Curs Oncologie Romana

ONCOLOGIE GENERAL
1

CAPITOLUL 1

CANCERUL. DEFINIII. FENOTIPUL MALIGN

Definiie

Cancerul reprezint o familie complex de boli (ntre 150 i 200), iar carcino-
geneza ete definit ca un proce multitadial de tranformare a unei celule normale ntr-o
celul malign!
"entru clinician, cu#$ntul cancer ugereaz e#olu%ia unei tumori ce in#adeaz
local i diemineaz la ditan% (metatazare)! "entru anatomopatolog, cu#$ntul cancer
e#oc un %eut de neoforma%ie ce infiltreaz tructurile normale din care ia natere! "entru
biolog, cancerul emnific o proliferare celular necontrolat!
"e parcurul timpului au fot formulate mai multe defini%ii ale cancerului! &na
dintre cele mai populare a fot aceea a lui Willis (1'51) ce definea neoplazia ca o mas
anormal de esut a crei cretere se produce n exces fa de normal, este necontrolat
i neconcordant cu cea a esuturilor normale i continu n acelai mod progresiv dup
ncetarea stimulului care a determinat-o.
Ca entitate patologic cancerul ete definit prin propriet%ile ale een%iale(
- proliferarea necontrolat)
- in#azia tructurilor adiacente)
- capacitatea de colonizare n organe i %euturi la ditan%!
&lterior, acetor trturi li -au adugat altele precum( monoclonalitatea, intabi-
litatea genic, aben%a diferen%ierii, e#olu%ia pontan rapid i progreia!
*tzi, cancerul ete pri#it ca o boal rezultat prin dereglarea itemelor de
control ale celulei care ac%ioneaz la ni#elul tranduc%iei, reglrii proliferrii i a diferen-
%ierii! Cancerul ete definit ca o boal a diferen%ierii celulare, celulele neoplazice put$nd
fi
coniderate imature func%ional, cpate mecanimelor de control normale ale organimu-
lui! Cancerul poate fi definit i ca o boal a creterii, determinat de acumularea modi-
ficrilor genetice omatice, ce interfer proceul normal de control al creterii celulare!
+iecare tumor prezint itoria a natural (numit i progreie biologic), ce
depinde de ediul anatomic al tumorii primare, cile anatomice de rp$ndire, de #iteza
cu
care celulele canceroae diemineaz n organim, de mecanimele de aprare ale gazdei
i de al%i factori coexiten%i!

Istoric

Cancerul nu ete o boal modern, cu certitudine exit de mii de ani, dei atzi
ete mult mai frec#ent dec$t n trecut!
,giptenii cunoteau boala pe care o decriau n papiruuri (papiruul ,d-in
.mit/) n timp ce la mumiile egiptene au fot diagnoticate neoplazii precum cancerele
o#ariene i carcinomul nazofaringian!
0n 1eopotamia antic n codul lui 2ammurabi e pecifica( 3dac un doctor a
tratat o ran gra# cu un intrument de bronz i aceta a murit i e taie m$inile4un
doctor d do#ad de n%elepciune dac la cancerul n pace5!
Cu#$ntul cancer deri# din grececul 6ar6ino (rac, crab) men%ionat n crierile lui
2ipocrate din 7o (890-:;5 !e!n!), ca i din latinecul cancrum preluat de ctre <alen din
lucrrile lui 2ipocrate! <alen din "ergam (12'-1'' e!n!) mpr%ea tumorile n forme
2

ulcerate (6ar6ino) i forme olide (6ar6inoma)!
=up cderea >mperiului ?oman concep%iile lui 2ipocrate i <alen unt preluate
de colile bizantine, perane i arabe! *etiu din *mideea (medicul lui >utinian) la o
decriere excelent a carcinomului uterin, coniderat incurabil! ?ufu din ,fe decrie
cancerele de piele i melanoamele! *r/igene decrie diferitele cancere, inclui# cel
mamar) >bn .ina, medic e#reu cunocut ub numele de *#icenna ('@0-10:; e!n!) crie o
enciclopedie numit 3Canonul5 ce umeaz toate cunotin%ele medicale ale timpului,
inclui# cele oncologice!
*pecte de anatomie patologic ale cancerelor, ntre care cele eofagiene, gatrice,
rectale i pancreatice unt decrie de 1orgagni, ilutru reprezentant al Acolii >taliene de
la "ado#a ec! B>C!
=ecoperirea microcopului a contribuit decii# la tabilirea bazelor /itologice de
ctre 1arcello 1alpig/i (192@-19'8) dec/iz$nd o perioad nou n cercetarea
cancerului!
"rimul tudiu itematic depre cancer a fot fcut de ctre "eDric/e i publicat la
*cademia din EDon ub titlul 3 Quest-ce ue cest le cancer F5 Cancerul ca boal
degenerati# ete decri i n lucrarea 3 !ec"erc"es sur la nature et guerison des
cancers a francezului Claude <endron (199:-1;50)!
"roceul metatazrii ete abordat de o pleiad de medici din ecolul B>B precum
G! 1uller, H/! .c/-ann i 2enle! 0n 1@@1, Iillrot/ efectueaz cu ucce prima
gatrectomie pentru un cancer de tomac, iar n 1@@8 <odle extirpa o tumor cerebral!
Jilliam 1arden fondeaz n 1@51 la Eondra primul 3.pital de cancer5 (2opice)
cu dou obiecti#e( ngriKirea bolna#ilor de cancer i cercetarea cancerului!
.ecolul B>B e nc/eie cu decoperirile lui ?Lntgen i ale o%ilor Curie ce au
condu la naterea radiodiagnoticului i a radioterapiei i cu cercetrile lui Ieaton ce
efectueaz prima o#arectomie ca metod de /ormonoterapie n cancerul mamar (1@'5)!
Concep%iile moderne aupra /itogenezei cancerului au fot formulate de
?!Circ/o-! =up 1'00 unt pue bazele re%elei anitare oncologice i ete fundamentat
itemul oncologic modern! Conceptul radicalit%ii inter#en%iilor c/irurgicale a lui J!
2altedt domin c/irurgia n prima Kumtate a ecolului BB, radioterapia e dez#olt
dup 1'20, iar c/imioterapia ia natere dup 1'85!

Caracteristicie !oii "ai#ne. Fenoti$% "ai#n

Humorile maligne poed mai multe caracteritici care le diferen%iaz de cele
benigne (tabel 1!1)! 1aKoritatea cancerelor umane deri# din epitelii! Humorile maligne
pot e aemene cu tumorile benigne, cel pu%in n fazele ini%iale ale creterii i
dez#oltrii! Celulele maligne e pot dez#olta din orice %eut al corpului care con%ine
celule
capabile de di#iziune! *cetea crec fie mai repede, fie mai lent dar cu o rat de cretere
ce depete pe aceea a %euturilor nconKurtoare! Hermenul de neoplazie (n latin neo M
nou i plaeo M a forma) ete utilizat adeea ca inonim cu acela de tumor malign
(tumor M tumefac%ie, umfltur) ce indic creterea tumorii!
Celulele maligne in#adeaz i ditrug %euturile normale din Kur! Humorile benigne
crec prin expaniune i unt obinuit ncapulate, fr infiltrarea %euturilor #ecine, pe
care n le pot comprima, prin efectul de ma, cu conecin%e negati#e aupra func%iei
acetora!
Humorile maligne metatazeaz prin #aele de $nge, limfatice au pe calea
eroaelor n marile ca#it%i! Humorile benigne rm$n localizate i nu metatazeaz!

ONCOLOGIE GENERAL
:

TUMORI &ENIGNE

TUMORI MALIGNE
=iferen%iate /itologic
Nediferen%iate (anaplazice)
1itoze rare
1itoze frec#ente
Cretere lent
Cretere rapid
Circumcrie i ncapulate
>nfiltrati#e i nencapulate
Nein#azi#e i comprei#e
>n#azi#e i ditructi#e
Nemetatazante
1etatazante
Ta!e% 1.1. #iferene ntre tumorile $enigne i cele maligne

Celulele maligne tind fie 3anaplazice5 au mai pu%in diferen%iate dec$t celulele
normale din %euturile de origine! ,te poibil ca celulele anaplazice pro#in dintr-un
progenitor tiular pluripotent (celul tem) care a fot blocat ntr-o etap precoce de dife-
ren%iere! Humorile benigne unt de obicei aemntoare cu %euturile n care iau natere!
Humorile maligne au de regul o rat de cretere mai rapid dec$t cele benigne!
Odat ce aKung ntr-un tadiu detectabil clinic, celulele maligne prezint o rat rapid de
cretere, cu in#azia %euturilor nconKurtoare ntr-un inter#al de ptm$ni au luni, pre
deoebire de cele benigne care crec n general lent, n decur de mai mul%i ani!
Humorile maligne continu creac c/iar i n condi%iile polierii nutriti#e a
gazdei, duc$nd n cele din urm la dece! ,le comprim i in#adeaz %euturile #ecine,
metatazeaz n organele #itale (creier, mdu#, pulmon, ficat) determin$nd compromite-
rea func%iilor #itale ale gazdei! ,fectele cele mai frec#ente unt( caexia, /emoragia i
infec%iile!
Confirmarea diagnoticului de tumor malign e ob%ine pe baza examenului
anatomopatologic macro- i microcopic, completat dac e cazul de in#etiga%ii de
imuno/itoc/imie au microcopie electronic!

Ori#inea cona'

.tudiile cu mar6eri genetici (prezen%a anomaliilor cromozomiale) au demontrat
c marea maKoritate a cancerelor pro#in dintr-o ingur celul, deci au origine clonal!
=o#ezile naturii monoclonale ale cancerelor unt(
analiza expreiei genelor localizate pe cromozomul B (gena <9"=))
analiza cariotipic (prezen%a anomaliilor cromozomiale pecifice( dele%ii,
tranloca%ii))
rearanKarea genelor imunoglobulinelor)
rearanKarea genelor pentru receptorul celulei H)
muta%iile oncogenelor pecifice)
muta%iile genelor upreoare tumorale!

E(o%ia "%tista)ia'

+iecare cancer, la fiecare pacient, exprim o ucceiune cronologic de
e#enimente celulare ce conduc la naterea tumorii maligne! Cacada de e#enimente ce
tranform o celul normal, de obicei o celul clonogen (celul tem), ntr-un cancer
ete decri prin termenul de carcinogenez! *cet proce multitadial, determinat de
apari%ia de leziuni genetice i epigenetice, conduce la modificri ire#eribile ale celulelor
gazdei, cu dob$ndirea n final a unui fenotip malign! .umarea temporal a acetor
procee
ete numit itorie natural a cancerelor au progreie biologic a cancerului!

8

Cel pu%in ae tadii au fot decrie p$n n prezent, ilutr$nd cronologia
ec#en%ial a carcinogenezei( ini%ierea, creterea, promo%ia, con#eria, propagarea i
progreia (ce include fenomenele de in#azie i metatazare)! *ceti termeni decriu
concepte opera%ionale pentru e#enimente moleculare mai mult au mai pu%in cunocute!
0n prezent, cele mai bine cunocute informa%ii pri#ec ini%ierea, promo%ia i progreia, ce
au fot identificate n carcinogeneza c/imic! =in punct de #edere clinic, cancerele
prezint dou faze( prima, numit faza preclinic (perioad de laten% au timp de
induc%ie
tumoral) i perioada clinic (imptomatic)!
"erioada de laten% are o durat #ariabil( de la foarte curt, de c$te#a luni dup
ini%iere, (de exemplu n limfomul Iur6itt), la c$%i#a ani (ex! cancere de plm$n, colon,
#ezic urinar)! .-a apreciat c perioada preclinic medie pentru cele mai multe cancere
ete de 15-20 de ani put$nd atinge c/iar 80-50 ani! 0n timpul perioadei preclinice nu ete
poibil e#iden%ierea unor anomalii moleculare au celulare! "acientul nu prezint emne
de boal! +aza preclinic dureaz circa ;5P din durata total a itoriei naturale a
dez#oltrii unui cancer! Natura aimptomatic a fazei preclinice permite dez#oltarea unei
tumori p$n la dimeniuni de 1cm:, ce con%ine circa 1 bilion de celule canceroae, nainte
de apari%ia imptomelor, ce permit diagnoticul! .unt neceare circa :0 de dublri ale
#olumului tumoral, din momentul naterii primei celule ini%iate, pentru a produce o
tumor detectabil clinic! .e apreciaz c deceul pacientului e coreleaz cu acumularea
unui numr de 1012 celule maligne! 0n timpul fazei preclinice cancerele pot dez#olta
micrometataze n orice organ au %eut al gazdei!
"erioada clinic ncepe odat cu momentul diagnoticului! Ea acet ni#el apar
imptomele clinice i ete necear nceperea tratamentului! "erioada clinic-manifet
reprezint 25P din itoria natural a unei neoplazii! =ac cancerul nu ete au nu poate fi
tratat curati# n timpul acetei faze, pacientul #a deceda prin e#olu%ia neoplamului!

Ter"inoo#ie

0n legtur cu cancerele unt utiliza%i frec#ent termenii de( /iperplazie, diplazie i
anaplazie (ufixul 3-plaio5 M formare, iar prefixele 3ana-5, 3di-5 i 3/iper-5 atribuie
cu#intelor emnifica%ia lor unic)!
%iperpla&ia ete o proliferare celular excei# indu de timuli cunocu%i i ete
un proce controlat care nceteaz dup dipari%ia timulilor declanatori! 2iperplazia
poate fi fiziologic (n curul arcinii, alptrii, efortului), compenatorie (plgi, fracturi
ooae, procee reparatorii) i patologic, dac exceul celular depete limitele
fiziologice! Creterea tumoral nu e upune nici uneia din acete condi%ii, iar
modificrile neoplazice pot ur#eni ntr-un %eut e#entual /iperplazic!
#ispla&ia emnific o perturbare n mrimea, forma i organizarea celulelor i
%euturilor ca urmare a perturbrii creterii i diferen%ierii datorit unor factori iritati#i,
inflamatori au /ormonali! =iplazia ete anormal, dar nu emnific nc malignitatea!
=eoarece
/iperplazia
i diplazia preced adeea cu luni i ani dez#oltarea
cancerului, recunoaterea i tratamentul lor adec#at contribuie la pre#enirea neoplamelor
(profilaxie ecundar)! =e exemplu, frotiul cito#aginal "apanicolau permite diferen%ierea
ntre normal, diplazie i neoplazie, fiind o metod pre%ioa ce permite depitarea
precoce a cancerelor de col uterin!
'napla&ia reprezint pierderea organizrii tructurale i func%ionale a celulelor,
nt$lnit n mod particular n proceele tumorale maligne! 0n general, celulele au apecte
nediferen%iate au primiti#e i nu i mai dez#olt tructurile pecializate caracteritice
%eutului de origine! 1odificrile morfologice contau n atipii accentuate de form i
ONCOLOGIE GENERAL
5

mrime, realiz$nd uneori montruozit%i celulare foarte e#idente la microcopul optic!
*ceat abatere gra# morfologic i func%ional a celulelor neoplazice de la tipologia
%euturilor de origine ete reflectat de no%iunea de 3grad de diferen%iere5 (3grading
tumoral5), element morfologic i prognotic extrem de emnificati#!

Cancer%* !oa' #enetic'

Cancerul ete o boal genetic! "rogreia de la un %eut normal pre un cancer
in#azi# are loc n decur de 5-20 de ani i ete influen%at de factori genetici ereditari
precum i de modificrile genetice omatice!
"rogreia cancerului ete deri#at din acumularea unor modificari genetice!
*tfel, unele modificri oncogenice contribuie la intalarea creterii necontrolate i
pierderea enecen%ei! *lte modificri genetice determin creterea necontrolat prin
acti#area emnalelor timulatorii de cretere i a cilor de tranduc%ie! &nele oncogene
determin creterea necontrolat prin alterarea punctelor de control a ciclului celular!
Creterea necontrolat poate fi determinat prin dereglarea ni#elelor factorilor de
trancrip%ie *=N! *lte modificri genetice (n afara celor ce determin creterea
necontrolat) unt neceare pentru intaurarea fenotipului in#azi# i metatazant!
"roceele de in#azie i metatazare includ cacade multitadiale ce implic ci de reglare
poziti#e i negati#e! >n#azia cancerului i angiogeneza unt procee fiziologice
necontrolate! >ntabilitatea genic predipune la dieminarea malign! >ntabilitatea poate
a#ea loc at$t la ni#el macroomal (cariotipul cromoomial) c$t i la ni#el microomal
(ec#en%a *=N, copiere, fidelitatea reparrii)!
?earanKamentele cromoomiale pot acti#a protooncogene au pot deleta regiuni ce
con%in genele upreoare! "ierderea /eterozigozit%ii ete caracteritica inacti#rii genelor
upreoare n progreia cancerului! =efectele de telomeraz pot afecta controlul creterii
ca i intabilitatea genetic! 1uta%iile *=N celular pot acti#a oncogene au inacti#a
genele upreoare! =efectele n repararea mecanimelor contribuie la acumularea altor
muta%ii genice ce alimenteaz progreia cancerului! =efectele genice determin o
in/ibi%ie
a cilor de control a mor%ii celulare (unul din mecanimele importante ale tumorigenezei)!

&i!io#rafie seecti('

1! NerD ?! - Cancer-an enigma in biologD and ocietD, Croom 2elm, Eondon Q .DdneD,
1'@9,1-5!
2! .c/-eitzer =!N! - CancRrologie cliniSue, ,d! 1aon, "ari, 1''@!

9
ONCOLOGIE GENERAL

CAPITOLUL +

EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE

Ea nceputul ecolului BB> cancerul continu rm$n o problem maKor de
ntate public n toate %rile lumii ocup$nd locul al >>-lea ca mortalitate dup bolile
cardio#aculare!
,pidemiologia ete tiin%a tudiului ditribu%iei i determinan%ilor bolilor (factori
de rp$ndire, condi%ii, cauze) n popula%ia uman!
,pidemiologia cancerului e ocup cu tudiul rp$ndirii cancerului n popula%ia
uman n func%ie de( ex, #$rt, profeie, pa%iu i timp, precum i a factorilor de ric ce
contribuie la acete fenomene! .copul principal al tudiilor epidemiologice n cancere l
contituie in#etigarea cauzelor acetora i identificarea factorilor implica%i n producerea
acetor boli! ,pidemiologia oncologic a furnizat informa%ii remarcabile cu pri#ire la
cauzele cancerelor n diferite popula%ii ale lumii, contribuind la progreele terapiei
cancerului din ultimii :0 de ani!
,pidemiologia are mai multe apecte(
1! =emontrarea #aria%iilor inciden%ei geografice i temporale)
2! Corelarea inciden%ei n diferite comunit%i, cu pre#alen%a agen%ilor de mediu i
ociali)
:! Compararea grupurilor de peroane cu i fr cancer)
8! >nter#en%ia pri#ind eliminarea agen%ilor upec%i i ober#area rezultatelor)
5! Ober#a%ii cantitati#e care teteaz aplicabilitatea la om a modelelor i
mecanimelor prin care ete produ boala!
,pidemiologia cancerului cuprinde : mari ramuri( decripti# (tudiul rp$ndirii
cancerelor n popula%ie), analitic (tudiul cauzalit%ii unor factori de mediu aupra
cancerelor) i experimental (ce #erific prin experimente pe animale ipotezele
identificate n prima parte)!
"rimele contatri epidemiologice au apar%inut clinicienilor, precum ober#a%ia de
la nceputul ecolului al BC>>>-lea aupra frec#en%ei crecute a cancerului de $n la
clugri%e, n rela%ie cu celibatul! 0n 1;;5, medicul englez .ir "erci#al "ott atrage aten%ia
aupra poibilei apari%ii a cancerului crotului la tinerii /ornari! ?igoni .tern public n
1@88 un raport referitor la cancerul uterin i mamar n popula%ia feminin din Cerona! 0n
acet tudiu autorul compar frec#en%a acetor localizri ale cancerului la femeile
ctorite i nectorite art$nd rela%ia dintre tarea marital i boal! 0n 1@;', Col6mann
i Iell au ober#at cancere de piele la muncitorii a cror tegumente au #enit n contact cu
tanin au ulei de parafin (care con%in /idrocarburi aromatice policiclice)! Odat cu
dez#oltarea indutriei i lrgirea pectrului profeional au fot ober#ate tot mai multe
rela%ii de aociere ntre di#eri factori de mediu i cancer!

Ee"ente )e e$i)e"ioo#ie oncoo#ic' )escri$ti('

0n cadrul epidemiologiei decripti#e e urmrete identificarea unui proce
epidemiologic, urmat de murarea i decrierea a! 0n acet cop e nregitreaz
cazurile, e recontituie e#olu%ia fenomenului epidemiologic p$n la depitare i e
tabilec criteriile de ditribu%ie ale bolii n colecti#itatea implicat! ,pidemiologia
decripti# realizeaz practic un repertoriu al diferi%ilor indicatori de morbiditate i
mortalitate! >n#etiga%iile tatitice e bazeaz pe regitrul na%ional de cancer, pe inciden%
(cazuri noi diagnoticate) i tatiticile mortalit%ii!
ONCOLOGIE GENERAL
;

Indicatori de morbiditate (de boal)

'. (ncidena
Cea mai bun mur a frec#en%ei cancerului ete numrul cazurilor noi
(inciden%a) ce ur#in ntr-o popula%ie, exprimat ca numr de cazuri la 100!000 de
peroane anual!

Numr de cazuri noi de cancer ntr-un anumit moment
>nciden%a M T 100!000

"opula%ia total n acel moment

.e numete 3ni#el brut de inciden%5 numrul real de cazuri ober#at n fiecare an
n popula%ie! Cel mai frec#ent e utilizeaz ni#elele tandardizate prin raportarea la o
popula%ie de referin% (popula%ie tandard), ce permit cele mai bune compara%ii de la o
%ar
la alta! .tandardizarea e face %in$nd cont de tructura pe grupe de #$rt a popula%iei!
*ceat metod permite compararea cu mai mult precizie a inciden%ei cancerelor ntre
%ri n care peran%a de #ia% poate #aria cu 20-:0 de ani fa% de cea a popula%iei de
referin%!

!egistrul de cancer
?egitrele de cancer unt un item complex de colectare, nregitrare i prelucrare
a datelor legate de inciden%a cazurile de cancer dintr-un teritoriu au pital!
?egitrele de cancer pot fi popula%ionale au pitaliceti! ?egitrele popula%ionale
con%in datele unui Kude% au de pe anamblul unei %ri! *cete regitre furnizeaz
informa%ii depre o anumit popula%ie prin nregitrarea riguroa a unui et de date
tandard depre fiecare caz nou de cancer aprut n teritoriul acoperit de regitru!
Obiecti#ele regitrului popula%ional al cancerului unt(
cunoaterea inciden%ei cancerului i a localizrilor anatomice pe exe, grupe de
#$rt i mediu ocio-economic)
e#iden%ierea unor c/imbri de inciden% a cancerului i tabilirea tendin%elor
e#oluti#e)
determinarea upra#ie%uirii prin confruntarea deceelor cu cazurile noi
nregitrate!
0n unele %ri exit regitre pitaliceti de cancer care permit urmrirea e#olu%iei
mortalit%ii n timp, n func%ie de tratamentele urmate! =atele colectate din acete regitre
unt utilizate pentru alctuirea unui fiier pitalicec european de cancer!
.e ober# o cretere a inciden%ei pentru plm$n, tomac, $n, cancer colorectal,
cu diferen%e ntre %rile dez#oltate i cele n cur de dez#oltare, unde unt mai frec#ente
cancerele de ficat, eofag, cap-g$t, col uterin!
?icul de cancer crete cu #$rta, #$rta medie a deceelor prin cancer fiind de
aproximati# 92 de ani! Ea copil, predomin tumorile embrionare care au o reparti%ie
tricincinal( 0-5 ani (50P din cazuri), 5-' ani (25P) i 10-18 ani (25P)!

). *revalena
"re#alen%a reprezint etimarea numrului total de peroane (cazuri noi i
preexitente) cu cancere ce unt n #ia% la un moment dat (pre#alen%a punctiform) au
dup o perioad definit de timp (pre#alen%a periodic)! 0n mod curent pre#alen%a ete
utilizat pentru a decrie rp$ndirea unei boli ntr-o comunitate!

@
ONCOLOGIE GENERAL

,a poate fi exprimat ca numr de cazuri la 100!000 de indi#izi! "re#alen%a crete
odat cu inciden%a (numrul de cazuri) ce ur#in ntr-o comunitate i cu durata bolii i
decrete cu mortalitatea i cu ratele de #indecare! 0n mod implit pre#alen%a poate fi
ob%inut nmul%ind inciden%a cu durata medie a bolii!

Numrul de peroane cu cancer ntr-un anumit moment
"re#alen%a M T 100!000


+. !iscul de cancer
?eprezint probabilitatea ca o peroan fac cancer n curul #ie%ii ale! ?ata de
ric ete cumulati#, ceea ce permite calcularea a n func%ie de #$rt! ,a reprezint
uma
ratelor pecifice pentru fiecare an de #ia% (n practic, aprecierea ratelor e face pe
inter#ale de 5 ani), de la natere p$n la #$rta de ;8 de ani! =e exemplu, rata cumulati#
pentru cancerul mamar la pete ;8 de ani ete pentru femeile americane n Kur de ' la
100!000 locuitori) aceata neamn c o femeie ncut n .&* are o an de 1U11 de a
dez#olta un cancer mamar nainte de ;5 de ani! ?atele cumulati#e 0-;8 de ani pentru
toate
formele de cancer pri#ite mpreun unt cuprine ntre 10 i 12P n >ndia, :5 i 80P n
Canada la brba%i i repecti# la femei! 0n general, una din trei peroane are ricul de a
dez#olta un cancer (excluz$nd pe cele cutanate) naintea #$rtei de ;5 de ani n %rile
dez#oltate!

Indici de mortalitate

,ortalitatea
,te definit pe baza datelor colectate din certificatele de dece completate de
medici! Ni#elul de mortalitate ete definit obinuit pe o perioad de un an! *ceta ete un
criteriu important pentru terapeut, iar tabilirea ratei de mortalitate prin cancer depinde de
exactitatea cu care unt nregitrate deceele! ?atele de mortalitate unt exprimate ca
numr de decee la 100!000 de locuitori pe an! >nciden%a ete un parametru mai fidel
dec$t mortalitatea pri#ind e#olu%ia numrului de cazuri n func%ie de timp, ntr-un anumit
teritoriu au %ar urmrite!

Numr decee prin cancer ntr-un anumit moment
1ortalitatea M T 100!000


Odat cu decreterea mortalit%ii prin bolile infec%ioae (precum tuberculoza) n
%rile ,uropei de Cet, bolile cardio#aculare i cancerul reprezint principalele cauze de
dece! Creterea contant a numrului de decee prin cancere n numeroae %ri ete
dependent de o erie de factori demografici (creterea popula%iei #$rtnice), diagnotici
(exiten%a facilit%ilor diagnotice) i terapeutici (procedurile de tratament a cancerului
nainte de dece)!
0n %rile dez#oltate, mortalitatea prin toate cancerele ete mai crecut la exul
maculin dec$t la cel feminin! ?atele de mortalitate mai crecute la exul maculin unt
datorate diferen%elor n localizarea anatomic a cancerelor la cele dou exe! Ea brba%i
exit o inciden% mai crecut a cancerelor cu #indecabilitate czut (plm$n, protat,
eofag, tomac) n timp ce la femei cancerele cele mai frec#ente au un prognotic mai
bun
($n, uter)!
ONCOLOGIE GENERAL
'

>ndicii de morbiditate i mortalitate pot fi aprecia%i n func%ie de tructura
popula%iei luate n tudiu( categoriile de #$rt, reparti%ia pe exe, profeia, ditribu%ia
geografic i temporal!

-.rsta
,te cel mai important factor pentru ricul de cancer! "entru maKoritatea
cancerelor epiteliale, ratele de inciden% crec contant de-a lungul #ie%ii! *ceat rela%ie
ntre #$rt i inciden% a fot interpretat ca o cumulare a efectului carcinogenic al
expunerii la diferite ubtan%e exogene n curul #ie%ii!
Nu toate cancerele exemplific aceat caracteritic( atfel, cancerele teticulare
cunoc un #$rf de inciden% ntre 20-:8 de ani iar leucemiile acute limfoblatice unt mai
frec#ente ntre :-8 ani!
>nciden%a la peroanele #$rtnice crete adeea mai pu%in rapid dec$t la cele tinere
i acet apect poate fi diferit ntre di#erele %ri precum n cazul cancerului mamar
pentru
care inciden%a potmenopauz difer de la apecte de cretere continu (,uropa) la cele
de
decretere (&.*, Canada, Gaponia)!

/exul
&na dintre trturile cele mai e#idente ale cancerului ete profilul inciden%ei n
func%ie de ex( ratele de inciden% pecifice #$rtei unt mai crecute la exul maculin
dec$t la exul feminin! Cu excep%ia unor diferen%e explicabile prin ni#elul diferit al
expunerii la carcinogeni, diferen%ele de inciden% la cele dou exe nu pot fi explicate
dec$t prin participarea unor factori biologici nc obcuri!
*tfel, n afar de cancerul o#arian i mamar, cancerele colonului, #ezicii urinare,
tiroidei i melanomul malign unt mai frec#ente la femei! >nciden%a cancerului de $n a
crecut cu ::P, n perioada 1';5-1'@5! =ar creterea cea mai emnificati# o prezint
cancerul bron/opulmonar, a crui inciden% a crecut cu ;:P, n aceeai perioad, pro-
babil din cauza adoptrii obiceiului fumatului de ctre femei n multe regiuni ale lumii!
Cancerele oculare, ale glandelor ali#are i ale colonului drept au o frec#en%
aproximati# egal la ambele exe!
Cancerul bron/opulmonar reprezint cel mai frec#ent cancer la exul maculin cu
o cretere de 88P n perioada 1';5-1'@5! *lte forme de cancer care au crecut
emnificati# n aceeai perioad unt( cancerele colo-rectale, protat, #ezic urinar,
O?E, melanom i limfoame (mai ale cele non-/odg6iniene)! =ei unele dintre acete
cancere pot fi datorate unei precizii mai crecute a metodologiei de etimare, totui exit
i o real component etiologic ce a contribuit la aceat cretere!

-ariaiile geografice
+iecare tumor malign are ditribu%ia a particular! &nele cancere unt ditribui-
te n ntreaga lume, n timp ce altele prezint inciden%e crecute n unele regiuni i czute
n altele! =e exemplu, cancerele pulmonare unt frec#ente la brba%ii albi din *merica de
Nord (10'Pooo pe an) i foarte rare n IombaD (15,;Pooo)! Cancerul de tomac ete
frec#ent n Gaponia (;',9Pooo) i rar n IombaD (@,'Pooo)! Cancerul de $n are o inci-
den% crecut la femeile albe din ,uropa i .&* (@2,; la 100000 de locuitori), o inci-
den% medie n =anemarca (9:,1 la 100000 de locuitori) i czut n Gaponia (22Pooo)!
"oate mai mult ca oricare alt cancer, cancerul eofagian ete caracterizat printr-o
enorm #aria%ie a inciden%ei n ntreaga lume (de ex! 200 la 100!000 femei i 195Pooo la
brba%i n regiunile capice ale >ranului)1,2 la 100!000 brba%i i 0,2Pooo la femei n
Kude%ul CluK, ?om$nia!
10
ONCOLOGIE GENERAL

-ariaiile temporale
>nciden%a i frec#en%a unei localizri canceroae e#olueaz n timp! *tfel,
cancerul bron/o-pulmonar ete tumora a crei mortalitate a crecut cel mai mult n
ultimele decenii (V1@5P la brbat i o cretere remarcabil i la femei de V2:'P plec$nd
n de la cifre mult mai Koae)! Cancerele colorectale au rma tabile la exul maculin
i unt n cdere uoar n unele %ri! Numrul de decee prin cancerele de $n ete tabil
timp de mai multe decenii, reprezent$nd 10P din cazurile de dece la femei, n timp ce
deceele prin cancerele de col uterin au diminuat coniderabil (cu pete 50P n %rile n
care depitarea precoce ete bine aplicat)!

Anc,etee e$i)e"ioo#ice

Culegerea datelor epidemiologice e poate face retropecti# au propecti#!
*nc/etele retrospective au demontrat o cretere real a cancerului aparatului
repirator i a celui mamar, repecti# cderea inciden%ei cancerului gatric!
*nc/etele prospective au rolul de a identifica grupele cu ric crecut de apari%ie a
cancerului, pe diferite localizri, n func%ie de di#eri factori) de fapt, depitarea n ma
i diagnoticul precoce e rezum la identificarea i precizarea grupelor de popula%ie cu
ric crecut!

,etode de investigare a factorilor de risc

0. +o"orta
<rupurile de peroane care #or fi tudiate unt definite prin caracteritici (au
expuneri), care ur#in nainte de apari%ia neoplaziei de cercetat) grupurile unt ober#ate
pe timpul necear determinrii apari%iei bolii ce -ar putea dez#olta n acea co/ort!

Iolna#i
.ntoi
,xpui *
I
Neexpui C
=

?icul de boal cu expunere M *U(*VI)

?icul de boal fr expunere M CU(CV=)

' U( ' V ))
?icul relati# datorat expunerii M

+ U( + V #)

?icul relativ ete raportul dintre frec#en%a bolii n popula%ia neexpu i
frec#en%a n popula%ia expu) ete mai mare ca 1, c$nd ricul crete cu expunerea!
?icul atri$ua$il ete diferen%a dintre frec#en%a bolii n popula%ia expu i
frec#en%a n cea neexpu!

1.
/tudii ca&-control
<rupurile e electeaz dup cum au au nu boala, fiind comparate caracteritici
care ar putea fi rele#ante pentru cauz) ete necear controlul atent al partenerilor pentru
ca cercetarea fie #alidat!

ONCOLOGIE GENERAL
11

,xpui Neexpui
Cazuri a
b
Control c
d

aUb ad
?aportul expunerii (odd ratio) aproximeaz ricul relati# (??) M M

cUd bc

?ezultatele pot fi falificate n prin erori metodologice, prtiniri (bia) au
caracteritici neuniforme ale lotului tudiat! Criteriile poziti#e prin care aocierile
epidemiologice au o cauz poibil unt (2ill, cit! 2olland)(
W ,#iden%e pri#ind experimente pe om nu pot exita) exit n poibilitatea de
trialuri cu factori poten%iali protectori fa% de efectul unui agent cancerigen!
W "uterea aocierii prin cuantificarea ricului relati#!
W *ocierea temporal( expunerea a precedat boala!
W <radientul de ric( rela%ia dintre creterea ni#elului expunerii i creterea ricului!
W .enul biologic bazat pe cunotin%ele experimentale actuale!
W .enul epidemiologic!
W .pecificitatea aocierii!

Factori sa% case )e factori )e risc

Procent% )eceseor $rin cancer
-acce$ta!i esti"at.
- Hutun
25 X 80
- *lcool
2 X 8
- =iet (inclui# obezitate)
10 X ;0
- Comportament reproducti# i exual
l X 1:
- Ocupa%ie
1 X @
- "oluare
1 X 5
- +actori iatrogeni
0,5 X :
- +actori geofizici
2 X 8
Ta!e% +.1. *roporiile deceselor prin cancer atri$ua$ile diferiilor factori de risc

E$i)e"ioo#ia cancer%%i /n Ro"0nia

>nciden%a global a cancerelor n ?om$nia n 1''5 era de :50,2;Pooo, cu 1':,18
cazuri la 100000 locuitori la brba%i i 15;,1: cazuri la 100000 locuitori la exul feminin!
0n ultimele decenii ?om$nia a nregitrat modificri profunde n tructura
morbidit%ii i mortalit%ii prin cancer! *tfel, frec#en%a tumorilor maligne a crecut rapid,
acetea ocup$nd locul doi ntre cauzele de mortalitate dup bolile cardio#aculare!
>mpactul puternic al bolii canceroae n ?om$nia ete indicat nu numai de
numrul mare de decee prin cancer (:@!000 anual, adic 1:-18P din totalul deceelor)
dar i de numrul cazurilor noi (aproximati# 85!000 anual)! Ea aceata e adaug numrul
peroanelor bolna#e de cancer aflate n #ia%, adic aproximati# 200!000 cazuri!
,#olu%ia n timp a inciden%ei principalelor localizri canceroae -a fcut n mod
diferit (urmrirea -a realizat pe perioada de timp dintre 1'5@ i 1''@)!
0n localizrile la ni#elul aparatului digeti#, la ambele exe, inciden%a cancerului
tomacului cade de la :8,::Pooo la 19,12Pooo la brba%i (- 5:P), iar la femei de la
1',:8Pooo la 9,00Pooo (- 9'P)!
12
ONCOLOGIE GENERAL

0n c/imb, cancerele de colon i rect nregitreaz o cretere de la 8,@:Pooo la
12,:8Pooo la brba%i (V 155P) i la femei de la 8,;2Pooo la @,:9Pooo (V ;2P)!
Cancerul ca#it%ii bucale prezint o cretere coniderabil exclui# la exul
maculin cu :00P, precum i cancerul faringelui cu 2:P!
Cancerul laringelui crete cu @0P (de la :,:'Pooo la 9,10Pooo) la exul
maculin!
Cancerul bron/o-pulmonar nregitreaz o cretere coniderabil a mortalit%ii at$t
la exul maculin( de la 1',25Pooo la 85,9'Pooo (V 1:;P) c$t i la exul feminin( de la
8,98Pooo la ;,55Pooo (V 9:P)!
Ea femei, cancerul uterin cade pe anamblu de la 21,10Pooo la 18,;'Pooo
(- :0P), dar e petrece o in#erare a tructurii( localizarea la ni#elul corpului cade de la
1:,;'Pooo la :,90Pooo (- ;8P), n timp ce cancerul de col uterin crete de la ;,:1Pooo
la 11,1'Pooo (V 5:P)!
Cancerul mamar la exul feminin cunoate o cretere important( de la 5,;2Pooo
la 19,01Pooo, cretere cu V1@0P, ceea ce face ca aceat localizare de#in principala
cauz de dece prin cancer i n ?om$nia, creterea fiind mai important n mediul urban!
=intre /emopatiile maligne, leucemiile crec cu 2'P la brba%i i cu :@P la
femei!
Cifra de mortalitate de 182,'5 la 100!000 locuitori itueaz ?om$nia n r$ndul
%rilor cu mortalitate medie prin cancer!
1ortalitatea nu ete uniform pe ntreg teritoriul %rii i poate fi grupat n trei
zone(
municipiul Iucureti (208,;9Y), Kude%ele din #etul %rii (*rad, Himi, Ii/or) i
Kude%ul CluK cu mortalitate de pete 195Y)
centrul %rii cu #alori pete media pe %ar dar ub 195Y( .ibiu, 1ure, .laK, *lba
i c$te#a Kude%e precum Irila, "ra/o#a, Heleorman, Iotoani)
retul %rii, ub media na%ional, cu #alorile cele mai czute n Kude%ele <orK i
Iacu!
0n ultimii ani mortalitatea prin tumori maligne n %ara noatr ete ntr-o continu
cretere datorit(
cderii mortalit%ii generale)
creterii duratei medii de #ia% a popula%iei)
ameliorrii calit%ii diagnoticului i precizrii cauzelor de dece i creterii
acurate%ii raporturilor tatitice)
creterii reale a inciden%ei i mortalit%ii prin cancere ca urmare a c/imbrii
continue a condi%iilor de #ia% i munc!
<lobal, mortalitatea prin tumori maligne (tandardizat dup tandardul mondial
al popula%iei) crete la brba%i cu ::,'0P( de la 118,88Pooo la 15:,2:Pooo i rm$ne
aproape ta%ionar la exul feminin( '0,9'Pooo fa% de '0,2:Pooo!
Cancerul gatric a reprezentat principala cauz de dece prin tumori maligne n
?om$nia p$n n 1'9@, de la :@,5Y decrec$nd ulterior n 1'@; la 22,;1Y, locul u
fiind luat la exul maculin de cancerul bron/opulmonar i de cel mamar la femei!
Ea femei cancerul gatric a manifetat aceeai tendin% de decretere de la 2;,2Y
n 1'92 aKung$nd la 11,9:Y n 1'@; c$nd a fot depit de cancerul mamar i de cel de
col uterin!
.e remarc o cretere mai rapid a mortalit%ii prin cancer n mediul urban
comparati# cu cel rural la maKoritatea localizrilor!

ONCOLOGIE GENERAL
1:


1! IoDle "!- Cancer epidemiologD, n "olloc6 ?, (ed) - &>CC 1anual of Clinical
OncologD, JileD-Ei, >nc!Ne- Zor6, 1''', 1:1-191!
2! Earra +!- 1anuel de CancRrologie, ,d! =oin, "ari, 1'@'!
:! ?oman C!, <eorgecu 1!- *pecte din dinamica mortalit%ii cancerului n ?om$nia
(1'5@-1''@) n #olumul de rezumate( 3"rogramul manifetrilor i rezumatul lucrrilor
Congreului Na%ional de Oncologie5, Iucureti,18-19 octombrie 1''', ?:8!
8! .c/-eitzer =!N!- CancRrologie cliniSue, 1aon, "ari, 1''@!

18
ETIOLOGIA CANCERELOR

CAPITOLUL 1


=atele furnizate de tudiile epidemiologice cu pri#ire la etiologia cancerelor e
mpart n dou categorii(
cele circumtan%iale, deri#ate din interpretarea diferen%elor de inciden% n func%ie
de ex, #$rt, datele ocio-economice i caracteriticile geografice, inclui# modificarea
inciden%ei n timp la imigran%i, precum i corela%iile dintre ricul de cancer i o erie de
alte #ariabile (denitatea popula%iei i poluarea atmoferic))
argumente deri#ate din tudiile analitice concepute pecial pentru a teta ipotezele
ugerate de prima categorie de date! *emenea tudii iau forma unor rapoarte de cazuri-
tudii pe co/ort au de tudii inter#en%ionale!
"rincipalii agen%i aocia%i cu o inciden% i mortalitate crecut prin cancer, ntr-o
propor%ie emnificati# din punct de #edere tatitic, unt(
[ dieta)
[ fumatul)
[ infec%iile)
[ comportamentul exual)
[ profeia)
[ factorii geografici)
[ alcoolul)
[ poluarea)
[ aditi#ii alimentari)
[ poluan%ii indutriali)
[ procedurile medicale!
1aKoritatea cancerelor umane unt determinate de factori exogeni (ocupa%ionali,
diet, expuneri medicale)!
Nu ete cunocut o cauz unic a cancerelor (cu o ingur excep%ie, aceea a
cancerelor pulmonare a cror etiologie ete n legtur cu fumatul de %igarete n @0P din
cazuri), dar e preupune ac%iunea mai multor factori exogeni!
1aKoritatea epidemiologilor apreciaz c numai 2-9P din totalul cancerelor
umane ete datorat factorilor ocupa%ionali! &na dintre ultimele etimri preupune c
tutunul determin 20-80P din cancere, alcoolul 2-8P, dieta 10-;0P (unii autori includ
aici i tilul de #ia% i atribuie acetuia o pondere de :0-90P), comportamentul
reproducti# i exual 1-1:P, conumul de medicamente au alte proceduri medicale
0,5-:P, factorii geografici (n principal expunerile olare) 2-10P iar infec%iile parazitare
au #irale 1-10P! .uprinztor, unii autori atribuie numai 1-5P din deceele prin cancer
polurii aerului i apei!

Factorii e2o#eni

2umatul de igarete
,pidemiologii atribuie mai mult de 25-80P din totalitatea deceelor prin cancer
fumatului i n principal fumatului de %igarete! *ceta e coreleaz n pecial cu
neoplamul bron/o-pulmonar, dar i cu alte tipuri de cancer precum cel al ca#it%ii
bucale, faringelui, #ezicii urinare, laringelui, eofagului!

ONCOLOGIE GENERAL
15

>mplicarea fumatului n dez#oltarea cancerului ete u%inut de urmtoarele
argumente(
\ rela%ia nalt emnificati# dintre fumatul de %igarete i mortalitatea prin cancer
pulmonar, ricul de cancer pentru to%i fumtorii fiind de 11-22 de ori mai crecut fa% de
nefumtori) fumtorii modera%i prezint un ric intermediar)
\ exiten%a unei rela%ii dozXefect ntre conumul de %igarete i ricul de dez#oltare a
cancerului pulmonar la ambele exe) mortalitatea ete emnificati# crecut prin ac%iunea
inergic a altor factori( expunerea concomitent la radia%ii (minerii fumtori din minele
de uraniu), expunerea profeional la azbet, alte noxe urbane)
\ itarea fumatului determin o decretere emnificati# a ricului i a mortalit%ii
prin cancer pulmonar n compara%ie cu cei ce continu fumeze)
\ prezen%a diplaziei bronice (leziune premalign) la fumtori)
\ in/alarea cronic a fumului de %igarete au intilarea intratra/eal a diferitelor
componente din fumul de %igar determin cancer pulmonar la animalele de experien%
(c$ini i /amteri))
\ tudiile pe celule n cultur demontreaz c di#erii contituen%i din fumul de
%igar ca i extraele condenate din aceta determin tranformarea malign a celulelor
tumorale)
\ izolarea din fumul de %igar a unor carcinogeni c/imici comple%i i a unor
cocarcinogeni (promotori tumorali) cu acti#itate cert n determinarea cancerului(
/idrocarburi aromatice policiclice, nitrozamine, amine aromatice, /idrazina, nic/el,
cadmiu, poloniu!
?atele de inciden% ale cancerului pulmonar au nceput decreac lent numai n
unele %ri care au adoptat o politic ferm antifumat (.&*), datorit reducerii conumului
de tutun! Creterea pectaculoa a inciden%ei cancerului pulmonar la exul feminin ete
n rela%ie direct cu adoptarea obiceiului fumatului de ctre acet ex! =in acet moment,
ratele de inciden% a cancerului pulmonar la exul feminin unt n cretere, iar prezum%iile
unt n continuare umbre p$n la nceputul mileniului urmtor!

'lcoolul
Conumul de alcool ete n rela%ie cauzal cu cancerele ca#it%ii orale, faringelui,
laringelui, eofagului i ficatului! *lcoolul ac%ioneaz inergic n aociere cu fumatul n
determinarea unora din cancerele men%ionate! 0n cazul cancerelor de ficat, exit
argumente puternice c aceta determin ciroz, care ete un factor determinant al
/epatocarcinoamelor, datorit ac%iunii leziunilor cronice determinate de abuzul de alcool!
*lcoolul pur nu ete carcinogen prin el nui i pare -i exercite efectele
carcinogene ecundar leziunilor tiulare (precum n ciroza /epatic) au prin facilitarea
aimilrii carcinogenilor prin expunerea tiular (n cancerele ca#it%ii bucale i a celui
eofagian)! >mplicarea alcoolului n etiologia cancerului mamar nu ete u%inut nc de
date certe! Nu pare exite nici o rela%ie cu cancerele de tomac, colon, pancrea au
pulmon!

#ieta
,xit numeroae date n fa#oarea ideii c dieta ete un factor implicat n etiologia
unor cancere precum cele de colon, tomac, pancrea, $n, o#ar, corp uterin, protat! *u
fot formulate mai multe ipoteze cu pri#ire la factorii alimentari pentru a explica
#aria%iile
inciden%ei unui anumit neoplam n diferite %ri! Conumul de pete afumat i carne
coner#at prin fum (Gaponia) a fot incriminat n producerea cancerului de tomac!

19

=atele epidemiologice indic faptul c un conum crecut de grimi, proteine i
are i o diet rac n fibre #egetale (.&*, ,uropa #etic) unt aociate cu un ric
crecut pentru cancerul de colon! >nciden%a cancerului mamar ete de aemenea crecut
n %rile unde exit un conum crecut de grimi aturate (.&*, .candina#ia)! >nciden%a
cancerului mamar la decenden%ii emigran%ilor Kaponezi n .&* ete la fel de mare ca i
la
popula%ia american auto/ton i mult mai mare fa% de locuitorii din Gaponia, fapt ce
ugereaz un rol important al dietei!
"roceul de preparare al alimentelor poate determina ubtan%e cu poten%ial
carcinogen! *tfel, benzpirenul i alte /idrocarburi policiclice aromatice pot fi produe
prin piroliz atunci c$nd carnea ete fript au afumat!
O erie de ubtan%e adugate alimentelor pentru a le coner#a au pentru a le
conferi culoare, gut, arom au o anumit coniten% pot determina efecte poten%ial
mutagene, moti# pentru care unele au fot c/iar ndeprtate de pe pia%! =e exemplu, un
con%inut crecut de za/arin determin la oareci cancer #ezical! Ea oameni nu exit
do#ezi epidemiologice clare pri#ind implicarea za/arinei n etiologia cancerelor!
Con%inutul de nitri%i au nitra%i (nitra%ii pot fi redui n nitri%i n tractuul gatro-
intetinal prin inter#en%ia %elico$acter p3lori) al alimentelor, i n pecial al crnii,
reprezint un alt ubiect contro#erat! +aptul c nitri%ii e combin cu aminele ecundare
pentru a forma nitrozamine n tractul gatrointetinal, reprezint un argument een%ial
pentru diminuarea conumului de nitri%i ca aditi#i alimentari!
+actorii din diet pot Kuca i un rol protector! *tfel, un conum crecut de legume
i fructe cu con%inut ridicat de fibre a fot aociat contant cu un ric czut pentru
cancerul de colon! *emenea argumente unt diponibile i pentru cancerele de tomac i
alte cancere epiteliale precum cele de plm$n, faringe, laringe, eofag i $n!

2actorul ocupaional i industrial
"roceele c/imice indutriale unt recunocute au upectate ca a#$nd un rol
etiologic n dez#oltarea unor cancere! +actorul ocupa%ional ar fi reponabil de circa 2-
8P
din totalitatea deceelor prin cancer! *ceti factori au fot identifica%i datorit aocierii
tr$ne ntre unele cancere i expunerea la factorii ocupa%ionali au la noxele indutriale!
?ela%ia de aociere ete u%inut de urmtoarele argumente(
- creterea inciden%ei cancerelor de #ezic urinar la muncitorii expui la compuul
c/imic 8-amino-difenil)
- expunerea ocupa%ional la fibrele de azbet determin o cretere a inciden%ei
cancerelor pulmonare, mezotelioamelor i cancerelor digeti#e! +umatul de %igarete i
expunerea la azbet ac%ioneaz inergic n producerea cancerelor)
- creterea frec#en%ei leucemiei la muncitorii expui la benzen)
- muncitorii expui la bi-clorometileter prezint un ric crecut pentru cancerul
pulmonar microcelular (mall cell))
- exit un ric crecut de cancer pulmonar la cei din indutria cromului)
- expunerea profeional la 2-naftilamin ete cunocut de mai mult timp a
determina cancer de #ezic urinar)
- profeiile care preupun expuneri la crbune, gudron, #aelin i ulei ar (cu
con%inut ridicat de /idrocarburi aromatice policiclice) unt aociate cu un ric crecut
pentru cancerele de piele, plm$n, #ezic urinar i tract gatrointetinal)
- inciden%a crecut a oteoarcoamelor la muncitorii din indutria reclamelor
fluorecente (unde e utilizeaz #opele foforecente ce con%in radiu i mezot/oriu)!

ONCOLOGIE GENERAL
1;

4r$icidele
.unt un grup /eterogen de ubtan%e c/imice larg utilizate n agricultur,
il#icultur i grdinrit! ,rbicidele utilizate includ printre componente acidul 2,8
dicloro-
fenoxiacetic (cunocut i ca 3agentul Orange5), 2,:,;,@ tetraclorodibenzo-p-dioxina
(HC==), triazine, amide, benzoa%i, carbona%i, trifluoruri i uracili! ,rbicidele unt
implicate n creterea inciden%ei unor cancere precum cele de colon, plm$n, rinofaringe,
protat, o#ar, a arcoamelor de pr%i moi precum i a unor /emopatii maligne ntre care
leucemiile, mielomul multiplu i limfoamele non/odg6iniene!

*oluarea atmosferic i a apelor
=o#ada c poten%ialii carcinogeni con%inu%i n aer au ap pot determina cancere
ete bazat pe unele date epidemiologice! &nul dintre acete argumente ete u%inut i de
rela%ia liniar ntre doza de carcinogen i numrul cazurilor de cancere! .tudiile actuale
au
etimat rolul polurii atmoferice la procente mai redue! 0n metropolele cu poluare
atmoferic inten determinat de con%inutul crecut n benzpiren al gazelor de
eapament, nu -a conemnat o inciden% mai crecut a cancerelor pulmonare fa% de
mediul rural!
=ei au fot ober#ate corela%ii clare ntre expunerile profeionale la carcinogenii
c/imici i unele cancere, inciden%a total a cancerelor n zonele indutrializate nu ete mai
mare! 1ai mult, dei n unele %ri au fot raportate diferen%e ntre mediul rural i cel urban
pentru c$te#a cancere umane, acetea tind dipar n condi%iile n care ceilal%i factori
de
mediu unt aemntori!

!adiaiile ioni&ante
,fectele carcinogenice ale radia%iilor ionizante au fot decoperite n urma
tudiilor aupra peroanelor expue ocupa%ional, n cop diagnotic au terapeutic la
radia%ii precum i aupra upra#ie%uitorilor bombardamentelor atomice de la 2iro/ima i
Nagaa6i din 1'85!
0n primii ani dup decoperirea radia%iilor B (1@'5-1@'@) a fot ober#at apari%ia
epitelioamelor maligne ale pielii (108 cazuri raportate n 1'18)! 0n 1'88 a fot recunocut
rolul radia%iilor ionizante n creterea inciden%ei leucemiilor la radiologi! Hipul de
neoplam aprut la indi#izii expui radia%iilor ionizante depinde de doza de iradiere,
#$rta n momentul expunerii i exul peroanei! *tfel, la 25-:0 de ani dup iradierea
total a trunc/iului, e ober# o cretere a inciden%ei cancerelor de $n, tiroid, plm$n,
tomac, glande ali#are, tract gatrointetinal i limfoame!
"erioada dintre iradiere i apari%ia cancerului depinde de mrimea uprafe%ei
iradiate! Humorile olide i leucemiile aociate cu iradierea prenatal de#in e#idente n
primii 2-: ani dup natere! "erioada de laten% potiradiere n cazul unei expuneri
potnatale ete de 5-10 ani pentru leucemii i de pete 20 de ani pentru tumorile olide!
Creterea inciden%ei leucemiilor i tumorilor olide ete mai e#ident dup iradierea
prenatal dec$t n cazul celei potnatale! =atele actuale ugereaz c ricul decrete
odat cu creterea #$rtei n momentul iradierii!

!adiaiile ultraviolete
,te cunocut de mai mult timp c expunerea la radia%iile ultra#iolete determin
cancere la oameni! *ocierea ntre cancerele cutanate i expunerea la lumina olar a fot
ober#at n 1'0; de ctre dermatologul Jilliam =ubre-it/! ?adia%iile ultra#iolete au
energie Koa i penetran% redu! =eoarece pielea ete cea care aboarbe radia%iile,
aceata reprezint prima %int pentru carcinogenez!
1@

*rgumentele care u%in aocierea ntre cancerele cutanate i radia%iile ultra#iolete
unt urmtoarele(
- cancerele cutanate apar predominant n regiunile expue la lumina olar( cap, g$t,
bra%e, m$ini i buze la femei, torace la brba%i)
- cancerele de piele unt relati# rare la raa neagr la care pigmentul cutanat
proteKeaz pielea de radia%iile ultra#iolete)
- inciden%a cancerelor cutanate i ni#elul de expunere la razele olare unt ntr-o
corela%ie direct)
- cancerele cutanate pot fi indue n laborator pe animale de experien% prin
expunerea repetat la radia%iile ultra#iolete)
- afec%iunile aociate cu incapacitatea de reparare a leziunilor *=N determinate de
radia%iile ultra#iolete unt aociate cu o frec#en% crecut a cancerelor de piele! =e
exemplu, pacien%ii cu o boal ereditar numit xeroderma pigmentoum (boal ereditar
caracterizat prin deficite genetice de reparare a *=N-ului celular) dez#olt frec#ent
cancere cutanate!
*t$t leziunile cutanate melanice c$t i cele nemelanice unt aociate cu o expunere
inten la radia%iile ultra#iolete, dei rela%ia doz-efect ete mai pu%in e#ident n cazul
melanoamelor!
Cele mai frec#ente tipuri de cancere cutanate unt carcinoamele bazocelulare care
unt in#azi#e local dar nu de#in aproape niciodat metatatice! Carcinoamele
pinocelulare, mai agrei#e i cu metatazare mai frec#ent, ca i melanomul malign
cutanat care ete rapid metatazant, unt cancere cutanate indue mai rar de radia%iile
ultra#iolete!

!adonul
,te un gaz radioacti# ubiSuitar n atmofera teretr! ?ezult din produele de
degradare radioacti# a 2:9?a! ?adiumul e gete n cantit%i ubtan%iale n oluri i
roci, ca i n materialele de contruc%ii! 0n unele regiuni geografice radonul poate atinge
cantit%i emnificati#e!
.tudiile epidemiologice au atra aten%ia c expunerile la ni#ele crecute de radon
determin cancere bron/o-pulmonare! 1aKoritatea acetor tudii implic minerii din
exploatrile de uraniu! Creterea inciden%ei cancerelor pulmonare la minerii din
exploatrile de uraniu din <ermania i Ce/ia a fot ober#at nc de acum 90 de ani!
&lterior, creterea inciden%ei cancerelor pulmonare a fot emnalat i la minerii din
exploatrile de zinc, fier i fluor! 0n acete mine ni#elul de radon era, de aemenea,
crecut! ?icul de cancer pulmonar crete la minerii fumtori!
=in anii ]@0 -a emnalat o cretere a inciden%ei cancerelor pulmonare la cei ce
locuiec n locuin%e contruite cu materiale bogate n radon! Hotui ricul real ete
upraetimat, neexit$nd o aociere emnificati# cu cancerul pulmonar, c/iar pentru
ni#ele de expunere de p$n la 8pCiUl de aer!
=atele actuale pledeaz pentru faptul c o expunere de ub 8pCiUl de aer poate
determina o cretere cu 1P a frec#en%ei cancerelor pulmonare, n timp ce fumatul de
%igarete crete ricul de cancer pulmonar de cel pu%in 10 ori!

+au&e iatrogene 5c"imioterapie, radioterapie, alte tratamente6
=intre mai multe clae de medicamente care au fot upicionate a a#ea un rol
carcinogen, medica%ia citotoxic anticanceroa (citotaticele) ete apreciat a a#ea un
ric crecut de cancer!

ONCOLOGIE GENERAL
1'

*tfel, agen%ii al6ilan%i (de exemplu Ciclofofamida, Clorambucilul, 1elp/alanul
i Iuulfanul) unt cunocu%i a ac%iona aupra *=N-ului ntr-o manier imilar cu aceea
a carcinogenilor c/imici! *lte citotatice, precum antraciclinele (=oxorubicina etc!) i
Ciplatinul, au efecte mutagenice la animalele de experien% dar acetea nu au fot
demontrate i la om!
Cancerele ecundare ur#in dup o perioad de laten%, n pecial n urma
tratamentelor citotatice efectuate n perioada copilriei! .-a etimat c :^12P din copiii
trata%i pentru cancere #or dez#olta un nou cancer ntr-un inter#al de 20 de ani de la
momentul primului diagnotic! ?icul ete de 10 ori mai mare fa% de peroanele fr un
aemenea tratament!
,xpunerea la radioterapie i la citotatice precum agen%ii al6ilan%i (Nitrogen
mutar, Ciclofofamid, "rocarbazin au nitrozuree) ete cunocut ca fiind un factor de
ric important pentru cancer! Circa 25P din cei ce dez#olt un al doilea cancer pot
prezenta un indrom de uceptibilitate genetic precum indromul Ei +raumeni au
neurofibromatoza!
Cea mai frec#ent malignitate care ete aociat cu alte cancere ecundare pare
fie retinoblatomul (la cei cu aceat afec%iune unt frec#ente ca a doua malignitate
oteoarcoamele i arcoamele de pr%i moi)!
Humorile cerebrale unt emnalate la cei la care -a efectuat radioterapie cranian!
O inciden% crecut a limfoamelor maligne a fot ober#at la cei la care -a efectuat un
tranplant de organ, pentru care au primit o perioad mai lung de timp medica%ie
imunoupreoare! Cel mai utilizat medicament cu efect imunoupreor ete Ciclofofa-
mida care poate determina limfoproliferri maligne, inclui# limfoame!
Ai alte medicamente au fot upicionate pentru capacitatea lor de a determina
cancere! =e exemplu, au fot comunicate cazuri de tumori /epatice la pacien%i cu
afec%iuni /ematologice trata%i perioade lungi de timp cu teroizi androgenici precum
oximet/olona!
1ai multe tudii indic faptul c abuzul de analgetice con%in$nd fenacetin
determin necroz papilar renal! .-a ugerat c aceata ete n legtur cu dez#oltarea
ulterioar a carcinomului renal ntr-un numr de cazuri!

(nfeciile
Cancerul nu ete o boal infec%ioa n ade#ratul en al cu#$ntului! &nele
cancere unt aociate cu infec%ii predominant #irale, dar i de alte etiologii! *mintim
aocierea ntre infec%ia cu #iruul ,ptein-Iarr i limfomul Iur6itt au ntre #iruul
/epatitei I i cancerele de ficat, ntre infec%ia cu 2HEC 1 i leucemie au ntre infec%ia cu
#iruurile "apilloma i cancerele de col uterin! 1ai multe neoplazii unt aociate cu
infec%ia 2>C precum arcomul 7apoi, limfoamele non-/odg6iniene cerebrale i boala
2odg6in care ur#in frec#ent la bolna#ii afla%i n tadiul .>=*!
>nfec%iile cu anumi%i parazi%i par fie capabile ini%ieze o erie de e#enimente
celulare care culmineaz cu dez#oltarea neoplaziei la anumi%i indi#izi!
Cea mai cunocut aociere ete aceea dintre cancerul de #ezic urinar i infec%ia
cu /c"istosoma "aemato$ium au ntre infec%iile parazitare cu +lonorc"is sinensis i
7pistorc"is felineus i cancerele de ci biliare (colangiocarcinom) frec#ente n unele
regiuni din C/ina! *lte infec%ii c/itoomiale ( /. mansoni i /. 8aponicum) au fot
aociate cu un ric crecut de cancer rectal, dar acete aocieri nu unt clar demontrate!
=intre infec%iile bacteriene, trebuie amintit aocierea ntre %elico$acter p3lori i
ricul crecut de cancer gatric!

20

Factorii en)o#eni 3i ere)itatea

%ormonii
"rintre factorii de ric aocia%i cancerului de $n unt inclui( #$rta n momentul
menar/ei, #$rta la prima arcin i #$rta la menopauz! *cete date ugereaz un rol al
etrogenilor i prolactinei n apari%ia cancerul mamar! "roduc%ia acetor /ormoni crete n
apropierea menar/ei i ncepe decreac la femeie dup prima arcin, ceea ce
probeaz un efect protector al arcinii! *ceti /ormoni pot ac%iona ca promotori pentru
celulele ini%iate de unii carcinogeni, iar durata expunerii determin ricul femeii
uceptibile de a dez#olta cancer mamar!
,trogenii au fot utiliza%i exteni# n tratamentul imptomelor potmenopauzale
i pentru profilaxia oteoporozei! ,xit o aociere e#ident ntre utilizarea terapiei
etrogenice 3netamponate5 cu progeteron i creterea ricului de cancer endometrial!
&nele date ugereaz c tratamentul ciclic cu doze redue de etrogeni urmat de
progetine la femeile n potmenopauz nu ar crete ricul de carcinom endometrial!
?olul terapiei de ubtitu%ie /ormonal n cancerul mamar ete contro#erat!
=atele diponibile indic faptul c ricul aociat utilizrii pe termen curt (mai pu%in de
' ani) a etrogenilor ete minim! &n ric de 1,5X2 ori mai crecut fa% de martori apare
dup tratamentul continuu timp de 15-20 de ani!
1ai multe tudii epidemiologice au indicat c utilizarea contracepti#elor orale nu
influen%eaz emnificati# ricul de cancer mamar! Hotui, e men%ioneaz o uoar
cretere a acetui ric la unele ubgrupe de femei! *cetea includ femeile care au utilizat
contracepti#e timp de mai mul%i ani naintea #$rtei de 25 de ani au naintea primei
arcini, femeile ce continu utilizeze contracepti#e orale la #$rte de pete 85 de ani,
femeile cu menar/ precoce i cele cu itoric familial de cancer mamar!
1ai multe tudii au raportat c utilizarea dietiltilbetrolului (=,.) n timpul
arcinii ete aociat cu un ric de circa 1,5 ori mai mare fa% de popula%ia general pentru
dez#oltarea cancerului de $n! *pari%ia adenocarcinoamelor #aginale la femeile a cror
mame au fot tratate cu =,. n curul perioadei precoce a arcinii cu inten%ia de a pre#eni
a#ortul ete un alt exemplu de neoplam indu /ormonal!
=ei utilizarea /ormonilor exogeni poate fi aociat cu un ric crecut de cancer
mamar, acet ric ete relati# redu n compara%ie cu factorii de ric maKori!
1edica%ia antietrogenic cu Hamoxifen (blocant al receptorilor periferici ai
etrogenilor) utilizat n tratamentul cancerelor mamare a#anate i precoce (ca tratament
adKu#ant) prezint un ric crecut de dez#oltare a carcinomului endometrial!
Ea brbat, criptor/idia ete aociat cu un ric foarte crecut pentru cancerul
teticular! Corectarea c/irurgical a criptor/idiei determin ntr-o mic mur cderea
acetui ric!
>nciden%a crecut a cancerelor teticulare la raa neagr a fot aociat cu ni#ele
mai crecute ale tetoteronului la mame n timpul arcinii!

+omportamentul sexual i reproductiv
Caracteriticile reproducti#e au fot implicate n producerea unor cancere precum
cele uterine, o#ariene i mamare! *cete cancere unt mai rare la femeile cu mul%i copii,
n pecial la cele cu arcini la #$rte tinere, fa% de femeile fr copii! Cancerul uterin ete
aociat cu contactele exuale frec#ente la #$rte precoce i cu parteneri di#eri! *a cum
#a fi men%ionat ulterior, acetea unt aociate unor infec%ii #irale tranmiibile exual
precum cele cu #iruurile "apilloma!

ONCOLOGIE GENERAL
21

+ancerele motenite 5cu transmitere ereditar6
0n cauzalitatea cancerelor pot fi implicate o erie de trturi genetice! *tfel,
pentru unele cancere exit do#ezi concludente ale participrii factorului familial, n timp
ce altele ur#in la indi#izi care prezint anumite defecte genetice care i fac mai
uceptibili la agen%ii carcinogeni!
Cancerele ereditare reprezint un mic procent din totalitatea cancerelor (1-2P),
num$nd aproximati# 50 de cancere! *numite tumori prezint o nalt penetrabilitate
familial! =e exemplu, circa 80P din retinoblatoame (tumori oculare ale copilului) i
20-80P din tumorile Jilm (tumori renale embrionare) i neuroblatoame prezint o
tranmitere autoomal dominant! &n alt exemplu de boal ereditar cu tranmitere
mendelian dominant ete i polipoza adenomatoa familial ("*+) cu o rat de
penetran% de @0P ntre membrii familiei! Cancerele de colon pot ur#eni la aproape to%i
pacien%ii cu "*+ netrata%i! *ceti pacien%i prezint o predipozi%ie crecut la dez#oltarea
i a altor tipuri de cancere precum tumori ubcutanate i oteoarcoame!
Cancerul de $n a fot de mult timp coniderat ca fiind un cancer familial!
*ocia%ii imilare au fot notate i n cancerele o#ariene! .tudiile genetice au rele#at
aocierea cancerului de $n cu alte cancere precum cele de o#ar, endometru, colon,
arcoame de pr%i moi, tumori cerebrale au leucemii! *cete aocieri au fot explicate pe
baza exiten%ei unor anomalii cromozomiale pecifice, care determin apari%ia neoplaziei
la ni#elul mai multor organe!
.tudiile actuale au identificat n cancerul mamar i o#arian implicarea genelor
I?C*1 (localizat pe cromozomul 1;) i I?C*2 (pe cromozomul 1:), implicate n
repararea leziunilor *=N!
.indromul Ei +raumeni cont n aocierea unor cancere de $n, tumori cerebrale,
arcoame de pr%i moi, leucemii ce afecteaz membri diferi%i ai unei familii! *cetea unt
legate de pierderea (dele%ia) unei gene localizate pe cromozomul 1; numit p5:, cu rol n
emnalarea defectelor *=N i n inducerea apoptozei!
0n 1'98 1iller i colaboratorii au decri aocierea dintre tumora Jilm i alte
defecte congenitale precum aniridia, /emi/ipertrofia, retardul mintal, anomalii
genitourinare aociate indic$nd poibilitatea tranmiterii ereditare a acetor neoplame!
.tudiile citogenetice au rele#at o dele%ie a bra%ului curt al cromozomului 11, uger$nd
prezen%a la acet ni#el a unei gene upreoare!
Humorile cerebrale au leucemia acut mieloblatic pot apare pe fondul unei
neurofibromatoze de tip 1 au 2 ca urmare a alterrii unei gene ituate pe cromozomul 1;,
repecti# 22, ce inter#ine n tranmiterea meaKelor intracelulare!
.indromul neoplaziilor endocrine multiple numeaz cancere tiroidiene au ale
inulelor pancreatice aociate cu feocromocitoame, /iperplazii de paratiroid i adenoame
/ipofizare, fiind determinat de alterri ale genei codante a unui receptor membranar al
factorilor de cretere!
*taxia-telangiectazia ete un indrom caracterizat prin incapacitate de reparare a
leziunilor *=N, manifetat n plan clinic prin ataxie cerebeloa, telangiectazie cutanat
i apari%ia de limfoame maligne! O alterare genic imilar t la baza indromului numit
xeroderma pigmentoum ce determin o uceptibilitate crecut de apari%ie a cancerelor
cutanate!
*fec%iunile genetice motenite, care pot determina predipozi%ie pentru afec%iuni
maligne, numite de aceea i indroame preneoplazice ereditare (n care aproape 10P
dintre pacien%i dez#olt cancere), pot fi claificate n urmtoarele categorii(
- indroame /amartomatoae( neurofibromatoza multipl, boala #on 2ippel-Eindau,
exotoza multipl, indromul "eutz-Geg/er)
22

- genodermatoze( xeroderma pigmentoum, albinimul, epidermodiplazia
#eruciform, indromul Jermer unt indroame genetice cu tranmitere dominant i cu
predipozi%ie pentru melanomul malign cutanat)
- indroame cu fragilitate cromozomic( indromul Iloom, anemia aplazic
+anconi, unt afec%iuni autoomale recei#e cu predipozi%ie pentru leucemii)
- indroame de imunodeficien% cu predipozi%ie primar la limfoame( indromul
Jicott-*ldric/, indromul ataxie-telangiectazie!

Conc%4ii

.tudiile epidemiologice au demontrat c factorii de mediu concretiza%i n
aa-numitul 3til de #ia%5 determin @0P din totalitatea cancerelor! =e aici concluzia c
aceeai propor%ie de cancere ar putea fi pre#enite!
Irbatul 3ideal5 nu trebuie bea au fumeze, trebuie mn$nce alimente
race n grimi dar bogate n fibre #egetale, fructe proapete i legume, e#ite
conumul nera%ional de medicamente i examenele radiologice prea dee, precum i
expunerea excei# la oare!
+emeia 3ideal5 #a trebui urmeze aceleai recomandri i ugetia de a a#ea
mcar o arcin la #$rt t$nr (ub :0 de ani) i de a nu a#ea rela%ii exuale cu parteneri
multipli!
*#$nd n #edere c poluarea atmoferic nu poate fi e#itat n totalitate (de altfel
ete reponabil numai de 2P din totalul cancerelor) i c al%i factori necunocu%i
(inclui# cei genetici) determin circa 8P din cancere, e preupune c -ar putea
decrete mortalitatea prin cancere cu circa @8P prin imple ac%iuni de profilaxie
indi#iduale!
.copul principal al epidemiologiei ete de a furniza informa%iile neceare pentru
pre#en%ie! "entru acele cancere aociate cauzelor inclue ub numele de 3til de #ia%_,
factorii de ric cunocu%i nu unt uficient de bine caracteriza%i pentru a permite muri
pre#enti#e eficace! ,te important a e recunoate c identificarea cauzelor unui cancer
dat nu ete uficient prin ea ni pentru a Kutifica eforturile pre#enti#e! ,duca%ia (at$t
a
profeionitilor c$t i a publicului larg) aociat cu eforturi u%inute de pre#en%ie unt
murile recomandate c/iar i n cazurile c$nd cauzele nu unt bine cunocute!


1! =alD X .c/-eitzer N! - CancRrologie cliniSue, 1aon, "ari, 1''@!
2! Earra +! - 1anuel de CancRrologie, ,d! =oin, "ari, 1'@'!
:! ?uddon J!?! - Cancer biologD, :t/ edition, Oxford &ni#eritD "re, Ne- Zor6,
1''5!

ONCOLOGIE GENERAL
2:

CAPITOLUL 5

ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENE6A

Cancerul poate fi coniderat ca o alterare a itemelor care controleaz i regleaz
di#iziunea celular, rezult$nd genera%ii de celule cu modificri progrei#e ale fenotipului
care e multiplic continuu i anar/ic! Ca urmare, problema een%ial a oncologiei o
contituie elucidarea mecanimelor prin care celula normal ete tranformat n celul
malign, cpat de ub controlul proliferrii normale i a limitrii teritoriale!
Carcinogeneza ete definit ca fiind procesul stadial de achiziionare de ctre
celul a unor proprieti care permit fenotipul malign (proliferarea necontrolat,
invazia local i metastazarea) sau cascada de evenimente ce conduc la transformarea
unei celule normale, adesea o celul clonogenic (celula stem), la cancer.
=ez#oltarea fenotipului malign ete rezultatul unor interac%iuni multiple ntre
di#eri factori exogeni i endogeni (genetici, /ormonali, imunologici i metabolici)!
Carcinogenul poate fi definit ca agentul a crui administrare determin la
animalele de experien o inciden semnificativ crescut statistic a neoplaziilor, de
unul sau mai multe tipuri histologice, fa de animalele care nu sunt expuse la aceti
carcinogeni. .tudiile epidemiologice au do#edit c apari%ia neoplaziilor ete rezultatul
agreiunii unor agen%i carcinogeni care pot fi c/imici, fizici i #irali, aocia%i n mur
mai mare au mai mic cu ac%iunea factorilor endogeni!

Carcinogeneza chimic

Carcinogenii c/imici unt cunocu%i c afecteaz *=N-ul celular i induc
mutageneza n anumite condi%ii! =ei din ecolul BC>>> -a decoperit faptul c
organimul expu la factori c/imici compleci poate dez#olta cancer, doar dup ;5 de ani
au fot ob%inute modele animale pentru tudiul carcinogenezei! "rima ober#a%ie ce a
permi aocierea unei ubtan%e c/imice cu un cancer a fot fcut de Go/n 2ill care n
1;91 a eizat o frec#en% crecut a cancerului nazal la cei ce prizau tutunul! 0n 1;;',
"erci#all "ott comunica o inciden% crecut a cancerului de crot la peroanele care n
copilrie au fot coar! 100 de ani mai t$rziu, #on Col6mann n <ermania i Iell n .co%ia
au ober#at cancere de piele la muncitorii a cror tegumente au #enit n contact cu taninul
au cu uleiul de parafin (ce con%in /idrocarburi policiclice aromatice)! 0n 1@'5, ?e/n a
raportat dez#oltarea cancerelor de #ezic urinar la muncitorii din indutria coloran%ilor
din <ermania! 0n 1'15 Zamagi-a i >c/i6a-a au indu cancere de piele la iepuri prin
aplicarea repetat pe pielea urec/ii acetora a gudronului! *ceat ober#a%ie i altele
imilare au du la cutarea agentului acti# din praful de crbune, fiind atfel identificate
/idrocarburile policiclice aromate (2*")!
>nduc%ia altor tumori de ctre alte ubtan%e c/imice i /ormonale a fot decri
n 1':0, inclui# induc%ia tumorilor de ficat la oareci i obolani cu 2,:-naftilamin
(2ueper JileD i Jolf) i a cancerului mamar la oareci maculi prin adminitrare de
etrogeni! Eita carcinogenilor cunocu%i a fot lrgit dup 1'80 prin decoperirea
carcinogenicit%ii 2-acetilaminofluorenului, /idrocarburilor policiclice aromatice,
uretanului, rurilor de beriliu i a agen%ilor al6ilan%i!

28

,ecanismele de aciune ale carcinogenilor c"imici
Carcinogenii decoperi%i p$n n prezent e prezint ca o #arietate de tructuri
c/imice fr imilitudini aparente!
1aKoritatea carcinogenilor c/imici trebuie mai nt$i ufere metabolizarea de
ctre organim pentru ca ulterior aceti metaboli%i c/imici acti#i reac%ioneze cu
*=N-ul, *?N-ul i proteinele celulare!
Cea mai mare parte a xeno$ioticelor (ubtan%e c/imice nealimentare pro#enite
din mediul exterior, inclui# carcinogenii c/imici) unt pu%in olubile n ap i nu pot fi
eliminate direct de ctre rinic/i! ,xcre%ia xenobioticelor depinde de metabolizarea
acetora care comport n general dou etape de metabolizare(
>! ,tapa de acti#are - au loc o erie de reac%ii c/imice numite reac%ii de faz unu
care contau n oxidarea ubtan%elor c/imice, fenomene ce e petrec cu aKutorul
enzimelor oxidati#e ale itemului citocromilor "-850! 0n curul acetor reac%ii iau natere
produi acti#i intermediari (precum epoxizii) care #or realiza legturi co#alente cu
*=N-ul celular!
>>! ,tapa de metabolizare (de conKugare) - n care are loc tranformarea
ubtan%elor oxidate anterior n deri#a%i glucuronid i ulfat au conKugarea cu acid
mercaptopuric, compuii rezulta%i fiind apoi rapid elimina%i! Ni#elul acetor enzime ete
controlat de mecanime genetice! =itribu%ia cancerelor la ni#elul diferitelor organe
reflect at$t ni#elul acetor enzime n %euturi c$t i ni#elul expunerii la carcinogenii
c/imici! Ea om exit o puternic #ariabilitate indi#idual a acti#it%ii acetor enzime,
ceea ce indic un polimorfim genetic al metabolimului care e manifet prin faptul c
numai o anumit propor%ie a indi#izilor expui la agreiunea xenobiotic #or dez#olta o
neoplazie! .uceptibilitatea indi#idual pentru di#ere cancere a putut fi corelat cu unele
particularit%i metabolice! ,xemplu ete rela%ia dintre degradarea debrioSuinei (medica-
ment anti/iperteni# utilizat n anii ]90 n .&*) i ricul pentru cancerul pulmonar!
>ndi#izii cu o metabolizare lent a debrioSuinei (proce controlat de enzimele itemului
citocromilor "-850) prezint o probabilitate de 9 ori mai redu fa% de cei cu metabo-
lizare rapid! &n apect aemntor a fot decri i n cancerele de $n i colorectale la
care apare un exce de tumori printre indi#izii cu o metabolizare rapid a arilaminei!
?olul normal al enzimelor ce ac%ioneaz n carcinogeneza c/imic ete de a
con#erti componentele trine, lipofile care -ar acumula n organim, n forme /idrofile
ce pot fi rapid excretate! 0n tendin%a de a crea compui /idrofili, enzimele implicate n
metabolimul xenobioticelor e comport ca 3o abie cu dou tiuri5! *tfel, n timp ce
pe de o parte, acti#area metabolic ete een%ial pentru epurarea componentele toxice, pe
de alt parte metaboli%ii genera%i unt nalt reacti#i i determin leziuni celulare!
=intre ubtan%ele cu rol carcinogen confirmat amintim(
W 2-acetilaminofluorenul (**+) care ete con#ertit metabolic ctre un carcinogen
mult mai potent metabolic( N-/idroxi-**+ care ete mutagen)
W 2idrocarburile policiclice aromatice (2*") care unt decompue metabolic p$n
la tadiul de epoxizi la ni#elul inelului 7)
W *lte amine aromatice precum nitrozamidele i nitrozaminele (de exemplu
N-metil-N-nitrozureea i metil-N-nitro-N-nitrozoguanina) unt tranformate direct n
pecii al6ilante pecifice prin reac%ii c/imice, la p2 tiular normal! Componentele
N-nitrozo induc tumori ntr-o #arietate de %euturi, inclui# la locul de aplicare!
,xcep%ia de la acti#area metabolic expu anterior o prezint unele ubtan%e
numite agen%i al6ilan%i (care elibereaz radicalul al6il n mediul olubil) precum azot
mutarul (mecloretamina) au nitrozureea, care unt electrofile 3per e5 i capabile
reac%ioneze co#alent cu *=N-ul fr a neceita metabolizare celular!

ONCOLOGIE GENERAL
25

=ei carcinogenii e pot lega de diferite zone ale *=N-ului au acelai agent
poate produce mai multe tipuri de legturi, tipul leziunilor *=N ete detul de
caracteritic pentru a identifica carcinogenii implica%i!
"rincipalul ediu de legare ete la ni#elul pozi%iei O9 al guaninei, itu implicat n
mperec/erea bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare n momentul replicrii *=N! &n
alt itu de legare preferen%ial ete cel al aminelor aromatice la ni#elul C@ al guaninei,
care
determin ditoriuni n orientarea pa%ial a catenelor *=N! Natura muta%iilor reflect
pecificitatea c/imic a cancerigenilor i, n acelai timp, o anumit gen poate prezenta
muta%ii diferite n func%ie de cancerigenii implica%i n producerea unor tumori pecifice!

+arcinogene&a c"imic - proces multistadial
.tudiile experimentale pri#ind carcinogeneza la oarece au demontrat c acet
proce decurge n dou etape( ini%ierea i promo%ia, n func%ie de rpunul animalului la
adminitrarea independent au ec#en%ial!
Carcinogenii c/imici neceit obinuit adminitrri repetate la animal pentru a
produce tumori experimentale! O trtur caracteritic a carcinogenezei ete perioada
de laten dintre momentul aplicrii agentului i apari%ia tumorii! "erioada de laten% ete
in#er propor%ional cu doza zilnic i doza total a carcinogenilor neceare pentru a
induce tumori /epatice (1g n fiecare caz)! *plicrile repetate pe pielea oarecelui a
carcinogenului c/imic precum benzpirenul determin apari%ia tumorii, n timp ce o
ingur aplicare a carcinogenului ete ineficace! =ac o ingur aplicare de carcinogen
ete no%it de aplicri repetate ale unei ubtan%e necarcinogene dar 3promotoare5
(precum uleiul de croton au eterii de forbol), e ob%in rapid tumori! "rima ubtan%
cunocut ca fiind promotoare a fot eterul deri#at din planta croton! Hratamentul cronic
cu acet agent n aben%a unui tratament ini%ial nu determin o cretere a frec#en%ei
tumorilor!

Fi#%ra 5.1. #emonstrarea experimental a stadiilor de iniiere i promoie n
carcinogene&a cutanat la oarece 5*itot69
: - aplicarea iniiatorului 5"idrocar$uri policiclice6
- aplicarea promotorului 5ulei de croton6

0n urma acetor experimente pe pielea de oarece, ficatul de obolan i utiliz$nd i
alte modele, -a aKun la concluzia c inter#alul de timp dintre adminitrarea
carcinogenului i apari%ia tumorii poate fi mpr%it n dou etape ditincte(
29

W Iniierea ete primul tadiu, care rezult din adminitrarea direct a
carcinogenului c/imic! >ni%ierea ete procesul rapid ireversi$il prin care se produc
modificri discrete; dar permanente ale '#<=ului celular sau alterarea ireversi$il a
structurii genetice a unei celule, re&ult.nd o celul cu potenial evolutiv spre o clon
malign! =at fiind abunden%a agen%ilor ini%iatori din mediul extern (alimentari, c/imici,
fizici) au intern (/ormoni, particulari%ti metabolice) apari%ia uneia au mai multor celule
ini%iate de#ine o poibilitate e#ident n toate %euturile cu rat crecut de proliferare,
fiind necear cel pu%in o mitoz pentru 3fixarea5 unei leziuni!
W romoia ete al doilea pa al carcinogenezei! "romo%ia ete procesul prin care
celula iniiat do$.ndete capacitatea de divi&iune selectiv i de expansiune clonal
prin dereglarea creterii i diferenierii! Cu alte cu#inte, promo%ia ete proceul n care
ete timulat formarea tumorii n %euturile ce au fot expue n prealabil la un agent
3ini%iator_! .pre deoebire de ini%iere, promo%ia implic o erie de modificri celulare i
tiulare ce au loc n curul perioadei de laten% i care f$rec prin naterea unei celule
autonome! *gen%ii promotori unt complet lipi%i de acti#itate cancerigen au mutagen,
dar c$nd unt adminitra%i n aociere cu cocarcinogenii efectul ete inergic! Hrebuie
amintit c /ormonii, i n pecial etrogenii, exercit ac%iuni promotoare i nu de ini%iere!
0n teoria carcinogenezei generale ete implicat i un al treilea timp numit
$ro#resie, n care celulele formeaz progrei# o tumor malign!
*cete tadii ale carcinogenezei au fot identificate i n alte %euturi dec$t pielea
de oarece (ce a de#enit un model al e#olu%iei tumorale n trepte) precum( ficatul,
colonul,
#ezica urinar i pulmonul!(tabel 8!1)!

INIIEREA PROMOIA PROGRE7IA
>re#eribil, 3cu memorie5
?e#eribil, non-aditi# >ni%ial re#eribil i
influen%at de factorii de
mediu, apoi ire#eribil
Originea ntr-o celul tem

1odificri morfologice
ditincte
=i#iziunea celular necear =ependent de adminitra-

pentru 3fixarea5 leziunilor
rea ubtan%ei promotor
"oibilitatea
=ependent de factori

apari%iei pontane
exogeni au endogeni
promotori
+r rpun au prag maxim
"rag murabil, dar efectul

depinde de doza agen%ilor
ini%iatori i promotori
1anifetarea leziunilor
Neoplamul promo#at ete Humori benigne au
depinde de condi%iile
identificabil
maligne
ulterioare de promo%ie
Ta!e% 5.1. +aracteristicile $iologice ale stadiilor preclinice ale carcinogene&ei

0n prezent, cele mai multe informa%ii pri#ec( ini%ierea, promo%ia i progreia!
?ecent, n proceul carcinogenezei au fot inclue i alte etape (n total 9-;) precum(
creterea, con#eria i propagarea!
Creterea ete etapa care ar urma ini%ierii ca un tadiu de cretere au expaniune
clonal a celulelor ini%iate, diferit de promo%ie) informa%iile detaliate depre acet tadiu
nu unt nc diponibile!
ONCOLOGIE GENERAL
2;

Conversia ete tadiul ce ar ucceda promo%iei, prin care mici grupuri de celule
clonale, poten%ial re#eribile i ncep e#olu%ia ire#eribil ctre malignitatea clinic)
con#eria ete pu%in dependent de factorii externi! 0n prezent, acet tadiu ete nc n
domeniul ipotezelor datorit pu%inelor date diponibile!
ropagarea urmeaz con#eriei i ete caracterizat prin creterea clonal
expani# a unor mici grupuri de celule maligne retante n anumite %euturi! +actorii de
mediu par Koace un rol minor n cadrul acetui proce, ce ete mai cur$nd dependent de
prezen%a au aben%a unor factori interni ai gazdei (ex! etrogenii n cancerul mamar)!
Himpul de propagare poate dura de la c$te#a luni la c$%i#a ani de e#olu%ie! 0n cadrul
acetui tadiu, celulele maligne pot crete de la 1!000 la 1!000!000 celule, numr totui
prea mic pentru a putea fi pue n e#iden% de miKloacele diponibile actual!
Carcinogenii c/imici unt identifica%i prin capacitatea lor de a determina tumori
maligne dup adminitrare! .ubtan%ele care ac%ioneaz at$t ca ini%iatori c$t i ca
promotori unt numi%i carcinogeni complei!
Carcinogenii c/imici interac%ioneaz cu *=N-ul celular din celulele %int prin
producerea unor legturi co#alente! 1odificrile ce e produc pot de#eni ire#eribile
atunci c$nd mecanimele genetice normale de reparare ale *=N-ului celular nu i
ndeplinec func%ia! *tfel, unele forme de leziuni ale *=N-ului pot fi reparate prin unul
au mai multe procee ce Koac un rol protector important n fa%a efectelor carcinogenilor
c/imici! 1ecanime precum( excizia leziunilor *=N naintea replicrii, recombinarea
materialului lezat i reparrile potreplicare unt numai c$te#a din mecanimele propue!
=e exemplu, leziunile *=N produe de ctre acetilaminofluoren unt reparate prin
mecanime de 3excizie_, n timp ce leziunile determinate de benzpiren unt reparate
potreplicare! "oibilitatea ca n urma ini%ierii leziunile de#in 3permanente5 face
necear ca celulele alterate de carcinogeni parcurg un ciclu de proliferare, atfel nc$t
leziunile *=N fie replicate naintea reparrii! .timulii de replicare mitogeni ac%ioneaz
n enul promo%iei acolo unde are loc timularea electi# ctre replicare a celulelor
3ini%iate_ i in/ibarea electi# a celulelor neini%iate!
.tudiile experimentale au permi delimitarea diferitelor propriet%i ale agen%ilor
ini%iatori fa% de a celor promotori! *gen%ii ini%iatori determin tumori dac unt admini-
tra%i n doze uficiente, n timp ce agen%ii promotori nu permit tranformarea malign
c/iar dac unt adminitra%i n doze uficiente, dar naintea agen%ilor ini%iatori fiind n
acti#i un timp ndelungat dup ncetarea expunerii la agentul ini%iator! .timulii promotori
trebuie adminitra%i repetat i la inter#ale de timp curte (doza total nu ete at$t de
important, uger$nd participarea unor mecanime re#eribile)! "romo%ia prezint dou
caracteritici( re#eribilitatea expaniunii clonale a celulelor ini%iate i alterarea re#er-
ibil a expreiei genice! 1ecanimele celulare preupue a ac%iona n 3promo%ie_ unt(

` 1ecanime genetice(
W *pari%ia unor leziuni cromozomice)
W *cti#area unor protooncogene au inacti#area unor gene upreoare)
W *lterarea ni#elului de expreie a produilor unor oncogene!

` 1ecanime epigenetice(
W *cti#area unor receptori)
W 1odificri ale uprafe%ei celulelor)
W Hulburri ale diferen%ierii celulare)
W .timularea electi# a proliferrii unor celule!
*cete do#ezi experimentale au ugerat c modificrile expue #izeaz o erie de
puncte critice ale *=N-ului unde unt localizate gene implicate n controlul unor func%ii
2@

importante ale celulei! *cete 3%inte5 unt gene celulare normale (protooncogene) a cror
expreie anormal au al cror produ modificat determin fenotipul malign (oncogene)!
"rotooncogenele (gene normale, ce Koac un rol bine determinant n reglarea ciclului
celular i a rpunului la emnalele biologice externe, control$nd proliferarea i
diferen%ierea) unt %inta agen%ilor c/imici ini%iatori i promotori! *ceat concluzie ete
u%inut de dou categorii de argumente(
W Humorile indue c/imic n ficat, piele au itemul /ematopoietic la obolani au
oareci con%in muta%ii ale protooncogenelor pecifice pentru acete %euturi)
W "entru un anumit %eut i o anumit protooncogen, tipul de modificare genetic
ober#at depinde de tructura c/imic a carcinogenului utilizat pentru a determina
tumora!
0n practica clinic, cea mai frec#ent agreiune c/imic carcinogen ete
reprezentat de fumat! *ceta ete cauza maKor a pete 80P din totalitatea cancerelor
(pulmonare, O?E, eofagiene, de #ezic urinar i poibil de pancrea)! Conumul de
alcool i fumatul au o ac%iune inergic n determinarea cancerelor de limb i eofag!
+umul de %igar i expunerea la azbet determin induc%ia cancerului bron/opulmonar!
+umul de %igar con%ine pete 55 de carcinogeni ce au fot e#alua%i de
>nternational *gencD for ?eearc/ on Cancer (>*?C) i 3pentru care exit uficiente
do#ezi5 at$t la animalele de laborator c$t i la oameni pentru carcinogenicitate! +umul de
%igar ete un aerool ce con%ine circa 1010 particuleUml, format dintr-o faz gazoa i o
faz olid(
W +aza gazoa (a '5P) con%ine un numr crecut de nitrozamine #olatile incluz$nd
nitrozo-dimetilamina, nitrozodietilamina i nitropirolidina! +umul con%ine carcinogeni
comple%i cu rol n induc%ie i promo%ie)
W +aza corpucular con%ine /idrocarburi policiclice aromatice (benzpirenul, benz-
antracenul) i nitrozamine deri#ate din alcaloizii de tutun( nicotina, nornicotina, analea-
ina i anatiluina! *cetea unt reponabile de ac%iunea pi/ologic aditi# a fumatului!
=intre multiplele componente ale fumului de %igar, 20 de carcinogeni prezint
ac%iune cert carcinogen la animalele de experien% i om! =intre acetea, /idrocarburile
policiclice aromatice (2*") i nitrozaminele tabaco-pecifice (8-metilen-nitrozamino1,:-
piridil butanona bNN7c) unt uceptibile Koace un rol maKor n producerea cancerelor
bron/o-pulmonare! =ei nicotina prin ea ni nu ete carcinogenic (ete reponabil
pentru intalarea addic%iei la fumat), fiecare %igaret con%ine un ametec de carcinogeni,
incluz$nd doze redue de 2*" i NN7, pe l$ng al%i ini%iatori, promotori i co-carcino-
geni! Carcinogenii precum 2*" i NN7 neceit acti#area metabolic pentru a-i
exercita
efectele carcinogenice) exit multiple ci de detoxifiere iar ec/ilibrul dintre acti#area
metabolic i detoxifiere difer indi#idual ca i configura%ia genetic a enzimelor de repa-
rare ale *N=-ului determin$nd ricul de cancer! .uceptibilitatea la cancer #a depinde, n
parte, de balan%a dintre mecanimele de acti#are metabolic i detoxifiere la fumtori!
=eterminarea carcinogenilor c/imici i a popula%iei cu ric, e poate face prin(
W tetarea carcinogenit%ii)
W modele animale)
W tetare pe culturi celulare tranformate X tetul *me de mutagenitate pe
/almonella t3p"imurium)
W tudii epidemiologice propecti#e i caz control X tabilec natura agentului i l
identific n mediu)
W epidemiologia molecular( identific factorii de ric, mur$nd expunerea la
carcinogen, efectele ale biologice, uceptibilitatea la cancer i mar6erii pecifici!
ONCOLOGIE GENERAL
2'

"rotec%ia fa% de agen%ii carcinogeni c/imici e poate face prin( repara%ia *=N,
prin genele upreoare tumorale iUau prin inacti#area enzimatic a carcinogenului!

TIP
MOD DE ACIUNE E8EMPLE

1! Cu ac%iune direct
Compu organic electronofil,
*ziridin
G
(cancer primar)
interac%iune cu *N=

E
N
Cinilclorid,
O
2! "rocarcinogen
Neceit con#eria prin acti-
IenzpDren,
T
(carcinogen
#area metabolic a gazdei au
2-naftilamine,
O
ecundar)
n #itro la tipul l
dimetil nitrozoamine
8
I
C
:! Carcinogen
*lterarea electi# n
Ni, Cr, *
I anorganic
fidelitatea replicrii *=N

*fecteaz celulele i %eutul
+olii metal,
8! Carcinogen olid
E
mezenc/imal!
*zbet
P
*ltereaz diferen%ierea,
,tradiol,
5! 2ormoni
I
ac%ioneaz ca promotor
=ietiltilbetrol
G
.timuleaz neoplame #iral-
E
9! >munoupreor
indue, tranplantate au
*zatioprin
N
metatatice!

E
"/orbol,
T
Crete efectul la tipul 1 i 2
,tanol,
I
;! Cocarcinogen
c$nd unt date n acelai timp- .O
C
con#erie tip 2 n 1
2

I
"/orbol,
+enol,
Crete efectul tip 1 i 2 c$nd
@! "romotor
*cizi biliari,
unt adminitrate uccei#
1etaboli%i triptofan,
da/arine!
Ta!e 5.+! +lasele de carcinogeni c"imici

+arcinogene&a fi&ic
?adia%iile ionizante i ultra#iolete (&C) unt componente ale mediului
nconKurtor! Cea mai important caracteritic a radia%iilor ionizante ete eliberarea
local a unei cantit%i de energie uficient pentru a determina ruperea legturilor c/imice
ale moleculelor cu func%ie biologic important! "articulele ncrcate electric precum
electronii, protonii, particulele alfa au ionii grei, pot exercita o ac%iune de ionizare
direct! "articulele fr ncrctur electric precum neutronii, interac%ioneaz cu nucleii
atomilor n apropierea crora trec mprumut$ndu-le energia i produc$nd protoni,
particule alfa i fragmente de nuclei grei ce determin ionizarea! ?adia%iile B i e unt
radia%ii electromagnetice cu lungime de und mic, localizate n afara pectrului #izibil!
*cetea cedeaz o parte din energia lor electronilor orbitali i atomilor pe l$ng care trec,
determin$nd apari%ia unor electroni rapizi, capabili induc ionizare!
=oza au cantitatea de radia%ii ete exprimat n termenii energiei aborbite de
unitatea de ma tiular! &nitatea de mur ete <D-ul definit ca o cantitate de energie
abolut ec/i#alent cu 1GU16g!
:0

=up natura lor, radia%iile ionizante e claific n(
W ?adia%ii electromagnetice( radia%iile B i e (cu caracteriticile enun%ate anterior))
W ?adia%iile corpuculare ncrcate electric( protoni, particule alfa i beta! ?adia%iile
f unt electroni cu #itez mare de deplaare comparabil cu a radia%iilor
electromagnetice)
W ?adia%iile corpuculare neutre electric (cu ma de repau i arcin electric nul)
unt reprezentate de neutroni! "rin interac%iunea cu nucleii atomilor crora le cedeaz
energia, produc protoni de recul, particule alfa i fragmente nucleare grele ce #or ioniza
materia!

+ancerele induse de radiaii
,xperien%a actual pri#ind cancerele produe de radia%ii ete concretizat n
urmtoarele do#ezi(
W Cancerele de piele ce ur#in la muncitorii care lucreaz cu radia%ii B, cu
aceleratoare de particule)
W Cancerele pulmonare documentate la muncitorii din minele de uraniu)
W Humorile ooae dez#oltate la lucrtorii cu #opele fluorecente pentru indicatoare
luminoae, ceauri)
W >nciden%a crecut a cancerelor /epatice la cei la care -au utilizat n exce
explorrile radiologice, ubtan%ele de contrat tip 3H/orotrat5 ce con%in t/oriu care ete
un emi%tor de particule g)
W .upra#ie%uitorii bombardamentelor nucleare de la 2iro/ima i Nagaa6i care
reprezint cel mai important grup de ober#a%ie n care unt preponderente leucemia i
mai multe tipuri de tumori olide)
W >nciden%a relati# crecut a leucemiilor la cei uferinzi de pondilit an6ilopoetic
ce au fot trata%i prin radioterapie pentru combaterea durerii pe ntreaga coloan
#ertebral)
W Cancerul tiroidian raportat la copii iradia%i pentru /ipertrofie timic au upui
radioterapiei pentru micoze ale calpului)
W >nciden%a crecut a cancerelor mamare la femeile ce au primit tratamente
radioterapice pentru matita potpartum i la cele cu tuberculoz care au efectuat
examene
fluorocopice repetate pentru urmrirea e#olu%iei pneumotoraxului artificial terapeutic!
,xperimentele pe animale ca i cele itorice umane au artat c expunerile la
radia%ii ionizante n doze uficiente pot determina inducerea cancerului! .uceptibilitatea
diferitelor %euturi ete #ariat, dar ricul de cancerizare ete prezent n toate cazurile)
intenitatea ete independent de doz (efect tocatic)! ,xit ntotdeauna o perioad de
laten% ntre iradiere i momentul apari%iei malignit%ii! Humorile olide prezint perioade
de laten% mai lungi (continu apar i dup 80 de ani potiradiere) n timp ce
leucemiile prezint cele mai curte inter#ale de laten%!
Iolile genetice aociate cu creterea uceptibilit%ii la cancer radioindu, ataxie-
telangiectazie, cancer mamar familial, retinoblatom ereditar, indromul carcinomului
bazocelular ne#oid unt aociate cu muta%iile unei gene upreoare i ric crecut de
cancere pe zonele iradiate!
1uta%iile indue de radia%ii pot fi n primul r$nd punctiforme, apoi dele%ii,
rearanKri au lipa unei gene n ntregime! Ea locuuri /eterozigote autoomale pierderea
unei alele n ntregime are ca rezultat pierderea /eterozigozit%ii la acel locu genetic,
ntr-un procent ridicat pentru radia%iile B i &C!

ONCOLOGIE GENERAL
:1

!adiaiile ultraviolete 5!>-6
Cancerele de piele unt cele mai frec#ente neoplazii datorate radia%iilor
ultra#iolete! "e plan mondial tumorile cutanate contituie una dintre cele mai frec#ente
localizri, n pecial n regiunile geografice cu cantit%i crecute de ?&C! Ea gruprile
etnice cu pigmentare cutanat melanic crecut, inciden%a cancerului cutanat ete redu
datorit efectului protector al melaninei fa% de ?&C! &C olare reprezint un factor de
mediu potent care determin leziuni ale *=N-ului, induc$nd cancere de piele!
.tudiile epidemiologice e#iden%iaz o rela%ie puternic de cauzalitate ntre expune-
rea la ?&C (n pecial ?&C-I) i inciden%a crecut a epitelioamelor cutanate, n pecial
a carcinoamelor bazocelulare (inciden% de 5-9 ori mai crecut comparati# cu tipurile
cuamocelulare)!
>mportan%a ?&C n etiologia cancerelor de piele la om a fot recunocut nc din
ecolul al B>B-lea c$nd experimentele pe obolani i oareci au indicat faptul c ?&C
unt prezente i n radia%iile olare i unt reponabile de cancerogenez! .tudiile pe
animale au indicat c ?&C (2@0-520nm) unt reponabile de induc%ia cancerelor de piele
atunci c$nd unt adminitrate timp ndelungat!

!adiaiile infraroii
?adia%iile infraroii au fot incriminate n apari%ia cancerelor cutanate prin
/ipertermie cronic (7/angri cancer) n 7amir, aprut n zona de eritem produ prin
aplicarea unui #a cu crbuni pentru nclzirea corpului!

+.mpurile magnetice i electrice
C$mpurile electromagnetice de Koa frec#en% au fot implicate n ricul de
leucemii la cei expui profeional!

,ecanismele carcinogene&ei radice
Cancerele umane rezult ca urmare a acti#rii unor oncogene au prin dele%ia unor
gene upreoare de tumori! Oncogenele pot fi acti#ate prin muta%ii punctiforme,
tranloca%ii cromozomice au prin amplificare genic!
?adia%iile unt cunocute ca fiind foarte eficace n determinarea dele%iilor i
tranloca%iilor cromozomice i mai pu%in a muta%iilor punctiforme! *cete mecanime,
dei eductoare ca poibilitate de explicare a cancerelor indue de radia%ii, nu au fot
demontrate n malignit%ile umane indue de acetea!
"rintre mecanimele de aprare mpotri#a ac%iunii carcinogene a radia%iilor e
numr i mecanimul eficient al reparrii leziunilor *=N-ului! Cel mai bine cunocut
mecanim ete reprezentat de mecanimul de excizie a nucleotidelor lezate! *ceta ete
un fenomen de tiere i lipire prin care bazele i nucleotidele lezate unt nlturate!

4xpunerea la fi$re minerale 5a&$est6
C/riotilul ete un ilicat /idratat critalizat ub form de fibre lungi de 150hm,
utilizat n indutrie ca izolant termic! .-a ober#at o rela%ie puternic ntre expunerea i
apari%ia de mezotelioame maligne i cancere bronice! >nocularea de fibre pe celule
embrionare n cultur a du la abera%ii cromozomiale, aneuploidie i tranformare
malign! ?adicalii liberi /idroxilici foarte reacti#i pot fi indui de particulele ferice din
fibrele fagocitate! .-a ober#at i creterea expreiei genelor +-fos i +-8un!

:2

+arcinogene&a viral
Carcinogeneza #iral, demontrat nc din 1'0@ de ,llermain i Iang prin
tramiterea leucemiei a#iare filtrate acelulare, a primit ulterior confirmarea epide-
miologic at$t n cazul limfoamelor c$t i a tumorilor olide!
Ciruurile umane cu propriet%i oncogene alctuiec un grup foarte eterogen, cu
c$te#a trturi comune precum prezen%a n tructura lor a unui acid nucleic (*=N au
*?N), producerea unor infec%ii permanente c/iar dac unt n form latent clinic,
capacitatea de a imortaliza celulele gazd prin integrarea lor n genomul acetora!
Ciruurile oncogene e pot claifica n dou mari categorii( #iruuri *=N (au
oncoadn#iruuri) i #iruuri *?N (numi%i ini%ial oncoarn#iruuri iar atzi retro#iruuri
oncogene)! =intre familiile de #iruuri *=N decrie, patru unt mai frec#ent aociate cu
cancerele umane (#ezi tabelul 8!:)!

