Chimioterapia

Tratamentul sistemic al cancerului se face prin chimioterapie care poate fi:

→ de inductie - pentru boli avansate sau cand nu exista alte variante de tratament; pentru
tumorile chimiosensibile (tu cu celule germinale, limfoame) poate fi curativa chiar in
cazuri metastatice
→ neoadjuvanta in boala localizata unde este necesara asocierea cu chirurgie sau RTE,
se adreseaza tu primare si micrometastazelor
→ adjuvanta - dupa tratamentul local (chirurgie sau RTE, sau ambele) pentru tumorile
abordate curativ necesara pentru eradicarea micrometastazelor
→ administrarea directa in zonele metastatice sau sanctuare asociata
radiochimioterapiei concomitente secventiale, alternativa
→ concomitenta cu radioterapia cu efect radiosensibilizator - efectul sinergic al celor
doua modalitati terapeutice duce la ameliorarea controlului local, in cazurile avansate
locoregional
Efectul citolitic al citostaticelor are o cinetica logaritmica a mortii celulare adica o
anumita doza dintr-o schema terapeutica va distruge un procent constant de celule
tumorale.
Legea de baza a chimioterapiei este relatia inversa intre numarul de celule
tumorale si curabilitate.
Tumorile solide au un model de crestere gompertziana adica procentul de crestere
nu este constant. Cresterea este maxima pana cand tumora atinge aproximativ 37% din
volumul maxim posibil, dupa care descreste exponential.
Acesta este motivul pentru care chimioterapia este mai eficienta pe tumorile
nedetectabile clinic sau cu dimensiuni foarte mici cand procentul de crestere este cel mai
mare si mai putin eficienta pe tumori mari cand procentul de crestere este scazut (timpul
de debutare este lung).
Chimioterapia combinata este superioara monochimioterapiei:
- creste distructia celulelor tumorale
- actioneaza prin mecanisme diferite pe o populatie celulara heterogena crescand
astfel eficienta tratamentului
- previne sau intarzie aparitia rezistentei la tratament
Citostaticele care vor compune combinatia trebuie sa aiba efect demonstrat pe
tipul de tumora tratat, trebuie sa se ia in considerare profilul de toxicitate al fiecarei
componente intru-cat citostaticele nu prezinta specificitate numai pentru celule tumorale
si vor afecta si celulele gazdei (majoritatea tratamentelor chimioterapice sunt programate
in functie de cinetica de recuperare a maduvei hematogene ca raspuns la agresiunea
chimioterapica).
Raportul terapeutic este redus 1.5 (raportul intre doza maxima tolerata si doza
minima eficace).
Eficacitatea tratamentului chimioterapic depinde de intensitatea dozei (cantitatea
de citostatic administrata pe unitatea de suprafata si timp mg/m2/saptamana).
Reducerea dozei cu 20% duce la o scadere a ratei curabilitatii cu 50%. Impact
negativ va avea si prelungirea intervalului de timp dintre administrari. Se va respecta
timpul minim necesar refacerii tesuturilor tinta normale.
Rezistenta la chimioterapie poate fi:

a) temporara - celulele tu nu poseda mecanisme proprii de rezistenta aceasta

fiind data de elemente conjuncturale (localizare - ex.: encefal unde bariera
hematoencefalica impiedica penetrarea citostaticului sau volumul tumoral mare cu
multiple zone de necroza, celule in Go, fractie proliferativa redusa)
b) permanenta:
- primara: exista deja la initierea terapiei
- secundara

Exista posibilitatea ca tumora sa contina deja clone rezistente la tratament, la

diagnostic, conditionata de volumul tumoral si rata mutationala.
Tumora va reactiona in prima faza la tratamentul chimioterapic intrand in remisie,
pentru ca mai apoi sa recidiveze prin repopularea tumorii de catre clonele rezistente.
Rezistenta la citostatice poate aparea prin mai multe mecanisme, dintre ele cele
mai importante fiind apoptoza mediata de p53 prin pierderea functiei p53 sau activarea
genelor antiapoptotice - BCL-2.

Toxicitatea chimioterapiei:

- hematologica - datorata efectelor mielosupresive se manifesta prin: leucopenie cu

neutropenie, trombocitopenie, anemie
- digestiva: - greturi si varsaturi - ameliorare prin medicatie eficienta -
palonosetron, granisetron, osetron asociate cu dexamethasone
- diaree
- constipatie
- cutanata - hiperpigmentare
- alopecie
- mucoasa - stomatita
- toxicitate specifica: data de calea de detoxifiere si eliminare sau de afinitatea
citostaticului pentru un anumit tesut, apare in functie de doza totala de citostatic
administrata:
- hepatica (metotrexat)
- cardiaca (antracicline)
- renala + ototoxicitate (cisplatin)
- pulmonara (bleomicina)

Ca si complicatii tardive mentionam aparitia celui de al doilea cancer (leucemie

sau limfom non Hodgkin), sterilitate si imunosupresie.

