TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR HORMONODEPENDENT

Optimizarea tratamentului hormonal n cancerul mamar Hormonii i cancerul de sn Asocierea dintre hormoni i cancerul de sn este la ora actual clar definit. Femeile cu menarh precoce sau menopauz tardiv (procese care cresc timpul de expunere la estrogeni pe parcursul vieii) prezint un risc crescut de cancer de sn. Expunerea la contraceptive hormonale a fost asociata cu o cretere modest a riscului de cancer de sn. Un alt factor de r isc pentru cancerul de sn l reprezint terapia de substituie estrogenic aplicat la vrsta menopauzei. Din contra, ooforectomia se asociaz cu un risc redus de cancer de sn. Efectul estrogenilor de stimulare a dezvoltrii cancerului de sn este mediat prin receptorii de estrogen. Receptorul de estrogen (ER) este activat prin dimerizare care se produce datorit legrii de ligandul moleculei de estrogen. Complexul astfel obinut migreaz ctre nucleu, unde se cupleaz la ADN i la elementele estrogen-responsive care realizeaz expresia genic. Odat ce complexul ligand-receptor este cuplat la ADN, un numr de co-activatori cu activitate histon-acetilaz sunt activai, realizndu-se transcripia genelor care sunt modulate de estrogeni. Tratamentele cu antiestrogeni n cadrul tratamentului cancerului de sn, calea de producere a estrogenilor poate fi blocat n mai multe feluri. Una din aceste ci este cea prin reducerea nivelelor de estradiol n snge i/sau tumor prin utilizarea agonitilor de hormoni luteinizani sau inhibitori de aromataz, (cum ar fi letrozol, anastrazol, exemestan). Tamoxifenul a fost aprobat pentru tratamentul cancerului de sn n anii 70 demonstrndu-i eficacitatea n numeroase studii clinice. Astfel, conform datelor obinute, exist o reducere cu 31% a ratei anuale de decese prin cancer de sn la pacientele cu receptori pozitivi pentru estrogeni care au fost tratate n adjuvan 5 ani cu tamoxifen, comparativ cu lotul care nu au primit tamoxifen. Astfel, tamoxifenul a devenit, istoric vorbind, dup mastectomie, al 2-lea tratament cu eficacitate cert dovedit asupra supravieuirii n cancerul de sn. Modulatori selectivi ai ER i rezistena n pofida tratamentului cu tamoxifen, tumorile neoplazice pot eventual prolifera, iar tamoxifenul i poate pierde abilitatea de a bloca estrogenul, rmnnd doar cu proprietile sale agoniste. Fosforilarea este unul din procesele care influeneaz calea prin care receptorii de estrogen reacioneaz la tamoxifen. Fosforilarea prin mitogen-activated protein (MAP) kinase i serina aflat pe locusul 118 n receptorul de estrogen transform tamoxifenul ntr-un agonist. Semnalul care induce fosforilarea mediat prin kinaza MAP este rezultat al activrii receptorilor de pe suprafaa celular, receptori cum ar fi HER2/neu sau EGFR. Aceast activare poate explica de ce tumorile cu hiperexpresie a EGFR/HER2neu nu sunt de regul responsive la tratamentul cu tamoxifen. Factorii de cretere i rezistena la inhibitorii de aromataz Dei tamoxifenul a reprezentat tratamentul hormonal principal de -a lungul anilor, inhibitorii de aromataz au demonstrat a fi superiori n tratamentul adjuvant. n terapia neoadjuvant, studii recente au demnostrat o eficacitate superioar a inhibitorilor de aromataz n tratamentul tumorilor ER-pozitive/HER2-pozitive comparativ cu tumorile ER-pozitive/HER2-negative tumors . Totodat, durata relativ redus a tratamentelor neoadjuvante i faptul c mecanismele de influenare a ER pot fi activate de mecanismele oncogenelor n absena ligandului ER, reprezint factori care pot favoriza rezistena dobndit la tratamentul cu inhibitori de aromataz. Exist unele dovezi ale corelaiei dintre inhibiia proliferrii i rspunsul la tratament. Studiul IMPACT (The Immediate Preoperative Arimidex, Tamoxifen, or Combined With Tamoxifen) a investigat modificrile expresiei biomarkerilor ca rspuns la tratamentul neoadjuvant hormonal,