FAMILIA 9IRU7ULUI
TIPUL
TUMORA
COFACTORI

*deno#iruuri
2, 5, 12

2epadna#iruuri 2epatitic
I
(2IC) 2epatocarcinom
*flatoxina,

alcoolul

*lte #iruuri
2epatitic C (2CC) 2epatocarcinom

/epatotrope

2erpe #iruuri
,ptein-Iarr (,IC) Eimfom Iur6itt, limfom
1alaria,
9ir%s%ri
imunoblatic, carcinom
imunodeficien%e,
ADN
rinofaringian
nitroz-aminele,
fenotipul 2E*
2erpetic tip @
Ioal 2odg6in, arcom 7apoi, >nfec%ia 2>C
(22C @)
boal Catelman
"apiloma#iruuri 2"C 19, 1@, ::, :' Carcinom anogenital,
+umatul,
2"C 5, @, 1;
Carcinom cutanat
=ezordini
genetice
"olDoma#iruuri I7, GC
Humori neurale, inulinoame,

mezotelioame
9ir%s%ri 2HEC 2HEC-1 Eeucemie cu celule H a
F
ARN

adultului
2HEC-2
Eeucemie cu celule _proae5
Ta!e 5.1. -irusuri oncogene

9ir%s%ri ADN

Ciruurile *=N determin de regul infec%ii cu caracter litic! ?ezultatul integrrii
genomului #iral n cel al gazdei ete declanarea proliferrii celulare, oncogenele
implicate unt pecifice #iruurilor, fr exiten%a unor corepondente celulare! *cetea
#or determina trancrip%ia unor proteine ce interfer cu func%iile normale ale celulei
(antigenul H al #iruului .C80, proteinele ,1* au ,1I produe de adeno#iruuri)!

'. -irusul 4pstein-)arr
,te unul dintre primele #iruuri cancerigene umane, decri ini%ial de =! Iur6itt
n 1'5@ la copiii cu limfoame din *frica de ,t! 0n 1'98, ,ptein i Iarr au decri
prezen%a unor particule #irale apar%in$nd familiei /erpe#iruuri n liniile limfoblatice
culti#ate din materialul recoltat de la pacien%i! Ciruul ,ptein-Iarr ete aociat cu
dez#oltarea a patru malignit%i diferite la om(

ONCOLOGIE GENERAL
::

W Eimfomul Iur6itt (EI))
W Carcinomul nazofaringian (CN+))
W Eimfoamele cu celule I la indi#izii imunouprea%i precum i la cei infecta%i cu
2>C)
W &nele cazuri de limfoame 2odg6in!
,xit unele argumente puternice pentru aocierea ,IC cu carcinomul nazo-
faringian! >nfec%ia cu ,IC nu determin prin ea ni cancerul! 0n ntreaga lume, pete
'0P din popula%ie poate fi infectat cu ,IC naintea #$rtei adulte! 0n unele %ri
endemice, ratele de inciden% e apropie de 100P! 0n %rile n cur de dez#oltare, infec%ia
cu ,IC apare concomitent au ulterior malariei, induc$nd proliferarea limfocitelor I i o
tare de imunodeficien% ce ete n rela%ie cu tranformarea malign i progreia tumoral!
,xit i o alterare cromozomic contant care implic genele imunoglobulinelor
localizate pe cromozomul 18 ce unt tranlocate la ni#elul ec#en%elor adiacente au n
interiorul locuului c-mDc de pe cromozomul @! =o#ezi imilare ugereaz o aociere
ntre infec%ia ,IC i inducerea unor limfoame I au unele ubtipuri de boal 2odg6in la
indi#izii imunodeprima%i, dei rolul ,IC rm$ne fie precizat!

). -irusul "epatitic ) 5-%)6
=o#ezile epidemiologice u%in cu trie o legtur ntre infec%ia cu 2IC i
carcinomul /epatocelular! ,#iden%e pentru rolul etiologic 2IC n /epatom unt(
1!2IC poate fi identificat n maKoritatea cancerelor /epatice la pacien%ii din zonele
geografice endemice! ?ata de purttor a 2IC (2I *g) e uprapune pe inciden%a
geografic a carcinomului /epatocelular! 0n ariile geografice unde infec%ia cu 2IC ete
endemic (precum Hai-an, .enegal, *frica de .ud, 2on6 7ong, C/ina i +ilipine)
inciden%a /epatocarcinomului ete crecut fa% de %rile unde infec%ia cu 2IC ete mai
pu%in frec#ent! Carcinomul /epatocelular ur#ine obinuit dup decade de la infec%ia
cronic /epatic cu 2IC care induce leziuni /epatice urmate de regenerare!
2!?ela%ia tr$n n tudiile cae-control ntre infec%ia 2CI i non-/epatocelular!
:!.tudii propecti#e( ricul relati# de carcinom /epatocelular pentru purttorii de 2IC
comparati# cu popula%ia general (80-50P)!
8!1are ric de malignitate n cirozele datorate 2IC) infec%ia precede carcinomul
/epatocelular!
5!=iplazia /epatocelular ca modificare premalign ete aociat cu ciroz
macronodular i caracterul de purttor de 2I *g!
9!"rezen%a *=N-ului #iral, 2IC integrat n celula tumoral!
;!"roducerea de 2I *g de celula tumoral n cultur!
@!2IC-li6e #iruuri e gec la animale, dar numai unele fac carcinom /epatocelular!
'!,xit un numr crecut de %ri n care introducerea #accinrii mpotri#a 2IC ar
putea determina o cdere a inciden%ei /epatocarcinoamelor, fapt ce #a putea fi probat de
tudiile epidemiologice #iitoare!

+. *apiloma virusurile umane
0ntr-o cla de papiloma #iruuri (2"C) ce Koac un rol patogen n cancerele
umane au fot identificate pete 90 de ubtipuri genotipice care au fot aociate tr$n cu
cancerul cer#ical (precum 2"C 19 i 1@)! =o#ezile pentru aceat aociere rezid din
urmtoarele argumente(
W *=N-ul #iral al 2"C ete e#iden%iat n '0P din cancerele cer#icale)
W 0n maKoritatea cazurilor un fragment de *=N #iral ete integrat n genomul
gazdei!

:8

Ciruurile 2"C au tropim crecut pentru celulele epiteliului cuamo, iar
diferitele tipuri de 2"C au pecificitate pentru diferite ituuri anatomice! *ceat
capacitate a 2"C de a prolifera ntr-un itu anatomic particular poate reflecta o
interac%iune pecific ntre factorii genetici reglatori i cei #irali implica%i n trancrip%ie!

Fi#%ra 5.+. !eplicarea retrovirusului

9ir%s%ri ARN -retro(ir%s%ri %"ane.
*cete #iruuri alctuiec un grup #at care are drept caracteritic acti#area
re#ertrancriptazei, enzim implicat n trancrierea copiei lan%ului *?N monocatenar
#iral ntr-un pro#iru *=N ce e integreaz apoi n genomul celulei infectate! 1ecani-
mele cancerogenezei #irale au fot elucidate ini%ial dup tudiul retro#iruurilor! *cetea
includ : familii( 7ncovirusurile (2HEC-1 i 2), ?entivirusurile i /pumavirusurile!
1odul lor de ac%iune ete genetic, prin integrare n genomul celulei! ?eplicarea
retro#iruurilor e face prin re#ertrancriptaz (*=N polimeraza) dependent de *?N
care #a trancrie informa%ia #iral ub form de *=N! &lterior genomul #iral e
integreaz n cel al gazdei, n mod emirandomizat, perit$nd ub form de pro#iru!
?etro#iruurile nu determin de regul uciderea gazdei (2>C ete o excep%ie) i numai
rareori o tranform tumoral!

Fi#%ra 5.1.

'ctivarea viral a

protooncogenei

ONCOLOGIE GENERAL
:5

1ecanimele poibile de oncogenez unt(
a. )irect, n cazul #iruurilor acut tranformante, claa > (arcom ?ou), care poed
oncogene (#-onc) i care produc rapid cancerizarea! *c%iunea direct a retro#iruurilor e
bazeaz pe mecanimul de tranfer (tranduc%ie) a oncogenelor #irale ce determin
dob$ndirea fenotipului malign de ctre celula infectat! =e regul, oncogena nlocuiete
una au mai multe gene #irale een%iale, atfel c acete #iruuri au o replicare deficitar!
"entru replicare ele neceit infectare imultan cu un #iru /elper, cu replicare
competent, care uplineac func%ia lip!
!. in)irect, la #iruurile lent tranformante, (claa a >>-a, 2>C, 2HEC) cu perioada
de laten% mare, de ani, c$nd #iruul e iner aproape de o oncogen celular pe care o
acti#eaz! 1ecanimul acti#rii indirecte (ci) la retro#iruurile lent tranformante ete
mutageneza iner%ional (promotorUen/ancer inertion)! *cete #iruuri nu tranform
celulele din culturi de %euturi! 1utageneza iner%ional ac%ioneaz prin promo#area i
facilitarea iner%iei, cedeaz factori ce timuleaz EH? (Eong Herminal ?epeat) #iral,
care promo#eaz trancrierea genei C-onc i deci, expreia direct a genei de 15-100 ori
mai mare dec$t ni#elul normal!
c. transacti(area retro#iruurilor, mecanim #alabil pentru 2HEC l (infec%ie
frec#ent n udul Gaponiei)) celulele H poart mar6erul C=8! *cti#area trancrip%iei
#irale ete realizat de proteina Hax care, concomitent interfereaz trancrip%ia unor
factori celulari Hax, determin upreia genei >E-2 i a receptorilor pentru >E-2, duc$nd la
o timulare autocrin, necontrolat a celulei!
Ea om, ingurele retro#iruuri cunocute cu ac%iune cert carcinogen unt(
W Ciruul leucemiei umane cu celule H tip 1 (2HEC-1)! *cet #iru a fot identificat
n limfocitele H timulate cu interleu6in-2 (>E-2) i la pacien%ii cu leucemii i limfoame
H ale adultului! *cete afec%iuni au contituit prima do#ad c un retro#iru poate
determina o neoplazie la oameni! Ciruul e tranmite pe linie #ertical i orizontal prin
alptare, tranfuzii de $nge i contact exual! Eeucemia cu celule H a adultului ete
endemic n inulele +uKi i Caraibe unde infec%ia intereeaz 5-10P din popula%ie!
Eeucemia acut cu celule H ur#ine la 20-:0 de ani de la infec%ia primar, perioada de
laten% fiind de 10-80 de ani! Numai 25-:0P din indi#izii infecta%i cu 2HEC-1 fac
leucemie acut! O rela%ie cauzal ntre 2HEC-1 i leucemia cu celule H a adultului (*HE)
a fot e#iden%iat ini%ial prin tudiile epidemiologice ce au demontrat concentrri n
anumite zone geografice, fapt ce a preupu i inter#en%ia unui agent infec%io!
W 2HEC tip 2 (1'@2)! Cele dou tipuri de genom #iral codific o protein #iral
3core5 imilar, numit p28 i prezint un mecanim comun de acti#are genic indic$nd
apartenen%a la aceeai familie! Ciruul leucemiei umane cu celule H tip 2 (2HEC-2) infec-
teaz la om limfocitele H i I! ,te un agent preupu a fi implicat n etiologia leucemii-
lor cu celule proae (/airD cell leu6emia) cu linie celular H! "rezint analogie truc-
tural cu 2HEC-1 n propor%ie de 90P i manifet preferin% pentru celulele H C=@V!
0n concluzie, ete nc dificil a afirma cu certitudine c infec%ia cu #iruuri *?N
ete clar aociat cu anumite tipuri de cancere! Cu toate acetea, c/iar i n acele cazuri n
care infec%ia #iral pare fie un factor predipozant, prin ea ni aceata ete
inuficient pentru a determina cancerul! 0n orice caz, exit i al%i factori ce contribuie la
apari%ia cancerului, care includ timularea mitogenic pecific a celulelor, upreia
rpunului imun i poibil i factori genetici! ,te clar c o aociere ntre o infec%ie cu
anumite #iruuri oncogene, timularea mitogenic cronic i o tare concomitent de
deficit imun determin o probabilitate crecut de apari%ie a cancerelor la om!
Hrebuie remarcat c 2>C care determin .>=* ete, de aemenea, un retro#iru
lent (lenti#iru) ce infecteaz limfocitele H, prezent$nd imilitudini tructurale cu 2HEC!
:9

Ciruul 2>C infecteaz limfocitele C=8V i determin boala prin efectele
imunouprei#e! "acien%ii cu .>=* au ric crecut de a dez#olta arcom 7apoi i
limfoame non/odg6in! *cete cancere ur#in ca urmare a efectelor uprei#e ale bolii
.>=* i nu ca urmare a ac%iunii directe a #iruului tranformant, dei pot fi ober#ate i
unele efecte directe de tranformare celular!
>ndiferent de tipul #iruului, capacitatea oncogen a acetora ete dat de
poibilitatea integrrii n genomul celular a materialului genetic #iral! Cancerele umane
nu unt n general carcinogen-eficiente! Numeroae celule unt infectate dar pu%ine #or
dez#olta cancere!

Factorii #enetici i"$icai /n )eter"inis"% cancereor
Heoria originii genetice a cancerului e bazeaz pe urmtoarele(
1! cei mai mul%i agen%i cancerigeni unt mutageni)
2! capacitatea acetor agen%i de a produce cancer depinde de capacitatea enzimelor
celulare de a-i con#erti ntr-o form mutagenic)
:! modificri genetice aociate cu deficien%a enzimelor neceare pentru repararea
leziunilor *=N crec probabilitatea apari%iei cancerului)
8! bolile genetice aociate cu intabilitate cromozomial e aociaz cu o inciden%
crecut a cancerului)
5! muta%iile aprute pe linie germinal e no%ec de cancere motenite n mod
aemntor cu alte trturi genetice)
9! muta%iile aprute pe o ingur linie omatic mutant e identific n clona
tumoral corepunztoare)
;! numrul de muta%ii neceare pentru a induce apari%ia unei celule maligne ete de
dou au mai multe)
@! cele mai multe tumori con%in oncogene mutante)
'! numeroae tipuri de #iruuri pot induce tumori interfer$nd acti#itatea aparatului
genetic al celulei gazd)
&nele anomalii genetice unt ini%iatoare ale proceului neoplazic!

+ancerele ereditare
Cancerele motenite (cu tranmitere ereditar) reprezint numai 1-2P din
totalitatea neoplaziilor!

'nomaliile cromo&omice pre&ente n celulele tumorale

- ,odificri cromo&omice asociate "emopatiilor maligne
0n ultimii ani au fot caracterizate molecular genele localizate la ni#elul punctelor
de ruptur din diferite tipuri de anomalii cromozomice! 1odificrile cariotipice pot fi
detectate n maKoritatea leucemiilor! C$te#a din acetea unt enumerate n tabelul 8!8!

&oaa Ano"aia
Gene
i"$icate
Eeucemia mieloid cronic H(')22)(S:8)S11)
*IE,
IC?
Eeucemia mieloblatic acut (12)
H(@)21)(S22)S22)
,HO, *1E1
Eeucemia limfoblatic acut H(10)18)(S28)S11)
2OB11,
HC?=
Eimfomul Iur6itt
H(@)18)(S28)S:2)
1ZC, ><2
Ta!e% 5.5 4xemple de anomalii cromo&omice de structur n leucemii i
limfoame

ONCOLOGIE GENERAL
:;

"rima anomalie nent$mpltoare a fot raportat de ctre No-ell i 2ungerford
(din "/iladelp/ia) care au e#iden%iat-o n mdu#a ooa a unui pacient cu leucemie
mieloid cronic n 1'98! *ceat anomalie a fot denumit cromozom "/iladelp/ia ("/)
i conta ntr-un cromozom mic care prea a rezulta din dele%ia cromozomului 22! 0n
1'@2
analizele moleculare au artat c t(')22)(S:8)S11) determin tranferul genei c-*IE de
pe cromozomul 'S:8 la ni#elul punctului de ruptur de pe cromozomul 22S11 (#ezi
figura 8!8)!

Transocaie cro"oso"ic'
Gen' ,i"eric'
Protein' ,i"eric'

&CR
A&L

Fi#%ra 5.5. !epre&entarea t 5@A116 din ?,+ i consecinele acesteia la nivel molecular

*ceat anomalie ete nt$lnit la aproape 100P din pacien%ii cu leucemie
mieloid cronic i ete utilizat clinic pentru confirmarea diagnoticului! 0n curul fazei
blatice a bolii unt ober#ate anomalii adi%ionale care includ triomii ale cromozomilor @
i 1', iocromozomi 1;S i copii uplimentare ale cromozomului "/!

- 'nomalii cromo&omice asociate tumorilor solide
0mbunt%irile recente ale metodologiei au condu la creterea dramatic a
numrului tumorilor olide care au fot analizate citogenetic! *u fot identificate c$te#a
anomalii cromozomice pecifice, iar analizele citogenetice ale anumitor tumori olide, n
pecial cele ale %euturilor moi pot a#ea importan% diagnotic i prognotic! =in
pcate,
multe tumori prezint anomalii cromozomice multiple care fac i mai dificil
diferen%ierea modificrilor critice! 0n plu, celulele tumorale care unt expue iradierii au
c/imioterapiei prezint adeea rearanKamente complexe! 1ulte tumori benigne prezint
de
aemenea anomalii cromozomice pecifice i ofer poibilitatea unic de identificare a
genelor implicate n dereglarea creterii! C$te#a exemple de anomalii cromozomice
pecifice identificate n tumorile olide unt enumerate n tabelul 8!5!

T%"ori Ano"aia
Gene
i"$icate
Mai#ne

.arcomul ino#ial
t(B)1@)(p11!2)S11!2)
..B1,..B2, .ZH
Eipoarcomul mixoid
t(12)19)(S1:)S11)
C2O", +&.
.arcomul ,-ing
t(11)22)(S28)S12)
+E>1, ,J.
?etinoblatomul del(1:)(S18)S18)
?I1
Humora Jilm
del(11)(p1:)p1:)
JH
&eni#ne

*denom de gland ali#ar t(1)12)(p22)S15)
21<>-C
Eeiomiomul uterin
t(12)18)(S15)S28) 21<>-C
Ta!e% 5.:. 4xemple de anomalii cromo&omice n tumori solide

:@

'mplificarea genic
*mplificarea genic ete un fenomen ober#at n diferite tipuri de tumori! ,a e
prezint fie ub forma unor cromozomi minuculi (double minute X =1), fie ub forma
unor regiuni colorate omogen (/omogeneoulD taining region X 2.?) aa cum e
ober# n figura 8!5! =1 unt ober#a%i n celulele metafazice ale multor tipuri de
tumori i reprezint copii amplificate ale unei mici por%iuni a genomului! 0ntr-o ingur
celul tumoral pot fi gite ute de extracopii, ceea ce conduce la o cretere a cantit%ii
produului genic! <ena N-mDc ete amplificat n tadiile tardi#e ale neuroblatomului)
n
unele tipuri de cancere de $n unt amplificate at$t gena ,rb2 c$t i mDc! 0n general,
tumorile cu amplificare genic reprezint tadii mai a#anate i neceit tratamente mai
agrei#e!

Do%!e "in%tes

;7R

-1.

;7R
-+.

;7R

-1.

Fi#%ra 5.: Bipuri de amplificare a '#<

Brsturile sindroamelor cancerelor familiale
EDnc/ afirm c 9P din cancere unt familiale i n 1@P din cazuri gete focare
familiale, caracterizate prin(
W *pari%ia la #$rte precoce)
W *namnez familial( poibil tranmiie mendelian, expunere la factori de
mediu aemntori)
W Concentrarea neobinuit de tumori la membrii unei familii)
W *pecte particulare de itoric)
W 1odele de localizri pecifice indroamelor ereditare de cancer)
W Cancere primare multiple n exce)
W Cancere multicentrice n exce)
W *namnez de a#orturi pontane au malforma%ii la membrii familiei)
W *ociere de /amartoame)
W *ociere de imunodeficien%e)
W .upra#ie%uiri mai bune n unele forme (melanom, $n, colon) dec$t n cazul
tumorilor poradice!
"roducerea de efecte multiple fenotipice de ctre o ingur gen mutant arat
efectul pleiotropic al genei repecti#e, acelai defect genetic determin manifetri clinice
diferite la diferi%i membri ai familiei ce poart aceeai gen!

ONCOLOGIE GENERAL
:'

<rupe cu uceptibilitate genetic la cancer ("eto)(
*! <r!>( ric genetic determinant de cancer pete 100 ori)
W 1odificri cromozomice autoomale)
W *nomalii ale cromozomilor exuali)
W *nomalii cromozomice tructurale ec/ilibrate n indroame familiale!
I! <r!>>( ric de 10-100 ori pete cel al popula%iei generale( maKoritatea bolna#ilor
de cancer!
C! <r!>>>( ric ub 10 ori!

/fatul genetic al riscului de cancer
=up o anamnez documentat a prezen%ei cancerului n 2-: genera%ii pri#ind
diagnoticul exact, #$rta la momentul diagnoticrii, expuneri de mediu, aocieri de
cancer, ete necear tabilirea prin examenul fizic al modificrilor ereditare ce predipun
la cancer( neurofibromatoza, /amartoame, indroame =o-n, Hurner, 7linefelter) acete
indroame au un mod de tranmitere dominant autoomal, copiii au ric de 50P de a
purta
gena) penetran%a acetor gene ete mare, dar nu to%i purttorii #or face cancer!
.-au realizat te/nici de creening al *=N pentru identificarea genei i
recomandri de pre#en%ie pentru fiecare localizare!

Carcino#ene4a a#enior tera$e%tici %tii4ai /n trata"ent% cancer%%i

Hratamentele multimodale actuale crec upra#ie%uirile lungi au duc la
#indecarea unor neoplazii! Cindecri au fot ob%inute n neoplaziile copilului, boala
2odg6in, cancer teticular, mamar, colon, col uterin! Ea unii upra#ie%uitori -a ober#at,
alturi de complica%iile tardi#e ale tratamentului, apari%ia unor alte neoplazii primare care
au fot pue n legtur cu poten%ialul teratogen al tratamentului aplicat anterior!
0ntre cauzele neoplamelor primare metacrone e mai afl predipozi%ia genetic,
imunodeficien%a, concentrarea de factori de ric diferi%i la acelai indi#id auUi ac%iunea
aceluiai factor pe mai multe iteme) factori #irali, boli autoimune, timulare antigenic
prelungit!
I. Ra)iotera$ia
?icul de cancer dup radioterapie n exce, apare la copii i tineri dup o
perioad lung de 5-l0 ani) ricul de leucemie crete liniar odat cu creterea dozei p$n
la 8<D, pete care ricul e reduce, odat cu creterea dozei!
>radierea glandei mamare la copii i tinere ub 20 de ani, a artat, pentru cei
iradia%i cu te/nica 3n manta5, un ric emnificati# mai mare de cancer mamar! Ober#a%ii
imilare -au git i la ricul n exce al cancerului tiroidian i oteoarcoamelor la doze
mari de radia%ii de pete 10<D! ?adioterapia poate ac%iona i ca promotor n cazul celor
iradia%i i upui unor al%i factori cancerigeni de mediu!
II. C,i"iotera$ia
Cel mai frec#ent -a ober#at leucemia acut nelimfocitar n boala 2odg6in,
dup agen%i al6ilan%i( azotiperit, azatioprin, Clorambucil, Iuulfan, 1elfalan,
nitroouree, treptozotocin, procarbazin, prenimutin! *c%ioneaz ca ini%iator auUi
promotor) ricul crete la 2 ani dup ncetarea terapiei) ete maxim ntre 5-10 ani, apoi
cade! .e manifet ini%ial, cel mai frec#ent, ca un indrom mielodiplazic!
Ciclofofamida, n doze mari, a fot incriminat n apari%ia cancerului #ezical!
>n/ibitorii de topoizomeraz( epipodofilotoxinele au fot implicate n efecte
leucemogene la bolna#ii trata%i pentru cancer pulmonar, teticular! "erioada de induc%ie
ete mai curt, 2-: ani dup tratament! *u fot incriminate i antraciclinele!
80

"acien%ii cu boal 2odg6in au un ric crecut pentru leucemii acute nelimfocitare
rezitente la tratament, limfoame non/odg6iniene, arcoame, cancer pulmonar i mai
pu%in $n, tract digeti#, tiroid, ci aerodigeti#e uperioare i melanom! >radierea i
plenectomia n cop diagnotic crec ricul!
"acien%ii cu limfoame non/odg6iniene au ric crecut de leucemii acute, cancer
#ezical, pulmonar, melanom, renal, cerebral) acet ric crete c$nd -a utilizat tranplant
de mdu# ooa dup c/imioradioterapie anterioar!
=up cancerul teticular #indecat -au ober#at tumori ale teticulului
controlateral, leucemii, cancere ale tractului digeti# i urogenital, pulmonar, arcoame)
radioterapia crete ricul!
0n tumorile copilului, #indecate dup tratament, ricul apari%iei unei alte neoplazii
metacrone a crecut e#ident! 0n leucemia acut limfoblatic -au ober#at tumori
cerebrale dup iradierea profilactic a encefalului!
Eeucemiile acute pot aprea i dup limfoame) arcoamele ooae n c$mpul de
iradiere au fot decrie dup iradierea retinoblatomului! ?icul crecut de cancer
tiroidian dup tratarea tumorii Jilm, neuroblatomului, apare dup doze de iradiere at$t
foarte mici (ub 2<D), c$t i la doze mari, perioada de induc%ie fiind ca i pentru
oteoarcoame lung, de 5-20 de ani!
0n cancerul mamar tratat cu c/imioterapie adKu#ant C1+, -a ober#at o cretere
a leucemiilor acute nelimfocitare) aocierea radioterapiei poate crete ricul de cancer
pulmonar la doze de pete 10<D pe pulmon) -au decri, de aemenea, i arcoame pe
$nul tratat coner#ator!
1etodele de pre#enire a neoplaziilor terapeutice indue impun(
1!"ro/ibirea adminitrrii radia%iilor ionizante cu energie mic (orto#oltaK) auUi n
afec%iuni benigne!
2!0nlocuirea unor c/eme de polic/imioterapie cu al6ilan%i!
- 1O"" cu *IC= auUi a monoc/imioterapiei cu al6ilan%i)
- eliminarea c/imioterapiei de ntre%inere)
- aplicarea agentului al6ilant cu antidotul (>fofamid cu 1,.N*))
- nlocuirea cu metode nein#azi#e!
:!*dminitrarea citotaticelor n bolile nemaligne numai c$nd nu exit alt
alternati#!
8!"ro/ibirea adminitrrii dietiltilbetrolului (=,.) n arcin!
5!?educerea imunoupreiei iatrogene medicamentoae!
9!?educerea iradierii n cop diagnotic!
III. ;or"onotera$ia
2ormonii prepar baza pentru ini%iere au fac promo%ia pentru celulele ini%iate!
*dminitrarea Hamoxifenului n cancerul mamar, e aociaz cu ric moderat crecut de
cancer endometrial! 2ormonoterapia cu etrogeni n potmenopauz poate fa#oriza
apari%ia cancerului mamar i de endometru ac%ion$nd aditi# cu obezitatea! &tilizarea
contracepti#elor orale a artat un ric mai crecut de cancer de endometru, adenoame
/epatice! O rela%ie a fot demontrat ntre /ormonii androgeni anabolizan%i i
/epatoame!
I9. Tera$ia i"%nos%$resi('
.-au ober#at cancere tranplantate de la donatorii de organe la primitorii de
tranplant care unt condi%iona%i prin terapie imunouprei#! Ea primitorii de tranplante
e ober# un exce de limfoame non 2odg6in, melanoame, /epatoame i tumori
mezenc/imale (arcom 7apoi)! Eimfoamele au ca trturi peciale apari%ia dup primii
2 ani de la tranplant, tipul I-cell i predilec%ie pentru itemul ner#o central!
1elanoamele apar pe ne#i diplatici precurori!
ONCOLOGIE GENERAL
81

Ea bolna#ii trata%i cu medicamente imunouprei#e pentru afec%iuni nemaligne
-au ober#at limfoame, neoplame cutanate, #ezicale, /epatice) un exce de limfoame
non/odg6iniene -au ober#at i la /emodializa%i! .emnifica%ia exceului unor cancere
aociate cu imunoupreia poate fi pu n legtur cu upra#eg/erea imun) acetea
opereaz primar n rela%ie cu carcinogeneza #iral, tranformarea a#$nd loc imediat dac
#iruul era deKa prezent!
9. Ate "e)ica"ente
*u fot implicate ca a#$nd poibil poten%ial cancerigen( clorocid, preparatele
arenicale per o, clofibratul, fenacetin, /idantoin, tiouracil, c/inolone, grieoful#ina,
reerpin, fierdextran, diulfiran, za/arin, cimetidin, poralen!

!eoriile clasice i actuale ale cancerogenezei

0n decurul timpului -a ncercat explicarea mecanimelor de producere a
cancerului prin diferite teorii i ipoteze ce pot fi grupate n patru categorii(

!eoria mutaiei genice ce preupune c apari%ia cancerului -ar datora unor
anomalii ale genelor care regleaz creterea i diferen%ierea celular! 1odificrile pot fi
ereditare au pot apare n timpul #ie%ii ub ac%iunea factorilor cancerigeni exogeni au
endogeni! *rgumentele n fa#oarea acetei teorii erau(
W "rezen%a anomaliilor cromozomice contante n celulele canceroae din anumite
tipuri de tumori, cu intenitate i frec#en% propor%ional cu tadiul bolii)
W *ocierea frec#ent a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale (de
exemplu cu indromul =o-n, 7linefelter au /emopatiile maligne aociate anomaliilor
cromozomice))
W Corela%ia dintre ac%iunea factorilor cancerigeni i mutagenicitate( cu c$t un agent
ete mai mutagen cu at$t de#ine mai mare poibilitatea de a induce un cancer (de
exemplu
radia%iile ionizante)!

!eoria diferenierii aberante ce conider originea cancerului ca fiind ecundar
unor tulburri func%ionale, fr modificri tructurale (teoria epigenetic)!

!eoria viral ce atribuie declanarea cancerogenezei unor #iruuri oncogene care,
dup integrarea n genomul gazdei, determin fie upreia genelor proprii, fie acti#area
anormal a protooncogenelor normale! =ei important ca mecanim, exprimarea
oncogenelor #irale nu poate explica toate apectele cancerogenezei!

!eoria seleciei clonale n care cancerizarea ete coniderat ca rezultat al
elec%iei unei popula%ii celulare autonome i cu malignitate crecut care cu timpul de#ine
preponderent! Heoria explic multe din apectele e#olu%iei cancerelor, dar ignor rolul
important al muta%iilor care inter#in n e#olu%ia neoplaziei!
Concep%ia actual conider cancerogeneza ca un proce multitadial ce ncepe
odat cu inter#en%ia unui anumit agent carcinogen i cuprinde totalitatea tranformrilor,
de la apari%ia primelor celule neoplazice, p$n la moartea gazdei! "roceul tranformrii
maligne parcurge mai multe etape, fiecare dominat de factori multipli, unii genetici al%ii
epigenetici!
+igura 8!9! prezint tadiile pe care le parcurge o tumor din momentul apari%iei
unei ingure celule modificate p$n n momentul metatazrii!

82

Fi#%ra 5.<. /tadiile formrii tumorale i a metasta&rii 5a6 apariia unei singure celule

modificate n esutA 5$6 celula modificat se divide, dei celulele din 8ur nu, re&ult.nd o
tumor
lo
cali&atA aceast tumor este nc $enignA 5c6 n cursul progresiei spre maligni&are
tumora
invadea& lamina $a&alA 5d6 celulele tumorale invadea& vasele de s.nge disemin.nd
astfel la

distan

"roceul tranformrii maligne a celulei ete rezumat de dou teorii( teoria
mutagenic i cea non-mutagenic (epigenetic)!
!eoria mutagenic conider muta%ia omatic ca o modalitate primordial de
alterare a informa%iei genetice! Numeroae ober#a%ii au confirmat rolul modificrilor
mutagenice n cancerogenez, dintre acetea decoperirea oncogenelor i a mecanimelor
de acti#are ale acetora ilutr$nd cel mai bine aceat teorie!
!eoria non"mutagenetic -e$i#enetic') conider tranformarea malign ca o
conecin% a diferen%ierii anormale a celulei datorit modificrii expreiei genice, fr
modificarea tructurii *=N!
*tzi unt admie ambele teorii pentru explicarea mecanimelor de tranformare
malign( mutageneza explic atifctor fenomenele biologice caracteritice etapei de
ini%iere, iar teoria non-mutagenic concord cel mai bine cu etapa de promo%ie!
,te unanim acceptat c @5-'5P dintre cancere unt datorate unor factori de
origine exogen dar nu e poate afirma c unul ingur ar putea ini%ia cancerul!
Cancerogeneza ete ini%iat de una au mai multe leziuni (muta%ii) ale genomului,
etimate la un numr #ariabil ntre : i 12, n func%ie de tipul de tumor!
Concluzia ete c un cancer ete multifactorial n cauzalitate, iar tranformrile
care au loc unt multiple i complexe, ceea ce a du la enun%area teoriei e#enimentelor
multiple i complexe!
es%t% t%"ora 3i fenoti$% "ai#n
ieutul tumoral are urmtoarele caractere(
W proliferarea excei# ` clinic, cretere a #olumului tumoral)
W migrare anormal ` clinic, in#azie i metatazare)
W #ariabilitate genetic ` progreie i /eterogenitate tumoral cu reziten% la
tratament!

ONCOLOGIE GENERAL
8:

Organizarea %euturilor normal proliferati#e cuprinde compartimentul celulelor
u, de tranzi%ie i diferen%iere! ieutul tumoral datorit /eterogenit%ii proliferati#e a
celulelor cuprinde compartimentele celulare (fig!8!;)(
1! Compartimentul proliferati# " ("roliferation) - cuprinde _celule "5 care unt n
ciclu, printre altele i cele n faza . i celule ue clonogene ub 1P)
2! Compartimentul j (juiecent) cuprinde celule care nu particip la ciclul de
di#iziune, inclui# <0 i ,!)
:! Compartimentul <0 (celule din faza <0)!)
8! Compartimentul , (,nd cell) X celule #iabile dar care i-au pierdut capacitatea de
proliferare (celule diferen%iate)!

#. roliferare
$.%eproliferativ

Compartiment

neproliferativ

Celule

terminale

&.'oarte celular
(. Celule stromale

Fi#%ra 5.=. ,odel al unei tumori cu C compartimente celulare

Caracteri4area cineticii ce%are a neo$a4iior
"arametri murabili unt(
1! Numrul total de celule( N M Np V NS)
2! =urata ciclului celular(Hc) H<)) durata medie a ciclului celulelor, cuprinde(
Hc M H<1 V H. V H<2 V H1
N1
:! >ndexul mitotic (1i)( 1i M

N
N1 M numr de celule n mitoz
8! >ndexul de marcare pentru propor%ia celulelor n faza . (E> M labeling index)(
N.
kH
E> M
)
E>
.
M
)
N
Hpot

N. M numr de celule marcate dup incuba%ie curt cu :2 timidin!
5! +rac%ia de cretere (<+ M gro-t/ fraction) n medie n tumori ub 80P (8-@0P),
(Norton)(
<p
numar celule in ciclu
B/
</
D2 M
M

M

<
nr ! total de celule
B
<p
+
9! ?ata producerii celulare (7prod)(

,i
?i
Eprod M

Eprod M

B
B
,
/

88

;! ?ata pierderii celulare 7E (l) (cell lo factor X CE+)(
Bd( potential)
Bd ( potential)

+?2 M 1\

El(m) M 1 \

B
B
#
#
@! Himpul de dublare (H=)(

B# M ( D2 B

+ ) \ n

Para"etrii cineticii ce%are /n t%"ori
Citometria de flux moar automat ditribu%ia celulelor n ciclu! Con%inutul *=N
ete murat ub forma cantit%ii de emnal fluorecent *=N per celul!
l! >ndicele de marcare X e moar prin marcarea cu :2-timidin i pe baza curbei
mitozelor marcate! Cariaz ntre 10-80P! .e ober# pe /itograma popula%iilor
aneuploide trei #$rfuri corepunz$nd <1 precoce, <1 i <2 V 1! 2itograma celulelor
normale cu con%inut cromozomic 2n are un 3pea65 <0U<1, un platou ., urmat de un mic
3pea65 <21! Celulele tumorale unt aneuploide, con%in$nd un numr mare de celule n
faza . iar /itograma ete deplaat la dreapta!
indexul mitotic
B M B

,
/ indexul demarcare
H1 M timpul de mitoz) H. M timpul fazei .!
2! Himpul ciclului celular Hc M 12-1@ ore n medie!
:! Himpul de intermitoz 9-10/ ete mai curt dec$t n %eutul normal (n afara regenerrii
i reparrii)! "entru neoplaziile /ematopoietice timpul de generare ete mai lung i cel
pu%in la fel de lung ca cel al %eutului normal!
8! ?epeti%ia timpilor de generare (n pecial pentru <1 ca i pentru <0) ete mult
diperat!
5! ?ela%ia ntre timpul de intez *=N (H.) i timpul de generare (H<) pare fie
contant
o 80P!
9! Himpul de dublare poten%ial (Hpot) ia n calcul frac%ia celulelor proliferati#e i n <0,
dar
nu %ine cont de factorul de pierdere celular (ete n medie 8,5-20 zile) rata pierderii poate
fi ;5-'0P)(
ln 2

Hpot M k H.UE> au

E*
H. M durata fazei .)
E> M indicele de marcare)
k M factorul de corec%ie pentru ditribu%ia popula%iei celulare n ciclu (kM0,@)!
;! Himpul de dublare al #olumului (H=) ete mai lung ca Hpot datorit pierderii celulare(
ln 2
9':
,
0
B M
M

#
E \ E
E \ E
*
?
*
?
C M C0 exp (0,9':tUH=) n care C0 ete #olumul tumoral la timpul t M 0)
7" M rata contant pentru produc%ia celular)
7E M rata pierderii celulare!
@! 1rimea compartimentului proliferati# X mai mare dec$t al %euturilor normale i mai
mare n pecial la tumorile cu cretere rapid, dec$t la cele cu cretere lent!
'! Hulburri ai timpilor de generare, repecti# ai duratei fazei ciclurilor, ca i cum frac%ia
de cretere ar fi n rela%ie cu progreia unui proce neoplazic!
Capacitatea de multiplicare a %euturilor normale ete limitat, pre deoebire de
proliferarea celor neoplazice n care celulele e multiplic nedefinit! Ea nceput,
multiplicarea ete exponen%ial, pentru ca pe mura creterii maei tumorale, timpul de

ONCOLOGIE GENERAL
85

dublare e mreac prin( alungirea ciclului celular, cderea coeficientului de
proliferare, creterea pierderilor celulare, reducerea aportului nutriti#! Creterea tumoral
depinde de frac%iunea proliferant! Ea tumori de dimeniuni mici, rata de cretere i
timpul de dublare depind de procentaKul de celule angaKate n ciclul mitotic! 0n cazul
tumorilor mari, rata de cretere depinde i de numrul de celule tumorale care mor
pontan i de capacitatea de nutri%ie a %eutului! Curba de cretere ete ini%ial
exponen%ial, iar apoi, pe mura creterii, capt apect gompertzian, cu rat de
proliferare czut, exponen%ial decrectoare, contr$n de condi%iile locale (fig! 8!@)!
0n realitate, ete #orba de un model /eterogen de cretere!

Fi#%ra 5.>. +aracteristica creterii tumorale9 cinetica exponenial 5leucemii6 i
cinetica
tip gompert& 5tumori solide6
+inetica exponenial = linia ntreruptA cinetica gompert&ian = linia continu

,cua%ia creterii exponen%iale ete < M < exp
, n care N
0
(b E \ E
p
) t? c
0 ete
numrul de celule la timpul ini%ial (tM0)!
Himpul de dublare mediu pentru tumorile umane ete ntre 50-90 zile, cu #aria%ii
mari n func%ie de tipul de tumor (tab!8!9)!

Ti$% t%"orii
Ti"$% )e
Fracia )e
Pier)erea
)%!are rea
cre3tere -?.
ce%ar'
-4ie.
Carcinom embrionar
2;
'0
'8
Eimfom /ig/-grade
2'
'0
'8
Carcinom cu celule
5@ 25
'0
cuamoae
*denocarcinom @:
9
;1
Ta!e 5.<. *arametrii de cretere tumoral

?ata de cretere poate fi implu legat de aa-ziul timp de dublare efecti# al
popula%iei de celule (de exemplu, H= mediu de 5@ zile, cu #aria%ii de 2;X199 zile)!
1etatazele au un H= mai curt ca tumora primar! ?ata de cretere a tumorii depinde de(
W componenta proliferati# (gro-t/ fraction))
W timpul de generare a celulelor proliferati#e)
W rata producerii celulare)
W rata pierderii celulare (cell lo)!
Himpul poten%ial de dublare (Hpot) ete ntre 5-:0 zile, dar e dubleaz la ;0 zile
prin inter#en%ia pierderii celulare!
89

Humorile prezint rate de cretere diferite n timpul e#olu%iei naturale, n aa fel
nc$t unt neceare :0 di#iziuni exponen%iale ale unei celule pentru a aKunge la 10' celule
cu un #olum de lcm:) mai unt neceari nc 10-15 timpi de dublare nainte de a atinge
1012 celule!
+aza preclinic a tumorii reprezint 2U: din #ia%a natural a tumorii!
0n func%ie de timpul de dublare al tumorii, -au putut tabili anumi%i indici
prognotici! Cu c$t aceta ete mai curt, cu at$t agrei#itatea tumorii ete mai mare i
upra#ie%uirea mai redu!
"rezen%a unei frac%ii de faz . crecute au de celule aneuploide e coreleaz cu o
mai mare probabilitate de recidi# n carcinoamele mamare, gatrointetinale,
ginecologice n contrat cu cancerele pediatrice unde aneuploidia are o influen% poziti#
aupra prognoticului!


1! =arnell G!, Eodi/ 2!- 1olecular cell biologD, .cientific *merican Ioo6, Ne- Zor6,
1''5!
2! +eacon ,!?!- Oncogene and tumor uppreor gene, n *beloff 1!=!, *rmitage
G!O!, Eic/ter *!.!, Nieder/uber G!,! (ed!)- Clinical OncologD, C/urc/ill Ei#ingtone, Ne-
Zor6, 1''5!
:! 1endelon G!, 2o-leD "!1!, >rael 1!*!, Eiota E!*!- H/e molecular bai of cancer,
J!I! .under CompanD, "/iladelp/ia, 1''5!
8! NagD C!, </ilezan N!- Cur de oncologie pentru tuden%i, &ni#eritatea de 1edicin
i +armacie 3>uliu 2a%ieganu5, CluK-Napoca, ,ditura 1ediamira, CluKXNapoca, 1'''!
5! ?uddon J!?!- Cancer biologD, :t/ edition, Oxford &ni#eritD "re, Ne- Zor6, 1''5!
9! Atefnecu =!, Clin <!- <enetica i cancerul, ,ditura =idactic i "edagogic,
Iucureti, 1'';!
;! .urDanaraDana C!C!, =i <io#anni G!- Carcinogenei! n "olloc6 ?, (ed) &>CC-
1anual of Clinical OncologD, ;t/ edition, JileD-Ei >nc!, Ne- Zor6, 1'''(1'-88!
@! =e Cita CH Gr! (ed!) - Cancer("rinciple and practice of oncologD, 9t/ edition,
Eippincott-Jilliam Q Jil6in, "/iladelp/ia, 2001!

ONCOLOGIE GENERAL
8;

CAPITOLUL :

GENELE IMPLICATE @N PRODUCEREA CANCERULUI AI FACTORII DE
CREATERE TUMORAL

"entru ca o celul normal e tranforme ntr-o celul canceroa unt neceare
n medie ae muta%ii! ?ata medie a muta%iilor ete de aproximati# 10-9 per gen i per
celul! "robabilitatea ca oricare celul din cele 1018 ale unui organim uman ufere
cele
ae muta%ii uccei#e ete de aproximati# 1018 x 10-:9 au 10-22! *pari%ia cancerului
ete
explicat prin dou mecanime(
W &nele muta%ii timuleaz proliferarea celular, determin$nd o popula%ie
numeroa de celule %int pentru muta%iile urmtoare)
W &nele muta%ii afecteaz tabilitatea ntregului genom determin$nd atfel creterea
ratei globale a muta%iilor!
,xit trei categorii maKore de gene care unt frec#ent mutate n cancer(

celular! Ceriunile normale, nemutante e numec protooncogene! Ceriunile mutante au
o acti#itate excei# au necorepunztoare! .unt gene dominante i, de aceea, muta%ia
unei ingure alele ete uficient pentru modificarea fenotipului celulei)

celulare! Ceriunile mutante din celulele canceroae au acti#itatea pierdut! +iind gene
recei#e ete necear muta%ia ambelor alele pentru c/imbarea comportamentului
celulei)

genomului i a fidelit%ii tranferului informa%ional! "ierderea func%iei ambelor alele face
celula uceptibil la muta%ii ce pot apare inclui# la ni#elul oncogenelor au a genelor
upreoare de tumori!

Onco#enee

>deea exiten%ei unor gene capabile determine cancerul (oncogene) a aprut prin
tudiul unor tumori tranmiibile la animale, a cror etiologie -a bnuit a fi #iral!
"rimul #iru izolat n genomul cruia a fot identificat o gen capabil
determine apari%ia unei tumori a fot virusul sarcomului aviar decri de "! ?ou n 1'11!
*ceta a e#iden%iat un arcom tranmiibil la puii de gin fie prin inKectarea celulelor
tumorale, fie prin inKectarea unui filtrat tumoral acelular! *gentul cauzal -a do#edit a fi
un #iru *?N, numit ulterior #iruul arcomului ?ou (.C80)!
.tudiul retro#iruurilor rapid tranformante a permi identificarea a pete 50 de
oncogene numite i oncogene #irale (#-onc)!
* de#enit n rapid e#ident c celulele tumorale neinfectate #iral au
corepondente pentru toate oncogenele retro#irale, acetea fiind denumite oncogene
celulare (c-onc)! .-a aKun atfel la concluzia c retro#iruurile tumorale reprezint doar
#ectori pentru acete oncogene!
"aul urmtor a fot e#iden%ierea exiten%ei n toate celulele normale a unor gene
aemntoare oncogenelor care au fot denumite protooncogene! .-a artat n c
protooncogenele nu unt doar impli precurori ai oncogenelor) ele ndeplinec roluri
een%iale n defurarea acti#it%ilor celulare normale, con#eria lor n oncogene nefiind
dec$t un e#eniment accidental!
8@
GENELE IMPLICATE @N PRODUCEREA CANCERULUI

"rotooncogenele unt ec#en%e *=N care codific proteine localizate n diferite
compartimente celulare, ce inter#in n reglarea defurrii ciclului celular, n proceele
de cretere i diferen%iere celular (figura 5!1)! ,le unt acti#e mai ale n curul embrio-
genezei iar dup natere rm$n acti#e n %euturile cu proliferare inten! Ocazional, prin
inter#en%ia unor factori acti#atori, protooncogenele e tranform n oncogene!
7ncogenele, pot fi deci definite ca gene a cror expresie anormal sau a crui
produs alterat determin producerea fenotipului malign!
=up acti#itatea pe care o ndeplinec proteinele codificate de ctre acetea, e
deoebec urmtoarele clae de oncogene (#ezi tabelul 5!1)(

(.7ncogene care codific factori de cretere
+actorii de cretere unt proteine care, eliminate n pa%iul extracelular, ac%ioneaz
prin mecanime autocrine (aupra celulelor n care au fot intetizate) au paracrine
(aupra celulelor #ecine), contribuind la malignizare prin acti#area permanent i
exagerat a receptorilor membranari ce amoreaz e#enimente implicate n proliferarea
au diferen%ierea celular! ?educ$nd necearul de factori de cretere extrineci,
mecanimul autocrin mrete gradul de autonomie al proliferrii, iar mecanimul paracrin
poate contribui la fenomenele de angiogenez!

((. 7ncogene care codific proteinFina&e cu sau fr funcie de receptor
?eprezint aproximati# :0P din oncogenele decrie p$n n prezent!
"rotooncogenele de acet tip codeaz tructura unor 6inaze celulare, pre#zute au nu cu
un domeniu extracelular de care e pot cupla pecific anumi%i liganzi! "roteinele
codificate de oncogene unt capabile declaneze, n aben%a unor liganzi pecifici,
foforilarea reziduurilor tirozinice proprii au ale altor proteine! ?ezultatul ete apari%ia
permanent i necontrolat de emnale intracelulare care promo#eaz proliferarea!

(((. 7ncogene care codific receptori fr activitate tiro&inFina&ic
&n exemplu ete cel al oncogenei mos care codific receptorul pentru
angiotenin) efectele intracelulare e datoreaz timulrii proteinelor < i, conecuti#, a
fofolipazei C, protein6inazei C i a adenilatciclazei!

(-. 7ncogene care codific proteine D mem$ranare 5DB*-a&e mem$ranare6
+amilia oncogenelor ras codific proteine mici care /idrolizeaz <H"-ul (p21)!
,le prezint dou tri( una acti# care include o molecul de <H" i una inacti# care
con%ine o molecul de <="! 2idroliza <H" la <=" e produce relati# lent i reprezint
etapa limitant de #itez a acti#rii i inacti#rii acetor proteine! 0n tare acti#, p21 ?a-
<H" timuleaz mai multe 6inaze citoplamatice (precum protein6inaza C i 6inaza
?*+), ini%iind atfel mai multe cacade de efecte biologice! =ob$ndirea poten%ialului
oncogen e realizeaz prin di#ere muta%ii punctiforme care determin o acti#are
permanent i necontrolat a acetor proteine!

-. 7ncogene care codific serinGtreonin Fina&e citoplasmatice
.erinUtreonin 6inazele unt proteine citoplamatice care foforileaz reziduurile de
erin i treonin ale diferitelor ubtraturi intracelulare! "roteina 1o are rol een%ial n
defurarea mitozei! +orma oncogenic determin intrarea n mitoz a celulelor care nu
i-au completat replicarea *=N! "roteina ?af timuleaz mitogeneza pe dou ci(
foforilarea 1*"7 intracitoplamatic i ptrunderea n nucleu unde ac%ioneaz direct la
ni#el genic! +orma oncogenic ete lipit de un domeniu reglator N-terminal, fapt care
determin o tare de acti#itate permanent i, poibil, localizarea exclui# n nucleu!
ONCOLOGIE GENERAL
8'

Casa Gena
Proteina
co)ificat'
Claa 1( factori de i
"=<+ (factorul de cretere deri#at din plac/ete)
cretere
int-1
<+F (factor de cretere)
int-2
+<+-li6e (factorul de cretere fibroblatic)
Claa 2( tirozin- erbI
?eceptor al ,<+ (factor de cretere epidermal)
6inaze cu au fr fm
?eceptor al C.+1(factor de timulare a coloniilor)
func%ie de receptor
6it
?eceptor al 1<+ (factor de cretere al macrofagelor)
met
neu
Claa :( receptori ma
?eceptor pentru angiotenin
fr acti#itate tirozin-
6inazic
Claa 8( proteine < N-ra
<H"-az
membranare (<H"- 2-ra
<H"-az
aze membranare)
7-ra
<H"-az
Claa 5( erinUtreonin mo
.erinUtreonin 6inaz
6inaze citoplamatice raf
.erinUtreonin 6inaz
pim-1
.erin 6inaz citoplamatic
cot
.erin 6inaz citoplamatic
Claa 9( reglatori cr6 "rotein .2-2U: care e leag (i regleaz) la
citoplamatici
proteinele care con%in fofotirozine
Claa ;( factori de rel
?eglator al factorului de trancriere N+-FI prin
trancriere
Kun
aociere cu Kun formeaz factorul de trancriere *"1
fo
?eceptor pentru triiodotironin
erb*
+actor de trancriere /elix-loop-/elix
N-mDc

Claa @( proteine bcl-2
"roteine ituate la ni#elul membranei
neclaificate
bcl-1
mitocondriale interne cu rol important n
bcl-:
emnalizarea tranmembranar
Ta!e% :.1 . +lase de oncogene

-(. 7ncogene care codific reglatori cu locali&are citoplasmatic
"roteina codificat de oncogena crF are domenii reglatoare .22 i .2: i mediaz
interac%iuni cu alte proteine foforilate la ni#elul reziduului tirozinic (precum *bl i .rc)!
Oncogeneza prin crF comport o dereglare a acti#it%ii ale de mediator!

-((. 7ncogene care codific factori de transcripie
?eprezint un grup foarte numero de oncogene care controleaz exprimarea altor
gene reponabile de modificrile epigenetice care con#ertec celula normal n una
malign! 0n func%ie de conforma%ia tridimenional exit mai multe familii de factori de
trancrip%ie!
=e exemplu, proteinele Gun i +o e aambleaz form$nd factorul de trancrip%ie
/eterodimeric *"1 care mediaz trancrierea indu de eterii de forbol prin legarea la o
ec#en% nucleotidic pecific! *mbele proteine unt intetizate n primele etape ale
ciclului celular! =i#ere muta%ii punctiforme au dele%ii determin tranformarea
protooncogenelor n oncogene! "roteinele mutante rezultate e cupleaz n i cu
proteinele normale omologe, determin$nd blocarea acti#it%ii acetora (muta%ii dominant
negati#e)!

50

+actorii de trancriere tip 3 &inc finger ndeplinec rolul de receptori pentru
/ormonii teroizi i tiroidieni! =e exemplu, proteina ,rb* ete receptor pentru
triiodotironin! 1uta%iile care determin tranformarea protooncogenei n oncogen reduc
afinitatea proteinei fa% de triiodotironin! Ca urmare, ea nu #a mai putea acti#a o erie de
gene %int i nici inacti#a complexul trancrip%ional +o-Gun! Conecin%ele ultime unt
reprezentate de timularea proliferrii, concomitent cu blocarea diferen%ierii celulare,
fenomene care e fac reponabile de apari%ia eritroblatozei!

Fi#%ra :.1. ?ocali&area n celul i

modul de aciune a unor proteine

codificate de oncogene

Acti(area $rotoonco#eneor

1uta%iile care acti#eaz protooncogenele unt aproape in#ariabil e#enimente
omatice, pre deoebire de cele ale genelor upreoare de tumori! 1uta%iile motenite
unt foarte probabil letale au au efecte nelegate de cancer!
,xit totui trei exemple de oncogene care unt implicate n producerea unor
cancere familiale n care muta%iile unt motenite(
W oncogena ret- implicat n producerea indromului neoplaziilor endocrine multiple
tip >> (1,N >>))
W oncogena met- implicat n producerea cancerului renal papilar ereditar)
W oncogena C=78- implicat n producerea unei forme de melanom familial!
*cti#area protooncogenelor e realizeaz prin patru categorii de mecanime(
0. (nserii virale
,xit dou itua%ii(
W Ciruurile *=N au *?N nepurttoare de oncogene pot inter#eni n tumorigenez
prin mecanimul numit 3muta%ie prin iner%ie5, explicat prin integrarea pro#iruului n
apropierea au c/iar n interiorul unei protooncogene! *cti#area ete datorat
modificrilor tructurale au alterrii controlului genic ub ac%iunea promotorilor au
intenificatorilor #irali)
ONCOLOGIE GENERAL
51

oncogene (pe care le-au capturat din genomul celulelor infectate anterior)! =up iner%ie,
aparatul trancrip%ional al celulei gazd copie oncogenele #irale care #or fi tradue n
oncoproteine) acetea #or interfera prin diferite mecanime programele #itale ale celulei
(de cretere, upra#ie%uire au diferen%iere)!
1. !earan8ri cromo&omice nent.mpltoare
*ici unt reunite di#erele anomalii cromozomice de tructur, n pecial
tranloca%iile prin care e realizeaz c/imb de material genetic ntre doi au mai mul%i
cromozomi omologi au neomologi!
Branslocaiile pot conduce la acti#area protooncogenelor prin dou mecanime(

cromozomi diferi%i! "roteinele rezultate unt /iperacti#e aupra unor ubtraturi diferite!
,xemplul tipic ete cel al tranloca%iei t(')22) generatoare a cromozomului "/iladelp/ia
din leucemia mieloid cronic (#ezi capitolul 8))

regiune a genomului unde #a tabili rela%ii func%ionale cu intenificatori au promotori ai
unei gene trancrip%ional acti#e! "rotooncogena #a de#eni la r$ndul ei acti#,
determin$nd
inteza unei cantit%i excei#e de proteine! =e exemplu, n limfoproliferrile maligne cu
celule I (leucemie limfoblatic, limfom Iur6itt), gena m3c de pe cromozomul @ ete
Kuxtapu genelor care codific imunoglobuline de pe cromozomii 18, 2 i 22 ca urmare a
tranloca%iilor t(@)18), t(2)@) i repecti# t(@)22)! <ena m3c, care n mod normal ete re-
preat n celulele I ce i-au finalizat diferen%ierea, aKunge ub controlul intenificatorilor
genelor pentru imunoglobuline) acetia #or acti#a gena m3c care, la r$ndul ei, #a timula
ntr-un moment oncogenic neadec#at expreia altor gene implicate n proliferarea
celular!
H. 'mplificare genic
,te #orba de producerea a zeci au ute de copii ale unei gene printr-o duplica%ie
ini%ial urmat de fenomene uccei#e de croing-o#er inegal! Conecin%ele amplificrii
genice unt upraproduc%ia proteinei pe care o codific gena amplificat i implicita
cretere a numrului de molecule %int pentru muta%iile cu poten%ial oncogen!
,xpreia citogenetic a amplificrii genice o contituie apari%ia cromozomilor
minuculi (double minute - =1.) au a regiunilor cromozomice colorate omogen
(2.?) decrie n capitolul precedent!
"rotooncogenele acti#ate prin amplificare fac parte din trei familii de gene( m3c,
er$) i ras! Hipurile de cancer n care e gete cel mai frec#ent amplificarea acetor
gene unt enumerate n tabelul 5!2!
C. ,utaii genice
,xit dou tipuri de muta%ii rpunztoare de acti#area protooncogenelor( muta%ii
punctiforme i dele%ii(
W M%taiie $%nctifor"e unt modificri ale unei ingure perec/i de baze azotate
din ec#en%a nucleotidic a unei gene! =e exemplu, pete 15P din to%i bolna#ii cu
cancere
prezint muta%ii punctiforme ale protooncogenei ras! Cele mai frec#ente unt ubtitu%iile
unei ingure perec/i de baze la ni#elul codonilor 12, 1:, 5' au 91 ai protooncogenei!
*minoacizii ubtitui%i ca urmare a acetor muta%ii unt localiza%i n zona de legare a
<H"-ului i, ca urmare, are loc pierderea unei func%ii een%iale a proteinei! Habelul 5!2
e#iden%iaz pre#alen%a muta%iilor punctiforme ale genelor ras n unele tumori umane!

52

Fa"iia )e #ene
T%"ora
Frec(ena -?.
+amilia mDc
Carcinomul de col uterin
@ X 8@
Cancerul de $n
11 X 82
Cancerul o#arian
12 X :@
Carcinomul pulmonar epidermoid
12 X 25
Carcinomul pulmonar cu celule mici 11 X 2:
Carcinomul pulmonar cu celule mari ; X 10
*denocarcinomul pulmonar
2 X 11
Neuroblatomul
10 X:1
?abdomioarcomul
:1
?etinoblatomul
20
+amilia erbI

,rbI1
<lioblatomul
1; X 50
,rbI2
Cancerul o#arian
20 X ::
Cancerul de $n
' X ::
Cancerul eofagian i gatric
5 X 1:
+amilia ra

7-ra
Cancerul gatric
10
N-ra
Carcinoame cefalice cuamoae
:0
Ta!e% :.+. 4xemple de tumori umane n care sunt amplificate anumite protooncogene

W Deeiie #enice duc la inteza unor proteine trunc/iate! *cet mecanim inter#ine
n pecial n acti#area protooncogenelor care codific receptori membranari cu acti#itate
tirozin6inazic!

T%"ora Pre(aena "%taiei Gena
afectat'
Cancerul de pancrea exocrin
F'5P
7-ra
Cancerul tiroidian nediferen%iat 90P
2-ra
Cancerul tiroidian folicular
5:P
7-ra
*denocarcinomul de colon
90P
7-ra
Eeucemia mieloblatic acut :0P
N-ra
Ta!e% :.1. *revalena mutaiilor punctiforme ale genelor ras n unele tumori umane

Genee s%$resoare )e t%"ori -G7T.

"e l$ng protooncogene, creterea normal i di#iziunea celular e afl i ub
controlul unei alte categorii importante de gene, care ac%ioneaz ntr-o manier negati#,
mpiedic$nd apari%ia tumorilor! *cete gene, a cror pierdere au inacti#are conduce la
proliferare celular necontrolat, unt cunocute ca gene upreoare de tumori i codific
produi care uprim formarea tumorilor!
"roduii genelor upreoare de tumori ac%ioneaz prin c$te#a modalit%i diferite! ,i
unt importan%i pentru reglarea progreiei ciclului celular, pot ac%iona n reglarea
trancrip%iei unor gene pecifice, pot inter#eni n proceele de diferen%iere i, n anumite
condi%ii, pot direc%iona celula ctre moartea celular programat (apoptoza)!
1uta%iile <.H determin pierderea func%iei! *cete muta%ii unt recei#e) de aceea
ete necear afectarea ambelor alele pentru apari%ia fenotipului mutant! Natura recei# a
muta%iilor genelor upreoare de tumori permite ca tatuul /eterozigot poat fi
motenit pe linie germinal deoarece o ingur alel defect nu interfer dez#oltarea
ONCOLOGIE GENERAL
5:

fetuului! C$nd ete motenit o alel mutant indi#idul afectat nu motenete cancerul, ci
predipozi%ia la dez#oltarea acetuia! =ac apare o muta%ie i n cea de-a doua alel a
<.H
i acet e#eniment are loc ntr-o ingur celul omatic, aceata #a de#eni canceroa!
Ea indi#idul normal unt neceare dou muta%ii eparate ntr-o ingur celul pentru
inacti#area ambelor alele ale genei upreoare de tumori i apari%ia unei celule
canceroae! Ea indi#idul care motenete o alel mutant, fiecare celul din corp poart
acet defect i ete necear numai o ingur muta%ie la ni#elul unei celule omatice
pentru a rezulta o celul canceroa! =e aceea, indi#idul care motenete o alel anormal
are un ric mai crecut de a dez#olta cancer fa% de un indi#id normal! 0n prezent unt
identificate numeroae gene de acet tip, aociate cu diferite tipuri de cancere n cadrul
unor indroame cu cancere ereditare(#ezi tabelul 5!8)!

7in)ro"% Locai4area
Gena conat'
cro"o4o"ic'
?etinoblatomul familial
1:S18!:
?I1
.indromul Ei +raumeni
1;p1:!1
p5:
"olipoza adenomatoa familial ("*+)
5S21
*"C
Neurofibromatoza tip 1 (N+1)
1;S11!2
N+1
Neurofibromatoza tip 2 (N+2)
22S12!2
N+2
Humora Jilm
11p1:
JH1
Cancerul mamar familial tip 1
1;S21
I?C*1
Cancerul mamar familial tip 2
1:S12
I?C*2
.indromul #on 2ippel-Eindau (C2E)
:p25
C2E
Neoplazia endocrin multipl tip 1 (1,N1)
11S1:
1,N1
Ta!e% :.5. 4xemple de gene supresoare de tumori implicate n producerea unor
sindroame asociate cu cancere ereditare.

=o#ezi uplimentare pentru prezen%a genelor upreoare de tumori au fot adue
prin tudiul cancerelor familiale precum retinoblatomul i indromul Ei-+raumeni! 0n
acete tudii, motenirea unei predipozi%ii la dez#oltarea cancerului poate fi urmrit n
familii iar localizarea locuului genei reponabile poate fi realizat prin tudii de analiz
genetic! 0n plu, deoarece unele din muta%iile <.H unt rezultatul dele%iilor, acetea pot
fi
depitate prin metode de bandaK cromozomic au tudii de /ibridizare!
"ierderea celei de-a doua alele a genei upreoare de tumori realizeaz aa-numita
pierdere a /eterozigozit%ii ( loss of "etero&3gosit3 X EO2)! "ierderea /eterozigozit%ii e
poate realiza prin mai multe mecanime, printre care( nediKunc%ia cromozomic (care
duce la pierderea n ntregime a cromozomului purttor al genei normale), dele%ia
interti%ial au muta%ia celei de-a doua alele (#ezi figura 5!2)!

Dena retino$lastomului 5!$6
<ena ?b ocup pete 200 6b de *=N i codific o protein cu o greutate molecular
de 105 X 110 6=a! "roteina ?b, care ete exprimat n nucleul tuturor celulelor, regleaz
un numr important de procee care includ progreia ciclului celular, diferen%ierea
celular i apoptoza ac%ion$nd la ni#elul factorilor de trancrip%ie!

58

Fi#%ra :.+. ,odelul n dou lovituri al
inactivrii genelor supresoare de

tumori.

1aKoritatea muta%iilor care apar n gena ?b conduc la alterarea au pierderea
domeniului proteinei care interac%ioneaz cu factori de trancrip%ie! *cete muta%ii unt
cauza retinoblatomului, o boal caracterizat prin dez#oltarea unor tumori oculare la
copii! Ioala ete aociat cu o dele%ie a bra%ului lung al cromozomului 1:, fapt ce a
condu la identificarea i izolarea genei ?b!
*cti#itatea proteinei ?b ete controlat prin ni#elul u de foforilare care #ariaz
n timp ce celula parcurge fazele ciclului celular! Celulele aflate n faza <1 a ciclului
celular con%in forma nefoforilat a proteinei ?b care ncepe fie foforilat naintea
trecerii n faza .! 0n curul parcurgerii fazelor . i <2 au loc mai multe foforilri! C$nd
celula prete faza 1 i intr ntr-o nou faz <1, are loc defoforilarea proteinei ?b! 0n
tatuul nefoforilat (adic n curul fazei <1) proteina ?b are rol de retric%ie a creterii!
+oforilarea proteinei ?b, care conduce la pierderea func%iilor ale negati#e, ete realizat
prin 6inaze ciclin-dependente pecifice care func%ioneaz n diferite faze ale ciclului
celular!
?eglarea trancrip%iei ete principala func%ie a proteinei ?b i apare prin
interac%iunea ei cu factori de trancrip%ie lega%i la ni#elul promotorilor i a exonilor din
amonte de promotori! "roteina ?b nu e leag direct la *=N, ci interac%ioneaz cu
factorii
de trancrip%ie ,2+, m3c i ,lf-1 care e leag, la r$ndul lor, la ec#en%e pecifice de
*=N!
Eegarea proteinei ?b la ,2+ in/ib trancrip%ia, n timp ce legarea la proteina 1Dc o
acti#eaz!
>nterac%iunea proteinei ?b cu ,2+ ete un proce de control important n reglarea
progreiei de-a lungul ciclului celular (#ezi figura 5!:)! C$nd ,2+ ete legat la forma
nefoforilat a proteinei ?b, complexul ete nc capabil de legare la *=N, dar nu mai
ete at$t de capabil de a acti#a trancrip%ia i de a func%iona ca repreor pentru unele gene!
C$nd o celul ete expu unor factori de cretere care ac%ioneaz n <1, are loc
foforilarea proteinei ?b ub ac%iunea complexelor ciclin =Ucd68 au ciclin ,Ucd62,
eliber$nd ,2+ din complexul cu proteina ?b! +actorul ,2+ liber poate acum acti#eze
trancrip%ia genelor neceare pentru trecerea grani%ei <1U., celulele angaK$ndu-e apoi
ctre di#iziunea celular!

ONCOLOGIE GENERAL
55

Fi#%ra :.1. !olul pivot al genei !$ n controlul ciclului celular

Dena pIH
1uta%iile genei upreoare de tumori care codific proteina p5: unt frec#ent
nt$lnite n cancerele umane, fiind prezente n pete 50P dintre acetea! ,le e aociaz n
pecial carcinoamelor cerebrale, de $n, tomac, ficat, plm$n, o#ar i protat,
oteoarcoamelor i leucemiei mieloide cronice! 1aKoritatea acetor muta%ii unt
poradice, apr$nd la ni#elul celulelor omatice) de aemenea, tranmiterea pe cale
germinal a genei p5: mutante apare n indromul Ei-+raumeni, n care membrii familiei
dez#olt cancere cu o frec#en% crecut!
<ena p5: ocup 20 6b din *=N-ul bra%ului curt al cromozomului 1; (1;p1:) i
codific o protein nuclear alctuit din :': aminoacizi, cu o greutate molecular de
5:6=a! "roteina p5: ete un factor de trancriere care con%ine patru domenii func%ionale(
domeniul de legare la *=N, domeniul de tranacti#are, un domeniu de tetramerizare i un
domeniu bazic! +iecare din acete domenii ete important pentru diferitele func%ii
ndeplinite de p5: n reglarea creterii celulare!
+unc%ia principal a proteinei p5: ete monitorizarea ditrugerilor *=N n curul
ciclului celular! =itruc%iile *=N unt corectate prin itemele de reparare prezente n
toate celulele! ?olul p5: ete de a eiza prezen%a alterrilor *=N i de a bloca celulele n
faza <1 a ciclului celular, atfel nc$t proceele de reparare aib loc nainte ca
modificrile *=N fie replicate i tranferate ctre celulele fiic! "roteina p5:
ndeplinete acet rol important prin legarea la *N=, la ni#elul unui itu pecific cu
acti#area trancrip%iei genelor care unt implicate n repararea *=N i controlul ciclului
celular!
O problem important ete aceea a modului n care p5: recunoate alterrile
*=N i ete apoi acti#at pentru a regla trancrip%ia unor gene pecifice! C$nd celulele
unt alterate cu lumin ultra#iolet, apar rupturi monocatenare ale *=N! *cete rupturi
par a fi emnalul care determin o cretere a ni#elului p5:! &lterior, p5: ete ubiectul
foforilrii prin ac%iunea unor 6inaze ciclin-dependente care par a fi un factor important
n
tabilizarea a! "5: acti#eaz trancrip%ia anumitor gene printre care i acelea ce codific
proteine neceare pentru reglarea ciclului celular precum p21 X o protein6inaz ciclin-
dependent, <*==85 X o protein important pentru repararea *=N care bloc/eaz
intrarea celulelor n faza . i Iax, o protein implicat n apoptoz!
59

>nduc%ia p21 i <*==85 permite blocarea ciclului celular n faza <1 atfel nc$t
pot a#ea loc proceele de reparare! 0n itua%ia n care repararea *=N nu ete eficient,
ete acti#at calea mor%ii celulare programate (apoptoza)! 0n ambele itua%ii, alterarea
*=N nu ete perpetuat la genera%iile ulterioare! Celulele cu muta%ii ale p5: nu pot bloca
ciclul celular ca rpun la alterrile *=N! *cete celule continu e#olueze de-a lungul
ciclului celular, intr$nd n faz . i tranfer$nd alterrile *=N-ului celulelor fiice! +oarte
adeea, acete alterri *=N unt reprezentate de anomalii cromozomice ca tranloca%ii i
amplificri genice care pot acti#a protooncogenele n oncogene, conduc$nd la
dez#oltarea
tumorilor!

Denele mutator
*a cum am precizat la nceputul acetui capitol, cancerul apare numai dac ntr-o
ingur celul e produc un numr mediu de ae muta%ii! *cet lucru ete poibil
deoarece muta%iile oncogenelor i genelor upreoare de tumori produc clone de celule
%int pentru muta%iile ulterioare! *cete gene unt implicate direct n controlul ciclului
celular care ete dereglat n cancer! * treia cla de gene care ufer frec#ent muta%ii n
celulele canceroae ete reprezentat de genele mutator! *cetea unt gene care au un rol
important n men%inerea integrit%ii informa%iei genetice, muta%iile lor conduc$nd la
replicarea i repararea ineficace a *N=-ului!
=e mult timp -a e#iden%iat faptul c celulele canceroae prezint o intabilitate
genetic particular! ,le prezint 6ariotipuri bizare cu multe pierderi, c$tiguri au
rearanKamente cromozomice, dintre care numai c$te#a par a fi n legtur cauzal cu
cancerul!
,xemple de cancere n care ete implicat alterarea genelor mutator(
0. +ancerul de colon nonpolipo&ic ereditar 5%<*++6
2N"CC ete o afec%iune autoomal dominant cu penetran% crecut n care, pre
deoebire de polipoza adenomatoa familial, nu exit o faz precedent de polipoz!
.-a do#edit c afec%iunea ete determinat de muta%ii ale unor gene care codific
proteine ce fac parte din c$te#a iteme de reparare a erorilor de mperec/ere a bazelor
*=N n curul replicrii! *cete iteme unt capabile identifice catena matri% pe baza
diferen%elor de metilare fa% de catena nou intetizat i opereze corec%iile la ni#elul
aceteia din urm! <reelile de mperec/ere unt mai nt$i excizate i ulterior nlocuite!
1uta%iile acetor gene au ca rezultat creterea de 100-1000 de ori a frec#en%ei muta%iilor!
*cete muta%ii pot interea di#ere gene, inclui# protooncogene au gene upreoare de
tumori!
Ca i n cazul genelor upreoare de tumori, muta%iile acetor gene unt recei#e,
fiind neceare dou e#enimente muta%ionale pentru apari%ia fenotipului mutant! "acien%ii
cu 2N"CC unt /eterozigo%i contitu%ional, motenind o muta%ie de la unul din prin%i!
>ni%ial celulele au iteme func%ionale de reparare a erorilor, iar apari%ia cancerului ete
rezultatul unei noi muta%ii ce intereeaz ingura alel func%ional prezent!
1. 'taxia telangiecta&ia 5'B6
*taxia telangiectazia ete o afec%iune recei# rar caracterizat prin emne
neurologice (n pecial ataxie cerebeloa progrei#) i dilata%ia #aelor anguine
(telangiectazii) n conKuncti# i globii oculari! =e aemeni, exit o imunodeficien%
marcat, retard mintal i imaturitate exual! "acien%ii cu *H au o predipozi%ie crecut
la cancere! 2omozigo%ii mor de regul printr-o boal malign nainte de #$rta de 25 de
ani! 0n plu, e crede c /eterozigo%ii pentru *H au un ric crecut pentru cancer (un ric
de patru ori mai mare pentru cancerul de $n la femei dec$t n popula%ia general)!
ONCOLOGIE GENERAL
5;

*H afecteaz n medie o peroan la 100!000 locuitori i, conform ditribu%iei
2ardDXJeinberg, rezult c o peroan din 15@ din popula%ia general ete /eterozigot!
0n #itro, celulele pacien%ilor cu *H prezint intabilitate cromozomic cu rupturi i
tranloca%ii ce implic frec#ent genele HC? au ><<! Celulele unt /iperenibile la
radia%iile ionizante au la ubtan%ele c/imice radiomimetice, dei itemele de reparare
ale *=N par a fi normale! "acien%ii prezint muta%ii ale genei *H1 localizat pe 11S22!
<ena codific o fofatidilinozitol : 6inaz, enzim implicat n controlul ciclului celular
i n recombinarea meiotic! +unc%iile ale exacte rm$n a fi definite) fenotipul *H
ugereaz un rol important n controlul la ni#el nalt al integrit%ii genetice!

Dene care codific en&ime implicate n meta$oli&area carcinogenilor
"e l$ng cele trei clae maKore de gene implicate n apari%ia cancerului dicutate
mai u, un rol important l au i genele care codific enzime implicate n metabolizarea
carcinogenilor! ,te #orba de gene care prezint la ni#el popula%ional multiple #ariante
alelice, dintre care unele unt aociate cu o eliminare mai lent a ubtan%elor carcinogene
din organim au cu o tranformare mai eficient a ubtan%elor procarcinogene n
ubtan%e carcinogene! =e exemplu, N-acetiltranferaza (N*H) catalizeaz acti#area
carcinogenilor de tip arilaminei! ,xit dou izoenzime( N*H1 i N*H2 care tranform
/idroxiaminele n deri#a%i acetoxi prin N-acetilare i, repecti#, O-acetilare! Numai
enzima N*H2 (codificat de o gen de pe cromozomul @) ete reponabil de un
polimorfim al acetilrii! 0n ,uropa i *merica de Nord 80-;0P din indi#izi unt
acetilatori len%i! Cancerele colorectale poradice tind fie aociate cu fenotipul rapid
acetilator n timp ce acetilatorii len%i au un ric mai crecut pentru cancerul de #ezic
urinar!

E(o%ia "%tista)ia' a cancereor

=ez#oltarea cancerelor parcurge mai multe etape, fiecare dintre acetea fiind
rezultatul unei noi muta%ii (#ezi figura 5!8)! 0n cazul cancerelor colorectale, acetea e
dez#olt din forma%iuni epiteliale benigne numite adenoame ce pot fi claificate n
precoce (ub 1cm), intermediare (pete 1cm, dar fr focare de carcinom) i tardi#e (pete
1cm i cu focare de carcinom)! =in punct de #edere genetic, exit mai multe ec#en%e de
muta%ii poibile implicate n dez#oltarea fiecrui carcinom colorectal, dar ec#en%a cea
mai frec#ent ete una n care fiecare etap uccei# confer un a#antaK de cretere
celulei (modelul +eacon i Colgetein, 1''0) (fig! 5!8)(
W "ierderea contitu%ional a unei copii a genei *"C de pe 5S21 ete uficient
pentru tapetarea colonului cu polipi adenomatoi! *ceata ugereaz c pierderea au
muta%ia *"C poate fi un e#eniment precoce n dez#oltarea cancerelor poradice)
W *proximati# 50P din adenoamele intermediare i tardi#e i numai aproximati#
10P din adenoamele precoce au muta%ii ale oncogenei E-ras! *tfel, muta%iile E-ras pot
fi implicate adeea n progreia de la adenoamele precoce la cele intermediare)
W *proximati# 50P din adenoamele tardi#e i carcinoame prezint pierderea
/eterozigozit%ii pentru 1@S! *ceata ete relati# rar n adenoamele precoce i
intermediare! <ena upreoare de tumori localizat la acet ni#el a fot caracterizat i
denumit =CC (deleted n colon cancer)! =CC codific o protein cu tructur omolog
cu a glicoproteinelor de la uprafa%a celulelor implicate n adeziunea intercelular)
W Cancerul colorectal, dar nu i adenoamele, are o frec#en% foarte crecut a
muta%iilor genei p5:!

5@

a)eno"

$recoce
e$itei%
e$itei%
APC -:B+1.
,i$o"etiare
nor"a
,i$er$roC
ADN
iferati(

DCras
1+$1+
a)eno"
a)eno"
DCC -1>B+1.

inter"eC
$:1 -1=$11.
tar)i(
carcino"
)iar

ate
"%taii

"etasta4e

Fi#%ra :.5. 4voluia multistadial a cancerelor colorectale

Factorii )e cre3tere t%"ora'

ieuturile normale i maligne unt capabile reac%ioneze la o #arietate de timuli
biologici prin inteza unor factori de cretere! +actorii de cretere (+C) unt ubtan%e
polipeptidice cu greutate molecular mic ce exercit ac%iuni pecifice de reglare a
func%iilor de proliferare i cretere! +C unt aprecia%i printre cele mai potente ubtan%e
biologice implicate n controlul creterii fiziologice deoarece unt acti#i la concentra%ii
deoebit de mici, de 10-12 moli!
.pre deoebire de alte ubtan%e ce ac%ioneaz n interiorul celulei, +C ac%ioneaz
la uprafa%a membranei celulare prin intermediul unor receptori glicoproteici pecifici ce
func%ioneaz ca tranformatori (traductori) ai informa%iei n emnale pecifice pentru
interiorul celulei! .pecificitatea rpunului biologic ete condi%ionat de acti#area
receptorilor membranari i nu de di#eritatea +C! 1eaKul biologic ete tradu de ctre
receptor ntr-un emnal pentru nucleul celulei!
&n numr de receptori tranmembranari poed acti#itate tirozin6inazic
(receptorii pentru ,<+, +<+, C.+-1)! *cetia poed n comun un domeniu de legare
extracelular, un domeniu /idrofob tranmembranar i un domeniu ce con%ine o regiune
catalitic tirozin6inazic! 0n celulele normale, acti#area receptorului +C ete urmat de
fenomenul de 3internalizare5 a domeniului extracelular, ceea ce duce la timularea
acti#it%ii enzimatice( acti#area unei tirozin6inaze ce foforileaz proteinele intracelulare
implicate n tranmiterea emnalului proliferati# la nucleu! *cete emnale declaneaz o
ONCOLOGIE GENERAL
5'

cacad de e#enimente oldat cu inteza proteinelor nucleare ce e leag de *=N i
induc inteza (replicarea) acetuia!
,te de remarcat c reglarea proliferrii celulare ete un mecanim at$t de delicat
nc$t nu uport inter#en%ia mai multor receptori au a mai multor emnale! 0n ultimii ani
-a conturat conceptul de polifunc%ionalitate a factorilor de cretere, adic acetia poed
nu numai o ac%iune de timulare a creterii i proliferrii ci i un alt pectru larg de ac%iuni
aupra celulei %int!
+actorii de cretere polipeptidici apar%in$nd unor familii di#ere pot interac%iona
ntre ei!
+actorii de cretere pot fi ecreta%i ntr-o manier paracrin influen%$nd acti#itatea
celulelor din Kur dar i autocrin, influen%$nd propria lor intez! ,xemple de +C cu
ac%iune autocrin unt ,<+, H<+g, "=<+ i bombeina! *c%iunea autocrin a +C
contituie elementul de baz al creterii necontrolate, al in#aziei i metatazrii! =atele
actuale ugereaz c ipoteza autocrin cuprinde conceptul potri#it cruia tranformarea
neoplazic nu ete numai rezultatul unei produc%ii i ac%iuni excei#e a +C cu rol
timulator, dar i al incapacit%ii celulei tumorale de a intetiza i exprima au de a
rpunde la +C cu ac%iune negati# elibera%i de celula normal pre a-i controla propria
proliferare! =in acet punct de #edere, +C pot fi mpr%i%i n +C cu ac%iune timulatorie i
+C cu ac%iune in/ibitorie!

2actori de cretere cu aciune stimulatorie9
W +actorii de cretere epidermali (,<+)
1embrii familiei ,<+ ac%ioneaz pe un receptor unic ce poed o ec#en% de
aminoacizi analog oncogenei #irale er$) cu ac%iune tirozin6inazic! O #arietate larg de
celule poed receptori pentru ,<+ precum celulele epiteliale corneene, fibroblatii,
celule gliale, celulele granuloae, plenice i endoteliale, indic$nd natura ubiSuitar a
%intelor pentru ,<+! *c%iunea biologic a timulrii receptorilor ,<+ nu ete pe deplin
precizat dar include promo#area 6eratinizrii i in/ibi%ia ecre%iei gatrice acide!
=ozarea
receptorilor ,<+ ( "er1Gneu) ete un element prognotic pentru anumite neoplazii (cancer
mamar, pulmonar, o#arian etc!), iar blocarea acetora cu anticorpi monoclonali reprezint
o tentati# terapeutic promi%toare!
W +actorii de cretere deri#a%i din plac/ete ("=<+)
"=<+ cuprinde +C capabili ac%ioneze pe acelai tip de receptori i fiecare are o
acti#itate de timulare a celulelor repecti#e! &nele celule tumorale umane precum cele
din oteoarcoame, glioblatoame, fibroarcoame i melanoame exprim receptori pentru
"=<+! <ranulele g ale trombocitelor con%in, de aemeni, "=<+! *c%iunea biologic
preupu ete de timulare a creterii di#erelor celule mezenc/imale i aceea de factor
c/emotactic!
W +actorii de tranformare a creterii (H<+)
Cuprind un anamblu de factori mitogeni ce ac%ioneaz pe un receptor comun cu
,<+ i H<+g i Koac un rol important n dez#oltarea normal, n cicatrizarea rnilor,
angiogenez i adeziunea celular!
W +actorii de cretere a fibroblatilor (+<+)
+actorii de cretere a fibroblatilor unt factori ce ac%ioneaz ca timuli mitogeni
foarte eficace aupra celulelor mezodermice i neurodermice! *c%ioneaz i ca factori de
timulare a creterii celulelor endoteliale a#$nd atfel un rol important n angiogenez
(neo#aculariza%ia tumoral)! +<+ au un rol important i n dez#oltarea embrionar! ,i
unt ecreta%i de numeroae tumori precum condroarcomul, rabdomioarcomul,
/epatomul au oteoarcoamele!
90

W +actorii de cretere inulinici (><+)
=ecoperirea ><+ a ur#enit dup o #arietate de tentati#e de a identifica factori cu
acti#itate inulinic n er i plam! >ni%ial aceti factori au primit o #arietate de nume
precum( factori inulin-li6e, omatomedine etc! *tzi n acet grup unt identificate mai
multe polipeptide ce unt claificate n dou categorii numite ><+1 i 2! ><+1 ete
aemntor tructural cu receptorul inulinic! ><+1 i 2, ca i receptorii lor, unt regi%i
ntr-o #arietate de tumori umane, uger$nd c inter#en%ia lor pe cale autocrin au
paracrin contribuie la realizarea fenotipului malign! ?eceptorii pentru ><+1 i 2 unt
exprima%i de exemplu n cancerele mamare! ,fectul de timulare a intezei de etrogeni n
cancerul mamar ete mediat prin ><+1 ca i efectul antietrogenic al Hamoxifenului!

2actori de cretere cu aciune in"i$itorie
W +actorul de tranformare a creterii tip f (H<+f)
H<+f (cu origine n granulele g ale trombocitelor) are o ac%iune in/ibitorie aupra
creterii i c/emotaxiei precum i aupra proliferrii unor linii de celule epiteliale
tumorale!
W >nterferonii (>+N)
>nterferonii reprezint o cla important de molecule biologic acti#e produe de
mai multe tipuri de celule apar%in$nd itemului imunitar precum i de fibroblati! ,xit
trei tipuri de interferoni( >+Ng, f i e, fiecare a#$nd un rol important n aprarea
imunitar
precum i n upreia proliferrii celulelor tumorale!
W +actorii de necroz tumoral (HN+)
+actorii de necroz tumoral unt proteine alctuite din 15; aminoacizi produe de
macrofagele acti#ate i de ctre alte celule! ,xit dou tipuri( g i f, ambele a#$nd efecte
citotoxice aupra unor linii de celule tumorale put$nd n i timula unele linii de celule
fibroblatice!

2actorii de cretere tumoral i oncogenele
0nc din anii ]@0 -a demontrat c +C unt lega%i de oncogene, nc$t nu pot fi
dicuta%i eparat! ?olul oncogenelor ete i acela de a oferi celulei autonomie prin ecre%ia
autocrin a +C! >nterac%iunea dintre +C i oncogene are loc la mai multe ni#ele precum
receptorii +C, +C propriu-zii, calea de tranmitere a emnalului biologic la nucleu i, n
cele din urm, inteza de noi receptori! .e nc/ide atfel un cerc biologic n care
oncogenele regleaz +C, care la r$ndul lor, acti#eaz noi compartimente de oncogene!
?ezult un proce de reglare genic n care o celul rpunde la timularea +C prin
inteza de noi molecule receptor! .timularea peritent a receptorului interfer cu
proceele normale de reglare a ciclului celular i i confer un a#antaK proliferati#!
+C confer celulei prin timulare autocrin o condi%ie uficient, dei nu unic,
pentru a induce tranformarea neoplazic n curul expaniunii clonale a celulelor ini%iate!
+C controleaz la r$ndul lor expreia genelor pentru +C! *cetia inter#in n proceul de
modificare a expreiei genice ce are loc n curul promo%iei! =e exemplu, un +C precum
"=<+ poate controla expreia unor gene pecifice precum m3c i fas ce codific proteine
nucleare ce au rol critic aupra controlului ciclului celular! 0n mod particular, expreia
genelor m3c determin o uceptibilitate mai mare la ac%iunea altor factori de cretere
precum ,<+ i ><+1! .e induce o tare de 3competen%5 a celulei ce #a rpunde la
mitogeni di#eri precum ,<+ i ><+ i poate intra n ciclul de proliferare!
>dentificarea moleculelor implicate n tranducerea emnalelor biologice i a
genelor implicate n reglarea proliferrii celulare i diferen%ierii dec/ide calea unor noi
miKloace pentru controlul i combaterea bolii maligne!
ONCOLOGIE GENERAL
91


1! Gameon G!E!- Oncogene and tumor uppreor gene, n "rinciple of molecular
medicine, edited bD Gameon G!E!, 2umana "re >nc!, pag! ;:-@2, 1''@!
2! 1endelon G!, 2o-leD "!1!, >rael 1!*!, Eiotta E!*!- H/e molecular bai of cancer,
J!I! .ounder CompanD, "/iladelp/ia, 1''5!
:! Atefnecu =!, Clin <!- <enetica i cancerul, ,ditura =idactic i "edagogic,
Iucureti, 1'';!
8! .trac/an H!, ?ead *!"! - .omatic mutation and cancer, n 2uman molecular genetic,
Iio .cientific "ubli/ing Etd!, Oxford, 1''9!
5! =e Cita CH Gr! (ed!) - Cancer( "rinciple and practice of oncologD, 9t/ edition,

92
ONCOLOGIE GENERAL

CAPITOLUL <

IN9A6IA LOCAL AI META7TA6AREA

Definiie. 7e"nificaie !ioo#ic' 3i cinic'

1etatazarea reprezint unul din fenomenele biologice definitorii ale cancerului,
fiind reponabil pentru maKoritatea eecurilor terapeutice i a deceelor prin cancer!
*proximati# :0P din pacien%ii cu cancer prezint metataze n momentul diagnoticului!
=intre cei ;0P fr metataze aparente clinic, numai 50P pot fi #indeca%i cu aKutorul
unor tratamente locoregionale (c/irurgie i radioterapie)) din datele prezentate anterior
rezult c aproximati# 90P din bolna#i prezint micrometataze n momentul
diagnoticului!
'etastazarea este procesul de rsp)ndire (diseminare) a celulelor maligne din
tumora primar *n alte compartimente (organe, esuturi, umori) ale organismului sau
transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o parte a acestuia) la un alt organ
sau esut cu care acesta nu este *n contact anatomic.
"roceul de dieminare i formare a metatazelor ete o etap important pentru
n%elegerea fenomenului general al malignit%ii! &nele tipuri de celule normale au
poibilitatea 3metatazrii5, aa cum unt( celulele trofoblatului normal, limfocitul,
macrofagul, mega6ariocitul, neuroblatul, celulele endometriale (n endometrioz),
celulele ne#ice melanocitice n ne#ul Konc%ional (dropping-off)!
=ez#oltarea metatazelor ete pri#it atzi ca un proce dinamic i complex ce
cont ntr-o multitudine de etape interconectate rezultate din interac%iunea ntre gazd i
celulele tumorale!
Heoretic, toate neoplamele prezint capacitatea de a produce metataze, dar
aceat capacitate poten%ial prezint o #ariabilitate coniderabil!
Conceptul tradi%ional pri#ind dieminarea neoplazic ete bazat pe ideea conform
creia extenia local ete urmat de in#azia limfatic au /ematogen i de colonizarea
n edii ecundare! 0n ultima decad au fot e#iden%iate o multitudine de e#enimente i
mecanime biologice care reflect interac%iunea permanent a celulelor maligne cu
organimul gazd, rezultatul fiind un proce electi# continuu i ec#en%ial! *tfel,
metatazarea apare ca fiind tadiul final al progreiei tumorale de la celula normal la o
celul complet malign care i-a dob$ndit fenotipul metatatic!
=in punct de #edere biologic, metatazarea ete un proce pu%in eficient, fapt
demontrat de ober#a%iile clinice i experimentale! .tudiul celulelor tumorale murine cu
anticorpi marca%i a artat c mai pu%in de 0,1P din totalitatea celulelor maligne intrate n
circula%ie upra#ie%uiec i de#in capabile formeze tumori ecundare metatatice! =e
aemenea, tudiile efectuate au indicat c, dei metatazele au o origine clonal (pro#in
dintr-o ingur celul), nu toate celulele unt capabile parcurg toate etapele neceare
pentru a da natere tumorilor metatatice! ,tapa coniderat a fi cea mai important
pentru eficacitatea metatazrii ete upra#ie%uirea celulelor tumorale n circula%ia
limfatic au anguin! ?elati# pu%ine celule aKung la organul %int dup ce au upra#ie%uit
ec/etrrii ini%iale i ditruc%iei circulatorii precum i altor interac%iuni poten%ial letale
pue n ac%iune de organimul gazd!
0n%elegerea bazelor moleculare ale metatazrii reprezint un moment crucial
pentru dez#oltarea i utilizarea clinic a unor noi miKloace terapeutice detinate pre#enirii
metatazelor i, implicit, #indecrii pacien%ilor!
ONCOLOGIE GENERAL
9:

1! Cile ma+ore de metastazare unt pre( o, pulmon, ficat, creier (<ilbert et al!)-
fig! 9!l!
2! Incidena metatazelor nregitrate #ariaz intra#itam i potmortem, metataze
nedecelabile n curul #ie%ii unt gite la autopie, ceea ce ugereaz neceitatea utilizrii
de tete de diagnotic mai eficiente!
:! 'etastazele do#edec o tendin% de afinitate tiular i de organ(
W localizare rar pe( miocard, plin, muculatura c/eletic, n ciuda
#aculariza%iei)
W frec#en%a localizrii bilaterale n organe perec/i( glanda uprarenal, n cancerul
mamar i bronic)
W frec#enta localizare ntr-un anumit organ( /ipofiz, n cancerul mamar)
W frec#enta localizare, de predilec%ie ntr-un item!
8! 'etastazele osoase unt obinuite pentru cancerele( pulmonar, mamar, renal,
protatic, reprezent$nd 55P din total!
5! 'etastazele pulmonare n cancerele de $n, tiroid, rinic/i, totalizeaz mai
mult de 50P, urmate de melanom, oteoarcom, corioepiteliom!
9! 'etastazele hepatice unt dieminri ale cancerului gatric, colorectal,
pancreatic, dar i ale cancerului mamar i pulmonar!
;! 'etastazele cerebrale unt mai de olitare i reflect exiten%a unui neoplam
pulmonar (;0P), mamar au melanom malign!
@! 'etastaze cu punct de plecare necunoscut
frec#ente rm$n( pulmon, pancrea, colon, o#ar, tomac, rinic/i!

Ro% onco#eneor /n "etasta4are -!a4ee #enetice ae "etasta4'rii.

*cti#area unui numr din ce n ce mai mare de protooncogene n curul promo%iei
i progreiei tumorale determin dob$ndirea unor trturi biologice de celul malign,
care permit in#azia local i metatazarea! *cti#area oncogenelor conduce la dob$ndirea
3intabilit%ii genetice5 care contituie uportul proceelor multiple ce #or fi etalate n
curul metatazrii!
>deea c ete necear o ingur gen pentru configurarea fenotipului metatazant
a fot repede combtut prin identificarea unui numr crecut de oncogene implicate n
in#azie i metatazare! &na dintre cele mai cunocute oncogene ce induc fenotipul
in#azi# al celulelor maligne ete gena %-ras! 0n tumorile umane exprimarea genelor ras
a
fot aociat cu un proce metatatic eficient!
Hranfec%ia genei c-er$)1 acti#at prin muta%ie n cancerul de colon experimental
I
cu malignitate Koa de la oarece determin o cretere a numrului metatazelor
pulmonare! Ea oameni, detec%ia celulelor er$)1 poziti#e n mdu#a ooa ete corelat
cu
o inciden% crecut a metatazelor! Ea cei cu metataze e#idente clinic, celulele er$)1
poziti#e unt identificate n mdu# la 9@P din cazurile de cancere mamare i la 2@P din
cazurile de cancer de colon! *cete date ugereaz c expreia er$)1 ete un mar6er al
celulelor cu fenotip metatatic, ceea ce preupune un a#antaK electi# pri#ind
upra#ie%uirea n curul metatazrii!
,xpreia crecut a oncogenelor m3c, er$, E-ras i "st a fot ober#at n cancerul
gatric metatatic, iar upraexpreia mdm-1 ete nt$lnit n oteoarcoamele metatatice!
*ceat acti#are au upraexpreie a oncogenelor ete un fenomen comun n cancerele
metatatice! *lte oncogene implicate n inducerea poten%ialului metatatic unt C,<+,
1t1, 1ta1, Hiam1, mos, raf, src, fes, m3c etc!
98
ONCOLOGIE GENERAL

"ierderea func%iei genelor upreoare (p5:, ?b) a fot implicat de aemenea n
dob$ndirea capacit%ii de dez#oltare a metatazelor pentru unele tipuri de tumori, dei
nici
una nu pare a fi implicat n toate tipurile tumorale! "$n n prezent e cunoc cinci gene
upreoare de tumori care in/ib metatazarea( N1,1, 7i..1, 7*H1, caderina , i
1778!
=in acet moti#, e pare c abilit%ile neceare pentru a metataza, nu unt datorate
unei ingure gene metatatice ce regleaz toate propriet%ile tumorale! "are mult mai
probabil c reglarea expreiei genelor care contribuie la func%ionarea cacadei metatatice
ete efectuat cu diferite gene reglatorii (oncogene i gene upreoare), ntr-o manier
dependent de %eutul pecific n care e produce metatazarea!
,te important de ubliniat c nici unul dintre proceele implicate n metatazare
nu ete trin de mecanimele normale exitente n organim! Celulele maligne utilizeaz
aceleai mecanime degradati#e i in#azi#e care unt utilizate n procee normale precum
migrarea celular i remodelarea tiular din curul dez#oltrii embrionare, a cicatrizrii
tiulare au a in#aziei trofoblatului n peretele uterin! =iferen%a ntre acete procee
normale i cele maligne ete c, n timp ce primele unt preci reglate de mecanimele
genetice de control, cele maligne reprezint o 3caricaturizare5 a proceelor normale
apr$nd amplificate i lipite de control!

Eta$ee
"etasta4'rii

,tapele ce inter#in n proceul metatazrii unt urmtoarele (#ezi fig! 9!1 i tab! 9!1)(
1! "roliferarea tumoral necontrolat)
2! =etaarea celulelor din tumora primar)
:! >n#azia matricei extracelulare)

8! *ngiogeneza)
5! "trunderea celulelor tumorale n #aele de $nge i limfatice (metatazare
limfatic i /ematogen))
9! Circula%ia celulelor tumorale i oprirea lor n organe aflate la ditan%)

;! .upra#ie%uirea i tranportul celulelor n circula%ie)
@! ,xtra#azarea (cparea celulelor tumorale din circula%ie))
'! Creterea i dez#oltarea celulelor ub forma unor tumori ecundare)
10! >nterac%iunea cu mecanimele imune ale gazdei i reziten%a la tratament)
11! <eneralizarea metatazelor!
O anomalie fenotipic patognomonic ete dereglarea controlului ciclului celular!
Hranformarea celulei normale ntr-o celul malign depinde de muta%iile ce au loc n
genele ce controleaz progreia normal a ciclului celular! =ecoperirea n 1';0 a
oncogenelor i a upraexpreiei acetora a indu concep%ia c celulele anormale unt
rezultatul unui emnal de proliferare inten! =ecoperirea n 1'@0 a genelor upreoare de
tumori a ugerat c anomaliile de cretere ur#in i prin cderea intenit%ii emnalelor
celulare ce e opun proliferrii!

ONCOLOGIE GENERAL
95

1! penetrare n #ae Humora primar

detaare
intra#azare Fa4a in(a4iei ocae

intra#azare detaare

2! citemie

circula%ie Fa4a circ%atorie
:!ataare pe endoteliu

(oprire Xmicrotrombu) eliberare

oprire

8!penetrarea
peretelui
extra#azare

Fa4a
(extra#azare)

i"$ant'rii

5!in#azie tiular cu
proliferare celular

micrometatazare

9!angiogenez i microme-
tatazare

metatazare
Fi#%ra <.1. 4tapele procesului de metasta&are
"roceul de metatazare depinde at$t pe propriet%ile tumorii (*), c$t i de
mecanimele de aprare ale gazdei (I) (tabelul 9!1)!

A &
1! Cretere tumoral autonom, preiunea proliferrii)
bariera tiular i tromal a
2! factori mecanici i omotici, difuziune n lungul cilor de in#aziei)
minim reziten%)
coeziunea i adeziunea celular
:! diminuarea adeziunii celulare (coeziunii) i detaarea celulelor normal)
din tumor)
in/ibitori enzimatici tiulari i
8! locomo%ie celular, micrile acti#e, proprii ale celulei tumorale) erici (H>1"1 i
H>1" 2, "*>))
5! eliberarea de enzime de degradare celular cu propriet%i litice reac%ii inflamatorii i
tiulare)
neinflamatorii)
9! factori citotoxici i blocan%i celulari)
reac%ii imune pecifice i
;! lipa _reducerii5 mutuale a creterii, ntre celulele tumorale ca i nepecifice)
ntre acetea i %eutul normal (aben%a in/ibi%iei de contact))
reac%ii #aculare)
@! al%i produi ecreta%i de tumor!
nutri%ie i oxigenare!
Ta!e <.1. !olul tumorii i al ga&dei n metasta&are

*roliferarea tumoral necontrolat
"roliferarea tumoral necontrolat ete rezultatul proceelor de carcinogenez care
e defoar n curul etapelor premalign (ini%ierea i promo%ia) i malign (progreia
tumoral)!
0n curul promo%iei, celulele ini%iate expanioneaz clonal n detrimentul celulelor
normale! Oncogenele tructurale (dominante) i genele upreoare mutante determin

99
ONCOLOGIE GENERAL

ac%iuni biologice ce deregleaz ciclul celular i mecanimele ale de control! 0n mod
normal, celulele unt promo#ate n ciclul celular de ctre complexe 6inazice dependente
de cicline intetizate de oncogene (ciclinele = i , n faza <1, ciclina * n faza . i
ciclina I n faza <2)! "unctele de control ale ciclului celular unt numeroae (cel pu%in
ae), dintre care cel mai cunocut ete cel de la trecerea din faza <1 pre faza .! *cete
puncte unt perturbate func%ional, atfel nc$t celulele a#$nd defecte genetice (acti#ri
anormale ale protooncogenelor) cap controlului i e pot replica! =e exemplu, lezarea
*=N determin, n mod normal, blocarea celulelor n faza <1! <ena p5: Koac un rol
critic n mecanimele de control ce determin oprirea ciclului celular dup lezarea *=N!
*tfel, creterea ni#elului proteinei p5: determin acti#area trancrip%ional a proteinei
p21, ce in/ib complexul ciclin ,Ucd62 care pre#ine foforilarea proteinei ?b, duc$nd la
blocarea progreiei celulei din faza <1 n faza .! "ierderea func%iei normale a proteinei
p5: determin o replicare anormal a *=N-ului lezat au upra#ie%uirea anormal a unor
celule detinate apoptozei! Celulele canceroae pot ac/izi%iona atfel trturi fenotipice
anormale precum( pierderea diferen%ierii, creterea motilit%ii, in#azi#itatea au cderea
enibilit%ii la citotatice!
Hranformarea unei celule normale ntr-o celul malign 3intabil genetic5 i deci
capabil 3ac/izi%ioneze5 propriet%ile fenotipului in#azi# i metatazant, pare fie
rezultatul muta%iilor ur#enite n genele care controleaz progreia celulelor de-a lungul
ciclului celular!

Fi#%ra <.+. *atogene&a metasta&elor "ematogene

(nva&ia matricei extracelulare
>n#azia matricei extracelulare ete reprezentat de ptrunderea celulelor maligne
prin membrana bazal i in#azia tructurilor adiacente!
Organimul mamiferelor ete alctuit dintr-o erie de compartimente tiulare
eparate unele de altele prin matricea extracelular! 1atricea extracelular ete format
din membrana bazal (1I) i troma interti%ial! 1I ete o barier biologic foarte
eficace, fiind alctuit din(

ONCOLOGIE GENERAL
9;

W "or%iunea colagenic (ce con%ine colagen de tip >C, rar de tip C))
W "or%iunea necolagenic format din fibronectin, laminin i proteoglicani (lan%uri
de glicozaminoglicani lega%i la un nucleu protidic) n 1I tipul de glicozaminoglicani
nt$lnit ete /eparanul)!
O particularitate a celulelor maligne ete c prezint un ec/ipament enzimatic
complet, at$t mpotri#a componentei colagenice (colagenaze), c$t i mpotri#a celei
necolagenice!
Conform ipotezei celor trei etape, ec#en%a e#enimentelor bioc/imice din curul
in#aziei tumorale n matricea extracelular ete urmtoarea(
*! *taarea (ancorarea))
I! =itrugerea proteolitic a 1I)
C! 1igrarea celulelor maligne prin brea membranei bazale n trom!

