Oncologie 1

ONCOLOGIE GENERAL
1

CAPITOLUL 1

CANCERUL. DEFINIII. FENOTIPUL MALIGN

Definiie

Cancerul reprezint o familie complex de boli (ntre 150 i 200), iar carcino-
geneza este definit ca un proces multistadial de transformare a unei celule normale ntr-o
celul malign.
Pentru clinician, cuvntul cancer sugereaz evoluia unei tumori ce invadeaz
local i disemineaz la distan (metastazare). Pentru anatomopatolog, cuvntul cancer
evoc un esut de neoformaie ce infiltreaz structurile normale din care ia natere. Pentru
biolog, cancerul semnific o proliferare celular necontrolat.
Pe parcursul timpului au fost formulate mai multe definiii ale cancerului. Una
dintre cele mai populare a fost aceea a lui Willis (1951) ce definea neoplazia ca o mas
anormal de esut a crei cretere se produce n exces fa de normal, este necontrolat
i neconcordant cu cea a esuturilor normale i continu n acelai mod progresiv dup
ncetarea stimulului care a determinat-o.
Ca entitate patologic cancerul este definit prin proprietile sale eseniale:
- proliferarea necontrolat;
- invazia structurilor adiacente;
- capacitatea de colonizare n organe i esuturi la distan.
Ulterior, acestor trsturi li s-au adugat altele precum: monoclonalitatea, instabi-
litatea genic, absena diferenierii, evoluia spontan rapid i progresia.
Astzi, cancerul este privit ca o boal rezultat prin dereglarea sistemelor de
control ale celulei care acioneaz la nivelul transduciei, reglrii proliferrii i a diferen-
ierii. Cancerul este definit ca o boal a diferenierii celulare, celulele neoplazice putnd
fi
considerate imature funcional, scpate mecanismelor de control normale ale organismu-
lui. Cancerul poate fi definit i ca o boal a creterii, determinat de acumularea modi-
ficrilor genetice somatice, ce interfer procesul normal de control al creterii celulare.
Fiecare tumor prezint istoria sa natural (numit i progresie biologic), ce
depinde de sediul anatomic al tumorii primare, cile anatomice de rspndire, de viteza
cu
care celulele canceroase disemineaz n organism, de mecanismele de aprare ale gazdei
i de ali factori coexisteni.

Istoric

Cancerul nu este o boal modern, cu certitudine exist de mii de ani, dei astzi
este mult mai frecvent dect n trecut.
Egiptenii cunoteau boala pe care o descriau n papirusuri (papirusul Edwin
Smith) n timp ce la mumiile egiptene au fost diagnosticate neoplazii precum cancerele
ovariene i carcinomul nazofaringian.
n Mesopotamia antic n codul lui Hammurabi se specifica: dac un doctor a
tratat o ran grav cu un instrument de bronz i acesta a murit s i se taie minileun
doctor d dovad de nelepciune dac las cancerul n pace.
Cuvntul cancer deriv din grecescul karkinos (rac, crab) menionat n scrierile lui
Hipocrate din Kos (460-375 .e.n.), ca i din latinescul cancrum preluat de ctre Galen din
lucrrile lui Hipocrate. Galen din Pergam (129-199 e.n.) mprea tumorile n forme
2

ulcerate (karkinos) i forme solide (karkinomas).
Dup cderea Imperiului Roman concepiile lui Hipocrate i Galen sunt preluate
de colile bizantine, persane i arabe. Aetius din Amideea (medicul lui Iustinian) las o
descriere excelent a carcinomului uterin, considerat incurabil. Rufus din Efes descrie
cancerele de piele i melanoamele. Arhigenes descrie diferitele cancere, inclusiv cel
mamar; Ibn Sina, medic evreu cunoscut sub numele de Avicenna (980-1037 e.n.) scrie o
enciclopedie numit Canonul ce sumeaz toate cunotinele medicale ale timpului,
inclusiv cele oncologice.
Aspecte de anatomie patologic ale cancerelor, ntre care cele esofagiene, gastrice,
rectale i pancreatice sunt descrise de Morgagni, ilustru reprezentant al colii Italiene de
la Padova sec. XIV.
Descoperirea microscopului a contribuit decisiv la stabilirea bazelor histologice de
ctre Marcello Malpighi (1628-1694) deschiznd o perioad nou n cercetarea
cancerului.
Primul studiu sistematic despre cancer a fost fcut de ctre Peyriche i publicat la
Academia din Lyon sub titlul Quest-ce que cest le cancer ? Cancerul ca boal
degenerativ este descris i n lucrarea Recherches sur la nature et guerison des
cancers a francezului Claude Gendron (1663-1750).
Procesul metastazrii este abordat de o pleiad de medici din secolul XIX precum
J. Muller, Th. Schwann i Henle. n 1881, Billroth efectueaz cu succes prima
gastrectomie pentru un cancer de stomac, iar n 1884 Godle extirpa o tumor cerebral.
William Marsden fondeaz n 1851 la Londra primul Spital de cancer (Hospice)
cu dou obiective: ngrijirea bolnavilor de cancer i cercetarea cancerului.
Secolul XIX se ncheie cu descoperirile lui Rntgen i ale soilor Curie ce au
condus la naterea radiodiagnosticului i a radioterapiei i cu cercetrile lui Beatson ce
efectueaz prima ovarectomie ca metod de hormonoterapie n cancerul mamar (1895).
Concepiile moderne asupra histogenezei cancerului au fost formulate de
R.Virchow. Dup 1900 sunt puse bazele reelei sanitare oncologice i este fundamentat
sistemul oncologic modern. Conceptul radicalitii interveniilor chirurgicale a lui W.
Halstedt domin chirurgia n prima jumtate a secolului XX, radioterapia se dezvolt
dup 1920, iar chimioterapia ia natere dup 1945.

Caracteristicile bolii maligne. Fenotipul malign

Tumorile maligne posed mai multe caracteristici care le difereniaz de cele
benigne (tabel 1.1). Majoritatea cancerelor umane deriv din epitelii. Tumorile maligne
pot s se asemene cu tumorile benigne, cel puin n fazele iniiale ale creterii i
dezvoltrii. Celulele maligne se pot dezvolta din orice esut al corpului care conine
celule
capabile de diviziune. Acestea cresc fie mai repede, fie mai lent dar cu o rat de cretere
ce depete pe aceea a esuturilor nconjurtoare. Termenul de neoplazie (n latin neo =
nou i plaseo = a forma) este utilizat adesea ca sinonim cu acela de tumor malign
(tumor = tumefacie, umfltur) ce indic creterea tumorii.
Celulele maligne invadeaz i distrug esuturile normale din jur. Tumorile benigne
cresc prin expansiune i sunt obinuit ncapsulate, fr infiltrarea esuturilor vecine, pe
care ns le pot comprima, prin efectul de mas, cu consecine negative asupra funciei
acestora.
Tumorile maligne metastazeaz prin vasele de snge, limfatice sau pe calea
seroaselor n marile caviti. Tumorile benigne rmn localizate i nu metastazeaz.

ONCOLOGIE GENERAL
3

TUMORI BENIGNE

TUMORI MALIGNE
Difereniate histologic
Nedifereniate (anaplazice)
Mitoze rare
Mitoze frecvente
Cretere lent
Cretere rapid
Circumscrise i ncapsulate
Infiltrative i nencapsulate
Neinvazive i compresive
Invazive i distructive
Nemetastazante
Metastazante
Tabelul 1.1. Diferene ntre tumorile benigne i cele maligne

Celulele maligne tind s fie anaplazice sau mai puin difereniate dect celulele
normale din esuturile de origine. Este posibil ca celulele anaplazice s provin dintr-un
progenitor tisular pluripotent (celul stem) care a fost blocat ntr-o etap precoce de dife-
reniere. Tumorile benigne sunt de obicei asemntoare cu esuturile n care iau natere.
Tumorile maligne au de regul o rat de cretere mai rapid dect cele benigne.
Odat ce ajung ntr-un stadiu detectabil clinic, celulele maligne prezint o rat rapid de
cretere, cu invazia esuturilor nconjurtoare ntr-un interval de sptmni sau luni, spre
deosebire de cele benigne care cresc n general lent, n decurs de mai muli ani.
Tumorile maligne continu s creasc chiar i n condiiile spolierii nutritive a
gazdei, ducnd n cele din urm la deces. Ele comprim i invadeaz esuturile vecine,
metastazeaz n organele vitale (creier, mduv, pulmon, ficat) determinnd compromite-
rea funciilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai frecvente sunt: caexia, hemoragia i
infeciile.
Confirmarea diagnosticului de tumor malign se obine pe baza examenului
anatomopatologic macro- i microscopic, completat dac e cazul de investigaii de
imunohistochimie sau microscopie electronic.

Originea clonal

Studiile cu markeri genetici (prezena anomaliilor cromozomiale) au demonstrat
c marea majoritate a cancerelor provin dintr-o singur celul, deci au origine clonal.
Dovezile naturii monoclonale ale cancerelor sunt:
analiza expresiei genelor localizate pe cromozomul X (gena G6PD);
analiza cariotipic (prezena anomaliilor cromozomiale specifice: deleii,
translocaii);
rearanjarea genelor imunoglobulinelor;
rearanjarea genelor pentru receptorul celulei T;
mutaiile oncogenelor specifice;
mutaiile genelor supresoare tumorale.

Evoluia multistadial

Fiecare cancer, la fiecare pacient, exprim o succesiune cronologic de
evenimente celulare ce conduc la naterea tumorii maligne. Cascada de evenimente ce
transform o celul normal, de obicei o celul clonogen (celul stem), ntr-un cancer
este descris prin termenul de carcinogenez. Acest proces multistadial, determinat de
apariia de leziuni genetice i epigenetice, conduce la modificri ireversibile ale celulelor
gazdei, cu dobndirea n final a unui fenotip malign. Sumarea temporal a acestor
procese
este numit istorie natural a cancerelor sau progresie biologic a cancerului.

4

Cel puin ase stadii au fost descrise pn n prezent, ilustrnd cronologia
secvenial a carcinogenezei: iniierea, creterea, promoia, conversia, propagarea i
progresia (ce include fenomenele de invazie i metastazare). Aceti termeni descriu
concepte operaionale pentru evenimente moleculare mai mult sau mai puin cunoscute.
n prezent, cele mai bine cunoscute informaii privesc iniierea, promoia i progresia, ce
au fost identificate n carcinogeneza chimic. Din punct de vedere clinic, cancerele
prezint dou faze: prima, numit faza preclinic (perioad de laten sau timp de
inducie
tumoral) i perioada clinic (simptomatic).
Perioada de laten are o durat variabil: de la foarte scurt, de cteva luni dup
iniiere, (de exemplu n limfomul Burkitt), la civa ani (ex. cancere de plmn, colon,
vezic urinar). S-a apreciat c perioada preclinic medie pentru cele mai multe cancere
este de 15-20 de ani putnd atinge chiar 40-50 ani. n timpul perioadei preclinice nu este
posibil evidenierea unor anomalii moleculare sau celulare. Pacientul nu prezint semne
de boal. Faza preclinic dureaz circa 75% din durata total a istoriei naturale a
dezvoltrii unui cancer. Natura asimptomatic a fazei preclinice permite dezvoltarea unei
tumori pn la dimensiuni de 1cm3, ce conine circa 1 bilion de celule canceroase, nainte
de apariia simptomelor, ce permit diagnosticul. Sunt necesare circa 30 de dublri ale
volumului tumoral, din momentul naterii primei celule iniiate, pentru a produce o
tumor detectabil clinic. Se apreciaz c decesul pacientului se coreleaz cu acumularea
unui numr de 1012 celule maligne. n timpul fazei preclinice cancerele pot dezvolta
micrometastaze n orice organ sau esut al gazdei.
Perioada clinic ncepe odat cu momentul diagnosticului. La acest nivel apar
simptomele clinice i este necesar nceperea tratamentului. Perioada clinic-manifest
reprezint 25% din istoria natural a unei neoplazii. Dac cancerul nu este sau nu poate fi
tratat curativ n timpul acestei faze, pacientul va deceda prin evoluia neoplasmului.

Terminologie

n legtur cu cancerele sunt utilizai frecvent termenii de: hiperplazie, displazie i
anaplazie (sufixul -plasio = formare, iar prefixele ana-, dis- i hiper- atribuie
cuvintelor semnificaia lor unic).
Hiperplazia este o proliferare celular excesiv indus de stimuli cunoscui i este
un proces controlat care nceteaz dup dispariia stimulilor declanatori. Hiperplazia
poate fi fiziologic (n cursul sarcinii, alptrii, efortului), compensatorie (plgi, fracturi
osoase, procese reparatorii) i patologic, dac excesul celular depete limitele
fiziologice. Creterea tumoral nu se supune nici uneia din aceste condiii, iar
modificrile neoplazice pot surveni ntr-un esut eventual hiperplazic.
Displazia semnific o perturbare n mrimea, forma i organizarea celulelor i
esuturilor ca urmare a perturbrii creterii i diferenierii datorit unor factori iritativi,
inflamatori sau hormonali. Displazia este anormal, dar nu semnific nc malignitatea.
Deoarece
hiperplazia
i displazia preced adesea cu luni i ani dezvoltarea
cancerului, recunoaterea i tratamentul lor adecvat contribuie la prevenirea neoplasmelor
(profilaxie secundar). De exemplu, frotiul citovaginal Papanicolau permite diferenierea
ntre normal, displazie i neoplazie, fiind o metod preioas ce permite depistarea
precoce a cancerelor de col uterin.
Anaplazia reprezint pierderea organizrii structurale i funcionale a celulelor,
ntlnit n mod particular n procesele tumorale maligne. n general, celulele au aspecte
nedifereniate sau primitive i nu i mai dezvolt structurile specializate caracteristice
esutului de origine. Modificrile morfologice constau n atipii accentuate de form i
ONCOLOGIE GENERAL
5

mrime, realiznd uneori monstruoziti celulare foarte evidente la microscopul optic.
Aceast abatere grav morfologic i funcional a celulelor neoplazice de la tipologia
esuturilor de origine este reflectat de noiunea de grad de difereniere (grading
tumoral), element morfologic i prognostic extrem de semnificativ.

Cancerul, boal genetic

Cancerul este o boal genetic. Progresia de la un esut normal spre un cancer
invaziv are loc n decurs de 5-20 de ani i este influenat de factori genetici ereditari
precum i de modificrile genetice somatice.
Progresia cancerului este derivat din acumularea unor modificari genetice.
Astfel, unele modificri oncogenice contribuie la instalarea creterii necontrolate i
pierderea senescenei. Alte modificri genetice determin creterea necontrolat prin
activarea semnalelor stimulatorii de cretere i a cilor de transducie. Unele oncogene
determin creterea necontrolat prin alterarea punctelor de control a ciclului celular.
Creterea necontrolat poate fi determinat prin dereglarea nivelelor factorilor de
transcripie ADN. Alte modificri genetice (n afara celor ce determin creterea
necontrolat) sunt necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv i metastazant.
Procesele de invazie i metastazare includ cascade multistadiale ce implic ci de reglare
pozitive i negative. Invazia cancerului i angiogeneza sunt procese fiziologice
necontrolate. Instabilitatea genic predispune la diseminarea malign. Instabilitatea poate
avea loc att la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) ct i la nivel microsomal
(secvena ADN, copiere, fidelitatea reparrii).
Rearanjamentele cromosomiale pot activa protooncogene sau pot deleta regiuni ce
conin genele supresoare. Pierderea heterozigozitii este caracteristica inactivrii genelor
supresoare n progresia cancerului. Defectele de telomeraz pot afecta controlul creterii
ca i instabilitatea genetic. Mutaiile ADN celular pot activa oncogene sau inactiva
genele supresoare. Defectele n repararea mecanismelor contribuie la acumularea altor
mutaii genice ce alimenteaz progresia cancerului. Defectele genice determin o
inhibiie
a cilor de control a morii celulare (unul din mecanismele importante ale tumorigenezei).