comparnd tratamentul preoperator cu tamoxifen vs. anastrazol sau ambele, la femeile cu neoplasm mamar n postmenopauz. S-au determinat receptorii de estrogeni, Ki67, expresia HER2 la nceputul tratamentului, apoi la 2 sptmni i la 12 sptmni. Rezultatele au artat c nivelul KI67 s -a redus semnificativ n grupul tratat cu anastrazol comparativ cu cel tratat cu tamoxifen i cu grupul cu tratament combinat. Aceste concluzii sunt identice cu cele obinute n urma studiului ATAC (the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination - anastrozole vs. tamoxifen vs. combination tamoxifen/anastrozole). O reducere important a nivelului de KI67 a fost obinut n grupul tumorilor PR-pozitive HER2-negative, comparativ cu grupul tumorilor PR-negative HER2-pozitive, dar aceast diferen a fost semnificativ crescut la grupul tratat cu tamoxifen la 2 sptmni i la grupul tratat cu anastrazol, la 12 sptmni. Lipton i col. au evaluat dac nivelurile serice de HER2 se modific la pacientele cu progresia bolii, dup tratament cu tamoxifen sau letrozol. Selecia cazurilor a inclus: HER -negativ iniial i progresia spre stadiul local avansat sau metastatic. Rezultatele au artat 25% dintre pacientele tratate cu tamoxifen i 26% dintre pacientele tratate cu letrozol care iniial erau cu tumori HER2 -negative au prezentat o pozitivare a HER2 la momentul recurenei, iar supravieuirea pacientelor cu pozitivarea HER2 a fost mai scurt comparativ cu a pacientelor a cror tumori au rmas HER2 negative. Studii cu terapie combinat Numeroase trialuri de faz II evalueaz n prezent eficacitatea terapiilor combinate, care blocheaz att ER ct i cile de stimulare a receptorilor factorilor de cretere. EORTC studiaz n prezent tratamentul cu anastrazol vs. anastrazol i gefitinib. De asemenea, grupul ECOG cerceteaz combinaia dintre tratamentul cu fulvestant cu gefitinib. Un studiu n curs evalueaz tratamentul cu letrozol cu sau fr lapatinib, o nou molecul mic inhibitoare de tirozinkinaz care acioneaz pe EGFR i HER2. Aceste cercetri se bazeaz pe conceptul c rezistena la letrozol este modulat de EGFR/HER. n concluzie, Tumorile de sn cu niveluri ridicate de ER i PR prezint un rspuns bun la tratamentul cu tamoxifen, timp de muli ani. Nivelul redus de PR i nivelul crescut al expresiei de EGFR/HER2 reprezint facori predictivi ai rezistenei la tratamentul hormonal. Sunt necesare studii care s elucideze interaciunile dintre mecanismele oncogenelor i rezistena la antiestrogeni. III.2. Tratamentul hormonal actual al cancerului mamar n stadii incipiente Tratamentul adjuvant, inclusiv chimioterapia, tratamentul hormonal i/sau cu terapii int anti HER2, este administrat dup intervenia chirurgical iniial n cazul stadiilor precoce ale cancerului mamar cu scopul de a elimina micrometastazele oculte clinic i astfel, de a preveni recurena cancerului i astfel, pentru a crete supravieuirea. Tratamentul adjuvant al cancerului mamar n stadii precoce la pacientele n premenopauz La femeile n premenopauz cu cancer mamar n stadii incipiente cu status horm onal pozitiv, tratamentul hormonal adjuvant este una din modalitile terapeutice standard. n stadii incipiente ale cancerului mamar, tratamentul sistemic adjuvant include chimioterapie, hormonoterapie, eventual tratamentele target anti-HER2. Tratamentul hormonal adjuvant este recomandat pentru majoritatea pacientelor afate n premenopauz care au tumori cu receptori hormonali prezeni. Tratamentul hormonal adjuvant previne stimularea celulelor neoplazice de ctre estrogeni endogeni. La femeile n premenopauz, variantele de tratament hormonal sunt: -ablaia/supresia ovarian, -tratamentul cu tamoxifen -supresia/ablaia ovarian plus tamoxifen.