A. Ata3area
*taarea celulei maligne la tructurile 1I e face n mod normal prin intermediul
unor tructuri pecializate numite 3molecule de adeziune5 (ad/eion molecule)! =intre
moleculele de adeziune exprimate la uprafa%a unei celule normale, care e regec i pe
uprafa%a celulelor maligne, cele mai cunocute unt(
W !eceptorii pentru laminin unt proteine cu rol n adeziunea celular! Numeroae
celule maligne con%in receptori de nalt afinitate pentru laminin! *tfel, celulele
canceroae din tumorile de colon i $n con%in un numr mare de receptori pentru
laminin (neocupa%i) pe ntreaga uprafa% celular! 0n contrat cu celulele normale,
receptorii pentru laminin ai celulelor inten in#azi#e unt amplifica%i i ditribui%i pe
ntreaga uprafa% celular!
W (ntegrinele unt o a dou cla de receptori de adeziune la matricea extracelular!
?olul integrinelor ete alinierea proteinelor de adeziune de la uprafa%a celulei precum
fibronectina cu componentele citoc/eletului cum unt talina au actina, duc$nd la
modificarea formei celulei!
W +aderinele unt molecule de adeziune celular calciu-dependente! +amilia
caderinelor ete mpr%it n trei ubclae( caderine , (epiteliale), caderine N (neurale) i
caderine " (placentare)! +amilia caderinelor , ete implicat n in/ibarea poten%ialului de
in#azi#itate local!
+enomenul de ataare a celulelor prin intermediul moleculelor de adeziune e
manifet i n timpul circula%iei celulelor tumorale n #aele de $nge i al extra#azrii
acetora!

&. Distr%#erea $roteoitic' a M&
0n timpul metatazrii exit o erie de bariere tructurale prin care celulele
tumorale trebuie treac! "roteoliza barierelor tiulare nu ete o proprietate unic a
celulelor tumorale, fiind utilizat i n procee normale precum implantarea
trofoblatului,
morfogeneza embrionar, remodelarea tiular au angiogeneza, dar ete limitat ca
durat i ca intenitate i ete controlat la mai multe ni#ele!
=up ataarea celulelor tumorale la 1I, acetea ecret enzime /idrolitice (au
determin celulele locale ecrete acete enzime) ce #or degrada matricea extracelular
(inclui# glicoproteinele de adeziune)! Eiza 1I are loc ntr-o por%iune localizat foarte
aproape de zona de adeziune celular, unde cantitatea de enzime proteolitice o depete
pe aceea a in/ibitorilor proteazici prezen%i n matrice i er! ,nzimele proteazice unt
direc%ionate pre cele dou componente ale 1I( por%iunea colagenic i por%iunea
necolagenic! .itemele enzimatice implicate n proteoliz e pot mpr%i n(
9@
ONCOLOGIE GENERAL

W 1etaloproteaze)
W "roteaze erice (erin-proteaze))
W Citein-proteaze i endoglicozidaze)
W *partaze i treoninaze!

0. ,etaloprotea&ele 5colagena&ele6
1etaloproteazele (11") unt o familie de proteine tranmembranare capabile
ditrug n anumite condi%ii matricea extracelular i 1I! 0n func%ie de ubtratul pe care
ac%ioneaz, exit : ubgrupe maKore de 11"(
W Colagenazele ce degradeaz colagenul fibrilar)
W .tromelizinele ce degradeaz proteoglicanii i glicoproteinele)
W <elatinazele ce unt acti#e n mod particular aupra colagenului denaturat
(gelatina)!
*cti#itatea 11" ete nalt reglat la mai multe ni#ele de ctre factori biologici
acti#i precum factorii de cretere, /ormonii, oncogenele au promotorii tumorali!
.ecre%ia i acti#area metaloproteazelor unt bine controlate n %euturile normale
de ctre in/ibitorii naturali ai proteazelor denumi%i H>1" (Humor >n/ibitorD
1etalloproteinazi)! >n/ibitorii naturali ai proteazelor, precum in/ibitorii tiulari ai meta-
loproteazelor (H>1") au in/ibitorii acti#atorilor de plaminogen, pot func%iona ca prote-
ine upreoare ce in/ib in#azia tumoral i metatazarea! Ea ni#elul celulelor endoteliale
au fot izola%i doi membri ai familiei in/ibitorilor de metaloproteaze( H>1"1 i H>1"2!

1. *rotea&ele serice
"roteazele erice particip la in#azia local prin ac%iunea aupra componentei
necolagenice a membranei bazale! Humorile maligne determin acti#area factorilor
plamatici printre care i acti#atorii plaminogenului!
*cti#atorii plaminogenului e prezint ub dou forme(
W *cti#atori de tip uro6inaz (decoperi%i n urina uman))
W *cti#atori tiulari (extrai din %euturile umane)!
.-a demontrat o acti#itate crecut a proteazelor erice n arcoamele de pr%i moi
(fibroarcoame), melanoame, cancerele pulmonare i mamare!

H. +istein-protea&ele i endoglico&ida&ele
+istein-protea&ele unt reprezentate de catepinele I, E i = care unt enzime
lizozomale!
4ndoglico&ida&ele unt enzime cu ac%iune aupra proteoglicanilor din tructura
matricei extracelulare! *cti#itatea endoglicozidazelor a fot e#iden%iat, n mod
particular, n celulele de melanom!
0ntr-un inter#al de dou p$n la opt ore dup adeziunea de 1I, la punctul de
contact cu celula malign e produce ub ac%iunea acetor enzime o degradare localizat!

C. Mi#rarea ce%eor "ai#ne $rin !re3a "e"!ranei !a4ae /n stro"'
1igrarea celulelor maligne prin brea membranei bazale n trom ete un proce
de mare importan%, nu numai n in#azia local dar i n migrarea la ditan% a celulelor
maligne! 0n etapa in#aziei locale locomo%ia e produce prin 1I pre trom, la ni#elul
zonei proteolizate a matricei extracelulare!
&n e#eniment important ete emiterea unui peudopod la ni#elul polului inferior
al celulei! "eudopodul er#ete ca organit de direc%ionare a micrii celulei i ca enzor
ONCOLOGIE GENERAL
9'

de c/emotaxie! >nduc%ia peudopodului ete direc%ionat i reglat de uprafa%a celulei
ligand i implic o mobilizare coordonat a elementelor citoc/eletului ce interac%ioneaz
cu uprafa%a intern a 1I! Celula malign trebuie -i adapteze forma la 3textura5
tiular adiacent i -i genereze o for% de propulie necear ptrunderii i migrrii
locale! *cete dou acti#it%i unt ndeplinite cu aKutorul unor organite celulare fibrilare
care intr n alctuirea citoc/eletului! *cetea unt reprezentate de filamente lungi de
actin (cu propriet%i contractile) i #inculina (care leag filamentele de actin n punctele
de contact)! 0n celulele epiteliale de colon -a demontrat c pierderea organizrii fibrelor
de actin marc/eaz tranzi%ia de la formele non-in#azi#e pre formele in#azi#e, maligne!
Cariantele celulare nalt metatazante i pierd punctele de adeziune determinate de
plcile de #inculin!
Eocomo%ia celulelor tumorale e produce prin intermediul unor factori diferi%i ca
origine care Koac rol de c"emoatractani. C/emotaxia emnific mobilizarea
direc%ionat
prin factori olubili, pre deoebire de /aptotaxie ce preupune factori imobili au
c/emoc/inezie ce emnific o motilitate nt$mpltoare! *cete propriet%i unt mediate
printr-o #arietate de factori deri#a%i din tumor i din %euturile gazdei precum(
W +ragmente de colagen)
W +ragmente de complement)
W +actori de cretere tumoral( +<+, "=<+, H<+f, >+Ng i f, autotaxina etc)
W +ragmente au molecule intacte din matrice precum( fibronectina, laminina i
colagenul!
1otilitatea celulelor tumorale poate fi direc%ionat i de factori imobili
(/aptotaxie) precum laminina i fibronectina!
Celulele maligne pot -i ecrete i proprii lor factori de timulare a locomo%iei(
3autocrine motilitD factor5 (*1+) ce implic acti#area fofolipazelor C i *2! .inteza
de
*1+ ete controlat de produul oncogenei %=ras!
0n curul etapelor in#aziei locale (ataare, proteoliz i locomo%ie) e electeaz o
popula%ie de celule ce apar%in fenotipului in#azi#, adic celule capabile reac%ioneze
prin adeziune la colagenul de tip >C, fibronectin i laminin i migreze puternic ca
rpun al gradientelor de laminin i fibronectin olubile i inolubile!

An#io#ene4a
"roliferarea i upra#ie%uirea celulelor tumorale ete dependent de un aport
corepunztor de factori nutriti#i i de eliminarea cataboli%ilor toxici! =up o faz de
cretere 3a#acular5, n care nutri%ia -a fcut prin difuziune impl at$ta timp c$t 1I a
fot intact, nutri%ia celulelor tumorale ete periclitat! Humora are ne#oie de propriile
#ae de $nge pentru nutri%ie i dez#oltare!
"roceul de angiogenez (neo#aculariza%ie) ete indu de tumor printr-o
#arietate de factori! ,enomenul de formare a unei reele vasculare tumorale proprii se
numete angiogenez. *ngiogeneza ete un proce normal, care inter#ine n numeroae
fenomene precum dez#oltarea placentei, #aculariza%ia organelor i #indecarea plgilor!
0n acete condi%ii fiziologice, angiogeneza ete nalt reglat, fiind acti#at numai
pentru perioade foarte curte de timp i apoi oprit!
1ecanimele angiogenezei tumorale unt aemntoare cu cele normale, dar unt
necontrolate i acti#ate aleator! >nduc%ia angiogenezei ete mediat de o multitudine de
molecule care unt eliberate at$t de tumor c$t i de celulele gazdei precum celulele
epiteliale, celulele endoteliale, mezoteliale i leucocitele! "rintre acete molecule e
regec membri din familia factorilor de cretere fibroblatic (+<+), din familia
factorilor de cretere a endoteliilor (C,<+), familia factorilor de permeabilitate #acular

;0
ONCOLOGIE GENERAL

(C"+), >E@, angiogenina, angiotropina, factorul de cretere epidermal (,<+), fibrina,
nicotinamidele, factorul de cretere trombocitar ("=<+), factorul de tranformare (H<+g
i f), factorul de cretere inulinic (><+1) i factorul de necroz tumoral (HN+) - tab!
9!2!
>ni%ial aceti factori angiogenetici au fot cunocu%i ub numele generic de factori
angiogenetici tumorali (H*+) i au fot decrii de +ol6man i colaboratorii lui!
*ngiogeneza ete un proce ec#en%ial, ce pornete de la celulele endoteliale ale
microcircula%iei! "entru a genera noi #ae (angiogenez) unt neceare trei etape(
W =itrugerea local a laminei bazale endoteliale)
W "roliferarea celulelor endoteliale)
W 1igrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei dena a 1I!
+actorii angiogenetici men%iona%i mai u inter#in n diferitele etape ale acetei
cacade! ,xtenia angiogenezei ete determinat de balan%a dintre factorii de cretere ce
timuleaz neo#aculariza%ia i cei care o in/ib! Caele tumorale nu unt identice cu cele
ale %euturilor normale! *par diferen%e n compozi%ia celular, permeabilitate, tabilitatea
#acular i reglarea prin factori angiogenetici! +actorii in/ibitori ai angiogenezei unt(
/eparina, fragmentele de /eparin, antietrogenii (precum tamoxifenul), nafoxidina i
clomifenul!

Factori an#io#enetici

Factori antiCan#io#enetici
+actorul de cretere endotelial
(C,<+)
Hrombopodina-1
+actorul de cretere plac/etar
("=<+ g) +actorul plac/etar 8
+actorul de cretere fibroblatic beta
(+<+f)
*ngiotatin
+actorul de tranformare a creterii alfa
(H<+g)
>nterferon alfa (>+Ng)
+actorul de tranformare a creterii beta
(H<+-f)
>n/ibitorii tiulari ai
+actorul de cretere epidermal
(,<+)
metaloproteinazelor
>nterleu6ina-@
(>E-@)
,ndotatin
+actorul de cretere /epatocitar
(2<+)

Ta!e <.+. 2actori cu aciune pro- i anti-angiogenetic 5lista neex"austiv6

*ngiogeneza ete un proce een%ial ce inter#ine n mai multe etape ale cacadei
metatatice! .tudiile de angiogenez tumoral au du la inteza mai multor factori
antiangiogenetici cu un poibil impact n terapia antitumoral! .tudiile recente conduc la
ideea c o cretere a denit%ii micro#aculariza%iei n ariile de neo#aculariza%ie tumoral
contituie un factor important de prognotic negati# (de exemplu n cancerul mamar)!

lumen capilar

metataze

Fi#%ra <.1.

,ecanismele angiogene&ei
celule

endoteliale

tumora primara

peptide angiogenice
peptide anti-angiogenice

Humora malign primar ecret peptide cu rol at$t angiogenetic c$t i anti-
angiogenetic, ce ac%ioneaz aupra endoteliului #acular, timul$ndu-l produc noi
factori angiogenetici! *cete peptide timuleaz celulele endoteliale prolifereze i
ONCOLOGIE GENERAL
;1

formeze noi #ae! 1ici depozite de celule tumorale, deprine din tumora primar
in#adeaza matricea extracelular) acete celule intr n circula%ie printre celulele
endoteliale i extra#azeaz la ditan%! 1etatazele tumorale ubendoteliale (1) ecret
proprii factori angiogenetici promo#$nd producerea de noi peptide angiogenetice i
proliferarea celulelor endoteliale, aigur$d atfel neo#aculariza%ia metatazei!

P'tr%n)erea ce%eor t%"orae /n (asee )e s0n#e 3i i"fatice -intra(a4are.
Odat aflat n troma interti%ial, tumora nt$lnete #aele limfatice i anguine
ale gazdei (#enule, capilare limfatice) au #aele de neo#aculariza%ie cu pere%i
defectuoi, uor de in#adat! Celulele tumorale metatazeaz prin in#azia #aelor de $nge
i limfatice! ?areori tumora diemineaz prin extenie direct ntr-o ca#itate, pe calea
eroaelor (peritoneu, pleur, pericard) au pe calea lic/idului cefalora/idian! =ei claic
e tie c arcoamele metatazeaz predominant /ematogen, iar carcinoamele predomi-
nant limfatic, aceat ditinc%ie ete arbitrar deoarece #aele de $nge i limfaticele
comunic frec#ent i -a demontrat c celulele tumorale ce in#adeaz lan%urile
ganglionare limfatice intr n $nge i in#er!
Capilarele, #enulele i #aele limfatice ale gazdei ca i #aele de neoforma%ie ale
tumorii ofer o reziten% minim la penetrarea de ctre celulele tumorale datorit
groimii redue a peretelui #acular i a pierderii Konc%iunilor intercelulare! *rteriolele i
arterele, cu pere%ii mai groi i mai boga%i n colagen i fibre elatice, unt mai rar
in#adate de tumor!
1ecanimele de in#azie ale celulelor tumorale prin pere%ii #aculari i limfatici nu
unt bine cunocute, dar e preupune c particip aceleai mecanime mecanice i
enzimatice in#ocate la in#azia tumoral local! "e mur ce tumora crete preiunea
exercitat aupra #aelor de $nge, limfatice i aupra %euturilor porete i contribuie la
3for%area5 pa%iilor intercelulare, dar acete mecanime nu unt uficiente pentru a
contribui la intra#azare!

Circ%aia ce%eor t%"orae /n s0n#e 3i (asee i"fatice -cite"ia. 3i o$rirea
or /n or#ane afate a )istan'
=ieminarea celulelor neoplazice e face pe calea #aelor limfatice i anguine
unde acetea nt$lnec un mediu otil, ce ditruge cea mai mare parte a celulelor
tumorale!
W Metasta4area i"fatic'
Caele limfatice unt uor de penetrat pentru c au o 1I ub%ire! =ieminarea e
produce prin locomo%ia celulelor maligne i prin fenomenul de permea%ie, ub forma unor
emboli tumorali compac%i ce in#adeaz limfaticele din aproape n aproape (permea%ia
limfatic)! Caracteritic circula%iei limfatice ete prezen%a pe traeul u a ganglionilor
limfatici! 1etatazarea ganglionilor limfatici urmeaz dipozi%ia anatomic n enul
drenrii limfei, n ordinea ditribu%iei ta%iilor ganglionare!
Celulele tumorale pot determina la ni#elul ganglionilor trei tipuri de influen%e(
colonizare tumoral, timulare reacti# au nici un efect! ?olul ganglionilor n re%inerea
celulelor tumorale ete contro#erat!
Coniderat ini%ial o barier mecanic i imun eficient n calea dieminrii
tumorale, -a e#iden%iat poibilitatea ditrugerii celulelor maligne de ctre celulele
imuno-
competente din ganglion, au dimpotri#, poibilitatea colonizrii maligne a ganglionului,
contituind metataza ganglionar, cu trecerea ulterioar din ganglion n circula%ia
anguin!
<anglionii regionali ufer reac%ii importante n curul e#olu%iei tumorii) ini%ial,
apare /itiocitoz inual (/iperplazia /itiocitar), aociat cu apari%ia celulelor
dendritice i a macrofagelor foliculare care prolifereaz n centrii germinati#i!
;2
ONCOLOGIE GENERAL

,xit corela%ii ntre modificrile ganglionare i prognoticul neoplaziei) atfel,
prezen%a unei predominan%e limfocitare paracortico-timodependente i /iperplazia
centrilor germinati#i ar reprezenta o acti#itate imunogen, cu prognotic mai bun dec$t n
cazul ganglionilor cu deple%ie limfocitar!
*cet ubiect ete important, deoarece problema nlturrii ganglionilor regionali
odat cu c/irurgia tumorii primare a cunocut diferite atitudini! "rele#area adenopatiilor
regionale (3ampling5 n cancerele de colon, mamar, melanom etc!) nu are un rol
terapeutic, ci ofer un bun element prognotic i de indi#idualizare a terapiilor
antineoplazice!
W Metasta4area ,e"ato#en'
.e dez#olt n etape ec#en%iale(
o "enetrarea n #aele de $nge)
o ,liberarea celulelor tumorale din conglomeratul tumoral i circula%ia celulelor
maligne (citemia))
o Oprirea la ni#elul patului capilar parenc/imato)
o 1ultiplicarea i creterea n troma #acular)
o ,xpaniunea tumoral!
=up ce celulele tumorale in#adeaz #aele limfatice i anguine acetea formeaz
un embol local prin interac%iunea cu alte celule tumorale i cu celulele anguine precum i
prin timularea depunerii de fibrin!
0n curul circula%iei celulelor tumorale e diting mai mult ubetape(
a) -etaarea
=in emboluul ini%ial, format la locul intra#azrii, e deprind celule tumorale
indi#iduale au emboli tumorali n cadrul proceului de detaare tumoral! =etaarea
celulelor tumorale ete un moment important al metatazrii dar pu%in cunocut! .unt
dicutate mai multe mecanime implicate precum(
W ,fectele factorilor de cretere)
W Necroza mediat de HN+)
W *c%iunea enzimelor de degradare, mai concentrate n ariile de necroz)
W ?ecircularea celulelor tumorale aretate ini%ial!
b) Circulaia propriu"zis a celulelor tumorale
Circula%ia anguin i limfatic reprezint un mediu foarte otil pentru celulele
tumorale, @0P dintre acetea fiind ditrue la acet ni#el! ?etul celulelor tumorale
circul agregate ntre ele ( agregare "omeotipic) au ataate de trombocite, eritrocite,
limfocite ( agregare "eterotipic)! *cete emboluuri tumorale unt acoperite de o
pelicul de fibrin cu rol de protec%ie i ulterior unt ec/etrate la ni#elul micii circula%ii!
Celulele tumorale 3aretate5 n circula%ia anguin pot upra#ie%ui 2-: ptm$ni!
"rezen%a celulelor tumorale n $nge (citemia) nu emnific neaprat metatazarea i are
mic #aloare ca factor prognotic pentru metatazele clinice! *a cum -a men%ionat,
maKoritatea celulelor tumorale care intr n circula%ie unt rapid ditrue! =itrugerea
celulelor tumorale n timpul citemiei poate fi atribuit mai multor caracteritici ale
celulelor tumorale( deformabilitatea, agregabilitatea de uprafa% i moleculelor de
adeziune, c$t i a unor factori din mediul gazd, precum turbulen%ele anguine, celulele
N7, macrofagele i trombocitele! Ea fel, trecerea celulelor tumorale prin patul capilar le
upune la noi olicitri prin for%ele de adeziune i oxidul nitric (NO) produ de celulele
endoteliale! 0n mod pecial, NO determin efecte multiple ce pot influen%a oarta
metatazrii( #aodilata%ie, agregare plac/etar i efecte citotoxice aupra macrofagelor!

ONCOLOGIE GENERAL
;:

c) .restarea celulelor tumorale (sechestrarea), adeziunea i extravazarea
Odat afla%i n circula%ie, embolii tumorali e ataeaz ferm de tratul intern al
intimei #aelor i unt 3ec/etra%i5 n teritoriile capilare ale di#erelor organe! =up
ec/etrarea celulelor tumorale n $nge au limf au loc urmtoarele e#enimente(
i) *deren%a la endoteliu)
ii) ?etrac%ia celulelor endoteliale)
iii) =itrugerea 1I #aculare)
i#) Eocomo%ia celulelor tumorale n parenc/imul organului gazd!

i6 'derena la endoteliul vascular
Celulele tumorale e ataeaz foarte ferm de peretele #acular dac exit leziuni
dicrete ale acetuia! =e aemenea, i al%i factori n afar de cei mecanici unt implica%i n
aretul celulelor tumorale la ni#elul patului #acular! *tfel, adeziunea celulelor tumorale
la endoteliul #acular e poate efectua prin mecanime imilare cu acelea utilizate de
leucocite n curul inflama%iei!
.uprafa%a celulelor endoteliale con%ine o #arietate de componente pecializate n
adeziune, precum molecule de adeziune nepecifice ntre care( C=-88, integrine, lectine
(ubtan%e aemntoare celor #egetale ce e leag de tructuri carbo/idrat bine definite
ce regleaz aglutinarea trombocitelor), au pecifice precum( E-C*1, N-C*1 (prin
mecanim /eterofilic)!
*tfel, -a elaborat teoria conform creia celula endotelial i electeaz anumite
#ariante metatatice prin intermediul glicoproteinelor de uprafa%!
1ecanimele de adeziune tumoral unt imilare cu mecanimele de adeziune
utilizate de organimul normal! =e exemplu, limfocitele H unt timulate migreze ctre
pa%iile extra#aculare unde e gec antigenele pecifice! Celula endotelial ete
timulat -i exprime moleculele de adeziune de ctre >E-1 i HN+! *taarea ini%ial a
leucocitelor de peretele #acular ete reglat de o familie de molecule de adeziune numite
electine! +enomenul de adeziune ete un proce complex, ce implic cel pu%in patru
familii de molecule de adeziune( integrine, imunoglobuline, electine i caderine! =intre
alte numeroae clae de molecule de adeziune implicate amintim( receptorul C=-88,
integrinele g5f1 i g9f1 i f8 galactozil galactina :!

ii6 !etracia celulelor endoteliale
,te un e#eniment ce are loc la un inter#al de 1-8 ore de la adeziune! ?etrac%ia
celulelor endoteliale expune uprafa%a 1I (tratul ubendotelial) la ac%iunea celulelor
tumorale! 1atricea extracelular ofer un mediu mult mai bun pentru adeziunea celulelor
tumorale prin componente precum fibronectina, laminina, trombopodina i altele!

iii6 /olu$ili&area mem$ranei $a&ale
1ecanimele de degradare ale 1I unt aceleai cu cele decrie la 3in#azia
local5! Celulele tumorale nalt metatazante elibereaz o baterie de enzime proteolitice
ntre care( colagenaze de tip > i >>>, tromelizin, elataz, /eparinaz, catepin = i
acti#atori de plaminogen!

iv6 ?ocomoia celulelor tumorale
&n component al metatazrii ete migra%ia celulelor tumorale! *ceata a fot
prezentat n mai multe etape ale metatazrii i are loc i acum dup acelai cenariu!

;8
ONCOLOGIE GENERAL

For"area 3i cre3terea "etasta4eor /n se)iie sec%n)are
,tapa final a cacadei metatatice ete reprezentat de proliferarea tumoral n
ediile ecundare! 0n curul proceului metatatic interac%iunea dintre celulele metatatice
i organimul gazd ete continu! .emnalele biologice aKune pe cile autocrine,
paracrine au endocrine, ingure au n aociere, timuleaz au in/ib celulele tumorale
n direc%ia proliferrii, ca urmare a ec/ilibrului poziti# au negati# dintre reglatori!
"rezen%a factorilor de cretere tiulari in/ibitori au timulatori ete corelat cu
organul pecific de metatazare! .unt cunocu%i pu%ini factori timulatori ai creterii!
*tfel, a fot izolat un factor tromal ce timuleaz creterea celulelor protatice n o! *u
fot purifica%i i izola%i, de aemenea, o erie de in/ibitori tiulari incluz$nd( H<+f,
monotatina, amp/iregulina, produul genei nm1H (antimetatatic) precum i J=N1-1
i 2, cu rol upreor! +actorii autocrini i paracrini ce controleaz repararea leziunilor
tiulare unt implica%i n timularea proliferrii n ediile ecundare! 0ntre acetia au fot
identifica%i( H<+g, factorul de cretere al /epatocitelor (2<+) i factorul de cretere a
celulelor epiteliului de colon! *ceti factori elibera%i de %euturi determin i creterea
celulelor tumorale!
Celule tumorale in#adeaz troma organului gazd i dez#olt o re%ea #acular
prin fenomenul angiogenezei, iar apoi reintr n circula%ie, determin$nd metataze
ecundare (metatazele metatazelor)!

Re#area "etasta4eor $rin "icro"e)i% )e or#an. Teoriie "etasta4'rii

=e-a lungul timpului -au confruntat dou teorii cu pri#ire la pecificitatea
ditribuirii metatazelor n organe(
!eoria specificitii de organ (seed and soil)
0n 1@@', .! "aget publica n re#ita Eancet un tudiu pe ;: de paciente decedate
prin cancer mamar, emnal$nd c metatazele cele mai numeroae e nt$lneau n ficat,
pulmon, o, creier i uprarenale, n timp ce alte organe ca rinic/ii, cordul, plina i
muc/ii nu prezentau metataze! "aget tipula c ditribu%ia metatazelor nu ete
nt$mpltoare ci fa#orizat de anumite particularit%i ale organelor! Heoria e numete i
3m$n%-ol5 (eed and oil)!
!eoria hemodinamic (anatomic)
0n 1'2', Game ,-ing combtea teoria 3eed and oil5 uger$nd c dieminarea
metatazelor ete rezultatul tructurii anatomice a itemului #acular (teoria
/emodinamic)!
*mbele ipoteze unt corecte pentru c metatazele regionale pot fi atribuite
particularit%ilor mecanice i anatomice, dar metatazele la ditan% unt n func%ie de
tipul
de cancer! =atele recente indic c metatazarea ete un proce nalt electi# i nu
adaptati# al celulelor tumorale n ceea ce pri#ete angiogeneza, motilitatea, embolizarea,
intra#azarea, upra#ie%uirea n circula%ie, ec/etrarea lor n patul capilar i extra#azarea
n parenc/im!
Celulele tumorale pot adera la micro#aculariza%ia de organ, dar extra#azarea n
parenc/im i creterea n anumite organe ete dictat de o multitudine de factori, ntre
care i cei pecifici de organ! *tfel, introducerea unturilor peritoneo-#enoae pentru
palea%ia acitei maligne a creat un experiment natural de tudiu al factorilor ce afecteaz
metatazarea! 0n ciuda intrrii n circula%ie a milioane de celule tumorale, la autopia
pacien%ilor nu -a contatat o cretere a frec#en%ei metatazelor pulmonare! ?ezultatele
acrediteaz ipoteza 3eed and oil5 a lui "aget! .e preupune c exit o modulare
pecific de organ a fenotipului metatatic al celulelor tumorale!

ONCOLOGIE GENERAL
;5

Fi#%ra <.5. ,odele de metasta&are9 limfogen, "ematogen, cavitar
Interaci%nea c% "ecanis"ee )e a$'rare ae #a4)ei 3i sc'$area )e s%!
contro% siste"%%i i"%n

=ei celulele tumorale unt nalt antigenice, gazda nu ete capabil elimine
metatazele prin mecanime imune! Celulele neoplazice nt$lnec celulele itemului
imun n curul circula%iei limfatice i anguine i n curul in#aziei locale!
0n proceul recunoaterii imune inter#ine complexul maKor de /itocompatibilitate
(12C)! 1oleculele 12C unt glicoproteine pecifice fiecrui indi#id, reprezent$nd
emnalul pentru 3elf5! *ntigenele trine unt prezentate itemului imun aociate
antigenelor 12C! *cetea unt mpr%ite n dou clae! Claa > ete implicat direct n
interac%iunile de ditrugere celular! <ena 22p (la oarece codific antigenele 12C)
inter#ine n eecul itemului imun atunci c$nd interac%ioneaz cu un anumit antigen! &n
antigen tumoral aociat cu 22q #a fi ani/ilat de ctre celulele 6iller, n timp ce atunci
c$nd
ete ataat de la molecula 22p, rm$ne nerecunocut!
Eimfocitele citotoxice recunoc alterrile de uprafa% ale celulelor neoplazice
aociate cu antigenele 12C! ,xperimentele pe oarece au demontrat c propriet%ile
metatatice ale anumitor tumori unt corelate cu expreia antigenelor 12C de cla >!
&tiliz$nd liniile clonale ale unor tumori maligne precum fibroarcomul H10, -a
demontrat o corela%ie ntre poten%ialul metatatic i expreia antigenelor 22p i 22q!
Clonele metatatice poed antigene 22p la uprafa%a lor, uger$nd c acetea contribuie
la poten%ialul metatatic al acetor clone! *cete rezultate u%in faptul c celulele 22q V
unt mult mai imunogene i mult mai uceptibile de a fi ditrue de ctre limfocitele
citotoxice dec$t cele 22q negati#e! 1ecanimele de 3cpare5 a celulelor tumorale de
ub
ac%iunea itemului imun unt numeroae i departe de a fi lmurite! *cetea unt
detaliate n capitolul de 3>munologie tumoral5!

;9
ONCOLOGIE GENERAL

Conc%4ii

1! Neoplamele unt /eterogene din punct de #edere a capacit%ii metatatice!
2! ,xit argumente olide c dez#oltarea clonelor metatatice ntr-o popula%ie tumoral
ete mai cur$nd rezultatul unei intabilit%i genetice dec$t a unui proce de aderare n
anumite organe a unor celule tumorale ce prezint un a#antaK electi# de in#azie i
metatazare!
:! 1etatazarea ete un proce ec#en%ial i electi# non-random au uneori random
bazat pe(
W mecanime genetice( muta%ii ale genelor reglatorii)
W mecanime epigenetice( amplificare genic, acti#are diferen%iat, control
trancrip%ionalUtranla%ional, metilareUdimetilare!
8! Numai acele celule cu un et 3corect_ de propriet%i unt capabile determine
comportamentul pecific de organ! *u fot izolate ubpopula%ii celulare cu poten%ial
metatazant nalt i cu pecificitate de organ (oil t/eorD-"aget) +idler-Nicolon)! +iecare
item particular, tumor-gazd poate a#ea pecificitate de organ printr-un et
corepunztor de propriet%i i rpun unic la micromediul diferitelor organe (metataze
pecifice de organ)!
5! >nciden%a i numrul metatazelor unt o func%ie a numrului de celule care au acce la
un organ pe cile naturale anatomice (teoria dieminrii a lui ,-ing)) proceele random
(probabilitice) pot maca pecificitatea de organ!
9! Creterea metatazelor reprezint etapa final a numeroae e#enimente letale n urma
crora upra#ie%uiec numai un numr mic de celule!
;! 1omentul deprinderii i migrrii celulelor tumorale nu depinde de momentul n care
tumora primar a de#enit clinic perceptibil!
@! Cantitatea de celule tumorale nu reflect numrul metatazelor ulterioare) emboliile
tumorale reprezint metataze poten%iale!
'! 0n fiecare etap din lan%ul metatatic apar interac%iuni ntre propriet%ile celulelor
tumorale i reac%iile gazdei) exit mecanime multiple ce opereaz n paralel!
10! 0n fazele terminale, metatazele multiple fr pecificit%i de organ, pot fi datorate
creterii intezei de molecule autocrine tumorale care moduleaz adeziunea, in#azia i
creterea! Celulele metatatice au rate de muta%ie mai mari ca cele nemetatatice) dac
tratamentul nu ditruge toate popula%iile celulare, cele care upra#ie%uiec #or produce
rapid noi #ariante mai agrei#e i rezitente la tratament!
11! ,ficien%a terapeutic ete condi%ionat de identificarea prin mar6eri a bolii metatatice
ubclinice (metataze oculte) i aplicarea c/imioterapiei pre- au pot-operatorii iUau a
radioterapiei la ni#el cerebral, pulmonar, abdominal!
12! Combaterea generrii de noi #ariante fenotipice n timpul terapiei, e face prin
reducerea inter#alelor dintre ec#en%ele terapeutice, urmrind ditrugerea frac%iunilor
uceptibile care au upra#ie%uit tratamentului, nainte ca acetea genereze noi #ariante
fenotipice rezitente la tratament! Cura metatazei neceit ditrugerea tuturor celulelor!

Ate
ocai4'ri "etastatice "ai $%in o!i3n%ite 3i "ai $%in frec(ente

1!1etatazele mediatinale e manifet ub forma indromului de compreiune a #enei
ca#e uperioare, compreiune eofagian, pleurezii iUau pericardite! C$nd ganglionii
mediatinali unt bloca%i, tratamentul local intrapleural ete ineficace!

ONCOLOGIE GENERAL
;;

2!1etataze intraoculare i orbitare! 1etatazele coroidiene e nt$lnec n cancerul
mamar, pulmonar, melanom, cancerul tiroidian, renal! Clinic debuteaz cu cotoame,
uneori glaucom ecundar! 1etatazele orbitare apar mai frec#ent n leucemii, limfoame,
neuroblatoame, arcom ,-ing i e prezint ub form de exoftalmie unilateral cu
ptoz, diplopie, pierderea #ederii!
:!1etataze n glandele endocrine, cel mai frec#ent n uprarenal (2;P), apoi o#ar
(11P), tiroid ub forma unui nodul olitar (1P), lobul poterior al /ipofizei (1,2P), n
cancerul mamar, pulmonar, renal, gatrointetinal, melanom, protat!
8!1etatazele gatrointetinale apar mai rar (2P), n cancerul mamar, pulmonar,
o#arian, melanom ub form de metataze ubmucoae metacrone! Clinic realizeaz
indroame ocluzi#e prin tenoz localizat au ni malign!
5!1etatazele cutanate, ubcutanate i muculare multiple unt aociate cu alte
localizri metatatice! "ot apare la ni#elul peretelui toracic, abdominal poterior, calp,
membre! *par (15-20P) n curul e#olu%iei cancerului mamar, pulmonar, colon, renal, col
uterin, #ezic, o#ar, eofag! O form particular ete metataza ombilical (.iter 1arD
Goep/ Nodule) n cancerul #ezical, o#arian, pe calea uracei!
9!1etataze o#ariene! 0n 1U: cazuri, metatazele o#ariane e e#iden%iaz naintea
tumorii primare ca n tumora 7ru6enberg (metataze o#ariene de la un neoplam
gatrointetinal)! .unt cunocute metatazele o#ariene n cancerul mamar!
;!1etataze genito-urinare! Ea ni#elul rinic/iului exit ;,9P metataze e#iden%iate
necroptic, dup cancerul pulmonar, mamar, colon, rinic/i opu, tiroid, melanom,
orofaringe, n pecial la ni#elul cortexului renal, clinic realiz$nd apect de infarct i
/ematurie!
@!1etataze cardiace! *par la ni#elul pericardului i miocardului (rar) n melanoame,
cancerul bronic, mamar, limfoame, leucemii, mai mult prin extenie direct! Numai 10P
au manifetri clinice ub form de pancardit acut cu tamponad cardiac i mult mai
rar peudoangor, ta/iaritmii ectopice, bloc atrio-#entricular, inuficien% cardiac
congeti# neexplicabil! ,te necear diferen%ierea de efectele cardiace ale
c/imioterapiei i radioterapiei!
'!1etatazele epidurale, intradurale, peridurale! Calea de extenie a cancerelor toracice,
abdominale i pel#iene ete reprezentat de itemul #eno peri#ertebral, prin care e pot
realiza metataze epidurale cu compreiune medular!
10!,xtenia limfoamelor maligne e poate efectua de la ganglionii mediatinali i
preaortici pre pa%iul epidural!
11!>n#azia perineural ete nt$lnit n cancerul apexului pulmonar, mamar, de protat
i #ezic! Compreiunea medular ete realizat cel mai frec#ent de metatazele
#ertebrale i epidurale n canalul medular) un numr redu e datoreaz metatazelor
intradurale ara/noidale de la tumori cerebrale( meduloblatom, glioblatom, ependimom
malign i foarte rar, metatazelor intramedulare.


1! Ialc/ C!1!,2oug/ton *!N!, 1ilton <!J!, .ober *!G, .ong .!G!( Cutaneou
melanoma, Eippincott, Jilliam and Jil6in, "/iladelp/ia ("*), 1''1!
2! C/amber *!+!, 1atrian E!1!( C/anging #ie- of t/e role of matrix metallopro-
teinae n metatai, G!N!C!>!, 1'';, #ol!@' (1;), 1290-12;0!
:! Clinical OncologD, ;t/ edition, JileD XEi, Ne- Zor6, 1''', 85-92!
;@
ONCOLOGIE GENERAL

8! +idler >!G!( 1olecular biologD of cancer( in#aion and metatai, n =eCita C!H!,
2ellman .!, ?oenberg .!*! (ed)( Cancer( "rinciple and practice of oncologD, 5t/
edition, G!I! Eippincott Co!, "/iladelp/ia, 1'';, 1:5-18;!
5! Eiotta E!*!, .tetler-.te#enon- "rinciple of molecular cell biologD of cancer( cancer
metatai, n =eCita C!H!, ?oenberg .!*!, 2ellman .! (ed)( Cancer( principle and
practice of oncologD, 8t/ edition, G!I! Eippincott Co!, "/iladelp/ia, 1'':,1:8-181!
9! "aget .!( Eancet l, 1@@', 50;-5l:!
;! .i6ora 7!- H/e molecular bai of cancer! 0n "olloc6 ?, (ed)-&>CC-1anual of
H/er!1''@) ;;(1:5-18@!
@! =e Cita CH Gr! (ed!) X Cancer("rinciple and practice of oncologD, 9t/ edition,
'! Jelc/ =!?!, ?in6er-.c/aeffer C!J!( J/at define a ueful mar6er of metatai n
/uman cancerF G!Nat!Cancer!>ntit!, 1''', #ol!'1, no! 19, 1:51-1:5:!

ONCOLOGIE GENERAL
;'

CAPITOLUL =

NOMENCLATURA AI CLA7IFICAREA TUMORILOR MALIGNE

No"encat%ra

Cu#$ntul
tumor deri# din latinecul 3tumor5 i deemneaz neoforma%iile
tiulare! Hermenul ete utilizat at$t pentru formele benigne c$t i pentru cele maligne!
"entru tumorile maligne e foloete i termenul de neoplazie au neoplasm (din
grececul 3neo5 M nou i 3plaeo5M forma%iune), Kutificat de dez#oltarea unui %eut cu
caractere noi!

Humorile maligne de origine mezenc/imal unt deemnate cu termenul de
sarcom (din grececul 3arco5 M carne, muc/i i 3oma5 M tumefac%ie, umfltur),
cu#$nt
introdu de <alen (1:1-201 e!n!)!

Humorile dez#oltate din epitelii de acoperire unt deemnate cu termenul de
carcinom (de la grececul 36ar6ino5 M cancer) cu excep%ia colii franceze ce utilizeaz
termenul de epiteliom (carcinom)!

Hermenul de blatom (de la grececul 3blato5 M germene) e foloete pentru a
deemna tumorile maligne, dar atzi ete coniderat a deemna tumorile itemului
ner#o (neuroblatom, retinoblatom, glioblatom)! Hermenul a fot foloit anterior pentru
a deemna numai tumorile nediferen%iate!
*tzi, ete recomandat ca n terminologia utilizat e precizeze apectul
diferen%iat au nediferen%iat al tumorii, n raport cu %eutul de origine!

Cele mai multe tipuri de tumori unt denumite dup criteriul /itogenetic la care
e aduga ufixul 3- om_ (oteom, fibrom, adenom)! 0n cazul tumorilor maligne de
origine
mezenc/imal e aociaz ufixul 5arcom5 (fibroarcom, condroarcom) au denumirea
tipului tumoral la care e aociaz i ufixul malign (/emangiopericitom malign, limfom
malign)! *lteori, la termenul de arcom e adaug cel care deemneaz tipul celulelor
proliferate (arcom /itiocitar)!

"entru tumorile epiteliale denumirile unt #ariate i incontant bazate pe criteriul
/itogenetic utiliz$ndu-e criterii /itologice, macrocopice au al citologiei!
Hrebuie e men%ioneze c n timp ce pentru tumorile benigne ale epiteliului de
uprafa% (pa#imentoae i tranzi%ionale) e foloete termenul de papilom pentru
epiteliile cilindrice, ete preferat cel de polip (glandular, adenomato)! "entru tumorile
benigne de origine glandular e foloete termenul de adenom (cu #arianta c/itic,
papilifer)!

Carcinoamele unt denumite n func%ie de caracterele /itogenetice i /itologice
precum( carcinom epidermoid (pa#imento, cuamo) cu #ariantele( bazocelular i
pinocelular!
Carcinomul
tranzi%ional e dez#olt din epiteliile mucoaelor cilor urinare
(#ezica urinar, ureter, bazinet)) adenocarcinoamele e dez#olt din epiteliile glandulare
au din cele cilindro-cubice ce determin forma%iuni glandulare!

&n apect important determinat de caracterele celulelor neoplazice, care rele#
propriet%ile tumorale maligne ete cel care foloete ca terminologie at$t forma celulelor
cu implica%ii practice directe aupra tratamentului i upra#ie%uirii (carcinom cu celule
clare, carcinom cu celule mari au cel microcelular) c$t i men%ionarea caracteriticilor
func%ionale (adenocarcinomul muco-ecretor)!

=ecrierea cito-ar/itecturii tumorale (carcinom folicular, trabecular) are de
aemenea o importan% practic crecut!
@0
ONCOLOGIE GENERAL

0n cazul exiten%ei unei proliferri imultane cu mai multe origini, neoplaziile
maligne #or fi decrie ca tumori mixte, n timp ce pentru cancerele ce e dez#olt din
celulele omnipotente e utilizeaz termenul de tumori diembrioplazice! *cetea au o
nomenclatur diferit n func%ie de tructura /itologic au gradul de diferen%iere!
0n
literatur e nt$lnec de multe ori denumiri de tumori benigne au maligne cu
origine diferit, cu numele proprii ale celor ce le-au decri prima oar (tumora <ra-itz,
tumora Jilm, boala 2odg6in, /itiocitoza Eanger/an etc)!

Casificarea
t%"orior

0n domeniul oncologiei au fot elaborate claificri( etiologice, embriogenetice,
topografice, clinice!

Claificarea tumorilor pe baze etiologice i patogenetice nu ete aplicabil n
tadiul actual al cunotin%elor! "rin claificarea interna%ional a bolilor (>C=-O) fiecare
localizare a cancerului are un numr de cod care trebuie precizat n dreptul
diagnoticului,
pentru o mai bun urmrire epidemiologic!

0n prezent, criteriile de claificare ale tumorilor unt(

\ apectul macrocopic)

\ extenia tumoral)

\ de e#olu%ie biologic (benign, malign))

\ de /itogenez)

\ /ito-patologic)

\ ediu anatomic (localizare))

\ grad de diferen%iere!

1ulte din acete criterii conduc la claificri limitate, fr caractere practice!
0n
practic, cele mai utilizate claificri unt(

+lasificarea
macroscopic \ are n #edere c(
-tumorile ituate la ni#elul n#eliurilor ecto- au endodermice pot prezenta(

- forme #egetante)

- forme ulcerate)

- forme infiltrati#e)

- forme mixte (ulcero-#egentant au ulcero-infiltrant)!
-tumorile #icerelor i ale organelor parenc/imatoae pot fi la r$ndul lor de apect(
-
nodular)
-
c/itic)
-
ca#itar)
-
c/iro)
-
encefaloid)
- mai# compact!

+lasificarea n funcie de extensie
a!
extensia microscopic(

- tumori nein#azi#e (intraepiteliale) X ex! carcinoamele n situ fr in#azia
membranei bazale (ex! claic ete cel al colului uterin))

- tumori microin#azi#e cu in#azie incipient dincolo de membrana bazal Xe
aplic carcinoamelor cu in#azie limitat a corionului)

- tumori in#azi#e (franc in#azi#e) unt cancerele comune cu in#azie dincolo de
membrana bazal!
ONCOLOGIE GENERAL
@1

b!
extensia macroscopic clinic ete adaptat fiecrui organ! .e utilizeaz
claificarea pe tadii au, c$nd ete poibil, claificarea HN1 (a e #edea capitolul
3.tadializarea cancerului5)!

+lasificarea
$iologic 5n funcie de caracterele evolutive ale tumorii6
0n
func%ie de e#oluti#itate, tumorile e pot grupa n dou mari categorii( benigne i
maligne! =itinc%ia ete de intere maKor, practic i teoretic!

Humorile benigne unt bine diferen%iate, cu cretere lent, nein#azi#e, ncapulate,
rar recidi#ante, fr determine metataze!

Humorile maligne unt pu%in diferen%iate, cu cretere rapid, in#azi#e,
nencapulate, recidi#ante i metatazeaz fiind reponabile de tulburri din ce n ce mai
importante ce culmineaz cu deceul gazdei! 0n realitate, aceat ditinc%ie practic ete
artificial, nici unul din caracterele enun%ate nefiind abolute i uficiente pentru a
caracteriza o tumor benign au malign! Caracterul pecific de malignitate al unei
tumori ete fr ndoial capacitatea de a forma metataze! &neori, trebuie e admit c
nu e poate ntotdeauna epara cu certitudine o tumor benign de una malign c$t
#reme exit i forme ce nu e pot ncadra trict ntr-una din cele dou categorii! *cetea
unt coniderate ca tumori cu malignitate 3de grani%5 au cu poten%ial czut de
malignitate (tumori 3de grani%5 au 3borderline5)! =e aemenea, exit forme ale
tumorilor maligne de prognotic fa#orabil datorit diagnoticului la momentul debutului
e#olu%iei acetora precum cancerele n situ au pre-inva&ive numite i intra-epiteliale n
mura n care unt extine numai la ni#elul tratului epitelial! *cete anomalii, frec#ente
la ni#elul colului uterin au #ezicii urinare, de exemplu, poed caracteriticile citologice
de malignitate dar unt lipite de elementul maKor de agrei#itate( inva&ia! ,#olu%ia
natural ulterioar e face ctre apari%ia unei in#azii profunde, n aben%a unui tratament
anterior!

+riteriul "istogenetic

,te criteriul fundamental n claificarea tumorilor i reprezint elementul de baz
pentru maKoritatea claificrilor actuale! 2itogeneza neoplaziilor ete tabilit n func%ie
de caracterele lor /itopatologice, tumorile fiind grupate n raport cu originea lor tiular
care le confer forma /itopatologic! "rincipiul acetei claificri ete acela de a grupa
cancerele n func%ie de %eutul de origine!

0n general, e admit dou mari categorii( tumorile olide i /emopatiile maligne!

Heoretic, tumorile pot pro#eni din toate tructurile tiulare ale organimului!

,mbriologic, tumorile i au originea n cele : traturi embrionare primare!
Hoate
%euturile iau natere din cele trei foi%e embrionare( ectoderm, mezoderm,
endoderm, conform c/emei de mai Ko(
,ndoderm

` tract gatrointetinal, plm$ni)
1ezoderm
` item /ematopoietic)

item
genitourinar)

cord)

%eut conKuncti#)

muc/i netezi #icerali)

pleur, peritoneu, pericard, endoteliu #acular)

o,
cartilaK,
muc/i!
,ctoderm
` piele)

glanda mamar)

.NC, mdu#a pinrii, uprarenale, celule .c/-ann etc!
@2
ONCOLOGIE GENERAL

es%t% )e ori#ine
T%"orie "ai#ne
ieut
epitelial
Carcinom
Celule
cuamoae
Carcinom
cuamo
,piteliu
glandular
*denocarcinom
Celula
epitelial
Carcinom
nediferen%iat
,piteliu tranzi%ional
Carcinom
tranzi%ional
ieut
conKuncti#
.arcom

ieut
adipo
Eipoarcom

ieut
conKuncti#
+ibroarcom

ieut
mucular
triat
?abdomioarcom

ieut
mucular
neted
Eeiomioarcom

ieut
ino#ial
.ino#ioarcom
,ndoteliu
#acular 2emangioarcom

.arcom 7apoi
2emangiopericitom
malign
Cae
limfatice
Eimfangioarcom

"leura

1ezoteliom
Celula
.c/-ann
.c/-annom
malign

ieut
ganglionar
<anglioblatom,
ganglioneuroblatom
.tructuri
paraganglionare
"aragangliom
malign
CartilaK
Condroarcom

O

Oteoarcom
ieut
mezenc/imal
1ezenc/imom
malign
ieut
limfoid
Eeucemii,
limfoame
ieut
germinal
Humori
maligne
germinale(
.eminomatoae

Noneminomatoae
ieut
ner#o
Humori
maligne
ner#oae
*trocit
*trocitom,
glioblatom
multiform
,pendimocit
,pendimom,
ependimoblatom
Oligodendrocit
Oligodendrogliom
+ibroblati
ara/noidieni
1eningiom
Celula
ner#oa
<anglioneurom,
neuroblatom
Celula
granular extern
1eduloblatom
,piteliu
c/oroid
Carcinom
c/oroidian
"arenc/im
pineal
"ineacitom
malign
?eturi
notocord
C/ordom
Celule
1.?
+eocromocitom
Humori mixte

Carcinoarcom
ieut
embrionar
Heratom(

-matur( c/it dermoid

-imatur

-teratocarcinom
Cariante particulare
1! coritoame M %euturi normale cu localizare ectopic
ex( uprarenala ituat ub capula rinic/iului, pancrea ituat n intetinul ub%ire!
2! /amartoame M o dereglare a diferen%ierii cu proliferarea excei# a %eutului, la ni#elul
n care e gete
n mod normal!
ex( proliferarea #aelor ang#ine la ni#el pulmonar!
Ta!e =.1. +lasificarea "istogenetic a tumorilor

Obinuit, tumorile i ptreaz anumite caracteritici originale care permit identi-
ficarea microcopic a %eutului de origine! =e aemenea, terminologia utilizat cuprinde
numele %eutului de origine (ex! fibroarcom, adenocarcinom)! "entru anumite tumori cu
filogenie neclar e utilizeaz eponime precum( boala 2odg6in, arcomul ,-ing!

"entru alte itua%ii, aben%a complet a unei filogenii dintr-un %eut normal oblig
la claificri particulare!
ONCOLOGIE GENERAL
@:

T%"orie
soi)e unt mpr%ite n = #r%$e(

0. +arcinoamele 5epitelioamele6 cu punct de plecare la ni#elul epiteliilor, ce contituie
@0-'0P din totalitatea tumorilor!
=up epiteliul de origine, carcinoamele pot fi(
- malpig/iene (epidermoide), bazocelulare i pinocelulare (pa#imentoae), adenoid
c/itic (cilindromul) i carcinomul intermediar)
- adenocarcinoame X cu origine n epiteliul glandular (tomac, colon, glanda
mamar, bronii), ce prezint ubtipurile(

W cubice)

W cilindrice)

W cilindro-cubice!
- carcinoamele glandelor exocrine i endocrine)
- carcinoamele cilor urinare excretoare (urotelii)!
1. /arcoamele X unt tumori conKuncti#e cu tructur mezenc/imatoa cel mai adeea
tiular) reprezint :-5P din totalitatea tumorilor maligne!
Carietatea
/itologic ete foarte mare i corepunde di#erit%ii %eutului
conKuncti# dar din punct de #edere practic arcoamele e mpart n dou categorii mari(
tumori ooae i cele de pr%i moi(
'. tumorile osoase cuprind oteoarcoamele, cu apecte( fibroclerotice, c/itice,
telangiectazice, condroarcoame!
). sarcoamele de pri moi unt mpr%ite n 8 grupe(
- tumori mezenc/imale( fibroarcoame, neurofibroarcom, lipoarcom,
fibro/itiocitom malign)
- tumori muculare( leiomioarcom)
- tumori #aculare( angioarcom, limfoangioarcom)
- tumori ino#iale( arcom ino#ial!
0n ciuda di#erit%ii lor /itologice, comportamentul clinic i terapeutic al
arcoamelor de pr%i moi ete omogen!
H. +arcinoamele tran&iionale (excreto-urinare), numite i urotelii, e localizeaz fr
excep%ie la ni#elul cilor excreto-urinare i prezint grade diferite de diferen%iere!
C. Bumori cu structur neuroecto$lastic
Humorile
neuroectoblatice unt eparate n dou grupe(
a) tumori neuroectodermice propriu-zie( ale .NC, n pecial tumori ale ne#rogliei (gli-
oame), ale n#eliurilor cerebro-pinale (ependimoame, tumori ale plexurilor coroide))
b) tumori mezectodermice ce unt( ale meningelor (meningioame), tumori ale
ganglionilor ner#oi impatici i paraimpatici (impatom embrionar,
ganglioneurinom), tumori ale tecilor .c/-ann M .c/-annoame), tumori ale
itemelor melanogenetice (melanoamele maligne) au cele ale itemului endocrin
difuz!
I. Bumori cu structur em$rionar uni- au pluritiular au acele tumori ce nu pot fi
ncadrate n grupele u men%ionate!
.unt tumori mai mult au mai pu%in diferen%iate i unt cunocute ub numele de
3 disem$rioame5!
a) tumori embrionare pu%in diferen%iate( neuroblatomul, nefroblatomul,
coriocarcinomul (cu origine placentar, teticular, o#arian)!
b) tumori embrionare bine diferen%iate( /amartomul, coritomul, teratoamele mature i
imature!
c) tumori embrionare cu tructur compozit, uni- au pluritiular!
@8
ONCOLOGIE GENERAL

J. Bumori mixte

.unt formate din tructuri di#ere aociate au n forme de tranzi%ie(
- epiteliale (exemplu carcinomul mixt, epidermoid i glandular))
- mezenc/imatoae (mezenc/imom))
-
epitelio-mezenc/imatoae (carcinoarcom, tumorile mixte, mezodermice maligne)
K. Bumori ale esuturilor "ematopoietice
?eprezint 9-@P din totalul tumorilor i unt mpr%ite n(
-limfoame
maligne
/odg6iniene
i non /odg6iniene)

-/emopatii plamocitare( mielom multiplu, macroglobulinemia Jaldentrom,
boala lan%urilor grele)
-leucemiile
limfocitare
i nelimfocitare (acute i cronice)!

* e #edea tabelul ;!2!

C*?C>NO*1,
=in punct de #edere /itologic carcinoamele e mpart n : categorii(
*! ,">=,?1O>=,
Cu originea n epiteliile pluritratificate cuamocelulareUepidermoide au pe metaplazia
epidermoid
dez#oltat pe epiteliul unitratificat al ductelor ecretoare!
"rezint microcopic trei grade de diferen%iere(
1! bine diferen%iat( inule de celule cu caracter infiltrati# n uportul conKuncti#, formate
din celule atipice,
poligonale, ce e ncarc cu 6eratin, form$nd tructuri concentrice (globi cornoi), care
reprezint un
mar6er pentru carcinomul epidermoid bine diferen%iat! 0ntre celule unt #izibile
tonofibrilele!
2! 1oderat diferen%iat( 50P din cordoanele de celule tumorale unt diferen%iate! r 50P
prezint o
6eratinizare redu au abent, fr formarea de globi cornoi!
:! .lab diferen%iat( r 25P forme cu 6eratinizare au diferen%iere pinoa!
+orme particulare( carcinom bazocelular uperficial, multicentric, fr in#azie tromal!
I! *=,NOC*?C>NO*1,
"ro#in din epiteliile unitratificate i parenc/ime glandulare!
Hipuri( C>.

*denocarcinomul in#azi#( aceta prezint trei grade de diferen%iere(
1! bine diferen%iat( forme /itologice(
-
tubular( cel mai frec#ent, cu trom redu (tomac, colon, gland mamar, plm$n, ci
biliare, pancrea))
-
papilar( celulele tumorale e dipun pe axe conKuncti#o-#aculare (carcinomul tiroidian))
-
trabecular au cordonal (ficat))
-
#eziculo (tiroida)!
-
folicular (tiroida)!
2! moderat diferen%iat( lumene multiple pe r 50P din c$mpul microcopic i arii
compacte pe a
50P din c$mpul microcopic!
:! .lab diferen%iat( lumene multiple n propor%ie r 25P!
+orme particulare( adenocarcinoame productoare de mucu!
a! coloid (mucoid, mucino)( cu caracter in#azi#, infiltrati#! *re prognotic bun atunci
c$nd ete
localizat la ni#el mamar!
b!
carcinom cu celule cu nucleu n inel cu pecete( agrei#, rezitent la tratament!
C! C*?C>NO1 *N*"E*d>C
-
nu mai eamn cu %eutul de origine)
-
ete a#anat la momentul diagnoticului, are o e#olu%ie foarte agrei#)
-
celule diociate, anizocitoz, mitoze atipice, poate c/i%a uneori lumene)
-
diagnotic diferen%ial cu limfomul (imuno/itoc/imic)!
.*?CO*1,(
Neclaificate
Eipoarcom

?abdomioarcom( embrionar, pleomorfic, al#eolar
.arcoame
ino#iale(
1!ino#ioarcom

2!tumora cu celule gigante maligne a tendonului

ONCOLOGIE GENERAL
@5

Humori ner#oae maligne( 1!tumori maligne ale tecii ner#ilor periferici
2!tumori
cu
celule
granulare
:!arcom
cu
celule
clare
8!c/-anom
melanocitic

5!tumori neuroectodermice primiti#e( neuroblatom,
ganglioneuroblatom, arcom ,-ing extrac/eletic, neuroepiteliom
+ibroarcom(
1!adult

2!congenital

:!inflamator

.arcoame ale #aelor de $nge i limfatice( 1!angioarcom
2!limfangioarcom

:!arcom 7apoi
Humori peri#aculare( 1!tumora glomic malign

2!/emangiopericitom malign
Eeiomioarcom( foarte agrei# la ni#el peritoneal
1ezenc/imom

2itiocitom fibro malign

Humori mezoteliale( 1!tumora fibroa malign a pleurei i peritoneului

2!mezoteliom difuz
*ltele
H&1O?>E, O.&E&>

Humori formatoare de o(
Oteoarcom central (medular)
Oteoarcom
central
con#en%ional
Oteoarcom
telangiectatic
Oteoarcom
intraoo
bine
diferen%iat
Oteoarcom
cu
celule
rotunde
Oteoarcom
de
uprafa%

Oteoarcom paroteal
Oteoarcom
perioteal
Oteoarcom
de
uprafa% cu grad crecut

Humori formatoare de cartilaK(
Condroarcom
Condroarcom
Kuxtacortical
Condroarcom
mezenc/imal
Condroarcom
dediferen%iat
Condroarcom
cu
celule
clare

Condroblatom malign

Humori cu celule gigante(
Oteoclatom

Humori medulare cu celule rotunde( .arcom ,-ing oo

Humori
ooae
primiti#e
neuroectodermice

Eimfom malign oo

1elanom
Humori
#aculare( *ngioarcom
2emangiopericitom
malign
1,E*NO1(
1elanomul
nodular

1elanomul acral
1elanomul
lentigino
H&1O?> <,?1>N*E,
Humori
eminomatoae

Humori neeminomatoae (#ezi claificarea tumorilor germinale)
H&1O?> *E, .>.H,1&E&> N,?CO.
Humori
neuroepiteliale(
*trocitoame(

+ibrilar

"rotoplamic

<emitocitic

*naplazic
<lioblatom(
Cu
celule
gigante

<lioarcom
*trocitom
pilocitic
Bantoatrocitom
pleomorfic
*trocitom
ubependimal
cu
celule
gigante
@9
ONCOLOGIE GENERAL

Humori
oligodendrogliale(
Oligodendrogliom
Oligodendrogliom
anaplazic
Humori
ependimale(
,pendimom(
Celular

"apilar

Cu celule clare

*naplazic
,pendimom
mixopapilar

.ubependimom
<lioame
mixte(
Oligoatrocitom

Humori de plex coroid(

Carcinom de plex coroid
Humori neuroepiteliale cu origine neprecizat( *troblatom
Humori neuronale i neurogliale mixte(
<anglioglioma anaplazic
Humori pineale
Humori
embrionare(
Neuroblatom
1eduloblatom
T%"ori ae ner(ior cranieni 3i s$inai

.c/-anom
Humori maligne ale n#eliului ner#ilor periferici
T%"ori ae "enin#e%i
Humori
meningoepiteliale
Humori
mezenc/imale
Eimfoame i neoplame /ematopoietice
Humori ale celulelor germinale
Humori c/itice
Humori ale regiunii elare
Humori neclaificate
Humori metatatice
H&1O?> *E, i,.&H&E&> E>1+O>=
Eimfoame i leucemii
H&1O?> *E, i,.&H&?>EO? C& =>+,?,Ni>,?, N,&?O,N=OC?>Ns
Carcinoame
tiroidiene

Humori ale glandei uprarenale
Carcinoid

Humori ale celulelor inulelor pancreatice
Ta!e =.+. +lasificarea "istologic a tumorilor

+lasificare
"istologic i citologic
Criteriile
/itologice
i citologice completeaz prin precizie elementele
claificrilor anterioare, tabilind tipul i ubtipul tumoral, gradul de diferen%iere i
particularit%ile morfologice ale %eutului!
*emenea
precizri unt utile at$t pentru aprecierea prognotic c$t i a
rpunului la tratament! =e exemplu, carcinomul epidermoid pinocelular, carcinom
bronic cu celule mici!

+lasificare
topografic
Claificarea
dup localizarea topografic a tumorii (neoplam laringian, de inu
piriform, rinofaringian, n fera O?E) ete improprie deoarece(
- toate organele unt contituite din %euturi diferite)
- tumorile cu origini n %euturi diferite n cadrul aceluiai organ prezint acti#itate
biologic diferit)
- %eutul de origine mai frec#ent dec$t organul imprim comportamentul biologic!

Organul afectat are o anumit influen% aupra naturii diferitelor tipuri tumorale
care unt nt$lnite, n ciuda ubtipurilor /itologice diferite n interiorul aceluiai organ!
+rec#en%a diferitelor forme anatomo-patologice ete de aemenea caracteritic organului
ONCOLOGIE GENERAL
@;

au tipului tiular n cauz! *tfel, mucoaele cilor aero-digeti#e uperioare dau natere
preponderent la carcinoame epidermoide (@0P) dei pot exit la acet ni#el i(
adenocarcinoame, melanoame, limfoame! *ceat no%iune de frec#en% relati# poate
orienta explorrile n cadrul diagnoticului unei localizri ecundare atunci c$nd tumora
primar rm$ne necunocut!

Gra)%
)e
)ifereniere t%"ora'

No%iunea de grad de diferen%iere, adaug parametrilor u men%iona%i un element
de prognotic important! ,xit mai multe feluri de a exprima gradul de diferen%iere a
unei tumori, dar cel mai frec#ent e utilizeaz gradele de diferen%iere, ca rezultat al unui
cor al trturilor /itologice! Noua claificare O1. a trecut de la mpr%irea n : grade
la aceea n 8 grade de diferen%iere(
- bine diferen%iate - <1
- moderat diferen%iate - <2
- pu%in diferen%iate - <:
- nediferen%iate - <8

=eterminarea gradului de diferen%iere i a in#aziei n %euturile #ecine unt
elemente fundamentale n aprecierea ricului de metatazare!
=e
regul, gradul crecut de diferen%iere (<1-2) corepunde unei tumori bine
diferen%iate, cu e#olu%ie preponderent local cu ric redu de metatazare ditan%! Ea
polul opu, o tumor cu grad czut de diferen%iere (<:-8), n care %eutul de origine ete
dificil de identificat, prezint n general o e#olu%ie rapid cu tendin%a la metatazare!

iin$nd cont de acete coniderente i de faptul c diagnoticul de certitudine n
patologia tumoral ete bazat pe examenul /itopatologic al %eutului afectat, o claificare
pe criteriul central morfologic rm$ne cea mai atifctoare!
Hrebuie
fcut ditinc%ia ntre claificarea /itogenetic i cea /itologic!
Claificarea
/itogenetic raporteaz morfologia tumorii la %eutul din care tumora
i are originea, n timp ce claificarea /itologic rezult din aemnarea tumorii cu
/itologia %eutului de origine!

&i!io#rafie seecti('E

1! =alD - .c/-eitzer N!- CancRrologie cliniSue! 1aon, "ari, 1''@,18-20!
2! =u%u ?! - =iagnoticul morfologic al carcinoamelor, ,ditura 1edical, Iucureti
1'@5, 99-;2!
:! Earra +! - 1anuel de cancRrologie, 1aon, "ari, 1'@5, 5-'!

@@
ONCOLOGIE GENERAL

CAPITOLUL >

DIAGNO7TICUL CLINIC @N CANCER. FOAIA DE O&7ER9AIE A
PACIENTULUI CU CANCER

Dia#nostic% oncoo#ic

Cancerul reprezint un proce biologic complex prin care o clon celular
dob$ndete propriet%ile de cretere continu, cap de ub controlul mecanimelor de
reglare /omeotatic, de#ine in#azi# local i metatazeaz!
"lec$nd de la o ingur celul, tranformarea malign parcurge mai multe etape,
dintre care cele mai multe nu prezint o expreie clinic (perioada de laten%)! =ei cea
mai mare parte a creterii tumorale ete ilen%ioa, la un moment dat aceata determin
emne i imptome care conduc la diagnotic!
=iagnoticul repre&int procesul prin care se urmrete sta$ilirea certitudinei
pre&enei $olii. =iagnoticul reprezint elementul de baz deoarece permite tratamentul
i
e#aluarea prognotic a pacien%ilor!
>toricul bolii, examinarea fizic, formularea ipotezelor, examenele de laborator,
tudiile imagitice pe localizri, diagnoticul patologic, tadializarea i e#aluarea
factorilor prognotici reprezint paii proceului diagnotic n oncologie!
0n clinica oncologic, importan%a diagnoticului are o dimeniune particular
deoarece orice eroare au nt$rziere n precizarea a are repercuiuni nefa#orabile pentru
pacien%i! Cia%a acetora depinde de precocitatea diagnoticului i de corectitudinea a!
=iagnoticul de cancer ete condi%ionat at$t de comportamentul bolna#ului c$t i de
gradul de intruc%ie al medicului! "e de o parte, pacientul care trebuie fie contient c
prezint unele imptome de alarm (ex! tulburri func%ionale, $ngerri, adenopatii), pe
care nu trebuie le ignore, iar pe de alta, medicul trebuie aib cunotin%e uficiente
pentru a upiciona exiten%a unui proce malign i a declana procedurile diagnotice!
=in acet moti#, diagnoticul prompt de cancer ete n rela%ie direct cu ni#elul
educati# al pacien%ilor i cu cel de intruc%ie profeional a medicilor!
"rimul medic care #ede pacientul cu cancer poart reponabilitatea de a facilita un
diagnotic prompt, atfel nc$t pacientul prezinte anele cele mai mari de #indecare!
Ea acetea e adaug #ariabila itoriei naturale a neoplaziei care permit, un
diagnotic precoce (a e #edea capitolul 3=iagnoticul precoce n cancer5)!

Princi$iie )ia#nostic%%i /n !oaa canceroas'

0n oncologie, diagnoticul trebuie ndeplineac urmtoarele principii(
- certitudinea diagnoticului de cancer)
- precocitatea diagnoticului)
- formularea complet a diagnoticului!

Certit%)inea )ia#nostic%%i )e cancer

=iagnoticul de cancer trebuie tabilit cu certitudine pe baza examenului
/itopatologic! =iagnoticul de cancer ete ugerat de datele anamnetice (antecedente,
datele depre debut i e#olu%ie) i de datele clinice, ete u%inut de miKloacele de
in#etiga%ie imagitice, biologice i confirmat de examenul /itopatologic!
ONCOLOGIE GENERAL
@'

Hratamentele oncologice pecifice (c/imioterapia, radioterapia) unt tratamente
agrei#e no%ite de numeroae efecte ecundare de ordin func%ional, etetic i pi/ologic!
*plicarea acetor metode terapeutice unor pacien%i care nu au confirmarea /itologic a
bolii i care pot nu aib cancer implic conecin%e e#ere de ordin medical i Kuridic!
=in contra, la pacien%ii diagnotica%i cu leziuni benigne, care n realitate unt cancere i
nu au efectuat tratamentul pecific, boala #a continua e#olueze p$n la tadiile tardi#e!
0n concluzie, nu e #a ncepe un tratament pecific bolii canceroae fr un
diagnotic de certitudine, care ete conferit numai de examenul /itopatologic!
,xcep%iile de la aceat regul unt unele cancere cu localizri dificil de abordat
bioptic au n tadiile a#anate ce impun nceperea unui tratament! 0n acete itua%ii e
impune practicarea cel pu%in a unui examen citologic ob%inut prin puncie aspirativ cu
ac
su$ire!
=ac citologia indic prezen%a unor celule cu caractere certe de malignitate aociate
cu elementele furnizate de datele examenului clinic i paraclinic ugeti#e pentru un
cancer, e poate ncepe tratamentul antineoplazic!
&n exemplu concludent l contituie formele a#anate de cancere mamare pentru
care inter#en%ia c/irugical, ca get terapeutic ini%ial nu ete recomandat! Citologia prin
punc%ie cu ac fin ete uficient, deoarece acurate%ea a ete de '@P, rezultatele fal
poziti#e practic neexit$nd pentru un citolog a#izat!

Dia#nostic% oncoo#ic co"$et

0n oncologie, nu ete uficient e tabileac numai certitudinea prezen%ei bolii
pentru luarea unei decizii terapeutice corecte! .unt neceare mai multe informa%ii aupra
extinderii i agrei#it%ii tumorii!
=iagnoticul de tabilire a exteniei bolii (tadializare) ete o etap obligatorie i
trebuie precizat n cadrul fiecrei in#etiga%ii! .unt neceare( precizarea tipului /itologic
i al%i factori morfopatologici cu #aloare prognotic precum( tarea ganglionilor limfatici
regionali i Kuxtaregionali, in#azia intra#acular, gradul de in#azie n profunzime
(melanom malign, tub digeti#, #ezic urinar), gradul de diferen%iere tumoral (<) au
al%i mar6eri tumorali cu #aloare prognotic i n upra#eg/erea recidi#ei tumorale!
*ntecedentele peronale ugereaz apartenen%a la o grup de ric crecut pentru cancer!
+umatul de %igarete crete inciden%a cancerelor cilor repiratorii uperioare i pulmonare,
a celor urinare!
"rin no%iunea de factori de ric e n%eleg acei factori care prin pre&ena lor cresc
pro$a$ilitatea ca persoanele expuse s ai$ cancer 5de un anumit cancer6!
Ocupa%ia pacien%ilor ugereaz ricul pentru anumite cancere! =e exemplu,
muncitorii din indutria de coloran%i unt expui la cancere de #ezic urinar, iar cei din
indutria azbetului prezint ric crecut de mezoteliom pleural!

Eta$ee )ia#nostic%%i /n oncoo#ie

0n oncologie, ca i n alte pecialit%i medicale, tabilirea diagnoticului preupune :
etape claice(
- etapa in#etiga%iei clinice (diagnoticul clinic))
- etapa in#etiga%iilor imagitice (diagnoticul imagitic))
- etapa explorrilor biologice (diagnoticul de laborator)!

'0
ONCOLOGIE GENERAL

#iagnosticul clinic

C$nd pacientul e prezint la medic pentru o erie de acuze, aceta trebuie fie
familiarizat cu #arietatea imptomelor de debut poibile ale unor neoplazii! .e #a a#ea n
#edere n pecial e#entualitatea prezen%ei indroamelor paraneoplazice, ade#rate 3mti
ale cancerului5!
*namneza ete cea mai important parte a examenului! Hrebuie efectuat cu griK,
de ctre un clinician i nu de un 3func%ionar5 fr cunotin%ele neceare pentru a
indentifica momentele een%iale de cele neemnificati#e (a e #edea 3+oaia de ober#a%ie
a pacientului cu cancer5)!
*! .imptomele directe de malignitate
O tumor malign determin anumite imptome 3de alarm5 ce pot fi directe i
indirecte!
.emnele directe unt i cele mai ugeti#e fiind expreia prezen%ei tumorii! 1aa
tumoral poate corepunde tumorii primare, adenopatiilor regionale au metatazelor i
poate fi depitat nt$mpltor au n contextul altor afec%iuni (traumatime minore, durere
nepecific)! Cea mai bun ocazie pentru a #indeca un cancer ete detec%ia precoce
urmat de tratament adec#at! 0n acet cop *merican Cancer .ocietD a completat o lit
de ; imptome precoce cu care medicul de familie trebuie fie familiarizat!
Cele ; imptome 3de alarm5 unt(
1)
modificri ale tranzitului intetinal obinuit, tulburri func%ionale
digeti#e au urinare)
2)
modificarea aparent a unei leziuni cutanate congenitale (ne#
pigmentar au 3aluni%5))
:)
o plag care nu e #indec, o tumefac%ie care nu dipare)
8)
/emoragii digeti#e, urinare, /emoptizii au metroragii (orice pierdere
de $nge neobinuit))
5)
un nodul palpabil au o indura%ie n $n au oriunde altunde#a)
9)
tulburri permanente de degluti%ie)
;)
periten%a difoniei au tuei iritati#e!
*denopatiile tumorale unt cele mai frec#ente emne directe la 90-;0P din pacien%i!
Circumtan%ele cele mai frec#ente ale adenopatiilor periferice unt( limfoamele maligne,
cancerele O?E, cancere mamare, bron/o-pulmonare, melanoame i cancerele digeti#e!
"alparea tumorii primare ete o circumtan% relati# rar, cu excep%ia tumorilor n
tadiile a#anate au a organelor acceibile( $n, teticul, arcoamele de pr%i moi ale
trunc/iului au extremit%ilor, item oo, tegumente i mucoae!
Eeziunile tumorale cutanate de mici dimeniuni, ce crec rapid n dimeniuni, i
c/imb culoarea au ulcereaz, fr tendin% de #indecare, unt acceibile inpec%iei i e
pot identifica relati# uor! &n emn important care trebuie bine cunocut de ctre medici
dar i de pacien%i ete caracterul indolor al leziunilor canceroae n tadiile ini%iale
(tumora primar i adenopatii indiferent de ediu), fiind una din cauzele principale de
nt$rziere a diagnoticului! 0nt$rzierea prezentrii la medic poate a#ea cauze multiple
ntre
care( apectul anodin al emnelor clinice (caracterul indolor al leziunilor) precum i frica
pacien%ilor de a fi diagnotica%i cu cancer!
I! .emne indirecte
.unt mai frec#ente dec$t cele directe i au un caracter func%ional fiind cele care
nelinitec pacientul i l determin e prezinte la conulta%ie!
.emnele indirecte mai frec#ente unt(
ONCOLOGIE GENERAL
'1

a)
curgerile anormale cu apect ero, /emoragic, purulent la ni#elul
#aginului, rectului, foelor nazale, ca#it%ii bucale! .curgerile /emoragice unt cele ce
unt patognomonice (metroragii dup menopauz n cancerul de corp uterin)!
b)
emne de compreiune unt di#ere( mediatinale (indromul de
compreiune de ca# uperioar( edem 3n pelerin5, turgecen%a Kugularelor, ectazii
cutanate #enoae) i neurologice etc!
c)
la ni#el abdominal, tulburri de tranzit, icter mecanic, difagie, dipnee,
indroame /emoroidale, pola6iurie, nicturie!
d)
la ni#el cranian X indroame de /iperteniune intracranian!
e)
emne neurologice( ne#ralgii, pareze, tulburri fincteriene, dureri de tip
ciatic aociate cu edemul unui membru inferior i tulburri urinare!
f)
indroame paraneoplazice, endocrine, /ematologice, oteoarticulare,
dermatologice i altele unt frec#ente n cancerul bron/opulmonar, tumori pel#ine
ginecologice!
.emne itemice nepecifice( febra prelungit, tranpira%ii profuze, cderea
ponderal, anorexie, prurit, unt determinate de ubtan%ele biologic acti#e eliberate de
tumor! 0n limfoamele maligne ubcategoria tadial 3I5 reunete( febra, tranpira%iile
nocturne i cderea ponderal X dar aceat ubclaificare trebuie identificat n toate
tumorile olide fiind, de cele mai multe ori expreia unei boli maligne n tadii a#anate!
.emnele indirecte unt mai frec#ente i, uneori prin periten%a lor determin
alarmarea pacientului!
Orice upiciune de malignitate trebuie elucidat cu aKutorul miKloacelor de
diagnotic! ,xamenul direct al leziunii urmat de examenul microcopic ete een%ial
pentru diagnoticul de certitudine!
"rocedurile diagnotice foloec miKloacele paraclinice in#azi#e i nein#azi#e!

#iagnosticul imagistic n oncologie

=ez#oltarea te/nicilor moderne de imagitic a permi ameliorarea coniderabil a
depitrii tumorilor n organele abdomino-toracice au la ni#elul itemului ner#o
central! 0n acelai timp, nici un examen imagitic (computer tomografie, cintigrafie,
ecografic au rezonan% magnetic nuclear) nu permite altce#a dec$t interpretarea unor
imagini dintre care nici una nu nlocuiete examenul anatomo-patologic, pentru tabilirea
diagnoticului de cancer (tabel @!1)!
=e aemenea, odat diagnoticul de cancer confirmat, imagitica Koac un rol
important n definirea exteniei tumorale locale, regionale i metatatice, anomaliile
identificate fiind foarte ugeti#e pentru a fi coniderate metataze (imagini lacunare
ooae i /epatice, imagini rotunde pulmonare, adenopatii limfatice au tomo-
denitometrice etc!), fr a neceita adeeori biopierea pentru confirmare /itologic!
0n f$rit, te/nicile de abord bioptic au citologic e conKug cu imagitica pentru
efectuarea de prele#ri bioptice g/idate din organele profunde, n #ederea diagnoticului!
"erforman%a diferitelor te/nici imagitice ete diferen%iat n func%ie de zona
explorat(
- computer tomografia i, mai recent examenul n rezonan% magnetic nuclear
(?1N) contituie explorrile de elec%ie ale( toracelui, encefalului i ariei ganglionare
lombo-aortice)
- ecografia ete utilizat ca prim inten%ie n explorarea /epatic i abdominal
#iceral)
'2
ONCOLOGIE GENERAL

- examenele cintigrafice unt een%iale n( explorarea c/eletului, cutarea
metatazelor ooae au tiroidiene prin e#iden%ierea tulburrilor de fixare ale
radioizotopilor!
=iagnoticul oncologic comport mai multe etape uccei#e, tr$n corelate unele
cu altele, n curul crora recurul la miKloacele imagitice ete frec#ent! 0n acelai timp,
la momentul fiecrei etape, alegerea miKloacelor imagitice utile difer n func%ie de
ediul de organ, tipul de tumor n cauz, extenia a clinic i altele! &tilizarea unei
te/nici imagitice ca element diagnotic al unei boli aimptomatice (de exemplu
mamografia bilateral) nu ete Kutificat dec$t dac rezultatele unt tr$n corelate cu
cele ale biopiilor ulterioare, iar rezultatele er#ec la #indecare dup tratament!

,i8loacele diagnostice inva&ive

Ob%inerea certitudinii prezen%ei malignit%ii pe baza examenului /itopatologic adic
confirmarea prezen%ei cancerului ete un principiu de baz al ngriKirii pacientului cu
cancer!
=iagnoticul de cancer ete marcat de reponabilitate i caracterul de certitudine
trebuie aigurat obligator!
=in acet moti#, diagnoticul ini%ial de cancer trebuie numai rare ori fie bazat
exclui# pe o biopie cu ac fin ce ob%ine numai o confirmare citologic!
*igurarea unui diagnotic ete ameliorat de capacitatea examinatorului de a alege
un %eut adec#at! =e exemplu, un diagnotic de limfom nu ete atifctor dec$t n urma
biopiei ganglionare, iar materialul de apira%ie (citologic) ete inadec#at! &tilizarea unui
examen citologic ete numai rareori atifctor, ca e#iden% a bolii maligne (de exemplu(
n cancerele mamare local- a#anate, unde ec#en%a c/irurgical nu ete prima)!
"rincipiul
de certitudine a bolii maligne e #a aplica i n cazul recidi#elor tumorale ale unui cancer,
anterior n remiiune!
"rincipiul confirmrii prezen%ei bolii maligne n cazul bolii recidi#ate ete #alabil ca
i n cazul diagnoticului bolii primare!
"rezen%a unui al doilea ediu de malignitate trebuie diferen%iat de un cancer primar,
n pecial c$nd ur#ine la ditan% n timp de primul cancer!
*pari%ia a dou au mai multe cancere la un indi#id (incrone au metacrone), dei
excep%ional, ete poibil, n pecial c$nd exit mai mul%i factori de ric prezen%i! 0n
ciuda coniten%ei i a e#iden%ei clare a datelor furnizate de datele examenului clinic i a
miKloacelor imagitice pentru o leziune ntr-un cancer a#anat, cea mai igur modalitate
de confirmare ete practicarea unei biopii! =ac o leziune upect ete detectat prin
examinarea fizic au alt te/nic imagitic (radiologic au ecografic), certitudinea
diagnotic trebuie ob%inut prin abordul direct al leziunii celei mai upecte (de exemplu
n cazul unei leziuni rectale aociat cu /epatomegalie, cancerul rectal trebuie upicionat
mai nt$i)!
=ac exit date incerte ale originii tumorii primare e urmrec acele poibilit%i
ugerate n primul r$nd de imptomele i emnele pacientului!
=ac comportamentul clinic al unei neoplazii ete atipic au ridic upiciuni aupra
diagnoticului ini%ial, examenul /ito-patologic #a trebui repetat!
=e exemplu, dac un pacient ete diagnoticat ini%ial cu boal 2odg6in ce nu intr
n remiiune durabil dup protocoalele tandard de c/imioterapie, ete necear
re#erificarea examenului /itopatologic ini%ial, ce poate rele#a un limfom malign non-
/odg6inian!

ONCOLOGIE GENERAL
':

Meto)a

Utii4are /n oncoo#ie
,xaminare cu raze B
Horace (leziuni pulmonareUmediatinale)

*bdomen (upiciune de ileu au perfora%ie)

Oae (primul examen n caz de leziuni upecte)

.$n (creening, diagnotic)
,xaminare cu raze B V Horace (eofag, tiroida)
ubtan%e de contratU *bdomen (extenia neoplamelor gatro-intetinale,
dublu contrat poibil a doua neoplazie, unde endocopia ete
limitat, poibile fitule)
*ngiografia =iagnotic( ex!angioame, angioarcoame,tumori
neuroendocrine, neo#aculariza%ie tumoral
"reoperator( ex! #ariabilitatea #aculariza%iei
anatomice, infiltrarea neoplazic a #aelor mari
&rografie =iagnotic( tumori olide, metataze
"reoperator( ureterU#ezica urinar, anatomia
ureterului, poibilele fitule
,xamenul computer-tomografic =iagnotic i preoperator( indica%ii numeroae cuUfr
(CH) ubtan% de contrat (intra#eno, angiografic,
intratecal), utilizare n g/idarea biopiilor cu ac fin,
e#aluarea adenopatiilor abdominale)
*#antaKe( diagnoticul limitat al tumorilor mici
=eza#antaKe( alergie la ubtan%a de contrat, cotul crecut
?ezonan%a magnetic =iagnotic i bilan% preoperator( indica%ii numeroae,
nuclear (?1N) n pecial localizri .NC, item muculo-c/eletic i
pel#i
*#antaKe( imagini multiplane
Eimitri( #izualizarea lab a ganglionilor,
nu prezint a#antaKe fa% de CH la( torace, mediatin,
timp de nregitrare mai lung, poibile interferen%e cu
micrile pacientului
.cintigrafie =iagnotic, tadializare, monitorizare( tumori ooae i
metataze (tec/ne%iu( ''Hc), cancer tiroidian (>od( 1:1>),
*#antaKe( enibilitate crecut
Eimite( cot crecut, pecificitate czut, radioacti#itate!
,cografie =iagnotic, preoperator, intraoperator( extern i
intern, g/idarea biopiilor cu ac fin
Cap( #ae, inuuri, ganglioni
<$t( ganglioni, tiroid, paratiroid
.$n( tumori palpabile (olidUc/itice)
HoraceUextremit%i( %euturi moi, ganglioni, #ae mari,
cord, eofag (endoonografie)
*bdomen( ficat, #ezic biliar, rinic/i,plin,
.tomac (ultraonografie-endocopic),
pancrea,o#are,rect,#ae!
"el#i( #ezic urinar, protatU#ezicule eminale,
#aginUcol uterinUuter (tran#aginal)
,xtremit%i( tumori de %euturi moi (arcoam de pr%i moi),
adenopatii, in#azia #acular, metataze cutanate!
*#antaKe( cot czut, igur, tadializare bun pentru
infiltra%ia profund i adenopatii n endoonografie
=eza#antaKe( utilizare limitat n explorarea tractuului
repirator i digeti#!

Ta!e >.1. #iagnosticul imagistic n oncologie

'8
ONCOLOGIE GENERAL

=e multe ori, diagnoticul /ito-patologic ete foarte dificil (prin te/nicile claice de
microcopie optic diponibile), c/iar i pentru patologul experimentat!
=in acete moti#e, dialogul cu anatomo-patologul trebuie ini%iat) aceta trebuie
cunoac datele clinice! ,#olu%ia ub tratament a pacientului reprezint un aKutor pre%io
n lmurirea diagnoticului!
Confruntarea mai multor opinii ete un fapt benefic n toate diciplinele medicale
inclui# n oncologie! =ac %eutul pentru analiz ete inuficient, ete necear ob%inerea
altor biopii! Odat diagnoticul de cancer precizat, urmeaz proceul de sta)iai4are.
.tadializarea cancerului ete un e#eniment important naintea tratamentului
antineoplazic!

#iagnosticul $iologic

,xaminrile paraclinice nein#azi#e #or fi elec%ionate n ordinea informa%iilor pe
care le aduc! "rintre acetea unt( tetele biologice i de laborator ce includ examinrile
uzuale (/emo-leucograma, C.2, fibrinogen, etc!), mar6erii tumorali (#a trebui cunocut
#aloarea diagnotic a mar6erilor tumorali pentru fiecare localizare eparat) probele
pecifice tumorii repecti#e (ex! *+", *C,, 2C<, N.,, fofataza acid i ".*),
explorri radiologice uzuale, de rutin (radiografia toracic) i cele pecifice n
localizrile repecti#e( examinri endocopice, izotopice i radiologice!
1etodologia de in#etiga%ie a unui pacient cu cancer n etapele diagnotice
men%ionate ete intetizat n r$ndurile de mai Ko(

Foaia )e o!ser(aie a $acient%%i oncoo#ic

Capacitatea practicianului oncolog, ce ngriKete pacientul cu cancer, de a colecta,
ordona datele, de a n%elege i de a trata bolile maligne cu caracter impre#izibil, /aotic,
fr reguli bine conturate, contituie una din ndem$nrile pre care e tinde prin tudiul
inten i exerci%iu clinic!
2oaia de o$servaie a pacientului cu cancer, pe l$ng documentul medico-legal i de
e#iden% contabil, trebuie reprezinte i un model de tructurare a g$ndirii medicale, de
ordonare a miKloacelor de in#etiga%ie, de trategie terapeutic rezultat n urma
cunoaterii biologiei tumorale i a factorilor prognotici!
+oaia de ober#a%ie repect marile principii ale diagnoticului clinic iar e#iden%a
oncologic impune anumite particularit%i!
*tfel, de obicei n er#iciile de oncologie unt interna%i pacien%ii diagnotica%i deKa
cu cancer, ceea ce nu trebuie determine o diminuare a ra%ionamentelor diagnoticului
diferen%ial, ci o amplificare a procedurilor de tadializare i ncadrare prognotic! *cet
fapt nu trebuie cad efortul de a reface ra%ionamentul diagnotic de neoplazie i de a-l
re#erifica! 0n acet context, n cadrul unei prezentri de caz oncologic, ra%ionamentul
medical ete mai pu%in dedicat diagnoticului diferen%ial (n fa%a certituditudinii
/itologice L6 c$t ordonrii i electrii miKloacelor de tadializare, de e#iden%iere a
categoriei de ric n care e ncadreaz pacientul pentru a tabili n final trategia
terapeutic adec#at i programul de urmrire (upra#eg/ere ulterioar)!
+oaia de ober#a%ie a pacientului oncologic cuprinde aceleai pr%i componente ca
ale unei foi de ober#a%ie claice (tabel @!2!)(

ONCOLOGIE GENERAL
'5

W =atele peronale
W *namneza i examenul fizic complet
W =iagnoticul de certitudine( demontrarea /itologic a prezen%ei neoplaziei
(#arietatea /itologic, grading)
W .tabilirea exteniei anatomice a boli (tadiul bolii) i a tatuului de performan%
W =eterminarea tatuului biologic al pacientului
W >ndi#idualizarea complica%iilor determinate de prezen%a neoplaziei
a) datorat in#aziei locale au itemice
b) ecundar acti#it%ii biologice a neoplaziei
W >ndi#idualizarea complica%iilor independente de prezen%a neoplaziei
W >dentificarea factorilor prognotici (tabilirea categoriei de ric pentru recidi# i
upra#ie%uire)
W .tabilirea trategiei terapeutice
a) pecific (primar i ingular)
b) de u%inere
W >ndi#idualizarea complica%iilor ecundare tratamentului (iatrogenic)
W .tabilirea examenului periodic (follo--up)
Ta!e >.+. '$ordul clinic al pacientului cu cancer

#atele personale

a) numele i prenumele pacientului X poate atrage aten%ia aupra unor familii cu
nalt frec#en% a cazurilor de cancer!
b) sexul pacientului poate contitui elementul de orientare rapid pre cele mai
frec#ente neoplazii feminine (cancer de $n, colon, o#ar) au maculine (cancer
bron/opulmonar, protat, colon, O?E)!
c) v.rsta ete cel mai important determinant al ricului de cancer! "entru
maKoritatea cancerelor epiteliale inciden%a crete contant de-a lungul #ie%ii! C$rtele
cele mai expue unt cele din decadele 5-9! C$rtele tinere, ub 80 de ani atrag aten%ia
poibilit%ii exitentei unor( agregri familiale, tumori germinale, limfoame,
carcinoame nediferen%iate! C$rta ete un element de prognotic emnificati# pentru
anumite localizri neoplazice! C$rta a#anat ete, n general un element de
prognotic nefa#orabil (ex! limfoamele de agrei#itate crecut) pentru unele
localizri i fa#orabil pentru altele (cancerele mamare, o#ariene)!
C$rtele tinere unt aociate cu o frec#en% mai crecut a tumorilor nediferen%iate
(limfoame i tumori germinale), cu e#olu%ie rapid, agrei#, dar reponi#e adeea la
tratament!
d) regiunea geografic \ fiecare tip de tumor prezint o ditribu%ie geografic
particular! *tfel, n timp ce unele cancere unt uniform ditribuite n toate regiunile
geografice, altele rele# o inciden% crecut n unele zone i czut n altele!
e) profesia ete un element important) atrag aten%ia cei ce lucreaz n indutriile
de coloran%i (anilin), cu radia%ii, indutria azbetului! *proximati# 8P din totalitatea
cancerelor unt datorate factorului ocupa%ional! Cele mai frec#ente cancere
ocupa%ionale unt( cele de #ezic urinar (coloran%i), mezotelioame pleurale (azbet),
tumori de ca#itate nazal (acizi), leucemii (benzen) etc!

'9
ONCOLOGIE GENERAL

,otivele internrii

1oti#ele internrii pri#ec emnele directe ca expreie a unei creteri tumorale
(tumora primar, adenopatia regional au metataz)!
*denopatia tumoral ete unul din cele mai frec#ente emne directe (90-;0P) la
bolna#ii oncologici!
.emnele indirecte unt mai frec#ente i prin periten%a acetora, nelinitec
pacientul! *cetea e manifet ub forma celor ; imptome 3de alarm5 men%ionate!
1edicul oncolog #a trebui e#iden%ieze prin ntrebri e#entuala prezen% a
indromului I n limfoame dar cu #aloare prognotic i n tumorile olide (febra,
tranpira%iile i pierderea ponderal)!

'ntecedentele personale

*ntecedentele /eredo-colaterale X prezen%a cancerelor familiale trebuie identificat!
.e caut e men%ioneze #$rta de apari%ie la rude, gradul de rudenie la care ete
emnalat, tipul neoplaziilor! =in categoria factorilor de ric prezen%a cancerelor familiale
la rudele de gradul > i >> ete un element foarte important! >dentificarea unor aglomerri
familiale n cancere de pulmon, $n, arcom de pr%i moi, limfoame, leucemii i tumori
cerebrale ugereaz prezen%a unui indrom Ei X +raumeni (muta%ia p5:)!
Cutarea unor neoplazii nrudite de tipul( cancer mamarVo#arianVendometru
ugereaz participarea oncogenei upreoare (I?C* 1) au cancer de o#ar V endometru V
colon (indrom EDnc/ >>)!

*! *ntecedentele peronale fiziologice

- #$rta de debut a menar/ei (factor de ric n cancerele mamare i o#ariene) limita
de #$rt a 12 ani))
- numrul arcinilor)
- numrul a#orturilor)
- tatu-ul menopauzal (mentruat au nu) unt elemente care duc la conturarea
unor grupe de ric pentru( cancerele o#ariene, mamare i endometriale))
- medica%ia /ormonal contracepti# X de exemplu grupa de ric crecut pentru
cancer mamar cuprinde(
- #$rta mai mare de 85 de ani)
- factorii /ormonali, acti#itate o#arian prelungit, pubertate precoce
r12 ani, menopauz tardi# a 50 ani, celibatul, nuliparitatea, prima arcin
dup #$rta de 25 de ani)
- predipozi%ia familial( cancer mamar la rudele de gradul >, >> (mam,
bunic, mtu))
- modul de #ia% Xtandardul ocial economic ridicat)
- factorii igieno-dietetici, upraalimenta%ia i obezitatea (%eutul gra ete
o ur de etrogeni t))
- antecedentele patologice( cancer la $nul cotrolateral, /iperplazia
ductal atipic, carcinomul ductal i lobular n itu!

ONCOLOGIE GENERAL
';

I! *ntecedentele peronale patologice

- fumatul reprezint, de departe, cel mai important factor de ric pentru mai
multe neoplazii( pulmonare, fera O?E, #ezica urinar i altele! Ca trebui
precizat perioada de fumat, murat n pac"ete an.
"ac/etul-an ete o unitate artificial de mur a intoxica%iei tabagice cumulati#e!
&n pac/et-an ete cantitatea de tabac corepunztoare unei intoxica%ii acti#e realizat prin
conumul unui pac/et de %igarete, n fiecare zi, timp de un an! =e exemplu, un pacient de
80 de ani, care a fumat 1 pac/et de %igarete pe zi, de la #$rta de 20 de ani #a a#ea un
tabagim de 20 pac/ete Xan) un pacient de 50 de ani care a fumat un pac/et pe zi de la 15
la :0 de ani, apoi 2 pac/ete pe zi de la :0 la 50 de ani #a in/ala( 15 V 80 M 55 pac/ete-an!
- e #a preciza prezen%a bolilor infec%ioae (mai ale #irale)( /epatite, infec%ii
cu ,ptein Iarr, 2>C), bacteriene (HIC), boli cronice (tratamente
medicamentoae ndelungate), inter#en%ii c/irurgicale, intoxica%ii, traumatime
- e #or cuta i recunoate trile precanceroae ale diferitelor localizri,
tratamentele (durata i tipul)
- itoric de medica%ii /ormonale (ex! =ietiltilbetrol i cancerele
#aginaleUcer#ix uterin), medica%ii imunouprei#e (cancere cu orice
localizare), teroizi anabolici (neoplame /epatice), abuz de fenacetin
(cancere uroteliale) etc!
- itoricul de boal autoimun e poate do#edi un element diagnotic-c/eie(
tiroidita 2a/imoto (cancer tiroidian), mDatenia gra#i (timoame), ciroza
biliar primar (/epatocarcinom, cancere de ci biliare) i colita ulcerati#
(cancer rectal)!

+ondiiile de via

1ediul ocial determin anumite tipuri de morbiditate!
1ediile cu ni#el crecut ocio-economic unt aociate cu cancerele o#ariene,
mamare, teticulare, boala 2odg6in, cancere de colon!
1ediile defa#orizate aociate cu conumul crecut de alcool i fumat fa#orizeaz
neoplamele bron/opulmonare i O?E!
Conumul de alcool i fumatul unt noxe exogene care #or fi clar precizate (a e
#edea etiopatogenia cancerelor)!
Condi%iile de #ia% #or rele#a problemele de( locuin%, alimenta%ie, expunerea la
radia%ii olare, intemperii etc!

'namne&a

?eprezint unul din momentele - c/eie ale examenului clinic! Ob%inerea unor date
cu pri#ire la itoricul bolii maligne furnizeaz elemente de prognotic i terapeutice de o
importan% incontetabil!
"entru o anamnez corect, interogatoriul #a urmri o erie de repere obligatorii
precum(
- debutul bolii (conemnat c$t mai exact luna, anul)) e #or e#ita
formulrile temporale #agi de tipul( 3debut cu c$te#a luni n urm45
- modul de debut (inidio au bruc)
- circumtan%ele de apari%ie
'@
ONCOLOGIE GENERAL

- timpul de la momentul debutului bolii la cel al diagnoticului numit
3timp de laten%5 (delaD) cu o mare importan% prognotic
- ucceiunea noilor imptome, e#olu%ia preterapeutic a leziunilor
- data i locul primului diagnotic
- tratamentele efectuate X ec#en%ele terapeutice, doze, etalarea n timp,
toxicitate poterapeutic imediat i tardi#, rpunul la tratament, data
ultimului tratament
- e#olu%ia ulterioar p$n la momentul internrii actuale
- momentul actualei internri (bilan%, inten%ie terapeutic)!

4xamen fi&ic general

Hrebuie executat complet, itematic i metodic!
>ni%ial e conemneaz nl%imea, greutatea, uprafa%a corporal (pentru calcularea
dozei de c/imioterapice)! Ea nceputul examenului e precizeaz tatuul ponderal (tarea
general a pacientului) apreciat fie pe cala 7arnof6D, fie pe cea O1. (tabel @!:)!

In)icee DarnofsFG

ECOGHOM7H6%!ro)

1II M normal) fr imptome, fr emne de boal
I M acti#itate normal, capabil de
JI M capabil de acti#itate normal dar cu emne minore performante fizice imilare
perioadei
de boal dinainte de mboln#ire, fr retric%ii!
>I M acti#itate normal cu efort) unele
emne de boal prezente
=I M capabil e ngriKeac ingur,
1 M imptome uoare
incapabil de acti#itate normal au de munc acti# acti#itatea
fizic retric%ionat la
cea edentar( canic, de birou
(capabil
triac cu emne

tolerabile de boal)

<I M ambulator) reclam aiten% ocazional
+Kacti#itate de autongriKire poibil,
n acti#it%ile zilnice i n ngriKirea proprie
r 50P din timp n pat

:I M neceit frec#ent aiten% medical

5I M in#alid) neceit ngriKire pecial i aiten%
1 M imptome e#ere, a 50P
permanent
din timp n pat au fotoliu, incapabil

de acti#itate fizic
1I M in#alidare e#er) ete indicat pitalizarea, totui
moartea nu ete iminent
+I M foarte bolna#) pitalizarea
5 M imptome extrem de e#ere,
i tratament de u%inere acti# necear
nu e poate ngriKi,

100P din timp n pat
1I M muribund (proce fatal cu e#olu%ie rapid)
I M moarte :
Ta!e >.1. (ndicii de performan conform scalelor EarnofsF3 i 7,/ 5Mu$rod6

a) Begumentele i mucoasele - .e examineaz tegumentele i mucoaele cu aten%ie i e
conemneaz( culoarea, forma, marginile, apectul leziunilor cutanate (melanom,
indroame paraneoplazice dermatologice, leziuni infiltrati#e), cicatricile
potoperatorii, marcaKele radiologice!
1odificrile fanerelor (alopecia, coilonic/ia) unt datorate tratamentelor onco-
logice (dup c/imio-radioterapie) i unt o do#ad a intenit%ii tratamentelor urmate!
ONCOLOGIE GENERAL
''

b) Danglionii limfatici - examinarea itematic a tuturor grupelor ganglionare
periferice( uboccipitali, laterocer#icali, ubmaxilari, axilari, upracla#iculari,
tro/leari, ing/inali!
.e precizeaz ediul e#entualelor adenopatii, numrul, dimeniunile, coniten%a,
mobilitatea, enibilitatea!
c) Nesutul celulo-adipos - e#aluarea global (tarea de nutri%ie), aprecierea pliului
abdominal, ditribu%ia (caexia neoplazic)!
d) /istemul osteoarticular - inpec%ie, palparea (punctele dureroae), percu%ia apofizelor
pinoae #ertebrale, proba la mer (metatazele ooae), mobilitatea micrilor!
e) /istemul muscular - aprecierea toxicit%ii muculare a c/imioterapiei!
f) 'paratul respirator - torace inpec%ie, apectul tegumentelor toracice, circula%ia
uperficial, foele upracla#iculare, micrile repiratorii, percu%ia (matitatea n
pleurezii), aculta%ia pulmonar bilateral!
g) 'paratul cardiovascular - inpec%ia regiunii precordiale, aculta%ia( zgomotele
cardiace (pericardita), pulul periferic, aprecierea teniunii arteriale, examinarea
pulului pedioaei!
/) 'paratul digestiv - examenul ca#it%ii bucale (denti%ie, apectul mucoaelor Kugale,
limba, faringe, examenul amigdalelor)) inpec%ia abdomenului (circula%ia colateral
abdominal)) aprecierea tranzitului intetinal (ncetinit n tratamentul cu analgetice
morfinice)) palparea ficatului (limite, form, margini, coniten%, enibilitate))
palparea plinei (percu%ie i palpare)) tueu anorectal (apectul mucoaei, /emoroizi,
ulcera%ii)!
i) 'paratul urinar - e apreciaz( mic%iunea, diureza, apectul macrocopic al urinei,
loKele renale e palpeaz (dificil), mane#ra <iordano, punctele durereroae
renoureterale!
K) 'paratul genital - tueu genital!
6) 4xamenul neurologic - important prin e#entualele leziuni neurologice (indroame de
compreiune, metataze cerebrale, tulburri enziti#e dup medica%ia citotatic
neurotrop)! Nu e uit examinarea reflexelor oteotendinoae, mane#rele de
elonga%ie!
l) /tarea psi"ic - e urmrec orientarea, comportamentul, tri de anxietate!
*fec%iunile maligne determin un profund impact pi/ic i o modalitate diferit de a
aborda boala!
m) 4xamenul endocrinologic are n #edere depitarea unui indrom paraneoplazic
endocrino-metabolic, leziunile, modificrile, la peroanele care conum cronic
corticoizi!
<inecomatia poate ur#eni n cancerele bron/o-pulmonare i teticulare!

4xamenul local

"entru fiecare localizare a cancerului unt reguli de execu%ie a examenului local(
- e orienteaz aupra leziunilor primare! ,xamenul local #a repecta etapele
examenului clinic( inpec%ia, palparea, percu%ia i aculta%ia!
- e urmrete e realizeze condi%ia unei 3%inte5 terapeutice, murabile
(aprecierea celor dou diametre maxime murabile)! ,xamenul local ete
momentul c$nd e caut alegerea 3%intei5 terapeutice de preferin% murabil
ce #a fi urmrit n #ederea e#alurii rpunului!
=up examenul clinic e formuleaz un diagnotic clinic (unul au mai multe) de
supo&iie care #a orienta explorrile ulterioare!
100
ONCOLOGIE GENERAL

0n fa%a upiciunii de malignitate, etapele ulterioare ce trebuie urmate unt(
- confirmarea diagnoticului de malignitate)
- tabilirea exteniei reale a bolii)
- aprecierea agrei#it%ii bolii)
- reacti#itatea pacientului (tarea aparatelor i itemelor))
- tadializarea bolii maligne)
- ncadrarea ntr-o grup prognotic)
- formularea unei trategii terapeutice)
- principiile de urmrire n teritoriu, frec#en%a controalelor periodice i
re#enirea la tratament!
,xamenele paraclinice uzuale unt comune tuturor localizrilor) e olicit(
- curba termic, curba diurezei, curba ponderal, teniunea arterial, tranzitul
intetinal!
"robele biologice curente cuprind(
- C.2, glicemia, ureea, creatinina, umar de urin, /emoleucograma i radiografia
toracic!

