diferenierea celular eritropoietic
Eritropoieza este
ansamblul mecanismelor
care contribuie la
formarea eritrocitelor.
Pe cale sangvina EPO
ajunge la maduva
hematoformatoare unde
prin intermediul
receptorului su (EPO-R),
stimuleaza proliferarea i
diferenierea celulelor
progenitoare cu formarea
de eritrocite.
Sunt formate 200
miliarde de hematii/zi,
adic 2 milioane/secund.
Formarea eritrocitelor
este un proces continuu !!
Eritropoietina i eritropoieza
57
Favorizeaz diferenierea, transformarea
celulelor progenitoare eritroide BFU-E n celule
CFU-E
Stimuleaz diferenierea CFU-E n proeritroblaste
Asigur supravieuirea celulelor CFU-E
Stimuleaz proliferarea proeritroblastelor i a
eritroblastelor n celule bazofile
Favorizeaz diferenierea eritroblastelor,
reducnd astfel durata de tranzit n cavitatea
medular
Faciliteaz ncorporarea fierului n eritroblaste
Accelereaz eliberarea reticulocitelor n circulaia
sangvin
Mrete producerea de globin n globulele roii
Faciliteaz anumite reacii enzimatice ce intervin
n sinteza hemului
Joac un rol n producerea de proteine
membranare eritrocitare, cum sunt spectrina i
proteinele de band 3 i 4,1
EPO funcii n ERITROPOIEZ
ETAPELE ERITROPOIEZEI
58
Reglarea biosintezei de EPO
Se face prin hipoxie tisular,
dependent direct de nivelurile
circulante de eritrocite, care
determin la nivel renal o cretere a
producerii de EPO.
O cretere a producerii de globule
roii la nivelul mduvei osoase va
favoriza n schimb oxigenarea renal
i va exercita astfel un feed-back
negativ asupra sintezei de EPO.
Expresia genelor de eritropoietin, este controlat
de factorii de transcriere inductibili de ctre hipoxie
(Hypoxia Induced Factor, HIF), ce sunt reglai de
aportul de oxigen molecular (O
2
).
59
Hormoni locali cu structur
derivat de la aminoacizi
60
HISTAMINA
Structur
Biosintez decarboxilarea histidinei dependent de piridoxal-fosfat
Este foarte rspndit n regnul vegetal i animal :
Plmn, piele, tractul gastro-intestinal
Este depozitat n mastocite legat de heparin
Mastocitele = celule ale esutului conjunctiv prezente n mai multe tipuri de
esuturi, conin numeroase granule de histamin. Sunt considerate a face
parte din sistemul imun.
Aciune fiziologic
Histamina acioneaz prin intermediul receptorilor histaminergici H
1
, H
2
, H
3
Acioneaz asupra muchilor netezi stimulnd contraciile n bronhii, stomac,
intestin, uter
Inhib contraciile n arteriole, capilare
Implicat n fenomenele alergice
producerea ulcerului gastric
NH N
CH
2
-CH
2
-NH
2
61
62
Modularea farmacologic a sistemului histaminergic:
-Anti H1 antialergice
-Anti H2 - antiulceroase
Serotonina
(5-hidroxitriptamina)
N
CH
2
-CH
2
-NH
2
H
HO
Structur
Biosinteza : decarboxilarea 5-hidroxi-triptofanului (reacie dependent de PLP)
Aciune fiziologic
La nivel SNC neuromodulator regleaz ritmul somn-veghe
Un exces intensificarea activitii cerebrale
Lips depresie
La nivel periferic
Acioneaz asupra musculaturii netede din vasele de snge (efecte contradictorii),
aparatul respirator din tractul gastro-intestinal
63
64
Modularea farmacologic a
sistemului serotoninergic:
-Anxiolitice
-Antiemetice
-Antimigrenoase
-Gastroprokinetice
-Antidepresive
GABA
Acid - aminobutiric
CH
2
-CH
2
-CH
2
-COOH
NH
2
Structur
Biosinteza: decarboxilarea acidului glutamic (reacie dependent de
piridoxal fosfat)
Aciune fiziologic
Modulator, neurotransmitor al impulsului nervos
Aciune inhibitorie asupra SNC
65
Locul de secreie Structura chimic Mecanismul de aciune la
nivel celular
I. Hormoni glandulari
(secretai de glande
endocrine
individualizate)
H hipotalamici
H hipofizari
H epifizari