Tratamentul cu tamoxifen Tamoxifenul este o opiune eficace ca tratament endocrin n pre -menopauz. S-a demonstrat o cretere a intervalului liber de boal, dar nu n mod cert a supravieuirii generale. Majoritatea experilor recomand n tratamentul adjuvant cu tamoxifen o doz de 20 mg zilnic, pentru o durat de 5 ani, ncepnd imediat dup terminarea radioterapiei sau chimioterapiei adjuvante. Eficacitatea tratamentului cu tamoxifen este corelat cu compliana la tratament i cu potenialul de rezisten individual i cu interaciunile medicamentoase. Exist evidene precum c femeile tinere pot avea un risc particular pentru rezistena la tamoxifen. Supresia i ablaia ovarian Ablaia/supresia ovarian ca unic tratament sau n combinaie cu tratamentul cu tamoxifen se utilizeaz ca tratamente standard la femeile cu cancer mamar n premenopauz cu receptori hormonali pozitivi. Exist cteva metode acceptate de supresie/ablaie ovarian: -Ooforectomia bilateral chirurgical produce foarte repede i n mod permanent stoparea producerii de hormoni steroizi ovarieni. La femeile cu mutaie BRCA suspect sau confirmat, ooforectomia chirurgical poate reprezenta o component a tratamentului adjuvant al cancerului mamar, precum i o msur de prevenie a dezvoltrii cancerului ovarian. -Ablaia ovarian prin radioterapie poate fi efectuat utilizndu-se tehnici fracionate cu 4,5 20 Gy . -Supresia ovarian farmacologic se realizeaz prin utilizarea agonitilor LHRH. Aceti ageni pot realiza o supresie a funciei ovariene reversibil. Supresia/ablaia ovarian ca unic tratament hormonal Studiile clinice au demonstrat c supresia/ablaia ovarian este o metod eficace de tratament sistemic hormonal. Exist studii care sugereaz o eficacitate similar a OS/OA comparativ cu chimioterapia adjuvant. Chimioterapia cu CMF este considerat mai puin eficace dect un regim bazat pe taxani sau antracicline, mai ales pentru femeile cu ganglioni-pozitivi. Nu se tie dac OS/OA ar fi comparativ cu un regim cu antracicline. Adugarea OS/OA la chimioterapie a euat s demonstreze un beneficiu comparat cu chimioterapia singur n cteva trialuri, n care au fost folosite regimuri coninnd antracicline. Se recunoate c cel puin cteva dintre beneficiile chimioterapiei adjuvante la femeile n premenopauz ar putea s fie legate de supresia ovarian indus de chimioterapie. Combinaia OS/OA i tamoxifen pare s fie o alternativ la fel de eficace a chimioterapiei adjuvante pentru neoplasmul de sn cu risc redus sau intermediar, chiar atunci cnd sunt utilizate regimurile moderne care conin antracicline. Unii experi sugereaz combinarea OS/OA cu tamoxifen dup chimioterapie la femeile tinere, care rmn n postmenopauz dup chimioterapia adjuvant i/sau au un neoplasm de sn cu risc crescut i noduli pozitivi. Se consider suficient combinarea OS/OA la tamoxifen, fr chimioterapie adjuvant, pentru femeile n premenopauz cu neoplasm de sn cu risc sczut sau interemediar. Tratamentul adjuvant al cancerului mamar la pacientele n postmenopauz De-a lungul timpului, AO a fost nlocuit cu tratamentul endocrin farmacologic, inclusiv tratamentul cu *modulatori selectivi de receptori de estrogeni (SERM, ex. tamoxifen) * inhibitori de aromataz (ex. anastrazol, letrozol, exemestane). Beneficii Se consider c tratamentul endocrin adjuvant la femeile n postmenopauz cu neoplasm mamar n stadiu mic i cu ER pozitiv reduce riscul recurenei i a mortalitii prin cancer mamar. Meta analiza EBCTG, unde tamoxifenul era singurul tratament endocrin testat a demonstrat un "risc" mic, dar real asociat cu tamoxifenul n adjuvan, n principal atribuit bolii tromboembolice sau cancerului uterin.