#iagnosticul de malignitate

.e afirm prin emnele de upiciune directe i indirecte ale examenului clinic i
paraclinic i datele examenului local!
=iagnoticul de certitudine ete determinat de examenul /itologic al leziunii!
*ceta e #a conemna ub forma buletinului /itopatologic cu data, numrul, locul unde
a fot efectuat i numele anatomo-patologului!
,te important de reamintit c diagnoticul de malignitate trebuie fondat pe
argumente incontetabile i certitudinea ete dat numai de examenul /itologic!
Iuletinul /itologic trebuie furnizeze maximul de informa%ii poibile cu #aloare
prognotic (numr de ganglioni regionali in#ada%i, gradul de diferen%iere tumoral,
prezen%a in#aziei #aculare i limfatice i marginile de rezec%ie c/irugical)!
Oncologul #a trebui tie interpreteze acet buletin /ito-patologic n enul
ob%inerii unor informa%ii prognotice i predicti#e ale rpunului i upra#ie%uirii
(mar6erii /ito-patologici)!

/ta$ilirea extensiei $olii maligne

Neceit o erie de explorri imagitice care trebuie olicitate ra%ional fr a e face
polipragmazie, %in$ndu-e cont de inten%ia diagnotic au de depitare a fiecrei metode!
"entru maKoritatea neoplaziilor in#etiga%iile uzuale unt(
- radiografia toracic fa% i profil)
- examenul ecografic abdominal)
- examenul computer tomografic i e#entual ?1N!
,xtenia cancerului primar (ediu, localizare, extenie) reprezint un element de
mare importan% prognotic, determinant pentru modalitatea de tratament adec#at bolii
maligne!
*ceat informa%ie ete intetizat din datele examenului clinic (palpare direct),
procedurile radiologice (radiografia toracic, CH), ?1N, ecografie abdominal,
examenele cu radionuclizi (cintigrafia ooa), e#aluarea endocopic, bron/ocopia,
endocopia digeti# i abdominal!

ONCOLOGIE GENERAL
101

4tapa examenelor paraclinice

&rmrete tabilirea(
- tatu-ului biologic al gazdei X tarea aparatelor i itemelor ce #or uporta
agrei#itatea unei terapii (#$rt, tatu de performan% fizic, tatuul
organelor #itale, etc))
- tabilirea agrei#it%ii tumorale (tadiul bolii, gradul de diferen%iere, ubtipul
/itologic, prezen%a mar6erilor erici, prezen%a mar6erilor /itopatologici de
agrei#itate)!
?eacti#itatea pacientului ete apreciat n urma examenelor biologice ale organelor
%int #izate de e#entualele metataze (n func%ie de itoria natural a cancerului) dar i de
imptomele pe care le acuz pacientul!
.e olicit explorrile complementare adec#ate, examenul O?E, cardiologic (cu
,7<), cintigrafia ooa!
0n logica olicitrii examenelor paraclinice e urmrec obiecti#ele(
- probarea certitudinii bolii maligne (biopii tumorale, punc%ii apirati#e,
examenul citologic))
- tabilirea agrei#it%ii bolii (gradul de diferen%iere, tadiul bolii, mar6erii
tumorali))
- e#aluarea trii aparatelor i itemelor gazdei, care #a uporta agrei#itatea
unui tratament oncologic!

7ta!iirea e2tensiei !oii "ai#ne

=iagnoticul complet #a preciza( localizarea tumoral, tipul /itologic, tadiul clinic
al bolii, tadiul e#oluti# (remiiune complet, recidi#, continuare de e#olu%ie), procedura
terapeutic, diagnoticul bolilor aociate! *firmarea diagnoticului trebuie atifac
principiile een%iale( precocitate, certitudine i fie complet!
*ocierea indroamelor paraneoplazice ce realizeaz 3mti5 ale cancerului face
oportun dicutarea diagnoticelor diferen%iale) at$t cu cop diagnotic c$t i terapeutic
cunoaterea indroamelor paraneoplazice ete foarte util (a e #edea capitolul
3.indroamele paraneoplazice5)!
?ezultatele terapiilor aplicate e exprim n termenii rpunului terapeutic, ai
upra#ie%uirii fr emne de boal i ai timpului general de upra#ie%uire!

E(a%area r's$%ns%%i $osttera$e%tic

=efini%ii ale O1. ale rpunurilor terapeutice pentru leziuni murabile unt(
?C- rpun complet M dipari%ia tuturor emnelor de boal la examenul clinic din
cadrul a dou ober#a%ii independente, la inter#al de cel pu%in 8 ptm$ni!
?"- rpun par%ial M reducerea dimeniunilor tumorii cu pete 50P (au a celor
dou diametre perpendiculare) fr nici o alt manifetare tumoral n timpul terapiei
dup un inter#al de minimum 8 ptm$ni!
I.- boal ta%ionar au lipa rpunului M nu e contat o reducere mai mare de
50P a dimeniunilor maxime tumorale!
I,- boal e#oluti# M creterea dimeniunilor tumorii cu pete 25P au apari%ia de
noi leziuni!
=e aemenea, e foloec termenii de(
102
ONCOLOGIE GENERAL

- 3reluare de e#olu%ie a bolii5 n cazul progreiei bolii dup o perioad de
boal ta%ionar (I.), rpun par%ial (?") au rpun complet (?C)!
- 3continuare de e#olu%ie5 X e#olu%ia bolii la pacien%ii la care nu a exitat o
perioad de ?C au ?", cu durata de minim 8 ptm$ni!
- 3recidi#5 X e#olu%ia bolii ntr-o zon ini%ial afectat, dar dup ce n prealabil
a fot ob%inut ?C au ?"!

E$icri4a

,picriza \ la terminarea tratamentului e conemneaz uccint datele referitoare la
itua%ia bolna#ului (prima internare, re#enirea), tratamentul efectuat (metod unic de
tratament au n cadrul unor aocia%ii terapeutice cu cop curati# au paleati#, incidentele
i complica%iile terapeutice)! Ea cei opera%i ete obligatorie precizarea naturii i exteniei
inter#en%iei (tipul), radicalitatea macro- i microcopic! C/irurgului i ete recomandat

furnizeze acete date detailat, fr a recurge la imple formulri lapidare, incomplete!
=up radioterapie e #a preciza metoda de iradiere (extern, bra/iterapie), doza
total de iradiere adminitrat, numrul frac%iilorUzi i perioada de iradiere n zile pentru
fiecare #olum iradiat! 0n cazul tratamentului multimodal, e #a decrie modalitatea de
aociere (ec#en%ialitatea), rela%ia temporal, etalarea (durata n timp) fiecrei ec#en%e
terapeutice!
C/imioterapia #a preciza protocolul utilizat (c/ema), dozele adminitrate,
inter#alul de timp (intenitatea dozei), efectele toxice imediate i tardi#e (codificate dup
cala O1.)!
0n rezumat, epicriza cuprinde date depre(
- curt itoric al pacientului)
- moti#ele internrii n er#iciu (prima oar au re#enire))
- momentul diagnoticului (u%inerea certitudinii))
- planul de tratament propu)
- ec#en%a terapeutic aplicat (protocol, doze, etalare))
- toleran%a tratamentului( efectele ecundare, gradul de toxicitate de preferin% dup
cala O1.)
- rpunul la tratament n termenii celor 8 tipuri tandardizate( rpun complet,
rpun par%ial, boal ta%ionar i boal progrei#)
- date depre tratamentul indicat la domiciliu)
- recomandri de dipenarizare( frec#en%a i datele controalelor ulterioare
(follo-- up))
- tratamentul recomandat la domiciliu (doze, ritm de adminitrare))
- data #iitoarei re#eniri n er#iciul pitalicec au ambulator!

>toricul detailat al bolii, examinarea fizic competent unt elementele
fundamentale ale tabilirii diagnoticului de cancer!
"rogreele te/nologice ale ultimilor ani au facilitat poibilit%ile de diagnotic nu
numai a cancerelor, dar i a ubtipurilor i agrei#it%ii acetora!
=iagnoticul oncologic ete momentul c/eie al ngriKirii pacien%ilor cu cancer, ce
impune confruntarea cu un pectru larg de probleme medicale pe care acetia le prezint,
ndrept%ind aforimul 3cunoaterea tumorilor maligne emnific atzi cunoaterea
medicinii5!

ONCOLOGIE GENERAL
10:


1! *nt/onD G!N!, 2o6in "!G!- Clinical OncologD- baic principle and practice,2nd
edition, *rnold, 1'';!
2! =aniil C! (ed) -1etode i te/nici uzuale n r
:! <erag/tD G!<!, Jobt *!- n( "olloc6 ?!,! (ed) X&>CC- 1anual of Clinical
OncologD!;t/ edition, JileD-Ei, Ne- Zor6, 1'''(201-218!
8! "azdur ?!, Coia E!?!, 2o6in G!J!, Jagman E!=!- Cancer management( a
multidiciplinarD approac/, 2nd edition, ?"? 2untington, N!Z! 1''@!
5! "olloc6 ?!,! (ed)- &>CC- 1anual of Clinical OncologD, ;t/ edition, JileD-Ei, Ne-
Zor6, 1'''(20'-210!
5! Jei <!?!- Clinical OncologD, *ppletonQ Eange, Nor-al6 Connecticout, 1'':(2'-
@'!

108
ONCOLOGIE GENERAL

CAPITOLUL J

7INDROAMELE PARANEOPLA6ICE

Definiie

Humorile maligne determin emne i imptome clinice prin in#azie, obtruc%ie i
mae comprei#e la ni#elul tumorii primare, adenopatiilor regionale i metatazelor!
0n afara acetei categorii de manifetri clinice, tumorile maligne pot determina
imptome i indroame la ditan% de tumora primar, adenopatiile regionale i metataze!
7in)roa"ee $araneo$a4ice (Dn M acelai, dromo M cale, para M alturi, ." 6
repre&int un grup "eterogen de semne i simptome asociate unor neoplasme specifice
ce
nu se datorea& inva&iei tumorale locale!
." unt rare dar de intere clinic deoarece acetea pot rele#a un cancer!
+rec#en%a exact a ." ete dificil de apreciat din mai multe moti#e(
- #aria%ii ale defini%ei indromului paraneoplazic)
- ignorarea diagnoticului de .")
- etiologie necunocut)
- aben%a unor tudii itematice conitente!
"rin defini%ie, ." n% s%nt )atorate efect%%i )irect al tumorii au al metatazelor!
Cele mai caracteritice ." unt cele produe de tumorile ecretante de /ormoni
polipeptidici care aKung n circula%ie i ac%ioneaz pe organele %int, la ditan% de tumor!
,#olu%ia ." ete cel mai adeea paralel cu aceea a tumorii maligne!
0n ciuda #ariet%ii acetor indroame, importan%a practic a ." ete mare deoarece(
a) pot contitui primele imptome de apari%ie a unui cancer, recunoaterea
acetora permite diagnoticul ntr-un tadiu ini%ial (." nu unt dependente de tadiul
e#oluti# al bolii))
b) pot imula boala metatatic i decuraKeaz atfel aplicarea unui tratament
curati# pentru un cancer localizat)
c) complica%iile unui cancer pot fi confundate cu un ." (metataze, infec%ii)
contribuind la nt$rzierea tratamentului)
d) pot fi utiliza%i ca mar6eri tumorali pentru a urmri e#olu%ia ub tratament au
pentru a detecta o recidi#)
e) n tadiile metatatice de boal, tratamentul ." ar putea fi cel mai bun
tratament paleati#!

Etioo#ia 3i $ato#ene4a sin)roa"eor $araneo$a4ice

.indroamele paraneoplazice pot a#ea urmtoarele mecanime(
1! tumora pune n libertate proteine acti#e biologic au polipeptide, precurori
/ormonali, factori de cretere, cito6ine, protaglandine, proteine fetale (*C,, *+") au
imunoglobuline i enzime produe i eliberate de tumor)
2! fenomene autoimune au producerea de complexe imune i upreie
imunologic)
:! produc%ia de receptori ectopici au inteza de /ormoni biologic inacti#i)
8! realizarea unor contacte 3interzie5 prin ruperea unor tructuri au bariere
anatomice, permi%$nd reac%ii antigenice neadec#ate)
5! cauze necunocute!

ONCOLOGIE GENERAL
105

"entru un diagnotic cert de .", unt neceare minim : din urmtoarele trturi(
*! cderea ni#elului mediatorului biologic ecretat, ober#at dup
ndeprtarea au tratamentul tumorii)
I! demontrarea exiten%ei unui gradient arterio- #eno al concentra%iei erice
de mediator de-a lungul patului tumoral i concentra%ia crecut a mediatorului n
tumor)
C! demontrarea intezei i ecre%iei /ormonului de ctre %eutul tumoral in
vitro)
=! demontrarea intezei mediatorului au precurorului u de celulele
tumorale n cultur)
,! exiten%a unei corela%ii temporare ntre mrimea tumorii i ni#elele erice ale
mediatorului!
?ecunoaterea ." are o mare importan% n diagnoticul i tratamentul cancerului
deoarece(
a) recunoaterea ." poate conduce la un diagnotic precoce al bolii
neoplazice)
b) e#olu%ia clinic a indromului poate fi foloit ca element prognotic
al rpunului la tratament)
c) calitatea #ie%ii pacientului poate fi uneori ameliorat prin terapie
paleati# adec#at!

I"$ortana 3i frec(ena sin)roa"eor $araneo$a4ice

.indroamele paraneoplazice trebuie beneficieze de un diagnotic adec#at! =ac
cauza ." ete necunocut, acetea trebuie fac obiectul unui )ia#nostic )e e2c%)ere!
0n general ." trebuie diferen%iate de(
- prezen%a unei in#azii directe de ctre tumora primar au a metatazelor ale)
- ditruc%ia determinat de tumor au produele ale)
- anomalii #aculare)
- infec%ii)
- anomalii /idroelectrolitice intercurente)
- toxicitatea terapiei anticanceroae, inclui# radio- i c/imioterapia!

Manifest'rie sin)roa"eor $araneo$a4ice

." cele mai frec#ente i de importan% clinic unt prezentate n func%ie de
itemele afectate(

7in)roa"ee en)ocrine 3i "eta!oice

.unt printre cele mai cunocute ." i corepund unui anamblu de manifetri
clinice i biologice legate de prezen%a unei ecre%ii /ormonale ectopice de ctre un %eut
cancero deri#at dintr-un %eut care nu ecret n mod normal /ormonul repecti# (tabel
'!1)!
1anifetarea ." prin /iperecre%ia /ormonal a anumitor cancere ale glandelor
endocrine (precum /ipoglicemie, n curul inulinoamelor) trebuie exclue conform
defini%iei ."!
109
ONCOLOGIE GENERAL

.tudiile experimentale pe culturile celulare au pu n e#iden% ecre%ia in vitro a mai
multor /ormoni de ctre celulele tumorale! *cete ober#a%ii u%in ipoteza unei
diferen%ieri celulare ale clonei tumorale maligne!

7in)ro" 7ecreia ,or"ona' Neo$a4ii -frec(en'.
.indromul .c/-artz XIartter *=2 Cancere bron/o-pulmonar( ;0P
(carcinom cu celule mici)

.indrom Cu/ing *CH2 Cancere bron/o-pulmonar( 50P
(e#olu%ie rapid, melanodermie) (carcinoame cu celule mici) 2ipoglicemie >nulin-li6e M
Humori mezenc/imatoae( 80-90P
N.>E* - intra-abdominale (95P)
- intra-toracice (:5P)

"ubertate precoce 2C< 2epatoblatom
(numai la bie%i)

<inecomatie 2C< iUau Cancere bron/o-pulmonare
(moderat uni- au bilateral) 2C.

<alactoree "rolactin Cancere bron/o-pulmonare (rar paraneoplazic) Carcinom renal
Ta!e J.1. /indroamele endocrine i meta$olice paraneopla&ice mai frecvente

2C.( /ormon omatotrofinic corionic, N.>E*( non uprei#e inuline li6e acti#itD)
2C<(
/ormon gonatrotrofinic corionic!

'. /indromul secreiei inadecvate de "ormon antidiuretic (indromul .c/-artz
Iartter)
*cet indrom ete cu mult mai frec#ent dec$t numrul de cazuri citate n literatur!
.e traduce clinic prin tabloul intoxica%iei cu ap, aociind tulburri digeti#e (anorexie,
gre%uri, #rturi) cu manifetri neuropi/ice (euforie, agrei#itate, confuzie mental)!
Crizele comi%iale pot completa tabloul clinic atunci c$nd odiul plamatic cade
dratic (r 120m,SUl)! .imptomele e#ere pot culmina prin com, datorit edemului
cerebral!
.indromul biologic ete caracterizat de(
- /iponatriemie de dilu%ie (contant))
- natriurez)
- /ipoomolaritate anguin cu /iperomolaritate urinar!
.indromul .c/-artz-Iartter ete datorat ecre%iei *=2 paraneoplazic (.i-*=2)!
*=2 au arginin-#aopreina ete un peptid format din ' aminoacizi ecretat de
/ipotalamu, cu rol n men%inerea omolarit%ii plamatice (normal 2@9-2'8mOmUl)!
0n ;0P din cazuri .i-*=2 paraneoplazic ete legat de un cancer bron/o-pulmonar
mai frec#ent microcelular!
.indromul e ober# i n alte neoplazii precum( arcoamele ,-ing, timoame,
cancere pancreatice, duodenale i cancere ale ferei O?E!
Criteriile de diagnotic ale ecre%iei inadec#ate de *=2 unt(
- odiu eric r 1:5m,SUl)
- omolaritate plamatic r2@0mOmUl)
- omolaritate urinar a100mOmUl)
ONCOLOGIE GENERAL
10;

- natriurez crecut (NaV a 20m,SUl)!
=iagnoticul diferen%ial include(
- /iponatremia de laborator (eroare de murare))
- /iponatremia aociat cu deple%ia #olemic (#rturi, ec/etrare de lic/ide,
diaree i tranpira%ii excei#e)!
.odiu urinar a 20m,SUl cu deple%ie #olemic poate fi conecin%a foloirii
diureticelor, pierderii nefrogene de are, deficien%ei de minerale, adminitrrii de
corticoizi, diurezei omotice, alcalozei metabolice i acidozei tubulare renale!
- /iponatriemia aociat expaniunii #olemice cu odiu urinar r20m,SUl din
inuficien%a renal acut au cronic!
0n unele cazuri rare, c/imioterapia poate rele#a, contribui au agra#a acet indrom!
Hratamentul imptomatic e bazeaz nainte de toate pe retric%ie! 0n caz de eec e
recurge la diuretice de an (+uroemid)!

). /indromul +us"ing paraneopla&ic au ecre%ia ectopic de /ormon
adenocorticotrofinic (*CH2)
*tzi, frec#en%a a ete ubetimat deoarece indromul ete frut n '5P din
cazuri! *pare la brba%i i la femei, cu frec#en% egal la #$rte de 80 X90 ani, mai tardi#
ca n boala Cu/ing claic!
0n forma a tipic, indromul Cu/ing prezint o e#olu%ie clinic rapid (2H*,
anomalii .NC cu pi/oz, intoleran% la glucoz, ditribu%ie anormal a %eutului adipo,
indrom de catabolim proteic, triuri cutanate, ec/imoze, atrofie mucular proximal) i
o alcaloz metabolic /ipo6aliemic! .imptomele frec#ente n boala Cu/ing pituitar-
dependent, precum( obezitatea facio-troncular, oteoporoza, #ergeturile, unt adeea
abente n indromul paraneoplazic!
0n alte cazuri, tabloul clinic ete acela al unei boli Cu/ing, n timp ce pentru unele
cazuri ete recunocut numai pe baza datelor biologice( alcaloza metabolic,
/ipo6aliemia, 6aliureza crecut, diabet precoce i inten!
=iagnoticul e bazeaz pe bilan%ul /ormonal( /iperecre%ia de glucocorticoizi i
mineralocorticoizi (cortizolemie, 1;-O2 teroizi urinari, cortizol liber urinar,
1;-cetoteroizi urinari) i creterea ni#elelor de *CH2!
He/nicile de radioimunodiagnotic au permi identificarea pecific i rapid a
*CH2-ului biologic acti#, ditinct de moleculele de *CH2 normal, cu greutate
molecular nalt (big *CH2), pro#enit din degradarea enzimatic a precurorului *CH2
numit $roo$io"eanocortin' -POMC)!
*proape toate neoplaziile produc cantit%i crecute de "O1C! .indromul Cu/ing
clinic e ober# numai n acele tumori de obicei cu /itologie ditinct care unt capabile
con#erteac enzimatic "O1C n *CH2 biologic acti#!
Hrei mari localizri maligne unt reponabile de @0P din indroamele de
/ipercorticim paraneoplazic( cancerele bron/opulmonare (50P), n pecial cu celule
mici, cancerele timice (15P) i pancreatice (10-15P)!
,#olu%ia /ipercorticimului paraneoplazic ete paralel cu neoplazia( c$nd cancerul
ete #indecabil, tratamentul acetuia antreneaz dipari%ia complet, clinic i biologic a
indromului Cu/ing!
0n formele metatatice de boal, c/imioterapia poate determina regreia uneori
complet a ecre%iei /ormonale!
0n urmrirea pacien%ilor, #alorile *CH2 unt de un intere limitat (creterea ete
incontant n prezen%a recidi#ei)!
10@
ONCOLOGIE GENERAL

Hratamentul indromului *CH2 ectopic cuprinde tratamentul malignit%ii i al
anomaliilor metabolice care, adeea, unt cauzele dominante ale morbidit%ii clinice!
=intre medicamentele ce controleaz exceul de glucocorticoizi la cei cu tumori ce
produc *CH2 ectopic unt( 1etopzrona (250-900mgUzi), cu ac%iune pe glanda adrenal,
7etoconazol (800-@00mgUzi p!o!), ce neceit ubtitu%ie cu glucocorticoizi,
*minoglutetimid (1000-1500mgUzi p!o!), Octreotid (100-:00mgU!c la @ ore zilnic) cu
ac%iune pe receptorii omatotatinici tiulari i Iromocriptina (20-:0mgUzi) pe receptorii
dopaminergici! 0n aben%a terapiei oncologice eficace, e poate opta pentru tratamentul
imptomatic cu anticortizolicele amintite!

+. %ipercalcemia paraneopla&ic
=up decoperirea n 1'@; a unui analog al "H2, parat/ormon peptid li6e ("H2-rf)
/ipercalcemiile paraneoplazice cu au fr metataze ooae au de#enit cauza principal a
/ipercalcemiilor maligne ating$nd, dup unii autori, @0-'0P din totalitatea cazurilor!
=ac e repect defini%ia indroamelor paraneoplazice, /ipercalcemia poate fi
coniderat paraneoplazic dac ur#ine ntr-un cancer n aben%a metatazelor ooae, cu
emne biologice de /iperparatiroidim care regreeaz dup tratamentul tumorii i
reapare
n cazul recidi#ei!
.unt 8 elemente principale ce diferen%iaz /ipercalcemia tumoral de /ipercalcemia
prin /iperparatiroidie(
- alcaloza metabolic)
- diminuarea ni#elului eric de 1,25 - (O2)2 #itamina =)
- diminuarea oteocalcinei erice)
- ni#ele normale au czute de "H2 (murate prin dozare radioimunologic) n
contrat cu creterea *1" ciclic crecut)
- dozarea "H2-rf ar facilita diagnoticul diferen%ial!
2ipercalcemia paraneoplazic ete nt$lnit n maKoritatea neoplaziilor, mai ale n(
- carcinoamele epidermoide de plm$n i fera O?E, cancerele o#ariene)
- cancerele tiroidiene)
- cancerele de protat)
- cancerele mamare)
- /emopatii maligne!
=ac pacien%ii cu aemenea cancere prezint emene de /ipercalcemie, n aben%a
metatazelor ooae, #a trebui exclu poibilitatea prezen%ei unui adenom parotidian!
*l%i factori oteolitici cunocu%i unt( protaglandinele "<,-1 i "<,-2, factorul de
cretere tumoral (H<+), 1,25 - (O2)2 #itamina = i interleu6inele >E-1f, >E-9!
Hratamentul /ipercalcemiilor neoplazice a beneficiat de progreul important
reprezentat de introducerea bifofona%ilor de genera%ia > i >> (clodronat i pamidronat)!
"amidronatul ingur au n aocia%ie cu calcitonina ofer cel mai eficient tratament
al /ipercalcemiei n itua%iile clinice de urgen%, tratamentul cu Octreotid 150mg la @ ore
ete de aemenea eficace!

#. %ipocalcemia
0n neoplazii, /ipoglicemia ca manifetare clinic ete rar, fiind diagnoticat mai
frec#ent biologic (calciu mai mic de 2,25- 2,95 mmolUl)!
*cet indrom poate apare n boala metatatic ooa, n cancerul de protat
frec#ent i mai rar n cancerul glandei mamare!
2ipocalcemia poate a#ea mecanime multiple precum(
-malnutri%ie, epi, /ipomagneziemie i dup tratamentele citotatice!
ONCOLOGIE GENERAL
10'

.imptomatologia clinic cont n( iritabilitate, tetano, aritmii, inuficien%
cardiac, /ipoteniune arterial, manifetri ,7< (creterea inter#alului .H)!
2ipocalcemia e poate aocia frec#ent cu /ipomagneziemie!
.cderea emnificati# a calciului eric ete aociat cu fenomenul de liz tumoral
din leucemii i limfoame precum( limfomul Iur6itt, leucemia H i diferite alte malignit%i
I (tablou de /iperpotaemie, azotemie, acidoz, /iperfofatemie i /iperuricemie)!
Herapia indromului e face cu olu%ii perfuzabile (dextroz n olu%ii aline 8-9lUzi)
i *llopurinol (900mgUzi ini%ial, apoi :0mgUzi timp de ; zile)!

4. 7steomalacia
.e datoreaz factorilor oteolitici tumorali circulan%i i e caracterizeaz prin
/ipofofatemie, /ipocalcemie aimptomatic, ni#ele czute de 1,25 - (O2)2 #itamina
=:!
Oteomalacia ete aociat foarte rar cu tumori benigne i maligne( la tineri, apare la '0P
din tumorile capului i g$tului i la 50P din tumorile oului) la adul%i e nt$lnete n(
mielom, neurofibromatoz i cancer al protatei!
Herapia medicamentoa cont n fofa%i i #itamina = adminitrat oral!

2. %ipoglicemia
* fot identificat n neoplame ub forma indromului =oege "otler!
=e obicei ur#ine la cei cu tumori de origine mezenc/imal, n @0P din tumorile
#oluminoae! Ea 80P din pacien%i tumorile unt retroperitoneale, intratoracice (:0P) i
mai rar intraperitoneale (2'P)!
*cete tumori ecret un factor de cretere inulin-li6e >> (><+->>)) raportul
plamatic ><+->>U><+-> ete crecut rezult$nd /ipoglicemia, aociat cu o cdere a
inulinei plamatice, a peptidului C plamatic i a proinulinei!
.imptomatologia clinic ete aceea a unei /ipoglicemii claice (/ipoteniune,
tranpira%ii, tremurturi), dar fr modificrile neurologice i pi/ice! Hratamentul ete
paleati# i c/irurgical!

7in)roa"e $araneo$a4ice ne%roo#ice

." neurologice unt numeroae, #ariate i e nt$lnec cu o frec#en% de 8-18P din
cancere! "ot afecta toate tructurile ner#oae periferice au centrale!
+iziopatologia acetora nu ete deplin cunocut, fiind dicutate mecanime
autoimune iUau infec%ii #irale! Caracterul paraneoplazic al manifetrilor neurologice n
enul trict al defini%iei ete adeea dicutabil!
"entru diagnoticul ." neurologice e #or a#ea n #edere cele 5 criterii ale defini%iei
."(
a) frec#en%a aocia%iei indrom-neoplazie, tatitic uperioar indromului (ca
frec#en% n popula%ia general) ete dificil de apreciat)
b) excluderea altor cauze de indrom neurologic( localizrile metatatice
(reponabile de pete ;5P din emnele neurologice la neoplazici), complica%ii iatrogene
(ex! dup c/imioradioterapie, radioterapie), complica%iile infec%ioae (leucoencefalopatia
multifocal progrei#, coniderat nainte de 1'95 ca indrom paraneoplazic ete atzi
definit a fi o encefalit #iral), complica%iile metabolice i caren%iale, boli necanceroae
(diabet, 2H*, etilim cronic, aterocleroz))
c) paralelimul e#oluti# ete relati#, ." neurologice nu regreeaz dec$t rar dup
tratamentul neoplaziei datorit caracterelor definiti#e V ale leziunilor neurologice)
110
ONCOLOGIE GENERAL

d) au fot pui n e#iden% autoanticorpi antinucleari neuronali (anticorpi anti-2&) n
er i EC?-ul pacien%ilor atini de encefalomielit! *ceti anticorpi unt foarte pecifici
pentru encefalomielitele paraneoplazice!

7in)ro" Neo$a4ie frec(ent' Co"entarii
.indromul Eambert-,aton Cancer bronic cu celule mici blocaK neuromucular periferic
ameliorat prin guanin

Neuropatia enziti# Cancer pulmonar cu celule mici uneori aociat cu alte
ubacut afec%iuni .NC
(=ennD-Iro-n)

,ncefalomielita ubacut Cancer pulmonar cu celule mici indroame neurologice
multifocale

=egenerecen%a cerebeloa O#ar- $n- uter indroame cerebeloae
ubacut bilaterale ur#enite rapid ?etinopatie paraneoplazic Cancer bronic cu celule
mici cecitatea, rapid intalat,
precede apari%ia cancerului
Ta!e J.+. /indroamele neurologice paraneopla&ice

=intre ." neurologice mai frec#ente unt(

'. <europatia sen&itiv #enn3-)roOn
,te o afec%iune rar (:9 cazuri publicate p$n n 1';;), cauzat de atingerea
ganglionilor i a cordoanelor poterioare medulare i reprezint un ." autentic!
Habloul clinic ete marcat de(
- tulburri enziti#e progrei#e la ni#elul membrelor inferioare cu caracter
peudotabetic! .enibilitatea uperficial ete perturbat, cu topografie metameric!
?eflexele oteotendinoae unt abolite!
.indromul ete aociat frec#ent unui cancer bron/o-pulmonar cu celule mici!
,#olu%ia neuropatiei tinde e tabilizeze n decur de c$te#a luni!
Corticoterapia ete ineficace i tratamentul ete exclui# imptomatic (antalgice
maKore, edati#e, terapie de uport)!
Neuropatia enziti# ete o form de encefalomielit paraneoplazic, cu prezen%a de
anticorpi anti-2& (autoanticorpi antineuronali) n erul pacien%ilor!

). /indromul pseudomiastenic ?am$ert-4aton
,te un indrom rar ce e datoreaz unui bloc neuromucular preinaptic cu
mecanim autoimun, aociat foarte frec#ent unui cancer!
.e manifet prin dureri muculare pe un fond de atenie general ce atinge rdcina
membrelor, ptoz palpebral, diplopie i tulburri de degluti%ie!
.emnele neurologice contau din abolirea reflexelor oteotendinoae (?OH),
tulburri enziti#e de tip paretezii ditale i peribucale, tulburri #egetati#e i ucciunea
gurii! *cet indrom, frec#ent paraneoplazic ete aociat unui carcinom bronic cu celule
mici! ,#olu%ia a ete dominat de prognoticul neoplaziei( rareori, blocul neuro-
mucular
poate dipare! Hratamentul een%ial ete reprezentat de guanidin.

ONCOLOGIE GENERAL
111

+. #egenerescena cere$eloas su$acut
=egenerecen%a cerebeloa ubacut apare datorit pierderii celulelor "ur6inKe din
cortexul cerebelo i e manifet prin pierderea acuit%ii #izuale, #ertiK, ataxie de trunc/i!
,te aociat cu adenocarcinomul glandei mamare i mai rar cu cancerele
endometriale, de o#ar!
Cancerul pulmonar microcelular ete aociat rareori cu acet indrom, dar n acet
caz exit frec#ent emne de encefalit au neuropatii periferice!

7in)roa"ee $araneo$a4ice )er"atoo#ice

*u fot decrie numeroae aemenea ." dermatologice aociate neoplaziilor!
*cetea unt cele mai autentice ."! *pari%ia lor ete precoce permi%$nd decoperirea
neoplaziei ntr-un tadiu precoce, limitat de boal!
Iiopia cutanat ete util pentru a exclude prezen%a unei infiltra%ii tumorale au a
unei etiologii nemaligne! ,#olu%ia ete paralel cu aceea a neoplaziei, diminu$nd odat cu
tratamentul curati# al proceului tumoral i reapr$nd n caz de recidi# au metataz!
Caracterul paraneoplazic al unor dermatoze ca lupuul, clerodermia i anumite boli
buloae ete dicutabil!
1ecanimele etiopatogenice ale acetor dermatoze n curul proceului neoplazic
rm$n pu%in cunocute! 0n general, n patogenia indroamelor paraneoplazice cutanate,
pot fi dicutate urmtoarele mecanimele(
- n rela%ie cu un produ de ecre%ie a tumorii( /ormoni, enzime)
- martor al unei reac%ii imune, legate de prezen%a tumorii)
- de originea caren%ial)
- n rela%ie cu o tulburare neuro#acular!
=intre ." dermatologice mai frec#ente n practica clinic unt(

'.
'cantosis nigricans
*cantoi nigrican (*N) apare aproape numai la adul%i i apectul u clinic ete
foarte caracteritic! Eeziunile tipice unt( /iperpigmentarea cutanat (gri murdar) ub
forma unor pete confluente n placarde, rugoae, ce apar progrei# i imetric n axile,
pliurile mari, g$t, ombilic, an%ul ubmamar!
&neori e aociaz i leziuni papilomatoae ale regiunilor periorificiale i ale
mucoaelor, au cu o 6eratodermit palmo-plantar cu pa/idermatoglifie!
2itologia dei nepecific (/iperplazia epidermului) ete util pentru a exclude o
infiltra%ie tumoral! Hrebuie fcut diferen%a ntre *N familial, benign (nainte de
adolecen%), bolile benigne, endocrinopatii (ex! acromegalie, diabet inulino-rezitent,
ditiroidie) au pseudo acantosis nigricans ur#enit la obezi au dup corticoizi au
androgeni! *N malign ete cel mai frec#ent aociat unui neoplam gatric (98P) i
cancerelor pulmonare (5P)! "recede rareori neoplazia (1;P), cel mai frec#ent apr$nd n
acelai timp cu tumora primar (91P)! "are contituie un element prognotic peiorati#!
+rec#ent e pot aocia imptome precum( palmele mozaicate ce unt o ngroare a
dermului (dermatoglifie exofitic)! 3.indromul palmelor mozaicate5, izolat, ete frec#ent
n carcinoamele cuamoae ale limbii i mai rar, n carcinomul gatric i pulmonar!

112
ONCOLOGIE GENERAL

).
Eerato&a se$oreic eruptiv
7erotoza eboreic erupti# numit i emnul Eeer-HrRlat ete aociat cu cancerul
gatro-intetinal n 8:P din cazuri, dar e poate nt$lni i n cancere cutanate
(acrocordoame aociate cu cancerele de colon i polipii colici) i *N!

+. ("tio&a paraneopla&ic (>")
*pectul clinic al >" ete adeea foarte aemntor cu acel al i/tiozelor #ulgare
congenitale( pielea ete ucat, cu eroziuni i acoperit cu decuama%ii fine!
"articular e localizeaz la ni#elul pliurilor mari de flexie ce unt repectate n
i/tioza #ulgar (diagnotic diferen%ial)! O /iper6eratoz palmo-plantar ete frec#ent
aociat!
+ormele localizate unt rare! Neoplaziile aociate frec#ent unt limfoamele
/odg6iniene (;0P), mai rar cele non-/odg6iniene! >/tioza, n general precede apari%ia
clinic a tumorii!
=iagnoticul diferen%ial are n #edere( i/tioza #ulgar congenital (ur#enit nainte
de 20 de ani), indromul de i/tioz nt$lnit n *>=. i pielea ucat din caexia frec#ent
la cei cu cancer! >nciden%a altor afec%iuni de tipul pelagrei, leprei au a arcoidozei ete
mai mic!

#. 'croFerato&a )a&ex 5')6
*cet ." cutanat numit i acroFerato&a paraneopla&ic ur#ine la exul maculin de
ra alb la #$rte de pete 50 de ani! Caracterul u obligatoriu paraneoplazic, permite
diagnoticul cancerului ntr-un tadiu precoce!
Habloul clinic ete dominat de leziuni eritemato-cuamoae (poriaziforme),
indolore, nepruriginoae ce apar pe extremit%ile membrelor bilateral, rdcina naului, a
pa#ilionului urec/ilor, coate, ung/ii, genunc/i! Eocalizarea ung/ial (onicoliza i
coilonic/ia) ete frec#ent!
2itologia nu ete pecific dar permite eliminarea unor alte afec%iuni dermatologice
precum( poriazi, lupu eritemato, eczeme, onicomicoz! ,#olu%ia pontan ete
cronic, cu progreia lent a leziunilor!
*cro6eratoza paraneoplazic Iazex precede decoperirea unui cancer la 90P din
pacien%i!
0n '0P din cazuri ete aociat unui carcinom epidermoid bron/opulmonar!
=e remarcat c e#olu%ia *I ete contant paralel cu e#olu%ia bolii!

4.
/indroamele pemfigus- liFe
.unt afec%iuni paraneoplazice frec#ente, care e caracterizeaz prin eroziuni ale
mucoaelor, erup%ii cutanate polimorfe cu putule localizate pe tegumentele trunc/iului i
ale extremit%ilor! +rec#ent ur#in putule la ni#elul palmelor conferind apectul de lic/en
plan au eritem multiform! 2itologic, e remarc o #acuolizare epidermoid la interfa%a
epiderm-derm, acantoz, 6eratinoacantoz i detaarea celular intradermic!
"emfiguul paraneoplazic e aociaz cu( limfoame maligne, timoame, arcoame,
leucemie limfatic cronic (EEC) i, rar, tumori benigne!
"rincipalele indroame dermatologice frec#ent paraneoplazice unt prezentate n
tabelul '!:!

ONCOLOGIE GENERAL
11:

&oaa Neo$as"e asociate Co"entarii
*cant/oi nigrican Cancere gatrice (90P) /iper6eratoz i pete
Carcinoame gatro-intetinale /iperpigmentare n axile,
pliuri
.indromul Iazex Carcinoame cuamoae leziuni papulo-pruriginoae
ale ferei O!?!E! predominant pe palme i plante

=ermatomiozita Carcinoame gatro-intetinale papule <ottron, ra/-uri /eliotrope
i alte carcinoame i miopatie proximal

,rDt/ema gDratum Carcinoame mamare pete eritematoae ub forma unor
repen Carcinoame bron/o-pulmonare 3emin%e de lemn5

*miloidoza cutanat 1ielom multiplu purpura periorbital, noduli albicioi
ubcutana%i

2ipertric/oi Carcinoame pulmonare i peri lungi, albi, crecu%i n urec/i i pe
lanuginoa de colon fa%
dob$ndit

1elanoza generalizat Eimfoame, /epatoame pete pigmentare cenuii
1etataze /epatice de melanom

.emnul Eeer-HrRlat Eimfoame, cancere gatro-intetinal debutul rapid al unui numr
mare de
#eruci eboreice
.indrom Horre Cancere #icerale excep%ional) tumori multiple
ebacee benigne au maligne
.indromul .-eet 2emopatii maligne (@5P) papule roii, dureroae pe fa%, membre
1ielom multiplu >g* ecretant g$t, aociate cu febr

.indromul Hroueau Cancer pancreatic i pulmonar tromboflebit migratorie i #aculit

.indromul Jeber-C/ritian *denocarcinom pancreatic noduli ubcutana%i pe fa%a de
extenie a
membrelor, e#olu$nd pre ramoliment
au fitulizare
.indromul ung/iilor galbene Cancere bron/o-pulmonare colora%ie galben a ung/iilor,
limfedem
al membrelor inferioare i leziuni
pulmonare
"emfigu paraneoplazic Eimfoame #ezicule dureroae ale mucoaelor

Caculite (leucocitoclatice) Eeucemia 3/airD cell5, papuleUnoduli eritematoi n %eutul
Carcinoame adipo

Ta!e J.1. /indroame dermatologice frecvent paraneopla&ice

7in)roa"ee $araneo$a4ice car)io(asc%are

.unt reprezentate n pecial de tromboflebitele paraneoplazice i indroamele
carcinoide n general foarte rare, dar ntotdeauna paraneoplazice!
*namblul acetor imptome unt prezentate n tabelul urmtor(

118
ONCOLOGIE GENERAL

7in)ro"
Neo$as"e "ai frec(ente Co"entarii

Hromboflebite
Cancer bron/opulmonar (29P) multiple i

recidi#ante
Cancer
pancreatic
(1;P)

.indr! carcinoid
Humora carcinoid digeti# ('5P)

(intetin
ub%ire) atingere cardiac

.indrom ?aDnaud
,ndocardita maratic au
endocardita trombozant
*denocarcinom bron/opulmonar atingere cardiac
nebacterian
preferen%ial a inimii

t$ngi
Cancer
gatric
Cancer pancreatic

2ipoteniune
Carcinoame intatoracice
rare
ortotatic

2iperteniune
Cancer pulmonar 2H* V /ipo6aliemie

Cancer renal produc%ie de renin
Humora Jilm regreie dup cura neoplaziei

Ta!e nr.J.5. /indroame paraneopla&ice cardiovasculare

'. /indromul carcinoid
.indromul carcinoid aociat neoplaziilor, decri ini%ial de IKorc6 i H/oron n
1'52, ete datorat /iperecre%iei de erotonin iUau a metaboli%ilor i!
.ur#ine n '5P din cazuri n curul unei tumori carcinoide digeti#e (n pecial de
intetin ub%ire), mai ale n tadiul metatazelor /epatice!
?areori apare n curul altor tumori carcinoide (pulmon, tomac) i n curul
carcinoidului tiroidian medular, al anumitor teratoame o#ariene i a cancerului pulmonar
cu celule mici!
.e pare c numai carcinoidele bronice i o#ariene determin un indrom carcinoid
n aben%a metatazelor!
Habloul clinic aociaz fenomene di#ere precum( ras"-ul cutanat (bufeuri
#aomotorii, paroxitice ale fe%ei i g$tului) i diareea unt cele mai frec#ente!
=iareea ete cronic i de tip motor, imperioa i independent de bufeuri!
*tingerea cardiac ete tardi#( inuficien% cardiac #al#ular (tricupidian, inima
t$ng)!
*lte imptome mai rare unt( eritemul cronic, telangiectazia fe%ei, bron/opam,
tulburri pi/ice, foarte rar manifetri articulare!
=iagnoticul ete confirmat de prezen%a ni#elelor erice crecute de acid /idroxi-5
indol acetic urinar, metabolitul principal al erotoninei!
"rognoticul depinde de e#olu%ia tumorii primare i de atingerea cardiac
(mortalitate 50P la : ani)! ,#olu%ia ete lent( upra#ie%uirea la 5 ani de @0P i de :9P la
15 ani!

ONCOLOGIE GENERAL
115

). Brom$ofle$itele paraneopla&ice 5B*6
?eprezint una dintre manifetrile foarte ugeti#e n anumite circumtan%e pentru
un cancer! "ot fi uperficiale i profunde, ur#enind dup #$rtele de 50 de ani, fr cauze
fa#orizante cunocute!
"entru a e#oca un mecanim paraneoplazic ntr-o tromboflebit trebuie eliminat un
mecanim tumoral direct (compreie extrinec, in#azie #enoa) i alte circumtan%e
precum radioterapia! H" preced decoperirea unui cancer n 50P din cazuri! Originea cea
mai frec#ent ete neoplamul bron/opulmonar (29P) au pancreatic (1;P)!
Cauzele mai pu%in frec#ente unt( cancerele de colon, protat, uter, /emopatii
maligne! "atogenia rm$ne incert!
=iagnoticul diferen%ial trebuie elimine un indrom de coagulare intra#acular
dieminat, frec#ent n patologia neoplazic!
Hratamentul face apel la anticoagulante, dar eficacitatea acetora ete incontant!
Hratamentul neoplaziei determin pre#enirea e#entualelor recidi#e!

7in)roa"ee $araneo$a4ice osteoCartic%are

>ntereul pentru indroamele paraneoplazice oteo-articulare (reumatologice) cont
n faptul c, ur#enind precoce, pot rele#a tumora!
Cele mai importante ." reumatologice unt osteoartro$atia ,i$ertrofic'
$ne%"ic' PierreCMarie &a"!er#er i /ipercalcemia paraneoplazic!
*lte indroame mai rare unt mult mai pu%in frec#ente! *cetea unt prezentate n
tabelul urmtor!

7in)ro"
Neo$as"e "ai frec(ente
Co"entarii

Oteoartropatia
Cancer bron/opulmonar "eriotoza radiologic ete
/ipertrofic pneumic indipenabil diagnoticului ("ierre-1arie Iamberger)

2ipercalcemia Cancer bron/o-pulmonar =iagnotic diferen%ial(
umoral Cancere ale ferei O?E -metataze ooae
-adenom paratiroidian
*lgoditrofia
Cancer bron/opulmonar ?eziten% la tratamentele uzuale

Cancere
O?E

+aciita palmar
O#are >nflama%ia m$inilor,

"ancrea retrac%ia flexorilor palmari
Colon

.indromul
Jeber-C/ritian
"ancrea *rtrit, noduli ubcutana%i, febr,
*rtropatia amiloid
1ielom oteomalacie #itamino-rezitent

Oteomalacia
"rotata 2ipofoforemie
/ipofoforemic
Humori mezenc/imatoae maligne

Ta!e J.:. /indroamele paraneopla&ice osteo-articulare

119
ONCOLOGIE GENERAL

7steoartropatia "ipertrofic pneumic *ierre-,arie )am$erger
Oteoartropatia /ipertrofic pneumic (O2") ete frec#ent i caracteritic, afect$nd
exul maculin (@5P), dup #$rtele de 80 de ani (;5P)! Caracterul paraneoplazic ete
unanim recunocut! .e aociaz n @0P din cazuri cu un cancer bron/o-pulmonar
primiti#, cel mai frec#ent epidermoid!
0n forma a clinic complet, O2" aociaz( indromul articular, un indrom
morfologic diacromelic, tulburri #aomotorii i periotoz radiologic!
1anifetrile articulare unt polimorfe( artralgii imple (cu apect inflamator),
artrite ubacute i cronice (imuleaz o poliartrit reumatoid)!
2ipocratimul digital uneori abent la debut, ete contant dup o perioad de
e#olu%ie! 1$inile i picioarele unt /ipertrofiate, peudoacromegaloide!
Hulburrile #aomotorii i o /iperplazie cutanat unt frec#ente!
"eriotoza e poate e#iden%ia radiologic i prezen%a a ete ocotit ca indipenabil
pentru diagnotic, pentru cei mai mul%i autori (apect radiografic de manon fin oo la
ni#elul corticalei de care rm$ne eparat printr-un lizereu clar)!
*cete modificri radiologice nu unt ntotdeauna e#idente!
=up eradicarea neoplaziei, imptomele articulare dipar rapid, n timp ce
/ipocratimul digital perit mai mult timp!
=iagnoticul diferen%ial e face cu( /ipocratimul digital implu (fr artralgii i
periotoz) ecundar unor afec%iuni benigne bron/opulmonare cronice, cardiopatii
cianogene, reumatim inflamator cronic!

7in)roa"ee $araneo$a4ice ,e"atoo#ice

." /ematologice ur#in n curul patologiei neoplazice i unt mai cur$nd datorate
efectului direct al tumorii i al metatazelor, infec%iei, au toxicit%ii medicamentoae,
dec$t unui ade#rat indrom paraneoplazic!
O condi%ie important pentru diagnoticul unui ." /ematologic ete excluderea unei
alte cauze dec$t aceea cu caracter cert paraneoplazic! ,#olu%ia ." /ematologice ete
paralel cu aceea a neoplaziei!
Cele mai caracteritice ." /ematologice unt( anemia /emolitic autoimun
(*2*>), /ipereozinofilia, coagularea intra#acular dieminat (C>=), poliglobulia
paraneoplazic i trombocitozele!
*namblul acetor indroame ete prezentat n tabelul '!9!
." /ematologice e nt$lnec cel mai frec#ent n curul limfoproliferrilor maligne
ale limfocitelor I i mult mai rar n unele tumori olide (2P)!
1ecanimul fiziopatologic *2*> rm$ne necunocut) e pare c imunoglobulinele
monoclonale produe de limfocitele I pe uprafa%a lor nu unt reponabile de /emoliz!
2emoliza, n principal cu ediu plenic, determin o anemie periferic cronic cu
reticuloz i plenomegalie! Hetele Coomb direct unt poziti#e!
.pre deoebire de *2*> idiopatic acetea nu rpund dec$t rar la corticoteroizi!
Hratamentul principal al *2*> ete reprezentat de cura neoplaziei! 0n caz de
recidi# tumoral *2*> poate reapare!

ONCOLOGIE GENERAL
11;

7in)roa"e Neo$a4ii "ai frec(ente

*! 'nomalii de linie roie

*nemii
*nemii /emolitice autoimun (*2*>)
Eimfoproliferri I
,ritroblatopenie Himom
50P
*nemie /emolitic microangiopatic
*denocarcinoame (gatric 55P)
"oliglobulie 2emangioblatom
cerebelo
2emangiocarcinom

Carcinom primiti# renal

I! 'nomalii de line al$

2iperleucocitoza
Cancere de tomac, plm$n

"ancrea, $n, melanom
Eimfom
2odg6in
i non 2odg6in
Neutropenie
"lm$n
2ipereozinofilie *denocarcinoame
2emopatii
C! 'nomalii de "emosta&

Hrombocitemie Carcinoame
Eeucemii
Eimfoame
Hrombocitopenie Eimfoame
maligne
non/odg6iniene
"lm$n, $n, rect, teticul
*nomalii de coagulare
Iron/opulmonar 29P
"ancrea
1;P
Coagulare intra#acular Eeucemia
acut (promielocitar)
dieminat (C>C=)
"rotat, pancrea, pulmon
*nticoagulante circulante 2emopatii, uneori tumori olide

Ta!e nr. J.<. /indroamele paraneopla&ice "ematologice

'. 4o&inofilia
2ipereozinofilia paraneoplazic e poate ober#a n curul adenocarcinoamelor (mai
ale pulmonare, intetinale, pancrea, corp uterin) obinuit n tadiul metatatic i n
curul anumitor leucemii i limfoame non/odg6iniene (2odg6in i limfoame H)!
+rec#en%a a exact nu ete cunocut! ,ozinofilia nu rele# practic neoplazia,
aceata ur#enind c$nd #olumul tumoral ete crecut! 0n general reprezint un factor de
prognotic nefa#orabil!
Hratamentul neoplaziei de baz poate determina o normalizare a #alorilor
polimorfonuclearelor eozinofile! ,ozinofilia poate apare au e poate accentua dup o
cur de radioterapie datorit fenomenului de liz tumoral!
*cete tulburri /ematologice unt aociate ecre%iei unui peptid la ni#elul tumorii
ce reac%ioneaz ca o eo&inopoietin!

). +oagularea intra-vascular diseminat 5+(-#6
Coagularea intra#acular dieminat (C>C=) poate apare n curul tuturor
afec%iunilor maligne, dar ete mai frec#ent nt$lnit n( leucemia acut (n pecial
11@
ONCOLOGIE GENERAL

leucemia promielocitar - E*1 :), cancerul de protat, cancerul de pancrea au
bron/o-pulmonar! C>C= ete particular aociat inter#en%iilor c/irurgicale pe protat!
Habloul clinio-biologic ete #ariabil) C>C= poate ur#eni ub forma manifetrilor
/emoragice acute (n curul leucemiei acute, c/irurgiei protatei) dar i ca forme cronice,
fie imptomatice (aociate cu trombocitopenie) au rele#ate de tetele biologice (acti#area
coagulrii)!
*lte cauze neoplazice de C>C= unt mai rare i trebuie cuta%i i al%i factori aocia%i
(infec%ii, accidente tranfuzionale)!
Herapia e bazeaz pe tratamentele de ubtitu%ie (plam proapt, concentrate
leucoplac/etare) i /eparinoterapia (1000 &>U/ cu controlul tetelor de coagulare la
fiecare @ ore)!

+. *oliglo$ulia
,te caracterizat de o cretere a maei eritrocitare ecundar unei creteri a
ni#elului eritropoietinei erice!
0n cadrul patologiei neoplazice, mai mul%i factori concur la /iperecre%ia de
eritropoietin, printre care( /ipoxia local, ecre%ia de ctre tumor a unui factor
timulant, modificarea tumoral a metabolimului eritropoietinei i produc%ia de ctre
tumor a ertropoietinei! &nele ober#a%ii identific prezen%a unor ni#ele crecute de
eritropoietin fr poliglobulie!
Habloul clinico-biologic ete contituit de o poliglobulie tipic( creterea maei
eritrocitare, fr plenomegalie, fr trombocitoz au reac%ie leucocitar (pre deoebire
de policitemia #era)!
Neoplamele cele mai frec#ent implicate unt( /emangioblatomul cerebelo,
/epatocarcinomul, carcinoamele renale primiti#e, rareori i cancerele bron/o-pulmonare!
Hratamentul e bazeaz pe rezec%ia tumoral ceea ce duce la regreia policitemiei n
pete '5P din cazuri! ,#olu%ia poliglobuliei ete paralel cu aceea a neoplaziei, recidi#a
tumoral duce la reapari%ia ."!

#. Brom$ocito&ele
Hrombocitoza poate ur#eni n curul e#olu%iei limfoamelor maligne (mai ale
2odg6in), a cancerelor pulmonare, gatrice, colon, o#ar, $n, retinoblatoame!
*pari%ia trombocitozelor maligne e datoreaz unui factor de cretere
megacariocitar ecretat de tumor, aociat au nu proliferrii altor elemente din mdu#a
ooa!
Hrombocitozele din tumorile maligne unt moderate (trombocite o :00!000Umm:)!
&neori, acetea pot preceda apari%ia cancerului (exemplu n cancerul eofagian)!
Orice trombocitoz inexplicabil trebuie conduc la cutarea unui cancer t

7in)roa"ee $araneo$a4ice )i#esti(e

.unt cele mai frec#ente ." nt$lnite n practica curent i unt reprezentate de
anorexie,tulburri de gut, caexie paraneoplazic, etc!

'. /indroamele de mala$sor$ie unt frec#ente n curul patologiei tumorale dar
rareori unt paraneoplazice! .indromul dollinger ,llion i indromul carcinoid
unt mai rare dar, ntotdeauna de origine paraneoplazic!
.indroamele de malaborb%ie, ce ur#in n curul patologiei canceroae pot a#ea
cauze( iatrogene (c/irurgie digeti#, radio- i c/imioterapie), tumorale directe, prin
ONCOLOGIE GENERAL
11'

inuficien% biliar (cancere /epatice, cancere i compreiuni tumorale ale cilor biliare),
/ipoecre%ii gatrice, cancere de tomac, cancere de pancrea exocrin), prin infiltra%ie
intetinal (limfoame) au obtacol limfatic (cancer de pancrea, adenopatii tumorale
abdominale, carcinoz peritoneal)!

7in)ro" Neo$as"e "ai frec(ente Co"entarii
.indrom dollinger- ,lion <atrinom pancreatic Cel mai adeea ete malign
&lcere multiple, ediu
atipic, e#olu%ie e#er
i recidi#ant

.indromul carcinoid Humor carcinoid digeti# 1etataze /epatice,
a '5P (intetin ub%ire) diaree cronic motorie,
"rognotic determinat
de atingerea cardiac)
=iagnotic biologic(
acid O2-indolacetic
crecut n urin
Ta!e J.=. /indroamele digestive frecvent paraneopla&ice

,tiologiile paraneoplazice cele mai bine indi#idualizate unt reprezentate de
indromul dollinger ,llion (diminuarea p2-ul intetinal), amiloidoza pancreatic i
indromul carcinoid!
*de#ratele ." de malaborb%ie pot ur#eni n( cancerele renale pielo-caliceale,
cancerele pulmonare, protatice, pancreatice i limfoame!
*nomalia /itologic cea mai frec#ent ete o atrofie #ilozitar par%ial, uneori
aociat cu leziuni ale ubmucoaei! *trofia #ilozitar total ete mai pu%in frec#ent!
<ra#itatea malaborb%iei nu ete corelat cu e#eritatea atingerii /itologice! Hratamentul
cuprinde, pe l$ng cura neoplaziei i adminitrarea de #itamine, oligoelemente i
ubtan%e nutriti#e!
1ecanimele fiziopatologice nu unt cunocute!

). 'norexia i tul$urrile de gust
*norexia, anomaliile de gut, cderea ponderal, caexia unt frec#ent prezente
la pacien%ii cu cancer!
Caracterul paraneoplazic ete e#ident deoarece acetea apar naintea decoperirii
neoplaziei i dipar odat cu exereza tumorii! *cete imptome pot rezulta i ca urmare a
ac%iunii tumorale directe! *numite date experimentale ugereaz faptul c malnutri%ia
ingur nu poate explica caexia la canceroi!
Conecin%a fiziologic a malnutri%iei cont ntr-o reducere a metabolimului bazal
i a conumului caloric! Hulburrile de gut unt n general reprezentate de o a#eriune
fa% de carne, alimente proteice!
?eglarea enza%iei de foamei i a a%iet%ii implic mecanime complexe ce unt
perturbate la pacien%ii cu cancer!
.unt implicate ubtan%e acti#e biologic eliberate de tumor i intetin implicate n
mecanimele de reglare ale foamei, a%iet%ii, gutului i metabolimelor!
Hratamentul cel mai eficace rm$ne cel etiologic reprezentat de cura neoplaziei
primare!

120
ONCOLOGIE GENERAL

+. /indromul Mollinger =4llison
"oate fi e#ocat n prezen%a unui ulcer duodenal (datorat ecre%iei autonome de
gatrin) dar i n prezen%a unor cancere pancreatice, intetinale i a metatazelor
/epatice!
Hratamentul preupune exereza c/irurgical a gatrinomului (c$nd ete poibil),
tratament cu antiecretorii i c/imioterapie n caz de metataze /epatice!

Manifest'rie renae $araneo$a4ice

*tingerile renale unt frec#ente la pacien%ii cu cancer!
1ai frec#ent e nt$lnec afec%iuni neparaneoplazice precum( ac%iunea direct
tumoral (obtruc%ie de ci urinare, in#azie renal), dezec/ilibre electrolitice (calciu, acid
uric, potaiu) i #olemice legate de tumor au de tratamentele oncologice! ." unt
reprezentate n pecial de leziuni glomerulare! *cete ." e manifet cel mai frec#ent
printr-un indrom nefrotic! =iagnoticul ete rele#at de prezen%a unei proteinurii mai mari
de :g pe 28 ore! ." precede, de obicei decoperirea neoplaziei ce trebuie obligatoriu
upicionat i cutat n prezen%a unui indrom nefrotic ce ur#ine la #$rtele de 50-90
de ani, #$rte mai a#anate dec$t cele de apari%ie a indroamelor nefrotice idiopatice!
Cancerele frec#ent aociate cu leziuni glomerulare unt( cancerele pulmonare (mai
ale microcelulare), cancerele uroteliale, mamare, o#ariene i uterine!
Eeziuni glomerulare ur#in i n limfoamele non-2odg6in dar i n boala 2odg6in!
Eeziunile gromeluare din tumorile olide (@0P\'0P) e prezint ub form de(
glomerulonefrit extramembranoa caracterizat prin ngroarea membranei bazale i
prezen%a depozitelor granuloae extramembranoae de >g< i complement (C:]),
e#iden%iate n imunofluorecen%a direct!
0n alte cazuri, leziunile glomerulare pot fi( cleroza focal au glomerulonefrita
mebranoproliferati#!
*numite apecte /itologice unt mai rar nt$lnite precum nefroza lipidic i
glomerulonefrita proliferati#!
=iagnoticul ." nefrologice ete unul de excludere) nu poate fi afirmat dec$t dup
eliminarea altor cauze precum( indromul nefrotic, metatazele, tulburrile #enoae
renale! ,#olu%ia a ete paralel cu cea a neoplaziei, diminu$nd dup terapia aceteia i
reapr$nd dup recidi#a tumoral! *lte manifetri paraneoplazice unt amiloidoza renal
(mielom multiplu), nefropatiile cu pierdere de potaiu i calciu (leucemiile monocitare i
mielomonocitare), obtruc%iile intrarenale prin mucoproteine (n cancerele pancreatice),
diabet inipid nefrogenic (leiomioarcom)!

Manifest'ri #enerae $araneo$a4ice

." itemice, aociate cancerului unt reprezentate de( febr, amiloidoz, cdere
ponderal, prurit, tranpira%ii!

'. /indromul anemie-caexie
"rezen%a indromului anorexie-caexie, decri la ." digeti#e, ete inegal)
indromul itemic de anorexie-caexie nu trebuie confundat cu cel determinat de
ac%iunea direct a tumorii au de toxicitatea tratamentelor! *cet indrom pare datorat
ecre%iei de interleu6in-1 (>E-1) i a factorului de necroz tumoral - HN+g (caexina)!
ONCOLOGIE GENERAL
121

). 2e$ra
+ebra X ete un imptom frec#ent la pacien%ii cu cancer! Cauza ete adeea
infec%ioa au medicamentoa!
+ebra paraneoplazic ete definit ca prezen%a creterii temperaturii corporale fr o
cauz aparent n curul unei neoplazii e#oluti#e) ete rebel la tratamentele antitermice
i
antiinfec%ioae i dipare rapid dup cura neoplaziei, reapr$nd n cazul recidi#elor!
0n cazul tumorilor maligne a#anate, periten%a unei febre n aben%a unei alte
cauze ete coniderat ca fiind paraneoplazic!
+iziopatologia preupune poibilitatea inter#en%iei unor ubtan%e pirogene eliberate
de celulele tumorale, leucocite i alte celule (n pecial celulele 7upffer n /epatoame au
metataze /epatice)! Cancerele cele mai frec#ent reponabile pentru inducerea febrei
unt( boala 2odg6in (exiten%a febrei contituie un emn de e#oluti#itate), leucemiile
acute, arcoamele ooae, tumorile renale, mixoamele atriale! 0n unele cazuri i cancerele
#icerale (gatrice i /epatice primiti#e au ecundare) pot determina febr dar mult mai
rar! Hratamentul ete etiologic!
?emiiunile cele mai pectaculoae ale febrei paraneoplazice unt ober#ate dup
tratamentul bolii 2odg6in i al tumorilor renale!

7in)ro" Neo$a4ie
+ebr Eimfoame( 2odg6in, non-/odg6in
Eeucemie acut
.arcoame oteogenice
Carcinom renal
1ixom auricular
*miloidoz 1ielom multiplu
Ioala Jaldetrom
Ioala 2odg6in
Eimfoame non-/odg6in
Carcinom renal
Col uterin
Carcinoame de ci biliare
.indromul "oem "lamocitom olitar (50P)
1ielom multiplu
"rurit Ioala 2odg6in
Eimfom non-/odg6in
Eeucemii
Humori cerebrale, abdominale

Ta!e J.>. ,anifestri paraneopla&ice generale

+. 'miloido&a
*a cum -a artat anterior amiloidoza ete legat de acumularea n %euturi a
amiloidului (proteine de compozi%ie #ariabil n func%ie de etiologie)!
*miloidoza recunoate numeroae cauze non-neoplazice( HIC, ifili, infec%ii
cronice, colagenoze!
0n 15P din cazuri poate ur#eni n curul unor tumori maligne( macroglobulinemie
Jaldentrom, boala 2odg6in, limfoame non /odg6iniene, carcinoame renale, de #ezic i
col uterin!
Habloul clinic ete reprezentat de atingerea poli#iceral( purpur cutanat, noduli
ubcutana%i, macrogloie, alopecie, neuropatie periferic i tulburri neuro-#egetati#e!
122
ONCOLOGIE GENERAL

=iagnoticul ete bazat pe punerea n e#iden% a depozitelor de amiloid (colora%ie n
rou de Congo) pe biopiile de mucoa rectal i mucoa gingi#al!
*pari%ia unei amiloidoze n curul unei neoplazii influen%eaz prognoticul!
Hratamentul amelioreaz incontant tabloul clinic ncetinind probabil e#olu%ia leziunilor!

#. /indromul *oems 5sindromul +roO- 2uFase6
.indromul "oem definete aocierea dintre polineuropatie, organomegalie,
gamapatie monoclonal i modificri cutanate! ,te frec#ent aociat unei proliferri
plamocitare monoclonale, #$rta medie de apari%ie fiind 8; de ani! Habloul clinic ete
dominat de neuropatie( o poliradiculone#rit cronic predominant la ni#elul membrelor
inferioare cu progreie imetric i acendent! Organomegalia afecteaz( ficatul, plina
i
ganglionii limfatici!
1odificrile cutanate unt reprezentate de o /iperpigmentare difuz a tegumentelor,
infiltrarea lor, /ipocratim digital i angioame cutanate!
*lte manifetri poibile unt( febra, tranpira%iile, indromul ?aDnaud i ic/emia
arterial!
>munoglobulina monoclonal ete ntotdeauna prezent! Habloul /ematologic
aociaz frec#ent( trombocitoz, uneori poliglobulie, /iperleucocitoz i anemie
/emolitic autoimun! *cet indrom ete aociat unei proliferri plamocitare
monoclonale (plamocitom olitar) au mielom multiplu! Eeziunile ooae frec#ente unt
oteocondenante! Hratamentul ete n principal etiologic (radioterapia n plamocitomul
olitar, c/imioterapia n curul proliferrilor multiple), aociind corticoizi n caz de
neuropatie!

Conc%4ii $ractice

.indroamele paraneoplazice unt numeroae i #ariate, cele mai u prezentate
nefiind ex/auti#e! Cel mai adeea, apari%ia unui ." ete independent de tadiul e#oluti#
al bolii! =in punct de #edere practic, ete de multe ori dificil a e afirma caracterul
paraneoplazic al unui indrom! &nele dintre acete indroame unt ntotdeauna au foarte
frec#ent paraneoplazice (tabel '!')!

7in)ro" Neo$a4ie "ai frec(ent'

*cro6eratoza Iazex Carcinoame epidermoide pulmonare ('0P)
,ritema gDratum repen (<ammel) +oarte rar, n cancerele gatrice (81P)
,ritemul necrotic migrator Cancere #ezic urinar, limfoame
.indromul Eambert- ,aton Carcinom pulmonar cu celule mici
Neuropatia enziti# ubacut Carcinom pulmonar cu celule mici
(=ennD-Iro-n)
,ncefalomielita ubacut Carcinom pulmonar cu celule mici
=egenerecen%a cerebeloa ubacut Carcinom bronic cu celule mici
Oteoartropatia /ipertrofic Carcinom bronic epidermoid (@0P)
pneumic "ierre-1arie
.indrom carcinoid Humor carcinoid digeti# (a '5P la ni#elul
intetinului ub%ire)
.indromul dollinger- ,llion <atrinom pancreatic
.indromul "oem (au Cro--+u6ae) "roliferare plamocitar malign(
plamocitom olitar (50P), mielom multiplu

Ta!e J.J. /indroame ntotdeauna sau frecvent paraneopla&ice

ONCOLOGIE GENERAL
12:

O modalitate practic de tabilire a diagnoticului de ." ete urmtoarea(
W e reiau criteriile de defini%ie ale ."(
- prezen%a unui cancer)
- imptome fr legtur cu ac%iunea direct a tumorii au a metatazelor)
- aben%a unei alte cauze non-neoplazice)
- paralelim e#oluti#!
W e atribuie fiecruia c$te un punct, tabilindu-e, atfel un cor diagnotic!
a! dac corul ob%inut ete de 8 (cor maxim), diagnoticul de ." ete cert)
b! dac unt prezente : criterii din cele patru (cor :), diagnoticul ete $ro!a!i (n
aben%a criteriului de ac%iune direct a tumorii)) un indrom aociat unui cancer, fr a fi
efectul direct al tumorii i nici al altor cauze, poate fi coniderat ca paraneoplazic c/iar i
n aben%a paralelimului e#oluti# indrom-tumor (ex! precum n cazul indroamele
neurologice au amiloidoz)
c! dac unul au dou criterii unt prezente (cor 1-2) ipoteza unui ." #a fi
coniderat ca $osi!i')
d! dac toate criteriile unt abente (cor 0) etiologia paraneoplazic ete
i"$ro!a!i'.
*ocierea tuturor criteriilor men%ionate permite afirmarea caracterului paraneoplazic
al unui indrom! Nici unul din acete criterii, cu excep%ia in#aziei tumorale directe
(in#azie, obtruc%ie, anomalii #aculare) nu ete indipenabil pentru diagnotic!
0n concluzie, indroamele paraneoplazice unt dificil de diagnoticat dar prezint un
intere practic maKor deoarece permit(
- depitarea unui cancer ntr-un tadiu precoce, deci curabil)
- urmrirea e#olu%iei bolii ub tratament)
- detectarea e#entualelor recidi#e!
0n cazul tumorilor maligne incurabile, tratamentul imptomatic al indroamelor
paraneoplazice reprezint cea mai bun alternati#!


1! Iunn ", ?idg-aD C!,!- "araneoplatic Dndrome! n( =e Cita CH, 2ellman .,
?oenberg .* (editori) Cancer- principle and practice of oncologD!8t/ edition
Eippincott- ?a#en, "/iladelp/ia 1'':( 2229-20;1!
2! </erman <! - "araneoplaziile! ,ditura =acia, CluK-Napoca ,1'@9!
:! Go/n G!J, "atc/ell ?!*, +oon 7!*!- "araneoplatic Dndrome! 0n( =e Cita CH,
2ellman ., ?oenberg .* (editori) Cancer- principle and practice of oncologD!5t/
edition Eippincott- ?a#en, "/iladelp/ia 1'';( 2:';-2822!
8! Eot/olarD *, Coee 1, <amelin ,, Earra +! - Ee Dndrome paraneoplaiSue (1-Rre
et 2-Rme partie), Iull Cancer 1'':,(@0)( 2@0-2':, 1;;-1'1!
5! ?ic/ardon <,, Go/anon I,- "araneoplatic indrom in lung cancer X Opinion in
oncologD 1''2, 8( :2:-:::!

128
MARDERII TUMORALI

CAPITOLUL 1I

MARDERII TUMORALI

Conce$t% )e "arFer t%"ora. Definiie

Conceptul de mar6er tumoral dateaz din 1':0 c$nd donde6 a pu n e#iden%
prezen%a gonadotrofinei corionice umane n urina unei femei cu coriocarcinom placentar!
0n 1':@ ,! ?! <utman i *! I! <utman au e#iden%iat prezen%a unei fofataze acide
n %euturile umane, confirm$nd upozi%iile lui J! 7utc/er i 2! Jolberg ce
identificaer deKa din 1':5 o excre%ie urinar crecut a fofatazelor acide la pacien%ii cu
cancere de protat! =e mai mult timp fuee recunocut c la pacien%ii cu cancer
probele de $nge prezint un profil bioc/imic anormal! Concluzia a fot c acele
ubtan%e
ce pot fi detectate n umorile organimului unt produe au aociate cu prezen%a
tumorilor maligne! *cete ubtan%e au fot numite 3mar6eri tumorali5!
&n mar6er tumoral ete deci o molecul au o familie de molecule care apar (au
reapar) n concentra%ii crecute la un indi#id cu cancer!
<oiunea de marFer tumoral a fost introdus n lim$a8ul medical cu sensul unor
su$stane sau molecule a cror apariie i acumulare este asociat cu pre&ena i
de&voltarea tumorilor maligne.
1odificrile celulei tumorale e pot reflecta i prin prezen%a unor ubtan%e
produe de tumor! *cetea pot fi foloite pentru diagnotic, prognotic, urmrirea
tratamentului!
/nele confuzii persist *n literatur privind dac rolul unui mar0er este
prognostic i1 sau predictiv. /n mar0er prognostic este o caracteristic a pacientului
sau un factor tumoral care previzioneaz evoluia ( obinuit supravieuirea)
independent de tratamentul admnistrat. /n mar0er predictiv este un mar0er clinic sau
biologic carep revizioneaz rezultatele unui tratament specific ( fie *n termenii
rspunsului tumorii sau supravieuirii dup o terapie particular).

Ro% "arFerior /n oncoo#ie

1! =iagnotic i urmrire(
1!1! determinarea n fluidele corpului( creening) diagnoticul diferen%ial) extenia
bolii) diagnoticul precoce al recuren%ei) urmrirea efectelor terapiei)
1!2! imunocintigrafie diagnotic!
2! Hratament(
2!1! citotoxicitate direct a *c monoclonali!
2!2! conKugarea cu( citotoxice, radionuclizi)
2!:! in/ibi%ia receptorilor pentru factori de cretere!

Casificarea "arFerior t%"orai

1! "roduii celulari 3pecifici5 (proteine tiulare)(

1!1! "roteine oncofetale(

- alfa fetoproteine (*+")( /epatom, teratom, adenocarcinom)
- antigenul carcinoembrionar (C,*) X tumori germinale, embrionare, adenocarcinoa-
me mamare, digeti#e, plm$n, ficat, #ezic, genitale)
- proteina .-100 X tumori melanice, ali#are, /itiocitoza B, condrom)
ONCOLOGIE GENERAL
125

- *g factor C>>> X /emangiom, arcom 7apoi)
- *lfa-1-antitripin, Ieta-1-antitripin X /epatom)
- <onadotrofina corionic (2C<) X tumori trofoblatice, teticul!
1!2! 2ormoni cu ecre%ie normal non-ectopic(

- Hiroglobulina X cancer tiroid, mielom, $n)

- Hirocalcitonina X neoplaziile multiple endocrine)

- 1ioglobuline X arcoame)

- ."1 X placenta)

- Hranferina X /epatom)

- *g pecific protatic (".*) \ cancer de protat)

- Ieta 2 microglobuline X mielom, limfoame)

- .urfactant X cancer bronioloal#eolar!
1!:! >munoglobulinele X limfoame, mielom!
2! ,nzime pecifice de %eut(
- +ofataza acid protatic)
- Neuronpecificenolaza (N.,) X neuroblatom, cancer pulmonar cu celule mici,
melanom, /ipernefrom)
- >zoenzima ?eagan (fofataza alcalin placentar X "E*") n cancer de $n, o#ar,
teticul, eminom)
- <amma-glutamil-tranpeptidaza (e<H") n metataze /epatice, obtruc%ii biliare!
:! *lte antigene neoplazice aociate tumorii (glicoproteine, mar6eri de grup au a unor
tumori indi#idualizate)(
- C* 15-: X $n, plm$n, ficat, o#ar)
- C* 1'-' X adenocarcinoame digeti#e)
- C* ;2-8 (H*<-;2) X gatric, colon, plm$n, $n, o#ar, protat)
- C* 125 X o#ar, $n, plm$n, pancrea, ciroz, pancreatit)
- N7>UC: au 1I-5 X melanom!
8! Oncogene i produul final(
8!1! +actori de cretere(

- .i cu omologul lan%ului f "=<+ ("latelet =eri#ated <ro-t/ +actor) n arcomul
imian, leucemia mieloid cronic)

- int-2 cu ,<+ (,pidermal <ro-t/ factor) X n tumori mamare la oarece!
8!2! ?eceptori celulari(

- erb-* cu receptor al /ormonului tiroidian n eritroblatoza a#iar, /epatom)

- erb-I cu receptor ,<+ n boli mieloproliferati#e)

- 2,? 1-2 cu receptori ,<+ n cancerul mamar)

- fr cu receptor C.+ (ColonD .timulating +actor) n arcoamele feline!
8!:! "rotein6inaze(

- rc cu tirozin6inaza n arcomul ?ou)

- abl cu tirozin6inaza n limfom cu celule I, leucemie mieloid cronic)

- mo cu tirozin6inaze n arcom murin 1oloneD!
8!8! <H" (guanozin-5-trifofat) legat(

- 2-ra cu treonin6inaza legat <H" n arcoame umane, carcinoame, leucemii)

- 7-ra, n limfoame, leucemii, carcinoame)

- N-ra, n neuroblatom!

Caracteristicie "arFer%%i t%"ora i)ea

Caracteriticile principale ale unui mar6er ideal unt(
129
MARDERII TUMORALI

- prezint o acurate%e de 100P n diferen%ierea dintre celulele normale ale
organimului i cele canceroae)
- poede capacitatea de a depita toate tumorile n tadiile microcopice)
- prezinte pecificitate de organ)
- fie eliberat de ctre celulele maligne ntr-un mediu uor acceibil precum erul
au urina (fr neceite o prelucrare laborioa))
- indice capacitatea de rpun a pacientului la tratament)
- din punct de #edere biologic, tetul de depitare a mar6erului nu trebuie dea nici
un rezultat fal poziti# i nici fal negati#, cu alte cu#inte poede o #aloare
predicti# poziti# i o #aloare predicti# negati# egal cu 100P)
- aib #aloare prognotic)
- aib un pre% de cot acceibil!
*a cum -a artat, #aliditatea mar6erului tumoral depinde de o erie de parametri
pe care aceta trebuie -i prezinte, precum(
1! 7ensi!iitatea X deemneaz raportul dintre numrul de pacien%i cu rezultat poziti# i
numrul de pacien%i la care a fot efectuat tetul (acet numr cuprinde pe cei cu rezultate
ade#rat poziti#e i cele fal negati#e)) prin pacien%i e n%elege peroane cu cancer!

numr de rezultate ade#rat poziti#e
.enibilitate M T 100

numr de rezultate ade#rat poziti#e V numr de rezultate fal negati#e

2! 7$ecificitatea - reprezint raportul dintre numrul de ubiec%i ntoi, cu rezultat
negati#, i numrul de ubiec%i ntoi la care -a efectuat tetul pentru mar6eri (acet
numr de ubiec%i grupeaz rezultatele cu ade#rat negati#e i rezultatele fal poziti#e)!

numr rezultate ade#rat negati#e
.pecificitate M T100

numr de rezultate ade#rat negati#e V numr de rezultate fal

poziti#e
(popula%ia fr boal)

9aoarea $re)icti(' $o4iti(' reprezint probabilitatea prezen%ei bolii maligne la
cei cu tete poziti#e!
9aoarea $re)icti(' ne#ati(' reprezint probabilitatea ca #alori negati#e ale
tetului corepund aben%ei tumorii!
*cete caracteritici unt importante pentru c permit o alegere a tetelor n
func%ie de patologie!
=e exemplu, pentru a e confirma biologic un diagnotic clinic e procedeaz la
alegerea unui mar6er cu enibilitate ridicat! "entru un diagnotic de excludere, e
prefer un tet cu pecificitate crecut!

Pro$riet'ie $rinci$aeor case )e "arFeri t%"orai

*roteinele oncofetale
"roteinele oncofetale unt normal prezente n timpul unor perioade #ariabile ale
#ie%ii fetale, nu dipar n ntregime la adult i reapar cu ocazia unor neoplazii!
,xemplele claice ale unor proteine oncofetale includ antigenul carcinoembrionar
(C,*) i alfafetoproteina (*+")!
ONCOLOGIE GENERAL
12;

1! Anti#en% carcinoe"!rionic (*C,) ete o glicoprotein cu greutate molecula-
r de 200!000 6=a, identificat n tractul digeti#, ficatul i pancreaul fetal n lunile 2-9
ale #ie%ii uterine! 1olecula de *C, ete /eterogen, datele recente indic$nd c apar%ine
familiei upergenelor imunoglobulinelor!
"oate fi detectat n %euturile adultului utiliz$nd te/nicile imuno/itoc/imice i
ete prezent n cantit%i normale n plam!
Calorile crecute ale *C, ur#in n boli nemaligne precum( ciroza, boala
obtructi# cronic pulmonar i prezint ni#ele redue la fumtori!
Himpul de nKumt%ire plamatic ete 9-@ zile! Calorile normale unt mai mici de
10-20 mcgUl!
Calorile *C, re#in la normal n circa 2 luni dup excizia radical a tumorii
productoare!
2! Afafeto$roteina (*+") ete o g1 globulin produ de ficatul fetal, tractul
gatro-intetinal i membrana #itelin! "roteina ete normal prezent n circula%ia
fetal!!,xit argumente c *+" ete ec/i#alentul fetal al albuminei adulte, deoarece
exit o analogie coniderabil ntre cele dou proteine! *+" dipare gradual din plam
n primul an de #ia%a neonatal, dar perit la adult ntr-o concentra%ie foarte mic!
Creterile *+" n plam unt ober#ate la @0P din pacien%ii cu carcinoame
/epatocelulare i la 90P din pacien%ii cu tumori germinale teticulare noneminomatoae!
Calorile normale *+" unt mai mici de 10-20 mcgUl! .emi#ia%a a ete de 8-5 zile!
Ca i n cazul C,*, ni#elele de *+" pot fi crecute n plam n prezen%a unor boli
precum ciroza /epatic, /emocromatoz!

%ormonii
<onadotrofina corionic (2C<) ete produ n mod normal de inci%iul
trofoblatic al placentei n arcin! 1aKoritatea tetelor de arcin e bazeaz pe
depitarea
a n er i urin!
2C< ete tructural o glicoprotein compu din 2 lan%uri g i f! .ubunitatea g
prezint o analogie tructural cu /ormonul luteinizant (E2), /ormonul de timulare
foliculinic i cu cel de timulare tiroidian (H.2)! .ubunitatea f ete imunologic
ditinct fa% de /ormonii men%iona%i, moti# pentru care n practica curent e prefer
dozarea f-2C<, care furnizeaz date mai exacte! &tilizarea 2C< ca mar6er tumoral
depinde de detec%ia imunologic a lan%ului f! Ni#elele crecute 2C< unt identificate n
coriocarcinom (coriocarcinomul con%ine prin defini%ie at$t elemente de inci%iotrofoblat
c$t i de citotrofoblat X ultimul nu produce 2C<) i n tumorile germinale teticulare
noneminomatoae (90P din totalul cancerelor teticulare ce con%in elemente embrionare
cu origine #itelin)! Creteri modete de 2C< unt ober#ate n neoplamele de $n,
#ezic urinar i colon! 0n acete cazuri nu ete clar dac 2C< ete un ade#rat /ormon
ectopic au apare ca urmare a creterii intezei unui material biologic produ de organul
eutrofic n cauz!
2C< prezint o emi#ia% plamatic de :9-8@ de ore (maximum ;0 de ore) iar
#alorile normale unt mai mici de 8 m&Ul!

'li "ormoni ectopici
*l%i /ormoni ectopici pot fi ecreta%i ocazional de tumorile organelor neendocrine
i determin indroame paraneoplazice, aociate cu o upraexpreie de /ormon!
+aptul c, in#ariabil, /ormonii produi unt polipeptide ugereaz c mecanimul
reponabil implic derepreia unei ingure gene!
12@
MARDERII TUMORALI

1etodele imuno/itoc/imice pot pune azi n e#iden% o mare #arietate de /ormoni
incluz$nd *CH2, calcitonina i arginina!
Ea maKoritatea pacien%ilor efectele clinice ale acetora nu unt exprimate deoarece
inteza acetora ete dezorganizat!
Cancerul bron/opulmonar cu celule mici (mall cell) ete tumora cu origine
neuroendocrin aociat cu produc%ia de /ormoni ectopici!
- Calcitonina ete un bun mar6er al cancerelor medulare ale tiroidei! &nele
cancere bronice i de $n produc calcitonina!
- H/Droglobulina ete mar6erul epitelioamelor diferen%iate ale tiroidei! Ni#elul
u ete nedetectabil dup ditruc%ia total a %eutului tiroidian i #alorile
crecute au emnifica%ia unei recidi#e!
- 0n tumorile endocrine digeti#e e ober# frec#ent /iperproduc%ia /ormonal
de glucagon, inulin, omatotatin i polipeptid pancreatic!

4n&imele
+ofataza acid protatic ete o enzim ecretat de glanda protatic normal! *ceata
poate fi diferen%iat de alte fofataze prin metode c/imice i imuno/itoc/imice! Ea cei
cu
cancer de protat ni#elele crecute de +*" indic faptul c tumora -a extin dincolo de
capula protatic! .inteza i ecre%ia fofatazei acide protatice (+*") ete dependent de
ac%iunea tetoteronului i poate fi blocat prin adminitrarea de etrogeni au de blocan%i
ai receptorilor de androgeni!
Hotui, corela%ia cu acti#itatea e#oluti# a cancerului de protat ete mai cur$nd
lab i #alorile +*" nu unt utilizate n tadializarea tumoral, rol care a fot preluat de
ctre ".*! +ofataza alcalin (+*) exit i ub forma unor izoenzime produe de ficat,
o i placent!
Creterea ni#elului +* n plama bolna#ilor cu neoplame ete n mod obinuit
datorat upraproduc%iei /epatice au ooae, indic$nd o afectare metatatic la acete
ni#ele! +* placentar ete o protein placentar normal ce poate apare ocazional n
plama pacien%ilor cu cancer de o#ar, eminoame teticulare i alte tumori! "are fie
produ de tumori i poate Koace un rol n diagnoticul eminoamelor mediatinale,
c$nd /itologia ete neclar!
Eactic de/idrogenaza (E=2) ete un tetramer ce cuprinde aocia%iile a dou
lan%uri polipeptidice deemnate cu 2 (/eart) i 1 (mucle)!
Conecuti# au fot decrie 5 poibile izoenzime i alte forme aberante!
Creterile #alorilor E=2 la pacien%ii cu limfoame reflect acti#itatea tumoral!
Corelarea #alorilor E=2 cu cele ale f2 microglobulinei (peptid aociat membranei
limfocitare, component al itemului maKor de /itocompatibilitate( 12C) prezint o
emnifica%ie prognotic important n limfoame!
<amma glutamil tranpeptidaza (e <H"), ca i izoenzima +* poate fi crecut n
plama pacien%ilor cu metataze /epatice! C$nd creterile unt aociate cu creteri ale
#alorilor +* ete ugerat prezen%a obtruc%iei canaliculare /epatice!
Ne%rons$ecificenoa4a (N.,) apare ub forma unui dimer, a cror ubunit%i unt
deemnate ca g i e! >zoenzima e ete neuron pecific i frec#ent git cu #alori
crecute
la pacien%ii cu cancere pulmonare mall cell!
>dentificarea a contituie o do#ad uplimentar pentru originea neuroendocrin a
tumorilor cu a cror prezen% ete aociat!

ONCOLOGIE GENERAL
12'

(munoglo$ulinele
"roduc%ia crecut de >g ete ober#at mai ale n proliferrile maligne ale
limfocitelor I( diglobulinemii (mielom multiplu, boala Jaldentrom), limfoame i
leucemie limfatic cronic!
,xcre%ia urinar a lan%urilor uoare ete ntotdeauna patognomonic pentru acete
boli, n urin pot fi decelate i fragmente incomplete cu lan%uri grele!
,lectroforeza proteinelor n $nge i urin pune n e#iden% un #$rf bruc de
cretere numit proteina 1! &tilizarea >g ca mar6eri pentru diagnotic i monitorizare n
tratamentul tumorilor limfoide reprezint un exemplu apropiat de mar6erul tumoral ideal(
pecificitate nalt pentru mielomul multiplu i enibilitate crecut, deoarece pete '0P
din pacien%ii cu acete boli #or prezenta #alori crecute urinare ale >g!

'ntigene asociate tumorilor 5antigene de difereniere sau de organ6
Odat cu diponibilitatea crecut a te/nicilor de producere a anticorpilor
monoclonali a de#enit poibil identificarea unor antigene (*g) aociate tumorilor numite
antigene pecifice tumorale (tumor pecific antigen-H.*), dei *g cu pecificitate
abolut nu au fot izolate n nici un cancer!
,xemple n acet en unt(
1! C*-125 ete un *g izolat i purificat dintr-o linie de cultur celular de cancer
o#arian! C*-125 ete crecut n @0P din cancerele o#ariene epiteliale dar i n cancerele
pancreatice pulmonare, mamare, colo-rectale! Ea ubiec%ii ntoi, #alorile normale unt
mai mici de :5 &Uml n ''P din cazuri! 0n arcina normal e pot contata concentra%ii
crecute de C*-125, mai ale n curul primului trimetru! C*-125 prezint o
pecificitate
czut datorit multiplelor etiologii ce pro#oac creterea a (8:P n cirozele cu acit)!
0n ciuda acetui fapt, C*-125 rm$ne mar6erul principal al adenocarcinoamelor
eroae o#ariene! ,te un mar6er al eroaelor inflamate de orice etiologie i ete crecut
n orice patologie ginecologic, n pleurezii i pericardite!
2! C* 15-: X ete un mar6er crecut la pacien%ii cu adenocarcinoame ale $nului,
o#arului, plm$nului! *ceta pare fie mult mai enibil ca *C, n momentul
diagnoticului tumorii primiti#e i mai ale n curul fazei de remiiune c$nd creterea a
poate anun%a apari%ia metatazelor!
Ni#ele crecute e pot nt$lni i n cancerele o#ariene, de col uterin, colon,
pancrea i protat!
C* 15-: apare n concentra%ii anormale la ;0-@0P din cancerele de $n
metatatice i n :0-80P din cazuri n formele localizate! 0n patologia benign, C* 15-:
poate apare crecut n tumorile benigne ale $nului, boli /epatice, bronita cronic,
tuberculoz, pancreatita acut, infec%ii urinare, /ipogonadim!
:! C* 1'-' X ete un mar6er aociat cu tumorile pancreatice i colorectale!
Calorile normale unt ub :; &Uml! Calori crecute apar n cancerele pancreatice
(@0P), gatrice (50P), colorectale (a90P) i alte patologii maligne precum( cancere de
o#ar, /epatocarcinoame, cancere pulmonare i $n!
8! *ntigenul pecific protatic
*ntigenul protatic pecific (".*) ete o glicoprotein de :0-806=a, izolat ini%ial
din extracte protatice i lic/idul eminal! "oate c nici un mar6er tumoral nu a a#ut un
impact mai profund aupra diagnoticului i tratamentului unei malignit%i precum ".*
n
cancerul protatic t "entru c n cancerul de protat, ".* reflect fidel e#olu%ia
tumoral, acet mar6er i-a aumat un rol n urmrirea clinic la pacien%ii cu
adenocarcinoame de protat, mai ale la cei upui protatectomiei! ".* ete un mar6er
mult mai enibil i mai indicat n urmrirea cancerului de protat fa% de +*"!
1:0
MARDERII TUMORALI

0n ciuda numeroaelor contro#ere, depitarea cancerului de protat cu aKutorul
".* a de#enit rp$ndit n multe %ri!
5! 1ar6eri di#eri
"oliaminele, nucleozidele i antigenul polipeptidic tiular (H"*) unt mar6eri
poten%iali ce reflect proliferarea celular i creterea nepecific la cei cu cancer!
"oliaminele precum( permina, permidina i putreceina unt produele de decarboxilare
ale ornitinei i unt crecute c$nd exit o acti#itatea proliferati# celular! "roceele
inflamatorii nemaligne determin creterea ni#elelor plamatice ale ubtan%elor i pot
determina informa%ii eronate! "roteinele de faz acut unt n tudiu continuu ca mar6eri
poten%iali pentru malignitate! *cetea par fie un indicator al rela%iei ntre gazd i
tumor!
<lobulinele g1 i g2, g1-antitripinele, /aptoglobulinele, tranferinele, cerulopla-
minele, proteina C reacti#, feritina, unt adeea legate de e#oluti#itatea i extenia bolii!
Cele mai proeminente unt g1 glicoproteina i proteina C reacti#! *cete proteine nu
unt pecifice pentru malignitate, dar prezint #alori crecute n numeroae condi%ii
inflamatorii! Creterea proteinelor de faz acut ete no%it de decreterea altor
proteine
plamatice, n pecial albumina!
+unc%ia proteinelor de faz acut n cancer au alte boli ete necunocut!
Creterea ni#elelor urinare ale unor ubtan%e ca O2-prolina, contituent normal al
colagenului, ridic upiciunea prezen%ei metatazelor ooae! ,te de aemenea de
ubliniat importan%a #itezei de edimentare a /ematiilor (C.2) n aprecierea e#oluti#it%ii
bolii neoplazice!

Interes% 3i i"itee %tii4'rii* ro% "arFerior t%"orai /n oncoo#ie

!olul diagnostic
&tilitatea mar6erilor tumorali n diagnoticul precoce al tumorilor maligne ete
tr$n corelat cu enibilitatea i cu pecificitatea acetora!
"oibilit%ile actuale clinice i paraclinice nu depiteaz tumorile dec$t ncep$nd
de la dimeniuni de 1cm (1cm: M 10' celule)! ,xit peran%a identificrii acetora cu
aKutorul unui mar6er tumoral care er#eac ca tet de creening!
=in pcate, atzi, n afara unor cazuri particulare, nici un mar6er tumoral nu
permite efectuarea depitrii itematice a unei patologii neoplazice, pe de o parte
datorit
caracteriticilor de enibilitate i pecificitate, pe de alta datorit pre%ului de cot!
0ntre mar6erii tumorali care tind -i do#edeac utilitatea n etapa de diagnotic
primar e ncriu(
W ".* prezint o enibilitate crecut, fapt ce l-a impu n cadrul diagnoticului primar al
carcinoamelor protatice n tadiile localizate (dup protatectomia radical) i n fazele
de boal metatatic (mai ale n metatazele ooae de etiologie neprecizat)!
Calorile crecute ale ".* preced cu 9 luni poziti#area altor tete!
W f2C< reprezint mar6erul de diagnotic al bolii trofoblatice c/iar naintea confirmrii
/itopatologice (caz unic n oncologie t)!
0n inter#al de 2 luni dup e#acuarea unei mole, '0P din #aloarea 2C< ini%ial
trebuie decreac p$n la #alori normale!
W *+" ete un mar6er important n diagnoticul /epatocarcinoamelor primare i al tumo-
rilor germinale (H<) cu originea n acul #itelin (H< teticulare non-eminomatoae)!
0n cancerul teticular, prezen% *+" confirm originea #itelin a unui contingent
de celule tumorale neidentificate /itopatologic!
ONCOLOGIE GENERAL
1:1

W proteinele monoclonale 1 unt >g au frac%iuni ale acetora, produe de plamocite
proliferate clonal! .unt reprezentate de proteinele Ience Go/ne, macroglobulinele
Jaldentrom i ubunit%i ale acetora! =ei prezint o enibilitate foarte crecut la
'@P din cei cu mielom multiplu, prezint totui o pecificitate redu) circa 80P din
rezultatele poziti#e unt generate i de alte proliferri maligne (leucemie limfatic
cronic, boala lan%urilor grele, etc)! au de tumori olide precum carcinomul protatic
mamar, recto-igmoidian!
W calcitonina ete un mar6er util n diagnoticul tumorilor maligne tiroidiene cu originea
n celulele parafoliculare C, pecificitatea a fiind de circa '5P!
W *g oncofetal pancreatic ("O*) poate prezenta o mare pecificitate de organ, dar are
deza#antaKul unei mici enibilit%i, determin$nd 50P rezultate fal negati#e!
0n concluzie, n afara unor itua%ii particulare, mar6erii actuali nu permit
depitarea itematic a tumorilor! 1aKoritatea mar6erilor prezint #alori crecute i n
alte boli necanceroae!
O alternati# la aceat incertitudine ete utilizarea mai multor mar6eri tumorali
concomitent, dar cu pre%ul creterii coturilor in#etiga%iilor!

!olul marFerilor tumorali n aprecierea stadiului evolutiv
*cet rol al mar6erilor tumorali e poate exercita pe o perioad mai lung a
e#olu%iei tumorale i e bazeaz pe exiten%a unei rela%ii liniare ntre #aria%ia #olumului
tumoral i cea a #alorilor mar6erilor!
*ceata neamn c o cretere tumoral #a fi aociat cu creterea progrei# a
#alorilor mar6erilor tumorali iar abla%ia tumorii cu cderea acetora! ,xereza incomplet
a tumorii #a duce la periten%a unor ni#ele ridicate ale mar6erilor depita%i preoperator!
Creterea #alorilor mar6erilor tumorali dup o ini%ial cdere a ni#elelor erice
denot fie recidi#a local, fie metatazarea la ditan%!
Hipul de mar6eri care e apropie de acet cop unt(
W f-2C< ca mar6er al bolii trofoblatice i al tumorilor maligne germinale
noneminomatoae cu origine trofoblatic)
W >g clonale (componenta proteic 1) pentru mielomul multiplu!
>dentificarea unor mar6eri tiulari au enzimatici implica%i n proceul metatazrii
pune n e#iden% elementul de agrei#itate tumoral precum( colagenazele de tip >C,
uro6inazele, catepinele I, =, E (mai ale n cancerul mamar) i unt corelate cu etapa de
in#azie a carcinoamelor!

!ol n aprecierea prognosticului $olii maligne
?olul mar6erilor tumorali n e#aluarea prognoticului tumorilor maligne a
cunocut n ultimii ani o dez#oltare deoebit odat cu progreele efectuate de oncologia
modern, prin identificarea grupelor de ric n cadrul mai multor neoplazii, n func%ie de
care e poate tabili conduita terapeutic!
&n model de utilizare a mar6erilor tumorali n aprecierea prognoticului l
reprezint cancerul teticular!
0n tumorile teticulare noneminomatoae, dozarea #alorilor a : mar6eri( *+",
2C< i E=2, naintea adminitrrii c/imioterapiei contribuie la definirea a trei grupe
prognotice( cu ric czut (prognotic bun), ric intermediar i ric crecut (cu #alori ale
*+" a 10!000 ngUml, E=2 a 10TN i 2C<a 50!000 &>Ul) (tabel 10!1)!
&n alt exemplu de participare a mar6erilor tumorali la definirea unor grupe
prognotice ete cel al limfoamelor maligne non/odg6iniene unde #alorile E=2, alturi
1:2
MARDERII TUMORALI

de #$rta pacientului (pete 90 de ani), tadiul bolii (>, >> #! >>>, >C) i formele
/itopatologice definec de aemenea : grupe de ric( sc&ut, intermediar i crescut.
=ozarea f2 microglobulinei n limfoamele non-/odg6in Koac un rol important
prognotic( pacien%ii cu #alori ini%ial czute (la momentul diagnoticului) prezint
upra#ie%uiri emnificati# mai lungi la 5 ani!
Calorile f-2C< n boala trofoblatic cu cele : #ariante tadiale( mola benign,
mola in#azi# i coriocarcinom Koac un rol prognotic emnificati#( pacientele cu #alori
ini%iale a 100!000 &Ul ale 2C< unt candidate de la nceput pentru polic/imioterapie,
deoarece au un prognotic nefa#orabil!
Ni#elele crecute ale ialil-tranferazei i ale fucozei reprezint indicatori de
prognotic rezer#at n coriocarcinomul mamar prin ricul crecut al recidi#ei au al
metatazrii la peroanele cu #alori crecute ale acetor mar6eri!
=e aemenea, ca mar6eri cu rol prognotic pot fi men%ionate i galacto&il
transfera&a pentru carcinoamele o#ariene, proteina , pentru proliferrile maligne ale
plamocitelor, e -DB* pentru metatazele /epatice precum i fosfata&a acid pentru
metatazele ooae!

!olul n monitori&area pacienilor 5depistarea recidivei6
?olul mar6erilor tumorali n monitorizarea rpunului la tratament apare n
momentul n care #alorile acetora unt modificate fa% de normal, n prezen%a unei
tumori
maligne! 0n acet context, periten%a unor #alori crecute dup aplicarea tratamentului
emnific lipa de rpun la terapia aplicat au periten%a tumorii dup o inter#en%ie
c/irurgical!
?e#enirea #alorilor mar6erilor la normal emnific un rpun terapeutic fa#orabil
i permite monitorizarea tratamentului aplicat, orice cretere ulterioar fiind aociat cu
probabilitate crecut de recidi# tumoral au metatazare!
C$nd e preconizeaz utilizarea mar6erilor tumorali n #ederea aprecierii rpun-
ului la tratament trebuie luate n coniderare i alte cauze de cretere a #alorilor precum(
fumatul, #$rta crecut, catabolimul crecut, liza tumoral, excre%ia perturbat etc!
1onitorizarea tratamentului au a recidi#ei poate fi efectuat cu aKutorul unor
mar6eri precum(
a) '+4 \ reprezint unul dintre cei mai cunocu%i mar6eri tumorali) nu prezint
pecificitate de organ au de tumor, ete foloit n c/imb n upra#eg/erea unor pacien%i
cu tumori! =ei ete aociat cu tumorile tubului digeti# deri#ate din ectoderm, creteri
ale *C, pot ur#eni i n tumori cu origine ecto au mezodermic (;0P din cancerele
pulmonare, 50P din cancerele tiroidiene medulare, 90-;0P din cancerele o#ariene, de
col
uterin, de #ezic urinar, 80-50P din cancerele mamare, :'-50P din cancerele protatice,
precum i n neuroblatoame, plamocitoame i oteoaroame!
*tfel, creterea #alorilor *C, i-a git utilizarea n monitorizarea e#olu%iei
carcinomului colo-rectal, gatric, pancreatic, mamar, /epatic, tiroidian medular, bronic,
o#arian, col uterin i protatic! *C, nu prezint pecificitate de organ au de tip tumoral,
fapt ce l exclude de la e#entualitatea tetelor de creening! "entru a crete enibilitatea
n unele carcinoame e utilizeaz dozarea C* 1'-' au C* 15-:! Hendin%a de cretere a
#alorilor *C, dup cderea ini%ial, n urma tratamentului, emnific apari%ia recidi#ei
au prezen%a metatazelor! O cretere gradat indic o recidi# local, n timp ce o
cretere rapid emnific metatazarea la ditan%!
=ozarea *C, n cazul cancerelor colo-rectale pare fie cea mai important
utilizare a acetui mar6er tumoral! Ea momentul diagnoticului ini%ial, aproximati# 15P
ONCOLOGIE GENERAL
1::

din cei cu tadiul * (claificarea =u6e) prezint ni#ele crecute de C,*, n timp ce n
tadiile C i = propor%ia ete de 55P i repecti# ;0P!
*C, ete un mar6er util al e#iden%ei metatazrii pe cale anguin! Ni#ele
ridicate ale *C, pot anticipa metatazele n oae, ficat, plm$n i metatazele multiple!
b) '2* X glicoprotein aemntoare albuminei, din grupul proteinelor fetale!
?olul *+" ete legat de diagnoticul i monitorizarea carcinoamelor primare ale ficatului
i a tumorilor germinale (ex! H<N.)!
c) f -%+D \ ete un foarte bun mar6er al recidi#ei n boala trofoblatic, n
tumorile germinale o#ariene (cu elemente de coriocarcinom) i cele teticulare
noneminomatoae (coriocarcinom, carcinom embrionar i teratocarcinom)!
=inamica de cdere a #alorilor 2C< dup tratamentul celor dou neoplazii
men%ionate reprezint de aemenea un element prognotic important!
"rezen%a #alorilor crecute ale 2C< pete cele ale timpului mediu de nKumt%ire
poate emnifica i intalarea reziten%ei la tratament!
d) +' 0I-H \ ete utilizat alturi de C,* n monitorizarea tratamentului canceru-
lui mamar precum i n identificarea metatazelor!
e) +' 1K.1@ \ ete un mar6er tumoral utilizat n upra#eg/erea pacien%ilor cu
cancer mamar) tudii actuale bine documentate rele# c o cretere a #alorilor C* 2;!2'
poate prezice recidi#a n medie cu 5,: luni n cancerele mamare, naintea altor tete au a
apari%iei imptomelor!
f) +' 0@-@ X ete glicopeptidul ce poate fi detectat la ni#elul epiteliilor fetale ale
tomacului, intetinului gro, ficat, pancrea! 1ar6erul ete utilizat n urmrirea recidi#ei
carcinoamelor pancreatice, colo-rectale, ale tomacului, tractului biliar, n aociere cu
C,*!
g) +' 01I \ ete utilizat n monitorizarea terapiei i e#olu%iei bolii la pacien%ii cu
carcinoame o#ariene! Calorile C* 125 unt corelate cu maa tumoral, iar cderea
acetora dup extirparea tumorii reprezint un factor prognotic poziti#!
/) 'ntigenul carcinomului epidermoid 5/++6 \ e utilizeaz n monitorizarea
e#olu%iei i controlului pacien%ilor cu cancer epidermoid pinocelular al colului uterin,
bron/o-pulmonar, al carcinomului cuamo din fera O?E! ,te recomandat ca dozarea
e fac paralel cu cea a C,*! Ni#elele crecute ale .CC au fot depitate la cei cu
afec%iuni inflamatorii pulmonare, afec%iuni renale au /epatice!
i) */' X utilizat n monitorizarea bolii i controlul tratamentului pacien%ilor cu
cancere de protat!
K) 2'* \ ete mai pu%in enibil comparati# cu ".* ceea ce limiteaz utilizarea
acetui mar6er la monitorizarea bolii i controlul tratamentului pacien%ilor cu carcinom de
protat!
6) f 1 microglo$ulina X poate fi utilizat n monitorizarea e#olu%iei bolii i
controlul terapiei pacien%ilor cu EEC i limfoame maligne!
l) 2eritina X ete o component normal a erului uman i a eritrocitelor
circulante! ,te utilizat n monitorizarea e#olu%iei unor tumori maligne precum(
leucemie
acut, boala 2odg6in, carcinoame pulmonare, colon, /epatic, protatic i mamar!
m) Biroglo$ulina uman 5" BD6 \ are ca principal utilizare monitorizarea
e#olu%iei bolii la ei cu carcinom tiroidian (folicular au papilar) dup inter#en%ia
c/irurgical au dup terapia cu 1:1>! "eriten%a ni#elelor crecute emnific periten%a
tumorii au exiten%a unor metataze la ditan%!
n) !eceptorii "ormonali \ unt utili n tabilirea conduitei terapeutice, dar n
acelai timp reprezint un factor prognotic n e#olu%ia neoplaziei! =eterminarea recepto-
1:8
MARDERII TUMORALI

rilor etrogenici i progeteronici n cancerul mamar reprezint indicatorul principal
pentru acele paciente ce ar putea beneficia de tratament /ormonal! "rezen%a receptorului
etrogenic are un important rol prognotic la pacientele cu cancer mamar, fr in#azie
axilar (N0)!