Bibliografie selectiv

1. Nery R. - Cancer-an enigma in biology and society, Croom Helm, London & Sydney,
1986,1-5.
2. Schweitzer D.N. - Cancrologie clinique, Ed. Masson, Paris, 1998.

6
ONCOLOGIE GENERAL

CAPITOLUL 2

EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE

La nceputul secolului XXI cancerul continu s rmn o problem major de
sntate public n toate rile lumii ocupnd locul al II-lea ca mortalitate dup bolile
cardiovasculare.
Epidemiologia este tiina studiului distribuiei i determinanilor bolilor (factori
de rspndire, condiii, cauze) n populaia uman.
Epidemiologia cancerului se ocup cu studiul rspndirii cancerului n populaia
uman n funcie de: sex, vrst, profesie, spaiu i timp, precum i a factorilor de risc ce
contribuie la aceste fenomene. Scopul principal al studiilor epidemiologice n cancere l
constituie investigarea cauzelor acestora i identificarea factorilor implicai n producerea
acestor boli. Epidemiologia oncologic a furnizat informaii remarcabile cu privire la
cauzele cancerelor n diferite populaii ale lumii, contribuind la progresele terapiei
cancerului din ultimii 30 de ani.
Epidemiologia are mai multe aspecte:
1. Demonstrarea variaiilor incidenei geografice i temporale;
2. Corelarea incidenei n diferite comuniti, cu prevalena agenilor de mediu i
sociali;
3. Compararea grupurilor de persoane cu i fr cancer;
4. Intervenia privind eliminarea agenilor suspeci i observarea rezultatelor;
5. Observaii cantitative care testeaz aplicabilitatea la om a modelelor i
mecanismelor prin care este produs boala.
Epidemiologia cancerului cuprinde 3 mari ramuri: descriptiv (studiul rspndirii
cancerelor n populaie), analitic (studiul cauzalitii unor factori de mediu asupra
cancerelor) i experimental (ce verific prin experimente pe animale ipotezele
identificate n prima parte).
Primele constatri epidemiologice au aparinut clinicienilor, precum observaia de
la nceputul secolului al XVIII-lea asupra frecvenei crescute a cancerului de sn la
clugrie, n relaie cu celibatul. n 1775, medicul englez Sir Percival Pott atrage atenia
asupra posibilei apariii a cancerului scrotului la tinerii hornari. Rigoni Stern public n
1844 un raport referitor la cancerul uterin i mamar n populaia feminin din Verona. n
acest studiu autorul compar frecvena acestor localizri ale cancerului la femeile
cstorite i necstorite artnd relaia dintre starea marital i boal. n 1879,
Volkmann
i Bell au observat cancere de piele la muncitorii a cror tegumente au venit n contact cu
tanin sau ulei de parafin (care conin hidrocarburi aromatice policiclice). Odat cu
dezvoltarea industriei i lrgirea spectrului profesional au fost observate tot mai multe
relaii de asociere ntre diveri factori de mediu i cancer.

Elemente de epidemiologie oncologic descriptiv

n cadrul epidemiologiei descriptive se urmrete identificarea unui proces
epidemiologic, urmat de msurarea i descrierea sa. n acest scop se nregistreaz
cazurile, se reconstituie evoluia fenomenului epidemiologic pn la depistare i se
stabilesc criteriile de distribuie ale bolii n colectivitatea implicat. Epidemiologia
descriptiv realizeaz practic un repertoriu al diferiilor indicatori de morbiditate i
mortalitate. Investigaiile statistice se bazeaz pe registrul naional de cancer, pe inciden
(cazuri noi diagnosticate) i statisticile mortalitii.
ONCOLOGIE GENERAL
7

Indicatori de morbiditate (de boal)

A. Incidena
Cea mai bun msur a frecvenei cancerului este numrul cazurilor noi
(incidena) ce survin ntr-o populaie, exprimat ca numr de cazuri la 100.000 de
persoane anual.

Numr de cazuri noi de cancer ntr-un anumit moment
Incidena = 100.000

Populaia total n acel moment

Se numete nivel brut de inciden numrul real de cazuri observat n fiecare an
n populaie. Cel mai frecvent se utilizeaz nivelele standardizate prin raportarea la o
populaie de referin (populaie standard), ce permit cele mai bune comparaii de la o
ar
la alta. Standardizarea se face innd cont de structura pe grupe de vrst a populaiei.
Aceast metod permite compararea cu mai mult precizie a incidenei cancerelor ntre
ri n care sperana de via poate varia cu 20-30 de ani fa de cea a populaiei de
referin.

Registrul de cancer
Registrele de cancer sunt un sistem complex de colectare, nregistrare i prelucrare
a datelor legate de incidena cazurile de cancer dintr-un teritoriu sau spital.
Registrele de cancer pot fi populaionale sau spitaliceti. Registrele populaionale
conin datele unui jude sau de pe ansamblul unei ri. Aceste registre furnizeaz
informaii despre o anumit populaie prin nregistrarea riguroas a unui set de date
standard despre fiecare caz nou de cancer aprut n teritoriul acoperit de registru.
Obiectivele registrului populaional al cancerului sunt:
cunoaterea incidenei cancerului i a localizrilor anatomice pe sexe, grupe de
vrst i mediu socio-economic;
evidenierea unor schimbri de inciden a cancerului i stabilirea tendinelor
evolutive;
determinarea supravieuirii prin confruntarea deceselor cu cazurile noi
nregistrate.
n unele ri exist registre spitaliceti de cancer care permit urmrirea evoluiei
mortalitii n timp, n funcie de tratamentele urmate. Datele colectate din aceste registre
sunt utilizate pentru alctuirea unui fiier spitalicesc european de cancer.
Se observ o cretere a incidenei pentru plmn, stomac, sn, cancer colorectal,
cu diferene ntre rile dezvoltate i cele n curs de dezvoltare, unde sunt mai frecvente
cancerele de ficat, esofag, cap-gt, col uterin.
Riscul de cancer crete cu vrsta, vrsta medie a deceselor prin cancer fiind de
aproximativ 62 de ani. La copil, predomin tumorile embrionare care au o repartiie
tricincinal: 0-5 ani (50% din cazuri), 5-9 ani (25%) i 10-14 ani (25%).

B. Prevalena
Prevalena reprezint estimarea numrului total de persoane (cazuri noi i
preexistente) cu cancere ce sunt n via la un moment dat (prevalena punctiform) sau
dup o perioad definit de timp (prevalena periodic). n mod curent prevalena este
utilizat pentru a descrie rspndirea unei boli ntr-o comunitate.

8
ONCOLOGIE GENERAL

Ea poate fi exprimat ca numr de cazuri la 100.000 de indivizi. Prevalena crete
odat cu incidena (numrul de cazuri) ce survin ntr-o comunitate i cu durata bolii i
descrete cu mortalitatea i cu ratele de vindecare. n mod simplist prevalena poate fi
obinut nmulind incidena cu durata medie a bolii.

Numrul de persoane cu cancer ntr-un anumit moment
Prevalena = 100.000


C. Riscul de cancer
Reprezint probabilitatea ca o persoan s fac cancer n cursul vieii sale. Rata de
risc este cumulativ, ceea ce permite calcularea sa n funcie de vrst. Ea reprezint
suma
ratelor specifice pentru fiecare an de via (n practic, aprecierea ratelor se face pe
intervale de 5 ani), de la natere pn la vrsta de 74 de ani. De exemplu, rata cumulativ
pentru cancerul mamar la peste 74 de ani este pentru femeile americane n jur de 9 la
100.000 locuitori; aceasta nseamn c o femeie nscut n SUA are o ans de 1/11 de a
dezvolta un cancer mamar nainte de 75 de ani. Ratele cumulative 0-74 de ani pentru
toate
formele de cancer privite mpreun sunt cuprinse ntre 10 i 12% n India, 35 i 40% n
Canada la brbai i respectiv la femei. n general, una din trei persoane are riscul de a
dezvolta un cancer (excluznd pe cele cutanate) naintea vrstei de 75 de ani n rile
dezvoltate.

I ndici de mortalitate

Mortalitatea
Este definit pe baza datelor colectate din certificatele de deces completate de
medici. Nivelul de mortalitate este definit obinuit pe o perioad de un an. Acesta este un
criteriu important pentru terapeut, iar stabilirea ratei de mortalitate prin cancer depinde de
exactitatea cu care sunt nregistrate decesele. Ratele de mortalitate sunt exprimate ca
numr de decese la 100.000 de locuitori pe an. Incidena este un parametru mai fidel
dect mortalitatea privind evoluia numrului de cazuri n funcie de timp, ntr-un anumit
teritoriu sau ar urmrite.

Numr decese prin cancer ntr-un anumit moment
Mortalitatea = 100.000


Odat cu descreterea mortalitii prin bolile infecioase (precum tuberculoza) n
rile Europei de Vest, bolile cardiovasculare i cancerul reprezint principalele cauze de
deces. Creterea constant a numrului de decese prin cancere n numeroase ri este
dependent de o serie de factori demografici (creterea populaiei vrstnice), diagnostici
(existena facilitilor diagnostice) i terapeutici (procedurile de tratament a cancerului
nainte de deces).
n rile dezvoltate, mortalitatea prin toate cancerele este mai crescut la sexul
masculin dect la cel feminin. Ratele de mortalitate mai crescute la sexul masculin sunt
datorate diferenelor n localizarea anatomic a cancerelor la cele dou sexe. La brbai
exist o inciden mai crescut a cancerelor cu vindecabilitate sczut (plmn, prostat,
esofag, stomac) n timp ce la femei cancerele cele mai frecvente au un prognostic mai
bun
(sn, uter).
ONCOLOGIE GENERAL
9

Indicii de morbiditate i mortalitate pot fi apreciai n funcie de structura
populaiei luate n studiu: categoriile de vrst, repartiia pe sexe, profesia, distribuia
geografic i temporal.

Vrsta
Este cel mai important factor pentru riscul de cancer. Pentru majoritatea
cancerelor epiteliale, ratele de inciden cresc constant de-a lungul vieii. Aceast relaie
ntre vrst i inciden a fost interpretat ca o cumulare a efectului carcinogenic al
expunerii la diferite substane exogene n cursul vieii.
Nu toate cancerele exemplific aceast caracteristic: astfel, cancerele testiculare
cunosc un vrf de inciden ntre 20-34 de ani iar leucemiile acute limfoblastice sunt mai
frecvente ntre 3-4 ani.
Incidena la persoanele vrstnice crete adesea mai puin rapid dect la cele tinere
i acest aspect poate fi diferit ntre diversele ri precum n cazul cancerului mamar
pentru
care incidena postmenopauz difer de la aspecte de cretere continu (Europa) la cele
de
descretere (USA, Canada, Japonia).

Sexul
Una dintre trsturile cele mai evidente ale cancerului este profilul incidenei n
funcie de sex: ratele de inciden specifice vrstei sunt mai crescute la sexul masculin
dect la sexul feminin. Cu excepia unor diferene explicabile prin nivelul diferit al
expunerii la carcinogeni, diferenele de inciden la cele dou sexe nu pot fi explicate
dect prin participarea unor factori biologici nc obscuri.
Astfel, n afar de cancerul ovarian i mamar, cancerele colonului, vezicii urinare,
tiroidei i melanomul malign sunt mai frecvente la femei. Incidena cancerului de sn a
crescut cu 33%, n perioada 1975-1985. Dar creterea cea mai semnificativ o prezint
cancerul bronhopulmonar, a crui inciden a crescut cu 73%, n aceeai perioad, pro-
babil din cauza adoptrii obiceiului fumatului de ctre femei n multe regiuni ale lumii.
Cancerele oculare, ale glandelor salivare i ale colonului drept au o frecven
aproximativ egal la ambele sexe.
Cancerul bronhopulmonar reprezint cel mai frecvent cancer la sexul masculin cu
o cretere de 44% n perioada 1975-1985. Alte forme de cancer care au crescut
semnificativ n aceeai perioad sunt: cancerele colo-rectale, prostat, vezic urinar,
ORL, melanom i limfoame (mai ales cele non-hodgkiniene). Dei unele dintre aceste
cancere pot fi datorate unei precizii mai crescute a metodologiei de estimare, totui exist
i o real component etiologic ce a contribuit la aceast cretere.

Variaiile geografice
Fiecare tumor malign are distribuia sa particular. Unele cancere sunt distribui-
te n ntreaga lume, n timp ce altele prezint incidene crescute n unele regiuni i sczute
n altele. De exemplu, cancerele pulmonare sunt frecvente la brbaii albi din America de
Nord (109%ooo pe an) i foarte rare n Bombay (15,7%ooo). Cancerul de stomac este
frecvent n Japonia (79,6%ooo) i rar n Bombay (8,9%ooo). Cancerul de sn are o inci-
den crescut la femeile albe din Europa i SUA (82,7 la 100000 de locuitori), o inci-
den medie n Danemarca (63,1 la 100000 de locuitori) i sczut n Japonia (22%ooo).
Poate mai mult ca oricare alt cancer, cancerul esofagian este caracterizat printr-o
enorm variaie a incidenei n ntreaga lume (de ex. 200 la 100.000 femei i 165%ooo la
brbai n regiunile caspice ale Iranului;1,2 la 100.000 brbai i 0,2%ooo la femei n
judeul Cluj, Romnia.
10
ONCOLOGIE GENERAL

Variaiile temporale
Incidena i frecvena unei localizri canceroase evolueaz n timp. Astfel,
cancerul bronho-pulmonar este tumora a crei mortalitate a crescut cel mai mult n
ultimele decenii (+185% la brbat i o cretere remarcabil i la femei de +239% plecnd
ns de la cifre mult mai joase). Cancerele colorectale au rmas stabile la sexul masculin
i sunt n scdere uoar n unele ri. Numrul de decese prin cancerele de sn este stabil
timp de mai multe decenii, reprezentnd 10% din cazurile de deces la femei, n timp ce
decesele prin cancerele de col uterin au diminuat considerabil (cu peste 50% n rile n
care depistarea precoce este bine aplicat).

Anchetele epidemiologice

Culegerea datelor epidemiologice se poate face retrospectiv sau prospectiv.
Anchetele retrospective au demonstrat o cretere real a cancerului aparatului
respirator i a celui mamar, respectiv scderea incidenei cancerului gastric.
Anchetele prospective au rolul de a identifica grupele cu risc crescut de apariie a
cancerului, pe diferite localizri, n funcie de diveri factori; de fapt, depistarea n mas
i diagnosticul precoce se rezum la identificarea i precizarea grupelor de populaie cu
risc crescut.