H tiroidieni
H paratiroidieni
H timusului
H glandelor suprarenale
H ovarieni
H testiculari
II. Hormoni tisulari (locali)
(secretai de celule
distribuite n diferite
esuturi)
H hipotalamici
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
H esutului adipos
I. Hormoni polipeptidici
H hipotalamici
H hipofizari
H paratiroidieni
H timusului
H pancreatici
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
II. H cu structur derivat din
aminoacizi
H tiroidieni
H epifizari
H medulosuprarenali
Serotonina, Histamina, Tiramina,
Triptamina H locali
III. H cu structur steroidic
H corticosuprarenali
H sexuali (feminini i masculini)
IV. H cu structur lipidic
Eicosanoizi (PG, TX, LT, PGI)
I. H cu receptori numai la
nivelul membranei celulare
(NU intr n celul)
Determin formarea
mesagerilor secunzi prin
intermediul proteinelor G
i a sistemelor efectoare
EX: H polipeptidici
II. H care NU au receptori
transmembranari,
traverseaz membrana,
ptrund n celul, au
receptori citoplasmatici i
nucleari
EX: H tiroidieni
H cu structur steroidic
66
Baze fiziopatologice
Inflamaia este o reacie complex, neurotrop, vascular, metabolic,
declanat de ptrunderea unor ageni patogeni (strini sau produi de
degradare proprii) n esuturile sntoase ale unui organism.
Semnele clinice ale inflamaiei calor, tumor, dolor, rubor, functio laesa
Este o reacie de aprare i are mecanisme
comune cu infecia i alergia
Este o reacie care are ca scop eliminarea unui
factor agresiv (toxine bacteriene, celule moarte, etc)
67
EICOSANOIDELE:
Derivate de la acizi grai eseniali, cu 20 atomi de carbon, cu 3,4 sau
5 legturi duble
Prostaglandinele, prostaciclina, tromboxanul A
2
, leucotrienele
Sunt sintetizate de toate celulele organismului
Se sintetizeaz la situsul inflamator i se metabolizeaz
foarte rapid
Sunt inclui n categoria hormonilor cu structur lipidic,
cu aciune autocrin
68
(5-HPTE)
Biosinteza
Concentraia acidului arahidonic liber din celul este foarte mic
Biosinteza eicosanoidelor depinde de disponibilitatea acidului
arahidonic
Acesta este eliberat din depozitele celulare sub aciunea acil-
hidrolazelor, n principal a fosfolipazei A
2
Biosinteza eicosanoidelor este stimulat de diveri stimuli fizici,
chimici sau hormonali (prin interaciunea cu receptori membranari
sau prin creterea concentraiei intracelulare de calciu)
Au fost caracterizate numeroase fosfolipaze A
2
, dar izoforma
citosolic este n principal implicat n hidroliza fosfolipidelor
membranare (fosfatidilcolina i fosfatidiletanolamina) cu eliberare de
arahidonat
70
71
COX-1
(constitutiv)
COX-2
(inductibil)
72
Efectele fizio-patologice
mediate de eicosanoide
Familia ciclooxigenazelor
Au funcie de endoperoxid-sintaza, i respectiv de peroxidaz
3 izoforme COX-1, COX-2, COX-3
COX1 exprimat constitutiv n numeroase celule, funcioneaz n
rspunsul vascular i poate genera PG n condiii non-inflamatorii
COX2 inductibil ca rspuns la inflamaie, sub aciunea unor factori
(citokine, factori de cretere, etc), inhibat de inhibitorii selectivi de
COX-2 (coxibi)
COX-3 este cea mai recent descoperit enzim din clasa COX;
(2002) i este inhibat de paracetamol
COX-3 enzim codificat de gena caracterisitic pt COX-1, care nu
este funcional la om fiind identificat la cine
n procesul de transcripie, COX-3 reine un intron care nu este
meninut n structura COX-1
73
COX-3
Aciunea enzimelor COX1-COX2 nu poate explica total
rspunsul imun la febr i inflamaie; utilizarea inhibitorilor
moderni de COX-2 a demonstrat c aceast enzim este
implicat n diferite procese fiziologice, cum ar fi
meninerea balanei hidroelectrolitice la nivel renal.