!ol n controlul re&ultatelor terapeutice
1urarea ni#elelor de f-2C< i *+" demontreaz un rol important n
diagnoticul, monitorizarea i tratamentul coriocarcinomului i al tumorilor germinale
teticulare noneminomatoae! 1ar6erii ar a#ea o #aloare limitat dac nu ar exita i un
tratament foarte eficace n acete dou localizri!
,ficacitatea inter#en%iei de tip second looF n cancerele de colon, n prezen%a
creterilor *C,, a fot in#etigat fr rezultate emnificati#e!
1onitorizarea tratamentului n func%ie de ".* n cancerul de protat ete de
actualitate!
Ca o regul general, nu e accept o atitudine terapeutic bazat numai pe ni#elul
#alorilor unui mar6er tumoral (ex! intituirea tratamentului /ormonal numai n prezen%a
#alorilor crecute ale ".*)!
O intez a rolului mar6erilor tumorali n principalele localizri neoplazice ete
prezentat n tabelul 10!1!

+utarea tumorii primare
Cutarea tumorii primare reprezint un apect intereant al utilizrii mar6erilor
tumorali, dei nu exit pecificitate de organ, n faza metatazelor cu punct de plecare
necunocut! 0n acete itua%ii e poate apela la dozarea unui 3profil5 de mar6eri tumorali
n func%ie de informa%iile furnizate de datele clinice i explorrile complementare!

Cancer MarFer Dia#nostic 7ta)iai4are R's$%ns FooLC%$ Pro#nostic
Cancer pulmonar C,*, nu nu rol limitat nu nu CZ+?* 21
N.,,
H"*
Cancer mamar C,*, nu nu rol limitat nu factor C*-15!: la oae independent
C* 2;!2'
C! colo-rectal C,*, nu nu rol limitat dependent rezultate C* 1'!' de tadiu contradictorii
C* 50,
C* 282
C! teticular C,* nu da da da da *+"
E=2
C! o#ar C* 125 f! limitat nu da limitat limitat la #iteza
de decretere
2epatocarcinom *+" limitat nu limitat f! limitat nu C! pancrea C* 1'!' limitat nu nu nu
nu C* 282,
C* 50
C! protat ".* da nu da da da
Ta!e 1I.1. !olul marFerilor tumorali

ONCOLOGIE GENERAL
1:5

0n concluzie, mai multe tipuri de molecule eliberate de tumori pot a#ea un
poten%ial de utilizare ca mar6eri de boal! *tfel, n tumorile germinale, mar6erii tumorali
prezint o #aloare deoebit n diagnotic, prognotic i urmrire!
"roduc%ia de >g monoclonale n mielomul multiplu, 2C< n coriocarcinom, 2C<
i *+" n tumorile teticulare non eminomatoae ete nalt enibil i pecific, fiind de
mare utilitate n diagnoticul i monitorizarea tratamentului acetor neoplazii! 1ar6erii
tumorali reflect e#olu%ia tumoral i aplica%ia lor maKor rezid n monitorizarea
tratamentelor!
&nii mar6eri precum *+", 2C<, C,* pot Kuca un rol prognotic aupra e#olu%iei
i a recidi#ei pot terapeutice! 0n numeroae alte boli precum( cancerele mamare, gatro-
intetinale, cancere protatice, mar6erii tumorali au un rol diagnotic dar, datorit limite-
lor terapeutice, numai un rol limitat n controlul terapiei i monitorizare!
Cancerul bron/o-pulmonar ete un exemplu depre lipa de utilitate a mar6erilor
tumorali la toate capitolele! *ceata deoarece nu exit anc%iuni terapeutice curati#e n
tadiile clinice a#anate, diagnoticate frec#ent!
"$n n prezent nu exit un mar6er tumoral ideal i nu exit organo-pecificitate!
Nu e recomand tratamentul pacien%ilor n func%ie numai de #alorile mar6erilor
tumorali! Calorile mar6erilor tumorali #or fi coniderate patologice numai dup repetarea
determinrilor (ex! cel pu%in 8 determinri n cancerele o#ariene)!
.unt neceare n continuare tudii clinice pentru a tabili a#antaKul altor mar6eri
tumorali n predic%ia recidi#ei, a procedurilor diagnotice con#en%ionale i a diagno-
ticului precoce!


1) 2aDe =!+! (editor) - Humor mar6er in adult olid malignancie,
2ematologDUOncologD Clinic of Nort/ *merica, JI .under CompanD, "/iladelp/ia
1''8, Col! @, nr!:!

1:9
ONCOLOGIE GENERAL

CAPITOLUL 11

DEPI7TAREA PRECOCE @N CANCER

Definiii

=epitarea cancerului e refer la proceul prin care un numr mare de oameni
dintr-o popula%ie unt upui la unul au mai multe tete detinate decopere cancerele
oculte!
=epitarea reprezint decoperirea prin examen itematic a unei boli deKa exitente
anatomo-patologic la un pacient ce nu prezint imptome clinice de boal!
Hermenul de 3creening5 (de la cu#$ntul englez 3to creen5 M a cuta) ete utilizat
ca inonim cu 3)e$istarea $recoceM au 3$re(enie $ri"ar'M i implic tetarea
popula%iei aimptomatice n #ederea decoperirii bolii 3acune5 au n tadiul preclinic!
No%iunea de 3depitare precoce5 ete diferit de aceea de 3diagnotic precoce5!
#iagnosticul precoce emnific decoperirea ntr-un tadiu incipient a bolii deKa
exitente, n faza imptomatic! .imptomele alerteaz pacientul care e adreeaz
medicului pentru conult!
=efini%ia O1. a $re(eniei $ri"are ete 3depitarea pacien%ilor nainte de
declanarea bolii5! .copul principal al pre#en%iei primare l reprezint diminuarea
frec#en%ei cancerelor prin identificarea i, e#entual, uprimarea factorilor de ric!
>ndi#izii
nu unt egali n fa%a ricului de cancer! 0n curul ultimilor :0 de ani, cercetrile
epidemiologice au permi identificarea anumitor factori numi%i 3de ric5 n prezen%a
crora probabilitatea de a a#ea un cancer ete crecut!
+actorii de ric unt foarte di#eri incluz$nd( modul de #ia%, obiceiurile alimentare,
factori de mediu, profeionali, factori /ormono-genitali i factorii genetici!
+actorii de ric difer de la o localizare canceroa la alta i trebuie bine cunocu%i
de ctre medicul practician pentru c au #aloarea unui ade#rat imptom!
Pre(enirea sec%n)ar' neamn tratamentul unor leziuni precanceroae a cror
eradicare poate uprima e#olu%ia pre neoplazie, ceea ce corepunde depitrii precoce!
Pre(enia teriar' ete reprezentat de diagnoticul i tratamentul cancerelor deKa
a#anate (in#azi#e), dar aimptomatice au n faza aben%ei complica%iilor! *ceata ar
permite o diminuare a ec/elelor pot-terapeutice i o cdere a ni#elelor de mortalitate!
=in punct de #edere practic, depitarea unui cancer corepunde pre#en%iei ecundare
(leziunilor precanceroae) i ter%iare (cancerelor in#azi#e aimptomatice)!
*c%iunea de depitare e poate face prin controlul colecti# au 3depitarea de mau
ce implic inter#en%ia gu#ernamental! ,te cea mai eficace pentru c exclude op%iunea
au depitarea indi#idual i implic o modificare a comportamentelor! .e bazeaz pe
ac%iuni de informare a publicului i puterea de con#ingere a intan%elor implicate n
aiten%a anitar (fumatul i alimenta%ia)! 1edicul de familie Koac un rol foarte
important n cadrul pre#en%iei indi#iduale prin ac%iunea a de educa%ie anitar! .copul
creening-ului de ma ete cderea morbidit%ii i mortalit%ii ntr-o popula%ie, prin
detec%ia precoce la cei aiptomatici!

Princi$iie )e$ist'rii /n cancere

Conceptul de depitare e bazeaz pe dou ipoteze(
a. conceptul de prevenie secundar, ce pornete de la faptul c neoplaziile e#olueaz
dup un model liniar pluritadial, de la o celul ini%iat (cu anomalii *=N) la cancerul
ONCOLOGIE GENERAL
1:;

in#azi#) aceata preupune exiten%a unei faze preclinice ini%iale( cu c$t aceat faz ete
mai lung, cu at$t poibilitatea de depitare ete mai mare! =e exemplu( inter#alul dintre
apari%ia diplaziei i cea a carcinomului n itu ete de 5-9 ani, iar inter#alul de timp p$n
la in#azia membranei bazale (cancer in#azi#) ete de ;-10 ani! Celula ini%iat poate
e#olua pre boala canceroa, manifet clinic, n aben%a tratamentului( diplazia
cer#ical e#olueaz n ;0P din cazuri pre carcinom in#azi# de col uterin) tranformarea
polipozei de colon n cancer e produce n aproape 100P cazuri!
!. prevenia teriar e bazeaz pe ipoteza c toate cancerele prezint n curul e#olu%iei
lor o faz localizat, uficient de lung pentru a permite un diagnotic i un tratament mai
eficace n acet tadiu, c$nd nu unt prezente complica%iilor bolii! *tfel, de exemplu,
#indecarea unui carcinom de col uterin n tadiu > ete de @0-100P, n timp ce n
tadiul >C aceata cade la 10-15P!
*cet concept ete #alabil pentru maKoritatea cancerelor, dar dicutabil pentru altele,
unde diagnoticul coincide practic cu decoperirea metatazelor!

Con)iiie )e )e$istare

0n ac%iunile ce #izeaz anumite cancere pentru depitare trebuie a#ute n #edere
: categorii de condi%ii ce pri#ec(
- caracteriticile cancerului)
- tetele de creening diponibile)
- e#aluarea programelor de creening!

+aracteristicile unui cancer propus pentru screening

Cancerul #izat pentru ac%iunile de depitare #a trebui ndeplineac urmtoarele
caracteritici (tabel 11!1)(

- cancer frec#ent)
- pre#alen%a crecut a formelor cu e#olu%ie lung preclinic)
- aociere cu mortalitate i morbiditate crecut)
- e#olu%ie preclinic detectabil, faza preclinic nemetatatic lung)
- detectarea preclinic a cancerului permit ameliorarea rezultatelor)
- exiten%a unor tete de creening eficace!
Ta!e 11.1. +ondiiile unui cancer pentru screening

1! reprezinte o problem erioa de ntate public la popula%ia #izat pentru
creening! 1ortalitatea ete cea mai frec#ent i mai erioa conecin%, dar dac aceata
ur#ine numai la o popula%ie #$rtnic, rata de mortalitate ete o mur mai pu%in
rele#ant aupra gra#it%ii bolii! *tfel, e pot Kutifica coturile pe care le preupune o
ac%iune de creening de ma!
2! itoria natural a cancerului repecti# prezinte o fa4' $recinic' (aimptomatic) cu
o durat care permit detectarea bolii prin creening naintea intalrii imptomelor
clinice, ce fac poibil diagnoticul clinic (fig!11!1)!

,xiten%a unei faze preclinice (+"C) cu durat curt face impoibil detec%ia unui
cancer ntr-o popula%ie naintea e#olu%iei pre metatazare!
=e exemplu, cancerele bron/o-pulmonare pot fi depitate precoce naintea apari%iei
imptomelor clinice, dar maKoritatea acetora prezint metataze la acet moment!
1:@
ONCOLOGIE GENERAL

0n aben%a unei bune cunoateri a itoriei naturale preclinice a cancerelor ete dificil
a e afirma cu certitudine impactul poten%ial al depitrii cancerelor!
:! exite tratamente eficace pentru cancerele detectate prin creening dac e conteaz
pe efectele benefice ale depitrii!
*tfel, detec%ia precoce nu preupune obligatoriu i un tratament mai eficace! =e
aemenea, c$nd terapiile anumitor tipuri de cancer implic i o anumit morbiditate i
mortalitate, decizia de tratament trebuie fac obiectul unui conen n comiia
oncologic pluridiciplinar!
0n prezent, depitarea precoce ete eficace n( cancerele de $n, col uterin, colon,
melanom malign i mai pu%in adec#at pentru cancerele de plm$n, protat, tiroid,
#ezic urinar, tomac, uter, o#ar, orofaringe, teticul i limfoame maligne!
8! fie repectat calitatea metodelor de depitare!
1edicii trebuie fie informa%i de condi%iile de aplicare a metodelor (tetelor) de
depitare, a performan%elor i limitelor acetora! *legerea unei localizri neoplazice
preupune exiten%a unor tete de depitare cu urmtoarele calit%i(
a) un tet de depitare trebuie fie conforta$il i acceptabil de ctre pacient, orice
diconfort determin un obtacol maKor n repetarea examinrii!
b) sensi$ilitatea X no%iune ce reprezint procentul de indi#izi cu un examen poziti#
numit 3ade#rat poziti#5 dintr-o popula%ie de ade#ra%i bolna#i au procentul de pacien%i
cu tetul negati# din cei etic/eta%i ca 3fali negati#i5!
&n examen ete coniderat cu o bun enibilitate c$nd ni#elele de 3ade#ra%i
poziti#i5 unt crecute i c$nd 3falii negati#i5 unt pu%ini ntr-o popula%ie ce nu cuprinde
dec$t bolna#i! *tfel, mamografia ete un examen relati# enibil pentru cancerul de $n,
deoarece ete general poziti# ntr-o popula%ie cu cancer!
=in contra, radiografia pulmonar prezint o enibilitate redu n cancerele
pulmonare, deoarece ntr-o popula%ie canceroa nu ete re#elatoare la un numr mare de
cazuri!
c) specificitatea \ emnific probabilitatea ca un tet fie negati# ntr-o popula%ie
fr boal! 0ntr-o popula%ie, indi#izii al cror tet ete negati# reprezint 3ade#ra%ii
negati#i5, n timp ce acei ce prezint tetele poziti#e reprezint 3falii poziti#i5!
&n examen ete caracterizat printr-o bun pecificitate c$nd ni#elul de 3ade#ra%i
negati#i5 ete crecut i acela de fali poziti#i ete czut ntr-o popula%ie fr boal! =e
exemplu, frotiul cito#aginal ete un examen foarte pecific pentru cancerul de col uterin!
1amografia nu ete pecific pentru cancerul de $n pentru c adeea identific i
leziunile benigne (microcalcificrile)! 0n practica depitrii, o modificare n enibilitate
ete ob%inut n detrimentul pecificit%ii i in#er! =e exemplu, n cazul tetului de
detectare a /emoragiilor oculte n materiile fecale (/emocult tet)! .pecificitatea
ac%ioneaz n tadiile preclinice fr boal la ''P din indi#izi! &n bun tet preupune o
foarte nalt pecificitate de ordinul a ''P!
&na din dificult%i o reprezint faptul c mar6erii tumorali pentru diferite cancere
nu unt pecifici numai pentru acele cancere! "entru caracterizarea unui tet e mai
utilizeaz i alte dou no%iuni legate de prevalena bolii(
d) valoarea predictiv poziti# ce reprezint procentul de indi#izi bolna#i dintre cei
ce prezint un tet negati#!
e) valoarea predictiv negativ ce reprezint procentaKul pacien%ilor fr boal dintre
indi#izii prezent$nd un tet negati#! *tfel, n timp ce enibilitatea i pecificitatea unt
fixe, deoarece e#alueaz o popula%ie de bolna#i au ntoi, #alorile predicti#e negati#e
i poziti#e depind de frec#en%a bolii, adic de pre#alen%a a n popula%ia upu
in#etiga%iei!
ONCOLOGIE GENERAL
1:'

f) randamentul $un \ depitarea trebuie poede un bun randament, adic un raport
atifctor ntre numrul leziunilor decoperite i numrul pacien%ilor examina%i!
g) fe&a$ilitatea X pri#ete poibilitatea de a aplica cu ade#rat un program pre#zut!
Hrebuie e %in cont i de gradul de acceptabilitate a tetului de ctre popula%ie, dar i
de e#olu%ia miKloacelor te/nice exitente!

- enibilitate crecut)
- pecificitate crecut)
- cot con#enabil)
- fr ricuri)
- implu de efectuat)
- uor de adminitrat)
- poat fi utilizat ca tet 3de ma5)
- conduc la un tratament precoce i reduc mortalitatea pecific prin cancer)
- cot czut pi/o-ocial i financiar aociat cu rezultate fal poziti#e redue!
Ta!e 11.+. +aracteristicele mai importante ce determin utili&area unui test n
programele de screening

4valuarea programelor de depistare

,#aluarea programelor de depitare trebuie %in cont de mai multe influen%e
printre care(
a) influen%a timpului de a#an-diagnotic)
b) #iteza creterii tumorale (tabel 11!:)!
1! Inter(a% )e )etecie (engl! 3lead time5) ete timpul datorat precocit%ii
diagnoticului (fig! 11!1)!
0n mod obinuit e preupune ca atunci c$nd unele cancere unt diagnoticate
naintea apari%iei imptomelor (timp de 3a#an-diagnotic5) #or upra#ie%ui mai mult!
+igura 11!1 arat c upra#ie%uirea cazurilor depitate pare mai lung ca aceea a
cazurilor diagnoticate, dei data deceului ete aceeai n ambele cazuri!
Himpul 3normal5 ete inter#alul de timp la care ar fi diagnoticat un cancer n faza
imptomatic!
0ntrebarea care e pune ete( dac upra#ie%uirea abolut ete mai lung dup
diagnoticul n faza aimptomatic fa% de aceea n faza imptomatic F
=ac deceul ur#ine la acelai inter#al de timp la care ar fi aprut oricum, atunci
depitarea nu face dec$t creac timpul n care pacientul i medicul cunoc
diagnoticul de cancer (pacientul triete aceeai perioad de timp dar cunoc$nd c are
cancer t)!
=ac un pacient * ete diagnoticat precoce fa% de un pacient I, datorit
creening-ului, dar am$ndoi #or deceda n acelai inter#al de timp, pacientul * pare fi
a#ut o mai lung perioad de upra#ie%uire, dar de fapt mortalitatea a fot nec/imbat!
Himpul de 3a#an-diagnotic5 apare deoarece upra#ie%uirea pare fie ntotdeauna
mai lung dac cancerele unt depitate precoce! *ceat upra#ie%uire mai lung poate fi
au nu real, cert fiind prelungirea perioadei n care pacientul i cunoate boala!
=atorit timpului de a#an-diagnotic, mortalitatea trebuie luat ca obiecti# n
e#aluarea impactului aupra unui program de creening!

180
ONCOLOGIE GENERAL

>nter#al de

detec%ie

=etec%ie prin
.imptome
Deces
Na3tere

creening

7%$ra(ie%ire

5normal5

.upra#ie%uire

prin creening

Fi#%ra 11.1. (nfluena timpului de avans la diagnostic

+. Inf%ena cre3terii t%"orae -engl! 3lengt/ bia5 . e datoreaz faptului c acele
cancere cu o e#olu%ie lent i deci cu un prognotic fa#orabil, prezint o perioad
preclinic mai lung n care depitarea ete poibil! *cete cancere unt cele mai
uceptibile de a fi detectate n programele de creening dar nu unt reprezentati#e pentru
toate cancerele ce ur#in ntr-o popula%ie!
Cancerele decoperite prin creening #or a#ea o upra#ie%uire mai lung deoarece
acetea poed itorii naturale mai lungi! =epitarea de ma tinde elec%ioneze
neoplamele cu e#olu%ie lent i deci de prognotic mai bun! Cancerele diagnoticate n
faza clinic (ntre ac%iunile de creening) unt cele uceptibile fie malignit%i rapid
e#oluti#e!

inter#al de detec%ie (3lead time bia5)

timpul de cretere a tumorii (3lengt/ bia5)

erori #oluntare (3#olunteer bia5)

erori prin exce-diagnotic (3o#erdiagnoi bia5)

Ta!e 11.1. /urse de eroare nt.lnite n cursul aciunilor de evaluare a eficacitii
programelor de screening a cancerelor

4valuarea re&ultatelor depistrii

,#aluarea rezultatelor depitrii e face n termenii ni#elelor de morbiditate i
mortalitate(
- prin reducerea ni#elelor de mortalitate)
- prin ameliorarea calit%ii upra#ie%uirilor, deoarece tratamentele cancerelor n
tadii localizate la momentul diagnoticului neceit tratamente mai pu%in 3grele5, mai
pu%in mutilante, mai pu%in cotiitoare fa% de cele a#anate, diagnoticate tardi#!
ONCOLOGIE GENERAL
181

=epitarea precoce prezint un intere een%ial prin faptul c poate identifica
leziunile precanceroae ce pot fi tratate profilactic, ceea ce cade inciden%a cancerelor
in#azi#e (de exemplu( diplaziile cer#icale) au cancerele in situ ce beneficiaz de
inter#en%ii c/irurgicale coner#atorii)!
=epitarea precoce poate fi efectuat ca(
v depitare de ma ce poate fi realizat ca creening poli#alent de ma, care poate
fi inclu ntr-un examen de ntate) aceata comport un examen clinic general, ca
ac%iune %intit pe localizri ($n, col uterin, protat) ce repect condi%iile de( frec#en% a
leziunii, acceibilitate anatomic i poibilitate de #indecare!
v depitare indi#idual de ctre medicul de familie, n cadrul unei conulta%ii moti-
#ate) prezint deza#antaKul c nu poate defura metodele i tetele unei ac%iuni
itematizate i nu trebuie deci generalizat!
.tudiile din literatur ce pri#ec rezultatele crenning-ului unt de : tipuri( tudii
itorice, tudii caz-control i tudii propecti#e randomizate (."?)!
.tudiul caz-control ete o analiz retropecti# ce compar rezultatele pacien%ilor cu
creening fa% de cele fr creening (de control)! =ei literatura abund de tudii tip
cazuri-control, o mai bun eficacitate a programelor de creening ete realizat de ."?!
."? nltur influen%ele negati#e #oluntare ale timpulului de a#an-diagnotic i ale
timpului de e#olu%ie tumoral prin ditribu%ia nt$mpltoare (random) n grupe de
creening i fr creening! *mbele grupe unt ulterior analizate n termenii rezultatelor(
numrul de cazuri diagnoticate cu cancer, upra#ie%uire, mortalitate pecific prin
cancer, ani de #ia% al#a%i, muri de calitate a #ie%ii i coturi financiare!

Cancer

Test )e screenin#

Cancer mamar

1amografie

,xaminarea clinic a $nului

*utoexaminarea $nului
Cancer de protat

Hueul rectal protatic
,cografia tranrectal (H?&.)
*ntigenul pecific protatic (".*)
Cancere colo-rectale Hetul fecal de /emoragii oculte
.igmoidocopia
Colonocopia
Cancer de col uterin +rotiul cito-#aginal (tetul "apanicolau)
Ta!e. 11.5. Bestele de screening mai frecvent utili&ate n cancerele9 mamare, col uterin,
colo-rectale i de prostat

Meto)e )e o$ti"i4are a testeor )e screenin#

0n ultimii ani au crecut cunotin%ele depre metodele de optimizare i maximalizare
a beneficiului programelor de creening! *cetea unt(
1! aplicarea tetelor de depitare trebuie fie la optimul performan%ei! =e exemplu,
enibilitatea tetului cito-#aginal pentru cancerele de col uterin depinde de priceperea
cu care aceta ete efectuat!
2! focalizarea programelor de creening la grupele de mare ric (exemplu( brba%ii
fumtori, n #$rt de 50-90 ani, pentru cancerele pulmonare au femeile cu
antecedente familiale pentru cancerele mamare)!
182
ONCOLOGIE GENERAL

:! optimizarea tetelor prin coniderarea unui inter#al optim ntre tete n func%ie de
itoria natural a neoplaziei repecti#e!
8! o alt condi%ie a reuitei ac%iunii de depitare o contituie identificarea dificult%ilor i
pregtirea ac%iunii, care preupune(
a! o bun informare a publicului! O participare lab a popula%iei %int ete datorat
blocaKelor de comportament pi/ologic n fa%a anumitor examene( tueu rectal, examen
ginecologic, palparea $nilor au frica de boal, obtacolelor ocio-economice (popula%ia
din mediile ocio-economice defa#orizate ete mai pu%in acceibil n condi%iile n care
reprezint adeea popula%ia cu ric crecut (cancerul de col uterin)!
b! adaptarea informrii publicului prin ma media au prin campanii na%ionale!
"rogreele n acet domeniu unt nc inuficiente deoarece informa%ia nu a fot bine
adaptat, fiind bazat numai pe no%iunea de ric, n loc fie focalizat pe #alorizarea
indi#idului) meaKul ma mediei nu ete bazat pe apectul educati#, util aupra publicului
ci adeea pre ubiectele de enza%ie, coniderate mai pectaculoae!

Ro% "e)ic%%i )e fa"iie

1edicii de familie au un rol een%ial pentru a aigura o cuprindere c$t mai complet
a popula%iei n ac%iunea de depitare!
*cetia au un rol de educare n domeniul nt%ii ce le poate permite aocieze
depitrii i o educa%ie anitar i pre#enti# (fumatul, alcoolul, alimenta%ia, igiena de
#ia%)! 1edicul de familie are marele a#antaK al ncrederii pacien%ilor i!
=atorit acetor apecte, medicul de familie trebuie aib o forma%ie oncologic
minim (formare getual, palparea $nilor, frotiul cito#aginal, examenul ca#it%ii bucale,
tueu pel#in)! +ormarea getual trebuie nuit ntr-un mediu pitalicec alturi de
cunoaterea factorilor de ric, ce au rolul ec/i#alent al unui #eritabil simptom n cancer!
=e aemenea, medicul de familie trebuie cunoac metodologia de depitare (cancerele
care unt cele mai frec#ent depitabile, inter#alele de timp ntre examene, utilizarea
tetelor paraclinice enibile, pecifice, pu%in cotiitoare)!
1edicul de familie trebuie accepte o participare acti# i direct la eforturile de
educa%ie anitar i e integreze n tructurile de pre#en%ie i depitare!

Te,nicie 3i re4%tatee )e$ist'rii $recoce /n %nee cancere

+ancerul de s.n
?eprezint cea mai important neoplazie i principala cauz de mortalitate prin
cancer la exul feminin! =in acet moti#, intereul pentru depitarea precoce ete n mod
pecial crecut! =etec%ia precoce ete een%ial deoarece tumorile de mici dimeniuni
permit inter#en%ii c/irurgicale coner#atorii!
Cel mai important factor de ric l reprezint itoricul peronal de cancer mamar
precum i itoricul familial de neoplazie la una au mai multe rude de gradul > (ricul
relati# de cancer mamar la peroanele cu itoric familial poziti# ete de 1,;)!
*tunci c$nd o femeie a a#ut deKa un cancer mamar prezint un ric de 1P pe an de a
dez#olta un al doilea cancer mamar! C$nd una au mai multe rude de gradul > au cancer
de $n n potmenopauz, ricul ete de :-10 ori mai mare fa% de popula%ia normal!
C$nd una din rudele de gradul > (mam, fiic au or) a prezentat boala bilateral, ricul
crete de 5 ori, iar c$nd ur#ine i la #$rta potmenopauzei ricul crete la de ' ori!
.unt : proceduri tabilite pentru detec%ia precoce a unui cancer mamar( autoexami-
narea $nilor, controlul clinic de ctre peronaKul pecializat i mamografia (tabel 11!8)!
ONCOLOGIE GENERAL
18:

a. 'utoexaminarea e #a defura ntr-o manier itematic i intruit!
1ai multe tudii ugereaz c femeile care i autoexamineaz atent $nii pot
decoperi tumorile de mici dimeniuni deci au un prognotic mai bun!
1ai mul%i factori pot a#ea un impact negati# aupra autoexaminrii $nilor precum(
- teama de autoexaminare)
- ubiecti#imul examenului)
- natura intim a getului)
- diconfortul produ de examinarea $nilor)
- frica de amputa%ie a $nului!
>ntruc%ia n #ederea autoexaminrii trebui pre#ad acete obtacole i
familiarizeze ubiectul cu propria anatomie! .e #or identifica reperele anatomice normale
(marginile coatelor, aria glandular, an%ul ubmamar i #$rful axilei)! .e #a inita
aupra te/nicii execu%iei (preiuni adec#ate i anomaliile %euturilor ubiacente) i a
neceit%ii de a e aloca un timp adec#at acetui examen!
.e recomand ca acet examen aib loc la f$ritul fiecrui ciclu i medicul de
familie trebuie conultat n fa%a decoperirii oricrei anomalii!
$. 4xamenul clinic al s.nului de ctre medic
,xamenul clinic are un rol een%ial n cancerul mamar datorit eficacit%ii i
implit%ii ale! ,xamenul fizic mamar efectuat de peronalul medical ete fiabil i fezabil
cu condi%ia ca regulile inpec%iei i palprii fie binecunocute!
Cu ncepere de la #$rta de :5 de ani toate femeile trebuie e upun unui examen
anual al $nilor! *ceat recomandare de#ine indipenabil la femeile ce prezint unul
au mai mul%i factori de ric!
=atele actuale pledeaz pentru ideea c aplicarea examinrii corecte a $nilor
determin un impact poziti# aupra mortalit%ii prin cancer mamar! ,te de re%inut c
examinarea clinic ete benefic numai dac ete efectuat foarte atent!
c. 4xamenul mamografic (examinarea $nului cu raze B) itematic, crete randa-
mentul i calitatea depitrii tumorilor mamare! +iabilitatea a ete excelent, fiind capa-
bil depiteze cancere mamare oculte, aimptomatice clinic i nedetectabile la palpare!
1amografia poate diagnotica un cancer n :0-@0P din cazurile c$nd ete prezent
(enibilitatea a nu ete de 100P)!
.pecificitatea la femeile ntoae ete de '1-'5P! *ceata neamn c 5-'P din
toate femeile ce efectueaz o mamografie #or a#ea un rezultat poziti#, n timp ce numai
una p$n la 10 din 100 peroane #or a#ea cancer mamar ade#rat!
*t$t enibilitatea c$t i pecificitatea mamografiei crec pe mur ce femeia ete
mai #$rtnic, pentru c $nul capt un caracter mai fluid (mai ncrcat cu grime)!
0n trecut, repetarea exagerat a mamografiei la femeile tinere au pe $nii de apect
den a fot acuzat a predipune la cancer datorit expunerii la radia%ii! He/nicile actuale,
cu noile mamografe care limiteaz examenul la dou cliee fac aceat upiciune
neKutitificat!
0n aben%a unor tudii peciale e admite ca $erio)icitatea examenelor de $n fie(
n aben%a factorilor de ric( un examen clinic anual, un examen mamografic la 2-:
ani i autoexaminare lunar!
n prezen%a factorilor de ric crecu%i( un examen clinic anual, o mamografie anual,
mai ale la femei cu #$rta pete 50 de ani!

188
ONCOLOGIE GENERAL

.ocietatea *merican de Cancer (*C.) recomand(
- la femeile cu ric mediu de cancer, autoexaminare lunar la toate femeile de pete
20 de ani, examinarea clinic la fiecare : ani la femeile de #$rta 20-80 ani i anual dup
80 de ani) mamografia e #a face la fiecare 1-2 ani la #$rtele de 80-8' ani i anual dup
50 de ani!
- la femeile cu ric crecut, autoexaminare lunar, examinare clinic la 9 luni i
mamografie anual!
Ieneficiile contate prin depitarea cu aKutorul mamografiei unt cel pu%in :(
- creterea probabilit%ii de #indecare)
- linitirea pacientelor (confort pi/ic))
- un poibil beneficiu de cot prin depitarea bolii n tadiile ce neceit proceduri
terapeutice i ngriKire potoperatorie minim!
Cel mai important beneficiu contat prin depitarea precoce a cancerului mamar ete
creterea probabilit%ii de #indecare la femeile cu #$rte pete 50 de ani!
=atele actuale demotreaz c numrul de cancere mamare depitate ete ntre 2-9
la 1000 peroane!
.tudiile randomizate ntreprine p$n n prezent indic faptul c beneficiile depi-
trii unt mai emnificati#e la #$rte pete 50 ani! ,xit contro#ere n ceea ce pri#ete
beneficiul n termenii upra#ie%uirii dup creening mamografic la femeia ub 80 de ani!
.tudiile recente apreciaz c 80P din cancerele la aceat grup pot fi identificate
mamografic! .e apreciaz n general c 10-15P din toate cancerele mamare pot fi omie
utiliz$nd numai examenul mamografic! Caloarea mamografiei pentru creening n cance-
rul mamar ete bine tabilit!
Hotui, utilizarea mamografiei ca miKloc diagnotic ete mai pu%in eficace! 0n 1';'
1o6o-itz a fot primul care a artat diferen%a ntre detec%ie (creening) i diagnotic n
cancerul mamar! Detecia ete proceul de identificare a anomaliilor mamare ce ar de#eni
cancer!
Dia#nostic%l ete proceul de identificare, dintre anomaliile deKa exitente n $n, a
leziunilor care unt deKa un cancer! =iferen%a dintre acete no%iuni ete capital pentru
utilizarea optim a mamografiei!
0n prezent, unt neceare noi eforturi pentru a face ca medicii de familie n%eleag
rolul autoexaminrii, examenului clinic al $nului i mamografiei n ac%iunile de depitare
precoce a cancerului mamar!

+ancerul de col uterin
Carcinoamele in#azi#e de col uterin au continuat cad n inciden% n ultimele
decade n numeroae %ri ale ,uropei, probabil i datorit aplicrii programelor de
depitare n care tetul "apanicolau (frotiul cito-#aginal) Koac un rol central! Nu atfel
tau lucrurile i n %ara noatr, unde neoplazia de col continu ocupe un loc de frunte
ntre neoplaziile feminine (al >>-lea cancer ca inciden% dup cel mamar)!
Cancerul de col uterin ete ideal pentru creening deoarece prezint o faz lung de
e#olu%ie preclinic, n curul creia leziunile precanceroae i canceroae precoce pot fi
uor diagnoticate printr-un implu tet (tetul "apanicolau)! Cancerele cer#ico-uterine
pot fi depitate prin examen clinic, colpocopie i examen citologic (cito-#aginal)!
,#olu%ia natural a cancerului cer#ico-uterin cu tadiile ale precuroare (diplazie,
carcinom in itu) precum i acceul anatomic facil al colului uterin pentru examenele
repetate unt circumtan%e fa#orabile pentru o depitare precoce! Hetul cito-#aginal
"apanicolau reprezint un model de cot-eficien%, uurin% de aplicare i eficien%! Ea
toate popula%iile tudiate introducerea frotiului cito-#aginal a determinat o reducere
ONCOLOGIE GENERAL
185

emnificati# a inciden%ei cancerului in#azi# de col uterin ca i o deplaare a patologiei
diagnoticate pre tadiile precoce!
.ucceul citologiei cito-#aginale -a tranpu n cderea inciden%ei cancerului de
col uterin, dar i-a dec/i o erie de contro#ere cu pri#ire la aplicarea acetei metode!
Odat cu reducerea pronun%at a inciden%ei carcinomului cer#ical, mai mul%i pacien%i
au fot depita%i i coturile au crecut pentru fiecare caz de cancer de col ade#rat
diagnoticat! =e aemenea, au fot tabilite i miKloacele de cretere a eficien%ei
programelor de depitare n general prin(
- exiten%a unui item de raportare a datelor)
- creterea numrului popula%iei in#etigate)
- apectele te/nice de efectuare a tetului)
- optimizarea frec#en%ei de efectuare) n general e accept recomandarea ca tetul
"ap fie efectuat mai pu%in frec#ent dup 2 tete anuale conecuti#e normale!
?ecomandrile 3*mericane College of Obtetrician and <Dnecologit5 unt(
fiecare din femeile cu #$rta pete 1@ ani, care unt acti#e exual trebuie upu
controalelor de depitare!
=ac o femeie prezint : controale anuale prin frotiu cito-#aginal normale poate fi
examinat ulterior la inter#ale mai mari de 2-: ani! Nu unt date actuale care
demontreze utilitatea controlului mai frec#ent! 0n c/imb, femeile ce prezint un itoric
de diplazie de col uterin trebuie examinate cel pu%in o dat pe an!
1ai multe tudii, inclui# cele propecti#e, randomizate au demontrat c ratele de
mortalitate aociate cu cancerul de col uterin unt cu pete '0P mai redue la paciente cu
creening fa% de cele fr creening!
Cea mai important problem n depitarea precoce a cancerelor de col uterin
rm$ne aceea legat de atragerea unui numr c$t mai mare de femei n ac%iunea de
creening, mai cu eam din categoria celor cu factori de ric crecut!

+ancerele colo-rectale
0n multe %ri europene occidentale, cancerele colorectale reprezint cea de-a doua
cauz de dece prin neoplazii!
*ben%a unor emne cardinale conduce frec#ent la diagnoticul bolilor n faze
a#anate!
.unt cunocute 8 grupe de ric crecut pentru cancerele colorectale(
v peroanele cu itoric peronal iUau familial au cancer colorectal)
v pacien%ii cu indroame polipozice (genetic bine caracterizate), care n aben%a tratamen-
tului c/irurgical profilactic prezint un ric foarte crecut de cancer)
v pacien%ii cu colit ulcerati#)
v cei cu polipi adenomatoi i #iloi) polipii #iloi e pot tranforma malign n 1U: din
cazuri!
=itribu%ia topografic tumoral ete util n ac%iunea de creening a cancerelor
colorectale(
-;5P din cancerele colonului unt ituate deaupra ung/iului plenic)
-90P deaupra Konc%iunii recto-igmoidiene i acceibile igmoidocopului)
-:0P din tumori unt acceibile tueului rectal!
1iKloacele de depitare a cancerelor colorectale unt(
-cutarea unei /emoragii oculte ce poate fi realizat prin tetul cu guaiac! Hetul
/emocult cu guaiac ete mai ieftin, dar ete aociat cu numeroae rezultate fal poziti#e i
negati#e! *proape to%i polipii de colon i pete 50P din toate cancerele colorectale nu pot
fi detectate cci nu $ngereaz!
189
ONCOLOGIE GENERAL

Noile tete (2emmocult-ena i tetele imunoc/imice pentru /emoglobin 2eme-
elect), par aib o mai bun enibilitate fa% de #ec/ile tete, fr fie n dauna
pecificit%ii!

a! ?ecomandrile de creening pentru cei cu ric czut de cancer de colon
.ocietatea *merican de Cancer recomand ca peroanele aimptomatice aib
un examen rectal anual cu ncepere de la 80 de ani) de la 50 de ani e introduce un tet
/emocult anual i igmoidocopia la fiecare :-5 ani!
&n tudiu ugereaz c igmoidocopia poate reduce mortalitatea prin cancer de rect
i colon dital, iar examinarea odat la fiecare 10 ani poate fi aproape la fel de eficace ca
examenele mai frec#ente!

b! ?ecomandrile de creening pentru cei cu ric crecut de cancer de colon
Nu exit recomandri pentru cei cu ric crecut dar ete rezonabil a e ncepe
creening-ul membrilor familiilor pacien%ilor cu polipoz familial, prin igmoidocopie
flexibil anual ntre 10-12 ani!
Cei cu una au mai multe rude de gradul > (prin%i, fra%i) ce dez#olt cancer colorec-
tal la #$rte de 55 de ani, trebuie aib un tet /emocult fecal anual i o colonocopie
au o irigocopie (clim baritat) cu dublu contrat la fiecare 5 ani, cu ncepere de la :5-
80 de ani! 1embrii familiilor cu polipoz ereditar nefamilial neceit examinri
colono-
copice mai frec#ente!
1embrii familiilor cu itoric de cancere colorectale ereditare nepolipozice
(2N"CC) trebuie aib un tet /emocult anual i o examinare colonocopic complet
la fiecare 2 ani, cu ncepere de la 28 de ani, au de la o #$rt cu 5 ani mai de#reme dec$t
#$rta peroanei cea mai recent diagnoticat cu cancer familial! Colonocopia trebuie
efectuat anual dup #$rta de :@ de ani! .igmoidocopia de creening (cea flexibil
preferabil celei rigide) ete recomandat de numeroi exper%i la popula%ia de pete 50 de
ani! ?educeri cu pete :0P a mortalit%ii prin cancere de colon, la peroanele urmrite
prin igmoidocopie periodic la inter#ale de pete 10 ani, a fot ugerat de unele tudii!
=ozarea *C,, dei produ de unele cancere colorectale, nu poate fi utilizat ca tet
de creening pentru aceat boal! "$n n prezent nu exit mar6eri biologici pentru
aceat cancer! .e impune neceitatea unor metode mai bune pentru cei cu ric crecut i
ceilal%i! *naliza *=N din materiile fecale pentru depitarea muta%iilor oncogenei FCras i
altor anomalii genetice pot fi utilizate n #iitor pentru detec%ia precoce a cancerelor
colorectale!
.trategia de creening ideal pentru grupurile popula%ionale mari trebuie definit n
#iitor!

#epistarea precoce a altor cancere

*! Cancerul de plm$n
Ea un mare fumtor (pete un pac/etUan) de la #$rte pete 85 de ani, ete ra%ional
efectuarea unei radiografii toracice anuale! Cu toate acetea nu exit date ferme care
u%in c o aemenea conduit ar putea determina o reducere a mortalit%ii prin cancere
pulmonare!

I! Cancerul de protat
Cancerul de protat ete una din principalele cauze de dece la exul maculin i
inciden%a a ete n continu cretere!
ONCOLOGIE GENERAL
18;

=epitarea precoce a cancerului de protat e poate face prin( tueul rectal anual,
ultraonografia rectal i determinarea ".* (#alori normale ub 8ngUml)! ,ficacitatea
acetor miKloace de creening ete n departe de a fi clar definit!
*proximati# 20P din brba%ii cu cancer de protat pot fi diagnotica%i prin
examinarea rectal ingur, 85P #or prezenta tueu rectal normal dar cu creterea
#alorilor ".* i aproximati# :;P #or a#ea anomalii ale ambelor tete!
Calorile predicti#e poziti#e ale ".* pete 8ngUml unt contatate la :5P, n timp ce
#alorile predicti#e poziti#e ale ".* de pete 8ngUml mpreun cu examinarea rectal
poziti# e nt$lnec la 50P din cazuri!
"entru brba%ii de ra alb, cu itoric negati# de cancer de protat, depitarea
precoce #a ncepe de la #$rta de 50 de ani! "entru cei ce prezint un ric crecut, precum
negrii americani au cei cu o rud de gradul > cu cancer de protat, #$rta de ncepere a
upra#eg/erii ete de 80 de ani cu examinri anuale!
"rogramele actuale de creening depiteaz numeroae cancere aimptomatice, dar
dac creening-ul de protat determin cderea mortalit%ii prin cancer de protat
rm$ne o ntrebare care nu i-a primit nc rpunul!
*ceta #a fi adu probabil de cele dou tudii mari, propecti#e, randomizate aflate
n cur de defurare!

C! 1elanomul malign
0n unele %ri #etice melanomul malign prezint o rat crecut de inciden% mai ale
la exul feminin! 0n ultimii ani -au nmul%it cunotin%ele depre apectele melanoamelor
precoce i ale leziunilor precuroare ce pot fi foloite n depitarea precoce!
=ei nu exit tudii randomizate pentru melanoame, detec%ia precoce a
melanomului prezint un impact fa#orabil aupra mortalit%ii acetei boli!
Iiologia melanomului malign determin exiten%a unei perioade lungi preclinice (n
pecial n melanoamele uperficiale, ce reprezint ;0P din totalitatea melanoamelor
cutanate maligne) i modificri ce pot fi uor recunocute clinic de ctre un clinician
antrenat! *cete caracteritici, ca i prognoticul bun dup excizia c/irurgical, unt
argumente puternice n fa#oarea ac%iunii de depitare precoce i n melanoamele maligne!
0n prezen%a leziunilor cutanate, prezentarea la medicul a#izat ete uficient pentru
depitarea leziunilor! Habelul 11!5 prezint principalele caracteritici ale leziunilor
cutanate maligne n contrat cu cele nemaligne!

=! Cancerul gatric
=epitarea precoce a cancerului gatric nu ete preconizat n %rile ,uropei #etice
pentru c aceta nu ete frec#ent!
.creening-ul de ma ete utilizat n Gaponia la peroanele cu ric crecut! *cete
programe peciale includ tudii radiologice foarte minu%ioae i endocopice!
0n Gaponia, tudiile fibrocopice rapide cu camere #ideo gatrice au do#edit un
beneficiu n depitarea neoplaziei gatrice n tadii curabile!

,! Cancerele de tiroid
Ea cei cu itoric de iradiere a capului i g$tului n copilrie trebuie ntreprine
controale clinice periodice ale glandei tiroide! Nu e recomand cintigrafia tiroidian!

18@
ONCOLOGIE GENERAL

+! Cancerele /epatice
Ea cei cu ric crecut de /epatocarcinom (ciroz, tatu de purttor de #iru /epatitic
tip I) e recomand o upra#eg/ere periodic a #alorilor *+"!

2! Cancerul teticular
,xaminarea fizic \ la cei de #$rt medie (25-:5 de ani) crotul trebuie examinat
pentru forma%iuni tumorale! *utoexaminarea ete impl i uor de n#%at! ?aritatea bolii
pune n dicu%ie #aloarea altor proceduri mai agrei#e n practica clinic (precum biopia
teticular)!

Meano"
Le4i%ni !eni#ne
M'ri"eE
pete 1 cm cu cretere n dimeniuni
ub 1 cm cu dimeniuni tabile

C%oare(
#ariabil, apect de frunz de toamn
cafenie, palid cu naintarea n

#$rt
7%$rafaaE dur, upradeni#elat, $nger$nd,
neted, apect moale cu
-$a$a!i'. decuamat #$rta

Cont%r( neregulat
rotund, o#al

Pieea
prelungiri pigmentare i limita
net, /alou alb
/nconN%r'toare( apect eritemato

7en4aie
prurit, apare abente
s%!iecti('E

Locai4areE
torace poterior, calp
pe ntreg corpul, mai ale pe

uprafe%ele expue la lumina olar

Prec%rsoriE
ne#i diplazici, ne#i congenitali, ne#i
exce de expunere la oare n

proi gigan%i, leziuni actinice,
pielea de tinere%e i itoric familial de

apect de predipozi%ie la 3ar de oare5
leziuni i imagini imetrice

Oc%$aieE
muncitori n ncperi
to%i muncitorii
Ta!e 11.:. +aracteristicile melanomului malign i le&iunilor cutanate $enigne

Conc%4ii

=epitarea precoce nu poate fi aplicat tuturor ubiec%ilor indiferent de cancer i
#$rt! *ceata ar trebui precedat de un tudiu de morbiditate n func%ie de #$rt i ex
pentru a permite un randament mai crecut!
0ntr-o campanie de depitare a unui cancer ete util a e defini popula%iile cu ric
crecut, #$rtele cele mai expue, localizrile tumorale cele mai frec#ente i cancerele
cele mai acceibile la examenele de depitare imple i pu%in cotiitoare!
,forturile trebuie diriKate pre cancerele pentru care exit i miKloacele terapeutice
mai eficace i o cretere a upra#ie%uirii! ,te necear ca ac%iunile de depitare i de
pre#en%ie nu fie izolate de medicul de medicin general! *ceta poate face educa%ie i
realiza acte de detec%ie i de pre#en%ie adaptat itua%iei pacien%ilor i!
=eaupra tuturor, medicii trebuie -i aKute pacien%ii n%eleag importan%a
depitrii precoce i contribuie prin educa%ie anitar la ac%iunile de pre#en%ie primar!

ONCOLOGIE GENERAL
18'


1! =alD N!- .c/-eitzer- CancRrologie cliniSue, 1aon, "ari, 1''@!
2! Eo#e ?!?!- .creening and earlD detection in( >nternational &nion *gaint Cancer X
1anual of Clinical OncologD X 5t/ edition, .pringer X Cerlag, Ierlin 1''1(;;-@'!
:! 1ac=onald GC, 2aller =<, 1aDer ?G! X 1anual of oncologic t/erapeutic, :t/ edition,
G!I! Eippincott CompanD, "/iladelp/ia 1''5!
8! .loan =!*!- .creening and earlD detection-&>CC- 1anual of Clinical OncologD, ;t/
edition, edited bD "olloc6 ?,, JileD-Ei, >nc!,1'''(1@1-1''!

150
PRINCIPIILE 7TADIALI6RII TUMORILOR MALIGNE

CAPITOLUL 1+


Cancerul ete un grup /eterogen de boli caracterizate prin( proliferare necontrolat,
#ariabilitate genetic, in#azie i metatazare! Cancerele difer nu numai unul de altul dar
i de la indi#id la indi#id! =in acete moti#e unt neceare iteme de claificare care
identifice grupuri de cazuri care manifete imilitudini n comportamentul clinic i
terapeutic! 0n general, pe mur ce extenia anatomic a neoplaziei crete, prognoticul
de#ine nefa#orabil, op%iunile terapeutice de#in din ce n ce mai limitate i anele de
#indecare diminu! =e aceea, un item de claificare bazat pe extenia anatomic a bolii
ete util pentru a crea grupe cu imilitudini clinice!

Definiie* conce$t

.tadializarea ete procedeul de tabilire a exteniei anatomice a bolii maligne!
"rintre elementele ce contribuie la tabilirea prognoticului i indica%iilor terapeutice
n oncologie, cele ce pri#ec tumora (ediu, dimeniuni, rapoartele anatomice, prezen%a
adenopatiilor au metatazelor) unt n general exprimate ub forma unei categorii
tadiale! *ceata permite includerea pacientului ntr-un grup cu indica%ii terapeutice i
prognotic imilare, faciliteaz c/imbul de informa%ii prin tabilirea unui limbaK propriu
i contribuie la cercetarea i progreul terapeutic! =eci, un item bun de tadializare
trebuie fie( #alid, reproductibil, practic i uni#eral!
"entru a rpunde la acete obiecti#e, codul (categoria tadial) trebuie fie
uni#eral, iar metodele de in#etigare propue pentru in#entar trebuie fie uni#eral
acceptabile, acceibile i implu de efectuat! Claele definite prin acet cod trebuie fie,
de aemenea, c$t mai precie i reflecte un prognotic gradual!
Claificarea cancerelor prezint o dificultate particular din cauza numrului mare
de edii anatomice i %euturi afectate de neoplazie dar i #ariabilit%ii genetice crecute
aociate cu aceata!
Codurile utilizate n cancer e refer la no%iunea de sta)i%! *ceta preupune c
progreia tumoral e face n aceeai ordine (in#azie local, in#azie limfatic, metata-
zare)! ,xperien%a demontreaz c un aemenea ra%ionament ete adeea fal n practic
deoarece de cele mai multe ori cancerul poate debuta n forma dieminat!
Cu toate acetea, claificarea tadial rm$ne larg utilizat mai ale pentru tumorile
olide ($n, o#ar, uter), dei din ce n ce mai frec#ent apare neceitatea ameliorrii clai-
ficrii tadiale prin adugarea unor elemente de biologie tumoral!

Istoric%
siste"%%i )e casificare TNM

.itemul de tadializare HN1 a tumorilor maligne ete un item de claificare a
cancerelor bazat pe extenia anatomic, ce atiface criteriile men%ionate anterior!
.itemul de claificare HN1 a tumorilor maligne a e#oluat din tudiile ntreprine de
"ierre =enoix (+ran%a) ntre anii 1'8:-1'52, pentru ca n 1'50 &niunea >nterna%ional
Contra Cancerului (&>CC) -l adopte n definirea general a exteniei locale a tumorilor
maligne! 0n 1'50, la nt$lnirea &>CC cu Comiia >nterna%ional a .tadializrii n Cancer
-a tabilit o te/nic general de claificare a exteniei anatomice, foloindu-e reperele
furnizate de tumora primar (H), adenopatie (N) i metataz (1) \ itemul HN1!
0n 1'5@ c$nd au aprut primele tadializri pentru $n i laringe itemul de
claificare HN1 a de#enit aplicabil pentru toate localizrile!
ONCOLOGIE GENERAL
151

0n #iitor e u%ine dez#oltarea acetui item, deoarece ete ingura cale prin care
oncologii #or putea foloi un limbaK comun n compararea materialului clinic i e#aluarea
rezultatelor tratamentului!

Princi$ii )e sta)iai4are /n siste"% TNM

&tilitatea claificrii tumorilor n di#ere grupe a pornit de la ober#a%ia practic a
upra#ie%uirii mai crecute n cazul bolii localizate, fa% de cazurile cu boala extin!
.tabilirea tadiului bolii ete necear at$t pentru definirea ratei de cretere i
extenie tumoral c$t i pentru tipul tumoral i rela%ia gazd X tumor!
&tilitatea itemului HN1 e concretizeaz n urmtoarele obiecti#e(
- aKut clinicianul la tabilirea tratamentului)
- indic prognoticul)
- aKut la e#aluarea rezultatelor potterapeutice)
- aKut la c/imbul de informa%ii ntre diferite centre medicale)
- aKut la dez#oltarea cercetrii n cancer!
0n claificarea HN1 inter#in mai mul%i factori printre care(
- ediul anatomic, extenia clinic, tipul /itologic)
- durata imptomelor au emnelor)
- exul, #$rta pacientului)
- gradul de diferen%iere!
Claificarea HN1 e bazeaz pe localizarea clinic i examenul /itologic! =up
claificare, principala preocupare a clinicianului ete tabilirea prognoticului i a celei
mai eficace metode de tratament!

Re#%ie #enerae ae siste"%%i TNM

.itemul HN1 e bazeaz pe un et de reguli ce au fot modificate pentru aplicarea
la ni#elul unor localizri tumorale primare determin$nd : componente(
W H \ extenia tumorii primare)
W N \ aben%a au prezen%a exteniei bolii la ganglionii limfatici regionali)
W 1 \ aben%a au prezen%a metatazelor la ditan%!
"rin adugarea unui indice de la 1 la 8 fiecrei componente, e indic extenia bolii
(exemplu H0, H1, H2, H:, H8) N0, N1, N2, N:) 10, 11)!
?egulile generale care e aplic tuturor localizrilor unt urmtoarele(
1! Hoate cazurile trebuie prezinte confirmare /itologic)
2! "entru fiecare localizare unt 2 claificri( clinic i /itologic(
a! tadializarea clinic (pretratament) numit i cHN1 e bazeaz pe examenul
clinic, imagitic, endocopie, biopie, explorare c/irurgical etc!
b! tadializarea anatomo-patologic (potc/irurgical) notat pHN1 e bazeaz
pe examinarea anatomo-patologic! ,#aluarea e face din punct de #edere al
tumorii (pH) prin rezec%ia au biopia tumorii, a ganglionilor regionali (pN)
i a metatazelor la ditan% (p1)!
:! =up e#aluarea HN1 e tabilete tadiul bolii care rm$ne nec/imbat de acum
nainte! .tadiul clinic ete important n electarea i e#aluarea terapiei iar cel patologic
ete foloit ca factor prognotic!
8! =ac exit dubii n tabilirea corect a HN1, ete ale tadiul mai pu%in a#anat!
5! 0n cazul tumorilor multiple imultane n acelai organ e #a lua n coniderare
tumora cea mai mare iar numrul tumorilor ete indicat n paranteze bex! H2(m) au H(5)c!
152

0n tumorile bilaterale n organe perec/e (o#ar, trompe uterine, tiroid, ficat) fiecare
tumor trebuie claificat independent! 0n tumori multiplicitatea ete un criteriu de
claificare H!
9! Categoriile H, N, 1 i tadiile pot fi extine n cop clinic i de cercetare n
ubgrupe au ubtadii!

Re#i%ni
anato"ice
3i ocai4'ri

Eocalizrile din claificri unt codificate numeric conform 3Claificrii
>nterna%ionale a Iolilor Oncologice5 (>C= X 0, a doua edi%ie, O1., <ene#a, 1''0)!
+iecare localizare cuprinde urmtoarele precizri(
- reguli de claificare n #ederea e#alurii H, N, 1)
- localizrile i ubtipurile)
- definirea ganglionilor regionali)
- claificarea HN1)
- claificarea pHN1)
- grading-ul /itologic)
- tadializarea)
- rezumatul pe localizri i edii!
=e fapt unt dou claificri HN1, decrie pentru fiecare localizare neoplazic(
claificarea clinic (cHN1) i claificarea patologic (pHN1)!

Casificarea
cinic' TNM

*ceata e bazeaz pe datele ob%inute n urma examenului clinic( examinarea fizic,
imagitic, endocopie, biopie, explorare c/irurgical i alte determinri preterapeutice
rele#ante pentru fiecare ediu!
*ceat claificare ete utilizat pentru decizia ini%ial i are un important rol
prognotic! cHN1 e aplic fiecrui caz cu cancer i reprezint cel mai important etalon
de compara%ie dintre rezultatele diferitelor trategii terapeutice at$t pentru cazurile care
neceit c/irurgie c$t i pentru cele care nu neceit!
.unt foloite urmtoarele nota%ii(

B = tumora primar
Hx X tumora primar nu poate fi e#aluat)
H0 X nu exit do#ada tumorii primare)
Hi X carcinom in situ)
H1, H2, H:, H8 X creterea i in#azia tumorii primare!

< = ganglionii regionali
Nx X ganglionii regionali nu pot fi e#alua%i)
N0 X nu exit metataze ganglionare regionale)
N1, N2, N: X in#adarea ganglionilor regionali n diferite grade!
Not( extenia direct a tumorii primare n ganglionii regionali nu ete coniderat
metataz limfatic ganglionar! 1etataza n oricare alt ganglion cu excep%ia celor
regionali e conider metataz la ditan%!

, = metasta&a la distan
1x X metatazele nu pot fi e#aluate)
10 X nu exit metataze)
11 X metataze la ditan%!
Categoriile 11 pot fi adnotate dup cum urmeaz(

ONCOLOGIE GENERAL
15:

"ulmonar "&E
1du#a ooa 1*?
Oo O..
"leura "E,
2epatic 2,"
"eritoneu ",?
Cerebral I?*
.uprarenale
*=?
<anglioni limfatici
EZ1
"iele
.7>
*ltele

"entru localizrile cu mare pecificitate exit ubcategorii n tadializare (ex! H1a,
H1b etc!)!

Casificarea anato"o$atoo#ic' O $TNM

*ceata foloete datele ob%inute naintea tratamentului, uplimentate au modificate
de datele ob%inute dup explorarea c/irurgical i dup examinarea patologic!
Claificarea pHN1 nu nlocuiete claificarea cHN1 n cazurile operate)
claificarea HN1 preoperatorie rm$ne nec/imbat i pHN1 ete nregitrat eparat!
pHN1 ete utilizat ca g/id de decizie pentru tratamentul potoperator i furnizeaz
detalii prognotice uplimentare!
.e foloec urmtoarele nota%ii(

pB = tumora primarA
pHx X tumora nu poate fi e#aluat /itologic)
pH0 X nu exit do#ezi /itologice ale tumorii)
pHi X carcinom n itu)
pH1, pH2, pH:, pH8 X creterea i in#azia tumorii primare documentat /itologic!

p< = ganglionii regionali
pNx X ganglionii regionali nu pot fi e#alua%i /itologic)
pN0 X nu exit metataze ganglionare regionale din punct de #edere /itologic)
pN1, pN2, pN: X in#adarea ganglionilor regionali n diferite grade din punct de
#edere /itologic!
Not( extenia direct a tumorii primare la ganglionii regionali nu ete claificat ca
metataz limfatic ganglionar!
=ac nodulul tumoral ete mai mare de :mm n %eutul conKuncti# al ganglionului
de drenaK, fr a a#ea do#ezi /itologice, atunci ete claificat drept ganglion regional n
categoria pN! =ac nodulul tumoral ete mai mare de :mm ete claificat n categoria pH!
=imeniunile unt un criteriu de claificare pN) de exemplu, n cancerul de $n
murtoarea e face dup extenia metatazei i nu dup mrimea ganglionului!

p, = metasta&a la distan
p1x X metatazele nu pot fi e#aluate /itologic)
p10 - nu exit metataze /itologic)
p11 X metataze la ditan% certificate microcopic!
"entru localizrile cu mare pecificitate exit ubcategorii de tadializare (exemplu(
pH1a, pH1b au pN1a, pN2b, etc!)!

Dradingul
"istologic
\ D

0n maKoritatea tumorilor primare pot fi ober#ate urmtoarele grade(
<x-gradul de diferen%iere nu poate fi e#aluat)

<1-bine diferen%iat)

<2-moderat diferen%iat)
158

<:-lab diferen%iat)
<8-nediferen%iat!
Not( gradele : i 8 pot fi reunite, n anumite circumtan%e n <:-8 \ lab diferen%iat
au nediferen%iat!

7i"!o%ri a)iionae

*dugarea unor imboluri adi%ionale nu afecteaz tadializarea n ine, indic$nd
doar o analiz eparat a cazului, dup cum urmeaz(
3D5 X dac claificarea e face n timpul au dup o terapie ini%ial multimodal)
3r5 X recidi# tumoral, dup un inter#al liber de boal)
3a5 X tadializare fcut dup autopie)
3m5X prezen%a unor tumori multiple n acelai organ!

7i"!o%ri o$ionae

E X in#azia limfatic
Ex X in#azia limfatic nu poate fi e#aluat)
E0 X nu exit in#azie limfatic)
E1 X in#azie limfatic microcopic)
E2 X in#azia macrocopic!
C X in#azia #enoa
Cx X in#azia #enoa nu poate fi e#aluat)
C0 X nu exit in#azie #enoa)
C1 X in#azia #enoa microcopic)
C2 X in#azia #enoa macrocopic!
Not( in#azia tumoral a pere%ilor #enelor ete claificat ca C2!

Factor% C

+actorul C au 3factorul de certitudine5 reflect #aliditatea claificrii n raport cu
metodele de diagnotic foloite i ete op%ional!
vC1 \ do#ezi din metode tandard (palpare, percu%ie, inpec%ie, radiografie tandard,
endocopie))
vC2 \ do#ezi ob%inute prin metode peciale (CH, &., limfografie, angiografie, cintigra-
fie, biopie, citologie))
vC: \ do#ezi pro#enite n urma unui act c/irurgical, biopie, citologie)
vC8 \ do#ezi ale exteniei bolii n urma unei c/irurgii radicale i a examenului patologic)
vC5 \ do#ezi de la autopie!
*cetea pot fi aplicate la claificarea pHN1 i cHN1!
Claificarea cHN1 ete ec/i#alent cu C1, C2, C: iar pHN1 cu C8!

Casificarea t%"orior re4i)%ae

Claificrile HN1 i pHN1 nu iau n coniderare i tratamentul, moti# pentru care
-a uplimentat claificarea cu imbolul 3?5!
.imbolul ? reflect tatu-ul pot-tratament i eficacitatea terapiei, reprezent$nd un
factor prognotic important!

ONCOLOGIE GENERAL
155

Categoriile 5?5 unt(
?x- prezen%a reziduului tumoral nu poate fi pu n e#iden%)
?0- nu exit reziduu tumoral)
?1- reziduu tumoral microcopic)
?2- reziduu tumoral macrocopic!

7ta)iai4area $e #r%$e

"rin aceat claificare e face o decriere a exteniei bolii c$t mai preci! =in cele
8 categorii H, : categorii N i 2 categorii 1 rezult 28 de combina%ii care unt intetizate
n cadrul tadiilor HN1!
Carcino"% in situ ete catalogat ca tadiu 0 iar cel cu metataze la ditan% ca
tadiul >C (cu excep%ia carcinomului papilar i folicular de tiroid), atfel nc$t i ratele de
upra#ie%uire de la tadiul 0 p$n la tadiul >C difer emnificati#!
=ac metataza la ditan% are exprimare microcopic, atunci claificarea #a fi
anatomo-patologic (p11), indiferent de exprimarea clinic!

Re4%"at% casific'rii

Ea f$ritul fiecrei claificri, pentru o mai uoar n%elegere, exit un rezumat cu
punctele een%iale ale claificrii pentru fiecare localizare n parte!

Ate casific'ri cores$on)ente

0nc din 1'@5 O1. -a implicat ntr-un program de tabilire a criteriilor pentru
diagnoticul patologic al tumorilor i atfel a rezultat Claificarea 2itologic >nterna-
%ional a Humorilor ce con%ine definirea tipurilor tumorale i nomenclatura propu!
Claificarea >nterna%ional a Iolilor Oncologice O1. (>C=-O) ete un item de
codificare topografic i morfologic a tumorilor, aceta fiind identic cu capitolul de boli
neoplazice din Nomenclatorul .itematizat al 1edicinei (.NO1,=)!
.e recomand e foloeac Claificarea 2itologic >nterna%ional a Humorilor
n domeniul cercetrii i facilitrii cooperrii ntre oncologi, iar >C=-O pentru bazele de
date!
*ceat claificare ete perfectibil! 0n curul anilor pot ur#eni modificri n
func%ie de e#olu%ia cunotin%elor i mbunt%irea aprecierii prognotice (ex! cancerul de
teticul, mamar, pulmonar etc)!
=ei itemul HN1 ete implu i reproductibil, detaliile #ariaz de la o localizare
la alta i nu e recomand ca oncologii re%in toate informa%iile n memorie! =e fapt,
memorarea nu reprezint caracteritica profeional een%ial a oncologului) exit bro-
uri cu tadializarea HN1 de felul 3li#re de poc/e5 ce pot fi purtate zilnic i conultate la
ne#oie! =eigur n c odat cu practica clinic, anumite tadializri (ex! cHN1 pentru
cancerele mamare, bron/o-pulmonare etc!) de#in foarte uzitate i in#oluntar memorizate!
0n paralel cu claificarea HN1 circul i alte iteme de claificare!
*tfel, mai #ec/ile claificri =u6e (n cancerele colo-rectale) i Clar6 (n mela-
noamele maligne) unt utilizate i n prezent n clinic!

W Clasificarea -u0es(
- =u6e * - in#azia mucoaei, ubmucoaei i muculari propria fr
uberoa)
- =u6e I - in#azia uberoaei, eroaei i a organelor n#ecinate)
159

- =u6e C - extenia la ganglionii limfatici loco-regionali!

W Clasificarea -u0es modificat .stler Coller2
- tadiu * limitat la mucoa)
- tadiu I1 in#azia muculari mucoae, ubmucoa i muculara propria dar
fr uberoa)
- tadiul I2 in#azia uberoaei, eroaei i a organelor n#ecinate)
- tadiul C1 in#azia din tadiul I1, plu ganglionii limfatici in#ada%i)
- tadiul C2 cuprinde tadiul I2 plu ganglionii limfatici in#ada%i)
- tadiul = reprezint boala dieminat la ditan%!
"entru melanoamele maligne e foloete i clasificarea Clar0, pe 5 ni#ele(
- ni#elul > X in#azia cuprinde epidermul dar fr penetrarea membranei bazale ( in
situ))
- ni#elul >> X in#azia ete dincolo de membrana bazal, n dermul papilar)
- ni#elul >>> X in#azia ete la Konc%iunea dintre dermul papilar i dermul reticular)
- ni#elul >C X in#azia depete dermul reticular)
- ni#elul C X leziunea in#adeaz grimea ubcutanat!
0n limfoamele maligne, clasificarea .nn .rbor din1';1 rm$ne de utilitate n boala
2odg6in i limfoamele non-/odg6iniene! *lte claificri unt utilizate n /emato-
oncologie pentru mielomul multiplu, leucemiile acute mieloide (claificarea E*1) i
limfoide (claificarea E*E), indromul mielodiplazic etc!
Claificarea *nn-*rbor din 1';1 a fot modificat n 1'@' la Conferin%a de la
Cot-old i ete cea care e foloete n prezent!
- .tadiul > X afectarea unei ingure regiuni ganglionare limfatice au a unei ingure
tructuri limfoide (plin, timu, inelul JaldeDer) au a unei ingure regiuni
extralimfatice (> ,)!
- .tadiul >> X afectarea a dou au mai multe regiuni limfatice ganglionare de
aceeai parte a diafragmului (in#azia ganglionilor /ilari bilateral contituie tadiul >>))
localizarea ntr-un organ extraganglionar i afectarea unei regiuni ganglionare de aceeai
parte a diafragmului (>> ,)!
- .tadiul >>> X afectarea ganglionilor limfatici de ambele pr%i ale diafragmului, cu
implicarea plinei au localizarea prin contiguitate a unui organ extranodal (>>> , au
ambele >>> .,)!

- >>> 1 cu au fr afectarea ganglionilor plenici, celiaci au portali)

- >>> 2 cu afectarea ganglionilor paraaortici, iliaci au mezenterici!
- .tadiul >C X leziuni dieminate n unul au mai multe organe extralimfatice au
%euturi cu au fr implicare ganglionar!
Ea fiecare din categoriile tadiale de mai u e pot aduga(
- * X fr alte imptome)
- I X cu febr pete :@oC, tranpira%ii nocturne, cdere ponderal cu a 10P n
ultimele 9 luni!
=ei &>CC a fcut eforturi pentru a ob%ine un conen interna%ional pentru toate
claificrile elaborate, totui n localizrile cancerelor genitale feminine (col uterin, corp
uterin, #agin i #ul#), +edera%ia >nterna%ional de <inecologie i Obtetric (+><O) i-a
ptrat propria claificare, n care e %ine eama numai de tumor! =in acet moti# &>CC
a ncercat -i adapteze propriul item la cel propu de +><O, public$nd ambele
claificri!

ONCOLOGIE GENERAL
15;

Ro% 3i se"nificaia sta)iai4'rii TNM

.tadializarea HN1 Koac un rol important n tudiile de eficacitate a metodelor
terapeutice oncologice, n e#aluarea eficacit%ii programelor de combatere a cancerului ca
i n tudiile epidemiologice i de itorie natural!
/tudiile eficacitii strategiilor terapeutice
.tadializarea er#ete ca baz de tratificare a pacien%ilor recruta%i n tudiile clinice
randomizate! *ceata permite compararea rezultatelor terapeutice ale diferitelor proto-
coale i aigur ec/ilibrul factorilor prognotici n fiecare ubgrup de pacien%i n tudiu!
0nregitrarea de rutin a tadiilor de boal n centrele de tratament a cancerelor
permite i aprecierea numrului de pacien%i eligibili ntr-un tudiu!
1ulte din datele depre cancer unt extrae din tudiile retropecti#e, din
ober#a%iile diferitelor centre oncologice au din comunicri indi#iduale! Capacitatea de a
a#ea un control al fiecrui tadiu reduce problemele de #ariabilitate indi#idual a bolii!
?aportarea rezultatelor n func%ie de tadiu determin date foarte clare depre ubgru-
purile de pacien%i ce au urmat anumite tipuri de tratament! "ermite cercetrii clinice
ob%in noi informa%ii prin ober#a%ia clinic itematic a grupelor imilare de pacien%i!
&tilizarea uni#eral a aceluiai item ete necear pentru a elimina tendin%ele
eparatite i poten%ial ireconciliabile ntre colile de oncologie n ceea ce pri#ete
conduita n ngriKirea cancerului! "ermite deci integrarea informa%iilor din ure diferite
depre pacien%i imilari!
.tudiile epidemiologice n cancer i regitrele de cancer neceit date foarte precie
de inciden%, mortalitate i upra#ie%uire raportate n func%ie de tadiile bolii maligne!
.itemul de tadializare HN1 permite aprecierea corect a bolna#ilor n contextul unor
ubgrupe pecifice de boal!
.tadializarea contribuie la tudiile de itorie natural a unei neoplazii, la identifi-
carea factorilor ce contribuie la prezentarea tardi# la medic n tadiile a#anate de boal!

!olul stadiali&rii n practica clinic
0n practic, tadializarea implic trei momente eparate( e#aluarea, claificarea i
nregitrarea datelor depre extenia anatomic a neoplaziei! ,#aluarea implic colec-
tarea datelor depre extenia bolii din datele anamnetice, examenul fizic, in#etiga%iile
endocopice iUau imagitice i a datelor de e#aluare /itologic! Claificarea impune
analiza informa%iilor i, e#entual, reconcilierea unor date conflictuale!
0nregitrarea datelor trebuie %in cont de regulile HN1, ceea ce ncuraKeaz un
abord multimodal i diciplinat al e#alurii pacien%ilor!
.tadializarea e do#edete un intrument de decizie terapeutic, dei nu ete
ingurul t .tadializarea influen%eaz diferitele apecte ale deciziei terapeutice! .tadiul
unui cancer determin inten%ia terapeutic curati# au paliati# a tratamentului) unul din
marile beneficii ale tadializrii ete acela c exclude expunerea inutil a pacien%ilor la o
morbiditate terapeutic determinat de agrei#itatea unor acte terapeutice ce nu ofer
ane reale de #indecare!
0n al doilea r$nd, tadializarea clinic ete un element de decizie n alegerea unui
tratament primar la pacien%ii cu cancere poten%ial curabile! *tfel, claificrile H i N
reflect, de multe ori limitele de rezecabilitate c/irurgical! .imilar, pentru numeroae
cazuri operate tadializarea pHN1 furnizeaz informa%ii neceare depre #aloarea unor
tratamente adKu#ante (radio-c/imioterapie)!
"roceul de tadializare prin el nui ete un element de decizie terapeutic! *ceta
promo#eaz o modalitate de abord ra%ional i itematizat de e#aluare a pacien%ilor cu
15@

cancer, ncuraK$nd clinicianul fac un ra%ionament depre extenia bolii nainte de
tratament! ?eprezint un miKloc de a rezuma tatu-ul pacien%ilor, ceea ce faciliteaz
abordul multidiciplinar!
.tadiul bolii ete un important factor prognotic n aproape fiecare tip de cancer!
!olul stadiali&rii n comunicarea rapid a informaiilor
.tadiul bolii e do#edete a fi un limbaK de comunicare ntre doctorii de pretutin-
deni! 0n practica zilnic, medicii utilizeaz un limbaK de comunicare unul cu altul i cu
pacien%ii! .tudiul bolii poate de#eni un limbaK de n#%are n educa%ia medical continu!
*rticolele din re#itele de pecialitate, cr%ile, raportrile de caz, tandardele terapeutice
foloec limbaKul tadializrii HN1 pentru a rezuma recomandrile i indica%iile terape-
utice! .tadializarea ete deci utilizat pentru a crea, integra i diemina cunotin%ele ce
g/ideaz practica oncologic! =in acet moti#, informa%ia trebuie fie corect i exact!
*tfel, trebuie ntreprine eforturi pentru a aigura utilizarea uniform a itemului HN1!

!olul stadiali&rii n controlul programelor de cancer
0n cadrul programelor na%ionale de cancer ce pre#d( pre#en%ia, depitarea precoce,
tratamentul acti# i terapiile de u%inere, alocarea fondurilor pentru combaterea cance-
rului la ni#elul unei ociet%i a#$nd n #edere programe de aiten% anitar de depitare
au tratament adreate tadiilor precoce au a#anate de boal malign! O analiz
economic neceit deci o e#aluare prealabil, n termenii localizrii i tadiului tipurilor
de cancer cu care ete confruntat ocietatea, pe baza crora e face analiza coturilor
financiare! *adar, pentru fiecare pacient n parte, informa%ia depre tadiu ete een%ial!
.itemul de tadializare HN1 permite deci proiectarea reurelor detinate
cancerului alturi de e#aluarea i ameliorarea programelor de control ale cancerului!

Conc%4ii

.tadializarea cancerului Koac un rol een%ial n practica oncologic!
0n ciuda deficien%elor inerente, itemul HN1 ete un item complex ce realizeaz
o legtur een%ial ntre cercetarea tiin%ific i practica medical i ofer o contribu%ie
maKor la tadializarea bolii neoplazice!
Oncologii, odat diagnoticul de cancer tabilit, trebuie nregitreze cu precizie
tadiul neoplaziei n itemul HN1! >ntitu%iile pitaliceti ce ngriKec pacien%ii cu cancer
trebuie e aigure c tadializarea ete nregitrat cu acurate%e n rutina zilnic i
trebuie raporteze rezultatele n func%ie de acet item! "roceul de n#%m$nt
oncologic trebuie aigure nuirea corect a itemului HN1 ca un tandard de
practic curent la medicii reziden%i!


1! .obin E2, Jitte6ind C!2!(ed)- >nternational &nion *gaint Cancer (&>CC)- HN1
Caification of 1alignant Humor! 5t/ edition, Go/n JilleD Q .on, Ne- Zor6, 1'';!
2! =alD N!- .c/-eitzer- CancRrologie cliniSue, 1aon, "ari, 1''@!
:! Earra +!- 1anuel de CancRrologie, ,dit! =oin, "ari, 1'@'!
8! 1ac6illop J!G!, =ixon "!, <opodaro-icz 1!7! O] .ulli#an I!- H/e role of cancer
taging n e#idence-baed medicine! 0n "olloc6 ?!, (ed) &>CC- 1anual of clinical
OncologD! ;t/ edition, JilleD-Ei, Ne- Zor6, 1'''(215-22:!
5! +leming >=, Cooper G., 2enon G., 2utter ?C", 7ennedD IG!- *GCC Cancer .taging
1anual, GI! Eippincott, "/iladelp/ia,1'';!
ONCOLOGIE GENERAL
15'

CAPITOLUL 11

FACTORII PROGNO7TICI @N ONCOLOGIE

Definiie* ro

Hermenul de $ro#nostic n oncologie acoper un domeniu foarte #at( de la practica
clinic curent la analiza complex a unor parametri (#ariabile( clinice, biologice,
terapeutice) uceptibili influen%eze e#olu%ia bolii, decizia terapeutic au interpretarea
rezultatelor unor tudii clinice!
=up tabilirea diagnoticului cert de malignitate i a exteniei bolii (tadializare),
un alt moment important, naintea deciziei terapeutice l reprezint identificarea
factorilor
prognotici! .tadiul bolii nu ete n uficient pentru a determina un prognotic complet!
&n factor $ro#nostic este definit ca acea varia$il clinic, $iologic sau terapeu-
tic existent la momentul diagnosticului sau a tratamentului iniial, care este asociat
cu o influen semnificativ statistic asupra supravieuirii generale sau a supravieuirii
fr semne clinice de $oal.
.pre deoebire de aceta, %n factor $re)icti( ete definit ca orice varia$il
asociat cu rspunsul sau a$sena rspunsului dup o anumit terapie. &n exemplu de
factor predicti# ete prezen%a receptorilor etrogenici i progeteronici (?,, ?"g) la
ni#elul unei tumori mamare, ca indicator al rpunului la terapia /ormonal!
?olul factorilor prognotici n oncologie ete concretizat n(
- tabilirea unei prognoze de upra#ie%uire a pacien%ilor, de predic%ie a rpunului la
tratament)
- identificarea unor ubgrupe de pacien%i cu e#olu%ie particular care beneficieze de
o anumit terapie (3indi#idualizarea5 tratamentului))
- interpretarea critic a tudiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influen%a
rezultatele finale n termenii rpunurilor terapeutice i a datelor de upra#ie%uire)
- diminuarea efectelor ecundare prin aplicarea unor tratamentele oncologice minime
la pacien%ii cu prognotic fa#orabil!

Casificarea factorior $ro#nostici

,xit factori prognotici co"%ni maKorit%ii neoplaziilor (gradul de diferen%iere tu-
moral, extenia anatomic, #$rta, etc!), s$ecifici pentru anumite tipuri de tumori (/ito-
logia, localizarea, gradul de rezecabilitate) i factori abolut pecifici unei ingure leziuni
(tipul de imunoglobulin ecretat n anumite tipuri de tumori, mar6eri tumorali etc)!
&nii factori generali precum tadiul bolii, gradul de diferen%iere tumoral pot a#ea o
importan% #ariabil n func%ie de tipul /itologic au ediul tumorii! ?ezult atfel o con-
tela%ie #ariabil i /eterogen de factori prognotici care caracterizeaz fiecare
neoplazie!
0n linii generale, factorii prognotici (au #ariabilele prognotice) pot fi grupa%i n
8 mari categorii(
vfactori lega%i de boal (de tumora malign))
vfactori n legtur cu pacientul)
vfactori n rela%ie cu terapia i peronalul medical (factori iatrogeni))
vfactori lega%i de poibilitatea de urmrire dup tratament!
+iecare din acete categorii pot fi ubdi#izate n mai multe ubgrupe, dei nici o
claificare nu poate fi definiti#! Nici unul din factorii prognotici men%iona%i nu influ-
190
ONCOLOGIE GENERAL

en%eaz independent tratamentul ci, numai n contextul unor interac%iuni concomitente(
prin umarea ac%iunilor au anul$ndu-i reciproc efectele, ac%ion$nd direct au indirect!
0n plan practic, trebuie fcut ditinc%ia ntre factorii prognotici, identificabili la
momentul primului contact cu pacientul (exul, #$rta, factorii de ric, tadiul clinic etc!),
factori care unt rele#a%i odat explorarea c/irurgical, factori rele#a%i de examenul /ito-
patologic al tumorii (dimeniuni, limite de rezecabilitate, in#azia #aelor, numrul
ganglionilor in#ada%i) i factorii ce e #erific la f$ritul tratamentului (modificrile
clinice, /itologice, dup c/imio-radioterapie, rpunul la tratament etc)! Hrebuie amintit
c unii factori prognotici pot fi indentifica%i n curul e#olu%iei bolii maligne, al%ii n caz
de recidi# au metataze! 0n teorie, di#eritatea factorilor prognotici face dificil
tabilirea ponderii, a gradului de independen% a factorilor prognotici ntr-un tudiu
clinic! =e aemenea, rezultatele unei terapii pot fi emnificati# influen%ate de ac%iunea
factorilor prognotici! ?ezultatele #or fi ntotdeauna mai bune la pacien%ii cu factori
prognotici fa#orabili! =in acet moti#, factorii prognotici trebuie cunocu%i i ierar/iza%i
ca putere de a influen%a upra#ie%uirea!

Factorii e#ai )e neo$a4ie -t%"or'.

a. ,actori histologici

Bipul "istologic
2itologia (#arietatea morfologic) reprezint cu iguran% unul din factorii cei mai
importan%i prognotici pentru numeroae neoplazii, independent de tadiul clinic i
localizare! *proape toate tudiile clinice controlate tind indice o emnifica%ie
important a ubtipului /itologic!
Hotui, n unele neoplazii ponderea prognotic a /itiotipului ete minor fiind
de#anat de al%i factori precum gradul de diferen%iere tumoral (arcoamele de pr%i moi
ale adultului, carcinoamele mamare au ale tubului digeti#)!

Dradul de difereniere "istologic
0n unele localizri, n ciuda unei di#erit%i /ioto-patologice, elementul prognotic
principal l reprezint gradul de diferen%iere /itologic! ?ele#an%a prognotic a acetuia
poate -i aume o #aloare diferit, de la o neoplazie la alta!
*numite ubtipuri /itologice prezint itorii naturale imilare, ceea ce le dife-
ren%iaz ete gradul de diferen%iere tumoral! =e exemplu, cancerele pulmonare non-
mall
au tumorile germinale teticulare noneminomatoae, tumorile germinale o#ariene etc!
*natomo-patologic -au identificat caracteriticile /itologice au citologice a cror
grupare n grade prezint o #aloare prognotic! *tfel, n cancerele mamare, gradingul
.carff Iloom i ?ic/ardon reunete( gradul de diferen%iere, gradul de acti#itate mitotic
i pleomorfimul nuclear celular! *nalizele multifactoriale au indicat c gradul de
diferen%iere tumoral ete un factor prognotic independent i un element de decizie
terapeutic (n cancerele mamare tadiul >, cu axil negati#)!
0n cancerele de protat, corul /itologic <leaon au gradul de diferen%iere
/itologic (<) din arcoamele de pr%i moi unt factori de mare importan% prognotic i
contribuie la tadializare n multe neoplazii!

Dradul de inva&ie
>nfiltrarea tumoral n %euturile ubiacente, apreciat /itologic dup exereza
c/irurgical influen%eaz emnificati# prognoticul)de exemplu(
ONCOLOGIE GENERAL
191

- claificarea =u6e n cancerele colo-rectale)
- claificarea Clar6 n melanoamele maligne)
- infiltrarea tumoral n miometru n adenocarcinomul de corp uterin e aociaz cu o
probabilitate crecut de in#azie ganglionar i condi%ioneaz tratamentul!
*l%i factori /itologici cu #aloare prognotic unt( in#azia tumoral #acular,
infiltrarea limfocitar a tromei, ruperea capulei ganglionare i indexul mitotic!

b. ,actorii clinici

0n cadrul bilan%ului preterapeutic, clinicianul #a trebui g$ndeac trategia
terapeutic n func%ie de elementele prognotice extrae din datele itoricului bolii, a
examenului clinic, paraclinic i imagitic, uceptibile determine e#olu%ia ulterioar a
bolii maligne!

/tadiul clinic
,xtenia bolii ete unul din factorii prognotici deoebit de importan%i, probabil cel
mai important! >mportan%a in#aziei neoplazice la ni#elul organului primiti# au al anam-
blului organimului reprezint factorul cel mai frec#ent, identificat ca emnificati# n cele
mai multe tudii! Claificarea interna%ional HN1 con%ine elementele de decrip%ie cu
pri#ire la( extenia tumorii primiti#e (H1,2,:,8), apectul clinic al ganglionilor (N0,1,2) i
prezen%a metatazelor (10,1) (a e #edea capitolul 3.tadializarea tumorilor maligne5)!

4xtensia locoregional
=imeniunea tumorii (murat n diametrul u maxim) are o #aloare prognotic
emnificati#! *cet parametru ete inclu i n tadializarea HN1!
*tfel, cancerele mamare cu un diametru mai mic de 2cm prezint o upra#ie%uire
de p$n la 10-95P la 5 ani! Ea dimeniuni ale tumorii de la 5-;cm ni#elele de upra-
#ie%uire cad la 80P!
Cancerul renal la adult prezint o upra#ie%uire de ;0P la 5 ani pentru un diametru
de ;cm i de mai pu%in de :0P la 5 ani c$nd tumora moar pete 15cm!
&n element prognotic een%ial ete reprezentat de extenia parietal( n cancerele de
colon i igmoid ni#elele de upra#ie%uire unt de @0P la 5 ani c$nd leziunea ete limitat
la mucoa, de 9:P c$nd infiltra%ia e extinde dincolo de eroa i de :@P la 5 ani c$nd
tumora depete peretele recto-igmoidian! >mportan%a exteniei locoregionale ete cel
mai adeea corelat cu ni#elul de extenie ganglionar!
.ediul (localizarea ini%ial) ete o no%iune claic, ca factor prognotic determinant!
*tfel, prognoticul melanomului malign cutanat localizat pe extremit%i ete mai
bun fa% de localizrile cer#ico-faciale i tronculare! ,#olu%ia ete fa#orabil c$nd
melanomul e dez#olt pe leziuni preexitente (ne# cutanat), (85P upra#ie%uire la 10
ani) fa% de melanoamele maligne ur#enite 3de no#o5 (2-;P upra#ie%uire la 10 ani)!
Cancerul de rect uperior (nalt) prezint un prognotic mai bun (55P #indecare la 5
ani) fa% de localizrile de la ni#elul rectului inferior (85P rate de #indecare la 5 ani)!
Eocalizri di#ere n acelai organ pot reac%iona la aceiai factori prognotici
(exemplu, glande endocrine i lacrimale)! Nu acelai lucru e poate afirma depre alte
localizri precum( $n, pancrea, plm$n, unde localizarea la ni#elul diferitelor regiuni
anatomice poate a#ea un prognotic diferit!
192
ONCOLOGIE GENERAL

4xtensia ganglionar
?eprezint un factor prognotic de o importan% co#$ritoare! *tfel, n cancerele
mamare, prezen%a metatazelor ganglionare ete n mod emnificati# corelat cu
dieminarea metatatic la ditan%!
=e exemplu, tudiile multifactoriale n cancerul mamar au indicat importan%a #alorii
prognotice pecifice exteniei ganglionare mai ale la femeile n premenopauz!
Hratamentele adKu#ante (c/imio-/ormonoterapie) unt adminitrate n func%ie de
acet parametru prognotic!
"entru melanoamele maligne cutanate, upra#ie%uirea la 5 ani ete de 52P c$nd
ganglionii unt negati#i, de :9P c$nd unt microcopic poziti#i i 1:P c$nd unt clinic
in#ada%i!

#iseminarea la distan
=ecoperirea metatazelor la momentul bilan%ului preterapeutic (circa :0P din toate
cazurile) reprezint un factor prognotic nefa#orabil care anuleaz emnifica%ia
maKorit%ii
altora! =e mul%i ani, prezen%a metatazelor emnific aben%a poibilit%ii de #indecare!
*tzi, anumite cancere metatatice (nefroblatom, coriocarcinom placentar, cance-
rele teticulare) pot fi #indecate i n tadii metatazate!
1etatazele diferite nu au ntotdeauna aceeai emnifica%ie! *tfel, n cancerul
mamar metatazele cutanate i ooae unt /ormonoreponi#e i prezint un prognotic
mai bun fa% de metatazele #icerale (pulmon, ficat, creier)!
Numrul metatazelor agra#eaz prognoticul! =ecoperirea celei de a doua
localizri canceroae nu emnific neaprat o localizare metatatic, dar agra#eaz
prognoticul (ex! n cancerele mamar au o#arian aociat cu cancer de colon)!

c. ,actorii biologici

1ar6erii tumorali unt ubtan%e eliberate de tumori au n rela%ie cu prezen%a
acetora n organim (a e #edea capitolul 31ar6erii tumorali5)! &nul din rolurile
mar6erilor tumorali ete i cel prognotic!
Ni#elele crecute ale mar6erilor tumorali emnific caracterul progrei# al bolii i
poart o emnifica%ie prognotic peiorati# (de exemplu n coriocarcinom, cancerul de
teticul, limfoame maligne etc!)!
Hrebuie ubliniat c pentru maKoritatea mar6erilor tumorali #aloarea prognotic
ete incontant i nedemontrat! "rincipalii mar6eri tumorali cu #aloare prognotic
unt(
- imunoglobulinele monoclonale n mielomul multiplu)
- aocia%iile de( E=2, *+" i 2C< cu o #aloare prognotic n cancerele teticulare
noneminomatoae)
- antigenul pecific protatic (".*) n cancerele protatice)
- catepina = (endoglicozidaza) n cancerele mamare)
- dozarea receptorilor etrogenici i progeteronici cu #aloare prognotic emnificati#
mai ale la pacientele cu cancere mamare n potmenopauz)
- citometria de flux (flo- citometrD) e#alueaz acti#itatea unei tumori prin calculul
procentului de celule n faza . (de intez a *=N i con%inutul normal au nu de *=N
al celulelor \ ploidia)! =atele pe care aceat metod le aduce n numeroae tipuri de
tumori au o #aloare prognotic emnificati#)

ONCOLOGIE GENERAL
19:

- intereul prognotic al expreiei cantitati#eUcalitati#e a anumitor oncogene celulare
(c-erbI, c-mDc, c-raf etc!) au a produilor acetora (ex! a receptorilor factorilor
epidermali de cretere) ete n cur de e#aluare! &na dintre oncogenele cu rol
prognotic mai bine tudiat ete c-erbI2! *tfel, numeroae tudii implic$nd mii de
pacien%i au artat c anomalii ale c-erb2 (amplificare genic i upraexpreia
proteinei) unt aociate cu un prognotic nefa#orabil la pacientele cu cancer mamar!
?ecent, date urprinztoare experimentale ugereaz c i expreia Koa a proteinei
c-erb2 ete un puternic factor prognotic negati# la femeile cu cancer mamar cu
tumori receptori-etrogen negati#i!

d. ,actorii terapeutici

4voluia preterapeutic
=urata itoriei naturale a bolii poate a#ea o influen% #ariabil aupra e#olu%iei ub
tratament! Neoplazia n tadiu localizat, fr prezen%a metatazelor regionale limfogan-
glionare, cu e#olu%ie de durat, ugereaz o e#olu%ie ulterioar fa#orabil!
=in contra, o tumor cu debut clinic recent, cu cretere rapid n dimeniuni, cu
prezen%a e#entual a metatazelor are un prognotic nefa#orabil!
=in acet moti#, mrimea inter#alului dintre primul imptom clinic i momentul
diagnoticului ete un element de prognotic important pentru maKoritatea neoplaziilor!

Bratamentul iniial
Corectitudinea primei ec#en%e terapeutice are o mare importan% n tabilirea
e#olu%iei ulterioare a pacien%ilor! ,te cunocut principiul oncologic al emnifica%iei
/otr$toare a primei ec#en%e terapeutice( indica%ie, oportunitate, inten%ie curati#!

Bratamentele anterioare
0n linii generale, terapia unei recidi#e tumorale determin rezultate inferioare celor
ob%inute dup tratamentul ini%ial al tumorii primare!
*cet factor include implicit i corectitudinea tratamentelor precedente (doze,
inter#al de timp, experien%a ec/ipei terapeutice)!

/tadiul patologic
Cerificarea patologic a exteniei anatomice reale a bolii poate aduga informa%ii
precie la factorii prognotici! *tfel, interearea unor organe au forma%iuni la ditan%
au extenia loco-regional a tumorilor olide (caracteriticile de infiltrare a tumorii
primare, prezen%a au nu a infiltratului limfocitar peritumoral, extenia dincolo de capula
au eroaa organelor, numrul ganglionilor in#ada%i, ediul acetora) #erificat /ito-
patologic ete de prognotic nefa#orabil!
&nii dintre aceti factori fac parte integrant din tadializarea unor tumori (ex!
claificarea Clar6 pentru melanoamele maligne)!

/imptomele i semnele asociate
"rezen%a unor imptome de boal unt do#ada afectrii unor organe #itale, n unele
cazuri exit$nd emne de importan% prognotic precum( febra, tranpira%iile, pierderea
ponderal n limfoame (indromul I)!

198
ONCOLOGIE GENERAL

,actorii ce privesc pacientul

/exul
Cu excep%ia tumorilor care nu unt ex-dependente (o#ar, uter, protat, teticul)
maKoritatea celorlalte neoplazii demontreaz un comportament diferen%ial n func%ie de
ex! 0n linii generale, prognoticul tumorilor olide la femei pare fie mai pu%in e#er
fa% de brbat (melanoamele, arcomul ,-ing, carcinoamele cer#ico-faciale, boala
2odg6in)) fac excep%ie anumite localizri ca tomacul, glanda mamar, unde emnifica%ia
prognotic ete in#er!
0n alte neoplazii, precum limfoamele non-2odg6in, mielomul multiplu, carcinomul
pulmonar, pancreatic nu e ober# o diferen% ubtan%ial ntre exe!

-.rsta
>nfluen%a #$rtei aupra tratamentului i te/nicilor diagnotice ale neoplaziilor ete
mai mic dec$t ete obinuit preupu! Hotui, pentru numeroae cancere, #$rta conti-
tuie un factor prognotic independent fa% de alte #ariabile, de exemplu #arietatea
/itologic n leucemiile acute (leucemia acut are un prognotic in#er propor%ional n
func%ie de #$rt)!
"entru unele neoplame #$rta apare ca un element prognotic fa#orabil
(limfoamele maligne non-/odg6in, cancerele bron/opulmonare)!
=in contra, n unele neoplazii, #$rta apare ca un element de prognotic nefa#orabil!
=e exemplu( femeile cu neoplazii mamare cu tumori mai mari de 1cm n diametru, cu
receptori etrogen negati#i, de #$rte ub :5 de ani reprezint grupa de prognotic
nefa#orabil n cadrul grupei de paciente fr in#azia ganglionilor axilari!
=in punct de #edere al practicii clinice #$rtele a#anate unt mai frec#ent aociate
cu alte boli cronice care limiteaz poibilitatea adminitrrii unui tratament agrei#!

/tarea general a pacientului ete unul din cele mai importante elemente
prognotice!
,xit cel pu%in dou cale de apreciere a trii generale (numit 3tatu de
performan%5) a pacien%ilor( cala 7arno#c/D i cea O1. (dubrod)!
.tatuul de performan% -a demontrat a fi un factor prognotic important mai ale
n neoplaziile n faze local-a#anate au dieminate la momentul diagnoticului, de exem-
plu( n limfoamele non-/odg6iniene au n carcinoamele bron/o-pulmonare ce neceit
tratamente agrei#e (c/imioterapie, radioterapie pe c$mpuri largi au pe zone critice)!
.tatuul de performan% i coner# #aloarea a de factor prognotic important i n
cazul c$nd ur#in i alte aocia%ii patologice!

/arcina
Ea o pacient cu cancer mamar, prezen%a arcinii poate influen%a negati#
prognoticul prin limitarea poibilit%ii optime de tratament! .arcina determin o
influen%
nefa#orabil aupra e#olu%iei cancerelor a#anate de col uterin i a melanoamelor
maligne!
0n neoplamele mamare, arcina are un caracter prognotic peiorati# c$nd neoplazia
ur#ine la f$ritul arcinii au n perioada de alptare! .arcina nu pare fie de
prognotic nefa#orabil n formele fr in#azie axilar dac e aplic tratamentul c/iar
dac exit recomandarea de e#itare a arcinilor n curul primilor 2-: ani ce ur#in dup
terapie!

ONCOLOGIE GENERAL
195

2actorii psi"ologici i nivelul socio-cultural
+actorii pi/ologici condi%ioneaz acceptarea tratamentului i participarea
pacientului la programul terapeutic! Complian%a pacientului exprim adeziunea a la
tratamentul propu i cooperarea cu medicul curant! *ceata depinde adeea de calitatea
dialogului medic-pacient!
Ni#elul ocio-cultural condi%ioneaz gradul de n%elegere a aplicrii tratamentelor i
a urmririi pacien%ilor! ,duca%ia poate fi o barier la mai multe ni#ele n aplicarea unor
tratamente!

,actorii iatrogeni

=intre factorii iatrogeni e pot men%iona(
a! precocitatea diagnoticului) medicul poate influen%a prognoticul prin rapiditatea
cu care tabilete diagnoticul n momentul n care pacientul e prezint cu primele
imptome! Hrebuie amintit c anumite cancere cu e#olu%ie lent i coner# un bun
prognotic c/iar i dup un diagnotic tardi#, n timp ce alte cancere e#oluti#e,
decoperite precoce au un prognotic nefa#orabil (cancerele bron/o-pulmonare)!
b! corectitudinea tratamentului ini%ial i pluridiciplinar! Caloarea primului get
terapeutic ete een%ial n oncologie! &n protocol terapeutic neadec#at au incomplet
poate determina nu numai creterea poibilit%ilor de recidi#, dar mpiedic poibilitatea
ulterioar de a adminitra tratamentul optim!
*bordarea multidiciplinar reprezint un aport een%ial pentru definirea ec#en%elor
terapeutice cele mai eficace i pentru limitarea ec/elelor unui tratament neadec#at!
,xperien%a medical dob$ndit de o ec/ip medical care a tratat un numr mare de
neoplame de un anumit tip poate conferi o competen% care influen%eaz prognoticul!
Calitatea rela%iei medic-pacient reprezint un element prognotic! Capacitatea de a lua o
anamnez detaliat, de a executa un examen clinic competent, intruc%ia adec#at a
medicului curant conduc la o mai bun repectare a protocolului de tratament propu i
faciliteaz urmrirea periodic (upra#eg/erea) pacientului!

,actorii care depind de instituia de tratament

#otarea te"nic
=ac un centru de tratament oncologic nu dipune de dotrile neceare pentru un
abord diagnotic i terapeutic adec#at, probabilitatea introducerii unui element prognotic
nefa#orabil ete crecut! 0n itua%ia aplicrii unui tratament pluridiciplinar, poibilitatea
de a ndeplini ec#en%ele terapeutice adec#ate poate fi realizat n condi%iile exiten%ei
unor pecialiti i a unor miKloace adec#ate!

+ondiiile terapeutice
"rognoticul unui neoplam depinde foarte mult de tratamentul aplicat!
*tfel, n actul c/irurgical calitatea exerezei n %eutul nto, inten%ia curati# au
paleati#, acurate%ea examenului anatomo-patologic al pieei de exerez unt factori
prognotici determinan%i!
0n radioterapie, poibilitatea de terilizare loco-regional depinde de factori precum
tipul /itologic (radioenibilitatea tiular), doza de radioterapie, frac%ionarea dozei i
calitatea planului de iradiere, factori care trebuie a#u%i n #edere n dicutarea unor
rezultate terapeutice!
199
ONCOLOGIE GENERAL

"entru c/imioterapie, factori precum c/imioenibilitatea, efectul dozei, ritmul de
adminitrare, protocoalele utilizate, toleran%a la citotatice i rpunul la tratament unt
factori ce condi%ioneaz rezultatele terapeutice!

*osi$ilitile de control a re&ultatelor
Controlul rezultatelor (rpunul la tratament) c$t i urmrirea pacien%ilor contituie
premiza diagnoticului i tratamentului precoce ale unei recidi#e!
"oibilitatea de control eficace a pacien%ilor dup tratament i urmrirea lor n
teritoriu de#ine un factor prognotic foarte important care depinde de centrul oncologic
repecti#!
=e exemplu, un factor dependent de pacient ete acceibilitatea la intitu%iile
anitare n func%ie de teritoriul geografic, ni#elul cultural i poibilit%ile economice!
0n concluzie, factorii prognotici contituie un anamblu de elemente adeea inde-
pendente i de complexitate #ariabil n func%ie de tipul neoplazic!

Anai4a factorior $ro#nostici

+actorii prognotici unt foarte numeroi) unii unt n rela%ie cu factorul uman,
precum cei care depind de pacient au de medic, i unt de natur calitati#! *naliza
cantitati# a acetora ete foarte dificil, dei importan%a lor ete mare!
*numi%i factori prognotici unt aocia%i condi%iilor terapeutice i incit la ameliora-
rea te/nicilor de tratament! *l%ii unt n rela%ie cu caracteriticile clinice, /itologice au
biologice ale tumorilor!
.tabilirea ponderii fiecrui factor n elaborarea prognoticului poate face obiectul
unor analize precie! *ceat e#aluare conduce la e#itarea n bilan%ul preterapeutic a
factorilor redundan%i care antreneaz un cot pi/ologic i material inutil pentru bolna# i
ocietate!

'nali&a multifactorial
1etodele tatitice actuale au propu e#aluarea ricului relati# de dece au de
recidi# n func%ie de di#eri factori prognotici!
0n acet cop e utilizeaz o analiz de tip multifactorial, cea mai cunocut n
oncologie fiind analiza plurifactorial dup modelul regreional Cox!
1etoda cunocut ca 3modelul Cox5 au a /azardelor propor%ionale ete una dintre
cele mai utilizate atzi n oncologie i ete coniderat ca o metod acceptabil pentru a
determina importan%a relati# a poten%ialilor factori prognotici la un grup de pacien%i
dintr-un tudiu clinic a#$nd ca obiecti# upra#ie%uirea! Conform acetei metode, ratele de
dece pentru cei afla%i n lotul de tudiu unt egale cu ale celor ce prezint #alori minime
ale factorilor de ric! &n important rezultat, dup modelul regreional Cox ete aprecierea
ricului relati# de dece la cei ce prezint un ni#el al factorilor de ric comparabil cu cei
cu ni#el bazal al acetor factori de ric! "ractic, modelul Cox permite identificarea
factorilor prognotici emnificati#i n condi%iile ac%iunii imultane a tuturor celorlal%i
factori!
*plicarea acetui model de analiz multifactorial a permi identificarea unor aa
numite #r%$e )e risc!