Metode de investigare a factorilor de risc

1. Cohorta
Grupurile de persoane care vor fi studiate sunt definite prin caracteristici (sau
expuneri), care survin nainte de apariia neoplaziei de cercetat; grupurile sunt observate
pe timpul necesar determinrii apariiei bolii ce s-ar putea dezvolta n acea cohort.

Bolnavi
Sntoi
Expui A
B
Neexpui C
D

Riscul de boal cu expunere = A/(A+B)

Riscul de boal fr expunere = C/(C+D)

A /( A + B)
Riscul relativ datorat expunerii =

C /( C + D)

Riscul relativ este raportul dintre frecvena bolii n populaia neexpus i
frecvena n populaia expus; este mai mare ca 1, cnd riscul crete cu expunerea.
Riscul atribuabil este diferena dintre frecvena bolii n populaia expus i
frecvena n cea neexpus.

2.
Studii caz-control
Grupurile se selecteaz dup cum au sau nu boala, fiind comparate caracteristici
care ar putea fi relevante pentru cauz; este necesar controlul atent al partenerilor pentru
ca cercetarea s fie validat.

ONCOLOGIE GENERAL
11

Expui Neexpui
Cazuri a
b
Control c
d

a/b ad
Raportul expunerii (odds ratio) aproximeaz riscul relativ (RR) = =

c/d bc

Rezultatele pot fi falsificate ns prin erori metodologice, prtiniri (bias) sau
caracteristici neuniforme ale lotului studiat. Criteriile pozitive prin care asocierile
epidemiologice au o cauz posibil sunt (Hill, cit. Holland):
Evidene privind experimente pe om nu pot exista; exist ns posibilitatea de
trialuri cu factori poteniali protectori fa de efectul unui agent cancerigen.
Puterea asocierii prin cuantificarea riscului relativ.
Asocierea temporal: expunerea a precedat boala.
Gradientul de risc: relaia dintre creterea nivelului expunerii i creterea riscului.
Sensul biologic bazat pe cunotinele experimentale actuale.
Sensul epidemiologic.
Specificitatea asocierii.

Factori sau clase de factori de risc

Procentul deceselor prin cancer
(acceptabil estimat)
- Tutun
25 40
- Alcool
2 4
- Diet (inclusiv obezitate)
10 70
- Comportament reproductiv i sexual
l 13
- Ocupaie
1 8
- Poluare
1 5
- Factori iatrogeni
0,5 3
- Factori geofizici
2 4
Tabelul 2.1. Proporiile deceselor prin cancer atribuabile diferiilor factori de risc

Epidemiologia cancerului n Romnia

Incidena global a cancerelor n Romnia n 1995 era de 350,27%ooo, cu 193,14
cazuri la 100000 locuitori la brbai i 157,13 cazuri la 100000 locuitori la sexul feminin.
n ultimele decenii Romnia a nregistrat modificri profunde n structura
morbiditii i mortalitii prin cancer. Astfel, frecvena tumorilor maligne a crescut
rapid,
acestea ocupnd locul doi ntre cauzele de mortalitate dup bolile cardiovasculare.
Impactul puternic al bolii canceroase n Romnia este indicat nu numai de
numrul mare de decese prin cancer (38.000 anual, adic 13-14% din totalul deceselor)
dar i de numrul cazurilor noi (aproximativ 45.000 anual). La aceasta se adaug numrul
persoanelor bolnave de cancer aflate n via, adic aproximativ 200.000 cazuri.
Evoluia n timp a incidenei principalelor localizri canceroase s-a fcut n mod
diferit (urmrirea s-a realizat pe perioada de timp dintre 1958 i 1998).
n localizrile la nivelul aparatului digestiv, la ambele sexe, incidena cancerului
stomacului scade de la 34,33%ooo la 16,12%ooo la brbai (- 53%), iar la femei de la
19,34%ooo la 6,00%ooo (- 69%).
12
ONCOLOGIE GENERAL

n schimb, cancerele de colon i rect nregistreaz o cretere de la 4,83%ooo la
12,34%ooo la brbai (+ 155%) i la femei de la 4,72%ooo la 8,36%ooo (+ 72%).
Cancerul cavitii bucale prezint o cretere considerabil exclusiv la sexul
masculin cu 300%, precum i cancerul faringelui cu 23%.
Cancerul laringelui crete cu 80% (de la 3,39%ooo la 6,10%ooo) la sexul
masculin.
Cancerul bronho-pulmonar nregistreaz o cretere considerabil a mortalitii att
la sexul masculin: de la 19,25%ooo la 45,69%ooo (+ 137%) ct i la sexul feminin: de la
4,64%ooo la 7,55%ooo (+ 63%).
La femei, cancerul uterin scade pe ansamblu de la 21,10%ooo la 14,79%ooo
(- 30%), dar se petrece o inversare a structurii: localizarea la nivelul corpului scade de la
13,79%ooo la 3,60%ooo (- 74%), n timp ce cancerul de col uterin crete de la 7,31%ooo
la 11,19%ooo (+ 53%).
Cancerul mamar la sexul feminin cunoate o cretere important: de la 5,72%ooo
la 16,01%ooo, cretere cu +180%, ceea ce face ca aceast localizare s devin principala
cauz de deces prin cancer i n Romnia, creterea fiind mai important n mediul urban.
Dintre hemopatiile maligne, leucemiile cresc cu 29% la brbai i cu 38% la
femei.
Cifra de mortalitate de 142,95 la 100.000 locuitori situeaz Romnia n rndul
rilor cu mortalitate medie prin cancer.
Mortalitatea nu este uniform pe ntreg teritoriul rii i poate fi grupat n trei
zone:
municipiul Bucureti (204,76), judeele din vestul rii (Arad, Timi, Bihor) i
judeul Cluj cu mortalitate de peste 165;
centrul rii cu valori peste media pe ar dar sub 165: Sibiu, Mure, Slaj, Alba
i cteva judee precum Brila, Prahova, Teleorman, Botoani;
restul rii, sub media naional, cu valorile cele mai sczute n judeele Gorj i
Bacu.
n ultimii ani mortalitatea prin tumori maligne n ara noastr este ntr-o continu
cretere datorit:
scderii mortalitii generale;
creterii duratei medii de via a populaiei;
ameliorrii calitii diagnosticului i precizrii cauzelor de deces i creterii
acurateii raporturilor statistice;
creterii reale a incidenei i mortalitii prin cancere ca urmare a schimbrii
continue a condiiilor de via i munc.
Global, mortalitatea prin tumori maligne (standardizat dup standardul mondial
al populaiei) crete la brbai cu 33,90%: de la 114,44%ooo la 153,23%ooo i rmne
aproape staionar la sexul feminin: 90,69%ooo fa de 90,23%ooo.
Cancerul gastric a reprezentat principala cauz de deces prin tumori maligne n
Romnia pn n 1968, de la 38,5 descrescnd ulterior n 1987 la 22,71, locul su
fiind luat la sexul masculin de cancerul bronhopulmonar i de cel mamar la femei.
La femei cancerul gastric a manifestat aceeai tendin de descretere de la 27,2
n 1962 ajungnd la 11,63 n 1987 cnd a fost depit de cancerul mamar i de cel de
col uterin.
Se remarc o cretere mai rapid a mortalitii prin cancer n mediul urban
comparativ cu cel rural la majoritatea localizrilor.

ONCOLOGIE GENERAL
13


1. Boyle P.- Cancer epidemiology, n Pollock RE (ed) - UICC Manual of Clinical
Oncology, Wiley-Liss, Inc.New York, 1999, 131-161.
2. Larra F.- Manuel de Cancrologie, Ed. Doin, Paris, 1989.
3. Roman V., Georgescu M.- Aspecte din dinamica mortalitii cancerului n Romnia
(1958-1998) n volumul de rezumate: Programul manifestrilor i rezumatul lucrrilor
Congresului Naional de Oncologie, Bucureti,14-16 octombrie 1999, R34.
4. Schweitzer D.N.- Cancrologie clinique, Masson, Paris, 1998.

14
ETIOLOGIA CANCERELOR

CAPITOLUL 3


Datele furnizate de studiile epidemiologice cu privire la etiologia cancerelor se
mpart n dou categorii:
cele circumstaniale, derivate din interpretarea diferenelor de inciden n funcie
de sex, vrst, datele socio-economice i caracteristicile geografice, inclusiv modificarea
incidenei n timp la imigrani, precum i corelaiile dintre riscul de cancer i o serie de
alte variabile (densitatea populaiei i poluarea atmosferic);
argumente derivate din studiile analitice concepute special pentru a testa ipotezele
sugerate de prima categorie de date. Asemenea studii iau forma unor rapoarte de cazuri-
studii pe cohort sau de studii intervenionale.
Principalii ageni asociai cu o inciden i mortalitate crescut prin cancer, ntr-o
proporie semnificativ din punct de vedere statistic, sunt:
dieta;
fumatul;
infeciile;
comportamentul sexual;
profesia;
factorii geografici;
alcoolul;
poluarea;
aditivii alimentari;
poluanii industriali;
procedurile medicale.
Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni (ocupaionali,
diet, expuneri medicale).
Nu este cunoscut o cauz unic a cancerelor (cu o singur excepie, aceea a
cancerelor pulmonare a cror etiologie este n legtur cu fumatul de igarete n 80% din
cazuri), dar se presupune aciunea mai multor factori exogeni.
Majoritatea epidemiologilor apreciaz c numai 2-6% din totalul cancerelor
umane este datorat factorilor ocupaionali. Una dintre ultimele estimri presupune c
tutunul determin 20-40% din cancere, alcoolul 2-4%, dieta 10-70% (unii autori includ
aici i stilul de via i atribuie acestuia o pondere de 30-60%), comportamentul
reproductiv i sexual 1-13%, consumul de medicamente sau alte proceduri medicale
0,5-3%, factorii geografici (n principal expunerile solare) 2-10% iar infeciile parazitare
sau virale 1-10%. Suprinztor, unii autori atribuie numai 1-5% din decesele prin cancer
polurii aerului i apei.

Factorii exogeni

Fumatul de igarete
Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer
fumatului i n principal fumatului de igarete. Acesta se coreleaz n special cu
neoplasmul bronho-pulmonar, dar i cu alte tipuri de cancer precum cel al cavitii
bucale, faringelui, vezicii urinare, laringelui, esofagului.

ONCOLOGIE GENERAL
15

Implicarea fumatului n dezvoltarea cancerului este susinut de urmtoarele
argumente:
relaia nalt semnificativ dintre fumatul de igarete i mortalitatea prin cancer
pulmonar, riscul de cancer pentru toi fumtorii fiind de 11-22 de ori mai crescut fa de
nefumtori; fumtorii moderai prezint un risc intermediar;
existena unei relaii dozefect ntre consumul de igarete i riscul de dezvoltare a
cancerului pulmonar la ambele sexe; mortalitatea este semnificativ crescut prin aciunea
sinergic a altor factori: expunerea concomitent la radiaii (minerii fumtori din minele
de uraniu), expunerea profesional la azbest, alte noxe urbane;
sistarea fumatului determin o descretere semnificativ a riscului i a mortalitii
prin cancer pulmonar n comparaie cu cei ce continu s fumeze;
prezena displaziei bronice (leziune premalign) la fumtori;
inhalarea cronic a fumului de igarete sau instilarea intratraheal a diferitelor
componente din fumul de igar determin cancer pulmonar la animalele de experien
(cini i hamsteri);
studiile pe celule n cultur demonstreaz c diverii constitueni din fumul de
igar ca i extrasele condensate din acesta determin transformarea malign a celulelor
tumorale;
izolarea din fumul de igar a unor carcinogeni chimici complei i a unor
cocarcinogeni (promotori tumorali) cu activitate cert n determinarea cancerului:
hidrocarburi aromatice policiclice, nitrozamine, amine aromatice, hidrazina, nichel,
cadmiu, poloniu.
Ratele de inciden ale cancerului pulmonar au nceput s descreasc lent numai n
unele ri care au adoptat o politic ferm antifumat (SUA), datorit reducerii consumului
de tutun. Creterea spectaculoas a incidenei cancerului pulmonar la sexul feminin este
n relaie direct cu adoptarea obiceiului fumatului de ctre acest sex. Din acest moment,
ratele de inciden a cancerului pulmonar la sexul feminin sunt n cretere, iar prezumiile
sunt n continuare sumbre pn la nceputul mileniului urmtor.

Alcoolul
Consumul de alcool este n relaie cauzal cu cancerele cavitii orale, faringelui,
laringelui, esofagului i ficatului. Alcoolul acioneaz sinergic n asociere cu fumatul n
determinarea unora din cancerele menionate. n cazul cancerelor de ficat, exist
argumente puternice c acesta determin ciroz, care este un factor determinant al
hepatocarcinoamelor, datorit aciunii leziunilor cronice determinate de abuzul de alcool.
Alcoolul pur nu este carcinogen prin el nsui i pare s-i exercite efectele
carcinogene secundar leziunilor tisulare (precum n ciroza hepatic) sau prin facilitarea
asimilrii carcinogenilor prin expunerea tisular (n cancerele cavitii bucale i a celui
esofagian). Implicarea alcoolului n etiologia cancerului mamar nu este susinut nc de
date certe. Nu pare s existe nici o relaie cu cancerele de stomac, colon, pancreas sau
pulmon.

Dieta
Exist numeroase date n favoarea ideii c dieta este un factor implicat n etiologia
unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sn, ovar, corp uterin, prostat. Au
fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica
variaiile
incidenei unui anumit neoplasm n diferite ri. Consumul de pete afumat i carne
conservat prin fum (Japonia) a fost incriminat n producerea cancerului de stomac.

16

Datele epidemiologice indic faptul c un consum crescut de grsimi, proteine i
sare i o diet srac n fibre vegetale (SUA, Europa vestic) sunt asociate cu un risc
crescut pentru cancerul de colon. Incidena cancerului mamar este de asemenea crescut
n rile unde exist un consum crescut de grsimi saturate (SUA, Scandinavia). Incidena
cancerului mamar la descendenii emigranilor japonezi n SUA este la fel de mare ca i
la
populaia american autohton i mult mai mare fa de locuitorii din Japonia, fapt ce
sugereaz un rol important al dietei.
Procesul de preparare al alimentelor poate determina substane cu potenial
carcinogen. Astfel, benzpirenul i alte hidrocarburi policiclice aromatice pot fi produse
prin piroliz atunci cnd carnea este fript sau afumat.
O serie de substane adugate alimentelor pentru a le conserva sau pentru a le
conferi culoare, gust, arom sau o anumit consisten pot determina efecte potenial
mutagene, motiv pentru care unele au fost chiar ndeprtate de pe pia. De exemplu, un
coninut crescut de zaharin determin la oareci cancer vezical. La oameni nu exist
dovezi epidemiologice clare privind implicarea zaharinei n etiologia cancerelor.
Coninutul de nitrii sau nitrai (nitraii pot fi redui n nitrii n tractusul gastro-
intestinal prin intervenia Helicobacter pylori) al alimentelor, i n special al crnii,
reprezint un alt subiect controversat. Faptul c nitriii se combin cu aminele secundare
pentru a forma nitrozamine n tractul gastrointestinal, reprezint un argument esenial
pentru diminuarea consumului de nitrii ca aditivi alimentari.
Factorii din diet pot juca i un rol protector. Astfel, un consum crescut de legume
i fructe cu coninut ridicat de fibre a fost asociat constant cu un risc sczut pentru
cancerul de colon. Asemenea argumente sunt disponibile i pentru cancerele de stomac i
alte cancere epiteliale precum cele de plmn, faringe, laringe, esofag i sn.