De asemenea, n acest context nu a putut fi explicat efectul
paracetamolului care acioneaz nu numai ca antipiretic i
analgezic ci i ca antiinflamator.
Grupul de cercetare condus de Daniel Simmons a sugerat
existena unei variante a COX1, denumit COX-3, sensibil la
aciunea paracetamolului. Se pare c enzima este exprimat
la nivel cerebral, ceea ce justific efectul antipiretic al
paracetamolului.
74
A COX continuum? Two distinct genes for COX-1 and -2 may give rise to a number of
constitutive and inducible COX proteins with overlapping functions.
75
Familia lipooxigenazelor
Enzime citosolice care catalizeaz oxigenarea acizilor grai polinesaturai la
hidroperoxizi lipidici
Substratul trebuie s aib 2 duble legturi n cis, separate de o grupare
metilen
Arahidonatul este metabolizat la acizi hidroperoxi-eicosatetraenoici (HPETE)
Distribuia tisular a lipooxigenazelor este specific
Trombocitele 12-lipooxigenaza
Leucocitele 5-lipooxigenaza i 12-lipooxigenaza
Mai exist 15-lipooxigenaze i 8-lipooxigenaze
12-HPETE poate suferi un rearanjament molecular la acizi epoxi-
hidroxieicosatrienoici denumii hepoxiline
La nivel leucocitar, 15-HPETE se pot transforma n metabolii trihidroxilai
denumii lipoxiline
Numrul de duble legturi din molecula leucotrienelor este indicat prin indici
(analog PG)
76
COOH
acid arahidonic
5-lipooxigenaza
5-HPETE 5-HETE
5-lipooxigenaza
(activitate sintazic)
leucotriena A
4

LTA
4
leucotrien- C
4
sintaza
leucotriena C
4
LTC
4
-glutamil
transpeptidaza
leucotriena D
4
LTD
4
dipeptidaza
leucotriena E
4
LTE
4
LTA hidrolaza
leucotriena B
4
LTB
4
12-lipooxigenaza
12-HPETE 12-HETE
Leucotriene cu sulf n molecul
77
78
Modularea
farmacologic a cii
lipooxigenazelor
(medicaia antiastmatic)
FLAP 5-lipoxygenase-activating
protein
Utilizarea n terapie
Dinoprostone (PREPIDIL) gel cu PGE
2
, PROSTIN E2 pentru inducerea
travaliului;
Misoprostol + mifepriston avort n fazele iniiale ale sarcinii;
Misoprostol (CYTOTEC) analog de PGE
1
utilizat ca gastroprotector;
Alprostadil (CARVERJECT) PGE
1
tratarea impotenei injecii
intracavernoase;
Epoprostenol (FLOLAN) PGI
2
tratarea hipertensiunii pulmonare primare,
pentru a evita transplantul la unii pacieni.
Latanoprost (XALATAN) analog de prostaglandine F
2
; scade presiunea
intraocular dupa 3-4 ore, indicat n tratarea glaucomului, la bolnavi cu
intolerana sau rspuns insuficient la alte medicaii
Unoproston (RESCULA) analog sintetic al dinoprost (prostaglandina F
2
);
activ local n glaucom i hipertensiune ocular
Travoprost (TRAVATAN) - analog de prostaglandine F
2
; crete filtrarea
umorii apoase, scade presiunea intraocular, indicat n tratarea glaucomului
cu unghi deschis, la bolnavi cu intoleran sau rspuns insuficient la alte
medicamente
79