Rspunsul endocrin Tratamentul endocrin este benefic pentru pacientele cu neo mamar receptor pozitiv, n special ER pozitiv, dar nu pentru cele cu receptori negativi. Recurena cancerului mamar i mortalitatea Pentru femeile n postmenopauz cu neo mamar ER pozitiv, 5 ani de adjuvan cu tamoxifen reduce riscul recurenei cancerului mamar cu pn la 40% i a mortalitii prin cancer mamar cu 35%. Majoritatea experilor recomand ca tamoxifenul s fie prescris pentru adjuvan, o doz de 20 mg fiind utilizat pe parcursul a 5 ani dup terminarea chimio- i radioterapiei. Eficacitatea tamoxifenului n adjuvan este dependent de compliana la tratament i rezistena la tamoxifen i/sau interaciunile medicamentoase. Tamoxifenul, un modulator selectiv al receptorilor pentru estrogeni, inhib creterea celulelor neoplazice prin antagonism competitiv al estrogenului pe ER. Totui, aciunile sale sunt complexe, i astfel acioneaz i ca un agonist parial al estrogenului. Tratamentul endocrin n adjuvan este la fel de eficace pentru femeile tinere i cele n vrst, cu o reducere similar a riscului absolut n grupul cu tamoxifen vs. fr tamoxifen. Pentru femeile sub 50 ani, tamoxifenul reduce probabilitatea recurenei cancerului de sn la 5 ani de la 26% la 16%, iar pentru cele peste 50 ani, tamoxifenul reduce probabilitatea recurenei la 5 ani de la 27% la 15%. n ciuda reducerii clare a recurenei i mortalitii prin cancer mamar dat de tamoxifen n adjuvan pentru femeile n postmenopauz cu ER pozitiv, studiile sugereaz c exist un subset clar de paciente, n special cele cu ganglioni pozitivi i expresie sczut a ER, care au un risc de recuren dublu n viitorul apropiat (n 2,5 ani). Mai mult, recurena trzie (ntre 6 i 10 ani) are un risc anual de 2-7% la femeile n postmenopauz cu neo mamar precoce ER pozitiv, n ciuda adjuvanei cu tamoxifen 5 ani, pare s fie corelat cu stadiul tumoral, statusul ganglionilor axilari, gradul tumorii i expresia ER. Acest subset de femei poate beneficia de adjuvan cu AINs i/sau chimioterapie. Durata tratamentului Au fost demonstrate rezultate semnificativ mai bune la tratamentul cu tamoxifen timp de 5 ani comparativ cu 2 ani. Ca urmare, tratamentul timp de 5 ani este considerat standard. O durat a tratamentului peste 5 ani nu a fost testat. Secvenialitatea tratamentelor Iniierea adjuvanei cu tamoxifen este n mod obinuit nceput dup terminarea chimio - i radioterapiei Factorii care limiteaz eficacitatea Exist un interes deosebit n investigarea complianei terapeutice, rezistenei i a metabolizrii tamoxifenului, factori care pot explica rspunsurile clinice variate i eficacitatea precum i profilul efectelor adverse la pacientele tratate cu tamoxifen. Compliana (aderena) la tratament Dei trialurile clinice au aratat ca tratamentul cu tamoxifen timp de 5 ani este superior unui tratament mai scurt ca durat, compliana este suboptimal. Neaderena poate limita eficacitatea tamoxifenului n adjuvan, dar datele privind impactul clinic al tamoxifenului la doze mai mici sau intervale mai lungi dect standard sunt limitate. Rezistena la tamoxifen Un numr de factori pot contribui la aceast rezisten: -expresii variate a izoformelor alpha i beta a receptorilor pentru estrogeni, -blocarea legrii de coactivatori i coexpresori, -variante de mRNA a ER, i modulatori ai expresiei ER precum EGF i receptorii si (EGFR1, numit i HER1, i EGFR2, numit HER2).