Factorul ocupaional i industrial
Procesele chimice industriale sunt recunoscute sau suspectate ca avnd un rol
etiologic n dezvoltarea unor cancere. Factorul ocupaional ar fi responsabil de circa 2-
4%
din totalitatea deceselor prin cancer. Aceti factori au fost identificai datorit asocierii
strnse ntre unele cancere i expunerea la factorii ocupaionali sau la noxele industriale.
Relaia de asociere este susinut de urmtoarele argumente:
- creterea incidenei cancerelor de vezic urinar la muncitorii expui la compusul
chimic 4-amino-difenil;
- expunerea ocupaional la fibrele de azbest determin o cretere a incidenei
cancerelor pulmonare, mezotelioamelor i cancerelor digestive. Fumatul de igarete i
expunerea la azbest acioneaz sinergic n producerea cancerelor;
- creterea frecvenei leucemiei la muncitorii expui la benzen;
- muncitorii expui la bis-clorometileter prezint un risc crescut pentru cancerul
pulmonar microcelular (small cell);
- exist un risc crescut de cancer pulmonar la cei din industria cromului;
- expunerea profesional la 2-naftilamin este cunoscut de mai mult timp a
determina cancer de vezic urinar;
- profesiile care presupun expuneri la crbune, gudron, vaselin i ulei ars (cu
coninut ridicat de hidrocarburi aromatice policiclice) sunt asociate cu un risc crescut
pentru cancerele de piele, plmn, vezic urinar i tract gastrointestinal;
- incidena crescut a osteosarcoamelor la muncitorii din industria reclamelor
fluorescente (unde se utilizeaz vopsele fosforescente ce conin radiu i mezothoriu).

ONCOLOGIE GENERAL
17

Erbicidele
Sunt un grup heterogen de substane chimice larg utilizate n agricultur,
silvicultur i grdinrit. Erbicidele utilizate includ printre componente acidul 2,4
dicloro-
fenoxiacetic (cunoscut i ca agentul Orange), 2,3,7,8 tetraclorodibenzo-p-dioxina
(TCDD), triazine, amide, benzoai, carbonai, trifluoruri i uracili. Erbicidele sunt
implicate n creterea incidenei unor cancere precum cele de colon, plmn, rinofaringe,
prostat, ovar, a sarcoamelor de pri moi precum i a unor hemopatii maligne ntre care
leucemiile, mielomul multiplu i limfoamele nonhodgkiniene.

Poluarea atmosferic i a apelor
Dovada c potenialii carcinogeni coninui n aer sau ap pot determina cancere
este bazat pe unele date epidemiologice. Unul dintre aceste argumente este susinut i de
relaia liniar ntre doza de carcinogen i numrul cazurilor de cancere. Studiile actuale
au
estimat rolul polurii atmosferice la procente mai reduse. n metropolele cu poluare
atmosferic intens determinat de coninutul crescut n benzpiren al gazelor de
eapament, nu s-a consemnat o inciden mai crescut a cancerelor pulmonare fa de
mediul rural.
Dei au fost observate corelaii clare ntre expunerile profesionale la carcinogenii
chimici i unele cancere, incidena total a cancerelor n zonele industrializate nu este mai
mare. Mai mult, dei n unele ri au fost raportate diferene ntre mediul rural i cel urban
pentru cteva cancere umane, acestea tind s dispar n condiiile n care ceilali factori
de
mediu sunt asemntori.

Radiaiile ionizante
Efectele carcinogenice ale radiaiilor ionizante au fost descoperite n urma
studiilor asupra persoanelor expuse ocupaional, n scop diagnostic sau terapeutic la
radiaii precum i asupra supravieuitorilor bombardamentelor atomice de la Hiroshima i
Nagasaki din 1945.
n primii ani dup descoperirea radiaiilor X (1895-1898) a fost observat apariia
epitelioamelor maligne ale pielii (104 cazuri raportate n 1914). n 1944 a fost recunoscut
rolul radiaiilor ionizante n creterea incidenei leucemiilor la radiologi. Tipul de
neoplasm aprut la indivizii expui radiaiilor ionizante depinde de doza de iradiere,
vrsta n momentul expunerii i sexul persoanei. Astfel, la 25-30 de ani dup iradierea
total a trunchiului, se observ o cretere a incidenei cancerelor de sn, tiroid, plmn,
stomac, glande salivare, tract gastrointestinal i limfoame.
Perioada dintre iradiere i apariia cancerului depinde de mrimea suprafeei
iradiate. Tumorile solide i leucemiile asociate cu iradierea prenatal devin evidente n
primii 2-3 ani dup natere. Perioada de laten postiradiere n cazul unei expuneri
postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii i de peste 20 de ani pentru tumorile solide.
Creterea incidenei leucemiilor i tumorilor solide este mai evident dup iradierea
prenatal dect n cazul celei postnatale. Datele actuale sugereaz c riscul descrete
odat cu creterea vrstei n momentul iradierii.

Radiaiile ultraviolete
Este cunoscut de mai mult timp c expunerea la radiaiile ultraviolete determin
cancere la oameni. Asocierea ntre cancerele cutanate i expunerea la lumina solar a fost
observat n 1907 de ctre dermatologul William Dubrewith. Radiaiile ultraviolete au
energie joas i penetran redus. Deoarece pielea este cea care absoarbe radiaiile,
aceasta reprezint prima int pentru carcinogenez.
18

Argumentele care susin asocierea ntre cancerele cutanate i radiaiile ultraviolete
sunt urmtoarele:
- cancerele cutanate apar predominant n regiunile expuse la lumina solar: cap, gt,
brae, mini i buze la femei, torace la brbai;
- cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagr la care pigmentul cutanat
protejeaz pielea de radiaiile ultraviolete;
- incidena cancerelor cutanate i nivelul de expunere la razele solare sunt ntr-o
corelaie direct;
- cancerele cutanate pot fi induse n laborator pe animale de experien prin
expunerea repetat la radiaiile ultraviolete;
- afeciunile asociate cu incapacitatea de reparare a leziunilor ADN determinate de
radiaiile ultraviolete sunt asociate cu o frecven crescut a cancerelor de piele. De
exemplu, pacienii cu o boal ereditar numit xeroderma pigmentosum (boal ereditar
caracterizat prin deficite genetice de reparare a ADN-ului celular) dezvolt frecvent
cancere cutanate.
Att leziunile cutanate melanice ct i cele nemelanice sunt asociate cu o expunere
intens la radiaiile ultraviolete, dei relaia doz-efect este mai puin evident n cazul
melanoamelor.
Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt carcinoamele bazocelulare care
sunt invazive local dar nu devin aproape niciodat metastatice. Carcinoamele
spinocelulare, mai agresive i cu metastazare mai frecvent, ca i melanomul malign
cutanat care este rapid metastazant, sunt cancere cutanate induse mai rar de radiaiile
ultraviolete.

Radonul
Este un gaz radioactiv ubiquitar n atmosfera terestr. Rezult din produsele de
degradare radioactiv a 236Ra. Radiumul se gsete n cantiti substaniale n soluri i
roci, ca i n materialele de construcii. n unele regiuni geografice radonul poate atinge
cantiti semnificative.
Studiile epidemiologice au atras atenia c expunerile la nivele crescute de radon
determin cancere bronho-pulmonare. Majoritatea acestor studii implic minerii din
exploatrile de uraniu. Creterea incidenei cancerelor pulmonare la minerii din
exploatrile de uraniu din Germania i Cehia a fost observat nc de acum 60 de ani.
Ulterior, creterea incidenei cancerelor pulmonare a fost semnalat i la minerii din
exploatrile de zinc, fier i fluor. n aceste mine nivelul de radon era, de asemenea,
crescut. Riscul de cancer pulmonar crete la minerii fumtori.
Din anii 80 s-a semnalat o cretere a incidenei cancerelor pulmonare la cei ce
locuiesc n locuine construite cu materiale bogate n radon. Totui riscul real este
supraestimat, neexistnd o asociere semnificativ cu cancerul pulmonar, chiar pentru
nivele de expunere de pn la 4pCi/l de aer.
Datele actuale pledeaz pentru faptul c o expunere de sub 4pCi/l de aer poate
determina o cretere cu 1% a frecvenei cancerelor pulmonare, n timp ce fumatul de
igarete crete riscul de cancer pulmonar de cel puin 10 ori.

Cauze iatrogene (chimioterapie, radioterapie, alte tratamente)
Dintre mai multe clase de medicamente care au fost suspicionate a avea un rol
carcinogen, medicaia citotoxic anticanceroas (citostaticele) este apreciat a avea un
risc crescut de cancer.

ONCOLOGIE GENERAL
19

Astfel, agenii alkilani (de exemplu Ciclofosfamida, Clorambucilul, Melphalanul
i Busulfanul) sunt cunoscui a aciona asupra ADN-ului ntr-o manier similar cu aceea
a carcinogenilor chimici. Alte citostatice, precum antraciclinele (Doxorubicina etc.) i
Cisplatinul, au efecte mutagenice la animalele de experien dar acestea nu au fost
demonstrate i la om.
Cancerele secundare survin dup o perioad de laten, n special n urma
tratamentelor citostatice efectuate n perioada copilriei. S-a estimat c 312% din copiii
tratai pentru cancere vor dezvolta un nou cancer ntr-un interval de 20 de ani de la
momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori mai mare fa de persoanele fr un
asemenea tratament.
Expunerea la radioterapie i la citostatice precum agenii alkilani (Nitrogen
mutar, Ciclofosfamid, Procarbazin sau nitrozuree) este cunoscut ca fiind un factor de
risc important pentru cancer. Circa 25% din cei ce dezvolt un al doilea cancer pot
prezenta un sindrom de susceptibilitate genetic precum sindromul Li Fraumeni sau
neurofibromatoza.
Cea mai frecvent malignitate care este asociat cu alte cancere secundare pare s
fie retinoblastomul (la cei cu aceast afeciune sunt frecvente ca a doua malignitate
osteosarcoamele i sarcoamele de pri moi).
Tumorile cerebrale sunt semnalate la cei la care s-a efectuat radioterapie cranian.
O inciden crescut a limfoamelor maligne a fost observat la cei la care s-a efectuat un
transplant de organ, pentru care au primit o perioad mai lung de timp medicaie
imunosupresoare. Cel mai utilizat medicament cu efect imunosupresor este Ciclofosfa-
mida care poate determina limfoproliferri maligne, inclusiv limfoame.
i alte medicamente au fost suspicionate pentru capacitatea lor de a determina
cancere. De exemplu, au fost comunicate cazuri de tumori hepatice la pacieni cu
afeciuni hematologice tratai perioade lungi de timp cu steroizi androgenici precum
oximetholona.
Mai multe studii indic faptul c abuzul de analgetice coninnd fenacetin
determin necroz papilar renal. S-a sugerat c aceasta este n legtur cu dezvoltarea
ulterioar a carcinomului renal ntr-un numr de cazuri.

Infeciile
Cancerul nu este o boal infecioas n adevratul sens al cuvntului. Unele
cancere sunt asociate cu infecii predominant virale, dar i de alte etiologii. Amintim
asocierea ntre infecia cu virusul Epstein-Barr i limfomul Burkitt sau ntre virusul
hepatitei B i cancerele de ficat, ntre infecia cu HTLV 1 i leucemie sau ntre infecia cu
virusurile Papilloma i cancerele de col uterin. Mai multe neoplazii sunt asociate cu
infecia HIV precum sarcomul Kaposi, limfoamele non-hodgkiniene cerebrale i boala
Hodgkin care survin frecvent la bolnavii aflai n stadiul SIDA.
Infeciile cu anumii parazii par s fie capabile s iniieze o serie de evenimente
celulare care culmineaz cu dezvoltarea neoplaziei la anumii indivizi.
Cea mai cunoscut asociere este aceea dintre cancerul de vezic urinar i infecia
cu Schistosoma haematobium sau ntre infeciile parazitare cu Clonorchis sinensis i
Opistorchis felineus i cancerele de ci biliare (colangiocarcinom) frecvente n unele
regiuni din China. Alte infecii schistosomiale ( S. mansoni i S. japonicum) au fost
asociate cu un risc crescut de cancer rectal, dar aceste asocieri nu sunt clar demonstrate.
Dintre infeciile bacteriene, trebuie amintit asocierea ntre Helicobacter pylori i
riscul crescut de cancer gastric.

20

Factorii endogeni i ereditatea

Hormonii
Printre factorii de risc asociai cancerului de sn sunt inclui: vrsta n momentul
menarhei, vrsta la prima sarcin i vrsta la menopauz. Aceste date sugereaz un rol al
estrogenilor i prolactinei n apariia cancerul mamar. Producia acestor hormoni crete n
apropierea menarhei i ncepe s descreasc la femeie dup prima sarcin, ceea ce
probeaz un efect protector al sarcinii. Aceti hormoni pot aciona ca promotori pentru
celulele iniiate de unii carcinogeni, iar durata expunerii determin riscul femeii
susceptibile de a dezvolta cancer mamar.
Estrogenii au fost utilizai extensiv n tratamentul simptomelor postmenopauzale
i pentru profilaxia osteoporozei. Exist o asociere evident ntre utilizarea terapiei
estrogenice netamponate cu progesteron i creterea riscului de cancer endometrial.
Unele date sugereaz c tratamentul ciclic cu doze reduse de estrogeni urmat de
progestine la femeile n postmenopauz nu ar crete riscul de carcinom endometrial.
Rolul terapiei de substituie hormonal n cancerul mamar este controversat.
Datele disponibile indic faptul c riscul asociat utilizrii pe termen scurt (mai puin de
9 ani) a estrogenilor este minim. Un risc de 1,52 ori mai crescut fa de martori apare
dup tratamentul continuu timp de 15-20 de ani.
Mai multe studii epidemiologice au indicat c utilizarea contraceptivelor orale nu
influeneaz semnificativ riscul de cancer mamar. Totui, se menioneaz o uoar
cretere a acestui risc la unele subgrupe de femei. Acestea includ femeile care au utilizat
contraceptive timp de mai muli ani naintea vrstei de 25 de ani sau naintea primei
sarcini, femeile ce continu s utilizeze contraceptive orale la vrste de peste 45 de ani,
femeile cu menarh precoce i cele cu istoric familial de cancer mamar.
Mai multe studii au raportat c utilizarea dietilstilbestrolului (DES) n timpul
sarcinii este asociat cu un risc de circa 1,5 ori mai mare fa de populaia general pentru
dezvoltarea cancerului de sn. Apariia adenocarcinoamelor vaginale la femeile a cror
mame au fost tratate cu DES n cursul perioadei precoce a sarcinii cu intenia de a preveni
avortul este un alt exemplu de neoplasm indus hormonal.
Dei utilizarea hormonilor exogeni poate fi asociat cu un risc crescut de cancer
mamar, acest risc este relativ redus n comparaie cu factorii de risc majori.
Medicaia antiestrogenic cu Tamoxifen (blocant al receptorilor periferici ai
estrogenilor) utilizat n tratamentul cancerelor mamare avansate i precoce (ca tratament
adjuvant) prezint un risc crescut de dezvoltare a carcinomului endometrial.
La brbat, criptorhidia este asociat cu un risc foarte crescut pentru cancerul
testicular. Corectarea chirurgical a criptorhidiei determin ntr-o mic msur scderea
acestui risc.
Incidena crescut a cancerelor testiculare la rasa neagr a fost asociat cu nivele
mai crescute ale testosteronului la mame n timpul sarcinii.