Contraindicatii:

- indice de performanta alterat (3-4), stadiu tumoral avansat

- casexie
- coma
 - aplazie medulara (Hbg < 8 g/dl, Tr < 100000, neutrofile < 1500)
- gravide
- cancere curabile prin RTE sau chirurgie
- insuficienta renala, hepatica, cardiaca severa
- pacienti necooperanti
- tulburari psihice
- varsaturi, diaree necontrolate

Hormonoterapia: se adreseaza tumorilor hormonodependente si activeaza prin:

- suprimarea surselor de hormoni
- blocarea actiuni hormonilor la nivel celular

Poate sa fie:
- supresiva (sau ablativa) pe cale chirurgicala, medicamentoasa sau RTE
ex: castrarea ovariana in cc mamar, orhiectomie bilaterala in cc prostata
- aditiva: - competitiva
- privativa

Hormonoterapia aditiva competitiva:

a) modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici : se administreaza la cazurile cu cc

mamar cu receptori estrogenici pozitivi, fie preventiv in premenopauza,
tratamentul cc in situ in premenopauza sau tumori de san operate,
hormonosensibile la paciente in premenopauza; in postmenopauza se prefera
utilizarea inhibitorilor de aromataza
Preparat: Tamoxifen 20 mg/zi - perioada de administrare 5 ani in premenopauza
Efecte secundare: bufeuri, complicatii trombembolice, posibilitatea unui al doilea
cc endometrial
b) antiandrogenii: utilizati in tratamentul tu prostatice;
pot fi: - nesteroidieni - flutamida, bicalutamida, nilutamida
- steroidieni - acetatul de ciproteron
In asociere cu castrarea antiandrogenii realizeaza blocada androgenica completa.
Antiandrogeni de generatie noua - abiraterone - MDV 3100.
c) progestativele: medroxiprogesteron acetat, megestrol utilizate in tratamentul cc
mamar, renal, endometrial sau ca si tratament al anorexiei in stadii avansate
d) estrogeni si androgeni: astazi aproape deloc utilizate datorita efectelor secundare

Hormonoterapia privativa:

a) inhibitori ai functiei hipofizare si gonadice:

- analogi LHRH duc la scaderea LH si FSH
- utilizati in tratamentul cc mamar si al prostatei
ex: goserelin, leuprorelin, triptorelin, buserelin
b) inhibitori de aromatoza:
- utilizati in tratamentul cc mamar
 - blocheaza formarea estrogenilor din androgeni sintetizati de suprarenala prin
inhibarea aromatazei, enzima necesara in acest proces
- pot fi:
 nesteroidieni: astazi utilizati cei de generatia a III-a (letrozol, anastrozol)
 steroidieni: - generatia a III-a (exemestan)
-sunt mai eficienti decat tamoxifenul in tratamentul hormonal al cc
mamar in postmenopauza
- efecte secundare: demineralizare osoasa combatuta prin administrare
de bifosfonati, creste nivelul de colesterol

Hormonoterapia frenatorie:

a) hormonii tiroidieni: utilizati in tratamentul cc tiroidian, scopul fiind inhibarea

sintezei de TSH si tratamentul substitutiv
b) Sandostatin (octreotide): utilizat in tratamentul tumorilor neuroendocrine inhiba
secretia de serotonina si peptide gastroenteropancreatice

Corticoterapia: cu multiple utilizari in oncologie (potentiaza efectul antiemeticelor, intra

in componenta unor scheme de chimioterapie, tratamentul urgentelor oncologice:
SCVCS, HIC, hipercalcemie, combate anorexia in combinatie cu progestativele

Terapia moleculara tintita: se alege o tinta moleculara masurabila clinic cu rol in

evolutia tumorala, a carei blocare prin medicament sa impiedice cresterea tumorala

Terapia antiangiogenetica: blocheaza fenotipul angiogenic tumoral pe mai multe cai:

- inhibitorii VEGF (factori de crestere vascular endotelial)
- inhibitori ai receptorilor VEGF
- inhibitori directi ai celulelor endoteliale
Au toxicitate redusa fata de chimioterapia clasica.

Anticorpii monoclonali:

- sunt produsi de celulele B ca raspuns la expunerea la antigeni

- anticorpii monoclonali au afinitate mare vizavi de antigentii tumorali tintiti de
care se leaga ireversibil, dupa care acest complex recunoscut de celulele imune
efectoare este fixat prin receptorul F Cy al acestora care se leaga de portiunea FC
a IgG declansand moartea celulara, mediata celular (fagocitoza, citotoxicitate
celulara anticorp dependenta)

Alte terapii tintite:

- inhibitorii de receptori tirozinkinazici ai factorului de crestere epidermic:

 Erlotinib (Tarceva) - utilizat in tratamentul cc
bronhopulmonare NSCSC
 Gefitinib (Iressa) - terapie de salvare in cc pulmonare
 Caracteristica pentru ele este toxicitatea cutanata manifestata prin rash cutanat.

Imunoterapia poate fi: - pasiva cu anticorpi monoclonali

- activa prin vaccinuri

Modificatori ai raspunsului biologic:

 interferoni: - α, β - tipul I
- γ - tipul II
Utilizati in tratamentul melanomului malign, cc renal cu celule clare metastatic.
Efecte secundare: de tip pseudogripal, iritatii cutanate, depresie, cefalee, fatigabilitate
 interleukinele:
Interleukina 2: stimuleaza cresterea Il2 activate, mai putin utilizata datorita toxicitatii
crescute in tratamentul cc renale metastatice + melanoame

 agenti de diferentiere: cuprind retinoizi naturali si sintetici care inhiba cresterea

celulara si induc diferentiere celulara