Genotipurile CYP2D6 i inhibitorii Tamoxifenul este convertit de ctre enzime metabolizatoare hepatice, citocrom P450 2D6 (CYP2D6), la metabolitul sau activ, endoxifen. Pacientele cu activitate scazut a acestei enzime, datorit genotipului lor sau prin coadministrarea medicamentelor care inhib funcia acesteia, produc puin endoxifen i eficacitatea terapeutic se reduce. Metabolismul tamoxifenului poate s fie alterat i de coadministrarea de medicamente care inhib funcia CYP2D6, mai ales la pacientele cu genotipuri variate. Pentru femeile cu cancer de sn, inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs), care sunt n mod uzual utilizai n tratamentul bufeurilor sunt o clas important a inhibitorilor CYP2D6. Alii pot fi quinidina, buproprion, difenilhidramina i cimetidina. ntre SSRIs, exist un grad de inhibiie a CYP2D6, de exemplu paroxetina i fluoxetina sunt inhibitori puternici, iar sertalina i duloxetina sunt moderai. Inhibitorii de aromataz (AINs) Pe cnd tamoxifenul rmne o opiune pentru tratamentul endocrin adjuvant la femeile n postmenopauz, AINs sunt n general preferai ntruct sunt mai eficieni n prevenirea recurenei cancerului mamar n primii 2 ani dup chirurgie. Reprezint i tratamentul de elecie la femeile n postmenopauz cu contraindicaie la tamoxifen sau cu dorina de a evita alte efecte adverse asociate cu tamoxifen -ul. Inhibitorii de aromataz suprim nivelurile plasmatice de estrogeni la femeile n postmenopauz inhibnd sau inactivnd aromataza, enzima responsabil de sinteza estrogenilor din substraturile androgenice. n opoziie cu tamoxifenul, acestor compui le lipsete parial activitatea agonist, i deci nu sunt asociai cu evenimente tromboembolice su cancere uterine. Eficiena pe termen lung la agenii supraselectivi de a treia generaie, anastrozol, letrozol sau exemestran este n general comparabil, dei sunt cteva dovezi care sugereaz c letrozol poate fi mai potent. Inhibitorii de aromataz sunt evitai la femeile cu ovare functionale, incluznd femeile care au amenoree indus de chimioterapie i n timpul sarcinii. Tratamentul iniial Dou studii de baz au stabilit c tratamentul adjuvant iniial cu AINs este superior tamoxifenului n scderea recurenei cancerului mamar. Totui, nu a fost o diferen semnificativ n mortalitate dup recuren (245 evenimente cu anastrozol vs. 269 evenimente cu tamoxifen) sau n supravieuire. Tratamentul cu AINs a fost asociat i cu reducerea nesemnificativ n mortalitate . Tratamentul secvenial Unele studii, care au comparat tamoxifen singur vs. tamoxifen secvenial urmat de AINs (anastrozol, letrozol sau exemestan) au demonstrat mbuntiri n DFS su OS n cazul utilizrii tamoxifenului plus AINs. Datele sunt limitate la indicaia de a trece pe tamoxifen dup o perioad de tratament cu AINs.. Totui, pare s fie mai sigur pentru femeile care nu tolereaz AINs s treac la tamoxifen dup 2 sau mai muli ani cu AINs. Rolul adaugrii tamoxifenului la femeile care au primit AINs timp de 5 ani este necunoscut. Timing-ul i durata tratamentului Intrebri legate de timing-ul optim i durata tratamentului cu AINs rmn fr rspuns ntruct experiena cu aceaste medicamente este de durata relativ scurt. Durata optim a tratamentului iniial cu AINs este necunoscut. Durata optim a tamoxifenul ui nainte de trecerea la AINs i durata optim la AINs dup trecerea de la tamoxifen sunt neclare. Studiul National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-42 ofer informaii suplimentare despre durata tratamentului cu AINs dup tamoxifen. n general recomandm c AINs s se continue timp de 5 ani cnd sunt utilizai ca tratament iniial . Pentru femeile n postmenopauz care termin 5 ani de tamoxifen, sugerm adugarea a 5 ani de tratament endocrin cu AINs. Totui,