'plicarea anali&elor multifactoriale
&tilizarea acetor analize a permi identificarea unor ubgrupe prognotice n cadrul
acelorai tadii de boal, cu o mare importan% terapeutic!
ONCOLOGIE GENERAL
19;

=e exemplu, pot fi citate( limfoamele maligne non-/odg6in de nalt malignitate
unde analiza multifactorial a permi elaborarea unui model de factori prognotici cu
nalt emnifica%ie!
*tfel, caracteriticile clinice ce unt independent aociate cu upra#ie%uirea i
recidi#a potterapeutic unt( #$rta pete 90 ani, tatuul de performan% r ;0P, #alorile
crecute ale E=2, tadiile *nn *rbor >>> i >C, prezen%a afectrii extraganglionare!
*cete trturi au fot ncorporate ntr-un model ce identific grupele de pacien%i
cu ricuri diferite de dece!
?icul relati# indi#idual pentru dece ete determinat prin adugarea numrului de
factori de prognotic ad#eri prezen%i la momentul diagnoticului! .e determin ricul
relati# de dece n func%ie de grupa de ric n care e ncadreaz pacientul( ric czut,
mediu (intermediar) i nefa#orabil (/ig/)!
0n tumorile teticulare, un indice prognotic imilar a fot elaborat n urma
e#iden%ierii prin analiza multifactorial a urmtoarelor #ariabile prognotice negati#e(
*+" a 1000ngUml, 2C< a 5000&>Ul, E=2 a 1,5xN i prezen%a metatazelor #icerale
extrapulmonare!
.-au identificat n baza acetor #ariabile : grupe de ric( ric czut-cu @2-@'P
upra#ie%uire la 5 ani) ric mediu-cu upra#ie%uire de 95-;5P la 5 ani i ric nefa#orabil
(nalt) - cu 80-8@P upra#ie%uire la 5 ani!
0n cancerul mamar cu axil negati# (N0), identificarea unor ubgrupe de ric cu
aKutorul factorilor prognotici identifica%i prin analiza multifactorial a permi elucidarea
unei dileme terapeutice importante( la care dintre acete paciente ete necear au nu un
tratament c/imioterapic adKu#ant! *tfel, factorii de prognotic cu #aloare emnificati#
negati# la pacientele cu cancere mamare i axila negati# unt(
- pacientele cu #$rte ub :5 de ani)
- tumori cu dimeniuni de pete 1cm)
- gradul de diferen%iere czut (gradul :-8))
- aben%a receptorilor etrogenici i progeteronici (,? i "g?)!
*u fot identificate : ubgrupe de ric( ric czut, intermediar i crecut (cu cel
pu%in unul din factorii men%iona%i prezen%i) - #ezi tabelul 1:!1!

Factori
Risc sc'4%t
Risc inter"e)iar Risc cresc%t
1rimea tumorii
r1cm 1-2cm a2cm
,? i "g?

V
V

\
<radul diferen%ierii 1
1-2

2-:
C$rta

a:5ani

r:5ani
Ta!e 11.1! #efinirea categoriilor de risc la pacientele cu axila negativ

=in punct de #edere practic, pacien%ii din grupa ric crecut prezint indica%ii pentru
tratamentul c/imioterapic adKu#ant, n timp ce n grupa cu ric intermediar, tratamentul
adKu#ant ete op%ional!
Ea femeile cu axil poziti#, n func%ie de numrul de ganglioni in#ada%i pacientele
e mpart n : ubgrupe(

v1-: ganglioni in#ada%i)

va 8 ganglioni in#ada%i)

v@-10 ganglioni in#ada%i (cu prognotic nefa#orabil)!
Hratamentul adKu#ant e recomand la femeile cu cancer mamar cu axil poziti#,
#$rt r :5 de ani, tumor a 1cm, grad de diferen%iere :-8, receptori ,? i "g? negati#i!
19@
ONCOLOGIE GENERAL

?ecent, n cancerele renale a#anate (tudiu pe 9;0 de pacien%i), analiza multi#ariat
a identificat 5 factori preterapeutici aocia%i cu o upra#ie%uire mai curt( tatuul de per-
forman% czut (>7r @0P), #alori crecute ale lacticde/idrogenazei erice (E=2 a1,5x
#alorile normale), ni#ele czute de /emoglobin, prezen%a /ipercalcemiei (a 10mgUdl) i
aben%a nefrectomiei prealabile! 1edia de upra#ie%uire ete de 20 de luni la pacien%ii cu
0
factori de ric, de 10 luni la pacien%ii cu 1-2 factori prognotici prezen%i i de 8 luni la cei
cu : au mai mul%i factori prognotici prezen%i!
0n oncologie, tudiul factorilor prognotici i aum un rol important prin
ncadrarea pacien%ilor n di#ere ubgrupe terapeutice unde tratamentul agrei#, greu
tolerat de pacient, nu ete necear iar diminuarea intenit%ii tratamentelor determin
rezultate imilare, cu o diminuare n a efectelor ecundare cu impact aupra calit%ii
#ie%ii! Cu alte cu#inte, de#ine poibil #iul oncologilor de pretutindeni de
3indi#idualizare5 a tratamentelor oncologice!
*naliza factorilor prognotici a permi rezultate remarcabile contribuind la
optimizarea indica%iilor terapeutice i, indirect, la ucceele oncologiei moderne!


1! 1artD 1!, ,rrieau <!- >dee clef en cancRrologie, .andoz,1''1( 9:-@5!
2! 1iron E!- Cancerul de teticul, ,ditura "olirom, >ai, 1'''(@;-':!
:! 1otzer ?G, 1azumdar 1, Iaci6 G, Ierg J!- .ur#i#al and prognotic tratification of
9;0 patient -it/ ad#anced renal cell carcinoma, G! Clin! Oncol! 1''',1;(@)( 25:0-
2580!

ONCOLOGIE GENERAL
19'

CAPITOLUL 15

DECI6IA TERAPEUTIC @N CANCER

Ea nceputul ecolului BB>, cancerul continu rm$n una dintre cele mai gra#e
probleme cu care e confrunt tiin%a medical!
Oncologia a fcut progree coniderabile n n%elegerea etiopatogeniei, biologiei i
tratamentului afec%iunilor maligne!
*cete progree, dei relati# pu%in pectaculoae unt contante i uceptibile
amelioreze permanent atitudinile terapeutice n maKoritatea neoplaziilor! Columul mare de
informa%ii impune mereu re#izuirea #ec/ilor concepte i adoptarea de noi conduite
terapeutice, u%inute de rezultatele numeroaelor tudii clinice ntreprine n numeroae
centre oncologice de pretigiu din ntreaga lume!
Oncologia clinic modern a de#enit una dintre primele dicipline clinice ce a
impu pe car larg i din ce n ce mai perfec%ionat conceptul de organizare a planului de
tratament!
*meliorarea progrei# a fiecrei modalit%i terapeutice, dar mai ale utilizarea lor
ntr-o trategie terapeutic unitar, a permi pentru numeroae cancere creterea
numrului de #indecri, creterea upra#ie%uirii, diminuarea efectelor ecundare i a
ec/elelor pe termen lung!
*tfel, dup =e Cita n 1'@5 contribu%ia di#erelor metode terapeutice la #indecarea
pacien%ilor cu cancer era(

- c/irurgie 50,5P)

- radioterapie 2;,5P)
-
c/irurgie
i radioterapie 1:,@P)

- c/imioterapie 2,@P)
-
c/imioterapie
i alte metode 5,5P!
*ocierea di#erelor metode de tratament a aprut din neceitatea e#itrii cauzelor
de eec pecifice fiecrei modalit%i i ameliorrii rezultatelor!

Princi$iie #enerae ae )eci4iei tera$e%tice /n cancere

0n ciuda di#erit%ii neoplaziilor, exit totui c$te#a principii comune care permit,
n func%ie de extenie i #arianta /itologic, aocierea Kudicioa a diferitelor metode n
trategii coerente!
Orice decizie terapeutic n oncologie ete precedat de o etap de bilan% global, ce
urmrete ntruneac elementele neceare deciziei terapeutice pe baza datelor
furnizate de examenele clinice, biologice i imagitice (tabel 18!1)!
,lementele principale ale deciziei terapeutice unt concretizate n definirea
factorilor prognotici caracteritici fiecrui bolna#! +actorii prognotici pri#ec tumora
malign (tadiul, #arietatea /itologic, mar6erii de agrei#itate), pacientul (exul, #$rta,
tatuul biologic, boli aociate) i actul medical (momentul diagnoticului, metode
terapeutice efectuate, gradul de dotare i experien%a oncologic a ec/ipei de terapeu%i)!
Cunoaterea factorilor prognotici permite alegerea unei atitudini terapeutice
diferen%iate, n func%ie de grupa de risc i interpretarea n pirit critic a datelor din
literatur!

1;0
ONCOLOGIE GENERAL

Dia#nostic cert )e "ai#nitate

2itopatologie

1ar6eri tumorali
.tadializare

+actori
prognotici

Deci4ie
1- abten%ie terapeutic

Deci4ie +

?adical

"aleati#

"rimar

*dKu#ant

?H

C2H

C/irurgie
C/irurgie

?H

C2H ?H PG- C2H
C2H

?H M radioterapie, C2H M c/imioterapie

Ta!e 15.1. 'lgoritm de deci&ie terapeutic la pacienii cu cancer

Ca o regul general n oncologie, prima secven terapeutic prezint o #aloare
prognotic important ub apectul corectitudinii indica%iei i a calit%ii te/nice de
aplicare! O eroare de e#aluare au de aplicare a primei ec#en%e terapeutice influen%eaz
negati# rezultatul final!
"entru tumorile localizate, fr dieminare la ditan%, e impune aprecierea
mar6erilor de agrei#itate (/itopatologici i tumorali) cu #aloare predicti# aupra
poten%ialului metatatic!
*tunci c$nd poten%ialul metatatic ete czut (tumori cu e#olu%ie lent, bine
diferen%iate), tratamentele locale, c/irurgicale i radioterapice unt uceptibile de a
determina, ingure, #indecarea!
*precierea mar6erilor de agrei#itate conduce la e#aluarea ricului metatatic i la
decizia de adminitrare a terapiilor itemice (c/imio-, /ormono-, imunoterapia)! =ecizia
ec#en%ei terapeutice #a trebui %in cont i de efectele ecundare aociate n func%ie de
tarea general i poten%ialul biologic al pacientului!
ONCOLOGIE GENERAL
1;1

Hratamentele oncologice de regul unt agrei#e i no%ite de efecte ecundare
imediate i tardi#e (ec/ele i mutilri)! .trategia terapeutic trebuie reprezinte un
ec/ilibru ntre ceea ce ete biologic util i ceea ce ete noci#! 0n tumorile dieminate,
tratamentele ini%iale unt cele itemice! 0n fa%a unei tumori c/imiorezitente, fr un r-
pun terapeutic fa#orabil, a$stenia terapeutic reprezint o atitudine logic n contextul
unei agrei#it%i inutile!
Oncologul de#ine adeea factorul de decizie al diagnoticului i tratamentului
pacientului cu cancer, n cadrul ec/ipei pluridiciplinare!
0n acet context unt neceare urmtoarele principii (reguli) de management a
pacientului cu cancer(

'. <u se ncepe niciodat tratamentul oncologic fr un diagnostic histologic.
"rimul pa, een%ial n e#aluarea pacientului, ete de a e tabili cu certitudine dac
aceta are au nu cancer!
"rocedura diagnotic trebuie fie igur i c$t mai pu%in poibil in#azi#!
1aterialul biologic ob%inut trebuie fie adec#at pentru a efectua un diagnotic de
certitudine!
.tabilirea diagnoticului numai pe c$te#a celule ob%inute prin citologie (pltur
bronic, put, urin) au prin punc%ia apirati# cu ac fin impune mult pruden% t
=iagnoticul /itologic ete n mod particular important n e#aluarea unui pacient
care a mai a#ut un cancer n antecedente i prezint un nou imptom au emn de boal (o
leziune ooa)! 0n aceat itua%ie, ete necear e documenteze dac acet nou
imptom au emn ete datorat unei recidi#e, unui cancer nou, diferit de primul, au ete
datorat altei afec%iuni neoncologice, intercurente! =eterminarea e #a face numai pe baza
biopiei!

). Botdeauna se va proceda la stadializarea exact a pacientului.
=ei principiul pare e#ident, de multe ori clinicianul nu ader la aceta t
Odat diagnoticul precizat, trebuie ntreprine toate procedurile neceare pentru a
determina c$t de extin ete boala neoplazic!
.tadializarea ete cel mai bun indicator pentru tratament, dar i pentru pre#enirea
complica%iilor unui tratament ce pot afecta e#er calitatea #ie%ii pacientului!
0n procedura de tadializare e #a lua n coniderare itoria natural a bolii maligne!
=e exemplu, unt neoplazii care nu metatazeaz dec$t rar oo( cancerul colo-rectal,
limfoamele! 0n prezen%a durerilor ooae trebuie declanate in#etiga%iile de cercetare a
c/eletului!
"lanificare tadial #a lua n coniderare ec#en%a tratamentelor particulare fiecrui
tadiu de boal!
*tfel, odat tabilit indica%ia unui tratament itemic, cutarea altor determinri
metatatice nu are rele#an% practic!
.tadiul bolii trebuie nregitrat cu griK pentru a nu crea itua%ii confuze odat cu
e#olu%ia bolii! *precierea rpunului tumoral pe baza murtorilor 3%intelor terapeutice5
tumorale tabilete dac pacientul a fot reponi# la terapia aplicat!

+. /e va recurge, pe c.t posi$il, la alegerea unei proceduri terapeutice
multimodale
=ecizia terapeutic ar trebui luat n cadrul unui comitet de decizie din care fac
parte oncologul medical, radioterapeutul, c/irurgul oncolog, anatomopatologul (comiia
oncologic)!
1;2
ONCOLOGIE GENERAL

0n cadrul conferin%elor de decizie e #or analiza pacien%ii, caz cu caz, n detaliu!

#. 2iecare deci&ie terapeutic va fi fcut cu spirit de compasiune pentru pacient i
va respecta calitatea vieii pacientului.
>mpactul tratamentului aupra calit%ii #ie%ii nu trebuie pierdut din #edere!
0n general, exit tendin%a ca oncologul upraetimeze durata de upra#ie%uire a
pacien%ilor cu un factor de ordinul : au 8 fa% de upra#ie%uirea real! *cet optimim
influen%eaz i electarea unei anumite decizii terapeutice pentru pacient!
&n foarte bun indicator al deciziei dac tratamentul poate aKuta cu ade#rat
pacientul, ete aprecierea status-ului de performan% fizic al pacientului!
.tatuul de performan% a fot clar demontrat a a#ea o foarte bun corela%ie cu
upra#ie%uirea i ana de rpun la tratament!
.tatuul de performan% #a fi apreciat dup criteriile calelor 7arnof6D, ,CO< X
dubrod au .out/ern OncologD <roup i trebuie fie a#ut n #edere n determinarea
managementului pacientului!
Calitatea #ie%ii i durerea pot fi apreciate obiecti# mai dificil, dar exit deKa criterii
de murare a acetora ca intrumente de lucru n tudiile clinice!

4. Bratamentul administrat iniial tre$uie s fie n doze maxime.
Odat decizia terapeutic luat, tratamentul efecti# trebuie adminitrat c$t mai
repede, la intenitatea maxim poibil!
?ela%ia dintre intenitatea dozei i rpunul la c/imioterapie ete bine documentat
pentru o erie de neoplame (limfoame, cancer mamar, teticular, .CEC)! =in acet moti#
adminitrarea unui tratament n dozele maxim tolerate ntr-un inter#al curt de timp ete
un concept important!

2. <ecesitatea de a include pacientul ntr-un studiu clinic
.-a etimat c pe plan mondial numai :P din pacien%i unt eligibili n tudiile
clinice i efecti# recruta%i n acetea!
Oncologul ete cea mai adec#at peroan pentru a decide care pacien%i pot fi
inclui ntr-un tudiu clinic! .tudiile clinice (trialuri) unt ingurele n mur aduc
rpunuri la numeroaele ntrebri legate de problemele terapeutice ale cancerului! =in
acet moti#, acetea trebuie ncuraKate prin recrutarea de pacien%i!
&n alt concept practic ete acela conform cruia, n afara tudiilor clinice,
tratamentele adminitrate #or fi cele tandard i nu cele n cur de tudiu!
*titudinea practic curent cont n aplicarea armonioa, uccei# au comple-
mentar a diferitelor miKloace terapeutice cu copul eradicrii bolii n tadiile ini%iale, iar
n tadiile a#anate, prelungirea #ie%ii cu aigurarea confortului fizic i pi/ic al
pacientului!
=ecizia terapeutic n oncologie e bazeaz n primul r$nd pe tadializarea bolii, pe
factorii de prognotic particulari fiecrei localizri i fiecrui pacient n parte!

A!or)% $acienior c% cancere /n sta)iie iniiae

"acientul care e prezint la medic cu un neoplam diagnoticat n tadii precoce #a
ob%ine beneficiile unei terapii curati#e!
"entru maKoritatea pacien%ilor, dar n mod particular pentru cei cu o e#olu%ie limitat
a perioadei clinice detectabile a bolii, momentul detec%iei precoce reprezint i cea mai
bun oportunitate de #indecare a bolii maligne!
ONCOLOGIE GENERAL
1;:

"rimul pecialit n cancer care ia contact cu pacientul cu cancer #a trebui
procedeze la elaborarea planului terapeutic care, n func%ie de factorii prognotici,
aigure pacientului anele cele mai mari de #indecare!

1! ob%inerea certitudinii bolii canceroae prin examenul /itopatologic)
2! tabilirea exteniei reale a cancerului primar)
:! e#aluarea exteniei ganglionare i a exiten%ei au nu a bolii metatatice, %in$nd
cont de itoria natural a bolii)
8! efectuarea conultului multidiciplinar (comiia de decizie oncologic) n
#ederea primului abord terapeutic al cancerului)
5! aplicarea primului tratament la intenitatea optim (multimodal i maxim))
9! e#aluarea categoriei factorilor de ric i a neceita%ii aplicrii tratamentului
adKu#ant, dup terapia primar)
;! tabilirea unei c/eme de urmrire potterapeutic a pacientului n func%ie de
ricul de recidi# al pacientului!
Ta!e 15.+. '$ordul pacienilor cu neopla&ii n stadii iniiale

Ob%inerea e#iden%ei /itopatologice ete o condi%ie ubliniat anterior!
Iiopia cu ac ub%ire poate er#i pentru certificarea diagnoticului n prezen%a
malignit%ii, dar biopia excizional ete preferabil!
Humorile de mici dimeniuni, n tadii incipiente, n func%ie de localizare au
/itologie pot fi tratate prin c/irurgie au radioterapie!

+"irurgia
C/irurgia ete indicat n cazul tumorilor limitate au acceibile!
0n tadiile tumorale ini%iale (precoce), c/irurgia are inten%ie terapeutic curati#!
C/irurgia poate fi radical (exereza de organ) au limitat la tumor (tumorectomie,
lobectomie)! "rincipiul de baz ete acela de a ob%ine margini de rezec%ie tumoral libere
(marginile de iguran%), prin extirparea tumorii i e#entual a ganglionilor regionali, fr
dieminarea celulelor neoplazice n curul inter#en%iei!
C/irurgia tadiilor tumorale localizate nu trebuie rm$n un get izolat ci e
integreze ntr-o trategie pluridiciplinar!

!adioterapia
?adioterapia e aplic tumorilor radioenibile pentru ob%inerea terilizrii %eutului
tumoral n tumorile localizate! >ndica%iile radioterapiei unt aceleai cu ale c/irurgiei, dei
rezultatele unt dicret inferioare celor ob%inute prin c/irurgie!
*ocierea c/irurgiei i radioterapiei e face n copul ameliorrii controlului local i
a reducerii anelor de recidi#e locale!
"rin aociere, acete dou modalit%i terapeutice e completeaz reciproc( c/irurgia
ndeprteaz centrul tumorii, mai radiorezitent, iar radioterapia ac%ioneaz aupra
exteniilor tumorale microcopice, inextirpabile, periferice, radioenibile!
Hotodat, aceat aociere permite e#itarea unor inter#en%ii mutilante, opera%iile
coner#atorii fiind urmate de radioterapie cu ec/ele minime (de exemplu tratamentul
coner#ator al cancerului mamar)!
Hotui, n trategia terapeutic global nu trebuie uitat ca radioterapia ete un miKloc
terapeutic locoregional i aocierea cu c/irurgia #a determina o cretere a controlului
local al tumorii prin cderea ratelor de recidi# local, dar #a influen%a foarte pu%in au
deloc upra#ie%uirea n prezen%a bolii micrometatatice!
1;8
ONCOLOGIE GENERAL

0n ultimele decade, odat cu n%elegerea mai bun a no%iunilor de biologie tumoral
i cu e#iden%ierea poibilit%ilor de metatazare a tumorilor c/iar i cu dimeniuni mici,
macrocopice, -a impu neceitatea de a adminitra tratamente itemice i n formele
precoce (tadiile > i >> de boal)!
.-a dez#oltat atfel conceptul de c/imioterapie adKu#ant, modalitate ce poate
aigura #indecarea n neoplamele mamare, colo-rectale, teticulare, oteoarcoame!
,#aluarea neceit%ii de terapie adKu#ant ete un timp important al deciziei
terapeutice, dup getul ini%ial c/irurgical curati#!
>ndica%iile de tratament adKu#ant rezult din procedurile de tadializare ini%ial dar i
din datele ugerate de examenul /itopatologic precum( dimeniunile tumorii, prezen%a
metatazelor n ganglionii loco-regionali, prezen%a in#aziei tumorale n #aele anguine i
limfatice, gradul de diferen%iere tumoral, aben%a receptorilor /ormonali (n cancerele
mamare)!
"entru numeroi pacien%i n tadii foarte precoce, e ob%in rezultate fa#orabile pe
termen lung dup tratamentul primar, ricul de recidi# fiind extrem de czut i #aloarea
terapiei adKu#ante negliKabil!
Ieneficiile terapiei adKu#ante unt adeea extrem de ubtile i neceit tudii pe
car larg, cu durata de urmrire de mai mul%i ani (ex! 10-20 ani, n cancerul mamar)
pentru a afirma un beneficiu!

Cancerul mamar
Carcinoamele colo-rectale
Oteoarcoamele oteogenice
Ta!e 15.1. +ancerele pentru care terapia ad8uvant prelungete supravieuirea

0n general, terapia adKu#ant trebuie propu n dou circumtan%e(
- c$nd ricul de recidi# depete pe acela de dece au al efectelor ecundare pe
termen lung)
- n localizrile maligne pentru care tudiile mari, randomizate (cer urmrire uficient
n timp a rezultatelor), demontreaz fr ec/i#oc c terapia adKu#ant amelioreaz
emnificati# tatitic upra#ie%uirea general, upra#ie%uirea fr boal i cade ricul de
recidi#!

Cancerul mamar)
Cancerul bron/opulmonar non-microcelular)
1elanomul malign)
Cancerele ferei O?E)
Cancerele gatro-intetinale)
Cancerele genito-urinare maculine i feminine!
Ta!e 15.5. +ancerele pentru care inva&ia ganglionilor regionali repre&int factor de
prognostic i de deci&ie terapeutic.

"rezen%a factorilor prognotici /itopatologici, bioc/imici au biologici agra#an%i
pentru ricul de recidi# loco-regional au metatatic indic neceitatea unui tratament
adKu#ant (radio-, c/imio-, /ormonoterapic)!
O condi%ie obligatorie a tratamentelor adKu#ante ete aplicarea acetora imediat dup
e#iden%ierea factorilor de ric, pentru a ac%iona aupra dieminrilor microcopice, c$nd
eficacitatea terapiei citotoxice ete crecut!
ONCOLOGIE GENERAL
1;5

A!or)% $acienior c% cancere oca \ a(ansate

Cancerul local-a#anat e refer la un tadiu e#oluat de extenie tumoral n organul
de origine au e#olu%ia a n #ecintate prin extenie direct la organele din Kur au pe
calea drenaKului local pre ganglionii limfatici regionali!
Cancerul a#anat poate fi o component e#oluti# a oricrui pacient n timp!
.tadiul local-a#anat reflect faptul ca boala ete incurabil i poate conduce la
dece! *cet fapt nu trebuie demobilizeze n aplicarea unui tratament agrei# al bolii!
1oti#area unui tratament agrei# de la nceputul diagnoticului ete Kutificat de
urmtoarele argumente(
a! cancerele care unt #indecabile n tadiile a#anate au metatatice unt pu%ine
(cancerul teticular, coriocarcinomul, boala 2odg6in, limfoamele non /odg6iniene de
malignitate nalt)!
b! datele publicate pri#ind rezultatele tratamentelor au itoria natural a cancerelor
a#anate ugereaz o upra#ie%uire la 2-5 ani czut, dar ditribu%ia upra#ie%uirii poate
fi
foarte larg, ceea ce preupune c o erie de pacien%i #or beneficia de o upra#ie%uire
lung, cu durat coniderabil de boal aimptomatic!
c! dei tatiticile terapeutice pot ugera ni#ele redue de rpun pentru protocoalele
terapeutice aplicate (rpun foarte curt, diferen%e neemnificati#e de upra#ie%uire)
pacien%ii unt doritori de tratament i accept un beneficiu pe termen curt!
d! uneori, identificarea unui ubgrup care #a rpunde la tratament confer un
beneficiu net ce nu poate fi ob%inut dec$t numai dup tratamentul agrei#!
e! n ciuda bolii a#anate au a metatazelor, tratarea bolii poate crea oportunit%ile
unor upra#ie%uiri fr boal au o ameliorare a calit%ii #ie%ii!
*bordul pacientului cu boal a#anat #a parcurge etapele prezentate n tabelul 18!5
care pot crete probabilitatea unei upra#ie%uiri mai lungi i a unei ameliorri a calit%ii
#ie%ii!

1! ob%inerea confirmrii /itologice a primei recidi#e a cancerului au a oricrei recidi#e,
ur#enite dup orice inter#al de timp)
2! la momentul recidi#ei e #a proceda la retadializare, prin proceduri nein#azi#e, a
tuturor ediilor cu boal imptomatic i a celor cu probabilitate crecut de a prezenta
metataze)
:! e #a trata acti# i complet orice cancer a#anat, indiferent de datele rezultatelor
tatitice! .e #a cere i o alt opinie depre conduita terapeutic!
Ta!e% 15.:. '$ordarea pacientului cu cancer avansat!

Cunoaterea e#olu%iei naturale a tumorii permite diferen%ierea ntre tumorile cu
e#olu%ie pur loco-regional care pot fi tratate prin metodele loco-regionale (c/irurgie,
radioterapie) i tumorile cu e#olu%ie la ditan% ce neceit tratamente itemice!
Hratamentele aociate, radioc/irurgicale, unt indicate n prezen%a factorilor de ric
pentru recidi#ele locale!
*cet tratament aociat poate aigura un control local bun dar ricul metatazelor
crete propor%ional cu tadiul bolii!
C/imioterapia cu ac%iune itemic aigur o eficacitate maxim!
Cunoaterea itoriei naturale a ubtipului /itologic, a gradului de diferen%iere poate
furniza indica%ii depre c/imioenibilitatea tumorii!
0n formele local-a#anate de boal, actul terapeutic loco-regional are o importan%
redu aupra upra#ie%uirii!
1;9
ONCOLOGIE GENERAL

0n tumorile c/imioenibile, ec#en%ele terapeutice #or cuprinde c/imioterapia
neoadKu#ant, urmat de c/irurgie (cancerele mamare, oteoarcoame i limfoame)!
,xit localizri pentru care, c/iar i n tadiile a#anate, tratamentul primar #a fi i
cel c/irurgical( cancerele renale, o#ariene, rectale, gatrice, dup care e #or aplica
c/imioterapia potoperatorie i radioterapia! ,xperien%a a demontrat c n cazul
cancerelor c/imioenibile, c/imioterapia numit 3de induc%ie5 determin nu numai
reducerea inciden%ei metatazelor dar influen%eaz i e#olu%ia loco-regional, prin
reducerea #olumului tumoral i a exteniilor ganglionare regionale!
,ficacitatea loco-regional a c/imioterapiei poate determina n numeroae cazuri,
modificarea tratamentului loco-regional permi%$nd tratamente coner#atorii nemutilante,
ce nu ar fi fot poibile anterior!
=up c/imioterapia de induc%ie e poate propune c/irurgia i ulterior radioterapia,
c/imioterapie de linia a doua au /ormonoterapia! ?ezultate bune unt actual ob%inute n
cancerele a#anate din fera O?E, mamar, pulmonar, #ezic urinar, oteoarcoame!
*ocierea c/imio-radioterapie a de#enit frec#ent pentru multe tumori olide
a#anate loco-regional cu ric crecut de recidi#e locale i dieminri la ditan%!
*ocierea celor dou modalit%i terapeutice are ca cop ameliorarea controlului
local i ameliorarea upra#ie%uirii prin reducerea metatazelor la ditan% fr creterea
concomitent a toxicit%ii!
C/imioterapia permite ameliorarea aportului anguin prin reducerea maei tumorale,
determin$nd o reoxigenare celular i deci o mai bun radioenibilitate a celulelor
tumorale!
C/imioterapia poate influen%a deci poziti# iradierea prin reducerea proliferrii
celulare i modificarea cineticii tumorale, incroniz$nd celulele ntr-o faz mai
radioenibil a ciclului celular!
?adioterapia poate ameliora rpunul celular la agen%ii citotatici prin reducerea
maei tumorale, amelior$nd aportul anguin, fa#oriz$nd acceul citotaticului la ni#elul
tumorii!
1odalit%ile de aplicare a aocierii c/imio-radioterapie unt(
W adminitrarea ec#en%ial (una dup alta))
W adminitrarea alternati# (intercalarea radioterapiei ntre ciclurile de c/imioterapie))
W adminitrarea concomitent (n acelai timp), de exemplu n cancerul O?E unde e
mizeaz i pe efectul radioenibilizant al unor citotatice!

A!or)% cancereor "etastatice

&n pacient ete diagnoticat cu tadiul metatatic c$nd bilan%ul preterapeutic
e#iden%iaz prezen%a metatazelor n unul au mai multe #icere!
0n aceat categorie unt inclui i cei trata%i i #indeca%i local, la care au ur#enit
dup un inter#al de timp metatazele la ditan%!
O itua%ie particular o reprezint diagnoticarea metatazelor fr ca toate
miKloacele clinice, biologice i imagitice angaKate reueac precizeze punctul de
plecare (10-20P din pacien%i)!
0n acete itua%ii, c$nd ete diagnoticat boala generalizat, prognoticul ete pu%in
legat de tratamentul tumorii primare!
0n principiu, prezen%a metatazelor emnific un prognotic rezer#at, boala ete
incurabil i media de upra#ie%uire nu depete ;-12 luni! *ceata nu ete o regul
abolut!
ONCOLOGIE GENERAL
1;;

Hratamentele actuale citotatice au determinat modificarea itoriei naturale a unor
cancere n tadiul metatatic, precum limfoamele 2odg6in au non-2odg6in de malig-
nitate nalt i a altor tumori precum( nefroblatom, coriocarcinom placentar au tumorile
teticulare!
0n general, pacien%ii cu boal metatatic contituie un grup /eterogen, cu prog-
notic diferit, n cadrul cruia terapia itemic poate ob%ine rezultate fa#orabile!
"entru toate neoplaziile, pacien%ii cu tare general bun (>7 a ;0P au ".M0-1), cu
metataze ooae i pulmonare ar contitui ubgrupa de prognotic fa#orabil (mai ale n
cancerele teticulare, coriocarcinom, cancere mamare)!
"acien%ii cu tare depreciat (>7r ;0P), cu metataze #icerale (/epatice, cerebrale)
contituie grupa de prognotic nefa#orabil, pentru care aplicarea unei terapii agrei#e ete
contraindicat!

+"imioterapia
C/imioterapia (C2H) poate fi curati# ntr-un numr redu de cazuri cu boal
metatatic (tumori germinale teticulare, coriocarcinom, limfoame)!
Cel mai frec#ent, C2H ete paleati#, ob%in$nd remiiunea au tabilizarea e#olu%iei
bolii! &n tatu de 3boal ta%ionar5 (I.) poate fi un rezultat terapeutic con#enabil n
grupa de prognotic nefa#orabil! C/imioterapia poate determina i un efect antalgic
aupra metatazelor ooae au /epatice!
*tfel, fiecare caz n parte trebuie c$ntrit cu griK, beneficiul terapeutic poten%ial
contrabalan$nd toxicitatea tratamentului! Oncologii medicali, aa cum -a artat, tind
upraetimeze rezultatele unei c/imioterapii agrei#e!
0n general, n boala metatatic, dac dup dou cure de c/imioterapie nu e ob%ine
un rezultat obiecti#, e renun% la c/imioterapie!
0n cazul unui rpun fa#orabil, e #a continua c/imioterapia p$n la ob%inerea
rpunului obiecti# maxim, dup care e #a ita! Nu e recomand c/imioterapia 3de
ntre%inere5!

%ormonoterapia
>ndica%iile /ormonoterapiei e limiteaz la tumorile /ormonodependente (n practica
clinic, cancerele mamare i protatice)!
0n cancerele mamare metatazele cutanate i ooae unt uceptibile de a prezenta
receptori /ormonali poziti#i i deci de a reac%iona la tratamentele /ormonale!
Cancerele de protat cu metataze ooae unt n general reponi#e la mane#rele
/ormonale uprei#e (catrarea c/irurgical au c/imic cu compui E2-?2) au aditi#
(cu etrogeni de intez, antiandrogeni teroidieni au neteroidieni)!

+"irurgia
0n tadiul metatatic, atunci c$nd ete necear, c/irurgia tumorii primare trebuie
fie c$t mai pu%in mutilant #iz$nd, n primul r$nd inten%ia paleati# (ex! deri#a%ii
digeti#e
au urinare)! C/irurgia metatazelor ete indicat n itua%ii particulare( metatazele
ooae oteolitice (inter#en%ie de conolidare)) metatazectomia (/epatic, pulmonar au
cerebral), n cazul metatazei unice, poate contitui o e#entualitate!

!adioterapia
,te o modalitate terapeutic paliati# n controlul imptomelor precum durerea,
/emoragia! >radierea metatazelor ooae ete indicat datorit efectului antalgic!
1etatazele /epatice dureroae pot beneficia de iradiere!
1;@
ONCOLOGIE GENERAL

Oncologia a de#enit o pecialitate multidiciplinar n care op%iunile terapeutice, ce
cuprind mai multe modalit%i, unt uceptibile de a ob%ine rezultate fa#orabile la un
numr din ce n ce mai mare de bolna#i cu cancer!

Rea!iitarea !ona(ior )e cancer

Cancerul ete o boal care, prin ea ni i prin tratamentul ei, produce multiple
efecte fizice i pi/oemo%ionale, uneori in#alidante!
Obiecti#ele readaptrii unt(
W0ncuraKarea unei atitudini poziti#e fa% de pacientul cu cancer, explic$nd
poibilit%ile terapeutice n func%ie de pi/ologia peronal a bolna#ului!
W0ncuraKarea autonomiei pacientului i includerea lui n proceul decizional pri#ind
diagnoticul i tratamentul!
W+acilitarea unor poibilit%i terapeutice complexe moderne, n ec/ip i rp$ndirea
acetora n corpul medical, dar i n r$ndul pacien%ilor i familiilor acetora!
W0ncuraKarea educa%iei prin ma media a publicului i fotilor bolna#i care -i
formeze grupe de autoaKutor!
?eabilitarea trebuie aKute bolna#ul -i men%in poten%ialul fizic, pi/ic, ocial n
limitele indue de boal i de efectele planului terapeutic) aceata ncepe precoce, din
momentul diagnoticului i continu fr ntrerupere!


1! <eoffreD J! X Clinical OncologD! *pplton Q Eange, Nor-al6 Connecticut 1'':, 2'-
'0!
2! 1artD 1, ,rrieu <! X>dee clef en cancRrologie, .andoz, "ari, 1''1, 18;-190!
:! Neal G!*!, 2o6in "!G!- Clinical OncologD, Iaic "rinciple and "ractice, 2t/-edition,
*rnold, 1'';,19!
8! "rietman HG!- Cancer c/emot/erapD( an introduction, :t/ edition, .pringer-Cerlag,
Eondon, 1'@'!

ONCOLOGIE GENERAL
1;'

CAPITOLUL 1:

PRINCIPIILE TRAMENTULUI C;IRURGICAL @N ONCOLOGIE

Ro% c,ir%r#iei /n oncoo#ie

C/irurgia reprezint cel mai #ec/i tratament al cancerelor, care p$n n urm cu
c$te#a decenii a fot ingurul! 0n ultima decad e ait la o e#olu%ie continu a alternati-
#elor terapeutice la tratamentul c/irurgical! *tfel, radiologia inter#en%ional, endocopia
terapeutic, radioterapia i c/imioterapia ofer op%iuni poten%ial mai pu%in in#azi#e ce
rea-
lizeaz o bun palea%ie a imptomelor determinate de tumor! =e aemenea, progreele n
te/nicile c/irurgicale i o n%elegere mai complex a biologiei tumorale au permi
e#olu%ia trategiilor terapeutice c/irurgicale n cancer!
Hratamentul c/irurgical continu ofere ingura peran% de #indecare la maKo-
ritatea pacien%ilor cu tumori olide maligne! =e aemenea, inter#en%ia c/irurgical poate
oferi o palea%ie optim la pacien%ii cu boal malign a#anat! C/irurgia rm$ne trata-
mentul de elec%ie n cancerele pentru care nu exit alternati#e mai eficace i mai igure!
0n lumina acetor date, obiecti#ele c/irurgiei n cancere unt(
1! tratarea unor leziuni cu un nalt poten%ial de tranformare malign X c/irurgia cu
cop profilactic)
2! tabilirea diagnoticului de certitudine a bolii i a tipului /itologic de malignitate(
rol diagnotic)
:! tadializarea neoplaziei prin determinarea exteniei reale a bolii X rol n
tadializare)
8! tratamentul maKor al tumorilor maligne(
a! cu inten%ie de radicalitate oncologic, n boala localizat au cu extenie loco-
regional)
b!n cop citoreducti# n formele a#anate)
c! n cop paleati#, pentru combaterea unor imptome gra#e ce pericliteaz #ia%a
pacien%ilor, #iz$nd ameliorarea calit%ii #ie%ii!
5! tratamentul recidi#elor tumorale i rezec%ia metatazelor)
9! cu inten%ie de control (econd loo6) au de creening terapeutic)
;! n cop de recontruc%ie a defectelor anatomice dup terapia curati#!
Hratamentul c/irurgical prezint o ingur contraindica%ie abolut( neoplamele n
pueu e#oluti#! 0n acete cancere trebuie aplicate metodele terapeutice capabile dimi-
nueze faza acut a bolii maligne pentru realizarea unei inter#en%ii c/irurgicale ulterioare!

!olul profilactic al c"irurgiei
?ezultatele dezamgitoare ale c/irurgiei n tumorile maligne n tadii a#anate, la
momentul diagnoticului, au impu eforturi de identificare a leziunilor cu poten%ial de
progreie pre malignitate! C/irurgii oncologi trebuie fie educa%i n piritul
recunoaterii leziunilor ce prezint un ric crecut de e#olu%ie pre tumori maligne!
*tunci c$nd acete anomalii unt decoperite trebuie aplicat c/irurgia profilactic
ce poate pre#eni dez#oltarea ulterioar a malignit%ii, cu prognotic #ital!
.itua%iile n care c/irurgia poate Kuca un rol profilactic unt(
- criptor/idia X aociat cu un ric crecut de cancer teticular ce poate fi pre#enit prin
efectuarea or/iopexiei la #$rte c$t mai precoce!
- polipoza colonului, colita ulcerati# i indromul familial Einc/ >> unt aociate cu
ric crecut de cancer de colon!
1@0
ONCOLOGIE GENERAL

Colectomia profilactic ete tratamentul indicat n cadrul polipozei colonice i a
colitei ulcerati#e! "acien%ii cu ric familial crecut #or fi urmri%i periodic! Ea cea mai
mic upiciune de e#olu%ie pre malignitate #or fi upui colectomiei profilactice!
- carcinomul mamar \ exiten%a pacien%ilor cu ric crecut de cancer mamar,
antecedentele /eredo-colaterale de cancere mamare, prezen%a unui cancer n
antecedente, prezen%a leziunilor de carcinom lobular in situ, pot ugera alternati#a
terapeutic profilactic a matectomiei bilaterale la femeile care o accept!
Eeziunile diplazice mamare de tipul "iperpla&iei ductale atipice impun o urmrire
riguroa i un tratament c/irurgical corepunztor p$n la matectomia profilactic!
- cancerul o#arian familial) inciden%a familial a cancerelor o#ariene, mamare i cele de
colon i endometru pot ugera poibilitatea unei o#arectomii bilaterale profilactice la
femeile n potmenopauz, cu prezen%a acetor factori de ric!
- carcinomul cer#ical X tudiile au do#edit poibilitatea de progreie a unor leziuni
inflamatorii de col uterin (cer#icite cronice) pre un carcinom in#azi#!
=epitarea prin creening de ma a leziunilor dicariotice (frotiu claa >>>) impun
tratamentul c/irurgical!
- cancerul eofagian) metaplazia cilindric a eofagului dital ete corelat cu
dez#oltarea diplaziei i a carcinomului eofagian!
"acien%ii cu leziuni metaplazice eofagiene pot fi monitoriza%i prin endocopii
eriate cu prele#ri bioptice multiple! =ez#oltarea carcinomului in situ poate impune o
eofago-gatrectomie polar uperioar!
- cancerele tiroidiene medulare (parafoliculare)) acetea ar putea fi e#itate prin
tratamentul c/irurgical al /iperplaziei celulelor parafoliculare diagnoticate la
peroanele cu ric familial!

!ol diagnostic al c"irurgiei
?olul diagnotic al c/irurgiei ete maKor i cont din ob%inerea de %eut tumoral n
#ederea examenului /itologic! ,xamenul /itopatologic ete ingurul care confer
certitudinea diagnotic de malignitate, fapt ce face ca procedurile bioptice neceite, de
multe ori, inter#en%ia c/irurgului!
,xit mai multe metode prin care e pot ob%ine %euturi upecte pentru examenul
/itopatologic incluz$nd( biopia apirati#, biopiile incizionale i cele excizionale!
a) "unc%ia biopie cu ac ub%ire (fine needle apiration biopD-+N*I) preupune
introducerea unui ac ub%ire la ni#elul %eutului upect i apirarea materialului pentru
examenul /itologic! ,te cea mai impl metod diagnotic i ete uor de efectuat!
*ceata implic apirarea de celule i fragmente tiulare!
"unc%ia apirati# are o #aloare crecut numai n prezen%a unui rezultat poziti# i
nu exclude prezen%a malignit%ii n caz de rezultat negati#!
*naliza citologic a materialului poate reprezenta o tentati# diagnotic i nu
exclude poibilitatea unei biopii excizionale n cazurile cu rezultat negati# la punc%ia-
citologie!
Cu toate acetea, rezec%iile c/irurgicale maKore nu trebuie ntreprine numai pe baza
unei biopii apirati#e!
b) "unc%ia-biopie cu ac gro preupune ob%inerea unui nucleu tiular prin
introducerea unui ac pecial cu lumen mai mare pentru efectuarea prele#rii %euturilor
prin punc%ie bioptic( Cim-.il#erman, Hru Cut au 2ig/ .peed =rill!
*ceat poibilitate de prele#are tiular e poate utiliza pentru diagnoticul
tumorilor upecte ale $nului, protatei, uterului, fera O?E, ficat, o i %eut moale,
#ezic urinar, ca#itate peritoneal!
ONCOLOGIE GENERAL
1@1

Cantitatea de material tiular prele#at pe ac gro ete uficient pentru diagnoticul
/itologic al maKorit%ii tipurilor tumorale!
c) Iiopia incizional
"reupune extirparea unui fragment tumoral (ub form de pan) pentru examenul
/ito-patologic la parafin! Iiopia incizional ete adeea necear pentru diagnoticul
maelor tumorale mari, care reclam proceduri c/irurgicale maKore c/iar pentru excizia
local! Iiopia incizional ete adeea de preferat pentru diagnoticul tumorilor de pr%i
moi i al arcoamelor ooae!
Iiopia incizional ete indicat i pentru forma%iunile tumorale ubcutanate
profunde au muculare atunci c$nd punc%ia apirati# cu ac fin au punc%ia bioptic ete
inuficient pentru tabilirea diagnoticului!
Hratamentul cancerelor mucoaelor #icerale nu poate fi ini%iat dec$t dup o biopie
incizional! .e #or lua muri de precau%ie peciale pentru e#itarea contaminrii
%euturilor nconKurtoare n momentul prele#rii biopiei!
>ncizia impu de biopia incizional trebuie efectuat atfel nc$t o inter#en%ie
c/irurgical ulterioar ridice 3n bloc5 cicatricea potrezec%ie, datorit ricului de
dieminare tumoral de-a lungul traiectului incizional!
Iiopia incizional ufer de acelai deza#antaK ca acela al punc%iei apirati#e cu ac
fin au al punc%iilor bioptice( por%iunea extirpat poate nu fie reprezentati# pentru
ntreg %eutul implicat, atfel nc$t biopia nu exclude prezen%a cancerului n maa
tumoral retant!
d) Iiopia excizional
"reupune ndeprtarea complet a forma%iunii tumorale upecte, atfel nc$t
marginile de rezec%ie fie n %eut nto!
Iiopia excizional ete poibil c$nd tumora are dimeniuni de 2-:cm put$nd fi
extirpat atfel nc$t nu interfere cu excizia larg impu de inter#en%ia c/irurgical
definiti#! Iiopia excizional e realizeaz n ala de opera%ie i ofer material uficient
pentru diagnoticul /itopatologic i e#aluarea mar6erilor /itopatologici!
Iiopia excizional ete de preferat celei incizionale, c$nd ete poibil, deoarece
extirparea ntregii zone aigur %eut uficient pentru examenul anatomo-patologic!
*legerea procedeului diagnotic ete dictat de(
- condi%iile anatomice)
- biologia tumorii)
- neceit%ile anatomo-patologului!
&rmtoarele principii trebuie tea la baza tuturor biopiilor c/irurgicale(
- locul biopiei trebuie ale atfel nc$t cicatricea ulterioar poat fi nlturat printr-
o procedur c/irurgical definiti#! Eocul biopiei ete extrem de important, n
general aceta trebuie orientat longitudinal pentru a e ob%ine o utur optim!
- %eutul extirpat trebuie fie reprezentati# pentru ntreaga leziune, implic$nd i
prele#area mai multor motre atunci c$nd e impune!
- e#itarea zonelor /emoragice necrotice au cert infectate n momentul electrii locului
biopiei!
- manipularea atent a forma%iunii tumorale pentru prent$mpinarea contaminrii
%euturilor ntoae (penarea pediculilor #aculari, c/imbarea c$mpurilor)!
- includerea n limitele de rezec%ie i a unor margini de %eut nto au a %eutului de
la baza leziunii n cazul biopierii unor leziuni polipoide au proliferati#e!
- biopia unei tumori profunde impune e#itarea poibilit%ii de implantare direct a
celulelor maligne eliberate din %eutul tumoral!
1@2
ONCOLOGIE GENERAL

- biopiile repetate la ni#elul aceleai leziuni trebuie e#itate) e #a face tot efortul de a
ob%ine material adec#at dup prima prele#are bioptic!
C/irurgia Koac de aemenea un rol diagnotic al unor alte leziuni upecte, la
pacien%ii cu cancer (biopierea unor leziuni necanceroae)!

!ol de stadiali&are 5$ilan preterapeutic6
*ctul c/irurgical de%ine un rol important n tadializarea bolii neoplazice!
=efinirea preci a exteniei reale a bolii maligne contituie a doua etap obligatorie
dup cea diagnotic!
,xemple ale rolului c/irurgiei n tadializarea neoplamelor unt(
- laparotomia exploratorie pentru identificarea i in#entarierea leziunilor metatatice)
exemplul cel mai bun l reprezint cancerul o#arian unde c/irurgia ini%ial ca miKloc
de tadializare ete tructurat n timpi, bine codifica%i, cu recoltarea biopiilor
multiple de pe fa%a abdominal a diafragmului i pa%iile parieto-colice!
- biopierea ganglionilor loco-regionali n cancerele de $n, colon, teticul, #ezic
urinar, cu inten%ie n primul r$nd prognotic!
=e exemplu, tatuul ganglionilor axilari n cancerul mamar reprezint cel mai
important factor prognotic dup tadiul bolii, la femeile n premenopauz!
Eaparotomia exploratorie pentru biopierea ganglionilor celiaci ete util n
tadializarea cancerului eofagian i implicit n tabilirea oportunit%ii eofagotomiei la
pacien%ii cu cancere eofagiene!
Eaparotomia exploratorie face parte din bilan%ul limfoamelor i permite marcarea
zonelor care trebuie iradiate!
=iferite metode de biopie unt utile pentru confirmarea diagnoticului i pentru
tadializarea bolii neoplazice i e pot realiza n neoplaziile #icerelor toracice au
abdomino-pel#ine, at$t prin te/nicile claice (toracotomie, laparotomie) c$t i prin
te/nicile minim- in#azi#e (toracocopie), laparocopie etc!
+"irurgia de $ilan are ca cop principal aprecierea tadiului e#oluti# i a exteniei
bolii, n #ederea deciziei terapeutice!
*ceata poate fi util n e#aluarea rezultatelor c/imioterapiei (reinter#en%iile
exploratorii tip econd loo6 n cancerul o#arian)!

!olul terapeutic al c"irurgiei
C/irurgia rm$ne miKlocul terapeutic cel mai important n #indecarea cancerelor!
*ceat afirma%ie ete n #alabil numai pentru tumorile limitate la organul de origine!
=in nefericire, circa ;0P din pacien%i e prezint cu micrometataze n afara ediului de
origine! ,xtenia bolii neoplazice prin afectare ganglionar locoregional ete un
indicator al prezen%ei bolii micrometatatice nedectabile! 0n acete itua%ii c/irurgia nu
mai poate ob%ine ingur #indecarea, fiind necear aocierea altor proceduri terapeutice
adKu#ante!
?olul terapeutic al c/irurgiei n cancere ete unul een%ial i poate fi(
*! tratamentul curati#, radical al tumorilor primare, ingur au n aocia%ie cu alte
proceduri terapeutice adKu#ante)
I! cop cito-reducti#, n formele a#anate (de reducere a maei tumorale))
C! paleati#, pentru combaterea unor imptome acute (urgen%e oncologice))
=! rezec%ia c/irurgical a metatazelor)
,! de bilan% potterapeutic)
+! cop de recontruc%ie i reabilitare!

ONCOLOGIE GENERAL
1@:

.tadiul >

.tadiul >>

.tadiul >>>

.tadiul >C

Fi#%ra 1:.1. (ndicaiile, performanele c"irurgiei, radioterapiei i c"imioterapiei

'. +"irurgia radical a tumorii primare
C/irurgul care abordeaz o tumor malign ete confruntat cu : probleme maKore(
- identificarea acelui tadiu de boal la cei ce pot fi #indeca%i numai prin tratamentul
local)
- dez#oltarea i electarea tratamentului local lu$nd n coniderare morbiditatea
terapeutic i calitatea #ie%ii)
- aplicarea acelor tratamente adKu#ante pentru creterea controlului local i combaterea
bolii metatatice!
.electarea terapiei adec#ate a unui cancer #ariaz n func%ie de pacient, de ediul
tumorii i de experien%a c/irurgului!
0n cele mai multe itua%ii, alegerea terapiei c/irurgicale definiti#e preupune
poibilit%i de ob%inere de limite tiulare adec#ate, uficient de igure pentru terapia
local! =in punct de #edere al exteniei, inter#en%iile c/irurgicale unt largi (extine) au
limitate (coner#atorii)!
?ezec%iile locale largi, n care forma%iunea tumoral ete extirpat n %eut normal
p$n la o limit de ecuritate oncologic, pot reprezenta miKlocul terapeutic adec#at
pentru neoplamele cu ritm lent de cretere, grad de diferen%iere nalt, fr metataze n
ganglionii regionali!
,xtenia inter#en%iei #a fi alea cu mare aten%ie pentru a ob%ine margini de
iguran% n %eut nto, problema ec/elelor potoperatorii rm$n$nd n plan ecundar!
=efinirea acetei margini #a fi n func%ie de biologia tumoral, gradul de diferen%iere
tumoral i localizarea anatomic!
=ac limita de rezec%ie n %eut nto nu ete confirmat de examenul
/itopatologic (aben%a marginilor libere tumorale) atunci trebuie luate n dicu%ie
op%iunile potoperatorii precum(
- upra#eg/erea clinic)
- reinter#en%ia ulterioar)
- c/imioterapia adKu#ant au radioterapia!
"rincipalele inter#en%ii radicale curent utilizate n oncologie unt(
- laringectomia i faringo-laringectomia)
- matectomia radical au modificat)
- lobectomia au pneumectomia cu e#idare ganglionar)
- eofagectomia cu eofagoplatie)
1@8
ONCOLOGIE GENERAL

- gatrectomia total i duodenopancreatectomia)
- /emicolectomia dreapt au t$ng)
- rezec%ia anterioar de rect)
- amputa%ia abdominoperineal)
- citectomia radical cu deri#a%ie)
- protatectomia radical)
- /iterectomia radical cu anexectomie bilateral)
- #ul#ectomia cu e#idare (excizie) ganglionar ing/inal!
*ceat enumerare nu ete complet, dar multe dintre acete inter#en%ii c/irurgicale
unt mutilante i no%ite de ec/ele e#ere!
=in acet moti#, dei radicalitatea ampl rm$ne copul maKor n orice itua%ie,
conceptul u ete atzi mai elatic, adic preupune luarea n calcul a ricului
complica%iilor mai cur$nd dec$t a conidera%iilor oncologice!
Hendin%a actual ete de e#olu%ie pre o c/irurgie mai limitat i c/iar coner#atorie,
n anumite itua%ii bine precizate, %in$nd cont de poibilit%ile altor modalit%i terapeutice
diponibile dup actul c/irurgical, uceptibile amelioreze upra#ie%uirile pe termen
lung! Conceptul tratamentului coner#ator ete poibil numai prin integrarea de la nceput
a getului c/irurgical ntr-o trategie global ce aociaz radio- i c/imioterapia!

). !e&ecia radical cu limfadenectomie loco-regional de necesitate
C$nd boala malign ete localizat, copul ete curati# i radical( ndeprtarea
complet a tumorii locale i a ganglionilor loco-regionali!
Condi%iile optime pentru acet tip de inter#en%ie unt ndeplinite c$nd ganglionii
limfatici unt itua%i adiacent de tumora primar, au c$nd exit o cale de drenaK limfatic
ce poate fi extirpat fr afectarea organelor #itale!
"rototipul acetui tip de inter#en%ie ete cel preconizat de J! 2altedt ce a aplicat
principiul exciziei n bloc a ganglionilor limfatici n cancerul mamar!
*ceat te/nic a contituit un principiu care a dominat c/irurgia oncologic n
trecut!
0n prezent, e accept ca indica%ie 3diec%ia n bloc5 a ganglionilor limfatici
regionali atunci c$nd exit interearea clinic a ganglionilor de ctre tumora metatazat!
"rezen%a in#aziei ganglionilor regionali reprezint o indica%ie maKor pentru
c/imioterapia itemic adKu#ant!
,xereza unei tumori ete coniderat radical dac cuprinde o margine 3adec#at5
de %eut nto, n afara peudocapulei tumorale (n cazul arcoamelor de pr%i moi)
do#edit prin #erificri multiple bioptice n patul de exerez!

+. #isecia profilactic a ganglionilor limfatici locoregionali 5de principiu6
,xtirparea ganglionilor loco-regionali ce pot fi ediul micrometatazelor, naintea
progreiei pre un tadiu ganglionar e face n cop de tadializare i prognotic!
,xtirparea ganglionilor regionali ete aplicat n cancerele mamare, melanomul malign,
cancerele de colon!
=in punct de #edere clinic unt conidera%i ca in#ada%i acei ganglioni ce au depit
dimeniunile de 2 cm n diametru!
0n copul ameliorrii preciziei depitrii ganglionilor in#ada%i i diminurii ricului
efectelor ecundare ale limfadenectomiei -a introdu te"nica ganglionului santinel!
*ceata preupune inKectarea intratumoral a unui colorant #ital i prele#area la
momentul diec%iei numai a ganglionilor marca%i (melanom malign, cancerele mamare)!
ONCOLOGIE GENERAL
1@5

0n mod claic, e diferen%iaz evidarea ganglionar de necesitate (extirparea
ganglionilor clinic in#ada%i), cu rol curati#, de aceea de principiu (extirparea ganglionilor
fr emne e#idente de in#azie), cu rol prognotic!

#. (nterveniile c"irurgicale lrgite 5extinse6
Conform concep%iei /altediene, inter#en%iile c/irurgicale lrgite au fot preconizate
cu inten%ia de a crete controlul local i de a ameliora upra#ie%uirea!
"rogreele te/nicilor c/irurgicale, de anetezie i ngriKire potoperatorie, au fcut
poibile inter#en%iile radicale lrgite care uneori pot oferi o an pentru #indecare,
impoibil de ob%inut prin alte miKloace terapeutice! &n exemplu ete exenteraia pelvin,
ce cont n extirparea organelor pel#ine (#ezic, uter, rect) i a ntregului %eut moale
pel#in! +unc%ia colonului ete retabilit prin colotomie) tractul urinar #a fi aigurat prin
anatomoza ureterelor, de preferat la ni#el intetinal (ileon au igmoid), au la ni#el
tegumentar!
=up inter#en%iile c/irurgicale extine (upraradicale), upra#ie%uirea la 5 ani fr
recidi#e nu o depete pe aceea a inter#en%iilor radicale obinuite, adic 20-25P (legea
3tot au nimic5)!
Hreptat, acete exereze largi au fot nlocuite de inter#en%iile limitate cu ptrarea
minim a anatomiei i func%iei organului repecti#!
>nter#en%iile limitate au 3coner#atorii5 e bazeaz pe o mai bun cunoatere a
e#olu%iei naturale a bolii i a factorilor prognotici! >nter#en%ia 2altedt a fot mai nt$i
nlocuit de inter#en%ia tip "atteD n cancerul mamar (cu coner#area muc/iului mic
pectoral) i ulterior cu c/irurgia coner#atorie (tumorectomie, lumpectomie,
ectorectomie, egmentectomie) cu rezultate de upra#ie%uire pe termen lung (la10-20 de
ani) identice, cu condi%ia repectrii indica%iilor operatorii!
*mputa%ia abdomino-perineal pentru cancerul colorectal ete n declin fa% de
te/nicile coner#atoare fr colotomie (cu anatomoz colo-rectal), lobectomia ete
preferat n locul pneumectomiei n cancerele pulmonare rezecabile!
Hrebuie fcut ditinc%ia ntre exereza larg, cu inten%ie curati# (macrocopic
complet) i exereza paleati# care la pe loc %eutul tumoral nerezecabil! *ceat
no%iune de exerez curati# ete pur macrocopic, n realitate prezen%a bolii
microcopice decide e#olu%ia pacientului!
Hrebuie a#ut n #edere ditinc%ia dintre no%iunea de inoperabilitate (pacien%i ce nu
au fot propui pentru inter#en%ie c/irurgical datorit altor afec%iuni aociate) i cea de
nerezecabilitate c/irurgical (ce e refer la impoibilitatea te/nic de a efectua o rezec%ie
tumoral complet)!

4. (nterveniile c"irurgicale conservatorii
Numeroae tumori unt localizate la ni#elul unor organe #itale a cror exerez
c/irurgical poate determina infirmitate definiti# cu ec/ele func%ionale iUau
pi/ologice maKore!
.copul tratamentului coner#ator ete de a ob%ine #indecarea au controlul local
e#it$nd inter#en%iile mutilante! 0n principiu, aceta implic exereza tumoral economic
urmat fie de radioterapie, fie de c/imioterapie adKu#ant au de ambele! >ndica%iile
tandard ale tratamentelor c/irurgicale coner#atorii unt(
- cancerele mamare \ ec#en%a tumorectomie (egmentectomie), diec%ie ganglionar
axilar i radioterapie)
- cancerele de rect inferior \ rezec%ie endocopic i radioterapie de contact
(curieterapie))
1@9
ONCOLOGIE GENERAL

- cancerele de #ezic urinar \ rezec%ie endocopic optimal urmat de c/imioterapie
cu Ciplatin i 5-+luorouracil au citectomie par%ial i bra/iterapie cu '2>r)
- arcoamele de pr%i moi i oteoarcoamele, unde controlul local e poate ob%ine fr a
recurge la amputa%ie, prin aocierea preoperatorie de c/imio-radioterapie urmat de
inter#en%ia c/irurgical coner#atorie i e#entual de recontruc%ie!
Conceptul tratamentului coner#ator ete poibil numai prin integrarea, de la nceput
a getului c/irurgical ntr-o trategie global ce aociaz radio- i c/imioterapia!

2. +"irurgia citoreductiv
C/irurgia citoreducti# urmrete reducerea #olumului tumoral (3debul6ing
urgerD5) pentru a crete eficacitatea c/imio- i radioterapiei ulterioare! *ceata nu are rol
n eradicarea tumorii ci n ob%inerea tatu-ului de 3boal minim c/irurgical5! ,te indi-
cat n tumorile pentru care exit metode eficace de control a leziunilor reziduale, pre-
cum cancerul o#arian, unele tumori ale copilului i n fazele a#anate ale bolii neoplazice!

D. (nterveniile c"irurgicale de tip second looF 5de control6
.e refer la tipul de inter#en%ie de control ce e practic n aben%a emnelor clinice,
biologice, i imagitice de boal!
*cet tip de inter#en%ie, utilizat ini%ial n cancerele de colon, a cunocut un ucce n
c/irurgia cancerului de o#ar, unde n aben%a emnelor clinice de boal -au decoperit
leziuni peritoneale n 50P din cazuri!
>nter#en%iile 3econd loo65 trebuie deoebite de cele n care reinter#en%ia
c/irurgical e practic n prezen%a emnelor clinice, biologice au imagitice de boal
au c$nd dup prima inter#en%ie c/irurgical nu -a reuit extirparea n totalitate a
forma%iunii tumorale i pacientul a urmat alte tratamente complementare! 0n acet caz,
getul c/irurgical ete cunocut ub numele de 5al doilea efort c/irurgical5! *cet tip de
inter#en%ie e impune ori de c$te ori rpunul la c/imio- au radioterapie ete fa#orabil!
=e exemplu, n cancerele o#ariene n tadiul >>>, c/irurgul experimentat poate ob%ine
un reziduu tumoral 3optim5(r1cm) la aproximati# 50P din paciente! 1orbiditatea
c/irurgiei tip 3econd loo65 ete redu i mortalitatea ete rar!
&na dintre dilemele actuale ete dac inter#en%iile de tip 3econd loo65 contribuie la
prelungirea emnificati# a upra#ie%uirii n cancerele o#ariene! =eoarece tudiile clinice
actuale nu atet aceata, inter#en%iile 3econd loo65 nu unt coniderate un tandard
terapeutic n cancerele de o#ar!

%. +"irurgia paleativ
C/irurgia paleati# urmrete ameliorarea calit%ii #ie%ii pacientului, permite
ameliorarea trii generale i a tulburrilor func%ionale!
O inter#en%ie paleati# ete Kutificat pentru a elimina( durerea, /emoragia, infec%ia,
ocluzia intetinal au complica%iile lor!
,xemple de inter#en%ii c/irurgicale paleati#e unt(
-colotomia)
-gatro-entero-anatomoza)
-citectomia pentru controlul tumorilor #ezicale infectate, /emoragice)
-matectomia impl (de toalet) n tumorile ulcerate, uprainfectate ale $nului,
care e poate practica i n prezen%a metatazelor la ditan%)
-amputa%ia toracic au pel#in pentru tumorile dureroae ale extremit%ilor)
- inter#en%iile efectuate pentru controlul durerii!
ONCOLOGIE GENERAL
1@;

(. +"irurgia metasta&elor
C/irurgia metatazelor contituie un capitol recent i important de progre al
oncologiei! ,te tabilit c unii pacien%i cu cancere colorectale i metataze /epatice pot
upra#ie%ui mai mult dup rezec%ia /epatic a metatazelor! 0ntr-ade#r, ingura peran%
la pacien%ii cu metataze /epatice o contituie rezec%ia acetora! Ca principiu general,
pacien%ii cu un ingur ediu metatatic ce pot fi upui metatazectomiei fr ric de
morbiditate, trebuie opera%i!
Numeroi pacien%i cu un numr redu de metataze pulmonare, /epatice, cerebrale
pot fi propui pentru metatazectomie! *ceat modalitate ete o alternati#, mai ale la
cei ce nu rpund la c/imioterapie!
?ezec%ia metatazelor pulmonare, n arcoamele de pr%i moi i cele ooae poate
#indeca pete :0P din pacien%i! Curele de #indecare pot crete atunci c$nd unt u%inute
de c/imioterapia itemic!
>nter#en%iile c/irurgicale n boala metatatic pot a#ea loc i n copul plarii unor
catetere pentru perfuzia loco-regional tumoral a citotaticelor (adminitrarea de 5-+& la
ni#elul arterei /epatice n metatazele /epatice)!
Eaparocopia poate oferi mai multe a#antaKe n plaarea cateterelor!

Q. +"irurgia urgenelor oncologice
"acien%ii neoplazici cu urgen%e neceit o inter#en%ie c/irurgical!
*cetea implic tratamentul /emoragiilor, perfora%iilor, drenaKul abceelor,
dezobtruc%ia au decomprimarea organelor #itale, tratamentul inuficien%elor repiratorii
n cancerul laringian au tiroidian, al perfora%iilor n cancerele digeti#e, /emoragiilor din
cancerele O?E!
+iecare categorie de urgen% c/irurgical ete unic i neceit o abordare
indi#idualizat! Ea aceata e adaug particularit%ile pacientului oncologic care poate
prezenta( neutropenie, trombocitopenie, febr, ric de infec%ii etc!

E. +"irurgia de reconstrucie i rea$ilitare
He/nicile c/irurgicale de recontruc%ie au progreat atfel nc$t pot fi propue i
pacien%ilor cu cancer ce au uferit mutilri i amputri!
C/irurgia reparatorie a de#enit o parte integrant a c/irurgiei oncologice! =i#erele
platii utilizeaz lambouri cutanate au marele epiplon!
?econtruc%ia $nului dup matectomie, nc/iderea fitulelor #ezico-#aginale,
recontruc%iile cer#ico-faciale n c/irurgia O?E, recontruc%iile ooae unt exemple ale
acetui domeniu!
"ierderea func%iilor, mai ale a extremit%ilor, poate fi adeea reabilitat prin
proceduri c/irurgicale!
*cetea includ liza contracturilor au tranpozi%ii muculare pentru a retaura
func%ia mucular ce a fot compromi prin c/irurgie radical au radioterapia
prealabil!

Loc% c,ir%r#iei /n strate#ia tera$e%tic' oncoo#ic'

C/irurgia ete o modalitate een%ial de tratament a cancerului!
Ea nceputul ecolului, c/irurgia reprezenta ingurul miKloc de #indecare a
pacien%ilor cu tumori benigne i maligne! *tzi, rolul c/irurgiei rm$ne coniderabil
(e#aluat n 1'@: la 90P #indecri a cancerelor la 5 ani prin c/irurgie ingur)!
1@@
ONCOLOGIE GENERAL

>mportan%a geturilor c/irurgicale -a redu coniderabil datorit progreelor
miKloacelor diagnotice i terapeutice, dei uneori pentru tumorile #oluminoae numai o
inter#en%ie mutilant poate aigura un control local i c/iar o #indecare!
C/irurgia cancerelor poate fi curati#, paleati#, diagnotic (explorati#),
recontructi# i /ormonouprei#!
=eoarece ;0P din pacien%ii cu cancer prezint la momentul diagnoticului
micrometataze iUau extenie loco-regional ce face ineficace actul c/irurgical izolat,
aceta nu trebuie rm$n ingura modalitate terapeutic ci trebuie integrat ntr-o
trategie mutimodal, cu aocierea tratamentelor adKu#ante!
C/irurgul ce trateaz cancerul trebuie fie familiarizat cu itoria natural a tipu-
rilor de cancer, cu principiile i poibilit%ile c/irurgiei, radioterapiei, c/imio-, /ormono-
i imunoterapiei!
0n multe itua%ii, c/irurgul ete n potura de a decide i ac%iona ingur, fie datorit
caracterului impre#izibil al unei tumori decoperit intraoperator (itua%ia inter#en%iilor
efectuate n urgen%e), fie datorit indica%iei efecti#e a c/irurgiei ca modalitate conacrat
de tratament a cancerului! Cu toate acetea, elaborarea trategiei terapeutice globale e
face n urma conultului cu pecialitii din departamentul de radio- i c/imioterapie!
Conceptele noi tind permanent impun noi trategii, care le nlocuiec pe cele
coniderate claice i cu care c/irurgul trebuie fie familiarizat! Humori care p$n ieri
erau coniderate fie incurabile, fie cu ric crecut de recidi# dup c/irurgie, beneficiaz
azi de a#antaKele tratamentului multimodal! ,xiten%a unui compartiment de anatomo-
patologie experimentat n diagnoticul tumorilor maligne ete fundamental!
C/irurgul trebuie cunoac metodologia prele#rii bioptice at$t a tumorii c$t i a
ganglionilor din ta%iile anatomice locoregionale! Orice tratament c/irurgical al unei
tumori trebuie no%it de examenul /itopatologic!
C/irurgul trebuie cunoac o erie de indici de agrei#itate tumoral emnala%i n
buletinul /itopatologic! *tfel prezen%a in#aziei tumorale n #ae (emboli tumorali),
aben%a marginilor de rezec%ie tumoral indemne, prezen%a metatazelor ganglionare etc!
unt indicatori cer%i c tratamentul oncologic nu trebuie limitat la impla rezec%ie
c/irurgical, c/iar dac aceata a fot executat n cele mai optime condi%ii 3de ecuritate
oncologic5!
0n inter#alul potoperator, pacientul #a fi upu conultului oncologului medical i
radioterapeutului ce #or decide conduita ulterioar!
C/irurgul prefer inter#en%ia n %euturile nemodificate de alte tratamente anterioare
deoarece(
- unt mai uor de recunocut limitele macrocopice ale neoplaziei n toate
compartimentele)
- proceele de cicatrizare i e#olu%ia potoperatorie pot e#olua optim)
- recunoaterea planurilor anatomice ete mai pu%in dificil!
Cu toate acetea, n func%ie de tadiul bolii maligne, localizarea anatomic i tipul
/itologic, getul c/irurgical poate nu fie primul n ucceiunea modalit%ilor
terapeutice preconizate! 0n multe itua%ii, precum cancerele mamare local-a#anate,
cancerele ferei O?E, cancerele eofagiene, tumorile trebuie 3con#ertite5 la inter#en%ia
c/irurgical!
C/irurgia poate fi precedat de radio- au c/imioterapie, ec#en% ce poate ameliora
coniderabil rezultatele pe termen lung! <etul c/irurgical neceit o precizare ini%ial a
unei trategii globale, urmat ulterior de o upra#eg/ere oncologic riguroa!
C/irurgia oncologic, datorit multiplelor implica%ii n profilaxia, diagnoticul i
tratamentul cancerelor e contituie ca o pecialitate ditinct de c/irurgia general!
ONCOLOGIE GENERAL
1@'

*ceata neceit cunotin%e de biologie tumoral, itorie natural, factori prognotici,
radio- i c/imioterapie care trebuiec permanent actualizate i integrate n cadrul unui
program pluridiciplinar!


1! *nderon G2, Coo6e H2- H/e role of t/e urgerD in oncologD n HaDlor G! Coo6e,
<uillou " (ed) ,ential general urgical oncologD XC/urc/ill Ei#ingtone, 1''9)2;-:8!
2! HaDlor >, Coo6e H<!, <uillou "!- ,ential <eneral .urgical OncologD! C/urc/ill
Ei#ingtone, Ne- Zor6 1''9( :5-88!
:! ,d-ard 1 G! X "rinciple of urgical oncologD! 0n(- "olloc6?!,!(ed) &>CC 1anaual
of Clinical OncologD, ;t/ ed, JileD-Ei >nc, Ne- Zor6, 1'''(2:5-250!

1'0
ONCOLOGIE GENERAL

CAPITOLUL 1<

PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI

Loc% ra)iotera$iei /n trata"ent% cancer%%i

?adioterapia ete una din principalele metode n tratamentul loco-regional al
cancerului, 50-90P din pacien%i beneficiaz de radioterapie n timpul bolii, 80-50P fiind
curabili n condi%iile n care tratamentul itemic ete ineficace n maKoritatea tumorilor
olide! ,xit o rela%ie tr$n ntre controlul local i upra#ie%uire! =ei nu ntotdeauna
controlul local duce la #indecare, e pot ob%ine upra#ie%uiri de lung durat la un numr
important de pacien%i! *ocierea radioterapiei cu c/irurgia face poibil exiten%a
tratamentelor coner#atoare cu prezer#area organului i a func%iei ale! Compar$nd
c/irurgia cu radioterapia, e poate ober#a c efecte curati#e mai mari unt ob%inute prin
aocierea metodelor!

In)icaiie #enerae ae ra)iotera$iei

+urativ (ca tratament de elec%ie))
*aleativ (cel mai eficace tratament n metatazele ooae dureroae i cu ric de
fractur) a#$nd ca cop(
- ob%inerea unei perioade fr imptome)
- o upra#ie%uire prelungit, confortabil)
- e#itarea apari%ieiUdipari%ia imptomelor (durere, obtruc%ie, /emoragii)!
'sociat( preoperator, potoperator, pre- i potoperator!

Efectee ra)iotera$iei $e es%t%rie nor"ae sa% "ai#ne

.unt n func%ie de(
W doza total)
W mrimea frac%iunii de doz)
W timpul total de adminitrare a dozei totale)
W #olumul de %eut iradiat!
.copul radioterapiei ete de a adminitra doza de radia%ii necear curei tumorale
cu un numr c$t mai redu de efecte ecundare!
(ndicele terapeutic reprezint raportul dintre eficacitate i complica%ii, ntre
controlul tumorii i complica%iile maKore ale tratamentului! Creterea dozei pete anumite
limite nu mbunt%ete rata curabilit%ii i crete numrul de complica%ii!
&tilizarea radia%iilor ionizante neceit n%elegerea no%iunilor de(
Wfizica radia%iilor)
Wradiobiologie)
Wbiologie tumoral!
"lanul de tratament ete conceput pe baza coniderentelor clinico-imagitice de
ctre medicul radioterapeut n colaborare cu un fizician medical pecializat!

ONCOLOGIE GENERAL
1'1

Conce$ii )e !a4' /n fi4ica ra)iaiior

Ti$%ri )e ira)iere c% (aoare cinic'

.. Iradierea extern percutan

0. 'parate de radioterapie 5convenional6 cu energie n domeniul Filovolilor
5F-6 \ tubul claic cu emiie de radia%ii B (fig!19!1)! "rincipalele tipuri de iradiere unt
utilizate pentru(
- terapie uperficial (de tip C/aoul, "/illipX1uller)( lucreaz la & M 50-1006C)
- terapie emiprofund( lucreaz la1506C)
- terapie profund( lucreaz la 150-5006C!

1. 'parate de telegamaterapie
&tilizeaz radia%ii e de mare energie prin dezintegrarea izotopilor radioacti#i 90Co
i 1:;Ce, comprimate n ure de dimeniuni mici de 2-5 cm!

H. )etatronul 5acceleratorul circular6
"roduce electroni rapizi cu energie ntre 15-851eC i fotoni B cu energii de pete
801eC! .unt utilizate numai pentru electronoterapie, deoarece debitele pentru electroni
unt mari, dar pentru fotoni relati#i mici!

Fi#%ra 1<.1. Bu$uri de radioterapie convenional

C. 'cceleratorul liniar
"oate produce fotoni B cu energie ntre :-851eC cu penetra%ie profund n
%euturi i electroni cu energie ntre :-:01eC utiliza%i n terapia uperficial i
emiprofund! "rincipiul de func%ionare cont n accelerarea multipl uccei# a
electronilor emii de un filament conductor electric, prin efect termoelectric! *ccelerarea

1'2
ONCOLOGIE GENERAL

e face n trei etape cu aKutorul unei unde electromagnetice de frec#en% i putere mare, n
ca#it%i rezonante, p$n aproape de #iteza luminii! =ac facicolul de electroni lo#ete o
%int de tungten e ob%in fotoni B (fig!19!2)!

Fi#%ra 1<.+. 'cceleratorul liniar

I. +iclotronul = i&ocronociclotron
"oate produce i accelera particule grele( protoni ( 1 p ), deuteroni ( 2 d ), nuclee
1
1
2eliu ( : %e ), particule alfa ( 8 %e ) cu tranfer liniar de energie (E,H) mare!
2
2

J. Deneratoarele de neutroni9 cu energie medie de 8,81eC i E,H mare!

3. 3rahiterapia (curieterapia)

?eprezint un miKloc de tratament al tumorilor maligne olide prin aplicare de
ure de iradiere n contact direct au implantate n #olumul %int) acetea unt ituate n
ca#it%i (endoca#itar) au intratiular (interti%ial)!

#up po&iia sursei, n raport cu tumora, curieterapia poate fi(
- de contact9
- endoca#itar, n ca#it%ile anatomice naturale)
- endoluminal( bron/ii, eofag)
- intraluminal( intra#acular!

- interstiial9 implantare n %euturi!

#up de$itul do&ei, bra/iterapia poate fi (Corbett)(
- cu debit nalt (a 12<DUor))
- cu debit mediu (2^12 <DU/))
- cu debit czut (0,8^2 <DU/)!
.urele radioacti#e unt( 1:;Ce, 1'2>r, radiumul!

/isteme after-loading
*cete iteme au a#antaKul c nu e manipuleaz direct materialul radioacti#, aceta
ete re%inut n depozit p$n c$nd -a efectuat montarea manualUc/irurgical a unor
catetere au onde, a cror pozi%ie corect e controleaz prin radiografii ortogonale!
&lterior, introducerea urelor n #ectori e face automat prin programare computerizat,
fr ca peronalul medical e geac n ncperea de tratament! Ea f$ritul
tratamentului urele unt automat retrae, conform programului dozimetric!

ONCOLOGIE GENERAL
1':

+urieterapia endocavitar
&tilizeaz aplicatori a cror form ete adaptat ca#it%ii pentru cancerul de col uterin,
endometru, rect, #ezic!
Bipuri de aplicatori9
l! *plicatori ginecologici(
- *plicator 1anc/eter cu tub intrauterin rigid i dou o#oide #aginale (fig!19!:))

Fi#%ra 1<.1. 'plicator ,anc"ester

- +letc/er-.aint-=elclo( pentru ure #aginale i endoca#itare)
- *plicatori cilindrici pentru #agin i rect)
- .imon-2eDman pentru endometru!
2! *parate mulate n func%ie de regiunea anatomic, care e ncarc ulterior
radioacti#(
- nazofaringiene)
- eofagiene)
- bronice)
- Eeipzig pentru cancere cutanate, intraorale, tran #aginal)
- *rn/em pentru ductul biliar!

+urieterapia interstiial
- Huburi din platic flexibil care e implanteaz pe ace #ector n #olumul tumoral
dorit) e retrag acele #ector i e introduc firele de iridiu (fig!19!8)!

Fi#%ra 1<.5 . +urieterapia interstiial

- *ce /ipodermice (curiepunctura), cu ditribu%ia acelor ntr-un ingur plan au n
dou planuri) dup controlul paralelimului i ec/iditan%ei pe radiografii, e
introduc firele de iridiu i apoi e obtureaz!

1'8
ONCOLOGIE GENERAL

+urieterapia intraluminal 5intraarterial6

H. /isteme de iradiere prin radioi&otopi 5!B meta$olic6
&tilizeaz radionuclizi cupla%i cu o molecul #ector cu tropim electi# pentru
%eutul tumoral! =ezintegrarea ubec#ent a izotopilor i eliberarea de radia%ii determin
efectele clinice urmrite!
Cele mai frec#ente exemple de terapie izotopic includ( adminitrarea intra-
#enoa de @'.r n tratamentul metatazelor ooae din cancerele de protat, 1:1> oral n
tratamentul anumitor carcinoame tiroidiene i :2" pentru tratamentul unor indroame
mieloproliferati#e!
!adiotoxicitatea radionucli&ilor e poate claifica n(

v foarte mare( '0.r, 229?a i produii i)

v mare( 5'+e, 1:1>)

v medie( :2", :5., 90Co, 1:;C)

v Koa( :2, 18C, 1@+, ;2.e, '8Hc!
*cetia pot fi adminitra%i intra#eno, per o au intraca#itar!

Ti$%ri )e ra)iaii

- ,lectromagnetice( extranucleare (radia%ii B), intranucleare prin dezintegrare

(radia%ii e)!
- Corpuculare( electroni, protoni, neutroni, mezoni, particule g, nuclee grele( /eliu,
argon!

A. Ra)iaia eectro"a#netic'

>nda
electromagnetic e caracterizeaz prin(

- lungimea de und (k))

- perioada (H))
-
frec#en%a (w))

- #iteza (c))

- amplitudinea (*)!

*roducerea
radiaiei !Rntgen
"roducerea
radia%iei e face n tubul de raze) electronii emii de catod, accelera%i, cad
pe anod, unde e produc radia%ii ?Lntgen de dou tipuri(
- radiaia de fr.nare, produ prin fr$narea electronilor n c$mpul nucleului atomilor
anodului)
- radiaia caracteristic, produ prin dilocarea electronilor din traturile 7, 1 ale
atomilor!

*roprietile radiaiei ioni&ante

.unt comune cu cele ale radia%iilor electromagnetice n general, pri#ind modul de
propagare, #itez, interferen%e, reflexie, refrac%ie, difrac%ie!
>ntenitatea
radia%iilor cade in#er propor%ional cu ptratul ditan%ei dup rela%ia(

1
( M E

2
d
"ropriet%ile peciale contau n( penetrabilitate, atenuare, efect de luminicen%, efect
fotoc/imic i efecte biologice! ,fectul biologic difer n func%ie de energia radia%iei!

ONCOLOGIE GENERAL
1'5

0. !adiaii !Rntgen de 8oas energie (ub 800 6C)
"entru faciculele ?Lntgen cu energie Koa predomin efectul fotoelectric, electronii
ecundari au direc%ie de preferin% pre nainte, doza maxim ete aborbit la ni#elul
pielii (efect eritem), ec/ilibrul electronic are loc la uprafa%, iar traiectoria maxim ete
foarte mic!

1. Beleco$altoterapia
,nergia medie a fotonilor e (1,1'1eC i 1,::1eC) emii de ura de 90Co ete
1,251eC!
?andamentul n profunzime ete de 100P la 5mm, a#$nd a#antaKul protec%iei relati#e
a pielii (6in-paring effect)! "rezint aborb%ie crecut la ni#el oo!

H. 2otoni de mare energie
"entru radia%iile de mare energie, randamentul n profunzime ete mai mare( 5mm la
11eC, energia aborbit i doza crec cu profunzimea p$n la un maxim care corepunde
cu ec/ilibrul electronic! *u o penetrare profund i o defini%ie preci cu penumbr
redu! *borb%ia n o, muc/i, grime ete aproape egal! =oza n profunzime crete
cu energia facicolului, fiind utiliza%i n iradierea tumorilor profunde!

&. Ra)iaiie cor$%sc%are

2ascicule de electroni

4lectronii rapi&i (radia%ii g), cu energii mari (10-151eC) au un parcur
caracteritic) doza la uprafa% ete mare i cade bruc, dup atingerea #alorii de @0P)
pierd 21eC pe fiecare centimetru tra#erat (fig!19!5)!
.cderea rapid a dozei n profunzime ete un a#antaK important n iradierea
tumorilor uperficiale cutanate i pe uprafe%e mari( limfangita, noduli de permea%ie,
micoziul fungoid, n metatazele ganglionare cer#icale i ca boot n tratamentul
coner#ator al cancerului mamar!

Fi#%ra 1<. :. +omparaia ntre do&a n profun&ime ntre fotoni 0S,e- i electroni
0S,e-

1'9
ONCOLOGIE GENERAL

>nterac%iunea electronilor cu materia e face prin(
a) coliziuni cu norul electronic atomic, produc$nd ionizri, excitri i eKectri de
electroni ecundari au raze delta dac au uficient energie de a produce ionizri
ecundare)
b) fr$nare prin interac%iune cu nucleul) acete pierderi prin fr$nare unt mai mari n
materiale cu d mare!

2ascicule de particule cu energie mare
*#antaKele particulelor grele (neutroni, protoni i deuteroni) e refer la efectele
lor biologice, care unt uniforme, nu %in cont de /ipoxia celulelor tumorale au de pozi%ia
lor n ciclul celular, produc curbe de upra#ie%uire aproape liniare! =in punct de #edere
fizic unt radia%ii cu tranfer mare de energie (/ig/ E,H) i produc ionizri dene!

2ascicolele de neutroni de 5-201eC au randamentul n profunzime aemntor cu
cel al radia%iilor de 0,9 X 11eC cu doza maxim la 1mm ub piele i din aceat cauz e
utilizeaz facicole mixte foton i neutron!
>ndica%iile neutronoterapiei e refer la tumori profund ituate, relati#
radiorezitente( protat, atrocitom, glande ali#are, arcoame ooae i de pr%i moi!
,te necear o planificare tridimenional a dozei i radioterapie conformal!

*rotonii produc o ionizare dup curba Iragg, n care, dup un ni#el czut,
prezint o aceniune bruc (pea6) la profunzime de aproximati# @-12cm, urmat de
cderea rapid la fel de bruc) difuziunea ete practic nul i nu exit penumbr
(fig!19!9)!
.unt indica%i n tratamentul melanomului ocular, condroarcom, cordoma,
radioc/irurgie tereotaxic, malforma%ii #aculare cerebrale, meningiom!

Fi#%ra 1<.<. +ur$a )ragg

Aci%nea ra)iaiior eectro"a#netice as%$ra "ateriei

1!
(ntensitatea radia%iilor cade in#er propor%ional cu ptratul ditan%ei!
2!
*enetra$ilitatea ete direct propor%ional cu calitatea energiei radiante (lungime de
und mic neamn frec#en% mare, deci radia%ii dure, penetrante)!
:! 'tenuarea ete fenomenul fizic prin care groimea (x) unui corp material diminu
intenitatea radia%iei (>) care l trbate! *tenuarea e datoreaz at$t proceului de
aborb%ie, c$t i celui de difuzie (mprtiere)(
>xM >oe-hx,
ONCOLOGIE GENERAL
1';

n care h ete coeficientul de atenuare liniar, iar >o ete intenitatea facicolului incident!

<roimea de material care reduce numrul de fotoni tranmi la Kumtate e
numete trat de emiaborb%ie!
8!
'$sor$ia propriu-zi reprezint cantitatea de radia%ii utra radia%iei incidente
i depinde de o erie de factori(
1! numrul atomic, atfel nc$t tructurile cu numr atomic mare, exemplu Calciu
(d M 20) #or aborbi o cantitate mai mare de energie dec$t pr%ile din Kur)
2! denitatea (x))
:! groimea)
8! energia fotonilor!
5!
#ifu&iunea determin c/imbarea direc%iei fotonilor inciden%i, iar pierderea de
energie ete par%ial! #ifu&iunea clasic, coerent, nemodificat, H/ompon-?aleig/,
cont ntr-o ciocnire elatic fr c/imbarea lungimii de und) fotonul incident nu
interac%ioneaz cu atomul i i c/imb numai direc%ia!

>nterac%iunea radia%iilor electromagnetice cu materia e face printr-o erie de
efecte fizice2
4xcitare (timulare) c$nd e produce rearanKarea norului electronic!
(oni&are indirect cu tranformarea atomului n ion n urma dilocrii unui electron
de pe tratul periferic (fotoelectron)!
4fect fotoelectric 5,osele36 #alabil pentru energii Koae, ub :006C i materiale cu
numr atomic mare( aborb%ia fotonului incident cu eKec%ia unui electron de pe tratul 7
au 1, care a de#enit fotoelectron) i pierde energia prin excitri au ionizri ale
atomilor
i moleculelor din Kur) atomul ete n tare 3excitat5 prin pierderea unui orbital 7 au E,
completarea locului liber cu un electron din traturile periferice #a duce la eliminarea
exceului de energie ub forma fotonilor de fluorecen% au raze B caracteritice!
4fect +ompton, #alabil pentru energii ntre 1007eC X 201eC, nu depinde de
numrul atomic! .e produce prin interac%iunea dintre un foton incident i un electron
3liber5 au lab legat pe care l diloc i l tranform n electron de recul, care i pierde
aceat energie prin excitare i ionizare, ca fotoelectron) fotonul incident capt
traiectorie modificat de#enind foton difuzat cu energie mai mic!
*roducerea de perec"i predomin pentru energii mai mari de 201eC) fotonul ete
aborbit complet, form$ndu-e un electron i un pozitron, care i pierd energia prin
excitare i ionizare, pozitronul poate produce radia%ie de ani/ilare!
2otode&integrarea implic energii fotonice mari, care dezintegreaz nucleul!

Interaci%nea ra)iaiior cor$%sc%are c% "ateria

<eutronii produc ioni&ri indirecte prin(
- =ifuziune impl (ciocniri elatice) pentru neutronii len%i, cu tranmitere de
energie i fr$narea neutronilor)
- Ciocniri neelatice pentru neutronii rapizi care produc(
- acti#are (captur neutronic) cu aborb%ia neutronului n nucleu, care de#ine
excitat i emite o cuant gamma ce produce ionizare) ete #alabil pentru neutronii cu
energie ub 0,021eC X reac%ie n-gamma)
- producere de protoni( reac%ie n-p cu emiie de protoni pentru energii ntre
0,5-101eC) fragmentarea nucleului (pala%ie) apare la energii pete 201eC!
,ficacitatea biologic relati# -E&R. pentru faciculele de neutroni rapizi ete
aproximati# :!
1'@
ONCOLOGIE GENERAL

,fectul biologic ete uniform, elimin$nd datorit LET (Hranfer Einiar de
,nergie) nalt #aria%iile n radioenibilitate ntre celulele /ipoxice i oxigenate i
diferen%ele dintre fazele ciclului celular!

4lectronii i protonii produc ioni&ri directe

4lectronii9
a. ra)iaiie afa (nuclei de /eliu)(
b) ra)iaiie !eta (electroni de mare
excitri)
energie, pozitroni)(
ionizri)
ionizri)
radia%ii de fr$nare)
radia%ii de fr$nare!
captare nuclear!

*rotonii i alte particule grele ncrcate prezint o doz maxim la o anumit
ditan% de planul de intrare, termin$ndu-e cu un #$rf (Iragg-pea6), dup care doza
cade bruc (fig!19!9)! =oza maxim ete la @-12cm de %eut parcur!
*ionii (mezoni y-negati#i) produc explozii n 3tele5 prin dezintegrarea atomilor
cu care e ciocnec form$nd atomi mai mici, protoni, neutroni i fotoni gamma!

Noi%ni )e ra)io$rotecie. 7iste"e 3i %nit'i )e "'s%r'

<oiuni de radioprotecie
=efini%ie( protec%ia peronalului, bolna#ilor i a popula%iei generale fa% de
iradierea n cop diagnotic au terapeutic! "oate fi( natural ( determinat de fondul
natural de radia%ii) au artificial (indutrial, medical)) intern (radionuclizi,
bra/iterapie) au extern (radioterapie extern)!
Eegile protec%iei fizice e aplic i n radioterapie)
- ditan%a fa% de ur)
- factorul timp!

Bipuri de radiaii9
?adia%ii ionizante directe (corpuculare)( electroni, protoni, deuteroni, pozitroni,
particule g, nuclei!!
?adia%ii ionizante indirecte (electromagnetice)( radia%ii e, B, acetea ced$nd energia
particulelor ionizante directe!

#o&a de iradiere. >niti de msur.
/istemul r
expunere n aer) exprimat n CoulombU7ilogram (.>)!
1R M 2,5@
/istemul
radio$iologic moar doza aborbit pe unitatea de ma (.>)!
1GG M 1GoulU7g
1ra) M 1c<D M 0,01<D (unitate de mur #ec/e)
#o&a
$iologic ec"ivalent reprezint doza aborbit corectat printr-un factor de
calitate al radia%iei foloite! ,te utilizat numai n radioprotec%ie!
1re" M 100ergUg
17( (.ie#ert) M 100rem

ONCOLOGIE GENERAL
1''

#o&a maxim admis 5#,'6 pentru peronalul expu( 50m.#Uan - corp,
500m.#Uan - membre! =1* pentru popula%ia general( 5m.#Uan! +ondul natural de
radia%ii ete de 2 m.#Uan!
#o&a $iologic ec"ivalent e utilizeaz numai n radioprotec%ie - reprezint
produul dintre doza aborbit i efecti#itatea biologic!
&nitatea de mur ete .ie#ertul!
&nitatea .> M GU6g-1 1 .# M 0, 01 GU6g-1 M 100 rem
=oza
biologic ec/i#alent(

=S M = (doza de energie)TS (factorul de calitate)!

"entru iradierea intern i radioizotopi e utilizeaz Curie (.>)!
1 Ci M :, ;
1 &B M o dezintegrare pe ecund!

%oiuni de dozimetrie fizic

"entru murarea efectelor biologice produe de radia%iile ionizante, ete necear
precizarea no%iunilor de baz (fig!19!;)!

Fi#%ra 1<.=. +omponentele do&ei de iradiere

Do4a )e ira)iere poate fi apreciat din punct de #edere al(

0. #o&ei de expunere - e refer la energia incident a radia%iei n aer! =ebitul de ioni
e exprim n CU6gUec!

1. #o&ei a$sor$ite - reprezint energia aborbit pe unitate de ma de %eut!

Transfer% iniar )e ener#ie -TLE), reprezint energia tranferat mediului
trbtut pe unitatea de lungime parcur (6eCUhm)! Ea energii Koae, domin efectul
fotoelectric, la energii medii (Co9o) efectul Compton, iar pentru energii nalte X
producere
de perec/i!
Eficiena !ioo#ic' reati(' -E&R. ete direct propor%ional cu denitatea liniar a
ionizrii!
.e refer la diferen%a de ionizare ntre diferite tipuri de radia%ii(

200
ONCOLOGIE GENERAL

,nergia aborbit la iradiere cu radia%ie tandard ( ?Lntgen la 250 6C) M1!

,I? M ,nergia radia%iei de 250 6eCU ,nergia radia%iei de cercetat

,I? pentru 90Co i a fotonilor cu energii mari 9-80 1eC, ete coniderat #aloare
etalon l (tabel 19!1)!

Ti$ ra)iaii
TLE -Fe9Hh".
E&R
Co9o
0,: 1
,lectroni, fotoni
0,:
l
8-:0 1eC
Neutroni 12 1eC
',5
:
?Lntgen 200 6C
2,9
l,1@
Ta!e 1<.1. 2actori ce determin calitatea radiaiei

Fe% ra)iaiei Ener#ia
B
Neutroni termici
0,025 eC
:-5
Neutroni rapizi
11eC
10
"rotoni, neutroni, particule g p$n la 101eC
10-20
>oni grei
nelimitat 20

Ta!e 1<.+. 2actorul de calitate 52. +.6 pentru diferite tipuri de radiaii

Meto)ee )e )etectare e bazeaz pe murarea au nregitrarea unui numr
de atomi au molecule ionizate!

Fi#%ra 1<.>. +amera de ioni&are

Ti$%ri )e )etectori %tii4aiE

#. -etectori fizici

1! 1! Camera de ionizare (fig!19!@)!

0n principiu, c$nd o particul ncrcat electric ptrunde n interiorul camerei de
ionizare, #a interac%iona cu gazul din interior, produc$nd ioni i electroni liberi) pentru
nregitrarea acetora, pe electrozii camerei e aplic o diferen% de poten%ial, atfel nc$t
nu aib loc ionizri ecundare i atfel, ionii forma%i determine apari%ia unui curent
electric ce produce pe reziten%a ? o cdere de poten%ial care ete culea de o c/em
electronic etalonat!
ONCOLOGIE GENERAL
201

1! 2! Camera Jilon!

1! :! Camera cu bule!

1! 8! Camera de ionizare cu impuluri! (fig!19!@)!

1! 5! Contori propor%ionali-unt utiliza%i n microdozimetrie!

1! 9! Contorul <eiger-1zller (tip g, f, e)!
$. -etectorii chimici
-
dozimetrie
fotografic i dozimetria +ric6e!
&. Contori cu scintilaie
(. -etectori solizi

- detectori de radiofotoluminicen% (Cd.2))

- detectorul de radiotermoluminicen% cu fluorur de litiu!
4. Contor Ceren0ov!
5. -etectorul cu cristal!
6. -etectorul cu sc)ntei!
7. -etectorul cu semiconductoare9

- cu crital emiconductor X <ermaniu cu impurit%i)

- cu Konc%iuni emiconductoare p!n!

Te,nici )o4i"etrice frec(ent %tii4ateE

.upra#eg/erea n radioterapie( fotodozimetre, dozimetre tilou (ub 200m?)!

.upra#eg/erea n medicina nuclear( critale de cintila%ie - pentru radia%ia
ncorporat) dozimetre pentru fotoni i radia%ia din ncpere (107eC-201eC)!

Noi%ni )e ra)io!ioo#ie

Eta$ee )e aci%ne ae ra)iaiior ioni4ante (fig!19!')

Eta$a fi4ic' (10-19 ecunde)! ,#enimentul principal ete ionizarea( direct au
indirect (efect Compton, efect fotoelectric)!
Eta$a fi4icoCc,i"ic' (10-12 ecunde)
- ac%iune direct( rupturi imple au duble ale lan%urilor *=N) formare de dimer,
cromozomi dicentrici, inelari prin in#eriuni, c/imburi inegale, dele%ii, tranloca%ii i
muta%ii punctiforme!

-
ac%iune indirect - prin radicali liberi ai apei( O2-, 2V peroxizi! ?adioliza apei
cu formare de radicali liberi ete e#enimentul principal! *lte tranformri unt liza
macromoleculelor intracelulare, a membranei celulare a *=N-ului cromozomial
accentuat de radicalii liberi!
Eta$a !ioo#ic' are : componente(
- ,tapa bioc/imic (10-9 - 10 ecunde), cu reac%ii de oxido-reducere, urmat de
repararea enzimatic a moleculelor lezate, leziunile fiind re#eribile!
- ,tapa celular (8 - 18 zile) cu modificri genetice, cderea mitozelor, moarte
celular) ete poibil repararea leziunilor ubletale!
- ,tapa tiular i organic (8 zile X 1 lun), difer dup tipul de %eut! 0n aceat
etap e pot produce regenerarea au reparare!

202
ONCOLOGIE GENERAL

Fi#%ra 1<.J. 'ciuni directe i indirecte ale radiaiei
Mecanis"ee )e aci%ne ae ra)iaiior ioni4ante

Le4i%ni etae( Cauza direct a leziunii letale ete o ruptur ireparabil a ambelor
bra%e ale /elixului *=N la mai pu%in de : baze azotate) deceul e produce prin muta%ii
punctiforme i mitoze inegale, propor%ionale cu doza i calitatea facicolului!
Le4i%ni s%!etae( ruptura unei ingure catene a lan%ului dublu poate fi reparat prin
ligaze!
Le4i%ni $otenia etae unt leziuni ini%ial ireparabile dar care pot fi con#ertite prin
diferite mecanime de protec%ie celular( /ipoxie celular cu nt$rzierea mitozei i
fa#orizarea reparrii n <2 (aret prelungit n faza <2 a ciclului celular)!
1. Aci%nea )irect' e produce prin impactul fotonilor cu *N=-ul celular prin
excitri, ionizri, efectul Compton i formare de perec/i (fig!19!')!
+. Aci%nea in)irect', ecundar, prin radioliza apei! .peciile atomice i
moleculare rezultate din radioliza apei unt( ioni 2V) radicalii( O2, O2-, 2:O, 22O2,
2O2!

'. 4fectele celulare ale radiaiilor ioni&ante
Eeziunile intracelulare apar ub form de(
Wleziuni ale *=N mitocondrial)
Wleziunile cromozomilor( rupturi, tranloca%ii, dele%ii, duplica%ii)
Wleziuni oxidati#e ale moleculelor enzimatice i membranei celulare!
,fectele celulare pot fi(
Win/ibi%ia au nt$rzierea mitozei)
Wmoartea celular)
Wdiferen%ierea celular!

In,i!iia "ito4ei
>radierea afecteaz celulele care unt pe punctul de a intra n mitoz, pre f$ritul
lui <2, bloc$nd trecerea celulei n faza 1! .cderea cantit%ii de *=N intetizat apare la

ONCOLOGIE GENERAL
20:

10-12 ore de la iradiere) cu c$t iradierea ete mai precoce n ciclu, cu at$t in/ibi%ia
mitozei
ete mai redu! =up dipari%ia in/ibi%iei, mitoza e reia dar faza 1 ete mai prelungit!
0n func%ie de pozi%ia celulei n ciclu(
- Celulele unt mai enibile n mitoz 1 i n faza <2)
- ?eziten%a crete n timpul fazei ., la maximum ctre . tardi#, care ete partea cea
mai rezitent a ciclului! +aza <0 ete rezitent!
Moartea ce%ar' e produce prin leziuni letale unice, acumularea leziunilor
ubletale i exprimarea leziunilor poten%ial letale!
Moartea
ce%ar' $ro$ri%C4is' -necro4a. imediat n interfaz ete rar nt$lnit
i apare la doze mari, de pete 20<D, n orice celul!
Moartea
re$ro)%cti(' "itotic' apare n celulele proliferati#e! C$nd mitoza e
reia dup in/ibi%ie celulele mor fie n timpul di#iziunii datorit muta%iilor aberante, fie
imediat dup una au mai multe di#iziuni (moarte clonogen) prin acumulare de muta%ii
aberante! *pare la doze ub 10<D, cu excep%ia permatogoniilor i a limfocitelor mici,
care mor n interfaz la numai c$%i#a <D!
A$o$to4a
-"oartea
ce%ar' $ro#ra"at'.
=ac repara%ia nu e poate face au ete incorect, au incomplet, leziunile reziduale
pot a#ea ca rezultat( in/ibi%ia intezei *=N, alterarea expreiei genice cu pierderea
informa%iei genetice i inducerea mor%ii programate, apoptoza! *poptoza e defoar n
mai multe etape, ncep$nd cu condenarea cromatinei, fragmentarea nucleului, apari%ia de
corpi apoptotici i fagocitarea lor! "roteina "-5: in/ib ciclul prin complexul de gene
3gadd5 (<ro-t/ *rret and =N* damage)( gadd 85 i inducerea de -af-1Ucip l, 1dm 2!
"roteina "-5: coordoneaz modificrile bcl-2Ubax, intenific exprimarea bax i in/ib
bcl-2 (bax promo#eaz apoptoza n timp ce bcl-2 promo#eaz upra#ie%uirea celulei)!
7%$ra(ie%irea ce%ar'
>radierea unui grup de celule ete urmat de o cdere a numrului lor) upra#ie%uirea
unora ete o func%ie exponen%ial complex! 1oartea exponen%ial neamn c o doz de
iradiere ditruge ntotdeauna aceeai proporie de celule i nu acelai numr, exit$nd
ntotdeauna o probabilitate de upra#ie%uire!
.tudiul mor%ii i upra#ie%uirii celulare dup iradiere e bazeaz pe iradierea
culturilor de celule 2eEa utiliz$nd urmtoarea te/nic (fig!19!10)(
>! .e recolteaz celule din linia celular tabilit)
>>! .e ob%in celule izolate n upenie n numr cunocut)
>>>! .e efectueaz ataare pe plac)
>C! .e expune la radia%ii n doza pretabilit)
C! .e incubeaz 10-18 zile la :;0C)
C>! .e numr coloniile #izibile i e compar cu numrul de colonii de pe placa
neiradiat!

Fi#%ra 1<.1I. Re4%tatee ira)ierii c%t%rior )e ce%e

208
ONCOLOGIE GENERAL

Eficacitatea )e a for"a coonii (plating efficiencD) e calculeaz ca raportul ntre
numrul de colonii formate i numrul de celule utilizate! ,timarea upra#ie%uirii
celulare prin tranplantarea celulelor iradiate n #i#o ete poibil prin te/nica 2e-itt i
Jilon, determin$ndu-e numrul de celule tranplantate necear pentru ca tumora
creac! "ropor%ia de celule care e dez#olt e nregitreaz ca o func%ie a numrului de
celule inKectat i a numrului de celule necear pentru ca tumorile apar la 50P din
cazuri (H=50)! ?aportul dintre #aloarea H=50 pentru grupul de control netratat i H= 50
pentru celulele iradiate indic frac%ia de upra#ie%uire!

Componente ale fraciei de supravieuire
1oartea celular rezult din dou mecanime diferite (fig!19!11)(
C e4i%ne eta' (ingle /it)( 5efectul T6 prin ruperea imultan a dou pun%i *=N de
ctre aceeai particul ionizant)
C ac%"%are )e e4i%ni s%!etae (multi /it), 5efectul U6 determin umrul curbei
doz-efect, iar rupturile duble unt rezultanta a dou rupturi imple uccei#e!
"or%iunea exponen%ial ete rezultatul acumulrii leziunilor ubletale, iar partea final
ete rezultatul celor dou mecanime letale combinate!

Fi#%ra 1<.11. +ur$a de supravieuire celular

8estaurarea leziunilor celulare i tisulare dup iradiere
1ecanimele care contribuie la diferen%ierea rpunului la dozele frac%ionate, ntre
diferitele feluri de %euturi unt cunocute ub forma celor 38 ?5 ai radiobiologiei(
Re$ararea leziunilor ubletale!
Re$o$%area prin creterea coeficientului de proliferare celular!
Re)istri!%ia n ciclul celular, reincronizare n diferite faze radiorezitente ale
celulelor n ciclu!
Reo2i#enarea %eutului tumoral!

1. Re$araia
?epara%ia leziunilor *=N apare la c$te#a minute-ore de la iradiere, capacitatea de
reparare nu ete egal pentru toate %euturile) n general, cele cu rpun lent au capacitate
de reparare mai mare dec$t %euturile maligne au dec$t cele cu rpun rapid!

ONCOLOGIE GENERAL
205

+. Re$o$%area
ieutul tumoral e poate repopula din frac%iunea de celule clonogene rmae #iabile,
ober#$ndu-e c/iar o accelerare a creterii la 2 ptm$ni de la nceperea tratamentului,
prin ameliorarea #aculariza%iei locale i prin factori de cretere tiulari pe mur ce
maa tumoral e reduce! ieuturile normale cu rpun rapid (mucoaa repiratorie i
digeti#), e refac cu o rat a repopulrii mai mare dec$t cea a tumorii, aceat diferen%
determin$nd a#antaKul terapeutic i cderea toxicit%ii n tratamentele frac%ionate!

1. Re)istri!%ia /n cic% "itotic
Celulele au radioenibilit%i diferite, n func%ie de faza ciclului! >radierea determin
numai upra#ie%uirea electi# a celulelor aflate n fazele radiorezitente! Celulele
upra#ie%uitoare i curteaz apoi trecerea prin fazele urmtoare i pot progrea pre faze
mai radioenibile!
0n func%ie de pozi%ia celulei n ciclu(
- Celulele unt mai enibile n mitoz au n apropierea mitozei i n faza <2)
?eziten%a crete n timpul fazei ., la maximum ctre . tardi#, care ete partea cea mai
rezitent a ciclului!

5. Reo2i#enarea
Celulele /ipoxice unt de 2-: ori mai radiorezitente, frac%ia de celule /ipoxice din
tumori #ariind ntre 1-:0P pn la 100P din celulele din acit!
+rac%ionarea elimin celulele normoxice iar cele /ipoxice unt reoxigenate de#enind
radioenibile! ?adia%iile /ig/ E,H elimin efectul oxigen ditrug$nd at$t celulele
oxigenate c$t i pe cele /ipoxice!

,actori fizici modificatori ai radiosensibilitii celulare

1. Transfer% iniar )e ener#ie 3i eficacitatea !ioo#ic' reati('.
,ficacitatea biologic relati# crete cu tranferul liniar de energie, totui depinde i
de doza adminitrat! ?epararea ete redu, iar efectul frac%ionrii mai mic! ?adia%iile
/ig/ E,H elimin efectul oxigen!
+. Efect% o2i#en
?adioenibilitatea depinde de concentra%ia oxigenului celular( ditan%a celulei fa%
de capilar (ditan%a de difuziune a O2 ete 120 h), preiune par%ial de oxigen de 8
mm2g!
2ipoxia n %euturi tumorale determin radioreziten% i poate a#ea dou forme(
a) cronic( dac oxigenul nu difuzeaz dec$t la 120 h de #a, n centru rm$n
ariile de necroz, cronic /ipoxice i radiorezitente! Creterea difuziunii oxigenului prin
adminitrarea unui enibilizator difuzibil ete fa#orabil)
b) acut( intermitent n care celulele anoxice #or depinde de perfuzia local) n
acet caz, creterea fluxului anguin local ete fa#orabil prin /ipertermie!
1. Efect% fracion'rii as%$ra re$araiei ce%are
"entru radia%iile B i gamma exit o repara%ie a leziunilor ubletale! ieuturile
normale repar mai rapid dec$t cele tumorale! =oza adminitrat ntr-o erie de frac%iuni
eparate prin inter#ale de timp de mai multe ore face ca numrul de celule normale
omor$te de doza aplicat fie apreciabil redu i %eutul normal aib timp pentru
reparare complet!
Nesuturile cu rspuns lent 5ficat, /<+6 la iradiere nu au reditribu%ie i repopulare,
n au capacitate mare de repara%ie a leziunilor ubletale!
209
ONCOLOGIE GENERAL

Nesuturile cu rspuns precoce la iradiere, au reparare mai czut a leziunilor
ubletale dec$t %euturile cu rpun lent, dar e repopuleaz mai rapid n timpul
tratamentului frac%ionat, reditribu%ia n ciclu e detul de puternic)
Nesutul tumoral are poibilitate de regenerare mare prin accelerarea ratei de
cretere, dar mai mic dec$t %euturile normale, cu rpun precoce!

Aci%nea ra)iaiior ioni4ante as%$ra es%t%rior nor"ae 3i t%"orae

8adiosensibilitatea la nivel tisular

?adioenibilitatea general (3? 55) e definete ca o aptitudine a %euturilor de a
rpunde printr-o leziune la o doz de iradiere! ,te o no%iune relati# ce exprim
rpunul la iradiere, fiind diferit pentru celule i %euturi! =in punct de #edere
experimental, e definete ca uceptibilitatea la ac%iunea radia%iilor i ete murat prin
panta curbei de upra#ie%uire (=0)!
1odelul liniar X ptratic al upra#ie%uirii la iradiere e bazeaz pe indi#idualizarea a
dou componente ale radioenibilit%ii(
- !adiosensi$ilitatea inerent, een%ial ete determinat de con%inutul n *=N,
indiferent dac celula ete normal au tumoral, ea fiind mai mare n faza <2 i 1 i
rezitent n faza . i nceputul <1)
- !adiosensi$ilitatea aparent ete determinat de condi%iile n care e aplic
iradierea( calitatea radia%iilor, preiunea de oxigen, doza fizic, factorul timp, factorul
#olum!
+orma curbei de upra#ie%uire #ariaz la ni#elul inflexiunii ini%iale i terminale n
mod diferit pentru efectele precoce acute i cele tardi#e n func%ie de %eut!
- ieuturile cu rpun precoce au o pant mai bun la nceput, comparati# cu cele cu
rpun tardi#, ca rezultat al unei mai mari frac%ii de upra#ie%uire n %euturile cu
rpun tardi#) n timpul frac%ionrii, acete diferen%e n regiunea umrului e repet
zilnic!
- ieuturile cu rpun tardiv au o pant ini%ial mai lent urmat de o pant
terminal mai acut, n contrat cu cele cu rpun rapid!

Le4i%nie tis%are $ro)%se )e ra)iaii se e2ercit' a 1 ni(eeE
- Eeziunile celulare e bazeaz pe comportamentul poten%ial mitotic al celulelor,
primul efect ete reducerea acti#it%ii mitotice) celulele tem e reduc n mur
uficient pentru a produce 3inuficien% de organ5!
- Eeziunile tructurilor #aculare( edem, endarterit obliterant, fibroz parietal!
- Eeziunile tromale( fibroz, apari%ia de fibrin n trom, fibroblati atipici de
iradiere!

Efectee ira)ierii $ot fiE acute( primele 9 luni dup iradiere) ubacute( 9-12 luni de
la iradiere) tardi#e la pete 12 luni!
,#olu%ia leziunilor ete fazic, modificrile acute apar n %euturile cu di#iziune
rapid, iar cele tardi#e n %euturile cu turno#er lent!
- +aza acut i ubacut n care apar leziuni celulare urmate de reparare)
- +aza cronic i tardi# n care apar leziuni ale matricei tiulare cu fibroz
arteriolo- capilar i interti%ial i cleroz!
ieuturile, dup organizarea n compartimente cinetice celulare, e mpart n(
ONCOLOGIE GENERAL
20;

1! Cu proliferare rapid (de tip ierar/izat 2)( epidermul, mdu#a ooa, tractul
digeti#, epiteliul eminifer, urotelial, plm$nul cu celule al#eolare de tip >! "rezint
leziuni acute n timpul iradierii!
2! "roliferare lent (de tip flexibil +) cu maKoritatea celulelor n <0, dar cu
capacit%i de proliferare la timuli( troma #aculo-conKuncti#, neuromucular de
repara%ie, ficat (rezec%ie), o (fractur), mdu#a ooa, %eut limfoid (n infec%ii),
endocrin (ub influen%a creterii H.2, *CH2 i E2)! "rezint leziuni tardi#e potiradiere
prin afectarea %eutului #aculo-tromal!
:! Neproliferati#, cu celule mature func%ionale n care repara%ia e poibil numai
prin nlocuire cu %eut conKuncti#( muc/i, rinic/i, creier, inim, mdu#a pinrii, cartilaK,
ner#i! "rezint leziuni tardi#e i ire#eribile potiradiere!

-oza de toleran pentru esuturi normale
Holeran%a organului ete determinat de radioenibilitatea ubpopula%iilor de celule
tem!
#o&a minim de toleran% H= 5U5 ete definit ca doza la care o popula%ie dat de
pacien%i i expu la condi%ii tandard de tratament nu d mai mult de 5P complica%ii
e#ere p$n la 5 ani dup tratament!
#o&a maxim de toleran% (H= 50U5) ete doza la care o popula%ie dat de pacien%i,
expu la condi%ii tandard de tratament d 50P complica%ii e#ere la 5 ani dup
tratament!
+actorii rele#an%i pentru doza de toleran% includ interrela%ia dintre parametrii
terapeutici(
- #olumul iradiat X fiecare organ are un pectru de curbe #olum expu-doz-
rpun) =ecompenarea apare c$nd pete 50P din #olumul total al organului
iradiat ete depit! 0n general, doza necear pentru a produce efecte ecundare
crete propor%ional cu #olumul iradiat, cu excep%ia tractului digeti# i .NC, care e
necrozeaz la doze mari n #olume mici!
factorul dozUtimp au efectul frac%ionrii! 1rimea dozei pe frac%iune #a determina
efectele tardi#e!

.ciunea radiaiilor asupra esuturilor tumorale
Humorile unt formate din popula%ii celulare /eterogene, nalt proliferati#e! ?itmul
lor de cretere #ariaz n timp, corepunz$nd ini%ial unei func%ii exponen%iale de tip
<ompertzian i care apoi, i reduce rata de cretere prin reducerea poibilit%ilor nutriti#e
i apari%ia de zone anoxice, necrotice centrale!
+actorul de pierdere celular (S) reprezint propor%ia de celule pierdute de %eut au
tumor! 0n tumor, aceata e datoreaz mor%ii lor pontane (apoptoz, moarte clonogen)
au pierderii n ariile necrotice! 0n func%ie de forma /itologic -au putut e#iden%ia i
caracteriticile de cretere( timpul de dublare, frac%ia de cretere i pierderea celular!
+actorii celulari care determin rpunul tumoral la iradiere unt(
- rata de proliferare)
- rata de recrutare n ciclu celular al celulelor 3dormante5)
- rata pierderii celulelor)
- rata metatazrii)

- elec%ia fenotipurilor radiorezitente!

20@
ONCOLOGIE GENERAL

I"$icaiie cinice ae ra)io!ioo#iei

'odelul radiobiologic clasic cuprinde2
- interac%iunea radia%iei cu *=N)
- rolul /ipoxiei cronice)
- curbele de upra#ie%uire celular)
- repara%ia celular( leziunile ubletale i leziunile poten%ial letale!

8adiosensibilitatea tumoral repre&int do&a necesar pentru a reduce populaia
celulelor replicative la HKV din numrul iniial pe cur$a de supravieuire.

.. 8adiosensibilitatea relativ n ordine decrec$nd a tumorilor maligne (E!
C! *c6erman, >! *! del ?egato)(
Humori maligne ale %euturilor /ematopoietice (limfoame, mielom))
.eminoame i digerminoame)
.arcom ,-ing al oului)

Carcinom bazocelular cutanat)
Carcinom epidermoid dez#oltat pe metaplazie din epiteliul cilindric)
Carcinom epidermoid al mucoaelor, Konc%iuni mucocutanate i piele)
*denocarcinoame( endometru, mamar, tract gatro-intetinal, glande endocrine)
.arcoame pr%i moi)
C/ondroarcoame)
.arcoame neurogene)
Oteoarcoame)
1elanom malign!

3. 8adiosensibilitatea bazat pe reducerea tumorii la dou luni dup iradiere
(dup date din literatur)(
- nalt( limfom malign, leucemii, eminom)
- relati# nalt( carcinom orofaringe, eofag, piele, cer#ix, adenocarcinom,
carcinom #ezical)
- medie( atrocitom)
- relati# redu( carcinom tiroidian, mamar, bronic, /epatic, tomac i pancrea,
renal, colon, lipoarcom, condroarcom, oteoarcom, melanom malign)
- redu( ganglioneurinom malign, leiomioarcom, rabdomioarcom (n afara
tipului embrionar))

8adiocurabilitatea tumorilor depinde de locali&are, extensie, comportament
$iologic i factori legai de ga&d, do&a i calitatea radiaiei, tipul de fracionare.
,te o no%iune clinic care e refer la eradicarea tumorilor loco-regionale i reflect
efectul direct al iradierii! ?ela%ia dintre doza de iradiere i poibilitatea de control a
tumorii ete o curb igmoid) rela%ia dintre toleran%a %eutului normal i doza letal
tumoral determin indicele terapeutic fiind acceptabil rata curei tumorii de @0-'0P, cu
5-10P complica%ii (fig!19!12)!

ONCOLOGIE GENERAL
20'

Fi#%ra 1<.1+. !aportul terapeutic

total vindecari fara
i
complicati ma8ore
>ndexul terapeutic ( B( ) M
P
total iradiati
8spunsul tumorilor la iradiere depinde de2
W=oz)
W?ela%ia doz-#olum tumoral)
WHimpul total de tratament( etalarea (numr de ptm$ni au edin%e de iradiere))
W+rac%ionarea dozei( doza adminitrat n fiecare edin% de iradiere!

.legerea dozei
=oza de control a tumorii( elec%ia dozei eficace depinde de probabilitatea #indecrii
fa% de probabilitatea complica%iilor! =oza de control a tumorii n condi%ii clinice ete
definit prin doza la care exit '5P probabilitate de a ob%ine #indecarea tumorii
(H! C! =! - Humor Control =oe- '5)! =in acet punct de #edere, tumorile unt claificate
n(

WHumori puternic radiocurabile( limfoame maligne, eminom, neuroblatom, tumora
Jilm, meduloblatom, carcinom pinocelular au adenocarcinom rezidual dup
c/irurgie, tumori cutanate, laringiene (H1, N1)( HC= '5 M :5-90<D!

WHumori radiocurabile( carcinoame O?E (H2 X H:), #ezic, col uterin, o#ar, pulmon(
HC= '5 M 90-;5 <D!

WHumori pu%in radiocurabile( carcinoame pino-celulare i adenocarcinoame H: XH8!
HC= '5 { @0 <D!

8elaia doz"volum i rspunsul la iradiere
Holeran%a cade cu creterea #olumului, dei pentru controlul local al tumorii mari
au ganglionilor mari, unt neceare doze mari, n timp ce pentru boala ubclinic unt
mai redue!

'odaliti de radioterapie cu fracionare modificat
+rac%ionarea dozei ete una din modalit%ile cele mai eficace de ameliorare a
raportului terapeutic) ea reduce doza pe frac%iune, utiliz$nd multiple frac%iuni zilnice
ntr-un timp total con#en%ional!
210
ONCOLOGIE GENERAL

/c"eme de fracionare(
1! +onvenional9 1@0-200c<DUfrac%iune T 5 frac%iuni pe ptm$n, la 28 ore
inter#al, 90-;0<D n 9-; ptm$ni!
2! %iperfracionarea simpl e bazeaz pe creterea toleran%ei %euturilor normale cu
rpun lent i o doz total mai mare( 2 frac%iuni pe zi, la 9-@ ore inter#al, 5 zile pe
ptm$n!
:! %iperfracionarea accelerat pre#ine eecul terapiei prin regenerarea tumorii n
timpul tratamentului( 2 frac%iuni pe zi, la 9-@ ore inter#al!
8! %ipofracionarea( adminitreaz frac%iuni mari de doz 8-@<DUfrac%iune T 1-8 pe
ptm$n la inter#ale de 2-5 zile) dozele totale unt redue) e utilizeaz n
tratamentul paleati# al tumorilor radiorezitente i cu cretere lent!

'etode de cretere a eficacitii radioterapiei bazate pe radiobiologia
experimental

Teste $re)icti(e $ri(in) ra)iosensi!iitatea
1! 1urarea direct( clonogenicitatea in vitro) etimarea indirect a
upra#ie%uirii celulelor tumorale iUau capacitatea de repara%ie dup radioterapie( rupturi
*=N i repararea micronucleilor, abera%ii cromozomice, uprimarea intezei *=N)
frac%ia de upra#ie%uire la 2<D (=eacon 1'@8) arat o corela%ie larg ntre .+2 i diferitele
categorii de tumori claificate la 5 ni#ele de radioenibilitate clinic!
2! 1urarea parametrilor( celulari( citometria cineticii proliferrii celulare,
timpul de dublare efecti# i ploidia) extracelulari ce afecteaz radioenibilitatea i
preiunea oxigenului n tumor index #acularitate, p2, imaginea ",H a metabolimului
tumoral, pectrocopia ?1N!
Combaterea hipoxiei
?adioenibilizatori ai celulelor /ipoxice( etanidazol!
Iioreductoare (tirapazamin) i deple%ia de glutation cu but/ionin ulfoximin!
Creterea concentra%iei de /emoglobin naintea radioterapiei!
Creterea eliberrii oxigenului n %euturi( perfluorocarboni!
1odificarea fluxului anguin tumoral( antagoniti de calciu, agen%i #aoacti#i!
?educerea afinit%ii /emoglobinei pentru oxigen cu creterea oxigenrii celulare(
clofibrat!
Combaterea reziten%ei prin /ipertermie!
.socierea chimioterapiei cu radioterapia
'odificatori chimici i biologici ai radioterapiei
A. Tera$ia c% ra)iosensi!ii4atori 3i ra)io$rotectori
#. 8adiosensibilizatorii( crec citotoxicitatea radia%iei!
*! Oxigenomimetici X crec eliberarea de oxigen i reac%ioneaz cu radicali
liberi radioindui) agen%i electronafinici ac%ioneaz ca ubtituen%i de oxigen, fiind
ubtan%e a#ide de electroni!
I! 1odularea tiolilor intracelulari
.cderea intezei glutationului (<.2), glutationul intracelular fiind
radioprotectorul natural) deple%ia efectu$ndu-e cu but/ionin ulfoximin (E-I.O))
dietilmaleat (=,1)!
C! Creterea uceptibilit%ii *=N la iradiere (pirimidine /alogenate( bromo-,
iododeoxiuridine)! "irimidinele /alogenate crec numrul de rupturi *=N i reduc
repararea celular!
$. 8adioprotectorii( diminueaz leziunile radioindue pe %euturile normale!
ONCOLOGIE GENERAL
211

Compuii ulf/idrilici (-.2) proteKeaz i mpotri#a toxicit%ii citotaticelor(
C>.-", 2N2, CHB!
?adioprotectorii tiolici( amifotina (et/iol) inacti#eaz radicalii liberi, dar trebuie
adminitra%i cu 15-:0 minute nainte de radioterapie!

&. Tera$ia c% !io"o)%atori
l! Crec rpunul antitumoral direct al gazdei prin(
-
timularea
numrului de celule efectoare)
-
timularea
produc%iei de mediatori enibili( limfo6ine, mono6ine!
2! .cad mecanimele upreoare!
:! Crec aprarea gazdei, fiind el nui un mediator au efector natural au
intetic!
8! Crec capacitatea gazdei de a tolera tratamente citotoxice!
5! 1odific caracteriticile de membran ale celulei tumorale pentru a crete
imunogenicitatea, a modifica caracterele metatazante au de a face celula mai
uceptibil la mecanimele imunologice au citotoxice!
9! "re#in i re#ereaz tranformarea au promo#eaz maturarea i diferen%ierea
celulelor tumorale!

C. Ra)ioi"%notera$ia c% ra)ioi"%no#o!%ineE
1! *nticorpii monoclonali anti-C,* cupla%i cu 1:1> au fot utiliza%i n metatazele
pulmonare i /epatice ale cancerului colo-rectal!
2! 1:1> antiferitina n /epatom) 12:> anticorpi monoclonali adminitra%i intraperitoneal n
cancerul o#arian)
:! +ragmentele +*I, +*I2 cu permeabilitate #acular crecut)
8! *nticorpi policlonali purifica%i)
5! "recurori moleculari ai proteinelor aociate tumorii( 1>I<, omatotatin!

8adioterapia *n practica clinic

Ra)iotera$ia sin#%r' poate fi(
W +urativ
W *aleativ (cel mai eficace tratament n metatazele ooae dureroae i cu ric de
fractur) a#$nd ca cop( citoreduc%ia maei tumorale, ob%inerea unei perioade fr
imptome (durere, obtruc%ie, /emoragii), upra#ie%uire prelungit, confortabil!

Cele mai frec#ente indicaii ale radioterapiei exclusive unt(
-boala 2odg6in, tadiile > i >> *)
-cancerele laringelui)
-cancerele de col uterin)
-cancer de protat)
-tumorile eminomatoae teticulare tadiile > i >>*)
-cancerul canalului anal)
-cancerul rectal)
-cancerul pielii ( cu excep%ia melanoamelor)!
"rincipalele recomandri ale curieterapiei ce permite adminitrarea unei doze crecute
ntr-un #olum tumoral redu, ntr-un timp curt (2-; zile)unt(
-cancerele gineocologice (col, corp uterin, #agin))
- cancerele mamare dup tratamentul c/irurgical cone#ator)
212
ONCOLOGIE GENERAL

- cancerele O?E (limb, planeu bucal, orofaringe))
- cancerele de #ezic urinar)
- cancerele pielii n anumite zone)
- cancerele bronice endoluminale)
- cancerele eofagiene!

Co"!inaii ra)iotera$ie C c,ir%r#ie
*ociat( -preoperator) potoperator) pre- i potoperatorie, intraoperatorie!
*mbele modalit%i aigur controlul local, modalit%ile de ac%iune fiind diferite(
Ra)iotera$ia $reo$eratorie
'vanta8ele teoretice ale radioterapiei preoperatorii unt(
- terilizarea celulelor tumorale la periferia tumorii, celule ce unt cele mai uceptibile
de
a fi dizlocate i nm$n%ate cu ocazia inter#en%iei c/irurgicale!
- reducerea ricului dieminrii tumorale n curul inter#en%iei c/irugicale!
- reducerea de #olum a unor tumori #oluminoae, pentru a permite rezec%ia ulterioar!
#e&avanta8ele radioterapiei preoperatorii unt(
- modificarea exteniei reale a tumorii ub apect anatomo-patologic i aprecierea mai
dificil a factorilor prognotici( pacientul ete iradiat naintea unei tadializari poibile la
momentul explorrii c/irurgicale!
- nt$rzierea inter#en%iei c/irugicale cu ricul de a la e#olueze leziunea tumoral
nedetectabil la bilan%ul ini%ial i aflat n afara c$mpurilor de iradiere!
- creterea ricului complica%iilor potoperatorii( nt$rzierea cicatrizrii plgilor
potoperatorii, fibroza, limforagie potradic) dac inter#alul de timp ntre radioterapie i
c/irurgie depete 2 luni modificrile #aculare unt definiti#e i fibroza potradic
reprezint un factor defa#orabil pentru inter#en%ie! ,te demontrat atzi c o doz de
80-85<D preoperatorie, nu mpiedic| mult getul c/irurgical, dei uneori implic o
nt$rziere a cicatrizrii!

Ra)iotera$ia $osto$eratorie

"rezint| o erie de avanta8e precum( indica%ie mai preci|, n func%ie de datele
explorrii c/irurgicale i anatomopatologice, #olumul tumoral de iradiat ete mai bine
definit prin contatrile c/irugicale i uneori de unele repere intraoperatorii (clipuri
metalice), e poate adminitra dup cicatrizarea plgii i exclude acel grup de pacien%i ce
nu ar prezenta un beneficiu datorit aben%ei radioenibilit%ii au indica%iei radioterapiei
potoperatorii!
#e&avanta8ele acetei proceduri unt( aben%a efectului aupra nm$n%rii
celulelor maligne cu ocazia getului c/irugical! *lterarea #aculariza%iei tumorale i
creterea ricului de radioreziten%, poibilitatea ricului complica%iilor potradioterapie
pel#in i abdominal (alterri clerotice cicatriciale cu blocarea circula%iei #enoae
limfatice i uferin%a trunc/iurilor #enoae)!

Ra)iotera$ia intrao$eratorie
?adioterapia intraoperatorie cont n iradierea, cu abdomenul dec/i, pe maa
de opera%ie a unor tumori profunde dup expunerea c/irugical! ?adioterapia
intraoperatorie a fot redecoperit odat cu utilizarea energiilor nalte cu electroni au
fotoni i neceit un ec/ipament particular( al de opera%ie apropiat de ala de iradiere,
condi%ii peciale de terilitate, ec/ipe antrenate de c/irurgi, aneteziti, radioterapeu%i!
>ndica%iile ale rm$n nc| experimentale pentru cancerele de tomac i rect!

ONCOLOGIE GENERAL
21:

Ra)ioc,i"iotera$ia
1etodele terapeutice a#$nd poibilit%i diferite, copul combinrii lor ete
mbunt%irea controlului neoplaziei - radioterapia n controlul locoregional, iar
c/imioterapia at$t n controlul local, c$t i itemic!
+ooperarea
spaial e refer la puncte de atac diferite local au la ditan% (controlul
/eterotopic) i, concomitent, n acelai loc (controlul idiotopic)! C/imioterapia poate
teriliza extenia microcopic din afara #olumului iradiat, iar radioterapia poate
teriliza celulele tumorale din focarele 3anctuar5, unde citotaticul nu aKunge n
cantitate uficient!

,ecanisme de interaciune independente (independent cell 6ill) aditi#e i inergice
au diferite reduc apari%ia celulelor rezitente la fiecare modalitate terapeutic aplicat
eparat, fr creterea n paralel a efectelor toxice pe %euturile normale!

+reterea indicelui terapeutic, prin enibilizarea celulelor /ipoxice, frac%ionare,
oxigenare tiular!
"roceele care trebuie exploatate n copul creterii controlului tumoral unt, de fapt,
propriet%ile diferen%iale ale tumorilor iUau %euturilor normale - creterea efectului la
ni#elul tumorii, cu cderea efectului la ni#elul %euturilor normale( indexul terapeutic!
1) >ntabilitatea genic a tumorilor poate fi ini%ial combtut prin eliminarea clonelor
radio-rezitente au c/imiorezitente, printr-o modalitate combinat, adminitrat de la
nceput!
2) ?epopularea dup radioterapie e accelereaz prin reducerea tumorii i ameliorarea
nutri%iei i c/imioterapia adminitrat dup radioterapie la c$te#a zile ar putea exploata
acet rpun, dar #a afecta concomitent i %euturile normale, care e repopuleaz rapid
dup iradiere!
:) ,fecte pe ciclul celular, prin pre#enirea reditribu%iei n fazele rezitente ale ciclului,
prin timularea celulelor neproliferante intre n ciclu!
8) 2ipoxia celulelor tumorale, prin enibilizarea celulelor /ipoxice, ameliorarea
ditribu%iei oxigenului i creterea recrutrii n ciclul celular!
5) Eiza celular potc/imioterapie, prin timularea mor%ii celulare cumulati#e i
reducerea
rapid a maei tumorale, permite adminitrarea de doze mari de iradiere n #olume mai
mici auUi creterea biodiponibilit%ii citotaticului!

0n tumorile olide, din punct de #edere al c/emei temporale, adminitrarea poate fi(
1! Concomitent, fa#orabil n cancerul anal, #ezical, localizri O?E i arcoamele de
pr%i moi)
2! 9ecvenial, n care crete at$t controlul local, c$t i cel itemic( neoplam mamar,
carcinom pulmonar cu celule mici i tumorile pediatrice, n limfoame n copul creterii
controlului local!

&a4ee fi4ice 3i "eto)ice ae )o4i"etriei $entr% fascic%ee )e ra)iaii c% %tii4'ri
cinice

Geo"etria fascico%%i )e ra)iaii (fig!19!1:)(
C Fascico% )e ra)iaii e definete ca fiind radia%ia primar emi de o ur creia i e
pot impune dimeniuni i forme #ariabile printr-un item de colimare!
C C0"$% )e ira)iere corepunde uprafe%ei de ec%iune a facicolului de radia%ii,
perpendicular pe axul central) poate fi preci delimitat!
C Distana s%rs'Ct%"or' -D7T. corepunde ditan%ei ntre planul frontal al urei i
centrul tumorii) ea poate fi la aparatele cu montaK izocentric @0-100 cm!

218
ONCOLOGIE GENERAL

C A2a fascico%%i ete axa de trecere prin centrul geometric al urei i prin centrul
geometric al colimatorului!

Fi#%ra 1<.11. *arametrii geometrici ai fasciculului de radiaii

lanul terapeutic

Pan% tera$e%tic /n ra)iotera$ie
"lanificarea tratamentului n radioterapie ete inonim cu localizarea
tridimenional a #olumului %int, precrip%ia dozei, te/nica de iradiere, doza zilnic,
doza
la tructurile critice, frac%ionarea dozei, doza total, modalit%ile de adminitrare pentru a
ob%ine ditribu%ia dorit n #olumul %int i documentarea dozei!
Columul %int clinic include #olumul tumoral format din tumora macrocopic i
extenia a microcopic la care e adaug o margine biologic care cuprinde poibila
extenie ubclinic, nedetectabil (fig!19!18)!

Fi#%ra 1<.15. !epre&entarea volumelor de iradiere

9o%"% t%"ora ete un #olum-%int clinic de ordinul >) dac ganglionii regionali
unt au e preupune c ar putea fi in#ada%i, ei #or forma un #olum %int de ordinul >>!

ONCOLOGIE GENERAL
215

=ac tumora a fot ndeprtat c/irurgical i e efectueaz radioterapie potoperatorie,
atunci #olumul %int include patul tumoral cu poibile retan%e macro- au microcopice
iUau ganglionii regionali!
9o%"% int' $anificat cuprinde n afara #olumului tumoral i microexteniile
(marginea biologic) i o alt margine de iguran% care ete necear fie iradiat pentru
a limita erorile datorate pozi%ionrii, imobilizrii, micrilor organelor n timpul
repira%iei!
9o%"% )e trata"ent ar trebui corepund n condi%ii ideale cu #olumul %int)
datorit poibilit%ilor aparatului de terapie i a energiei fotonilor, ete necear de a iradia
cu doza precri, #olume mai mari ca #olumul %int!
7eecia )o4ei depinde de probabilitatea #indecrii fa% de probabilitatea apari%iei
complica%iilor (indicele terapeutic), de copul propu( curati# au paleati#!
- #o&a curativ !=oza curati# n #olumul %int pentru tumori clinic demontrabile
(10@ celule) #ariaz de la 90<D (H1) la ;0-@0<D (H8 pete 5 cm) n adminitrare i
frac%ionare con#en%ional, 200c<DUfrac%iune, 5 zile pe ptm$n! Ioala microcopic
ubclinic (105 celule) neceit pentru terilizare 85-50<D!
- #o&a paleativ reprezint ;5-@0P din cea curati#!

Eta$ee $anific'rii ra)iotera$iei (fig!19!15)

Fi#%ra 1<.1:. 4tapele planificrii tratamentului

219
ONCOLOGIE GENERAL

Pre$an
tera$e%ticE
,#aluarea clinic i tadializare HN1!
>nten%ia terapeutic( radical au paleati#!
*legerea tratamentului( c/irurgie, radioterapie, c/imioterapie!
Pan% )e ra)iotera$ieE
=ecrierea tratamentului!
1etoda de imobilizare a pacientului!
*c/izi%ia de imagini a #olumului tumoral (CH) i a datelor depre pacient
=elimitarea #olumelor %int (clinic tumoral, prelungiri microcopice i #olumul
planificat, #olumul tratat) la imulator (fig!19!15)!
*legerea te/nicii de iradiere i etarea parametrilor de iradiere (colimare, gantrD)!
Hraarea izodozelor!
A)"inistrarea trata"ent%%iE
"recrierea dozei!
>mplementarea planului pe maa de tratament, efectuarea de filme de control!
Cerificari( uprapunerea c$mpurilor (imulator-aparat de radioterapie), dozimetrie
clinic pentru determinarea ditribu%iei dozei n #olumul %int!
*igurarea unei reproductibilit%i a adminitrrii zilnice a tratamentului!
1onitorizarea tratamentului( ptm$nal e e#alueaz rpunul tumoral i
efectele ecundare!
0nregitrarea i raportarea tratamentului adminitrat!
*igurarea controlului calit%ii pe tot parcurul proceului!
,#aluarea upra#ie%uirii fr emne de boal i a recidi#ei loco-regionale!

:imitele radioterapiei

1. Factori ciniciE
- aprecierea clinic inadec#at a tumorii i formelor olide de extenie X adenopatie
regional i metataze la ditan%!
+. Factori fi4icoCte,niciE
- definirea inadec#at a #olumului de tratat)
- planificarea inadec#at cu ditribu%ia neomogen a dozei)
- erori de reproductibilitate prin te/nici inadec#ate de pozi%ionare i imobilizare a
pacientului pe maa de tratament)
- lipa te/nicilor adec#ate de #erificare dozimetric!
1. Factori !ioo#iciE
- #olum tumoral mare cu /ipoxie celular)
- repara%ia leziunilor ubletale i poten%ial letale ntre frac%iunile de doz)
- #aria%ia radio-enibilit%ii n ciclul celular)
- lipa cunoaterii cineticii celulare umane i a ec/i#alen%ilor biologici pentru c/eme
diferite de frac%ionare)
- toleran%a limitat a %euturilor normale la iradiere!
5. Ai factoriE
- tatuul de performan% fizic i nutri%ional, boli aociate, tratamente anterioare!

ONCOLOGIE GENERAL
21;

;lemente de radiopatologie

Organimul ete deoebit de radioenibil la iradierea n ntregime! ,#ident c
modificrile clinice unt n func%ie de faptul dac iradierea a fot relati# localizat au
generalizat! Holeran%a organimului #ariaz n func%ie de caracterul radia%iei X calitate,
#olum, doz, timp! 0n general, efectul biologic ete propor%ional cu( doza T
#olumulUtimp!
=oza letal 50 (=E 50U90 zile) M :,5<D pe ntregul corp) =E 100 M 10 X 20<D!
.unt utilizate cri de toxicitate radioindu ?HO<, ,O?HC au .O1*E,NH care
apreciaz gradul toxicit%ii tratamentului pentru fiecare %eutUorgan normal upu iradierii!
Efecte #enerae ac%teE
!ul de radiaii ( oboeal, inapeten%, indrom deprei#)
/indromul "ematopoietic( cderea leucocitelor (r 2!000Umm:)) cderea trombocitelor
(r
50!000Umm:)! n itua%ia c$nd upra#ie%uiete manifetrilor intetinale la ni#elul 8,5-
10<D) dup 1-: ptm$ni, perioad de laten%, apare pancitopenia!
Efecte ocae ac%te si tar)i(e
#. :a nivelul pielii
Eeziuni acute( 3arura de raze5, eritem, epidermita ucat, epidermita exudati#
(buloa, erozi#), necroz! ?egenerarea epidermului e face din tratul bazal,
n en orizontal, dup 2-9 zile, iar pe #ertical la 10-:0 de zile!
b) Eeziunile cronice apar tardi# dup 5-10 ani ub form de leziuni de
/iper6eratoz, clero-atrofice au ulcerati#e cu poten%ial malign, fibroz ubcutanat,
pottelecobaltoterapie!
$. :a nivelul cavitii orale2
- mucozite acute)
- ulcera%ii)
- xerotomie tardi#!
&. <olume int ce cuprind i mduva roie hematopoietic2
?punul /ematologic acut periferic ncepe ini%ial cu cderea numrului
leucocitelor polinucleare neutrofile, limfocite i trombocite, refacerea e face n ordine
in#er! =in mdu# cad eritroblatii, mieloci%ii i megacarioblatii! *nemia ete mai
tardi#, #$rful maxim de deple%ie celular aprnd la :0 zile! Clinic, e manifet prin
indrom /emoragic i infec%io! Eeziunile cronice determin(
- fibroz medular,
- aplazie medular, apare dup iradierea terapeutic egmentar cu :0<D n
func%ie de #olumul medular inclu n c$mpul de tratament)
- apari%ia de leucemii la 2-8 ani)
(. !ractul digestiv
a) intestinul su$ire i esofagul!
Eeziuni acute(:0<D)( eroziuni, edem, ulcera%ii!
Eeziuni cronice (dup 85-50<D)(

- intetinale O atrofia #ilozit%ilor, tenoz, ulcera%ii, fitule!
- rectoigmoid i rect X depind de doza combinat prin bra/iterapie i radioterapia
extern!
b) "epatice( /epatita radic apare la 25<D, cu inuficien% /epatic la :5<D)
leziunea de baz ete tromboza #enei centrale a lobulului /epatic!
4. =onade X 100-200c<D oprec temporar acti#itatea teticular cu depopularea
de permatogonii i refacerea la aproximati# ;0 zile) doze de 500-900c<D pot induce
terilitate definiti#! *menoree temporar apare la :00c<D i definiti# la 1200c<D!
21@
ONCOLOGIE GENERAL

5. Cordul
Eeziuni acute( pancardita, pericardite la 80<D) miocardopatie la 50<D) ete afectat
troma #aculo-conKuncti# a miocardului, cu fibroz interti%ial i ngroarea
capilarelor!
Eeziuni cronice( pericardita cronic contricti#!
6. 8inichi i tract urinar
Nefrita radic X forma /iperteni#, leziunea ini%ial fiind la ni#elul g/emului
arteriolar glomerular!
.trictura ureteral!
Citita radic, form acut i cea tardi#, cu ulcera%ii, /emoragii i fitule, fibroz!
7. lm)n
Eeziuni acute( pneumonita!
Eeziuni cronice( fibroza pulmonar n 3geam mat5 ce reproduce c$mpul geometric de
iradiere!
>. ?sul i cartila+ul de cretere
>radierea cartilaKului de cretere duce la atrofie! *borb%ia puternic n o a radia%iei
?Lntgen con#en%ional 250 6C poate duce la radionecroze tardi#e!
Oteonecroza mandibulei, apare c$nd exit infec%ii dentare au extrac%ii n c$mpul
de iradiere!
Oteoarcoamele pe zona iradiat apar tardi#, dup 5 -10 ani!
#@. ?chiul " cataract radic) xeroftalmie) iridociclit!
##. 9istemul nervos central ete relati# radiorezitent p$n la 20-80<D, n func%ie
de #olumul iradiat!
,ncefal( necroza focal n ubtan%a alb la 55<D)
1du#a pinrii( mielit tranzitorie la 85<D) mielit tran#er dup 50<D!
#$. =lande endocrine (85<D) 2
Hiroida( /ipotiroidim)
2ipofiza( pan/ipopituitarim)
Corticouprarenala( /ipocorticim!

Trata"ent% reaciior a)(erse $ostira)iere (tab!19! :)!

es%t nor"a
Efecte ac%te
7i"$to"e 3i se"ne
Trata"ent

"iele
,ritem,
,ritem, prurit,
Halc, teroizi
decuamare
ucat durere topici,
antibiotice
topice

i umed, epilare

pentru uprainfec%ii
1ucoaa 1ucozita
difagie,
/iperecre%ie
>gien oral, gel
faringian
odinofagie,

xilocain, analgezice,

/alitoza cu
antibiotice pentru

uprainfec%ii uprainfec%ii
,ofag ,ofagita
=ifagie,

Bilocain,

odinofagie
analgezice,
antibiotice
"lm$n "neumonita
Hue,
dipnee
Ober#a%ie,

=urere
pleural
corticoteroizi n

tri gra#e, excep%ie pneumonia

ONCOLOGIE GENERAL
21'

>ntetin <atroenterita
<re%uri, #rturi *ntiemetice,

crampe, diaree
n c$mpuri largi

cu doze crecute,

antidiareeice,
diet
Cezica urinar Citita =iurie,
pola6iurie *nalgezici
locali

(piridium)
?ect "roctita
Heneme
*nticontipante,

analgezice
1du#a ooa
Citopenie
*tenie, /emoragii,
Hranfuzii,

neutropenie
febril reducerea
timpului

i #olumului de iradiere,

rolul cito6inelor F
Ta!e 1<.1. 4fectele acute ale radioterapiei

Efectee #enetice ae ira)ierii

,fectul mutagen al radia%
o
iilor a f t demontrat ini%ial pe Cicia fa#a i =roop/ila de
ctre 1uller! &lterior, e tabilete c acet efect e datoreaz conecin%elor modificrii
acizilor nucleici din genomul celular! ,xit o rela%ie tr$n ntre abera%iile
cromozomice dup iradiere i moartea reproducti# auUi tranmiterea acetora la
decenden%i! ?adia%iile ionizante crec rata muta%iilor) iradierea gonadelor poate duce la
apari%ia de anomalii genetice la decendent!
1. A!eraii cro"o4o"ice( radia%iile ionizante produc leziuni cromozomice de
form, numr, tructur! .e ober# modificri(
- ale tructurii cromozomice ub form de cromozomi dicentrici, inelari)
tranloca%ie) fragmente acentrice)
- goluri acromatice (gap))
- abera%ii numerice( aneuploidie) poliploidie!
+. M%taii #enice
0n afara abera%iilor cromozomiale groolane, e pot ob%ine leziuni *=N la ni#elul
unui ingur nucleotid al ec#en%ei de baz) leziunile unt denumite muta%ii genice au
punctiforme) e produc, n general, dele%ii mici, citologic ne#izibile! "roceul ete
re#eribil) numrul muta%iilor crete cu doza, dar pot fi nt$lnite i la doze foarte mici) nu
exit o doz prag ub care nu exit ac%iune mutagen!
Hipuri de muta%ii genice(
- autoomale dom
u legate de ex)
inante a
- recei#e)
- cu tranm

iie neregulat
Efecte o!ser(a!ie a o"E
>radierea produce modific n fu
ri
nc%ie de tadiul de geta%ie! 0n orice tadiu de
geta%ie e ober# modificri X moarte n perioada de implantare, malforma%ii n
organogenez, /ipoplazii tiulare n perioada fetal(
- perioada de preimplantare - blatogenez (primele 10zile) poate pro#oca
rezorb%ie)
- perioada de embriogenez X organogenez maKor (10-80 de zile) apare a#ort au
malforma%ii)
- perioada fetal X oprire n cretere!
Efectee terato#ene ae ira)ierii a f't
,fect letal( dup 8<D la 80P din cazuri!
220
ONCOLOGIE GENERAL

=in datele &N.C,*? (&nited Nation .cientific Committee on t/e ,ffect of
*tomic ?adiation) e apreciaz c(
- dozele moderate de 200c<D nainte de 2-: ptm$ni de geta%ie duc la a#ort)
- ntre 8-11 ptm$ni X malforma%
i m
ii e#ere la ce
ai mul%i) la 10c<D X ric malformati#
de 2-5Po!
- ntre 11-19 ptm$ni X malforma%ii ale c/eletului, genitale, nt$rzierea creterii,
microcef
(l<D), n
alie
t$rziere mintal (a0, 8<D)) retard mental e#er (0,1.#)!
- ntre 19-:0 ptm$ni X nu produce anormalit%i mari tructurale, dar poate da
modificri func%ionale!
.e etimeaz c ricul pe unitatea de doz aborbit ete de 200 - 250 de decee prin
cancer n plu la 108 peroane n primii 10 ani de #ia%, } fiind leucemii, ~ tumori ale
itemului ner#o (&N;;)!
Efect% e2$%nerii $arentae
,xpunerea parental la lrem pe genera%ie la 1 milion de nateri #a putea da o erie de
anomalii cromozomice i muta%ii genice uplimentare de numr au form) autoomale
dominante au legate de ex i cu tranmiie neregulat! .-a ober#at o rat crecut de
abera%ii cromozomice la cei care lucreaz n mediu cu radia%ii i o cretere a anomaliilor
congenitale la copiii acetora! >n, creterea n raport cu inciden%a natural a muta%iilor
pontane ete mic! Nu apare nici o diferen% tatitic c$nd e compar :0!000 de
ubiec%i la care cel pu%in un printe a fot iradiat i 80!000 de martori, c/iar c$nd dozele
recep%ionate unt n medie mai ridicate! ,xpunerea ambilor prin%i cu 1c<D crete
frec#en%a anomaliilor genetice de la 0,02 la 0,15 (>C?")!
>radierea celulelor gonadice cu 80rad! gonad dubleaz ricul de muta%ie pontan, la
:0rad crete ricul recei# cu 1P pentru genera%iile ulterioare! .e recomand ca p$n la
#$rta de :0 ani, nu e primeac pe gonade (brbat) a 10c<D, din aceata fondul
natural ete de 8c<D!
Conduita n cazul iradierii femeii gra#ide( trebuie e %in cont de doza la embrion
au ft, momentul iradierii i momentul prezentrii la conulta%ie! ?icul malformati# ete
mare la doze pete l0-20c<D i e recomand ntreruperea dac e n perioada de
organogenez! .ub 5c<D, ricul e mic, dar dac arcina e ub l0 ptm$ni, e recomand
ntreruperea arcinii!

;fectele tardive ale radiaiilor. Carcinogeneza

.implele ober#a%ii empirice au
ari
demontrat ap %ia mai frec#ent a cancerului la
di#izi expu
in
i la radia%ii, at$t n expunerea generalizat, c$t i n cea localizat, at$t cea
extern, c$t i cea intern, prin incorporare de ubtan%e radioacti#e!
l. -up radioterapie, *n afeciuni benigne2
1! 1! 0n pondilita anc/ilopoetic iradiat cu doza de 2-9<D pe rac/i (50P din
mdu#a ooa), frec#en%a leucemiilor crete de 5 ori!
1! 2! =up iradierea timuului( poate apare cancerul de tiroid (nu e ober# la
dozele de 1:1> utilizate n tratamentul /ipertiroidiilor)!
1! :! >radierea matitei potpartum i a tumorilor benigne ginecologice X leucemii!
1! 8! >radierea n copul epilrii calpului la copii X tumori de item ner#o!
1! 5! =up iradierea angiofibromului Ku#enil i iradierea tumorilor cu mieloplaxe,
oteoarcoame!

ONCOLOGIE GENERAL
221

$. -up
ia an
radioterap
titumoral
2! 1! 0n cancerul de col e ober# o cretere a cancerului de rect i #ezic, dar nu
leucemii!
2! 2! 0n boala 2odg6in, ricul apari%iei leucemiilor acute crete dup aocierea
c/imioterapiei cu agen%i al6ilan%i!
2! :! >radierea leucozelor cronice i condi%ionarea grefei de mdu# Xleucemii!
2! 8! :2" aociat cu clorambucil n policitemie X leucemii!
&. -up radiodiagnostic2
:! 1! =up fluorocopii repetate toracice X cancer mamar la tinere! Himpul mediu
de laten% pentru feme
u #rte ntr
ile c
e 15-25 ani ete de 22-25 ani!
:! 2! =up H/orotrat 22@ X angioarcom /epatic!
:! :! ,xamen radiologic obtetrical X leucemii!
(. ;xpunerea profesional la radiaii ionizante
8! 1! ?adiologi X leucemii, cancere cutanate)
8! 2! >ndutria nuclear X mielom, leucem

ii, cancer bron ic)
8! :! >zotopi radioacti#i (?adium) X oteoarcom!
8! 8! 1inerii n minele de uraniu (?adonul) X cancer pulmonar!
Concluziile extrae din raportul I,>? (Iiological ,ffect of >onizing ?adiation)
>>> 1'@0 apreciaz urmtoarele(
l! *proape toate %euturile corpului unt uceptibile la inducerea de tumori!
2! ieuturile #ariaz coniderabil pri#ind enibilitatea la inducerea de tumori!
:! Eocurile unde e pot produce tumori prin iradierea ntregului corp unt( $n,
tiroid, pulmon, organe digeti#e!
8! C$rta la expunere i la momentul diagnoticului are o importan% #ariabil!
5! "erioada de laten% e foarte lung (decade) pentru cancere i mai curt pentru
leucemii!
9! >nterac%iunea dintre gazd i factorii de mediu (ex! influen%ele /ormonale,
expunerea i la al%i carcinogeni, intabilitatea genetic a gazdei) X Koac un rol
emnificati# n inducerea tumorilor!
;! ?ela%ia doz-rpun la multe modele animale unt cantitati# imilare cu acelea
pentru inducerea de tumori umane, dar uneori ricul cantitati# direct extrapolat de
la animal la om nu ete rele#ant!
,ecanismele radiocarcinogene&ei
1! ,fectul de ini%iere ete imediat i ire#eribil!
2! 1ul%i carcinogeni unt mutageni!
:! +rec#en%a tranformrii celulare produ de un carcinogen ete maxim dac
expunerea apare nainte au n timpul intezei *=N!
8! "uterea carcinogenetic e coreleaz cu capacitatea cu care e leag co#alent de
*=N!
5! *=N-ul modificat er#ete ca material pentru replicarea ulterioar i fixeaz
modificarea neoplazic!
9! .uceptibilitatea crecut la cancer e ober# la cei care au genetic
incapacitatea reparatorie *=N) unt implicate mai multe locuuri care nu pot fi
reparate (ex! tandem repeat) au alte modificri genetice dec$t muta%iile
punctiforme!
(pote&a celor 1 evenimente n transformarea prin radiaii 5Eenned3-?ittle6 implic9
- intabilitate genetic ca rpun la leziunile nepecifice!
- tranformare malign n celulele progenitor dup mai multe replicri celulare!
222
ONCOLOGIE GENERAL

Eeziunea maKor ete muta%ia, dele%ia, in#eriunea au tranloca%ia ec#en%
r
elo
*=N, mecanim de acti#are a oncogenelor!
?e&iunile '#< produse de fotoni sunt9
- ?uptura unei pun%i glicozidice
- ?uptura impl a lan%
lul za/ar-fofat!
ului la ni#e
- ?uptur dubl, a ambelor catene,
az
produe n interf pe cromozomi epara%i, produc$nd
fragmente care e pot uni d$nd inele acentrice a#$nd ca rezultat o dele%ie au muta%ii
tranmiibile ereditar n celulele germinale au tranformare malign n cele omatice!
Iniierea ete rezultatul(
- acti#rii unei protooncogene prin muta%ie)
- inacti#rii /omozigote au dele%ia unei antioncogene!
romoia X ete independent de efectul mu
l radia
tagen a
%iei) ea neceit expuneri
repetate, n doze mici, la agentul promotor) e pot promo#a efectele ini%iatoare prin
radia%iei au ubtan%e c/imice!
rogresia ete un proce
care genera
prin
%ii uccei#e de celule neoplazice i crec
/eterogenitatea prin preiunea elec%iei!


1!Idulecu +!- Oncologie general! Cur pentru tuden%i, &ni#eritatea din Craio#a,
1'';!
2!Iild ,!- >ntroducere n ?adioterapie i ?adiooncologie, ,ditura .peran%a, 2000!
:!Ionadonna <!, ?obutelli dela Cuna- 1edicina oncologic, 9 edizione, 1aon,
1ilano
1'''!
8!Caciato =!*!, Eo-itz I!I!- 1anual of clinical oncologD :rd ed! Eittle Iro-n Q Co,
Ioton, 1''5!
5!=alD N!- .c/-eitzer- CancRrologie cliniSue, 1aon, "ari, 1''@!
9!=e Cita C!H!, 2ellmann .!, ?oenberg .!( ed) - Cancer principle and practice of
OncologD, 9t/ edition, Eippincott- Jilliam Q Jil6in, "/iladelp/ia, 2001!
;!</ilezan N!- Oncologie general, ,ditura 1edical, Iucureti, 1''2!
@!2oro-ic/ *! ( ed)- OncologD, 1t edition, C/apman Q 2all, Eondon, 1''5!
'!Earra +!- 1anuel de CancRrologie, ,dit! =oin, "ari, 1'@'!
10!1iron E!- Oncologie general, ,d! ,gal, Iacu, 2000!
11!NagD C!, </ilezan N!- Cur
%
de oncologie pentru tuden i, &ni#eritatea de 1edicin i
+armacie 3>uliu 2a%ieganu5 CluK-Napoca, ,ditura 1ediamira, CluK-Napoca, 1'''!
12!"azdur ?!, Coia E!?!, 2o6in J!G!, Jagman E!=!( editori) - Cancer manage ent
m
( a
multdiciplnarD approac/, 2t/ edition, 2untigton, Ne- Zor6, 1''@!
1:!"olloc6 ?!,! ( ed)- >nternational &nion *gint Cancer-
of Clinical OncologD,
1anual
;t/ edition, JileD-Ei, Ne- Zor6, 1'''!
oncol
18!?oenberg .!*!- "rinciple of urgical
ogD n =e Cita Gr!, 2ellman .!, ?oenberg
.!*!- GI Eippiconcott ?a#en, 5t/ edition, "/ilapep/ia, 1'';!
15!?ubin "!- Clinical OncologD- * multidi
proac/ for p/iician
ciplinarD ap
and
tudent, ;t/ edition, JI! .aunder CompanD, "/iladelp/ia, 1'':!
19!?uddon J!?!- Cancer biologD, :t/ edition, Oxford &ni#eritD "re, Ne- Zor6, 1''5!
1;!Hannoc6 >!+!, 2ill "!?!- H/e baic cience of oncologD, 2t/ edition, 1c <ra- 2ill
>nternational, 1''2!
on *gaint Cancer- 1anual of Clinical OncologD, 9
1@!>nternational &ni
t/ edition,
.pringer-Cerlag, Ierlin, 1''8!

ONCOLOGIE GENERAL
22:

CAPITOLUL 1=

PRINCIPIILE C;IMIOTERAPIEI ANTICANCEROA7E

Date #enerae

0n boala canceroa exit dou mari categorii de tratamente(
` loco-regionale9 c/irurgia i radioterapia)
` sistemice( c/imioterapia, /ormonoterapia, tratamentele biologice (cu modificatori
biologici ai rpunului imun) i terapia genic!
Numeroae neoplazii, precum leucemiile i limfoamele, e manifet ca boli
neoplazice generalizate la momentul diagnoticului, ce nu pot fi controlate prin terapiile
locale!
*lte cancere metatazeaz nainte ca acetea fie diagnoticate, iar terapiile
c/irurgicale i radioterapia nu unt eficace! O itua%ie frec#ent ete aceea n care
numeroae tumori olide prezint caracteritici biologice de agrei#itate nalt i dez#olt
metataze la momentul diagnoticului!
"entru pacien%ii din aceat categorie de ric crecut ete necear adminitrarea
unei terapii itemice eficace!
*tzi, prin terapii itemice e n%eleg acele terapii cu( citostatice citotoxice,
ageni "ormonali sau modificatori $iologici ai rspunsului imun ce pot afecta celulele
canceroase din ntreg organismul.
Hermenul claic utilizat pentru tratamentul cancerelor cu agen%i citotatici au
citotoxici ete c"imioterapia. >ni%ial, c/imioterapia (C2H) a fot tratamentul de elec%ie al
metatazelor! .copul principal al tratamentelor cu agen%i c/imioterapici ete pre#enirea ca
celulele canceroae e multiplice, in#adeze, metatazeze i n final ucid
gazda! C/imioterapia cancerului, precum aceea a bolilor infec%ioae, e bazeaz pe
principiul toxicitii selective, dup care o ubtan% anti-tumoral e definete ca o
ubtan% citotoxic care ucide electi# celulele tumorale, fr a afecta celulele normale!
1aKoritatea citotaticelor actuale i exercit efectele aupra multiplicrii celulare
i creterii tumorale! =eoarece multiplicarea celular ete o caracteritic a maKorit%ii
celulelor normale i canceroae, citotaticele exercit efectele toxice aupra tuturor
celulelor cu o rat rapid de dieminare precum( mdu#a ooa, celulele germinale au
celulele mucoaelor!
.copul elec%iei unui citotatic eficace ete acela de a identifica agen%i citotatici
cu efect puternic in/ibitor al creterii celulelor tumorale dar cu efecte minime aupra
celulelor normale!

Cinetica ce%ar' 3i s$ecificitatea )e cic% a citostaticeor

*gen%ii c/imioterapici pot fi grupa%i n func%ie de ac%iunea aupra celulelor n
ciclul celular (nu n <0)) dac celulele unt n ciclul celular, acti#itatea acetora ete mai
crecut n anumite faze ale ciclului!
1aKoritatea citotaticelor nu apar%in exclui# unei ingure categorii! Cu toate
acetea, aceat claificare poate fi util pentru n%elegerea acti#it%ii citotaticelor!
Citostatice fazo"specifice
.ubtan%ele citotatice foarte acti#e mpotri#a celulelor ntr-o anumit faz a
ciclului celular unt numite citotatice fazo-pecifice (tabel 1;!1)!
228

>mplica%iile ac%iunii fazo-pecifice unt importante pentru c/imioterapia
cancerelor( efectul citostaticelor fa&o-specifice este redus dup o singur administrare.
,xpunerea celulelor tumorale la un citotatic fazo-pecific determin uciderea
unui numr limitat de celule, la o doz unic, adminitrat rapid!

7 fa4oC)e$en)ente
M fa4oC)e$en)ente

*ntimetaboli%i
*lcaloizii de Cinca
Citarabina
Cinblatina
=oxorubicina
Cincritina
+ludarabina Cinorelbina

+luorouracil
"odofilotoxinele
<emcitabina
,topoid
%idroxiureea
Beniposid
1ercaptopurin
Haxani
1etotrexat
"aclitaxel
"rednion
=ocetaxel
"rocarbazin
G+C fa4oC)e$en)ente
Hioguanin
Ileomicin

G1 fa4oC)e$en)ente
*paraginaz

Corticoteroizi

Ta!e 1=.1. +itostaticele ciclodependente, fa&o-specifice

Citotaticele fazo-pecifice ucid un numr limitat de celule tumorale, dup o
expunere de curt durat deoarece afecteaz numai celulele n fazele enibile ale
ciclului celular! O doz crecut nu ditruge mai multe celule! Cele mai cunocute
citotatice fazo-pecifice fac parte din claa antimeta$oliilor i din claa celor cu aciune
pe fusul de divi&iune!
"entru a ditruge mai multe celule ete necear o expunere prelungit au doze
repetate de citotatic pentru a permite intrarea unui numr mai mare de celule n fazele
enibile ale ciclului celular! Heoretic, toate celulele ar putea fi ucie dac ni#elul de
citotatic din $nge au concentra%ia intracelular a citotaticului rm$ne uficient de
mare
p$n c$nd toate celulele popula%iei-%int #or trece printr-un ciclu complet! *ceat teorie
preupune c citotaticele nu pre#in paaKul celulelor dintr-o faz (neenibil) ntr-alta
(enibil)!
&n numr mai mare de celule ar putea fi ucie cu un citotatic fazo-pecific dac
numrul de celule din faza enibil ar putea fi crecut (recrutare)!

+itostatice cu aciune ciclo-dependent
Citotaticele ciclodependente, eficace n ciclul celular dar care nu unt dependente
de o anumit faz a ciclului celular e numec ciclodependente fa&o-nespecifice!
*cet grup cuprinde maKoritatea agen%ilor al6ilan%i, antibioticele antitumorale i
citotatice di#ere! &nele citotatice din aceat categorie nu unt n ntregime fazo-
pecifice, ci prezint o acti#itate mai crecut ntr-o faz au alta a ciclului celular!
Numeroae citotatice prezint o oarecare acti#itate i n toate fazele ciclului celular, dei
nu at$t de e#ident aupra celulelor aflate n di#iziune rapid (tabel 1;!2!)!
ONCOLOGIE GENERAL
225

Cate#oria
Ti$%
Citostaticee caracteristice

*! De$en)ente )e cic% ce%ar

*gen%i al6ilan%i *zot
mutar Ciclofofamida
(CHB)
Clorambucil

1elfalan

*l6il ulfona%i Iuulfan

Hriazene
=acarbazin (=H>C)

.ruri de metal
Ciplatin (C-==")
Carboplatin
(CI=C*)

"rodue naturale
*ntibiotice
=actinomicina (=CH1)
=oxorubicina
=aunorubicina
>darubicina

I! Ne)e$en)ente )e cic% ce%ar

*gen%i al6ilan%i Nitrogen
mutar 1ecloretamina
Nitrozuree
Carmutin
(ICN&)
Eomutin
(CCN&)

Ta!e 1=.+. +"imioterapicele cu specificitate de ciclu celular i ciclo-nespecifice

+itostaticele ciclo-nespecifice
Citotaticele ciclo-nepecifice par fie la fel de eficace c$nd celulele maligne
unt n ciclu au n afara lui (i n <0)! 0n acet caz, citotaticele din aceat grup au o
ac%iune imilar cu cea a radia%iilor ionizante, ambele modalit%i fiind eficace independent
de prezen%a au nu a celulelor n ciclu de di#iziune! Citotaticele care fac parte din
aceat
categorie unt( 1ecloretamina (azot mutarul) i Nitrozureele (tabel 1;!2)!

&a4ee teoretice ae c,i"iotera$iei anticanceroase

,xit : concepte fundamentale ce gu#erneaz ac%iunea citotaticelor( legile lui
.6ipper, creterea tumoral <ompertz i ipoteza lui <oldie-Coldman!

?egile lui /Fipper
.tudiile care au condu la formularea principiilor fundamentale ale C2H au fot
ini%iate de .6ipper i dubrod ntre anii 1'90-1';0, utiliz$nd celulele maligne leucemice
murine din linia de cultur celular E-1210!
"rincipiile decoperite pe celulele acetei linii unt cunocute ca legile lui
/Fipper. *cete legi au deri#at din ober#a%iile ob%inute prin tudiul ac%iunii
citotaticelor aupra celulelor leucemice murine 1210 la oarece!
0n acet model tumoral, toate celulele unt n di#iziune, creterea celular ete
exponen%ial, determin$nd o frac%ie emilogaritmic de cretere!
Eegile lui .6ipper, decoperite pe acet model, tipuleaz c acti#itatea C2H ete
influen%at de biologia creterii tumorale!
229

Eegile formulate de .6ipper unt(
0. 4fectele citotoxice ale citostaticelor sunt o funcie logaritmic, ceea ce presupune c
o anumit do& de citostatic va distruge o fraciune constant de celule, indiferent de
numrul celulelor pre&ente la nceputul tratamentului 5toxicitate fracionat6.
=e exemplu, dac tratamentul reduce numrul de celule de la 109 la 105, acelai
tratament
#a determina reducerea numrului de celule de la 108 la 10:, adic ditrugere cu un
logaritm, ceea ce neamn decreterea numrului de celule cu '0P!
1. +itostaticele urmea& o cinetic de ordinul 0;.
*tfel, dac ''P din celule unt ditrue la fiecare ciclu de c/imioterapie (ceea ce
neamn uciderea unui numr cu logaritm 2-8), e poate aproxima numrul celulelor
tumorale din tumor (de ex! 1011)! =e#ine poibil calculul numrului de cure de C2H
neceare pentru ditrugerea tuturor celulelor tumorale! Himpul de dedublare a celulelor
tumorale ete contant, mbrc$nd apectul grafic al unei curbe de cretere
emilogaritmic (fig1;!1)!
H. 2raciunea de celule tumorale distruse este independent de numrul iniial de celule
i nu este niciodat de 0SSV.
*ceata neamn c o anumit doz dintr-un citotatic ditruge o frac%iune contant (i
nu un numr) de celule, fenomen numit toxicitate frac%ionat! *cet fenomen een%ial a
fot ober#at i analizat matematic de ctre radiobiologi la nceputul anilor 50, pentru ca
15 ani mai t$rziu fie remarcat i la agen%ii citotatici de ctre .6ipper!
C. 7 singur celul malign poate da natere prin divi&iune unui numr letal de celule
tumorale pentru ga&da tumorii.
I. 4xist o relaie invers proporional ntre numrul de celule tumorale i posi$ilitatea
de vindecare a tumorii maligne prin +%B.

+reterea gompert&ian
Creterea tumorilor maligne umane ete diferit de cea logaritmic a celulelor
liniei E1210! *ceat cretere are un apect grafic igmoid!
Celulele tumorale e acumuleaz foarte lent ini%ial, deoarece numrul celulelor n
di#iziune ete redu) ulterior apare o acumulare rapid de celule ce ating o rat de
cretere
rapid (logaritmic), ocup$nd 1U: din #olumul maxim tumoral! &lterior apare o rat de
cretere mai lent, gradual, cu apectul de 3platou5 pe mur ce tumora e apropie de
#olumul critic care #a determina moartea gazdei! =in cauza mor%ii celulelor tumorale i
deoarece nu toate celulele unt n di#iziune, creterea celulelor tumorale mbrac apectul
numit al creterii <ompertz (dup numele lui IenKamin <ompertz, matematician englez
care a decri n 1@25 fenomenul de decretere progrei# a ratei de cretere, frec#ent
n
unele iteme biologice)! =eci, creterea tumoral urmeaz o cinetic gompertzian(
creterea exponen%ial, caracteritic tadiilor incipiente, ete urmat de o nt$rziere
exponen%ial pe mur ce #olumul tumoral crete!
Creterea tumoral prezint o #arietate de modele tumorale i e pare c o impl
ecua%ie nu o poate decrie! Cu toate acetea, o curb de apect igmoid aproxim$nd curba
<ompertz poate fi ober#at n numeroae tumori olide tudiate (fig!1;!1)!
=inamica creterii celulelor <ompertz a fot cercetat de Norton i .imon!
*cetia au artat c tumorile de mici dimeniuni prezint cele mai mari rate de
cretere tumoral, probabil datorit faptului c uportul nutriti# i de oxigen ete optim!
C$nd numrul celulelor ete redu, c/iar i o frac%ie crecut de cretere determin o
cretere redu a celulelor tumorale! Ea o alt extrem a curbei gompertziene, numrul
total de celule ete foarte mare dar ratele de cretere tumoral unt minime, probabil
datorit numrului crecut de celule anoxice i necrotice! 0n por%iunea medie a curbei,

ONCOLOGIE GENERAL
22;

creterea atinge un maxim deoarece fie numrul total de celule aflate n ciclu ete mare,
fie frac%ia de celule proliferate ete crecut i ca rezultat, tumora atinge 1U: din #olumul
total n aceat faz! C$t #reme legile lui .6ipper e aplic numai frac%iei de proliferare
(logaritmic) ete e#ident c cea mai bun oportunitate (din punct de #edere cinetic) de a
ucide un numr c$t mai mare de celule are loc n por%iunea miKlocie a curbei c$nd
creterea ete maxim!
.e #a urmri deci mrimea maxim tumoral murabil (rpunul tumoral) n
por%iunea miKlocie a curbei, aceta fiind cel mai bun moment de apreciere a eficacit%ii
citotaticului mpotri#a unei tumori anumite! &n efect de ucidere logaritmic nu e #a
ob%ine n por%iunile ini%iale i terminale ale curbei <ompertz, unde nu e #a aprecia
rpunul murabil, deoarece frac%ia de cretere ete redu!

Fi#%ra 1=.1. +aracteristica

creterii tumorale9

cinetica exponenial 5leucemii6 i

cinetica gompert& 5tumori solide6

cinetica exponen%ial X linia ntrerupt)

cinetica gompertzian X linia continu!

Eegile lui .6ipper, dei aplicabile numai par%ial tumorilor olide maligne au impu
o erie de principii practice #aloroae(
W cu c$t timpul de dedublare a unei tumori la nceputul tratamentului ete mai curt,
cu at$t rpunul la c/imioterapie ete mai bun)
W timpul de dedublare a unei tumori crete odat cu creterea maei tumorale, iar
indicele de marcare cu timidin tritiat (ce moar frac%ia de celule n faza .) cade)
W citotaticele fazo-dependente unt mai acti#e n tumorile cu ritm rapid de cretere
(fig! 1;!2))
W rpunul la tratament ete direct propor%ional cu numrul de celule aflate n ciclul
celular)
W citotaticele manifet o electi#itate pentru celulele tumorale, n mura n care
tumora poed o frac%ie mai crecut de celule aflate n di#iziune) cu alte cu#inte,
enibilitatea tumorilor maligne la citotatice i electi#itatea lor depind de caracteri-
ticile de cretere a %eutului tumoral)
W eecul ac%iunii terapeutice a citotaticelor ete cauzat de intalarea reziten%ei
bioc/imice!

(pote&a Doldie =+oldman
>ntalarea fenomenului de reziten% e datoreaz fenomenelor cinetice i genetice!
?eziten%a genetic, pre deoebire de aceea cinetic, ete o func%ie a creterii
tumorale totale i nu ete numai o particularitate de cretere metatatic, deoarece
reziten%a genetic rezult din di#iziunea celular! =eoarece micrometatazele unt de
fapt clone ale celulelor ce au uferit numeroae di#iziuni n tumora primar, reziten%a

22@

genetic de#ine un factor dominant! Humorile mari cu numeroae ubpopula%ii tumorale
ofer cel mai bun poten%ial pentru e#olu%ia clonelor celulare rezitente!
1uta%iile genetice ur#in nt$mpltor i numrul clonelor rezitente la ac%iunea
citotaticelor crete direct propor%ional cu timpul de e#olu%ie tumoral! Creterea tumorii
i numrul clonelor rezitente ete o func%ie direct a numrului de celule tumorale din
tumor!

N%"ar
)e ce%e

Ti"$%

Fi#%ra 1=.+. !epre&entarea fraciei celulelor ucise n tumorile cu cretere rapid
5'6 i n tumorile cu cretere lent 5)6

*ro$a$ilitatea 5*6 a exiten%ei celulelor rezitente la un moment dat crete cu
numrul popula%iei celulare, prin muta%ii pontane omatice i e poate calcula cu
formula(
p M exp b- g (N-1)c

unde( N M mrimea popula%iei)

g M rata muta%iei!
O conecin% important a dez#oltrii reziten%ei la citotatice pe mura
progreiei tumorale ete aceea c la momentul diagnoticului maKoritatea tumorilor
poed clone celulare rezitente! 0n 1';', <oldie i Coldman au introdu un model
matematic pentru a explica reziten%a la c/imioterapice pe baza muta%iilor pontane!
Heoria original a probabilit%ii intalrii c/imioreziten%ei a fot bazat pe tu-
diile de pionierat ale lui Euria i =elbruc6 din 1'80! *cetia au decoperit c diferite cul-
turi ale aceleiai pecii bacteriene ( 4. coli) dez#olt reziten% la infec%ia cu bacteriofagi,
n momente diferite, nt$mpltoare, naintea expunerii la #iruuri! *cetia au putut mura
procentul de celule care au ac/izi%ionat nt$mpltor aceat reziten% prin expunerea
fiecrei culturi bacteriene la bacteriofagi! Eegile decoperite de =elbruc6 i Euria la
bacterii e aplic dup acelai model matematic i la intalarea reziten%ei la 1etotrexat a
celulelor liniei E 1210!
<oldie i Coldman au etimat importan%a pe care o poate a#ea acet fapt n terapia
cancerului! *tfel, dac 1g de tumor (10' celule) au 1cm: ete dimeniunea minim la
care tumora poate fi depitat i 10-5 ete rata de muta%ie tumoral pe gen, atunci
aceat
tumor ar putea con%ine 108 clone ce ar putea fi rezitente la un citotatic!
*tfel, o tumor primar de :g cu micrometataze prezint cu certitudine celule
rezitente la c/imioterapie!
ONCOLOGIE GENERAL
22'

*ceat rela%ie anticipeaz poibilitatea ca reziten%a la citotatice apar c/iar i
n tumorile mici! Hotui, la adminitrarea a dou citotatice, intalarea reziten%ei pare
fie mai pu%in probabil deoarece mecanimele aceteia unt diferite!
1odelul <oldie-Coldman a atra aten%ia aupra reziten%ei la citotatice i a gene-
rat predic%ii tetabile! *tfel, acet model pre#ede c dac o tumor e dez#olt dintr-o
ingur celul care ete c/imioenibil aceata #a a#ea '0P ane de a fi curabil la o
popula%ie de 105 celule, dar aproape nici o an de #indecare c$nd numrul ete de 10;
celule! =eci, tumorile de 1cm: ar trebui fie ntotdeauna incurabile cu orice citotatic n
monoc/imioterapie! 1odelul <oldie-Coldman preupune c probabilitatea ca o tumor
con%in celule c/imiorezitente ete n func%ie de dimeniunea tumorii i de rata de
muta%ii genetice inerente!
Conecin%a logic a acetei teorii ete aceea c cea mai bun trategie de tratament
a cancerului ete tratamentul tumorilor n tadiile c$t mai mici, nainte ca celulele -i
dob$ndeac fenomenul de c/imioreziten%!
O alt ugetie deri#at din acet model ete aceea c uneori mai multe citotatice
nu pot fi utilizate imultan, cu un index terapeutic con#enabil, datorit toxicit%ii porite
i
interferen%elor competiti#e!

Mecanis"ee ce%are 3i !ioc,i"ice
=ecreterea acumulrii de citotatic(
- decreterea influxului de citotatic)
- creterea efluxului de citotatic)
- perturbarea circula%iei intracelulare a citotaticului!
.cderea acti#rii metabolice
Creterea inacti#rii citotaticului au a metaboli%ilor intermediari
Creterea reparrii leziunilor *=N, proteinelor i membranelor indue de citotatice
*lterarea %intelor citotaticelor (cantitati# i calitati#)
1odificarea ni#elelor de cofactor au a ni#elelor de metaboli%i
*lterarea expreiei genelor(
- muta%ii *=N, amplificri au dele%ii)
- alterarea trancrip%iei, tranla%iei, a procerii pot-trancrip%ie)
- alterarea tabilit%ii macromoleculelor!
Mecanis"e ree(ate n%"ai in vivo2
,xiten%a barierelor farmacologice i anatomice (anctuarele tumorale)
>nterac%iuni gazd-citotatic(
- creterea inacti#rii citotaticului n %euturile normale)
- cderea acti#rii citotaticului de ctre %euturile normale)
- creterea relati# a enibilit%ii la citotatice a %euturilor normale (toxicitate)!
>nterac%iuni gazd-tumor
Ta!e 1=.1. ,ecanismele generale ale re&istenei la citostatice

Mecanis"ee re4istenei a citostatice

,te cunocut c adeea o ingur muta%ie determin intalarea reziten%ei la un
ingur citotatic! 0n unele cazuri poate exita mai mult de o muta%ie care conduc la
intalarea c/imioreziten%ei (n cazul 5-+luorouracil)! &neori reziten%a genetic implic
un mecanim ce poate determina reziten% la mai mult de un citotatic dup o ingur
muta%ie! =e exemplu, reziten%a la to%i agen%ii al6ilan%i poate apare ca urmare a
2:0

upraexpunerii la glutation au metalotionine, ubtan%e ce interfer cu radicalii liberi ai
al6ilan%ilor! 1ecanimele generale ale c/imioreziten%ei unt prezentate n tabelul 1;!:!

1ecanimele de c/imioreziten% mai bine cunocute unt(

'. !e&istena multidrog mediat de ,#!-0
&n mecanim frec#ent implicat n reziten%a la citotatice ete cel al aa numitei
re&istene pleiotropice au al re&istenei multidrog 5,#!6.
Eing i colab! n 1'@@ emnalau c celulele maligne pot ac/izi%iona reziten%a la
mai multe citotatice prin acti#area unui item de excre%ie membranar, legat de
prezen%a
proteinei p-1;0! Iacteriile prezint o protein membranar ce acti#eaz excre%ia toxinelor
care intr n interiorul celulei! *cet item de excre%ie a e#oluat la celulele mamiferelor
prin formarea unui complex de excre%ie ce controleaz eliminarea mai multor ubtan%e
/idrofobe naturale, inclui# mai multe citotatice! Odat acti#at, complexul de excre%ie
proteKeaz celulele canceroae de ac%iunea citotaticelor prin eliminarea acetora din
interiorul celulei n exterior (pomp de eflux membranar)! "roteina tranmembranar
p1;0 ete o glicoprotein care ete identificat cu ni#ele crecute n celulele rezitente la
citotatice! *ceata ete codificat de o familie de gene tr$n nrudite numite 1=?
(1ulti =rug ?eitance)( 1=?1, 1=?2U1=?: n care 1=?1 ete aociat cu fenotipul
1=?!
<licoproteina p1;0 ete aociat unei pompe membranare energetic-dependent,
ce er#ete la eliminarea toxinelor exogene au a metaboli%ilor endogeni din interiorul
celulei) p-1;0 poate fi identificat n numeroae %euturi normale precum( %eutul adrenal,
epiteliul tubular renal, epiteliul KeKunului i colonului, canaliculii biliari, endoteliul
capilarelor cerebrale i teticul! ,xpreia genei 1=?1 reprezint unul dintre cele mai im-
portante mecanime ale reziten%ei do$.ndite la citotatice! Citotaticele n rela%ie cu re-
ziten%a mediat de 1=?1 includ( antraciclinele, alcaloizii de Cinca, "aclitaxel (Haxol),
,topoid, 1itomicina C i 1itramicina!
<ena 1=? poate fi acti#at prin carcinogenez! "rogreia tumoral i fenomenul
de intabilitate genetic conduc la intalarea fenotipului 1=?, c/iar n aben%a unui
tratament citotatic deoarece promotorul genei 1=? ete o %int pentru produul
oncogenei 3ra5 i genei upreoare p5:! *cet mecanim de c/imioreziten% ete
important n reziten%a tumorilor la citotatice!
Hotui, unele date ugereaz c reziten%a polic/imioterapic poate fi emnalat n
unele tumori i n aben%a fenotipului 1=?!
1ai multe trategii au fot dez#oltate pentru a depi reziten%a la citotatice
mediat de 1=?1(
a! au fot identificate mai multe ubtan%e ce in/ib pompa glicoproteinei p1;0 in-
cluz$nd( *mfotericina I, Colc/icina, =iltiazem, Cerapamil, CDcloporina (.andimune),
,ritromicina, /ormoni! &tilizarea acetora n clinic a fot limitat de impoibilitatea de a
ob%ine concentra%ii uficient de crecute n #i#o pentru a in/iba pompa i de toxicitatea
rezultat din adminitrarea acetor doze crecute!
b! utilizarea unor doze crecute de citotatice, inclui# 3/ig/-doe5 pentru a depi
pompa i creterea concentra%iilor intracelulare (baza teoretic pentru c/imioterapia cu
doze mari i tranplantul de mdu#)!
c! utilizarea unor citotatice nerecunocute de pompa glicoproteinei p-1;0
incluz$nd( Ciclofofamida, 1etotrexat, deri#a%ii de "latin!
d! utilizarea unor perfuzii continui cu doze redue, pentru men%inerea unor
concentra%ii contante de citotatic n celul (ex! cu =ocetaxel)!
ONCOLOGIE GENERAL
2:1

e! tranfec%ia genei 1=?1 ntr-un precuror mieloid cu aKutorul unui #ector #iral,
ce confer c/imioreziten% celulelor mieloide normale, proteK$nd eria mieloid de
citotoxicitate!

). ,ecanisme legate de topoi&omera&a ((
Hopoizomeraza >> reprezint un alt punct n care muta%iile pot afecta reziten%a la
citotatice! *ceat enzim men%ine configura%ia pa%ial a *=N, permi%$nd trecerea
lan%urilor *=N unele pe ub altele!
*cti#itatea topoizomerazei >> ete afectat de mai multe citotatice atfel nc$t
determin o prim alterare a func%iei *=N prin rupturile intercatenare i dublu catenare!
Numeroae citotatice tabilizeaz cuplul *=N-enzim, bloc$nd al doilea timp \
realipirea lan%urilor de *=N, cli#ate ini%ial! Complexele citotatic-enzim-*=N unt
re#eribile, eliber$nd citotaticul!
Citotaticele care ac%ioneaz aupra topoizomerazei >> unt( =oxorubicina,
,pipodofilotoxinele, *macrina, ,lipticinele i altele!
=o#ada c rupturile *=N unt produe prin acet mecanim ete acumularea
detectabil a proteinei de legtur intermediar!
+enotipul 1=? poate fi dob$ndit prin modificri calitati#e ale topoizomerazei >>!
?eziten%a poate fi aociat cu decreterea ni#elelor de topoizomeraz >>!
1ecanimul de reziten% la topoizomeraza >> poate explica de ce unele tumori cu
cretere lent unt rezitente la citotatice ca =oxorubicina! =e exemplu, n leucemia
limfatic cronic unt prezente ni#ele redue ale acetei enzime! ,te de preupu c
numeroae celule din compartimentul nonproliferati# <0 prezint ni#ele redue de
topoizomeraz >>!

+. 'lte mecanisme invocate n re&istena multidrog
- deficite de tranport membranar)
- acti#are biologic czut)
- inacti#are biologic (ni#ele crecute de metabolizare enzimatic))
- creterea mecanimelor de reparare ale *=N (prin ligaze))
- amplificarea genic (exemplu, enzime( di/idrofolat reductaza))
- alterarea ubtratelor de ac%iune (enzime *=N, *?N)!

#. !e&istena la apopto&
Hermenul de apoptoz au 3moarte programat5 a fot mprumutat din imunologie
n urm cu dou decenii pentru a decrie mecanimul mor%ii celulare, care ete diferit de
cel al necrozei, n care nucleul de#ine picnotic i membrana rm$ne intact!
*poptoza indu de citotatice a fot emnalat ini%ial c$nd glucocorticoizii au
fot identifica%i c acti#eaz o endonucleaz n timocite!
*tzi, e pare c mecanimul ini%ial prin care maKoritatea citotaticelor determin
moartea celular ete acela de a determina leziuni celulare, n pecial genetice, n urma
crora e acti#eaz apoptoza!
=in acet moti#, reziten%a la apoptoz reprezint cea mai puternic form a
reziten%ei la c/imioterapie! =in aceat perpecti#, inacti#area genei upreoare p5:, ca
ultim pa n progreia tumoral, prezint o mare importan% deoarece aceata Koac un rol
maKor n inducerea apoptozei, dei mecanime independente de cele ale p5: au fot deKa
decrie!
2:2

*tunci c$nd celulele tumorale lezate de citotatice nu ufer moartea programat
i continu e di#id, n ciuda defectelor genetice e#ere, #a crete frec#en%a muta%iilor
genice ce #or conduce la progreia tumoral accelerat!
O alt gen cu ac%iune n apoptoz ete $cl-1, ini%ial e#iden%iat n limfoamele
maligne de Koa malignitate! "roteina ce ini%iaz direct apoptoza ete numit Iax, iar
proteina codificat de bcl-2 i exercit efectele anti-apoptotice prin formarea unor
/eterodimeri cu proteina Iax!
)cl-1 confer reziten% la citotatice, mecanim demontrat n limfoamele
maligne!
C$nd apoptoza ete blocat, nici un citotatic au aocia%ii citotatice n orice doz
nu pot determina eradicarea complet a celulelor maligne!
Hotui, p$n n prezent nu ete clar tabilit dac toate leziunile celulare pot-
c/imioterapie unt datorate apoptozei, inclui# cele de dup terapiile cu doze nalte!

Conce$t% )e intensitate a )o4ei

"entru cancerele enibile la C2H n condi%ii cinetice fa#orabile (cretere rapid),
factorul ce limiteaz capacitatea de #indecare ete intenitatea dozei!
&n ubiect de diput ntre oncologi ete dac la maKoritatea citotaticelor e poate
aplica rela%ia doz-rpun!
.e cunoate din practica clinic faptul c o reducere c/iar minim a dozelor
determin o reducere ubtan%ial a uciderii celulelor tumorale! *ceata a condu la
preconizarea no%iunii de intenitate a tratamentului, exprimat ca o medie a dozei pe
ptm$n n curul tratamentului!
=eoarece citotaticele unt foarte toxice exit tendin%a de a reduce toxicitatea
prin diminuarea dozelor au creterea inter#alelor dintre ciclurile de tratament!
2rDniu6 i colab! au fondat conceptul de intenitate a dozei (doe intenitD)!
*cetia au definit intensitatea do&ei ca fiind nivelul de citostatic administrat n
unitatea de timp, exprimat n mgGm1Gsptm.n n funcie de calea de administrare!
>ntenitatea dozei tandard (referin%a) pentru fiecare citotatic eparat ete
raportul(
=oza total planificat per ciclu (mgUm2)

Himp total de adminitrare planificat (numr de ptm$ni)
*u fot preconizate o #arietate de te/nici pentru a crete intenitatea dozei! *tfel,
adminitrarea intratecal de 1etotrexat (1HB) au Citarabin ete una dintre te/nicile de
abordare a 3anctuarelor5 maligne (ex! .!N!C!) utiliz$nd doze crecute de citotatice!
"erfuziile arteriale intra/epatice au perfuzia intraportal au fot utilizate pentru
creterea dozei primare n ficat au n tumorile ecundare!
"erfuziile de membru izolat au fot mult utilizate n tratamentul melanomului
malign! C2H intraperitoneal cu Ciplatin, n cancerul o#arian (decri ini%ial de
2o-ell) ete uperioar C2H itemice intra#enoae!
>ntenificarea regional a nregitrat un ni#el crecut de rpunuri locale, dei
uperioritatea real a acetora a fot demontrat numai n adminitrarea intrara/idian a
1HB n leucemiile limfatice acute la copii i adminitrarea intraperitoneal de Ciplatin
n cancerul o#arian!
ONCOLOGIE GENERAL
2::

>mportan%a intenit%ii dozei deri# din preupunerea c protocoalele de C2H
actuale unt apte determine ditrugerea tumoral total dar nu exit un model,
except$nd cel uman, pentru a demontra acet concept!
&na din te/nicile claice 3de al#are5 ete reprezentat de adminitrarea dozelor
crecute de 1HB, urmat de calciu folinic (Eeuco#orin) cu copul de a crete cantitatea de
1HB intrat n celul! 0n teorie, aceata ar determina intrarea unor doze mai#e n toate
celulele, dar nu permite al#area tuturor celulelor cu Eeuco#orin! *ceat te/nic permite
adminitrarea dozelor crecute bine tolerate, fr mielotoxicitate crecut!
=in pcate, nu exit date publicate care demontreze cu certitudine c pacien%ii
care primec doze crecute de 1HB upra#ie%uiec mai mult dec$t cei trata%i cu doze
con#en%ionale! *cele celule ce nu tranport acidul folinic n celule nu unt al#ate!
&tilizarea de 1ena (precuror de t/iol) n aocia%ie cu dozele crecute de
>fofamid reprezint o alt form de 3al#are_ deoarece diminu concentrarea acroleinei
(metabolit al >fofamidei i Ciclofofamidei) n urin, uceptibil determine citita
/emoragic!
He/nicile cele mai promi%toare de al#are unt cele ce utilizeaz dozele mari de
citotatice cu tranplant de mdu# au celule u (tem) periferice ("I.C), ce permit
adminitrarea citotaticelor cu ac%iune preponderent mielotoxic (ex! agen%i al6ilan%i),
fr
efecte ecundare /ematologice!
Hranplantul autolog de mdu# poate compromite conceptul de intenitate a
dozei, deoarece determin reac%ia de reKet a grefei!
,xit o larg utilizare a dozelor crecute de C2H (/ig/ doe c/emot/erapD)
aociate cu tranplantul allogenic de mdu# /ematopoietic au celule tem periferice
C=:8V, n limfoame maligne, cancere mamare, o#ariene, mielom multiplu i alte tumori!
Colectarea progenitorilor /ematopoietici circulatori periferic e realizeaz prin
te/nica de aferez! Numrul de celule i eficacitatea colectrii unt crecute dac celulele
tem unt procurate n curul refacerii /ematopoiezei dup c/imioterapie au dup
adminitrarea de factori de cretere /ematopoietici (<-C.+)! Cea mai eficace trategie
pare fie colectarea celulelor dup adminitrarea de c/imioterapie (ex! Ciclofofamid
au ,topoid) i adminitrarea de <-C.+! =up recoltarea celulelor tem (unt neceare
minim 2x109 celule C=:8VU6gc pentru ucceul grefei) e procedeaz la adminitrarea
unor doze foarte mari de c/imioterapie iUau radioterapie, conform curbelor doz-
rpun ale fiecrei malignit%i i repect$nd limitele toxicit%ii altor organe
ne/ematopoietice (ex! plm$n, ficat)!
"$n n prezent -a demontrat un beneficiu al dozelor nalte (/ig/) de C2H n
limfoamele non-/odg6iniene agrei#e, boala 2odg6in i leucemiile acute!
"entru acete localizri, pacien%ii ce unt enibili la dozele con#en%ionale de C2H
unt obinuit electa%i pentru terapiile cu doze crecute!
=ozele crecute au fot de aemenea adminitrate la pacien%ii cu tumori olide cu
rpun par%ial ini%ial (lent) la C2H con#en%ional, bazat pe ra%ionamentul c acete
tumori unt mai pu%in c/imioenibile!
=atele acetei metodologii unt actual n cur de maturare, te/nica actual ete n
cur de e#olu%ie ca i tudiile de detec%ie i purificare in vivo a celulelor tumorale!
&na din ntrebrile cele mai importante care ateapt un rpun ete urmtoarea(
orice doz de citotatic poate determina #indecri n cele mai frec#ente neoplame, din
cauza faptului c maKoritatea neoplamelor i-au pierdut capacitatea de a uferi moarte
programat ca rezultat al muta%iilor genei p5: F
=ac rpunul ete da, atunci e dec/ide poibilitatea unor cercetri de utilizare
a unei terapii de al#are utiliz$nd celule tem necontaminate!
2:8

Casificarea citostaticeor

0n prezent exit pete 90 de compui cu utilizare clinic curent!
,xit mai multe claificri ale citotaticelor!
Hradi%ional, citotaticele au fot claificate pe baza mecanimelor de ac%iune i a
originii lor bioc/imice (tabel 1;!8)!

.genii al0ilani

*gen%ii al6ilan%i unt ubtan%e ce con%in grupe -al6il capabile formeze legturi
co#alente cu *=N-ul celular! O grupare -al6il ete format atunci c$nd o grupare de
/idrocarbon alifatic pierde un atom de /idrogen i de#ine electronofil!
<ruprile -al6il, de ex!( -amino, -carboxil, -ulf/idril i -fofat e leag de ediile
electronofobe (bogate n electroni) ale *=N, *?N i proteinelor! .ediile *=N cele mai
uceptibile la al6ilare unt oxigenul din pozi%ia 9 al guaninei (O9) i azotul din pozi%ia ;
al guaninei (N;) \ 3al6ilare O9 au N;5!

1! *gen%ii al6ilan%i(
1!1! deri#a%ii de azot mutar( 1ecloretamina,Clorambucil, 1elfalan, ,tramutin)
1!2! oxazofoforine( Ciclofofamida, >fofamida)
1!:! deri#a%i de etilen-amin( Hrietilent/iofofamid (H/iotepa))
1!8! al6ilulfona%ii( Iuulfan!

2! *gen%ii peudoal6ilan%i (par%ial al6ilan%i)(
2!1! analogi tructurali ai purinelor( =acarbazina (=H>C))
2!2! deri#a%i de nitrozuree( ICN&, CCN&, 1etil-CCN&, *CN&, +otemutina,
.treptozotocin!

:! Citotatice antineoplazice de origine #egetal(
:!1! cu ac%iune pe microtubulii fuului de di#iziune(
:!1! 1! al6aloizii de Cinca( Cincritina, Cinblatina,Cindeina, Cinorelbina, Cinzolidina)
:!1!2! deri#a%ii din epipodofilotoxin( ,topoid, Henipoid (C1-29))
:!1!:! taxanii( "aclitaxel (Haxol), =ocetaxel (Haxotere)!
:!2! analogii de Camptot/ecin (in/ibitori de topoizomeraz >)( >rinotecan
(C"H-11), Hopotecan!

8! *ntimetaboli%ii(
8!1! antagonitii de acid folic( 1etotrexat, ?alitrexed, Hrimitrexat, ,datrexat,

"iritrexim, Eometroxol)
8!2! analogii ai purinelor( 9- Hioguanina, 9- 1ercaptopurina, *zatioprina, "entotatin,
+ludarabin fofat, *llopurinol, Cladribina!
8!:! analogii pirimidinici( Citozinarabinozin, 5-*zacitidin!
F%oro$iri"i)ineE C 5-+luorouracil)

- &racil-ftorafur)

C +loxuridin)
-
<emcitabina!

5! Compuii de platin( Ciplatin (C-=="), Carboplatin, Oxaliplatin!

ONCOLOGIE GENERAL
2:5

9! *ntibiotice antineoplazice(
9!1! antibiotice ce interfer cu trancrip%ia( =actinomicina (*ctinomDcin =))
9!2! antracicline i analogii antraciclinelor( =oxorubicina, =aunorubicina, ,pirubicina,
>darubicina, *clarubicina, "irarubicin, dororubicin, 1itoxantron, 1enogaril)
9!:! antibiotice cu ac%iune par%ial al6ilant( 1itomicina C)
9!8! antibiotice radiomimetice( Ileomicina!

;! *gen%i anti-tumorali di#eri( -2exametilmelamina, 2idroxiureea, E-*paraginaza)

-1itotan (Op]-=="))

- "rocarbazin!

Ta!e 1=.5. +lasificarea principalelor citostatice utili&ate n oncologie

*gen%ii al6ilan%i unt dependen%i de proliferarea celular dar nu unt fa&o-
specifici! &n procent fix de celule unt ucie de o anumit doz (legile lui .6ipper)!
?eziten%a tumoral ur#ine prin conKugarea eficace a glutationului au prin
upraexprimarea mecanimelor de reparare ale *=N!
Citotaticele al6ilante unt claificate n func%ie de tructurile lor c/imice i
mecanimele legrii co#alente!
*gen%ii al6ilan%i determin o toxicitate preponderent /ematogen ce poate fi
combtut cu aKutorul factorilor de cretere /ematopoietici (<-C.+ i <1- C.+)!
*gen%ii al6ilan%i pot determina terilitate, mai accentuat la exul maculin i unt
poten%ial carcinogeni (pot determina apari%ia leziunilor tumorale ecundare)!

Anti!ioticee antit%"orae

O larg #arietate de componente ce poed acti#itate antitumoral au fot izolate
din ubtan%e naturale precum( plante, fungi i bacterii!
Componentele acti#e unt atzi intetizate au emiintetizate n func%ie de
tructura componentelor de pro#enien% i au efecte citotoxice puternice!

'. 'ntraciclinele
*ntraciclinele X unt antibiotice citotoxice intetice, decoperite din nt$mplare n
peciile de fungi /treptom3ces peucetius! .tructura acetora ete aproape imilar( poed
un inel antraciclinic de baz care con%ine un nucleu glicozidic legat de za/rul
daunosamina! *ntraciclinele -au do#edit eficace mpotri#a a numeroae tumori olide i
/emopatii maligne! "rimele antracicline decoperite au fot =aunorubicina i
=oxorubicina (*driamicin, *=?)!
*u exitat numeroae dezbateri cu pri#ire la mecanimul de ac%iune al
antraciclinelor antitumorale) p$n n prezent unt implicate 8 mecanime importante
(Cumming i colab!1''1)(
- intercalarea *=N i in/ibarea acti#it%ii topoizomerazei >>)
- formarea de radicali liberi de oxigen)
- legturi co#alente ntre lan%urile de *N=)
- interac%iune membranar!
.e preupune c mecanimele cele mai acti#e unt intercalarea *=N i in/ibi%ia
topoizomerazei >>!

2:9

). <on-antraciclinele
,xemple( 1itoxantron (din claa antracendionelor), 1itomicina C, 1it/ramicin,
*ctinomicina =, Ileomicina!

Anti"eta!oiii

*ntimetaboli%ii au fot printre primele citotatice introdue n clinic!
Componen%ii acetei clae unt tructural omologi cu metaboli%ii implica%i n inteza *=N
i *?N!
*cetia exercit efect citotatic interfer$nd competiti# fie cu metaboli%ii normali,
precurorii *=N i *?N, fie cu enzimele catalitice-c/eie ale cilor metabolice ce conduc
la inteza *?N i *=N!
=atorit mecanimului de ac%iune, antimetaboli%ii unt mai acti#i n faza . a
ciclului celular (fazo-pecifici) i mai pu%in acti#i n faza <0! Ca urmare, acete
citotatice
unt mai eficace n tumorile care au o rat nalt de cretere! *ntimetaboli%ii prezint o
curb doz-rpun de apect neliniar, adic dup o anumit doz nu unt ditrue mai
multe celule, n ciuda creterii dozelor (5-+& ete o excep%ie t)! .pre deoebire de
al6ilan%i, antimetaboli%ii determin rar o mieloupreie e#er prelungit i nu crec ricul
de malignitate ecundar!
*ntimetaboli%ii cuprind ubclaele(
- analogii de fola%i)
- analogii purinici)
- analogii pirimidinici)
- analogii de adenoin i ubtituen%ii ureici!

Citostaticee c% aci%ne $e "icrot%!%ii f%s%%i )e )i(i4i%ne

.unt un grup de citotatice cu ac%iune pe microtubulii fuului mitotic de di#iziune!
1icrotubulii unt compui din molecule de tubulin, fiecare dintre acetea fiind un
/eterodimer format din dou ubunit%i, g i f!
1oleculele de tubulin e aambleaz n microtubuli prin formarea de
_protofilamente5 liniare n care unit%ile g unt n contact cu cele f! 1icrotubulii unt
forma%i din 1: protofilamente, aliniate la capete cu aceeai polaritate!
=up polimerizare, at$t unit%ile g c$t i f ufer modificri pot-tranla%ionale n
fazele mitozei! Citotaticele care afecteaz microtubulii determin o alterare a func%iona-
lit%ii fuului de di#iziune cu perturbarea metafazei ce determin moartea celulei! =e
utilitate n practica clinic unt dou clae de alcaloizi cu ac%iune pe microtubulii fuului
de di#iziune(
- alcaloizii de Cinca)
- taxoizii (taxanii)!

Princi$iie asocierii c,i"iotera$iceor

&tiliz$ndu-e principiile cineticii celulare, au fot elaborate principiile aocierilor
moderne ale c/imioterapicelor! "olic/imioterapia trebuie ndeplineac trei importante
obiecti#e ce nu pot fi ob%inute prin monoc/imioterapie(
a) determine un efect tumoricid maxim, cu o toxicitate minim pentru gazd,
pentru fiecare citotatic din aocia%ie)
ONCOLOGIE GENERAL
2:;

b) ofere un pectru de ac%iune care includ i ubpopula%iile c/imiorezitente
dintr-o tumor)
c) pre#in au nt$rzie apari%ia unor noi clone celulare citotatic-rezitente!
*legerea unui c/eme de c/imioterapie ete condu de urmtoarele principii(
1! n aocierile citotatice e aleg cei mai acti#i agen%i n monoc/imioterapie, de
preferin% acele citotatice ce induc remiiunea complet)
2! e aleg acele citotatice cu mecanime diferite de ac%iune pentru a ob%ine efecte
aditi#e au inergice aupra tumorii)
:! e aleg citotatice cu toxicitate diferit, pentru a permite aocierea n doze
optime au aproape optime ale fiecrui citotatic)
8! citotaticele trebuie adminitrate n doze i c/eme optime)
5! citotaticele e #or adminitra la inter#alele optime de timp, inter#alele dintre
cicluri #or fi c$t mai curte poibil dar fr a determina toxicitate aupra %euturilor
enibile)
9! e #or aocia, pe c$t poibil, citotatice cu mecanime diferite de reziten%
pentru a minimaliza intalarea reziten%ei ncruciate!

E(a%area r's$%ns%%i o!iecti( a c,i"iotera$ie

,#aluarea rezultatelor dup tratamentul c/imioterapic e face n termenii
rpunului la tratament, timpului de men%inere a remiiunii bolii (upra#ie%uirea fr
emne de boal) i timpului total de upra#ie%uire!
Cel mai rapid mod de apreciere a rezultatelor dup c/imioterapie ete aprecierea
rpunului tumorii la tratament (n general dup minimum 2 cicluri de C2H)!
*cete rpunuri unt tandardizate n oncologie i pot fi(
a! rpun complet (?C) X dipari%ia complet a tuturor emnelor clinice,
imagitice, biologice, pentru un inter#al de minim 8 ptm$ni!
b! rpun par%ial (?") \ decreterea dimeniunilor tumorale cu a 50P, timp de
cel pu%in 8 ptm$ni!
c! boal ta%ionar (I.) \ reducerea cu r 50P a dimeniunilor tumorii, creterea
cu r 25P a leziunilor exitente!
d! boal e#oluti# (I,) \ creterea cu a 25P a leziunilor au apari%ia de noi
leziuni neidentificate anterior!
?punurile la tratament au n #edere dou tipuri de leziuni( murabile i
e#aluabile!

0. ?e&iunile msura$ile unt leziuni ce pot fi murate efecti# prin examinare
clinic au imagitic! *cete leziuni pot fi murabile(
a! unidimensional, ntr-o ingur dimeniune, precum( leziuni pulmonare ce nu
unt complet nconKurate radiografic de parenc/im pulmonar, mae abdominale palpabile
au mae de %eut moale ce pot fi murate ntr-un ingur diametru)
b! $idimensional, n cele dou diametre maxime, de exemplu un nodul cutanat au
o adenopatie uperficial, cu diametrul de minim 10mm au o leziune radiologic
pulmonar nconKurat complet de parenc/im pulmonar aerat (de minim 10mm x 10mm
pe radiografia toracic au de minim 20mm x 20mm pe CH)! >deal, ntr-un tudiu clinic
toate leziunile ar trebui fie murabile!

2:@

1. ?e&iunile evalua$ile dar nemsura$ile cuprind leziuni ce e pot e#alua dar nu e
pot mura, de exemplu(
- leziuni metatatice ooae oteolitice)
- infiltratele difuze pulmonare!

H. ?e&iunile neevalua$ile includ(
- metatazele oteoblatice ooae)
- acita, pleurezia, pericardita)
- leziunile prealabil iradiate, ce nu unt n progreie)
- limfangita carcinomatoa!

Contrain)icaiie c,i"iotera$iei

&tilizarea C2H n tratamentul neoplaziilor maligne trebuie %in cont de
contraindica%iile aceteia(

a. +ontraindicaii a$solute9
- bolile neoplazice n tadiul terminal)
- adminitrarea la gra#ide (e ini%iaz tratamentul numai dup ntreruperea arcinii
au dup primul trimetru de arcin))
- bolna#ii denutri%i, caectici, comatoi au cu func%ie /ematologic deprimat)
- pacien%ii cu neoplazii demontrat curabile prin inter#en%ie c/irurgical cu inten%ie
de radicalitate au radioterapie curati#)
- inuficien% medular recent!

$. +ontraindicaii relative9
- itua%iile n care boala neoplazic ete aociat cu grade e#ere de inuficien%
renal, /epatic au cardiac (dozele de citotatic e adminitreaz n func%ie de #aloarea
contantelor biologice))
- aocierea bolii neoplazice cu coagulopatii, infec%ii e#ere au tulburri pi/ice)
- c/imioreziten%a tumorii)
- aocierea bolii neoplazice cu afec%iuni care pot fi agra#ate de adminitrarea
citotaticelor (ex! fibroza pulmonar ce poate fi agra#at de adminitrarea Ileomicinei))
- copii de #$rte ub : luni)
- peroanele #$rtnice, debilitate)
- pacien%ii necooperan%i!
*cete contraindica%ii impun adaptarea dozelor au nlocuirea unor citotatice cu altele!
- depreia pi/ic au lipa de cooperare)
- #$rta mai mare de ;5 de ani)
- indicele de performan% :-8 (>7r;0P))
- anemie (2b r @gP), /iponatriemie!

In)icaiie 3i re4%tatee C;T (tabel 1;!5)

ONCOLOGIE GENERAL
2:'

Ti$ )e t%"or' 7%$ra(ie%iri )e %n#' )%rat' -?.
A. T%"ori c,i"iosensi!ie ce $ot fi (in)ecate 3i /n sta)iie a(ansate
Coriocarcinom '0P
Humori germinale teticulare
'0P
Nefroblatom Jilm
;0-'0P
.arcom ,-ing
@0P
?abdomioarcom ;0-'0P
Eimfom 2odg6in
90-@0P
Eeucemii acute limfoblatice la copii
;0-@0P
Eeucemii acute mieloide
:0-80P
Cancer bron/opulmonar mall cell
;P
Carcinom nediferen%iat cu celule mici

&. T%"ori c,i"iores$onsi(e )ar $%in (in)eca!ie
Eimfoame non-/odg6in
+ancer de col uterin
Cancer gatric
Cancere mamare a#anate
+ancer 7!?
Cancer #ezica urinar
Humori cerebrale
C. T%"ori $%in c,i"iosensi!ie
=igeti#e
?enale
"rotatice
Hiroidiene
Iron/opulmonar non mall cell
1elanom

Ta!e 1=.: . (ndicaiile i re&ultatele c"imioterapiei

Efectee to2ice ae "e)icaiei anticanceroase

Contituie unul din obtacolele maKore emnificati#e alturi de c/imioreziten% n
eficacitatea citotaticelor!
?eferiri curte aupra toxicit%ii pecifice ale fiecrui citotatic au fot efectuate la
prezentarea citotaticelor! Hoxicitatea citotatic poate fi acut i cronic!
1anifetri acute X unt cele care e ober# imediat dup adminitrarea unui
produ, p$n la c$te#a zile dup adminitrare! 1anifetrile toxice acute unt re#eribile
n general i neceit e#aluare dup o cal tandardizat (cea mai frec#ent ete cea
O1. \ #ezi tabel 1;!9)!