Comportamentul sexual i reproductiv
Caracteristicile reproductive au fost implicate n producerea unor cancere precum
cele uterine, ovariene i mamare. Aceste cancere sunt mai rare la femeile cu muli copii,
n special la cele cu sarcini la vrste tinere, fa de femeile fr copii. Cancerul uterin este
asociat cu contactele sexuale frecvente la vrste precoce i cu parteneri diveri. Aa cum
va fi menionat ulterior, acestea sunt asociate unor infecii virale transmisibile sexual
precum cele cu virusurile Papilloma.

ONCOLOGIE GENERAL
21

Cancerele motenite (cu transmitere ereditar)
n cauzalitatea cancerelor pot fi implicate o serie de trsturi genetice. Astfel,
pentru unele cancere exist dovezi concludente ale participrii factorului familial, n timp
ce altele survin la indivizi care prezint anumite defecte genetice care i fac mai
susceptibili la agenii carcinogeni.
Cancerele ereditare reprezint un mic procent din totalitatea cancerelor (1-2%),
nsumnd aproximativ 50 de cancere. Anumite tumori prezint o nalt penetrabilitate
familial. De exemplu, circa 40% din retinoblastoame (tumori oculare ale copilului) i
20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare) i neuroblastoame prezint o
transmitere autosomal dominant. Un alt exemplu de boal ereditar cu transmitere
mendelian dominant este i polipoza adenomatoas familial (PAF) cu o rat de
penetran de 80% ntre membrii familiei. Cancerele de colon pot surveni la aproape toi
pacienii cu PAF netratai. Aceti pacieni prezint o predispoziie crescut la dezvoltarea
i a altor tipuri de cancere precum tumori subcutanate i osteosarcoame.
Cancerul de sn a fost de mult timp considerat ca fiind un cancer familial.
Asociaii similare au fost notate i n cancerele ovariene. Studiile genetice au relevat
asocierea cancerului de sn cu alte cancere precum cele de ovar, endometru, colon,
sarcoame de pri moi, tumori cerebrale sau leucemii. Aceste asocieri au fost explicate pe
baza existenei unor anomalii cromozomiale specifice, care determin apariia neoplaziei
la nivelul mai multor organe.
Studiile actuale au identificat n cancerul mamar i ovarian implicarea genelor
BRCA1 (localizat pe cromozomul 17) i BRCA2 (pe cromozomul 13), implicate n
repararea leziunilor ADN.
Sindromul Li Fraumeni const n asocierea unor cancere de sn, tumori cerebrale,
sarcoame de pri moi, leucemii ce afecteaz membri diferii ai unei familii. Acestea sunt
legate de pierderea (deleia) unei gene localizate pe cromozomul 17 numit p53, cu rol n
semnalarea defectelor ADN i n inducerea apoptozei.
n 1964 Miller i colaboratorii au descris asocierea dintre tumora Wilms i alte
defecte congenitale precum aniridia, hemihipertrofia, retardul mintal, anomalii
genitourinare asociate indicnd posibilitatea transmiterii ereditare a acestor neoplasme.
Studiile citogenetice au relevat o deleie a braului scurt al cromozomului 11, sugernd
prezena la acest nivel a unei gene supresoare.
Tumorile cerebrale sau leucemia acut mieloblastic pot apare pe fondul unei
neurofibromatoze de tip 1 sau 2 ca urmare a alterrii unei gene situate pe cromozomul 17,
respectiv 22, ce intervine n transmiterea mesajelor intracelulare.
Sindromul neoplaziilor endocrine multiple nsumeaz cancere tiroidiene sau ale
insulelor pancreatice asociate cu feocromocitoame, hiperplazii de paratiroid i adenoame
hipofizare, fiind determinat de alterri ale genei codante a unui receptor membranar al
factorilor de cretere.
Ataxia-telangiectazia este un sindrom caracterizat prin incapacitate de reparare a
leziunilor ADN, manifestat n plan clinic prin ataxie cerebeloas, telangiectazie cutanat
i apariia de limfoame maligne. O alterare genic similar st la baza sindromului numit
xeroderma pigmentosum ce determin o susceptibilitate crescut de apariie a cancerelor
cutanate.
Afeciunile genetice motenite, care pot determina predispoziie pentru afeciuni
maligne, numite de aceea i sindroame preneoplazice ereditare (n care aproape 10%
dintre pacieni dezvolt cancere), pot fi clasificate n urmtoarele categorii:
- sindroame hamartomatoase: neurofibromatoza multipl, boala von Hippel-Lindau,
exostoza multipl, sindromul Peutz-Jeghers;
22

- genodermatoze: xeroderma pigmentosum, albinismul, epidermodisplazia
veruciform, sindromul Wermer sunt sindroame genetice cu transmitere dominant i cu
predispoziie pentru melanomul malign cutanat;
- sindroame cu fragilitate cromozomic: sindromul Bloom, anemia aplazic
Fanconi, sunt afeciuni autosomale recesive cu predispoziie pentru leucemii;
- sindroame de imunodeficien cu predispoziie primar la limfoame: sindromul
Wiscott-Aldrich, sindromul ataxie-telangiectazie.

Concluzii

Studiile epidemiologice au demonstrat c factorii de mediu concretizai n
aa-numitul stil de via determin 80% din totalitatea cancerelor. De aici concluzia c
aceeai proporie de cancere ar putea fi prevenite.
Brbatul ideal nu trebuie s bea sau s fumeze, trebuie s mnnce alimente
srace n grsimi dar bogate n fibre vegetale, fructe proaspete i legume, s evite
consumul neraional de medicamente i examenele radiologice prea dese, precum i
expunerea excesiv la soare.
Femeia ideal va trebui s urmeze aceleai recomandri i sugestia de a avea
mcar o sarcin la vrst tnr (sub 30 de ani) i de a nu avea relaii sexuale cu parteneri
multipli.
Avnd n vedere c poluarea atmosferic nu poate fi evitat n totalitate (de altfel
este responsabil numai de 2% din totalul cancerelor) i c ali factori necunoscui
(inclusiv cei genetici) determin circa 4% din cancere, se presupune c s-ar putea
descrete mortalitatea prin cancere cu circa 84% prin simple aciuni de profilaxie
individuale.
Scopul principal al epidemiologiei este de a furniza informaiile necesare pentru
prevenie. Pentru acele cancere asociate cauzelor incluse sub numele de stil de via,
factorii de risc cunoscui nu sunt suficient de bine caracterizai pentru a permite msuri
preventive eficace. Este important a se recunoate c identificarea cauzelor unui cancer
dat nu este suficient prin ea nsi pentru a justifica eforturile preventive. Educaia (att
a
profesionitilor ct i a publicului larg) asociat cu eforturi susinute de prevenie sunt
msurile recomandate chiar i n cazurile cnd cauzele nu sunt bine cunoscute.


1. Daly Schweitzer N. - Cancrologie clinique, Masson, Paris, 1998.
2. Larra F. - Manuel de Cancrologie, Ed. Doin, Paris, 1989.
3. Ruddon W.R. - Cancer biology, 3th edition, Oxford University Press, New York,
1995.

ONCOLOGIE GENERAL
23

CAPITOLUL 4

ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

Cancerul poate fi considerat ca o alterare a sistemelor care controleaz i regleaz
diviziunea celular, rezultnd generaii de celule cu modificri progresive ale fenotipului
care se multiplic continuu i anarhic. Ca urmare, problema esenial a oncologiei o
constituie elucidarea mecanismelor prin care celula normal este transformat n celul
malign, scpat de sub controlul proliferrii normale i a limitrii teritoriale.
Carcinogeneza este definit ca fiind procesul stadial de achiziionare de ctre
celul a unor proprieti care permit fenotipul malign (proliferarea necontrolat,
invazia local i metastazarea) sau cascada de evenimente ce conduc la transformarea
unei celule normale, adesea o celul clonogenic (celula stem), la cancer.
Dezvoltarea fenotipului malign este rezultatul unor interaciuni multiple ntre
diveri factori exogeni i endogeni (genetici, hormonali, imunologici i metabolici).
Carcinogenul poate fi definit ca agentul a crui administrare determin la
animalele de experien o inciden semnificativ crescut statistic a neoplaziilor, de
unul sau mai multe tipuri histologice, fa de animalele care nu sunt expuse la aceti
carcinogeni. Studiile epidemiologice au dovedit c apariia neoplaziilor este rezultatul
agresiunii unor ageni carcinogeni care pot fi chimici, fizici i virali, asociai n msur
mai mare sau mai mic cu aciunea factorilor endogeni.

Carcinogeneza chimic

Carcinogenii chimici sunt cunoscui c afecteaz ADN-ul celular i induc
mutageneza n anumite condiii. Dei din secolul XVIII s-a descoperit faptul c
organismul expus la factori chimici compleci poate dezvolta cancer, doar dup 75 de ani
au fost obinute modele animale pentru studiul carcinogenezei. Prima observaie ce a
permis asocierea unei substane chimice cu un cancer a fost fcut de John Hill care n
1761 a sesizat o frecven crescut a cancerului nazal la cei ce prizau tutunul. n 1779,
Percivall Pott comunica o inciden crescut a cancerului de scrot la persoanele care n
copilrie au fost coar. 100 de ani mai trziu, von Volkmann n Germania i Bell n
Scoia
au observat cancere de piele la muncitorii a cror tegumente au venit n contact cu taninul
sau cu uleiul de parafin (ce conin hidrocarburi policiclice aromatice). n 1895, Rehn a
raportat dezvoltarea cancerelor de vezic urinar la muncitorii din industria coloranilor
din Germania. n 1915 Yamagiwa i Ichikawa au indus cancere de piele la iepuri prin
aplicarea repetat pe pielea urechii acestora a gudronului. Aceast observaie i altele
similare au dus la cutarea agentului activ din praful de crbune, fiind astfel identificate
hidrocarburile policiclice aromate (HAP).
Inducia altor tumori de ctre alte substane chimice i hormonale a fost descris
n 1930, inclusiv inducia tumorilor de ficat la oareci i obolani cu 2,3-naftilamin
(Hueper Wiley i Wolf) i a cancerului mamar la oareci masculi prin administrare de
estrogeni. Lista carcinogenilor cunoscui a fost lrgit dup 1940 prin descoperirea
carcinogenicitii 2-acetilaminofluorenului, hidrocarburilor policiclice aromatice,
uretanului, srurilor de beriliu i a agenilor alkilani.

24

Mecanismele de aciune ale carcinogenilor chimici
Carcinogenii descoperii pn n prezent se prezint ca o varietate de structuri
chimice fr similitudini aparente.
Majoritatea carcinogenilor chimici trebuie mai nti s sufere metabolizarea de
ctre organism pentru ca ulterior aceti metabolii chimici activi s reacioneze cu
ADN-ul, ARN-ul i proteinele celulare.
Cea mai mare parte a xenobioticelor (substane chimice nealimentare provenite
din mediul exterior, inclusiv carcinogenii chimici) sunt puin solubile n ap i nu pot fi
eliminate direct de ctre rinichi. Excreia xenobioticelor depinde de metabolizarea
acestora care comport n general dou etape de metabolizare:
I. Etapa de activare - au loc o serie de reacii chimice numite reacii de faz unu
care constau n oxidarea substanelor chimice, fenomene ce se petrec cu ajutorul
enzimelor oxidative ale sistemului citocromilor P-450. n cursul acestor reacii iau natere
produi activi intermediari (precum epoxizii) care vor realiza legturi covalente cu
ADN-ul celular.
II. Etapa de metabolizare (de conjugare) - n care are loc transformarea
substanelor oxidate anterior n derivai glucuronid i sulfat sau conjugarea cu acid
mercaptopuric, compuii rezultai fiind apoi rapid eliminai. Nivelul acestor enzime este
controlat de mecanisme genetice. Distribuia cancerelor la nivelul diferitelor organe
reflect att nivelul acestor enzime n esuturi ct i nivelul expunerii la carcinogenii
chimici. La om exist o puternic variabilitate individual a activitii acestor enzime,
ceea ce indic un polimorfism genetic al metabolismului care se manifest prin faptul c
numai o anumit proporie a indivizilor expui la agresiunea xenobiotic vor dezvolta o
neoplazie. Susceptibilitatea individual pentru diverse cancere a putut fi corelat cu unele
particulariti metabolice. Exemplu este relaia dintre degradarea debrisoquinei (medica-
ment antihipertensiv utilizat n anii 60 n SUA) i riscul pentru cancerul pulmonar.
Indivizii cu o metabolizare lent a debrisoquinei (proces controlat de enzimele sistemului
citocromilor P-450) prezint o probabilitate de 6 ori mai redus fa de cei cu metabo-
lizare rapid. Un aspect asemntor a fost descris i n cancerele de sn i colorectale la
care apare un exces de tumori printre indivizii cu o metabolizare rapid a arilaminei.
Rolul normal al enzimelor ce acioneaz n carcinogeneza chimic este de a
converti componentele strine, lipofile care s-ar acumula n organism, n forme hidrofile
ce pot fi rapid excretate. n tendina de a crea compui hidrofili, enzimele implicate n
metabolismul xenobioticelor se comport ca o sabie cu dou tiuri. Astfel, n timp ce
pe de o parte, activarea metabolic este esenial pentru epurarea componentele toxice, pe
de alt parte metaboliii generai sunt nalt reactivi i determin leziuni celulare.
Dintre substanele cu rol carcinogen confirmat amintim:
2-acetilaminofluorenul (AAF) care este convertit metabolic ctre un carcinogen
mult mai potent metabolic: N-hidroxi-AAF care este mutagen;
Hidrocarburile policiclice aromatice (HAP) care sunt descompuse metabolic pn
la stadiul de epoxizi la nivelul inelului K;
Alte amine aromatice precum nitrozamidele i nitrozaminele (de exemplu
N-metil-N-nitrozureea i metil-N-nitro-N-nitrozoguanina) sunt transformate direct n
specii alkilante specifice prin reacii chimice, la pH tisular normal. Componentele
N-nitrozo induc tumori ntr-o varietate de esuturi, inclusiv la locul de aplicare.
Excepia de la activarea metabolic expus anterior o prezint unele substane
numite ageni alkilani (care elibereaz radicalul alkil n mediul solubil) precum azot
mutarul (mecloretamina) sau nitrozureea, care sunt electrofile per se i capabile s
reacioneze covalent cu ADN-ul fr a necesita metabolizare celular.