femeile n postmenopauz care termin 2-3 ani de tamoxifen ar putea trece la AINs pn la 5 ani. Nu se tie dac un tratament mai ndelungat cu AINs poate aduce mai multe beneficii. Rmne neclar dac AINs singur este mai eficate vs. 5-10 ani de combinaie cu tamoxifen pentru 2-3 sau 5 ani urmat ulterior de AINs. Dar dac apar mai multe recurene n timpul celor 2 ani cu tamoxifen, atunci tamoxifen secvenial urmat de AINs poate fi o opiune inferioar. Recomandri Pentru femeile n postmenopauz cu cancer mamar cu receptori hormonali pozitivi, tratamentul endocrin adjuvant reduce riscul recurenei i a mortalitii. Se recomand tratamentul endocrin adjuvant pentru majoritatea femeilor cu cancer mamar cu receptori pozitivi (grad 1A). Se recomand s se nceap cu AINs pentru majoritatea femeilor n postmenopauz cu un cancer de sn ER pozitiv (grad 1B). Tamoxifenul n adjuvan pn la 5 ani este o opiune, n special la pacientele cu contraindicaie la AINs sau care prezint intoleran la aceti ageni. Este sugerat ca atunci cnd sunt utilizai n adjuvan, AINs s fie continuai pn la 5 ani (grad 2C). De asemenea, atunci cnd radio i/sau chimioterapia este administrat n plus fa de tratamentul endocrin adjuvant, tamoxifenul sau AINs ar trebui nceput numai dup ce radio- i chimio-terapia sunt terminate (grad 2C). Efectele adverse ale tratamentului hormonal adjuvant al cancerului mamar Tratamentele hormonale adjuvante medicamentoase efectuate la pacientele cu cancer mamar sunt reprezentate n principal de tamoxifen i inhibitorii de aromataz de generaia a II-a (exemestan, letrozol, anastrazol). Efectele adverse ale tratamentului cu tamoxifen Tamoxifenul este un modulator selectiv al receptorilor de estrogeni cu activitate ag onist i antagonist. Astfel, tamoxifenul acioneaz ca un agonist estrogenic n unele organe (ex. uter) i ca un antagonist n altele (ex. sn), probabil datorit efectelor variabile ale expresiei genice la nivelul diferitelor celule. Astfel, exist un numr variabil de efecte adverse asociate cu administrarea de tamoxifen. Acest hormon poate induce bufeuri (acesta fiind un efect estrogen-antagonist) i hiperplazie endometrial, polipi endometriali i tumori endometriale(efecte estrogen -agoniste). Bufeurile Factorii de risc care agraveaz intensitatea bufeurilor n cursul tratamentului cu tamoxifen sunt: - premenopauza, unde intensitatea bufeurilor este mai mare, comparativ cu perioada de perimenopauz sau postmenopauz ; - polimorfismul genetic n metabolizarea enzimatic a tamoxifenului (citocromul P450, CYP2D6) convertindu-l n endoxifen; metabolizarea intens i inclusiv intensitatea sczut a bufeurilor s -ar putea corela cu o diminuare a eficacitii tratamentului cu tamoxifen. Administrarea concomitent a drogurilor care inhib activitatea CYP2D6, cum ar fi inhibitorii selectivi de serotonin, reduc bufeurile, dar diminu efectul terapeutic al