280

TO8ICITATE
Gra) I
Gra) 1
Gra) +
Gra) 1
Gra) 5
;EMATOLOGIC

2emoglobina (gP)
a 11,0
',5-10,'
@-',8
9,5-;,'
r 9,5
Eeucocite (x 1!000Umm:)
a 8,0
:-:,'
2-2,'
1-1,'
r 1,0
"1N (x 1!000Umm:)
a 2,0
1,5-1,'
1-1,8
0,5-0,'
r 0,5
Hrombocite (x 1!000Umm:)
a 100
;5-''
50-;8
25-8'
r 25
2emoragie abent peteii moderat medie f!
important
GA7TROCINTE7TINAL
Iilirubina
r 1,25 x N 1,29-2,5 x N
2,9-5 x N
5,1-10 x N
a 10 x N
Hranaminaze
r 1,25 x N 1,29-2,5 x N
2,9-5 x N
5,1-10 x N
a10 x N
+ofataze alcaline
r 1,25 x N 1,29-2,5 x N
2,9-5 x N
5,1-10 x N
a10 x N
1ucoaa bucal
fr
dureri, ulcera%ii eritem,
ulcera%ii
ulcera%ii,doar
alimenta%ie
modificri
alim!olid
alimenta%ie
impoibil
poibil
lic/id
<re%uri, #rturi abente
gre%uri #rturi
#rturi care
#rturi
tranzitorii
neceit
incoercibile
trat!antiemetic
=iaree abent
tranzitorie r 2 zile
tolerabil,dar a intolerabil ce /emoragic,
2 zile
neceit trat!
de/idratare
URINAR

"roteinurie
abent
r 0,: gP
0,:-1gP
a1gP
indrom
nefrotic
2ematurie abent microcopic macrocopic macrocopic, anurie
cilindri

PULMONAR
abent imptome
uoare
dipnee de efort
dipnee de
repau
repau
complet la pat
FE&RA
abent r
:@
0C :@-80
0C a80
0C febr cu
MEDICAMENTOA7
/ipoteniune
REACIE ALERGIC
abent
edem
bron/opam
bron/opam
oc anafilactic
ce nu neceit
ce neceit
reanimare
reanimare
CUTANAT
abent eritem
decuamri,
decuamri,
dermatit
#ezicule, prurit
ulcera%ii
exfoliati#,
necroz cu
exerez
ALOPECIE
abent minim limitat, n plci complet, dar
ire#eribil
re#eribil
INFECIOA7
nu minor moderat maKor /ipoteniune
NEUROLOGIC

.tare de contien% #igil alterarea
trii de omnolen%
omnolen%
com
#eg/e
r50P din
a50P din
orele de #eg/e
orele de #eg/e
"eriferic abent
uoar moderat e#er intolerabil
Contipa%ie (b)
abent
=urere (c)
abent
CARDIAC
abent nu
neceit inter! neceit inter! i reponi# la
nereponi#
tratament
tratament
tratament
la tratament
Ta!e 1=.<. +?'/(2(+'!4' 7.,./. ' 424+B4?7! B7:(+4 '+>B4 W( />)'+>B4
'?4 ><>(
B!'B',4<B '<B(+'<+4!7/ 5D!'#4?4 #4 B7:(+(B'B46

(a)( N M limita uperioar a #alorii normale)
(!)( cu excep%ia ncetinirii tranzitului ecundar utilizrii narcoticelor)
(c)( unt coniderate doar durerile n raport cu tratamentul i nu durerile legate de boala
propriu-zi!

ONCOLOGIE GENERAL
281

Boxicitatea "ematologic
Hoxicitatea /ematologic ete cea mai frec#ent dintre toxicit%i i ete legat de
utilizarea maKorit%ii claelor de citotatice! *ceata afecteaz toate liniile /ematopoietice(
- linia eritrocitar( anemii (ce Kutific adminitrarea de concentrat eritrocitar,
factori de cretere i eritropoietin))
- linia plac/etar( trombocitopenii (#alori de :0-100!000Umm: ce Kutific admini-
trarea de concentrate plac/etare, >E-9))
- linia alb( neutropenii, ce pot fi e#ere, reponabile de manifetrile de tip
infec%io, Kutific$nd urmrirea periodic p$n la depirea nadirului!
+actorii de cretere /ematopoietici (C-<.+) unt acum diponibili pentru a
pre#eni epioadele de neutropenie (n particular febrile) dup c/imioterapia poten%ial
aplaziant!
0n c/ema recomandat actual pentru <-C.+ (+ilgratim, Neupogen) ca i pentru
<1-C.+ (.argramotin, Eeu6ine, Eeucomax) doza ete de 5hgU6gc, !c!, din ziua
urmtoare adminitrrii C2H i p$n la ob%inerea unui numr de <*a 10!000Umm: (adic
din ziua a 8-a i p$n la a 11-15-a)!
>ndica%ia #a depinde de intenitatea C2H, de ricul de aplazie i de raportul dintre
beneficiul terapeutic i cotul tratamentului!
Hoxicitatea /ematologic cont din( anemie, leucopenie, trombocitopenie i ete
comun marii maKorit%i a citotaticelor, excep%ie fc$nd Ileomicin, *paraginaza i
Cincritina! *cet tip de toxicitate comport un ric #ital n cazul neutropeniilor
r500Umm: (oc eptic), trombocitopeniilor r :0!000Umm: (ric /emoragic)!
"rognoticul aplaziilor e#ere a fot ameliorat n ultimii ani de(
- utilizarea empiric precoce a antibioticelor cu pectru larg n caz de neutropenie)
- utilizarea factorilor de cretere (<-C.+, <1-C.+) pentru profilaxia neutropeniei
e#ere)
- utilizarea eritropoietinei pentru anemia potc/imioterapie)
- adminitrarea de concentrate leuco-plac/etare i factori de timulare trombocitar
n trombocitopenii!

Boxicitatea digestiv
Hoxicitatea digeti# e manifet cu o #arietate de imptome precum(
- gre%uri i #rturi (mai ale dup C-==", =H>C i *?*-C))
- diaree (5-+&, C"H-11))
- contipa%ie (alcaloizii de Cinca))
- toxicitate mucoa X mai ale dup 1HB (rareori( xerotomie, eofagit, alterarea
gutului)!
,te datorat lezrii contante de ctre citotatice a mucoaei intetinului ub%ire
(ur#enind dup adminitrarea de nitrogen mutar, CHB, CCN& i "rocarbazin) ale crei
celule epiteliale prezint un 3turn-o#er5 foarte rapid (durata de #ia% de 28 de ore, cu
alterarea barierei intetinale)! =ei o toxicitate digeti# ete mai pu%in gra# ca aceea
/ematologic, totui determin o cdere a complian%ei pacien%ilor pentru tratamentul
citotatic!
>ntroducerea n clinic a antiemeticelor, a agen%ilor antierotoninergici (anti-2:)
de tip Ondanetron (dofran, Oetron) i <ranietron (7Dtril) au modificat practic profilul
acetei toxicit%i, control$nd emeza la pete ;5P din cazuri!
282

Boxicitatea cardiac
Hoxicitatea cardiac ete frec#ent cronic i mai rar acut! .ubtan%ele citotatice
determin inKurii directe aupra cordului ub forma leziunilor acute (diritmii) au alterri
cronice aociate cu inuficien% cardiac!
Cele mai cardiotoxice citotatice unt antraciclinele!
Hoxicitatea lor e poate manifeta prin difunc%ie cardiac acut, particular
upra#entricular, ta/iaritmii (la adminitrarea n bolu)!
*ritmiile pot fi aociate cu modificri ,C<, inclui# modificri ale egmentului
.H-H, micro#oltaK, unde H de flutter, ectopie #entricular i atrial! *cete efecte acute
pot ur#eni la pete 80P din pacien%ii ce primec n bolu *=? i obinuit unt
tranzitorii!
CHB i 5-+& la doze crecute pot determina necroz miocardic acut (foarte
rar)!
?icul de a dez#olta cardiomiopatie ete n rela%ie cu doza total cumulati# de
antracicline! *tfel, ricul de a dez#olta cardiomiopatie emnificati# ete de ;P la doze
de 550mgUm2, de15P la 900 mgUm2 i de :0P-80P la ;00 mgUm2 de *=?!
*l%i factori de ric includ iradierea mediatinal i #$rta a#anat!
=exrazoxan ete agentul protector pentru cardiotoxicitatea indu de antracicline
dar trebuie urmrit a nu e depi doza total cumulati# de antracicline utilizat
(550mgUm2 pentru =oxorubicin i '00 mgUm2 pentru ,pirubicin t)!

'lopecia
,te un incident frec#ent foarte dificil tolerat! "re#en%ia alopeciei medicamentoae
poate fi aigurat par%ial prin utilizarea ctilor refrigerator cu g/ea% la momentul
adminitrrii citotaticelor!

Boxicitatea pulmonar
,fectele acute pulmonare unt poibile dup 1HB prin apari%ia unor pneumopatii
interti%iale acute alergice! Cea mai frec#ent toxicitate pulmonar poate ur#eni dup
Ileomicin (IE1) i e caracterizeaz /itologic prin prezen%a de leziuni interti%iale cu
exudate fibroae, proliferare atipic de celule epiteliale al#eolare i metaplazie
epidermoid a bron/iolelor terminale, modificri care conduc n final la fibroz interti-
%ial exteni#! 1anifetrile cronice pulmonare unt mai rare! +ibrozele pulmonare au
fot emnalate la IE1 dup doze totale cumulati#e de :00mgUm2! *lte citotatice unt de
aemenea reponabile pentru fibroza pulmonar( 1itomicina C (la o doz a :0mgUm2) i
Iuulfan (la o doz a :00mgUm2)!

<efrotoxicitatea i cistita "emoragic
0n general, maKoritatea citotaticelor ce determin leziuni toxice renale pro#oac i
inKurii la ni#elul tubilor renali! Citotaticul cu ric de nefrotoxicitate ete Ciplatinul (C-
=="), care determin leziuni at$t la ni#elul tubilor proximali c$t i ditali!
1etodele de reducere a toxicit%ii la C-==" includ o /idratare energic cu er
fiziologic( 2-:l n @-12 ore! *tfel, la doze de 50mgUm2 e foloec 2l de olu%ie alin
0,85P i =extroz 5P n 2 ore cu 80mg +uroemid la nceputul perfuziei i 12,5ml
1anitol odat cu C-=="! Ea doze mai mari e adminitreaz o perfuzie cu( 1000ml er
glucozat 5P, n olu%ie alin 0,85P cu 10m,S 7Cl n 2,5 ore, urmat de C-==" dizol#at
n 1000ml er glucozat 5P, n olu%ie alin 0,85P cu 25mg 1anitol, n 2,5 X: ore i
perfuzie de 1250ml dextroz 5P, n olu%ie alin 0,85P cu 10m,S 7ClUl, dup admini-
trarea citotaticului!
ONCOLOGIE GENERAL
28:

C-==" ete aociat cu anomalii electrolitice, inclui# /ipomagneziemie i
pierdere renal de odiu! Hratamentul include adminitrarea de magneziu p!o! au i!#!
CHB i >+1 unt aociate cu apari%ia cititei /emoragice la circa 10P din pacien%i
dup terapia cu doze uzuale!

Boxicitatea germinal
&nele citotatice determin alterarea func%iilor de reproducere, mai ale la brba%i!
*lc/ilan%ii unt cel mai frec#ent implica%i n azoopermie i amenoree ecundar! Ea
femei amenoreea ur#ine la :-8 luni de la adminitrarea tratamentelor! 1ecloretamina
determin terilitate la pacien%ii trata%i pentru boal 2odg6in cu protocolul 1O""!
?ecuperarea ete #ariabil i depinde de #$rta la care tratamentul citotatic a fot
intalat! Ea femeia t$nr re#eribilitatea ete de pete 50P din cazuri!
Nu au fot emnalate anomalii particulare fetale la copiii ncu%i din prin%i ce au
primit o c/imioterapie anterioar! Ea brba%i terilitatea poate atinge 100P i impune
prele#area de perm naintea C2H i coner#area a la pacien%ii tineri!

Preca%iie %tii4ate /n "ani$%area "e)icaiei anticanceroase

1anipularea C2H impune precau%ii peciale din cauza efectelor imediate
determinate de propriet%ile cautice (iritante, #ezicante) ale unor alc/ilan%i dar i a
efectelor genotoxice ale acetei categorii de medica%ii!
"recau%iile care e impun unt( manipularea cu mnui, mac, n locuri pecial
amenaKate departe de curen%ii de aer, de preferat n cabine cu curen%i de aer laminari (/ot
cu flux de aer #ertical, cu #itrin-ecran)! .e #a e#ita aeroolizarea medicamentelor n
curul olubilizrii lor! "eroanele ce manipuleaz citotaticele trebuie aib o pregtire
pecial!

Efectee to2ice cronice

"rin defini%ie, efecte toxice cronice apar dup adminitrri repetate ale unuia au
mai multor medicamente! +rec#ent e poate tabili o rela%ie ntre ricul de toxicitate
cronic i doza cumulati# adminitrat! *cetea unt incontant re#eribile!

Boxicitatea "ematologic
Hoxicitatea /ematologic (medular) ete unul din cele mai frec#ente i mai gra#e
efecte cronice! *lc/ilan%ii unt n maKoritate reponabili pentru epuizarea poten%ialului
/ematopoietic medular (ex! Iuulfan, Nitrozuree, 1itomicina C), ce induce citopenii
prelungite, uneori ire#eribile!
&n alt apect al toxicit%ii cronice ete ricul de dez#oltare a leucemiei ecundare,
fa#orizat de medica%ia alc/ilant i C"-19 au prin aocierea ?H! *deea pot ur#eni
leucemii mieloide (la 5P din cei #indeca%i de boala 2odg6in)! 0n 1 din 8 cazuri, tipul de
leucemie ete dificil de deoebit de leucemiile mieloide claice!

Boxicitatea cardiac
Hoxicitatea cardiac determinat de antracicline ete cumulati#!
"atogeneza cardiotoxicit%ii determinat de antracicline ete par%ial mediat de
radicalii liberi, prin perturbarea func%iilor mitocondriale!
288

&rmrirea pe termen lung a pacien%ilor ce au fot trata%i cu antracicline a
demontrat poibilitatea de apari%ie a toxicit%ii cardiace la pete 5 ani dup expunerea la
=oxorubicin!
=ifunc%ia cardiac ete manifetat ca inuficien% cardiac congeti# au aritmii
i poate ur#eni la pacien%ii aimptomatici! .-a etimat ca aproximati# 5P din cei ce
upra#ie%uiec la 10 ani dup expunerea la =oxorubicin #or prezenta cardiotoxicitate!
.tudiul func%iei #entriculare t$ngi i mai ale a frac%iei de eKec%ie itolic
murat ecografic au cintigrafic are o foarte bun #aloare!
1ai multe te/nici pot fi atzi utilizate pentru monitorizarea func%iei cardiace i
diagnoticul infraclinic al leziunilor cardiace! 1iKloacele nein#azi#e includ( ecocardio-
grama, #entriculograma cu radionuclizi (multiple-gated acuSiition b1&<*c can)!
=intre miKloacele in#azi#e, punc%ia-biopie endomiocardic trancutan poate depita
precoce leziunile miocardice!

,anifestrile neurotoxice
Neurotoxicitatea ete ober#at dup adminitrarea de 1HB imultan cu
radioterapia i cont n atrofie cortical cu dilata%ie #entricular i apari%ie tardi# de
calcificri n ubtan%a alb! &lterior, e poate intala un tablou de atrofie cortical!

,anifestrile toxice "epatice
Hoxicitatea /epatic ete dificil de analizat! )oala veno-oclu&iv "epatic poate
ur#eni dup doze nalte de C2H au ?H a ficatului!
"atologic ete caracterizat printr-o obliterare netrombotic a #enelor mici i
intra/epatice! Habloul clinic include dureri abdominale uperioare, /epatomegalie, acit,
icter i cretere ponderal!
"rintre medicamentele care antreneaz tulburri cronice /epatice, mai cunocute
unt 1etotrexat i Citarabina!

,anifestri toxice reno-urinare
>nciden%a cititei /emoragice poate crete la 80P din cei ce primec doze crecute
de C2H pentru tranplantul de mdu#! "acien%ii pot prezenta /ematurie microcopic
(':P) au /ematurie macrocopic (;@P)!
&roprotec%ia e face cu odium-2-mercaptoetanulfonat (1ena, &romitexan), ce
e leag de acrolein, metabolitul urotoxic produ de oxazofoforine (Ciclofofamid,
>fofamid) reponabil pentru citita /emoragic!
=oza adec#at de odium-2-mercaptoetanulfonat (1ena) ete contro#erat,
dozele recomandate #ariaz ntre 90-100P din dozele de Ciclofofamid i >fofamid!
.c/ema optim nu ete definit, dar adminitrarea trebuie nceap naintea
adminitrrii alc/ilan%ilor!
CHB i >+1 unt aociate cu /iponatremie i un indrom imilar cu cel al ecre%iei
inadec#ate de /ormon antidiuretic (.>*=2) au un defect de excre%ie al tubului renal
proximal manifetat prin cderea eric a bicarbona%ilor, pierdere de acid uric, fofa%i,
glucurocalciu i aminoacizi!

Boxicitatea neurologic periferic
Hoxicitatea neurologic poate ur#eni dup adminitrarea alcaloizilor de Cinca i
poate determina manifetri de tipul poline#ritei i indroamelor peudoocluzi#e!
=eri#a%ii de platin unt reponabili de neurotoxicitatea de tip cumulati#!
1anifetrile neurologice de tip central (con#ulii) ober#ate dup CC? unt rare!
ONCOLOGIE GENERAL
285

*dminitrarea de 5-+& i Citarabin n doze crecute poate fi reponabil de
indroamele cerebeloae uneori ire#eribile!
*dminitrarea intratecal (repetat) a 1HB poate fi reponabil de ara/noidit!

Boxicitatea dermatologic
*dminitrat n doze terapeutice, medica%ia antineoplazic determin n mod cu
totul excep%ional efecte toxice la ni#elul pielii! ,fectele toxice rare ober#ate dup
adminitrarea de =oxorubicin lipozomal includ( ra/ cutanat, ulcera%ii ale pielii, derma-
tit, depigmentare cutanat, eritem multiform, poriazi, urticarie i necroz cutanat!
,xtra#azarea la locul adminitrrii determin necroz mai ale dup *=?,
*ctinomicin =, 1elfalan, Haxol!
.e#eritatea necrozei depinde de cantitatea de c/imioterapic extra#azat!
?eac%iile de /iperenibilizare i alergice unt frec#ente dup taxoizi!

2otosensi$ili&area
"rezint apectul unor inKurii c/imice ale tegumentelor i e manifet prin eritem,
#ezicule, /iperpigmentare i decuamare!
?eac%iile fotoalergice pot ur#eni dup( =H>C, 5-+&, 1HB, CEI, "rocarbazin!
IE1 poate fi aociat cu /iperpigmentare cutanat, ca i Iuulfanul!

,fectele ecundare, acute i tardi#e, numeroae, ale citotaticelor determin
neceitatea combaterii acetora pentru a nu periclita nu numai #ia%a dar i calitatea #ie%ii
pacien%ilor! =in aceat neceitate, n ultimii ani -au dez#oltat numeroae categorii de
ubtan%e ncadrate n grupa 3modificatori ai rpunului la tratamentul antineoplazic5!
Numrul acetora ete n continu cretere i aceat medica%ie i aduce o contribu%ie
important la ucceele din ce n ce mai extine ale medica%iei citotatice actuale!
Cunoaterea i m$nuirea acetei medica%ii contituie o obliga%ie a oncologului medical!
Habelul 1;!; prezint o claificare acetei medica%ii!

I. A#eni care )i"in%' to2icitatea a#enior antineo$a4ici
'. +"imioprotectori \ diminu toxicitatea la ni#elul celulelor normale
1! c/imioprotectori pleiotropi( *mifotina (J? 2;21, ,t/iol)
2! c/imioprotectori exclui# ai unor organe
a! prin antagonizarea direct a efectelor citotoxice(
1! tioulfat
2! dietil-carbamat
:! O?< 2;99
8! glutation
5! probenicid
b! prin antagonizarea metaboli%ilor toxici
1! mena
2! dexrazoxan
). +"imiocorectori X diminu toxicitatea fr a influen%a mecanimul de ac%iune al
citotaticelor
1! *ntiemetice
2! +actori de cretere /ematopoietici(
a! pe linia leucocitar( <-C.+, <1-C.+
b! pe linia megacariocitar( ">BZ :21
>nterleu6ina-1,
289

>nterleu6ina-: i .C- 558'8
>nterleu6ina-9
>nterleu6ina -11
Hrombopoietina
c! pe linia eritrocitar( ,ritropoietina
II. A#eni care cresc efect% citoto2ic as%$ra ce%eor t%"orae
'. +"iomiosensi$ili&atori
1! agen%ii fizici (O2)
2!deri#a%i nitroimidazol
). +"imiomodulatori
1! modulatori bioc/imici( acidul folinic
imunotimulatori( Ee#amiol
>nterferon alfa i gama
>nterleu6ina-2
2! agen%i care diminu reziten%a la citotatice (1=?, p1;0)(
- C/inidina
- Hrifluoperazina
- Cicloporina
- Cerapamil
- Hamoxifen
- Horemifen
:! retinoizii

Ta!e 1=.=. ,odificatorii rspunsului post-tratament antineopla&ic

Loc% c,i"iotera$iei /n trata"ent% "%ti"o)a

C/imioterapia reprezint tratamentul cancerului prin ubtan%e c/imice ce ditrug
rapid celulele tumorale aflate n di#iziune!
=up 50 de ani de dez#oltare terapeutic, citotaticele i-au demontrat utilitatea
prin(
- capacitatea de a #indeca ingure un numr de cancere( leucemii acute, limfoame,
boala 2odg6in, cancerele ferei O?E la adult!
- capacitatea de a contribui la #indecarea unor cancere, n aocia%ie cu radioterapia
i c/irurgia, n tadii precoce de boal, precum( cancerele de $n, o#ar, oteoarcoamele!
- capacitatea de a crete peran%a de upra#ie%uire la cei cu tumori maligne n tadii
a#anate( cancerele de pulmon, O?E!
"rogreele actuale ale C2H -au concretizat at$t n decoperirea unor noi agen%i
citotatici c$t i n controlul mai bun al efectelor ecundare prin noi medica%ii
antiemetice,
/ematologice, de reanimare pecific i antiinfec%ioa!
=up locul pe care-l ocup n ec#en%a terapeutic, C2H poate fi( ini%ial (_de
induc%ie5), adKu#ant, neoadKu#ant (primar) i loco-regional!

+"imioterapia iniial 5de inducie6
,te tratamentul principal al acelor tumori reputate ca fiind c/imioenibile,
indiferent de tadiu, n timp ce celelalte modalit%i terapeutice loco-regionale (c/irurgia i
radioterapia) Koac un rol ocazional!
.e utilizeaz aocia%ii de c/imioterapice cunocute ca acti#e, adminitrate n doze
optime, perioade #ariabile de timp!
ONCOLOGIE GENERAL
28;

"rincipalele indica%ii ale C2H ini%iale unt(
- limfoamele maligne 2odg6in i non-/odg6iniene)
- coriocarcinomul placentar)
- mielomul multiplu)
- cancerele teticulare noneminomatoae)
- cancerele pulmonare cu celul mic (mall cell))
- unele cancere ale copilului( neuroblatomul, rabdomioarcomul, arcomul ,-ing!
C/imioterapia itemic ete de aemenea utilizat n tratamentul cancerelor
metatatice pentru marea maKoritate a tumorilor, c/iar i a celor coniderate moderat
c/imioenibile!
Cancerele renale, melanoamele maligne i cancerele digeti#e unt coniderate
pu%in c/imioenibile!

+"imioterapia ad8uvant
C/imioterapia adKu#ant preupune adminitrarea citotaticelor itemice dup ce
tumora primar a fot tratat radical printr-o alt modalitate terapeutic (ex! radioterapia
iUau c/irurgia)!
Hratamentele adKu#ante reprezint o op%iune pentru acele cancere la care -au ob%i-
nut rpunuri terapeutice n formele a#anate au metatatice de boal (formele c/imio-
enibile)! =eoarece rpunul local a fot ob%inut deKa printr-o alt metod terapeutic,
copul principal al terapiei adKu#ante l reprezint upra#ie%uirea fr recidi#!
C2H adKu#ant ete indicat n programul terapeutic al acelor cancere ce prezint
un ric crecut de metatazare pentru care exit o C2H demontrat ca eficace!
&n bun exemplu l reprezint cancerele mamare cu in#azie ganglionar axilar la
femeile n premenopauz, pentru care o C2H de curt durat (9 cicluri) permite
ameliorarea upra#ie%uirii fr recidi# i a upra#ie%uirii globale!
=i#erificarea mar6erilor tumorali a permi precizarea i a unor ubgrupe de
pacien%i cu cancere mamare fr in#azie axilar, care ar putea beneficia de c/imioterapie
adKu#ant! Ea pacientele n potmenopauz cu in#azie ganglionar axilar, tratamentul
/ormonal cu antietrogeni pe o perioad lung reprezint tratamentul optim!
0n ultimii ani tudiile clinice randomizate au demontrat a#antaKele utilizrii C2H
itemice i n alte cancere precum(
- cancerele de colon n tadiile local a#anate (=uc6e I i C)( C2H cu 5-+& i acid
folinic)
- cancerele teticulare non-eminomatoae (tadiul >> Ioden))
- oteoarcoamele adultului)
- cancerele o#ariene)
- cancerele #ezicii urinare!
"entru alte localizri neoplazice precum arcoamele de pr%i moi cu grad crecut
de malignitate, cancerele O?E i melanoamele maligne, cancerele digeti#e, bron/o-
pulmonare, beneficiile C2H adKu#ante urmeaz a fi demontrate de tudiile comparati#e!
0n aben%a unor probe clinice e#idente, C2H adKu#ant pentru acete cancere nu e
recomand ca tratament de rutin!

+"imioterapia primar 5neoad8uvant, preoperatorie6
"recede tratamentul loco-regional i ete recomandat tumorilor local-a#anate,
unde tratamentele locale unt dificile iar ricul metatatic ete important din cauza
#olumului tumoral crecut!

28@

*#antaKele c/imioterapiei primare unt(
- reducerea ricului de dieminare la ditan% a tumorii)
- ac%iunea aupra micrometatazelor, preupue ca fiind deKa exitente la momentul
diagnoticului)
- permite o diminuare local a #olumului tumoral i faciliteaz aplicarea
tratamentelor loco-regionale (recon#ertirea c/irurgical))
- permite precizarea caracterului de c/imioenibilitate a tumorii, ce poate fi
obiecti#at prin examenul /itologic al tumorii prele#ate c/irurgical (n cazul
oteoarcoamelor)!
>ncon#enientele acetei op%iuni, n cazul unui rpun terapeutic neatifctor au
incomplet (cauzat de #olumul crecut tumoral), contau n faptul c nu aduce nici un
beneficiu pacientului, n c/imb prin am$narea tratamentelor locale fa#orizeaz
dieminarea malign!
>ndica%iile complete ale c/imioterapiei primare unt prezentate n tabelul 1;!@!

A. Cancere /n care c,i"iotera$ia este "o)aitatea tera$e%tic' $ri"ar' 3i /n
t%"orie ocai4ateE
Eimfoamele cu celule mari (agrei#itate crecut)
Eimfoamele Iur6itt
Ioala 2odg6in la copii i adult
Humora Jilm, rabdomioarcomul embrionar
Cancere bron/o-pulmonare mall cell
Eimfoamele .!N!C!

&. Cancere /n care c,i"iotera$ia $ri"ar' $er"ite o c,ir%r#ie "ai $%in "%tiant'E
Carcinoamele anale
Carcinoamele de #ezic urinar
Carcinoamele laringiene
.arcoamele oteogenice
.arcoamele de pr%i moi

C. Cancere /n care st%)iie cinice in)ic' %n $osi!i ro a c,i"iotera$iei $ri"are /n
(iitorE
Cancerele bron/o-pulmonare non-mall cell
Cancerele mamare
Cancerele eofagiene
Cancerul nazo-faringian
*lte cancere O!?!E!
Cancerul pancreatic
Cancerul gatric
Cancerul de protat (/ormonoterapia)
Cancerul de col uterin
Ta!e 1=.>. (ndicaiile c"imioterapiei primare

"rincipalele indica%iile ale C2H neoadKu#ante unt(
- cancerele mamare n tadiile local-a#anate (>>> * i >>> I) unde C2H permite un
control local preoperator mai bun)
- cancerele ferei O?E local-a#anate unde poate determina rpunuri /itologice
complete i prelungirea upra#ie%uirii)
ONCOLOGIE GENERAL
28'

- cancerele de #ezic urinar (:0P rpunuri complete /itologice))
- oteoarcoamele i unele arcoame de pr%i moi, unde permite atitudini
coner#atorii iar aprecierea rpunului tumoral dup C2H ete un important factor
prognotic, de decizie ulterioar!

,odaliti speciale de administrarea a c"imioterapiei

a. +"imioterapia n perfu&ie continu

.e adminitreaz timp de 8@^120 ore, cu iteme de pomp programabil care
permit men%inerea unei expuneri prelungite a celulelor tumorale la agen%ii citotoxici i
totodat o ameliorare a toleran%ei pacientului la efectele ecundare imediate ale
c/imioterapicelor (mai ale la toxicitatea /ematologic)!
*ceat modalitate ete indicat n tumorile cu o cinetic lent i pu%in
c/imioenibile!
Citotaticele frec#ent utilizate n perfuzie continu unt( 5-+&, C-==", C"-19,
*=?, Citarabina!

$. +"imioterapia intraperitoneal

,te un miKloc de a ob%ine o concentra%ie crecut de ubtan%e citotoxice n
contact direct cu eroaa peritoneal ce poed un clearance czut fa% de circula%ia
itemic! .ubtan%ele cu greutate molecular crecut, cu olubilitate n lipide czut
prezint un a#antaK farmacologic!
Cancerele o#ariene i unele cancere digeti#e cu dieminare peritoneal fac
obiectul de tudiu al C2H intraperitoneale a crei utilizare rm$ne nc experimental!
Citotaticele utilizate unt( C-==", 5-+&, Haxol (25-200mgUm2 la :-8 ptm$ni),
H/iotepa, 1itoxantron!
,ficacitatea lor ete mai crecut c$nd metatazele peritoneale au dimeniuni
redue (diametru ub 1cm)!

c!
+"imioterapia intraarterial

Cont n adminitrarea C2H direct n artera nutriti# a tumorii, dup introducerea
unui cateter intraarterial pe cale c/irurgical au radiologic!
*ceat modalitate permite creterea concentra%iei intratumorale a produelor
citotoxice i expunerea minim itemic la efectele ecundare!
Cel mai frec#ent, C2H intraarterial e adminitreaz n(
- metatazele /epatice (cancere de colon)( perfuzii cu 5-+&U+luoxouridin (+&=?)
n perfuzie continu)
- tumorile /epatice primiti#e( c/emoembolizare cu =oxorubicin i Eipiodol)
- arcoamele extremit%ilor, oteoarcoame)
- tumorile cerebrale recidi#ate( C2H intracarotidian cu ICN& i C==")
- tumorile pel#ine (cancere de col uterin i #ezic urinar)!
.tudiile clinice pri#ind C2H intraarterial demontreaz procente emnificati#
crecute ale rpunului local al tumorii, comparati# cu adminitrarea itemic a
citotaticelor, dar nu au rele#at nc a#antaKe ubtan%iale n ceea ce pri#ete
upra#ie%uirea general!
Hoxicitatea tratamentului intraarterial poate fi crecut!
250

d!
+"imioterapia oral

.copul acetei modalit%i terapeutice ete de a ob%ine o durat de expunere mai
lung la medicament i reprezint o modalitate comod de adminitrare n condi%iile de
ambulator la cei cu tatu biologic depreciat!
C/imioterapia oral poate Kuca un rol n tratamentul limfoamelor non-
/odg6iniene, cancerelor de $n, cancerelor de o#ar i a celor pulmonare cu celule mici!
Holeran%a digeti# ete trict legat de produul utilizat!
Cele mai frec#ente citotatice utilizate unt( C"-19, 2exametilmelamina,
Eomutina (CCN&, Eomutin), >darubicin, Capecitabina (Beloda)!

e!
+"imioterapia intensiv 5"ig" dose6

*ceat modalitate e bazeaz pe conceptul de cretere a intenit%ii dozei relati#e
adic a cantit%ii de citotatic adminitrat pe unitatea de timp (ptm$n) pentru a
permite ameliorarea ni#elelor de rpun i prelungirea upra#ie%uirii!
Creterea intenit%ii dozei e poate realiza fie prin creterea dozelor unitare de
medicament, fie prin curtarea inter#alului dintre adminitrri au aociind cele dou
modalit%i!
*dminitrarea factorilor de cretere /ematopoietici (<-C.+, <1-C.+) i a
celulelor tem /ematopoietice periferice C=:8V (recoltate dup citaferez) a permi
creterea dozelor unor agen%i citotatici (din claa al6ilan%ilor) p$n la de 5^20 de ori
dozele con#en%ionale! *cete tratamente unt atzi n cur de e#aluare i rezultate
poziti#e emnificati#e unt acum confirmate n tratamentul cancerelor c/imioenibile
precum( limfoamele maligne non/odg6iniene, cancerele teticulare, cancerele mamare,
o#ariene, mielomul multiplu i cancerele bron/o-pulmonare cu celule mici (mall cell)!
Hoxicitatea c/imioindu dup c/imioterapia "ig" dose ete foarte important i
neceit muri energice de ngriKire, condi%ii i ec/ipamente cotiitoare!

'sociaiile c"imioterapie-radioterapie

=e pete un fert de ecol, cele dou modalit%i terapeutice au fot frec#ent
aociate n #ariate ec#en%e terapeutice, at$t n peran%a ameliorrii controlului local, c$t
i pre#enirii metatazelor dup tratamentul tumorii primiti#e! C2H ar putea crete
eficacitatea radioterapiei (?H) prin(
- efectul de radiopoten%ializare X mpiedicarea reparrii leziunilor celulare indue de
?H)
- efectul de radioenibilizare \ prin creterea radioenibilit%ii celulelor /ipoxice
ce unt cunocute ca radiorezitente)
- cooperare pa%ial \ eliminarea celulelor tumorale aflate n afara #olumului
iradiat!
"ractic unt dou modalit%i de aociere ?H-C2H( ec#en%ial i concomitent!

a. 'dministrarea secvenial ete atunci c$nd ?H i C2H e ucced n timp, dar
unt adminitrate apropiat, n copul aplicrii celor dou tratamente la maximul dozei
tolerate, fr a crete toxicitatea ecundar (n pecial cea /ematologic)!
,te utilizat n tumorile pu%in enibile la ?H, c$nd ricul de dieminare ete
crecut, precum n cancerele pulmonare nonmicrocelulare i boala 2odg6in!
ONCOLOGIE GENERAL
251

0n adminitrarea ec#en%ial, C2H precede de obicei ?H, deoarece gete un pat
#acular tumoral i o c/imioenibilitate nealterate de ?H!

$. 'dministrarea simultan 5concomitent6 e bazeaz pe efectul de radio-
enibilizare al unor citotatice (C-==", 2idroxiureea, Haxani), dar dozele acetora unt
diminuate din cauza ricului crecut al efectelor ecundare umate!
=intre numeroaele citotatice tudiate n aocia%ie cu ?H, doar c$te#a unt n
tudiu( C-==", 5-+&, 2idroxDureea, 1itomicina C, Haxanii, <emcitabina!
Eocalizrile neoplazice n care aocia%iile C2H-?H au rele#at rezultate
promi%toare unt(
- cancerul de col uterin, unde aocierea concomitent a ?H cu C-==" i 5-+& a
determinat rezultate uperioare fa% de ?H ingur n termenii rpunului tumoral local i
upra#ie%uirii generale)
- cancerul anal X aocierea de C-==" i 1itomicin ar putea e#ita o inter#en%ie
c/irurgical mutilant)
- cancerul pancreatic X aocierea de 5-+& imultan cu ?H ar putea contitui o
atitudine de preferat n formele local a#anate i rezecabile c/irurgical)
- cancerul rectal X adminitrarea de ?H i 5-+& n perfuzie continu ete uperioar
?H ingure n formele a#anate nerezecabile)
- cancerele O?E, unde ?H aociat cu 5-+& i C-==" n formele local a#anate
determin un procent crecut al controlului local)
- cancerul eofagian \ poibil uperioritate n termenii controlului local i
procentelor de rezecabilitate pentru aocia%ia ?H cu C-==" i 5-+&)
- carcinomul #ezical X aocierea dintre C-==" intraarterial i ?H crete ana de
tratament c/irugical coner#ator)
- cancerele bron/o-pulmonare non-microcelulare local-a#anate, unde aocierea
concomitent a unui protocol cu 1itomicin C, Cindein, Ciplatin i ?H _plit coure5
a demontrat un a#antaK n termenii upra#ie%uirii generale!
,xit deKa premiele ra%ionale ale aocierii ?H-C2H pentru o erie de cancere,
dar tudiile clinice care demontreze un a#antaK clar aupra upra#ie%uirii globale unt
n cur de defurare!
Hratamentele c/imioterapice prezint apecte multiple din ce n ce mai complexe
a cror cunoatere trebuie %in paul cu ritmul rapid de dez#oltare a terapiilor itemice
n cancer!

Reco"an)'ri !i!io#raficeE

1! *merican .ocietD of 2ealt/ .item "/armacit X 2andboo6 on inKectable drug,
Hriel, Eo *ngele 1''@!
2! C/abner I!*!, Eongo =!E!- Cancer c/emot/erapD and biot/erapD( "rinciple and
practice, 2nd edition, Eippincott- ?a#en, "/iladelp/ia 1''9!
:! Cito#ic ,!, =roz G!"!, *rmand .!, 7/ourD .!- 2andboo6 of c/emot/erapD in clinical
oncologD, 2nd edition, .cientific Comunication >nternational Etd!1'':!
8! =one/o-er ?!C!, *beloff 1!=!, "errD 1!C!- C/emot/erapD n *beloff 1=,
*rmitage O! Eic/ter *!.!, Nieder/uber G!,! (editori)( Clinical OncologD, C/urc/ill
Ei#ingtone, Ne-Zor6 1''5(201-21@!
5! =oro/o- G!2!- "rinciple of medical oncologD - n( "olloc6 ?!,!(ed)- &>CC 1anual
of Clinical OncologD ;t/ edition, JleD-Ei, Ne- Zor6, 1'''( 2;5-2'2!
252

9! +ic/er =!.!, 7nobf 1!H!, =uri#age 2!G!- H/e cancer c/emot/erapD /andboo6, 5t/
edition, 1obD, .t! Eoui 1''@!
;! 1ac=onald G!.!, 2aller =!<! 1aDer ?!G!- 1anual of oncologic t/erapeutic, :rd
edition, Eippincott CompanD, "/iladelp/ia 1''5!
@! "errD 1!C!- H/e c/emot/erapD ource boo6, 2nd edition, Jilliam Q Jil6in,
Ialtimore 1'';!
'! ?oenberg .!*!- "rinciple of c/emot/erpD n =e Cita Gr!, 2ellman .!, ?oenberg
.!*!- GI Eippiconcott ?a#en, 5t/ edition, "/iladelp/ia 1'';( :;5-588!
10! .6eel ?!H!- 2andboo6 of c/emot/erapD, 5t/ edition, Eippincott JilliamQ Jil6in,
"/iladelp/ia 1'''(:-1'!
11! =eCita C!H!Gr!- Cancer( principle and practice of oncologD! 5t/ edition, Eippincott-
?a#en, "/iladelp/ia, 1'';(::5!

ONCOLOGIE GENERAL
25:

CAPITOLUL 1>

;ORMONOTERAPIA ANTINEOPLA6IC

?eprezint tratamentul tumorilor /ormonodependente prin uprimarea urelor de
/ormoni au prin blocarea ac%iunii lor la ni#el celular!
Herapia /ormonal a cancerelor reprezint un miKloc important i eficace pentru
acele tumori ce pro#in din %euturi a cror cretere ete controlat de ctre /ormoni
(/ormonodependente) precum( cancerele mamare, protatice, endometriale, tumori
neuroendocrine i tiroidiene!
2ormonii i exercit efectele biologice prin legarea de complexe celulare de
recunoatere pecific numite receptori) rpunul caracteritic implic acti#area unei
enzime care declaneaz al doilea meager celular ce induce trancrip%ia *=N i inteza
proteic! 0n func%ie de prezen%a au aben%a receptorilor, celulele tumorale pot rpunde la
manipularea /ormonal! Celula normal, dar i unele celule neoplazice, exprim receptori
/ormonali! Cei mai cunocu%i unt receptorii care leag androgenii, glucocorticoizii,
etrogenii i progeteronul! 0n cancerul mamar, de endometru, protatic, celula tumoral,
de obicei n formele diferen%iate de adenocarcinoame, exprim n mare mur diferi%i
receptori! Concentra%ia receptorilor e moar radioc/imic i e exprim n femtomoli
(1fmol M 10-15 mg protein), conider$ndu-e poziti# prezen%a unor #alori de pete
10fmolUmg protein citoolic, pentru receptorii etrogenici poziti#i (?,V)! Ni#elul optim
n potmenopauz ete cel pu%in 50fmolUmg protein citoolic!
Herapiile /ormonale pot fi s%$resi(e (ablati#e, /ormonopri#ati#e), precum(
catrarea (o#arectomie, or/iectomie), adrenalectomie, /ipofizectomie) au a)iti(e.

;or"onotera$ia s%$resi(' -a!ati('.

2ormonoterapia a$lativ cont n uprimarea urei principale de /ormoni (o#ar,
teticul) prin c/irurgie au radioterapie!
O#arectomia c/irugical au radiologic n cancerele mamare i or/iectomia n
cancerele protatice reprezint mane#rele /ormonoterapice curente!
*#antaKele acetei metode contau n faptul c efectul terapeutic e intaureaz
rapid, fr fenomenul de exacerbare imptomatic (3flare up5), iar pre%ul de cot ete
czut!
+"irurgia, ca metod /ormono-uprei#, ete eficace n cancerele mamare
(o#arectomie) i protatice (or/iectomia ubcapular)! *lte proceduri c/irurgicale
/ormonouprei#e precum /ipofizectomia i adrenalectomia unt proceduri abandonate
atzi i nlocuite cu tratamente medicamentoae la fel de eficace! =e exemplu, cancerul
mamar ce prezint receptori etrogenici (?,) i progeteronici (?, a50fmolUmg protein)
are o mare probabilitate de a rpunde la terapia antietrogenic cu Hamoxifen!
0n cancerele mamare a#anate, o#arectomia bilateral ete ec/i#alent cu catrarea
radiologic! ?punul depinde de tatuul receptorilor /ormonali, ratele de rpun de
90-;5P unt nregitrate n tumorile cu ?,V, iar durata medie a rpunului ete de 9
luni! >ndica%iile principale ale /ormonoterapiei supresive n cancerele mamare unt(
formele metatatice (cutanat, oo i pleuro-pulmonar) i cancerele local-a#anate, la
femeile n premenopauz! ?atele de rpun depind de tatuul receptorilor ?, (:0P din
totalitatea cazurilor neelectate)!
0n cancerele mamare, indica%ia de /ormonoterapie ete bazat pe tatuul recep-
torilor etrogenici (?,, ?"g)!
258

2ormono-reponi#itatea ete ugerat de( e#olu%ia lent a bolii, rpunul fa#o-
rabil la /ormonoterapiile anterioare i localizrile metatatice extra#icerale (cutanate i
ooae)!
&n rpun ini%ial fa#orabil ete un argument pentru continuarea /ormonoterapiei
n caz de recidi#!
0n cancerul de protat, or/iectomia bilateral ete rezer#at cazurilor cu
metataze au cu e#olu%ie loco-regional dominat de tulburri de mic%iune! >nter#en%ia
uprim '5P din ecre%ia de tetoteron! =up or/iectomie e ob%ine o ameliorare
e#ident a imptomelor clinice n pete 50P din cazuri i un efect antalgic e#ident aupra
metatazelor ooae! =urata remiiunii ete n medie de '-12 luni (cu extreme care
dureaz ani)! Catrarea c/irurgical la brbat determin o decretere rapid a /ormonilor
androgeni circulan%i la un ni#el bazal care ete ocotit de referin% pentru alte forme de
upreie gonadal androgenic!
?punul la terapia /ormonal determin diminuarea imptomelor (palea%ie) dar
nu tind modifice au #indece boala! *cete rpunuri unt limitate n timp i
amelioreaz numai calitatea #ie%ii!
=e exemplu, n cancerul de protat trebuie a#ut n #edere c(
/ormonoterapia nu prelungete upra#ie%uirea)
/ormonoterapia ablati# c/irurgical i medicamentoa e aplic numai n tadiul
bolii imptomatice)
efectele ecundare ale /ormonoterapiei nu unt de negliKat!

T%"ora
MiNoace ,or"onae

Cancerul
mamar
o#arectomie)
antietrogeni (Hamoxifen, Horemifen))
progetine (1egetrol))
in/ibitori de aromataz (*minoglutetimid,
*natrazol))
in/ibitori de E2-?2 (doladex)!
Cancerul
protatic

or/iectomia)
analogi de E2-?2 (Iuerelin, <oerelin,
doladex))
antiandrogeni (+lutamid))
etrogeni (=ietiltilbetrol)!
Cancerul
endometrial

progetine
(1egetrol))
Humori neuroendocrine (carcinoid) analogi de omatotatin)
Eeucemii limfocitare i limfoame
glucocorticoizi ("rednion)!

Ta!e% 1>.1. Bumorile "ormonosensi$ile i mi8loacele "ormonale

;or"onotera$ia a)iti('

2ormonoterapia aditi# utilizeaz /ormonii exuali exogeni i deri#a%ii lor de
intez au compui neteroidieni cu efect de antagonizare co"$etiti(' au $ri(ati('!

ONCOLOGIE GENERAL
255

.. Aormonoterapia competitiv

2ormonoterapia competiti# e realizeaz cu compui care au o afinitate crecut
pentru receptorii /ormonali i e ubtituie /ormonilor repecti#i!
2ormonoterapia competiti# determin in/ibi%ia /ormonilor tropi /ipofizari
corepunztori!

0. 4strogenii
,trogenii au fot foloi%i mult n trecut n tratamentul cancerelor mamare meta-
tazate, la femeile n potmenopauz i n cancerele de protat dieminate! &tilizarea
acetora ete retr$n din cauza efectelor ecundare cardio#aculare! "reparatele etroge-
nice utilizate n cancerele mamare unt( =ietiltilbetrol (=,.), ,tradiol, Clorotrianien!
0n cancerele de protat, medica%ia etrogenic de uz curent ete reprezentat de
Clorotrianien (Hace), "olietradiol (,tradurin) i ,tramutin (,tracDt), preparat ce
con%ine un ametec de etrogen i alc/ilant!

1. 'ndrogenii
1ecanimul prin care dozele crecute de androgeni in/ib cancerul mamar ete
necunocut, dei do#ezile experimentale i clinice e#iden%iaz in/ibi%ia /ormonilor
gonadotrofinici /ipofizari i a produc%iei de etrogeni! *ndrogenii bloc/eaz receptorii
etrogenici la concentra%ii de 1000 de ori mai crecute dec$t etrogenii!
*ndrogenii unt utiliza%i atzi excep%ional n tratamentele cancerelor mamare din
cauza efectelor ecundare (#irilizare, /epatotoxicitate, /ipercalcemii, tromboembolii) i a
rezultatelor modete! &n efect fa#orabil ete cel anabolizant! "reparatele diponibile unt(
Hetoteron propionat (Hetoterone), 1etiltetoterone (Oreton) i +luoximeteron
(2alotetin)!

H. *rogestativele
1odul de ac%iune al progetinelor include o ac%iune indirect aupra axului
/ipotalamo-/ipofizar, ce cont din in/ibarea pro/ormonilor gonadotrofinici /ipofizari, i
o ac%iune direct, de in/ibare a proliferrii celulare!
"rogetinele, n particular 1egetrol acetatul, au demontrat o acti#itate impor-
tant n tratamentul cancerelor mamare (n linia a >>-a i a >>>-a de tratament), carcinoa-
melor endometriale i unele rezultate n cancerele o#ariene i protatice!
"rogetinele determin o cretere a apetitului i c$tig ponderal, moti# pentru care
unt utilizate i n terapia imptomatic!
"rogetinele determin efecte ecundare precum( feminizarea (mai pu%in ca =,.),
c$tig ponderal i unele efecte cardio#aculare! "reparatele uzuale unt( 1edroxi-
progeteron acetat (+arlutal, "ro#era) i 1egetrol acetat (1egace)!
"rogetinele au fot utilizate i n tratamentul cancerelor renale metatatice! ?atele
de rpun de 19P raportate n trecut nu au fot confirmare de tudiile moderne!
C. 'ntiestrogenii
*ntietrogenii unt ubtan%e ce pot in/iba proliferarea celular printr-o #arietate
de mecanime( bloc/eaz creterea tumoral mediat prin receptorii etrogenici i
creterea mediat prin factorii de cretere tumorali! 1edicamentul cel mai utilizat p$n
recent a fot Hamoxifen (Nol#adex)!
*ntietrogenii (n particular Hamoxifenul) crec inter#alul liber de boal i
upra#ie%uirea general c$nd unt adminitra%i ca tratament adKu#ant la pacientele cu
cancere mamare n potmenopauz, cu ?,V!
259

0n cancerele mamare a#anate, Hamoxifenul ete utilizat ca linia > de tratament,
determin$nd la pacientele n #$rt cu ?,V i ?"gV rate de rpun de 90-;0P! ?olul
antietrogenilor la femeile n premenopauz ete mai pu%in bine cunocut!
<enera%ia a >>-a de antietrogeni are ca reprezentan%i( Horemifenul, ?aloxifenul,
=roloxifenul, Hat-5' i >doxifenul!
,fectele ecundare unt redue( bufeuri, gre%uri, #rturi (fenomenul de _flare
up_ n primele dou ptm$ni de la adminitrare), metroragii, trombocitopenie, edeme,
leziuni cer#icale! *dminitrarea de pete 5 ani a Hamoxifenului a fot ncriminat n
producerea adenocarcinoamelor endometriale!
Horemifen (+areton, +C-115;) prezint o afinitate crecut pentru receptorii
etrogeni!
"e l$ng mecanimul de blocant etrogenic, Horemifen prezint i efecte
citotatice pe celulele receptor etrogen negati#e! =oza de 9@mgUzi Horemifen prezint
acti#itate antietrogenic ec/i#alent cu a dozei de 20mgUzi Hamoxifen! .e adminitreaz
o dat pe zi! ,fectele ecundare unt aemntoare cu ale Hamoxifenului, minu ricul de
cancerogenez uterin!

I. 'ntiandrogenii
*ntiandrogenii unt teroidieni au neteroidieni (puri)!
a! *ntiandrogenii steroidieni unt obinuit compui progeta%ionali ce exercit
efecte duale( de blocare a receptorului citoolic de androgen i de upreie a produc%iei de
gonadotrofine printr-un mecanim de feed-$acF imilar cu cel al etrogenilor!
b! *ntiandrogenii nesteroidieni au upuriu nu uprim eliberarea gonadotrofinelor
i tetoteronului, dar unt puternic in/ibitori ai atarii nucleare a androgenilor!
*ntiandrogenii unt utiliza%i n tratamentul carcinomului de protat metatazat!
*ntiandrogenii neteroidieni diponibili unt( +lutamid, Iicalutamid, Caodex, iar
dintre cei teroidieni, Ciproteron acetat (*ndrocur)!
,fectele ecundare unt minime( ginecomatie, diaree, toxicitate /epatic
re#eribil!
Caodex ete un antiandrogen neteroidian acti# la pacien%ii cu cancere protatice
a#anate, dar fr efectele ecundare digeti#e ale +lutamidului, cu emi#ia%a de 9 zile,
fapt ce face poibil adminitrarea a intermitent!

3. Aormonoterapia privativ

2ormonoterapia pri#ati# determin o blocare a urelor de /ormoni, fie prin
uprimarea timulilor /ipofizari (analogii <n-?2 au E2-?2), fie prin blocarea intezei
/ormonilor la ni#el uprarenal (in/ibitorii aromatazei)!

0. (n"i$itori ai funciei "ipofi&are i gonadice 5analogi ?%-!%, Dn-!%6
*nalogii <n-?2 determin o form de catrare c/imic, ce poate fi re#eribil
dac e aplic o perioad limitat de timp (obinuit ub 1 an)!
Hratamentul determin o faz ini%ial de timulare (fenomenul de flare-up) ce
cont n exacerbarea imptomelor bolii la cei cu boal protatic dieminat, manifetat
prin creterea durerilor ooae timp de 1-2 ptm$ni (10-:0P din cazuri), urmat de faza
de in/ibi%ie i upreie a enibilit%ii /ipofizei!
.cderea ni#elului tetoteronului i etrogenilor ete aemntoare cu cea
ob%inut prin catrare!
ONCOLOGIE GENERAL
25;

>ndica%iile analogilor <n-?2 unt( cancerele de protat a#anate i cancerele
mamare a#anate la femeile n premenopauz!
*nalogii E2-?2 diponibili unt( Eeuprolid acetatul (Eeuprolide), <oerelin
acetat (doladex), Iuerelin, Hriptorelina!

1. (n"i$itori ai suprarenalei i in"i$iia aromata&ei
*ndrogenii circulan%i ecreta%i de uprarenal unt con#erti%i n etrogeni ub
ac%iunea aromatazei, enzim de con#erie androgeni ` etrogeni! *romataza e gete
nu numai n uprarenale dar i n %eutul adipo, o#are, muc/i, glanda mamar!
*ntiaromatazele determin o uprarenalectomie c/imic i n acelai timp
blocarea aromatazei periferice a etrogenilor!
=intre acetia unt cita%i(

a. in"i$itorii nesteroidieni9
a06 de generaia ( X *minoglutetimid) aceata bloc/eaz con#eria coleterolului
n delta-5 pregnenolon prin in/ibi%ia competiti# a citocromului " 850! *minoglutetimida
ac%ioneaz ntr-o etap precoce prin in/ibi%ia teroidogenezei adrenale afect$nd produce-
rea de aldoteron, cortizol i androgeni) bloc/eaz aromatizarea androgenilor la etrogeni!
,te utilizat ca tratament /ormonal de linia a >>-a au a >>>-a n cancerele mamare cu
metataze, n pecial ooae! Hrebuie adminitrat n aociere cu /idrocortizol i
monitorizarea electroli%ilor)
a16 de generaia a ((-a X +adrazol i de generaia a (((-a \ *natrazol (*rimidex),
Eetrozol opereaz o in/ibi%ie mai electi# aupra aromatazei i nu neceit adminitrarea
aociat de /idrocortizol!

$. in"i$itorii steroidieni9
$06 de generaia ( \ +ormetin)
$16 de generaia a ((-a \ ,xemetan!
*u ca efecte ecundare( ra/ cutanat, omnolen%, ame%eli, ataxie, leucopenie,
febr!

;or"onotera$ia frenatorie

=up tiroidectomia pentru carcinom tiroidian e adminitreaz "ormoni tiroidieni
cu copul de a in/iba ecre%ia /ipofizar de H.2 (care reprezint un factor de cretere
pentru carcinoamele tiroidiene) i totodat n cop ubtituti#!

+orticoterapia prezint indica%ii multiple n oncologie precum(
W n leucemii i limfoame intr n alctuirea c/emelor de tratament citotatic
(efecte limfolitice))
W n tratamentul paleati# al indroamelor febrile paraneoplazice)
W tratamentul metatazelor cerebrale, radioterapia encefalic i indromul de
compreiune medular)
W n /ipercalcemiile din mielom, limfoame, leucemii, metataze oteolitice difuze)
W efect antiemetic au de poten%are a medica%iei antiemetice)
W tratament imptomatic pentru ameliorarea trii generale a bolna#ilor terminali!

25@

;or"onotera$ia "eta!oic'

*norexia i caexia fazelor terminale pot fi influen%ate fa#orabil cu progetati#e n
doze mici i corticoizi! Ea brba%ii fr contraindica%ii urologice au oncologice, efectele
poziti#e omatice i pi/ice e ob%in cu doze mici de metiltetoteron!
Herapia /ormonal a cancerelor ete un miKloc important i eficace n tratamentul
tumorilor 3/ormonoenibile5 cu inten%ie n pecial paleati#, pe durat limitat de timp!


1! ,rlic/man C/! Eorprinzi C/!E! - 2ormonal H/erapie! n( =eCita CH, 2ellman .,
?oenberg .*!(editori) Cancer principle and practice of oncologD! 5t/ editin, Eippincott-
?a#en, "/iladelp/ia 1'';( :'5- 801!
2! *iner G, ?obert G, +ram G?, ,ienberger 1!- 2ormonal agent! n "errD 1C (editor)
H/e c/emot/erapD ourceboo6! 2t/ edition Jilliam Q Jil6in, Ialtimore 1'';( 85'-
8;9!
:! .6eel ?!H!- 2andboo6 of c/emot/erapD! 5t/ edition, Eippincott JilliamQ Jil6in,
"/iladelp/ia 1'''!
5! +ic/er =., 7nobf 1H, =uri#age 2 G!- H/e cancer c/emot/erapD /andboo6, 5t/
,dition, 1obD, .t! Eoui 1''@!
;! 1iron E!- 2ormonoterapia i c/imioterapia cancerelor de protat! ?e#! 1ed!
C/irurgical, 1''9, #ol 100,nr :-8) :;-8:!
@! "errD C1!(ed)-*merican .ocietD of Clinical OncologD 1''' ,ducational Ioo6- :5t/
*nnual 1eeting, *tlanta <*, 1'''(980-958!
'! =oro/o- G!2!- "rinciple of medical oncologD!- n( "olloc6 ?!,!(ed)- &>CC 1anual
of Clinical OncologD! ;t/ edition, JleD-Ei, Ne- Zor6, 1'''( 2;5-2'2!

ONCOLOGIE GENERAL
25'

CAPITOLUL 1J

TERAPIILE &IOLOGICE @N CANCER

Herapiile biologice cuprind acele tratamente antitumorale care utilizeaz ac%iunea
mecanimelor naturale de aprare ale organimului mpotri#a tumorii iUau ubtan%e
implicate n diferen%ierea, proliferarea i acti#itatea celulelor imune!
Coniderate a >C-a form maKor de tratament n cancer, terapiile biologice au
e#oluat continuu odat cu n%elegerea mai bun a mecanimelor biologice anti-tumorale i
a rela%iilor acetora cu organimul gazdei!
Hermenul de terapie $iologic deemneaz acel grup "eterogen de ageni care
sunt mediatorii normali n organismul mamiferelor sau stimulea& activitatea
antitumoral a mecanismelor endogene de aprare ale ga&dei.

*gen%ii biologici utiliza%i n clinic unt #ariante ob%inute genetic ale proteinelor
naturale care ac%ioneaz n organim au molecule terapeutice aemntoare acetora!

CitoFinee

"roteinele de reglare numite cito6ine unt utilizate n terapia cancerelor!
Cito6inele unt proteine olubile produe de celulele normale ce afecteaz creterea i
metabolimul propriei celule (autocrinie), a celulelor #ecine (paracrinie) au a altor celule
la ditan% (inclui# cele tumorale), prin interac%iunea cu receptorii de uprafa% ai
celulelor itemului limfoid i /ematopoietic!
"$n n prezent, dei au fot izolate pete IS de citoFine, numai un numr redu
dintre acetea au ptrun n practica clinic!
=icu%ia actual ete limitat la acele cito6ine de utilitate clinic!

CitoFinee ca a#eni tera$e%tici

0. (nterleuFina 0 5(?-06 \ cuprinde dou forme ce au fot izolate( >E-1g i >E-1f,
ce unt produe de o larg #arietate de celule dup timulare! *cete cito6ine e leag de
un receptor comun care prin acti#are determin o #arietate de ac%iuni biologice( >E-1
Koac un rol important n proceele inflamatorii, induc$nd febr i eliberarea unor
proteine
de faz acut, poate Kuca un rol n repararea tiular dup inKurii i ete implicat n
inducerea caexiei neoplazice! >E-1 Koac un rol de imunotimulare a limfocitelor H, care
determin inducerea altor cito6ine! >E-1 induce i ete co-factor pentru factorii de cretere
/ematopoietici precum cel granulocitar (<-C.+) i monocitar (<1-C.+)!
,xperimental, >E-1 ete at$t un c/emoprotector c$t i un radioprotector, proteK$nd
animalele de experien% mpotri#a dozelor mielouprei#e ale agen%ilor citotoxici!
=in acete moti#e, >E-1 a fot tudiat n proceele de #indecare a leziunilor, ca
adKu#ant n tudiul #accinurilor tumorale i n aocia%ie cu c/imio- i radioterapia!
0n ciuda unor rezultate promi%toare, >E-1 nu Koac nc un rol n medicina clinic!

1. (nterleuFina-1 5(?-16 \ ete o cito6in produ de limfocitele H acti#itate care,
dup ce e leag de un receptor pecific de uprafa% al limfocitelor H (factori de cretere
ai celulelor H), men%ine i acti#eaz proliferarea acetora! Crete, de aemenea, acti#itatea
limfocitelor H 36iller5, induce acti#area ubpopula%iei ?'E (limfocite 6iller acti#ate),
faciliteaz proliferarea i ecre%ia imunoglobulinelor de ctre celulele I, induce ecre%ia
altor cito6ine, inclui#( >E-1, >E-9, HN+-g i >+N-e! =atorit propriet%ilor ale puternic
290
ONCOLOGIE GENERAL

imunotimulatorii, >E-2 ete actual tudiat pentru propriet%ile ale anti-tumorale! ,te,
p$n n prezent, cea mai tudiat cito6in!
"oibilitatea de a ob%ine prin inginerie genetic >E-2 n cantit%i uficiente
("roleu6in, *ldeleu6in), a permi utilizarea aceteia n tratamentul unor tumori
(melanom, cancer renal)! "e modele animale, >E-2 ete acti# n monoterapie
determin$nd ac%iuni doz-dependente! Cele mai mari efecte anti-tumorale unt ob%inute
cu
doze nalte!
>ndica%iile clinice actuale ale >E-2 unt(
- n carcinoamele renale metastaticeA
C *n tratamentul melanomului malign.
Hratamente cu >E-2 au fot tetate i n alte tumori maligne precum( limfoame,
cancere bron/opulmonare non-mall cell, carcinoame colo-rectale i arcoame de pr%i
moi, fr a e ob%ine n rezultate concludente! *ocierea >E-2 cu melatonin a fot
e#aluat n tudii implic$nd pacien%i cu( /epatocarcinoame, carcinoame bron/o-
pulmonare non mall-cell i carcinoame renale! ?punuri obiecti#e au fot emnalate n
toate acete localizri, mai crecute fa% de cele ob%inute cu >E-2 ingur!
Hoxicitatea >E-2 ete dependent de doz i ete probabil cauzat de(
- infiltra%ia cu limfocite n organele #itale)
- creterea permeabilit%ii #aculare, urmat de edem interti%ial i deple%ie
#acular)
- producerea altor cito6ine, inclui# >+N-g i HN+!
Hoxicitatea maKor a >E-2 e manifet prin( febr, emez, oligurie, /ipoteniune,
indrom edemato, efecte cardio-#aculare!

H. (nterleuFina 5(?-C6 \ timuleaz limfocitele I i mpreun cu >E-2 ete un
factor de cretere pentru celulele H citotoxice!
,xiten%a numeroaelor efecte imunotimulatorii a determinat ini%ierea unor tudii
clinice cu >E-8 (carcinoame renale, melanoame, limfoame, mieloame), fr a e putea
n
defini, p$n n prezent, un rol clar n terapia cancerului!

C. (nterleuFina-J 5(?-J6 \ are o gam larg de efecte biologice, induc$nd ecre%ia
unor proteine de faz acut) Koac un rol n creterea limfocitelor I, n diferen%ierea lor,
er#ind ca factor de cretere (+C) n mieloame, contribuind i la determinarea caexiei
neoplazice! "oibilitatea de in/ibare a >E-9 prin adminitrarea de bifofona%i ete n cur
de tudiu! >E-9 a fot de aemenea e#aluat ca factor de timulare a trombocitelor, unde
pare aib o acti#itate mai crecut fa% de cea citotoxic!

I. (nterleuFina-K 5(?-K6 \ ete o glicoprotein cu efecte timulatorii aupra
limfoci-telor H pe modele murine! 0n doze crecute inKectate intra-tumoral, >E-;
determin
decreterea tumorii! "$n n prezent, nu exit protocoale clinice curente care implice
adminitrarea direct a >E-;, cu excep%ia unui protocol de faza >, ce e#alueaz rolul >E-;
ntr-un model de #accin-terapie genic n melanomul malign!

J. (nterleuFina-01 5(?-016 \ ete un alt factor de cretere pentru precurorii eriei
limfoide, Kuc$nd un rol n acti#area celulelor H! ,te n cur de tudiu pentru acti#itatea a
antitumoral! ?ecent, >E-12 a demontrat capacitatea de a timula ubpopula%iile H/1c ce
e-cret >E-2, >+N-e i HN+-f! *dminitrarea itemic i intra-tumoral de >E-12
recombinat la animalele purttoare de tumori determin in/ibarea creterii tumorii
ONCOLOGIE GENERAL
291

primare i a metatazelor! .tudiile clinice ncepute recent #izeaz pacien%ii cu cancere
renale metatatice i unele rpunuri unt deKa ugerate!

Interferonii

>nterferonii (>+N) unt glicoproteine decrie ini%ial n 1'5;, de ctre >aac i
Eindenmann, ca produ al celulelor infectate #iral, care proteKeaz mpotri#a altor infec%ii
#irale! 1ecanimele de ac%iune ale >+N unt(
W ac%iune direct anti#iral)
W creterea expreiei antigenelor maKore de /itocompatibilitate (12C) i a
antigenelor tumorale aociate)
W efecte antiangiogenetice i de timulare a apoptozei!
,te poibil ca efectul lor antitumoral principal fie unul antiproliferati#!
.unt : clae maKore de >+N( g, f i e!

0. (nterferonul alfa 5(2<-T6 \ ete indicat n tratamentul leucemiei cu celule
3proae5 (tricoleucocite, /airD cell),cu malignitate a celulelor I, ce e prezint adeea cu
complica%ii (pancitopenie i plenomegalie)!
,fectele ecundare ale >+N-g unt( febr, mialgii, edeme (indromul
peudogripal), n rela%ie cu doza adminitrat!

1. (nterferonul $eta 5(2<-U6 \ pare aib propriet%i imilare cu ale >+N-g
deoarece ac%ioneaz pe acelai receptor! ,te utilizat n tratamentul clerozei multiple, dar
exit pu%ine date cu pri#ire la acti#itatea a anti-tumoral!

H. (nterferonul gama 5(2<-X6 \ prezint o acti#itate antitumoral lab i o gam
mai larg de propriet%i imunobiologice fa% de >+N-g! *cti#eaz monocitele i
macrofagele, regleaz expreia receptorului +c i crete expreia 12C i a antigenelor
aociate tumorii!
>+N-e determin rezultate dezamgitoare ca agent antitumoral atunci c$nd ete
utilizat ingur) n prezent ete tudiat n aocia%ie cu al%i agen%i biologici!
,te utilizat n profilaxia infec%iilor din bolile cronice ale polimorfonuclearelor!

Factorii )e necro4' t%"ora' -TNF.

+actorii de necroz tumoral (HN+) unt cito6ine produe de macrofagul acti#at,
ub form de HN+ g i f (limfotoxine), ce ac%ioneaz pe acelai receptor de uprafa% i
poed acti#it%i biologice #ariate! *cti#itatea HN+ cont n(
Wefecte imunomodulatorii, prin timularea expreiei 12C i interac%iune cu alte
cito6ine)
Wfactor de cretere pentru fibroblate)
Wacti#area procoagulazei la ni#elul celulelor endoteliale)
Wefect anti-#iral i efect citotoxic direct, poibil prin induc%ia radicalilor oxigen)
Wacti#area oteoclatelor!
=ei determin efecte citotoxice, HN+ ingur nu are efecte emnificati#e itemice n
cancer, poibil deoarece toxicitatea (/ipoteniunea) limiteaz dozele ce pot fi adminitrate
292
ONCOLOGIE GENERAL

itemic! HN+ pare Koace un rol n caexia neoplazic! Hratamentul itemic cu HN+ a
fot abandonat datorit toxicit%ii e#ere (coagulopatii, inuficien% pulmonar,
citopenie)!
Hratamentele locale au loco-regionale au contat n perfuzii intra#aculare pe regiuni
anatomice izolate! *tfel, tratamentul melanoamelor extremit%ilor (mpreun cu
1elfalan) i a arcoamelor de pr%i moi n adminitrarea ca perfuzie pe membru
/ipertermic izolat a determinat rate crecute de rpun!
*ceat procedur minimalizeaz toxicitatea itemic i crete expunerea la ac%iunea
HN+!

Factorii )e cre3tere ,e"ato$oietici /n tera$ia cancereor

0. 4ritropoietina 54*76 \ timuleaz proliferarea, diferen%ierea i recrutarea
precurorilor eritroizi! >ndica%ia a principal ete n anemiile pot-c/imioterapie unde
determin cderea numrului tranfuziilor dup c/imioterapie!

1. 2actorii de stimulare a coloniilor "ematopoietice granulocitare 5D-+/26
<-C.+ (+ilgratin, Neupogen) ete un factor cu acti#itate proliferati# pentru
precurorii medulari ai liniei neutrofile!
<-C.+ unt larg utiliza%i pentru a combate efectele neutropeniei ecundare,
c/imioterapiei tumorilor olide i diminurii ricului de infec%ie!
+actorii de cretere /ematopoietici i-au git cea mai emnificati# utilizare n
accelerarea refacerii /ematologice dup tranplantele de mdu# (allogenic au
autolog) au dup reinfuzia autolog de celule tem periferice (C= :8V)!
Cea mai eficace trategie actual pare fie colectarea celulelor tem periferice
dup c/imioterapie (ex! dup Ciclofofamid au ,topoid) i adminitrarea de factori de
cretere, <-C.+ au <1-C.+!
.tudiile care u%in utilizarea <-C.+ au <1-C.+ dup tranplantul autolog de
mdu# i analizeaz impactul acetor factori aupra accelerrii refacerii /ematopoietice
dup terapiile c/imioterapice cu doze crecute (/ig/ doe) aociate cu tranplantul de
celule tem autologe periferice, unt nc n defuare!

H. 2actorii de stimulare a coloniilor granulocitare i macrofagice 5D,-+/26
<1-C.+ (.argramotin, Eeu6ine, Eeucomax) i exercit ac%iunea de timulare a
celulelor 3tem5 /ematopoietice, a func%iei neutrofilelor i macrofagelor, facilit$nd
producerea unei game largi de cito6ine de ctre limfocite) pot recontitui mdu#a
/ematopoietic i acti#eaz macrofagele!
<1-C.+ uman recombinat (r/ <1-C.+) ete utilizat dup c/imioterapia de
induc%ie i de men%inere n leucemiile acute! &n ubiect actual, incitant, l contituie
tratamentul adKu#ant al melanoamelor maligne cu ric crecut cu r/<1-C.+, care a
determinat rezultate preliminarii promi%toare! &nele date preliminare ugereaz c
aocierea cu >+N-g2b ete foarte acti#!

C. (nterleuFina 5(?-H6 \ cunocut ub numele de 3multi C.+5, timuleaz celulele
tem medulare /ematopoietice, dup adminitrarea c/imioterapiei! .tudiile clinice cu >E-
: au determinat rezultate dezamgitoare!

I. (nterleuFina-00 5(?-006 \ ete o cito6in acti# aupra celulelor precuroare
/ematopoietice! .tudiile clinice cu >E-11 au demontrat efecte de accelerare a refacerii
ONCOLOGIE GENERAL
29:

numrului de trombocite dup c/imioterapie! ?ecent, >E-11 a fot introdu n practica
clinic curent!

J. 2actorul de stimulare a coloniilor macrofagice 5,-+/26 \ ete cunocut ca
factorul-1 de timulare a coloniilor! *ceta manifet o ac%iune relati# pecific, fiind
reponabil pentru proliferarea i acti#area monocitelor! .tudiile clinice nu au definit nc
rolul acetui factor n medicina clinic!

K. Brom$opoietina \ timuleaz dez#oltarea mega6arioticelor i ete tudiat
pentru pre#enirea i tratamentul trombocitopeniei aociat c/imioterapiei citotoxice n
itua%ii imilare cu cele n care ete abordat i >E-11!

Tera$ia ce%ar'

0. ?imfocitele ucigae 5Filler6 activate 5?'E6 \ unt limfocite din $ngele
periferic, colectate de la pacien%i, dup c$te#a zile de la debutul terapiei cu >E-2, n
perioada de limfocitoz!
=up incubare 3 in vitro5 n prezen%a >E-2, acete limfocite, care dez#olt un ni#el
de citotoxicitate nepecific nalt, unt readminitrate pacien%ilor n aocia%ie cu >E-2!
"$n n prezent, nu exit date con#ingtoare c aocierea celulelor E*7 crete
eficacitatea terapeutic fa% de >E-2 ingur! =ate fiind acete rezultate incerte, la care e
adaug cotul i complexitatea crecut, aceat trategie a fot abandonat! Cu toate
acetea, recent, unele tudii care au utilizat E*7 cu >E-12 n loc de >E-2 au ob%inut
rezultate n tratamentul indroamelor mielodiplazice! *dminitrare regional a E*7
(intraperitoneal, intrapleural au intralezional) a determinat unele rezultate n tumorile
maligne neurologice!

1. ?imfocitele infiltrative tumoral 5B(?6 \ unt limfocite H, introdue direct n
%eutul tumoral dup cultura 3 ex vivo5 n prezen%a >E-2! *tfel, acete limfocite manifet
o rat crecut de reacti#itate anti-tumoral, n pecial n melanomul malign!
?ezultatele precoce raporteaz o rat nalt de rpun fa% de >E-2 ingur, datele
pe termen lung aupra reproductibilit%ii i durabilit%ii acetor rpunuri nefiind nc
diponibile! Neceitatea de a a#ea motre tumorale proapete ca i culturi de celule
tumorale pe termen lung, mpreun cu cotul ridicat, face ca utilizarea H>E rm$n o
metod in#etiga%ional i nu de utilizare clinic curent!

Ai factori )e cre3tere 3i )ifereniere

0. 2actorii de cretere tumoral transformant 5BD26.
*cet grup de molecule reglatorii determin un efect profund aupra creterii i
diferen%ierii!

+actorul de tranformare a creterii tumorale g (H<+ g) ete n rela%ie cu factorul
de cretere epidermal (,<+) i e leag de acelai receptor!
H<+ f ete o protein cu o #arietate de efecte biologice ntre care i mecanimele
de reparare tiular dup plgi! * fot tudiat clinic pentru pre#enirea i tratamentul
mucozitei indue de c/imioterapie, ca i pentru alte indica%ii nemaligne!

298
ONCOLOGIE GENERAL

1. 'li factori de cretere i difereniere.
,te e#ident c exit o #arietate de proteine implicate n controlul creterii i
diferen%ierii celulare, n cadrul di#erelor organe i iteme!
>dentificarea acetor proteine i a receptorilor acetora creeaz oportunitatea de a
inter#eni n dezordinile biologice ale proceelor maligne! *tfel, acetea pot a#ea un rol
terapeutic direct au pot de#eni 3%inte5 ale mane#relor terapeutice n cancer!

Anticor$ii "onoconai

*nticorpii ce e leag de antigenele celulare de uprafa% pot determina
ditrugerea celulelor tumorale printr-un numr de mecanime poibile, incluz$nd at$t
acti#area complementului c$t i a citotoxicit%ii mediate celular!
=e aemenea, aceti anticorpi pot fi utiliza%i ca #ectori pentru radioizotopi, toxine
au citotatice, cu toxicitate itemic minim!
=ecoperirea de ctre 7o/ler i 1iltein n 1';5 a te/nologiei de producere n
cantitate mare a anticorpilor monoclonali prin fuziunea ntre un limfocit timulat
antigenic i o celul de mielom multiplu, al crei mecanim biologic ete programat
fabrice continuu imunoglobuline, cu realizarea unei celule /ibride (/ibridom), a fcut
poibil introducerea pe car larg a acetora!
He/nologia anticorpilor monoclonali (*c1o) a adu o contribu%ie important la
identificarea i diagnoticul tumorilor, contribuind la tudiul antigenelor tumorale i la
caracterizarea fenotipic a malignit%ilor /ematopoietice i olide!
*ntigenele tumorale, identificate cu *c1o au fot definite i tudiate ca 3%inte5
diagnotice i terapeutice cu aKutorul anticorpilor!
*nticorpii monoclonali utiliza%i mpotri#a proliferrilor limfocitelor H au I
maligne -au do#edit acti#atori labi ai rpunului itemului imun uman, determin$nd
numai tranzitor acti#itate anti-tumoral (a e #edea capitolul de 3>munitate tumoral5)!
*nticorpii anti-tumori olide -au do#edit ineficace n tratamentul acetora!
Numai c$%i#a anticorpi monoclonali au de#enit diponibili pentru utilizare clinic(

0. ,uromonoa$-+#H 57rto"oclone, 7EB H6 ete un anticorp monoclonal murin
anti-C=:, aprobat pentru tratamentul reKetului de allogref! *ceta ete reacti# mpotri#a
celulelor H i utilizat ca imunouprei# la pacien%ii cu tranplant!

1. !ituxima$ 5!ituxan6 ete un anticorp anti-C=20, utilizat n tratamentul
limfoamelor non-2odg6in de Koa malignitate! ?ituximab induce deple%ia limfocitelor I
C=20V la ;0-@0P din pacien%i, cu decreterea ni#elului imunoglobulinelor erice!
,fectele ecundare contau n( /ipoteniune, angioedem i indrom de liz tumoral!

H. Brastu&uma$ 5%erceptin6 ete un anticorp monoclonal umanizat mpotri#a
domeniului extracelular al receptorului 2,? 2Uneu (receptorul ,<+)) ete acti# fie ingur,
fie aociat cu c/imioterapia n cancerul mamar metatatic! ?eceptorul 2,? 2Uneu ete
expri-mat n 20-:0P din cancerele mamare, cu efecte de timulare a creterii tumorale i
a poten%ialului metatatic! Ilocarea acetui receptor determin rate de rpun de 20P la
pacien%ii cu tumori maligne ce prezint upraexpreie de 2,? 2Uneu! Hoxicitatea terapiei
anti-2,? 2 ete n general redu!

*dminitrarea anticorpilor monoclonali ete aociat cu /ipoteniune i dipnee!
?icul de anafilaxie crete odat cu repetarea dozelor, ceea ce impune neceitatea unei
tetri prealabile i!#!
ONCOLOGIE GENERAL
295

C. 2ragmentele de anticorpi. +ragmente mici de proteine legate de antigen, au
fragmente de anticorpi bprecum +(ab)2c au proteine monocatenare legate de antigen, cu
emi#ia% curt, poed o capacitate crecut de acce la tumor ca agen%i cu electi#itate
crecut!
Obtacolele maKore n cale terapiei cu *c1o rm$n(
- antigenicitatea /eterogen tumoral)
- frac%ia redu de *c1o inKecta%i care e leag de tumor)
- incapacitatea anticorpilor de a penetra n maele tumorale olide #oluminoae)
- legarea *c1o de antigene precirculante (legarea ncruciat a *c monoclonali)!

Tera$ia )irecionat' -intit'.

*ntigenele tumorale de uprafa%, receptori ai factorilor de cretere pot fi utiliza%i
ca %inte a terapiilor cu toxine citotoxice, radionuclizi au agen%i c/imioterapici!

0. (munotoxina
Hoxinele din plante au cele de origine bacterian (precum cele extrae din
"eudomona aeruginoa) au fot conKugate cu anticorpii monoclonali i utilizate n cop
terapeutic! *ceat trategie a fot utilizat n tratamentul limfoamelor non-/odg6iniene
i a leucemiei limfatice cronice!

1. !adioimunoterapia
Eegarea unor radioizotopi de anticorpii monoclonali direc%iona%i mpotri#a unor
%inte preconizate ar prezenta multiple a#antaKe fa% de radioterapia extern, n termenii
index-ului terapeutic!
>odul radioacti# cuplat cu *c1o mpotri#a antigenelor celulelor I a fot utilizat
cu ucce n tratamentul limfoamelor non/odg6iniene, refractare la c/imioterapie!
?adioterapia cu '1Z n aocia%ie cu radioterapia extern ete tudiat n prezent, n
tratamentul unor tumori olide!

H. Boxinele "imerice
>ngineria genetic a fcut poibil ob%inerea de gene 3de fuziune5 ce aociaz
por%iunea citotoxic a genelor bacteriene (ex! toxina difteric au exotoxina peciilor de
"eudomona) i liganzi-%int (ex! cito6ine( >E-2, H<+-g)! *cete gene pot fi utilizate
pentru a produce proteine /imerice care e localizeaz pecific la ni#elul celulelor care
exprim receptori de nalt afinitate!
=e exemplu, proteina de fuziune 3>E-2Utoxin difteric5 -a do#edit foarte acti#
n neoplaziile ale cror celule exprim receptorul >E-2, n pecial m3cosis fungoides!

C. +"imio-imunoterapia
*ceat trategie terapeutic poten%ial a fot ugerat de progreele te/nologiilor
de conKugare i ca urmare a dez#oltrii agen%ilor citotatici pecifici! *u fot elabora%i
anticorpi conKuga%i cu =oxorubicina, care au fot tudia%i n tratamentul tumorilor olide)
rezultatele nu au fot atifctoare! "oibilitatea de adminitrare a =oxorubicinei inclu
n lipozomi a nlocuit aceat te/nologie! *lte aocia%ii anticorp-citotatic unt n cur de
tudiu!

299
ONCOLOGIE GENERAL

A#enii antian#io#enetici

*u fot tudiate i ubtan%e cu capacitatea de a afecta neo#aculariza%ia tumoral!
&nele ubtan%e interfer produc%ia au bloc/eaz ac%iunea factorilor angiogenetici
precum( factorul de cretere fi$ro$lastic 52D26 au factorul de cretere derivat din
endoteliu 5-4D26, dou peptide importante cu rol angiogenetic!
Numeroi factori ce au demontrat o acti#itate anti-angiogenetic, precum( >+N-g,
analogii antibioticului fumagillina (ex! HN"-18;0), t/alidomida, tamoxifen, angiotatin,
endotatin precum i mai multe molecule cu greutate mic, cu rol in/ibitor al receptorilor
de C,<+ (receptori tirozin 6inazici) unt n cur de in#etigare clinic!

9accin%rie t%"orae

>ni%ial, #accinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent
adKu#ant, n peran%a c unele antigene aociate tumorii #or determina un rpun imun
eficace!
"entru acele cancere care unt ini%iate au promo#ate de #iruuri, ete poibil ca
un #accin deri#at din #iruurile inacti#ate au preparat din antigene pre#in debutul
bolii maligne! *tfel, #iruul /epatitei I (2CI), implicat n etiologia /epatocarcinomului
i #iruul 2HEC-1, aociat leucemiei cu celule H a adultului ar putea fi %inta unor
#accinri! "rintre primele #accinurile tetate au fot i cele anti-#iru ,ptein Iarr (,IC)!
O alt op%iune ete timularea expreiei antigenului %int, n aociere cu antigenele
de tip 12C, de ctre celula tumoral, pe baza tranfec%iei de material genetic utiliz$nd
#iruuri recombinate!

inta $entr% (accin

T%"ora
>! Proteine nor"ae
1*<,-1,:

melanom, cancere bron/o-pulmonare non-mall,

mall- cell, cancer mamar, cancere O?E
I*<,

melanom, #ezic urinar
gp100

melanom
".*

protat
C,*

colon, tract gatro-intetinal, $n
2,?-2Uneu

$n, o#ar, altele
>>! Proteine "%tate
ra

numeroae tumori( $n, pulmon, colon

p5:

numeroae
tumori
>>>! Proteine )e f%si%ne
bcr-abl

leucemia mieloid cronic
pax :- f6/r

rabdomioarcom al#eolar

e--fli-1

arcom
,-ing
>C! I)ioti$i

limfoame,
mielomul
multiplu

C! Proteine (irae
2"C 19 ,9U,;

col uterin
C>! M%cin' anor"a #ico4iat'

1uc-1

$n,
pancrea
Ta!e 1J.1. 'ntigene asociate tumorilor ca inte pentru vaccinurile anti-neopla&ice

.trategiile actuale de tudiu clinic cuprind(
- timularea antigenic a gazdei cu antigenele gangliozidice <12, <=2, <=:,
modificate n diferitele tipuri de celule tumorale, inclui# n cele de melanom malign)
ONCOLOGIE GENERAL
29;

- timularea rpunului imun la antigenul *C,, din tumori infectate n prealabil cu
#iru de #accin (atenuat), ce exprim *C,)
- fuziunea unui antigen tumoral <1-C.+ cu o cito6in pentru a timula produc%ia de
macrofage)
- fuziunea celulelor canceroae cu limfocite H acti#ate pentru a crete recunoaterea
celulelor maligne de ctre limfocitele H citotoxice)
- identificarea unor antigene tumorale noi) a dec/i poibilitatea fabricrii unor
#accinuri antitumorale, n cur de tetare n melanomul malign metatatic i n cancerul
renal metatatic!
1odificarea celulelor dendritice (celule Eanger/an) determin efecte care par
dez#olte imunitatea celular H-dependent mpotri#a celulelor tumorale! Caccinurile
bazate pe modificarea celulelor tumorale i inKectarea ulterioar a celulelor tumorale
modificate la pacien%i contituie obiectul de cercetare al mai multor centre din lume!
0n concluzie, trategiile actuale pentru elaborarea #accinurilor includ(
- #accinuri din polipeptide 2E*-pecifice)
- #accinuri #irale recombinate ncorpor$nd antigenele tumorale)
- #accinuri de polinucleotide, n care ec#en%ele antigenice tumorale unt inerate ntr-o
tumor au celul imunizat)
- tumori modificate prin iner%ia de cito6ine iUau cu gene 3/elper5 au co-timulatori)
- #accinuri de celule dendritice din dermul bazal (celule Eanger/an)!
Herapia biologic, numit i terapia cu 3modificatori biologici ai rpunului
imun5, ete foarte promi%toare i n ultimul timp c$tig teren, n tratamentul mai multor
localizri canceroae! =ei ratele de rpun ale tumorilor umane nu unt nalte, acetea
unt ncuraKatoare i numeroae alte aplica%ii unt n cur de cercetare, pe mur ce
n%elegerea proceelor biologice tumorale dec/ide perpecti#a unor tratamente i mai
ofiticate! &rmtoarea genera%ie de terapii biologice #a conta din tratamente
multimodale %intind at$t imunitatea umoral c$t i pe cea celular direc%ionate mpotri#a
unor multiple antigene tumorale!


1! .6eel ?!H!- 2andboo6 of c/emot/erapD, 5t/ edition, Eippincott Jilliam Q Jil6in,
"/iladelp/ia, 1'''!
2! +ic/er =!.!, 7nobf 1!H!, =uri#age 2!G!- H/e cancer c/emot/erapD /andboo6,
5t/ edition, 1obD, .t! Eoui, 1''@!
:! 1ac=onald G!.!, 2aller =!<! 1aDer ?!G!- 1anual of oncologic t/erapeutic,
:t/ edition, Eippincott CompanD, "/iladelp/ia, 1''5!
8! "errD 1!C!- H/e c/emot/erapD ource boo6, 2nd edition, Jilliam Q Jil6in,
Ialtimore, 1'';!
5! ?oenberg .!*!- "rinciple of cancer management( biologc t/erapD! 0n( =e Cita Gr,
2ellman .!, ?oenberg .!*! (editori)- G!I! Eippincott ?a#en, 5t/ edition, "/iladelp/ia
1'';, :8'-59@!
9! C/abner I!*!, Eongo =!E!- Cancer c/emot/erapD and biot/erapD( "rinciple and
practice, 2nd edition, Eippincott- ?a#en, "/iladelp/ia, 1''9!
;! Cito#ic ,!, =roz G!"!, *rmand .!, 7/ourD .!- 2andboo6 of c/emot/erapD n Clinical
oncologD, 2nd edition, .cientific Comunication >nternational Etd!,1'':!
@! "eople <!,!, 1iller *!?!, ,berlein H!G!- Humor immunologD - n "olloc6 ?, (ed)-
&>CC- 1anual of clinical oncologD, JilleD-Ei >nc! Ne- Zor6, 1''', ''-1:0!

Doc%"ent O%tine
Capitolul 01!doc C*">HOE&E 1 C*NC,?&E! =,+>N>i>>! +,NOH>"&E 1*E><N
>toric Caracteriticile bolii maligne! +enotipul malign Originea clonal ,#olu%ia multitadial
Herminologie Iibliografie electi#
Capitolul 02!doc C*">HOE&E 2 ,">=,1>OEO<>* C*NC,?,EO? &1*N,
,lemente de epidemiologie oncologic decripti# *! >nciden%a ?egitrul de cancer I! "re#alen%a
C! ?icul de cancer >ndici de mortalitate 1ortalitatea C$rta .exul Caria%iile geografice Caria%iile
temporale *nc/etele epidemiologice 1etode de in#etigare a factorilor de ric ,xpui
,pidemiologia cancerului n ?om$nia Iibliografie electi#
Capitolul 0:!doc C*">HOE&E : ,H>OEO<>* C*NC,?,EO? +actorii exogeni
+umatul de %igarete *lcoolul =ieta +actorul ocupa%ional i indutrial ,rbicidele "oluarea
atmoferic i a apelor ?adia%iile ionizante ?adia%iile ultra#iolete ?adonul >nfec%iile 2ormonii
Comportamentul exual i reproducti# Concluzii Iibliografie electi#
Capitolul 08!doc 1O= =, *Ci>&N, < , N O H O B > C > , Hrturile indroamelor
cancerelor familiale .fatul genetic al ricului de cancer
Capitolul 05!doc
Capitolul 09!doc +igura 9!1! ,tapele proceului de metatazare
Capitolul 0;!doc C*">HOE&E ; NO1,NCE*H&?* A> CE*.>+>C*?,*
H&1O?>EO? 1*E><N, Nomenclatura Claificarea tumorilor Criteriul /itogenetic
Capitolul 0@!doc C*">HOE&E @ =iagnoticul oncologic "rincipiile diagnoticului n
boala canceroa Certitudinea diagnoticului de cancer ,tapele diagnoticului n oncologie
=iagnoticul clinic =iagnoticul imagitic n oncologie =iagnoticul biologic +oaia de ober#a%ie
a pacientului oncologic 1oti#ele internrii *ntecedentele peronale Condi%iile de #ia%
*namneza ,xamen fizic general >ndicele 7arnof6D ,CO<UO1.Udubrod ,xamenul local
=iagnoticul de malignitate .tabilirea exteniei bolii maligne ,picriza
Capitolul 0'!doc .>N=?O*1,E, "*?*N,O"E*d>C, ,tiologia i patogeneza
indroamelor paraneoplazice *! cderea ni#elului mediatorului biologic ecretat, ober#at dup
ndeprtarea au tratamentul tumorii) I! demontrarea exiten%ei unui gradient arterio- #eno al
concentra%iei erice de mediator de-a lungul patului tumoral i concentra%ia crecut a
mediatorului n tumor) C! demontrarea intezei i ecre%iei /ormonului de ctre %eutul tumoral
in #itro) =! demontrarea intezei mediatorului au precurorului u de celulele tumorale n
cultur) ,! exiten%a unei corela%ii temporare ntre mrimea tumorii i ni#elele erice ale
mediatorului! >mportan%a i frec#en%a indroamelor paraneoplazice 1anifetrile indroamelor
paraneoplazice .indroamele endocrine i metabolice .indroame paraneoplazice neurologice *!
Neuropatia enziti# =ennD-Iro-n I! .indromul peudomiatenic Eambert-,aton C!
=egenerecen%a cerebeloa ubacut .indroamele paraneoplazice dermatologice *! *cantoi
nigrican I! 7eratoza eboreic erupti# Habel '!:! .indroame dermatologice frec#ent
paraneoplazice .indroamele paraneoplazice cardio#aculare *! .indromul carcinoid I!
Hromboflebitele paraneoplazice (H") .indrom Neoplame mai frec#ente Comentarii
Oteoartropatia /ipertrofic pneumic "ierre-1arie Iamberger .indroamele paraneoplazice
/ematologice .indroame Neoplazii mai frec#ente Carcinom primiti# renal Neutropenie "lm$n
*! ,ozinofilia I! Coagularea intra-#acular dieminat (C>C=) =! Hrombocitozele .indroamele
paraneoplazice digeti#e 1anifetrile renale paraneoplazice 1anifetri generale
paraneoplazice I! +ebra C! *miloidoza Concluzii practice Iibliografie electi#
Capitolul 10!doc 1*?7,?>> H&1O?*E> Conceptul de mar6er tumoral! =efini%ie
Caracteriticile mar6erului tumoral ideal "ropriet%ile principalelor clae de mar6eri tumorali
"roteinele oncofetale 2ormonii *l%i /ormoni ectopici ,nzimele >munoglobulinele ?olul
diagnotic ?olul mar6erilor tumorali n aprecierea tadiului e#oluti# ?ol n aprecierea
prognoticului bolii maligne ?ol n controlul rezultatelor terapeutice Cutarea tumorii primare
Capitolul 11!doc =,">.H*?,* "?,COC, 0N C*NC,? =efini%ii "rincipiile depitrii
n cancere Condi%iile de depitare Caracteriticile unui cancer propu pentru creening ,#aluarea
rezultatelor depitrii 1etode de optimizare a tetelor de creening ?olul medicului de familie
He/nicile i rezultatele depitrii precoce n unele cancere Cancerul de $n Cancerul de col uterin
Cancerele colo-rectale =epitarea precoce a altor cancere 1elanom Eeziuni benigne 1rime(
pete 1 cm cu cretere n dimeniuni ub 1 cm cu dimeniuni tabile Culoare( #ariabil, apect de
frunz de toamn cafenie, palid cu naintarea n #$rt Concluzii
Capitolul 12!doc C*">HOE&E 12 "?>NC>">>E, .H*=>*E>ds?>> H&1O?>EO?
1*E><N, >toricul itemului de claificare HN1 "rincipii de tadializare n itemul HN1
?egulile generale ale itemului HN1 ?egiuni anatomice i localizri Claificarea clinic HN1
H X tumora primar N X ganglionii regionali 1 X metataza la ditan% <radingul /itologic ( <
.imboluri adi%ionale .imboluri op%ionale +actorul C Claificarea tumorilor reziduale
.tadializarea pe grupe ?ezumatul claificrii *lte claificri corepondente ?olul i emnifica%ia
tadializrii HN1 .tudiile eficacit%ii trategiilor terapeutice ?olul tadializrii n practica clinic
?olul tadializrii n comunicarea rapid a informa%iilor ?olul tadializrii n controlul
programelor de cancer Concluzii Iibliografie electi#
Capitolul 1:!doc C*">HOE&E 1: +*CHO?>> "?O<NO.H>C> 0N ONCOEO<>,
=efini%ie, rol Claificarea factorilor prognotici Hipul /itologic <radul de diferen%iere
/itologic <radul de in#azie .tadiul clinic ,xtenia locoregional ,xtenia ganglionar
=ieminarea la ditan% ,#olu%ia preterapeutic Hratamentul ini%ial Hratamentele anterioare
.tadiul patologic .imptomele i emnele aociate +actorii ce pri#ec pacientul .exul C$rta
.arcina +actorii pi/ologici i ni#elul ocio-cultural +actorii care depind de intitu%ia de
tratament =otarea te/nic Condi%iile terapeutice "oibilit%ile de control a rezultatelor *naliza
factorilor prognotici *naliza multifactorial *plicarea analizelor multifactoriale +actori ?ic
czut ?ic intermediar ?ic crecut Iibliografie electi#
Capitolul 18!doc C*">HOE&E 18 =,C>d>* H,?*",&H>Cs 0N C*NC,? Ea nceputul
ecolului BB>, cancerul continu rm$n una dintre cele mai gra#e probleme cu care e
confrunt tiin%a medical! Oncologia a fcut progree coniderabile n n%elegerea
etiopatogeniei, biologiei i tratamentului afec%iunilor maligne! *cete progree, dei relati# pu%in
pectaculoae unt contante i uceptibile amelioreze permanent atitudinile terapeutice n
maKoritatea neoplaziilor! Columul mare de informa%ii impune mereu re#izuirea #ec/ilor concepte
i adoptarea de noi conduite terapeutice, u%inute de rezultatele numeroaelor tudii clinice
ntreprine n numeroae centre oncologice de pretigiu din ntreaga lume! Oncologia clinic
modern a de#enit una dintre primele dicipline clinice ce a impu pe car larg i din ce n ce
mai perfec%ionat conceptul de organizare a planului de tratament! *meliorarea progrei# a
fiecrei modalit%i terapeutice, dar mai ale utilizarea lor ntr-o trategie terapeutic unitar, a
permi pentru numeroae cancere creterea numrului de #indecri, creterea upra#ie%uirii,
diminuarea efectelor ecundare i a ec/elelor pe termen lung! *tfel, dup =e Cita n 1'@5
contribu%ia di#erelor metode terapeutice la #indecarea pacien%ilor cu cancer era( - c/irurgie
50,5P) - radioterapie 2;,5P) - c/irurgie i radioterapie 1:,@P) - c/imioterapie 2,@P) -
c/imioterapie i alte metode 5,5P! *ocierea di#erelor metode de tratament a aprut din
neceitatea e#itrii cauzelor de eec pecifice fiecrei modalit%i i ameliorrii rezultatelor!
"rincipiile generale ale deciziei terapeutice n cancere 0n ciuda di#erit%ii neoplaziilor, exit
totui c$te#a principii comune care permit, n func%ie de extenie i #arianta /itologic,
aocierea Kudicioa a diferitelor metode n trategii coerente! Orice decizie terapeutic n
oncologie ete precedat de o etap de bilan% global, ce urmrete ntruneac elementele
neceare deciziei terapeutice pe baza datelor furnizate de examenele clinice, biologice i
imagitice (tabel 18!1)! ,lementele principale ale deciziei terapeutice unt concretizate n
definirea factorilor prognotici caracteritici fiecrui bolna#! +actorii prognotici pri#ec tumora
malign (tadiul, #arietatea /itologic, mar6erii de agrei#itate), pacientul (exul, #$rta,
tatuul biologic, boli aociate) i actul medical (momentul diagnoticului, metode terapeutice
efectuate, gradul de dotare i experien%a oncologic a ec/ipei de terapeu%i)! Cunoaterea
factorilor prognotici permite alegerea unei atitudini terapeutice diferen%iate, n func%ie de grupa
de ric i interpretarea n pirit critic a datelor din literatur! =iagnotic cert de malignitate C2H
?HVU- C2H C2H ?H M radioterapie, C2H M c/imioterapie Habel 18!1! *lgoritm de decizie
terapeutic la pacien%ii cu cancer :! Neal G!*!, 2o6in "!G!- Clinical OncologD, Iaic "rinciple
and "ractice, 2t/-edition, *rnold, 1'';,19!
Capitolul 15!doc C*">HOE&E 15 ?olul c/irurgiei n oncologie *! C/irurgia radical a
tumorii primare I! ?ezec%ia radical cu limfadenectomie loco-regional de neceitate ,!
>nter#en%iile c/irurgicale coner#atorii +! C/irurgia citoreducti# 2! C/irurgia paleati# >!
C/irurgia metatazelor G! C/irurgia urgen%elor oncologice 7! C/irurgia de recontruc%ie i
reabilitare Eocul c/irurgiei n trategia terapeutic oncologic
Capitolul 19!doc C*">HOE&E 19 "?>NC>">>E, ?*=>OH,?*">,> Eocul radioterapiei
n tratamentul cancerului >ndica%iile generale ale radioterapiei Hipuri de iradiere cu #aloare
clinic *! ?adia%ia electromagnetic +acicule de electroni +acicule de particule cu energie
mare >nterac%iunea radia%iilor corpuculare cu materia No%iuni de radioprotec%ie! .iteme i
unit%i de mur No%iuni de dozimetrie fizic No%iuni de radiobiologie 1ecanimele de ac%iune
ale radia%iilor ionizante *! ,fectele celulare ale radia%iilor ionizante Componente ale frac%iei de
upra#ie%uire ?etaurarea leziunilor celulare i tiulare dup iradiere +actori fizici modificatori ai
radioenibilit%ii celulare *c%iunea radia%iilor ionizante aupra %euturilor normale i tumorale
?adioenibilitatea la ni#el tiular =oza de toleran% pentru %euturi normale *c%iunea radia%iilor
aupra %euturilor tumorale >mplica%iile clinice ale radiobiologiei 1odelul radiobiologic claic
cuprinde( ?adioenibilitatea tumoral reprezint doza necear pentru a reduce popula%ia
celulelor replicati#e la :;P din numrul ini%ial pe curba de upra#ie%uire! ?adiocurabilitatea
tumorilor depinde de localizare, extenie, comportament biologic i factori lega%i de gazd, doza
i calitatea radia%iei, tipul de frac%ionare! ?punul tumorilor la iradiere depinde de( *legerea
dozei ?ela%ia doz-#olum i rpunul la iradiere 1odalit%i de radioterapie cu frac%ionare
modificat 1etode de cretere a eficacit%ii radioterapiei bazate pe radiobiologia experimental
Combaterea /ipoxiei 1odificatori c/imici i biologici ai radioterapiei ?adioterapia n practica
clinic "lanul terapeutic Eimitele radioterapiei ,lemente de radiopatologie ,fecte generale acute(
,fectele genetice ale iradierii ,fectele tardi#e ale radia%iilor! Carcinogeneza 1ecanimele
radiocarcinogenezei >poteza celor 2 e#enimente n tranformarea prin radia%ii (7ennedD-Eittle)
implic( Eeziunile *=N produe de fotoni unt( Iibliografie electi#
Capitolul 1;!doc C*">HOE&E 1; "?>NC>">>E, C2>1>OH,?*">,>
*NH>C*NC,?O*., =ate generale Citotatice fazo-pecifice 2idroxiureea Henipoid
Citotatice cu ac%iune ciclo-dependent Categoria Hipul Citotaticele caracteritice Citotaticele
ciclo-nepecifice Iazele teoretice ale c/imioterapiei anticanceroae Eegile lui .6ipper Creterea
gompertzian ( eecul ac%iunii terapeutice a citotaticelor ete cauzat de intalarea reziten%ei
bioc/imice! >poteza <oldie XColdman 1ecanimele reziten%ei la citotatice I! 1ecanime
legate de topoizomeraza >> Conceptul de intenitate a dozei Claificarea citotaticelor *gen%ii
al6ilan%i - +loxuridin) *ntibioticele antitumorale *ntimetaboli%ii Citotaticele cu ac%iune pe
microtubulii fuului de di#iziune "rincipiile aocierii c/imioterapicelor ,#aluarea rpunului
obiecti# la c/imioterapie Contraindica%iile c/imioterapiei Hip de tumor .upra#ie%uiri de lung
durat (P) I! Humori c/imioreponi#e dar pu%in #indecabile Cancer de col uterin Cancer O?E
Habel 1;!5! >ndica%iile i rezultatele c/imioterapiei ,fectele toxice ale medica%iei anticanceroae
<rad 0 <rad 1 <rad : <rad 8 Hoxicitatea /ematologic Hoxicitatea digeti# Hoxicitatea cardiac
*lopecia Hoxicitatea pulmonar Nefrotoxicitatea i citita /emoragic Hoxicitatea germinal
"recau%iile utilizate n manipularea medica%iei anticanceroae ,fectele toxice cronice Hoxicitatea
/ematologic Hoxicitatea cardiac 1anifetrile neurotoxice Hoxicitatea neurologic periferic
Hoxicitatea dermatologic +otoenibilizarea >nterleu6ina -11 Hrombopoietina Eocul
c/imioterapiei n tratamentul multimodal C/imioterapia adKu#ant 1odalit%i peciale de
adminitrarea a c/imioterapiei *ocia%iile c/imioterapie-radioterapie ?ecomandri bibliografice(
Capitolul 1@!doc C*">HOE&E 1@
Capitolul 1'!doc C*">HOE&E 1' H,?*">>E, I>OEO<>C, 0N C*NC,? Cito6inele
Cito6inele ca agen%i terapeutici - n tratamentul melanomului malign! >nterferonii +actorii de
cretere /ematopoietici n terapia cancerelor Herapia celular *l%i factori de cretere i
diferen%iere *nticorpii monoclonali *gen%ii antiangiogenetici Caccinurile tumorale Iibliografie
electi#(

Curs Oncologie Romana

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Curs Oncologie Romana

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

ONCOLOGIE GENERAL

S-ar putea să vă placă și