ONCOLOGIE GENERAL
25

Dei carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN-ului sau acelai agent
poate produce mai multe tipuri de legturi, tipul leziunilor ADN este destul de
caracteristic pentru a identifica carcinogenii implicai.
Principalul sediu de legare este la nivelul poziiei O6 al guaninei, situs implicat n
mperecherea bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare n momentul replicrii ADN. Un
alt situs de legare preferenial este cel al aminelor aromatice la nivelul C8 al guaninei,
care
determin distorsiuni n orientarea spaial a catenelor ADN. Natura mutaiilor reflect
specificitatea chimic a cancerigenilor i, n acelai timp, o anumit gen poate prezenta
mutaii diferite n funcie de cancerigenii implicai n producerea unor tumori specifice.

Carcinogeneza chimic - proces multistadial
Studiile experimentale privind carcinogeneza la oarece au demonstrat c acest
proces decurge n dou etape: iniierea i promoia, n funcie de rspunsul animalului la
administrarea independent sau secvenial.
Carcinogenii chimici necesit obinuit administrri repetate la animal pentru a
produce tumori experimentale. O trstur caracteristic a carcinogenezei este perioada
de laten dintre momentul aplicrii agentului i apariia tumorii. Perioada de laten este
invers proporional cu doza zilnic i doza total a carcinogenilor necesare pentru a
induce tumori hepatice (1g n fiecare caz). Aplicrile repetate pe pielea oarecelui a
carcinogenului chimic precum benzpirenul determin apariia tumorii, n timp ce o
singur aplicare a carcinogenului este ineficace. Dac o singur aplicare de carcinogen
este nsoit de aplicri repetate ale unei substane necarcinogene dar promotoare
(precum uleiul de croton sau esterii de forbol), se obin rapid tumori. Prima substan
cunoscut ca fiind promotoare a fost esterul derivat din planta croton. Tratamentul cronic
cu acest agent n absena unui tratament iniial nu determin o cretere a frecvenei
tumorilor.

Figura 4.1. Demonstrarea experimental a stadiilor de iniiere i promoie n
carcinogeneza cutanat la oarece (Pitot):
X - aplicarea iniiatorului (hidrocarburi policiclice)
- aplicarea promotorului (ulei de croton)

n urma acestor experimente pe pielea de oarece, ficatul de obolan i utiliznd i
alte modele, s-a ajuns la concluzia c intervalul de timp dintre administrarea
carcinogenului i apariia tumorii poate fi mprit n dou etape distincte:
26

Iniierea este primul stadiu, care rezult din administrarea direct a
carcinogenului chimic. Iniierea este procesul rapid ireversibil prin care se produc
modificri discrete dar permanente ale ADNului celular sau alterarea ireversibil a
structurii genetice a unei celule, rezultnd o celul cu potenial evolutiv spre o clon
malign. Dat fiind abundena agenilor iniiatori din mediul extern (alimentari, chimici,
fizici) sau intern (hormoni, particulariti metabolice) apariia uneia sau mai multor celule
iniiate devine o posibilitate evident n toate esuturile cu rat crescut de proliferare,
fiind necesar cel puin o mitoz pentru fixarea unei leziuni.
Promoia este al doilea pas al carcinogenezei. Promoia este procesul prin care
celula iniiat dobndete capacitatea de diviziune selectiv i de expansiune clonal
prin dereglarea creterii i diferenierii. Cu alte cuvinte, promoia este procesul n care
este stimulat formarea tumorii n esuturile ce au fost expuse n prealabil la un agent
iniiator. Spre deosebire de iniiere, promoia implic o serie de modificri celulare i
tisulare ce au loc n cursul perioadei de laten i care sfresc prin naterea unei celule
autonome. Agenii promotori sunt complet lipsii de activitate cancerigen sau mutagen,
dar cnd sunt administrai n asociere cu cocarcinogenii efectul este sinergic. Trebuie
amintit c hormonii, i n special estrogenii, exercit aciuni promotoare i nu de iniiere.
n teoria carcinogenezei generale este implicat i un al treilea timp numit
progresie, n care celulele formeaz progresiv o tumor malign.
Aceste stadii ale carcinogenezei au fost identificate i n alte esuturi dect pielea
de oarece (ce a devenit un model al evoluiei tumorale n trepte) precum: ficatul,
colonul,
vezica urinar i pulmonul.(tabel 4.1).

INIIEREA PROMOIA PROGRESIA
Ireversibil, cu memorie
Reversibil, non-aditiv Iniial reversibil i
influenat de factorii de
mediu, apoi ireversibil
Originea ntr-o celul stem

Modificri morfologice
distincte
Diviziunea celular necesar Dependent de administra-

pentru fixarea leziunilor
rea substanei promotor
Posibilitatea
Dependent de factori

apariiei spontane
exogeni sau endogeni
promotori
Fr rspuns sau prag maxim
Prag msurabil, dar efectul

depinde de doza agenilor
iniiatori i promotori
Manifestarea leziunilor
Neoplasmul promovat este Tumori benigne sau
depinde de condiiile
identificabil
maligne
ulterioare de promoie
Tabelul 4.1. Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei

n prezent, cele mai multe informaii privesc: iniierea, promoia i progresia.
Recent, n procesul carcinogenezei au fost incluse i alte etape (n total 6-7) precum:
creterea, conversia i propagarea.
Creterea este etapa care ar urma iniierii ca un stadiu de cretere sau expansiune
clonal a celulelor iniiate, diferit de promoie; informaiile detaliate despre acest stadiu
nu sunt nc disponibile.
ONCOLOGIE GENERAL
27

Conversia este stadiul ce ar succeda promoiei, prin care mici grupuri de celule
clonale, potenial reversibile i ncep evoluia ireversibil ctre malignitatea clinic;
conversia este puin dependent de factorii externi. n prezent, acest stadiu este nc n
domeniul ipotezelor datorit puinelor date disponibile.
Propagarea urmeaz conversiei i este caracterizat prin creterea clonal
expansiv a unor mici grupuri de celule maligne restante n anumite esuturi. Factorii de
mediu par s joace un rol minor n cadrul acestui proces, ce este mai curnd dependent de
prezena sau absena unor factori interni ai gazdei (ex. estrogenii n cancerul mamar).
Timpul de propagare poate dura de la cteva luni la civa ani de evoluie. n cadrul
acestui stadiu, celulele maligne pot crete de la 1.000 la 1.000.000 celule, numr totui
prea mic pentru a putea fi puse n eviden de mijloacele disponibile actual.
Carcinogenii chimici sunt identificai prin capacitatea lor de a determina tumori
maligne dup administrare. Substanele care acioneaz att ca iniiatori ct i ca
promotori sunt numii carcinogeni complei.
Carcinogenii chimici interacioneaz cu ADN-ul celular din celulele int prin
producerea unor legturi covalente. Modificrile ce se produc pot deveni ireversibile
atunci cnd mecanismele genetice normale de reparare ale ADN-ului celular nu i
ndeplinesc funcia. Astfel, unele forme de leziuni ale ADN-ului pot fi reparate prin unul
sau mai multe procese ce joac un rol protector important n faa efectelor carcinogenilor
chimici. Mecanisme precum: excizia leziunilor ADN naintea replicrii, recombinarea
materialului lezat i reparrile postreplicare sunt numai cteva din mecanismele propuse.
De exemplu, leziunile ADN produse de ctre acetilaminofluoren sunt reparate prin
mecanisme de excizie, n timp ce leziunile determinate de benzpiren sunt reparate
postreplicare. Posibilitatea ca n urma iniierii leziunile s devin permanente face
necesar ca celulele alterate de carcinogeni s parcurg un ciclu de proliferare, astfel nct
leziunile ADN s fie replicate naintea reparrii. Stimulii de replicare mitogeni acioneaz
n sensul promoiei acolo unde are loc stimularea selectiv ctre replicare a celulelor
iniiate i inhibarea selectiv a celulelor neiniiate.
Studiile experimentale au permis delimitarea diferitelor proprieti ale agenilor
iniiatori fa de a celor promotori. Agenii iniiatori determin tumori dac sunt adminis-
trai n doze suficiente, n timp ce agenii promotori nu permit transformarea malign
chiar dac sunt administrai n doze suficiente, dar naintea agenilor iniiatori fiind ns
activi un timp ndelungat dup ncetarea expunerii la agentul iniiator. Stimulii promotori
trebuie administrai repetat i la intervale de timp scurte (doza total nu este att de
important, sugernd participarea unor mecanisme reversibile). Promoia prezint dou
caracteristici: reversibilitatea expansiunii clonale a celulelor iniiate i alterarea rever-
sibil a expresiei genice. Mecanismele celulare presupuse a aciona n promoie sunt:

Mecanisme genetice:
Apariia unor leziuni cromozomice;
Activarea unor protooncogene sau inactivarea unor gene supresoare;
Alterarea nivelului de expresie a produilor unor oncogene.

Mecanisme epigenetice:
Activarea unor receptori;
Modificri ale suprafeei celulelor;
Tulburri ale diferenierii celulare;
Stimularea selectiv a proliferrii unor celule.
Aceste dovezi experimentale au sugerat c modificrile expuse vizeaz o serie de
puncte critice ale ADN-ului unde sunt localizate gene implicate n controlul unor funcii
28

importante ale celulei. Aceste inte sunt gene celulare normale (protooncogene) a cror
expresie anormal sau al cror produs modificat determin fenotipul malign (oncogene).
Protooncogenele (gene normale, ce joac un rol bine determinant n reglarea ciclului
celular i a rspunsului la semnalele biologice externe, controlnd proliferarea i
diferenierea) sunt inta agenilor chimici iniiatori i promotori. Aceast concluzie este
susinut de dou categorii de argumente:
Tumorile induse chimic n ficat, piele sau sistemul hematopoietic la obolani sau
oareci conin mutaii ale protooncogenelor specifice pentru aceste esuturi;
Pentru un anumit esut i o anumit protooncogen, tipul de modificare genetic
observat depinde de structura chimic a carcinogenului utilizat pentru a determina
tumora.
n practica clinic, cea mai frecvent agresiune chimic carcinogen este
reprezentat de fumat. Acesta este cauza major a peste 40% din totalitatea cancerelor
(pulmonare, ORL, esofagiene, de vezic urinar i posibil de pancreas). Consumul de
alcool i fumatul au o aciune sinergic n determinarea cancerelor de limb i esofag.
Fumul de igar i expunerea la azbest determin inducia cancerului bronhopulmonar.
Fumul de igar conine peste 55 de carcinogeni ce au fost evaluai de
International Agency for Research on Cancer (IARC) i pentru care exist suficiente
dovezi att la animalele de laborator ct i la oameni pentru carcinogenicitate. Fumul de
igar este un aerosol ce conine circa 1010 particule/ml, format dintr-o faz gazoas i o
faz solid:
Faza gazoas (> 95%) conine un numr crescut de nitrozamine volatile incluznd
nitrozo-dimetilamina, nitrozodietilamina i nitropirolidina. Fumul conine carcinogeni
complei cu rol n inducie i promoie;
Faza corpuscular conine hidrocarburi policiclice aromatice (benzpirenul, benz-
antracenul) i nitrozamine derivate din alcaloizii de tutun: nicotina, nornicotina, analea-
sina i anatiluina. Acestea sunt responsabile de aciunea psihologic aditiv a fumatului.
Dintre multiplele componente ale fumului de igar, 20 de carcinogeni prezint
aciune cert carcinogen la animalele de experien i om. Dintre acestea, hidrocarburile
policiclice aromatice (HAP) i nitrozaminele tabaco-specifice (4-metilen-nitrozamino1,3-
piridil butanona [NNK]) sunt susceptibile s joace un rol major n producerea cancerelor
bronho-pulmonare. Dei nicotina prin ea nsi nu este carcinogenic (este responsabil
pentru instalarea addiciei la fumat), fiecare igaret conine un amestec de carcinogeni,
incluznd doze reduse de HAP i NNK, pe lng ali iniiatori, promotori i co-carcino-
geni. Carcinogenii precum HAP i NNK necesit activarea metabolic pentru a-i
exercita
efectele carcinogenice; exist multiple ci de detoxifiere iar echilibrul dintre activarea
metabolic i detoxifiere difer individual ca i configuraia genetic a enzimelor de repa-
rare ale AND-ului determinnd riscul de cancer. Susceptibilitatea la cancer va depinde, n
parte, de balana dintre mecanismele de activare metabolic i detoxifiere la fumtori.
Determinarea carcinogenilor chimici i a populaiei cu risc, se poate face prin:
testarea carcinogenitii;
modele animale;
testare pe culturi celulare tranformate testul Ames de mutagenitate pe
Salmonella typhimurium;
studii epidemiologice prospective i caz control stabilesc natura agentului i l
identific n mediu;
epidemiologia molecular: identific factorii de risc, msurnd expunerea la
carcinogen, efectele sale biologice, susceptibilitatea la cancer i markerii specifici.
ONCOLOGIE GENERAL
29

Protecia fa de agenii carcinogeni chimici se poate face prin: reparaia ADN,
prin genele supresoare tumorale i/sau prin inactivarea enzimatic a carcinogenului.

TIP
MOD DE ACIUNE EXEMPLE

1. Cu aciune direct
Compus organic electronofil,
Aziridin
G
(cancer primar)
interaciune cu AND

E
N
Vinilclorid,
O
2. Procarcinogen
Necesit conversia prin acti-
Benzpyren,
T
(carcinogen
varea metabolic a gazdei sau
2-naftilamine,
O
secundar)
n vitro la tipul l
dimetil nitrozoamine
X
I
C
3. Carcinogen
Alterarea selectiv n
Ni, Cr, As
I anorganic
fidelitatea replicrii ADN

Afecteaz celulele i esutul
Folii metal,
4. Carcinogen solid
E
mezenchimal.
Azbest
P
Altereaz diferenierea,
Estradiol,
5. Hormoni
I
acioneaz ca promotor
Dietilstilbestrol
G
Stimuleaz neoplasme viral-
E
6. Imunosupresor
induse, transplantate sau
Azatioprin
N
metastatice.

E
Phorbol,
T
Crete efectul la tipul 1 i 2
Etanol,
I
7. Cocarcinogen
cnd sunt date n acelai timp- SO
C
conversie tip 2 n 1
2

I
Phorbol,
Fenol,
Crete efectul tip 1 i 2 cnd
8. Promotor
Acizi biliari,
sunt administrate succesiv
Metabolii triptofan,
Zaharine.
Tabel 4.2. Clasele de carcinogeni chimici

Carcinogeneza fizic
Radiaiile ionizante i ultraviolete (UV) sunt componente ale mediului
nconjurtor. Cea mai important caracteristic a radiaiilor ionizante este eliberarea
local a unei cantiti de energie suficient pentru a determina ruperea legturilor chimice
ale moleculelor cu funcie biologic important. Particulele ncrcate electric precum
electronii, protonii, particulele alfa sau ionii grei, pot exercita o aciune de ionizare
direct. Particulele fr ncrctur electric precum neutronii, interacioneaz cu nucleii
atomilor n apropierea crora trec mprumutndu-le energia i producnd protoni,
particule alfa i fragmente de nuclei grei ce determin ionizarea. Radiaiile X i sunt
radiaii electromagnetice cu lungime de und mic, localizate n afara spectrului vizibil.
Acestea cedeaz o parte din energia lor electronilor orbitali i atomilor pe lng care trec,
determinnd apariia unor electroni rapizi, capabili s induc ionizare.
Doza sau cantitatea de radiaii este exprimat n termenii energiei absorbite de
unitatea de mas tisular. Unitatea de msur este Gy-ul definit ca o cantitate de energie
absolut echivalent cu 1J/1kg.
30

Dup natura lor, radiaiile ionizante se clasific n:
Radiaii electromagnetice: radiaiile X i (cu caracteristicile enunate anterior);
Radiaiile corpusculare ncrcate electric: protoni, particule alfa i beta. Radiaiile
sunt electroni cu vitez mare de deplasare comparabil cu a radiaiilor
electromagnetice;
Radiaiile corpusculare neutre electric (cu mas de repaus i sarcin electric nul)
sunt reprezentate de neutroni. Prin interaciunea cu nucleii atomilor crora le cedeaz
energia, produc protoni de recul, particule alfa i fragmente nucleare grele ce vor ioniza
materia.