tamoxifenului. Evenimentele tromboembolice Tratamentul cu tamoxifen se asociaz cu un risc crescut de trombembolism venos, n mod particular la femeile care sunt tratate prin chimioterapie. Riscul relativ pentru embolismul pulmonar i tromboza venoas profund este de 2-3 ori mai mare la femeile tratate cu tamoxifen. Factorii de risc agravani pentru aceste evenimente adverse sunt: chirurgia anterioar, fracturile i imobilizarea. Neoplaziile endometriale Tratamentul cu tamoxifen este de asemenea asociat cu dezvoltarea carcinomului endometrial i a sarcoamelor uterine. Incidena crescut de neoplasm endometrial a fost la femeile peste 50 de ani. Un risc comparabil la fel de crescut pentru dezvoltarea cancerului endometrial a fost raportat ntr-o metaanaliz pe 32 de trialuri publicate randomizate i cu bra de control. S-a observat c riscul de dezvoltare a cancerului endometrial crete odat cu creterea duratei tratamentului i descrete odat cu ntreruperea sa.

Sarcoamele uterine Dei studiile iniiale nu au reuit s demonstreze un risc crescut pentru apariia sa rcoamelor uterine la femeile tratate cu tamoxifen, urmrirea acestor paciente pe termen lung a demonstrat existena unei frecvene crescute a sarcoamelor uterine, n particular a carcinosarcoamelor sau tumori mixte mulleriene. Dat fiind aceste descoperiri, FDA a localizat tamoxifenul ntr-o zon gri, avertiznd asupra acestui risc atunci cnd acesta este utilizat n tratamentul cancerului mamar in situ sau n cadrul chemoprofilaxiei, unde nu exist nc vreun beneficiu dovedit. Cu toate acestea, avertismentul nu se aplic la femeile cu un istoric de cancer mamar invaziv, unde beneficiul tamoxifenului asupra supravieuirii este demonstrat. Colegiul Americal de Obstetric i Ginecologie a dezvoltat urmtoarele recomandri de monitorizare a femeilor tratate cu tamoxifen: - femeile la premenopauz cu risc necunoscut de cancer uterin i tratate cu tamoxifen nu necesit monitorizare adiional n cursul controlului ginecologic normal; - femeile postmenopauz necesit examinare ginecologic anual; - se recomand monitorizarea de ctre paciente a simptomelor pentru hiperplazia endometrial sau cancer endometrial, iar femeile trebuie educate s raporteze orice sngerare vaginal, leucoree, etc.; - orice simptom vaginal trebuie investigat; - tratamentul cu tamoxifen trebuie limitat la 5 ani de zile, deoarece beneficiul pentru o perioad mai mare de timp nu a fost demonstrat; - dac este diagnosticat hiperplazia atipic, se ntrerupe tratamentul cu tamoxifen i se ndrum de urgen pacienta ctre un ginecolog; histerectomia trebuie considerat la femeile cu hiperplazie atipic care trebuie s continue tratamentul cu tamoxifen; - protecia endometrial de efectele adverse ale tamoxifenului se obine prin aplicaii locale intrauterine de levonorgestrel. Boala coronarian Tamoxifenul are efecte pe profilul lipidic care pot influena boala cardiac coronarian. Tamoxifenul reduce oxidarea LDL-colesterolului arterial i degradarea LDL-colesterolului, printr-un efect agonist estrogenic. Totodat, spre deosebire de estrogeni, nu crete vasodilataia endotelial a arterelor coronare aterosclerotice, acesta fiind un efect antagonist estrogenic. Aciunea asupra trigliceridelor a tamoxifenului este controversat. Unele studii au artat o reducere modest, dar semnificativ statistic a evenimentelor corelate cu boala coronarian cardiac. n concluzie, la femeile n postmenopauz, tratamentul cu tamoxifen nu se asociaz cu efecte cardiovasculare adverse sau benefice. Efecte oculare Frecvena cataractei este uor, dar semnificativ statistic crescut la pacientele tratate cu tamoxifen. Totodat, administrarea de tamoxifen nu se asociaz cu degenerescena macular. Dezvoltarea de alte tumori nafar de tumorile uterine, administrarea de tamoxifen se asociaz cu o frecven uor, dar semnificativ statistic crescut pentru tumorile. Tamoxifenul ar putea reduce insa frecvena cancerului ovarian Alte efecte adverse n timpul tratamentului cu tamoxifen pot apare: ameeli, greuri, vrsturi, calviie, eritem (eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, pemfigus bulos), hipertermie, edeme, prurit vulvar, modificri ale valorilor enzimelor hepatice, ct i reducerea pasager a numrului de trombocite i leucocite. Rareori, la nceputul tratamentului pot apare dureri articulare.
Efectele adverse ale tratamentului cu inhibitori de aromataz Studiile clinice publicate arat un profil diferit al efectelor adverse pentru tamoxifen, comparativ cu inhibitorii de aromataz. Astfel, :

-incidena evenimentelor tromboembolice este mai mic la inhibitorii de aromataz nesteroidieni (AINs) comparativ cu tamoxifenul -sngerrile vaginale i bufeurile sunt cu o inciden mai mic la pacientele tratate cu AINs, comparativ cu cele tratate cu tamoxifen -rata accidentelor ischemice cerebrale este similar la pacientele tratate cu AINs sau tamoxifen, cu toate c trialul ATAC arat o inciden mai mic a acestor efecte adverse la pacientele tratate cu anastrazol, comparativ cu pacientele tratate cu tamoxifen. -Incidena fracturilor a fost mai mare la pacientele tratate n adjuvan cu tamoxifen, comparativ cu cele tratate cu AINs . -Derivarea estrogenic poate conduce la o alterare a funciilor cognitive. Tamoxifenul poate afecta funciile cognitive, dei nu exist suficiente studii despre acest efect advers. -Inhibitorii de aromataz sunt asociai cu diverse efecte adverse i sunt n principal asociai cu pierderea osoas. Totui, efectele pe termen lung de demineralizare i osteoporoza la femeile tratate adjuvant cu AINs sunt necunoscute. Pe termen scurt, calitatea vieii nu pare s fie semnificativ influenat de tratamentul cu AINs . Efectele adverse musculoscheletale Sunt comune la femeile tratate cu AINs n adjuvan sugernd c 45% dintre femei experimenteaz dureri articulare sau rigiditate n timpul tratamentului i c efectele musculoscheletale sunt responsabile pentru ntreruperea tratamentului n 10-20% din paciente Nu exist factori de risc bine stabilii pre-teapie i etiologia rmne necunoscut. Factorii de risc asociai cu dezvoltarea simptomelor articulare n studiul ATAC au fost nainte de tratamentul hormonal, pozitivarea receptorilor hormonali, a obezitii i naintea chimioterapiei . Demineralizarea osoas n contrast cu tamoxifenul, care are efecte protective la nivelul osului la femeile n postmenopauz, AINs determin demineralizare osoas prin scderea nivelului de estrogen endogen. Efectele adverse cardiovasculare Inhibitorii de aromataz au fost asociai cu un risc mai sczut de evenimente tromboembolice i evenimente cerebrovasculare ischemice, comparativ cu tamoxifen singur.