Cancerele induse de radiaii
Experiena actual privind cancerele produse de radiaii este concretizat n
urmtoarele dovezi:
Cancerele de piele ce survin la muncitorii care lucreaz cu radiaii X, cu
aceleratoare de particule;
Cancerele pulmonare documentate la muncitorii din minele de uraniu;
Tumorile osoase dezvoltate la lucrtorii cu vopsele fluorescente pentru indicatoare
luminoase, ceasuri;
Incidena crescut a cancerelor hepatice la cei la care s-au utilizat n exces
explorrile radiologice, substanele de contrast tip Thorotrast ce conin thoriu care este
un emitor de particule ;
Supravieuitorii bombardamentelor nucleare de la Hiroshima i Nagasaki care
reprezint cel mai important grup de observaie n care sunt preponderente leucemia i
mai multe tipuri de tumori solide;
Incidena relativ crescut a leucemiilor la cei suferinzi de spondilit ankilopoetic
ce au fost tratai prin radioterapie pentru combaterea durerii pe ntreaga coloan
vertebral;
Cancerul tiroidian raportat la copii iradiai pentru hipertrofie timic sau supui
radioterapiei pentru micoze ale scalpului;
Incidena crescut a cancerelor mamare la femeile ce au primit tratamente
radioterapice pentru mastita postpartum i la cele cu tuberculoz care au efectuat
examene
fluoroscopice repetate pentru urmrirea evoluiei pneumotoraxului artificial terapeutic.
Experimentele pe animale ca i cele istorice umane au artat c expunerile la
radiaii ionizante n doze suficiente pot determina inducerea cancerului. Susceptibilitatea
diferitelor esuturi este variat, dar riscul de cancerizare este prezent n toate cazurile;
intensitatea este independent de doz (efect stocastic). Exist ntotdeauna o perioad de
laten ntre iradiere i momentul apariiei malignitii. Tumorile solide prezint perioade
de laten mai lungi (continu s apar i dup 40 de ani postiradiere) n timp ce
leucemiile prezint cele mai scurte intervale de laten.
Bolile genetice asociate cu creterea susceptibilitii la cancer radioindus, ataxie-
telangiectazie, cancer mamar familial, retinoblastom ereditar, sindromul carcinomului
bazocelular nevoid sunt asociate cu mutaiile unei gene supresoare i risc crescut de
cancere pe zonele iradiate.
Mutaiile induse de radiaii pot fi n primul rnd punctiforme, apoi deleii,
rearanjri sau lipsa unei gene n ntregime. La locusuri heterozigote autosomale pierderea
unei alele n ntregime are ca rezultat pierderea heterozigozitii la acel locus genetic,
ntr-un procent ridicat pentru radiaiile X i UV.

ONCOLOGIE GENERAL
31

Radiaiile ultraviolete (RUV)
Cancerele de piele sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiaiilor
ultraviolete. Pe plan mondial tumorile cutanate constituie una dintre cele mai frecvente
localizri, n special n regiunile geografice cu cantiti crescute de RUV. La gruprile
etnice cu pigmentare cutanat melanic crescut, incidena cancerului cutanat este redus
datorit efectului protector al melaninei fa de RUV. UV solare reprezint un factor de
mediu potent care determin leziuni ale ADN-ului, inducnd cancere de piele.
Studiile epidemiologice evideniaz o relaie puternic de cauzalitate ntre expune-
rea la RUV (n special RUV-B) i incidena crescut a epitelioamelor cutanate, n special
a carcinoamelor bazocelulare (inciden de 5-6 ori mai crescut comparativ cu tipurile
scuamocelulare).
Importana RUV n etiologia cancerelor de piele la om a fost recunoscut nc din
secolul al XIX-lea cnd experimentele pe obolani i oareci au indicat faptul c RUV
sunt prezente i n radiaiile solare i sunt responsabile de cancerogenez. Studiile pe
animale au indicat c RUV (280-520nm) sunt responsabile de inducia cancerelor de piele
atunci cnd sunt administrate timp ndelungat.

Radiaiile infraroii
Radiaiile infraroii au fost incriminate n apariia cancerelor cutanate prin
hipertermie cronic (Khangri cancer) n Kamir, aprut n zona de eritem produs prin
aplicarea unui vas cu crbuni pentru nclzirea corpului.

Cmpurile magnetice i electrice
Cmpurile electromagnetice de joas frecven au fost implicate n riscul de
leucemii la cei expui profesional.

Mecanismele carcinogenezei radice
Cancerele umane rezult ca urmare a activrii unor oncogene sau prin deleia unor
gene supresoare de tumori. Oncogenele pot fi activate prin mutaii punctiforme,
translocaii cromozomice sau prin amplificare genic.
Radiaiile sunt cunoscute ca fiind foarte eficace n determinarea deleiilor i
translocaiilor cromozomice i mai puin a mutaiilor punctiforme. Aceste mecanisme,
dei seductoare ca posibilitate de explicare a cancerelor induse de radiaii, nu au fost
demonstrate n malignitile umane induse de acestea.
Printre mecanismele de aprare mpotriva aciunii carcinogene a radiaiilor se
numr i mecanismul eficient al reparrii leziunilor ADN-ului. Cel mai bine cunoscut
mecanism este reprezentat de mecanismul de excizie a nucleotidelor lezate. Acesta este
un fenomen de tiere i lipire prin care bazele i nucleotidele lezate sunt nlturate.

Expunerea la fibre minerale (azbest)
Chrisotilul este un silicat hidratat cristalizat sub form de fibre lungi de 150m,
utilizat n industrie ca izolant termic. S-a observat o relaie puternic ntre expunerea i
apariia de mezotelioame maligne i cancere bronice. Inocularea de fibre pe celule
embrionare n cultur a dus la aberaii cromozomiale, aneuploidie i transformare
malign. Radicalii liberi hidroxilici foarte reactivi pot fi indui de particulele ferice din
fibrele fagocitate. S-a observat i creterea expresiei genelor C-fos i C-jun.

32

Carcinogeneza viral
Carcinogeneza viral, demonstrat nc din 1908 de Ellermain i Bang prin
trasmiterea leucemiei aviare filtrate acelulare, a primit ulterior confirmarea epide-
miologic att n cazul limfoamelor ct i a tumorilor solide.
Virusurile umane cu proprieti oncogene alctuiesc un grup foarte eterogen, cu
cteva trsturi comune precum prezena n structura lor a unui acid nucleic (ADN sau
ARN), producerea unor infecii permanente chiar dac sunt n form latent clinic,
capacitatea de a imortaliza celulele gazd prin integrarea lor n genomul acestora.
Virusurile oncogene se pot clasifica n dou mari categorii: virusuri ADN (sau
oncoadnvirusuri) i virusuri ARN (numii iniial oncoarnvirusuri iar astzi retrovirusuri
oncogene). Dintre familiile de virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu
cancerele umane (vezi tabelul 4.3).

FAMILIA VIRUSULUI
TIPUL
TUMORA
COFACTORI

Adenovirusuri
2, 5, 12

Hepadnavirusuri Hepatitic
B
(HBV) Hepatocarcinom
Aflatoxina,

alcoolul

Alte virusuri
Hepatitic C (HCV) Hepatocarcinom

hepatotrope

Herpes virusuri
Epstein-Barr (EBV) Limfom Burkitt, limfom
Malaria,
Virusuri
imunoblastic, carcinom
imunodeficiene,
ADN
rinofaringian
nitroz-aminele,
fenotipul HLA
Herpetic tip 8
Boal Hodgkin, sarcom Kaposi, Infecia HIV
(HHV 8)
boal Castelman
Papilomavirusuri HPV 16, 18, 33, 39 Carcinom anogenital,
Fumatul,
HPV 5, 8, 17
Carcinom cutanat
Dezordini
genetice
Polyomavirusuri BK, JC
Tumori neurale, insulinoame,

mezotelioame
Virusuri HTLV HTLV-1 Leucemie cu celule T a
?
ARN

adultului
HTLV-2
Leucemie cu celule proase
Tabel 4.3. Virusuri oncogene

Virusuri ADN

Virusurile ADN determin de regul infecii cu caracter litic. Rezultatul integrrii
genomului viral n cel al gazdei este declanarea proliferrii celulare, oncogenele
implicate sunt specifice virusurilor, fr existena unor corespondente celulare. Acestea
vor determina transcripia unor proteine ce interfer cu funciile normale ale celulei
(antigenul T al virusului SV40, proteinele E1A sau E1B produse de adenovirusuri).

A. Virusul Epstein-Barr
Este unul dintre primele virusuri cancerigene umane, descris iniial de D. Burkitt
n 1958 la copiii cu limfoame din Africa de Est. n 1964, Epstein i Barr au descris
prezena unor particule virale aparinnd familiei herpesvirusuri n liniile limfoblastice
cultivate din materialul recoltat de la pacieni. Virusul Epstein-Barr este asociat cu
dezvoltarea a patru maligniti diferite la om:

Clasificarea
tumorilor

n domeniul oncologiei au fost elaborate clasificri: etiologice, embriogenetice,
topografice, clinice.

Clasificarea tumorilor pe baze etiologice i patogenetice nu este aplicabil n
stadiul actual al cunotinelor. Prin clasificarea internaional a bolilor (ICD-O) fiecare
localizare a cancerului are un numr de cod care trebuie precizat n dreptul
diagnosticului,
pentru o mai bun urmrire epidemiologic.

n prezent, criteriile de clasificare ale tumorilor sunt:

aspectul macroscopic;

extensia tumoral;

de evoluie biologic (benign, malign);

de histogenez;

histo-patologic;

sediu anatomic (localizare);

grad de difereniere.

Multe din aceste criterii conduc la clasificri limitate, fr caractere practice.
n
practic, cele mai utilizate clasificri sunt:

Clasificarea
macroscopic are n vedere c:
-tumorile situate la nivelul nveliurilor ecto- sau endodermice pot prezenta:

- forme vegetante;

- forme ulcerate;

- forme infiltrative;

- forme mixte (ulcero-vegentant sau ulcero-infiltrant).
-tumorile viscerelor i ale organelor parenchimatoase pot fi la rndul lor de aspect:
-
nodular;
-
chistic;
-
cavitar;
-
schiros;
-
encefaloid;
- masiv compact.

Clasificarea n funcie de extensie
a.
extensia microscopic:

- tumori neinvazive (intraepiteliale) ex. carcinoamele n situ fr invazia
membranei bazale (ex. clasic este cel al colului uterin);

- tumori microinvazive cu invazie incipient dincolo de membrana bazal se
aplic carcinoamelor cu invazie limitat a corionului;

- tumori invazive (franc invazive) sunt cancerele comune cu invazie dincolo de
membrana bazal.
ONCOLOGIE GENERAL
81

b.
extensia macroscopic clinic este adaptat fiecrui organ. Se utilizeaz
clasificarea pe stadii sau, cnd este posibil, clasificarea TNM (a se vedea capitolul
Stadializarea cancerului).

Clasificarea
biologic (n funcie de caracterele evolutive ale tumorii)
n
funcie de evolutivitate, tumorile se pot grupa n dou mari categorii: benigne i
maligne. Distincia este de interes major, practic i teoretic.

Tumorile benigne sunt bine difereniate, cu cretere lent, neinvazive, ncapsulate,
rar recidivante, fr s determine metastaze.

Tumorile maligne sunt puin difereniate, cu cretere rapid, invazive,
nencapsulate, recidivante i metastazeaz fiind responsabile de tulburri din ce n ce mai
importante ce culmineaz cu decesul gazdei. n realitate, aceast distincie practic este
artificial, nici unul din caracterele enunate nefiind absolute i suficiente pentru a
caracteriza o tumor benign sau malign. Caracterul specific de malignitate al unei
tumori este fr ndoial capacitatea de a forma metastaze. Uneori, trebuie s se admit c
nu se poate ntotdeauna separa cu certitudine o tumor benign de una malign ct
vreme exist i forme ce nu se pot ncadra strict ntr-una din cele dou categorii. Acestea
sunt considerate ca tumori cu malignitate de grani sau cu potenial sczut de
malignitate (tumori de grani sau borderline). De asemenea, exist forme ale
tumorilor maligne de prognostic favorabil datorit diagnosticului la momentul debutului
evoluiei acestora precum cancerele n situ sau pre-invazive numite i intra-epiteliale n
msura n care sunt extinse numai la nivelul stratului epitelial. Aceste anomalii, frecvente
la nivelul colului uterin sau vezicii urinare, de exemplu, posed caracteristicile citologice
de malignitate dar sunt lipsite de elementul major de agresivitate: invazia. Evoluia
natural ulterioar se face ctre apariia unei invazii profunde, n absena unui tratament
anterior.

Criteriul histogenetic

Este criteriul fundamental n clasificarea tumorilor i reprezint elementul de baz
pentru majoritatea clasificrilor actuale. Histogeneza neoplaziilor este stabilit n funcie
de caracterele lor histopatologice, tumorile fiind grupate n raport cu originea lor tisular
care le confer forma histopatologic. Principiul acestei clasificri este acela de a grupa
cancerele n funcie de esutul de origine.

n general, se admit dou mari categorii: tumorile solide i hemopatiile maligne.

Teoretic, tumorile pot proveni din toate structurile tisulare ale organismului.

Embriologic, tumorile i au originea n cele 3 straturi embrionare primare.
Toate
esuturile iau natere din cele trei foie embrionare: ectoderm, mezoderm,
endoderm, conform schemei de mai jos:
Endoderm

tract gastrointestinal, plmni;
Mezoderm
sistem hematopoietic;

sistem
genitourinar;

cord;

esut conjunctiv;

muchi netezi viscerali;

pleur, peritoneu, pericard, endoteliu vascular;

os,
cartilaj,
muchi.
Ectoderm
piele;

glanda mamar;

SNC, mduva spinrii, suprarenale, celule Schwann etc.
82
ONCOLOGIE GENERAL

esutul de origine
Tumorile maligne
esut
epitelial
Carcinom
Celule
scuamoase
Carcinom
scuamos
Epiteliu
glandular
Adenocarcinom
Celula
epitelial
Carcinom
nedifereniat
Epiteliu tranziional
Carcinom
tranziional
esut
conjunctiv
Sarcom

esut
adipos
Liposarcom

esut
conjunctiv
Fibrosarcom

esut
muscular
striat
Rabdomiosarcom

esut
muscular
neted
Leiomiosarcom

esut
sinovial
Sinoviosarcom
Endoteliu
vascular Hemangiosarcom

Sarcom Kaposi
Hemangiopericitom
malign
Vase
limfatice
Limfangiosarcom

Pleura

Mezoteliom
Celula
Schwann
Schwannom
malign

esut
ganglionar
Ganglioblastom,
ganglioneuroblastom
Structuri
paraganglionare
Paragangliom
malign
Cartilaj
Condrosarcom

Os

Osteosarcom
esut
mezenchimal
Mezenchimom
malign
esut
limfoid
Leucemii,
limfoame
esut
germinal
Tumori
maligne
germinale:
Seminomatoase

Nonseminomatoase
esut
nervos
Tumori
maligne
nervoase
Astrocit
Astrocitom,
glioblastom
multiform
Ependimocit
Ependimom,
ependimoblastom
Oligodendrocit
Oligodendrogliom
Fibroblati
arahnoidieni
Meningiom
Celula
nervoas
Ganglioneurom,
neuroblastom
Celula
granular extern
Meduloblastom
Epiteliu
choroid
Carcinom
choroidian
Parenchim
pineal
Pineacitom
malign
Resturi
notocord
Chordom
Celule
MSR
Feocromocitom
Tumori mixte

Carcinosarcom
esut
embrionar
Teratom:

-matur: chist dermoid

-imatur

-teratocarcinom
Variante particulare
1. coristoame = esuturi normale cu localizare ectopic
ex: suprarenala situat sub capsula rinichiului, pancreas situat n intestinul subire.
2. hamartoame = o dereglare a diferenierii cu proliferarea excesiv a esutului, la nivelul
n care se gsete
n mod normal.
ex: proliferarea vaselor sangvine la nivel pulmonar.
Tabel 7.1. Clasificarea histogenetic a tumorilor

Obinuit, tumorile i pstreaz anumite caracteristici originale care permit identi-
ficarea microscopic a esutului de origine. De asemenea, terminologia utilizat cuprinde
numele esutului de origine (ex. fibrosarcom, adenocarcinom). Pentru anumite tumori cu
filogenie neclar se utilizeaz eponime precum: boala Hodgkin, sarcomul Ewing.

Pentru alte situaii, absena complet a unei filogenii dintr-un esut normal oblig
la clasificri particulare.
ONCOLOGIE GENERAL
83

Tumorile
solide sunt mprite n 7 grupe:

1. Carcinoamele (epitelioamele) cu punct de plecare la nivelul epiteliilor, ce constituie
80-90% din totalitatea tumorilor.
Dup epiteliul de origine, carcinoamele pot fi:
- malpighiene (epidermoide), bazocelulare i spinocelulare (pavimentoase), adenoid
chistic (cilindromul) i carcinomul intermediar;
- adenocarcinoame cu origine n epiteliul glandular (stomac, colon, glanda
mamar, bronii), ce prezint subtipurile:

cubice;

cilindrice;

cilindro-cubice.
- carcinoamele glandelor exocrine i endocrine;
- carcinoamele cilor urinare excretoare (urotelii).
2. Sarcoamele sunt tumori conjunctive cu structur mezenchimatoas cel mai adesea
tisular; reprezint 3-5% din totalitatea tumorilor maligne.
Varietatea
histologic este foarte mare i corespunde diversitii esutului
conjunctiv dar din punct de vedere practic sarcoamele se mpart n dou categorii mari:
tumori osoase i cele de pri moi:
A. tumorile osoase cuprind osteosarcoamele, cu aspecte: fibrosclerotice, chistice,
telangiectazice, condrosarcoame.
B. sarcoamele de pri moi sunt mprite n 4 grupe:
- tumori mezenchimale: fibrosarcoame, neurofibrosarcom, liposarcom,
fibrohistiocitom malign;
- tumori musculare: leiomiosarcom;
- tumori vasculare: angiosarcom, limfoangiosarcom;
- tumori sinoviale: sarcom sinovial.
n ciuda diversitii lor histologice, comportamentul clinic i terapeutic al
sarcoamelor de pri moi este omogen.
3. Carcinoamele tranziionale (excreto-urinare), numite i urotelii, se localizeaz fr
excepie la nivelul cilor excreto-urinare i prezint grade diferite de difereniere.
4. Tumori cu structur neuroectoblastic
Tumorile
neuroectoblastice sunt separate n dou grupe:
a) tumori neuroectodermice propriu-zise: ale SNC, n special tumori ale nevrogliei (gli-
oame), ale nveliurilor cerebro-spinale (ependimoame, tumori ale plexurilor coroide);
b) tumori mezectodermice ce sunt: ale meningelor (meningioame), tumori ale
ganglionilor nervoi simpatici i parasimpatici (simpatom embrionar,
ganglioneurinom), tumori ale tecilor Schwann = Schwannoame), tumori ale
sistemelor melanogenetice (melanoamele maligne) sau cele ale sistemului endocrin
difuz.
5. Tumori cu structur embrionar uni- sau pluritisular sau acele tumori ce nu pot fi
ncadrate n grupele sus menionate.
Sunt tumori mai mult sau mai puin difereniate i sunt cunoscute sub numele de
disembrioame.
a) tumori embrionare puin difereniate: neuroblastomul, nefroblastomul,
coriocarcinomul (cu origine placentar, testicular, ovarian).
b) tumori embrionare bine difereniate: hamartomul, coristomul, teratoamele mature i
imature.
c) tumori embrionare cu structur compozit, uni- sau pluritisular.
84
ONCOLOGIE GENERAL

6. Tumori mixte

Sunt formate din structuri diverse asociate sau n forme de tranziie:
- epiteliale (exemplu carcinomul mixt, epidermoid i glandular);
- mezenchimatoase (mezenchimom);
-
epitelio-mezenchimatoase (carcinosarcom, tumorile mixte, mezodermice maligne)
7. Tumori ale esuturilor hematopoietice
Reprezint 6-8% din totalul tumorilor i sunt mprite n:
-limfoame
maligne
hodgkiniene
i non hodgkiniene;

-hemopatii plasmocitare: mielom multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom,
boala lanurilor grele;
-leucemiile
limfocitare
i nelimfocitare (acute i cronice).

A se vedea tabelul 7.2.

CARCINOAME
Din punct de vedere histologic carcinoamele se mpart n 3 categorii:
A. EPIDERMOIDE
Cu originea n epiteliile pluristratificate scuamocelulare/epidermoide sau pe metaplazia
epidermoid
dezvoltat pe epiteliul unistratificat al ductelor secretoare.
Prezint microscopic trei grade de difereniere:
1. bine difereniat: insule de celule cu caracter infiltrativ n suportul conjunctiv, formate
din celule atipice,
poligonale, ce se ncarc cu keratin, formnd structuri concentrice (globi cornoi), care
reprezint un
marker pentru carcinomul epidermoid bine difereniat. ntre celule sunt vizibile
tonofibrilele.
2. Moderat difereniat: 50% din cordoanele de celule tumorale sunt difereniate. < 50%
prezint o
keratinizare redus sau absent, fr formarea de globi cornoi.
3. Slab difereniat: < 25% forme cu keratinizare sau difereniere spinoas.
Forme particulare: carcinom bazocelular superficial, multicentric, fr invazie stromal.
B. ADENOCARCINOAME
Provin din epiteliile unistratificate i parenchime glandulare.
Tipuri: CIS

Adenocarcinomul invaziv: acesta prezint trei grade de difereniere:
1. bine difereniat: forme histologice:
-
tubular: cel mai frecvent, cu strom redus (stomac, colon, gland mamar, plmn, ci
biliare, pancreas);
-
papilar: celulele tumorale se dispun pe axe conjunctivo-vasculare (carcinomul tiroidian);
-
trabecular sau cordonal (ficat);
-
veziculos (tiroida).
-
folicular (tiroida).
2. moderat difereniat: lumene multiple pe < 50% din cmpul microscopic i arii
compacte pe >
50% din cmpul microscopic.
3. Slab difereniat: lumene multiple n proporie < 25%.
Forme particulare: adenocarcinoame productoare de mucus.
a. coloid (mucoid, mucinos): cu caracter invaziv, infiltrativ. Are prognostic bun atunci
cnd este
localizat la nivel mamar.
b.
carcinom cu celule cu nucleu n inel cu pecete: agresiv, rezistent la tratament.
C. CARCINOM ANAPLAZIC
-
nu mai seamn cu esutul de origine;
-
este avansat la momentul diagnosticului, are o evoluie foarte agresiv;
-
celule disociate, anizocitoz, mitoze atipice, poate schia uneori lumene;
-
diagnostic diferenial cu limfomul (imunohistochimic).
SARCOAME:
Neclasificate
Liposarcom

Rabdomiosarcom: embrionar, pleomorfic, alveolar
Sarcoame
sinoviale:
1.sinoviosarcom

2.tumora cu celule gigante maligne a tendonului

ONCOLOGIE GENERAL
85

Tumori nervoase maligne: 1.tumori maligne ale tecii nervilor periferici
2.tumori
cu
celule
granulare
3.sarcom
cu
celule
clare
4.schwanom
melanocitic

5.tumori neuroectodermice primitive: neuroblastom,
ganglioneuroblastom, sarcom Ewing extrascheletic, neuroepiteliom
Fibrosarcom:
1.adult

2.congenital

3.inflamator

Sarcoame ale vaselor de snge i limfatice: 1.angiosarcom
2.limfangiosarcom

3.sarcom Kaposi
Tumori perivasculare: 1.tumora glomic malign

2.hemangiopericitom malign
Leiomiosarcom: foarte agresiv la nivel peritoneal
Mezenchimom

Histiocitom fibros malign

Tumori mezoteliale: 1.tumora fibroas malign a pleurei i peritoneului

2.mezoteliom difuz
Altele
TUMORILE OSULUI

Tumori formatoare de os:
Osteosarcom central (medular)
Osteosarcom
central
convenional
Osteosarcom
telangiectatic
Osteosarcom
intraosos
bine
difereniat
Osteosarcom
cu
celule
rotunde
Osteosarcom
de
suprafa

Osteosarcom parosteal
Osteosarcom
periosteal
Osteosarcom
de
suprafa cu grad crescut

Tumori formatoare de cartilaj:
Condrosarcom
Condrosarcom
juxtacortical
Condrosarcom
mezenchimal
Condrosarcom
dedifereniat
Condrosarcom
cu
celule
clare

Condroblastom malign

Tumori cu celule gigante:
Osteoclastom

Tumori medulare cu celule rotunde: Sarcom Ewing osos

Tumori
osoase
primitive
neuroectodermice

Limfom malign osos

Melanom
Tumori
vasculare: Angiosarcom
Hemangiopericitom
malign
MELANOM:
Melanomul
nodular

Melanomul acral
Melanomul
lentiginos
TUMORI GERMINALE
Tumori
seminomatoase

Tumori neseminomatoase (vezi clasificarea tumorilor germinale)
TUMORI ALE SISTEMULUI NERVOS
Tumori
neuroepiteliale:
Astrocitoame:

Fibrilar

Protoplasmic

Gemistocitic

Anaplazic
Glioblastom:
Cu
celule
gigante

Gliosarcom
Astrocitom
pilocitic
Xantoastrocitom
pleomorfic
Astrocitom
subependimal
cu
celule
gigante
86
ONCOLOGIE GENERAL

Tumori
oligodendrogliale:
Oligodendrogliom
Oligodendrogliom
anaplazic
Tumori
ependimale:
Ependimom:
Celular

Papilar

Cu celule clare

Anaplazic
Ependimom
mixopapilar

Subependimom
Glioame
mixte:
Oligoastrocitom

Tumori de plex coroid:

Carcinom de plex coroid
Tumori neuroepiteliale cu origine neprecizat: Astroblastom
Tumori neuronale i neurogliale mixte:
Ganglioglioma anaplazic
Tumori pineale
Tumori
embrionare:
Neuroblastom
Meduloblastom
Tumori ale nervilor cranieni i spinali

Schwanom
Tumori maligne ale nveliului nervilor periferici
Tumori ale meningelui
Tumori
meningoepiteliale
Tumori
mezenchimale
Limfoame i neoplasme hematopoietice
Tumori ale celulelor germinale
Tumori chistice
Tumori ale regiunii selare
Tumori neclasificate
Tumori metastatice
TUMORI ALE ESUTULUI LIMFOID
Limfoame i leucemii
TUMORI ALE ESUTURILOR CU DIFERENIERE NEUROENDOCRIN
Carcinoame
tiroidiene

Tumori ale glandei suprarenale
Carcinoid

Tumori ale celulelor insulelor pancreatice
Tabel 7.2. Clasificarea histologic a tumorilor

Clasificare
histologic i citologic
Criteriile
histologice
i citologice completeaz prin precizie elementele
clasificrilor anterioare, stabilind tipul i subtipul tumoral, gradul de difereniere i
particularitile morfologice ale esutului.
Asemenea
precizri sunt utile att pentru aprecierea prognostic ct i a
rspunsului la tratament. De exemplu, carcinomul epidermoid spinocelular, carcinom
bronic cu celule mici.

Clasificare
topografic
Clasificarea
dup localizarea topografic a tumorii (neoplasm laringian, de sinus
piriform, rinofaringian, n sfera ORL) este improprie deoarece:
- toate organele sunt constituite din esuturi diferite;
- tumorile cu origini n esuturi diferite n cadrul aceluiai organ prezint activitate
biologic diferit;
- esutul de origine mai frecvent dect organul imprim comportamentul biologic.

Organul afectat are o anumit influen asupra naturii diferitelor tipuri tumorale
care sunt ntlnite, n ciuda subtipurilor histologice diferite n interiorul aceluiai organ.
Frecvena diferitelor forme anatomo-patologice este de asemenea caracteristic organului
ONCOLOGIE GENERAL
87

sau tipului tisular n cauz. Astfel, mucoasele cilor aero-digestive superioare dau natere
preponderent la carcinoame epidermoide (80%) dei pot exist la acest nivel i:
adenocarcinoame, melanoame, limfoame. Aceast noiune de frecven relativ poate
orienta explorrile n cadrul diagnosticului unei localizri secundare atunci cnd tumora
primar rmne necunoscut.

Gradul
de
difereniere tumoral

Noiunea de grad de difereniere, adaug parametrilor sus menionai un element
de prognostic important. Exist mai multe feluri de a exprima gradul de difereniere a
unei tumori, dar cel mai frecvent se utilizeaz gradele de difereniere, ca rezultat al unui
scor al trsturilor histologice. Noua clasificare OMS a trecut de la mprirea n 3 grade
la aceea n 4 grade de difereniere:
- bine difereniate - G1
- moderat difereniate - G2
- puin difereniate - G3
- nedifereniate - G4

Determinarea gradului de difereniere i a invaziei n esuturile vecine sunt
elemente fundamentale n aprecierea riscului de metastazare.
De
regul, gradul crescut de difereniere (G1-2) corespunde unei tumori bine
difereniate, cu evoluie preponderent local cu risc redus de metastazare distan. La
polul opus, o tumor cu grad sczut de difereniere (G3-4), n care esutul de origine este
dificil de identificat, prezint n general o evoluie rapid cu tendina la metastazare.

innd cont de aceste considerente i de faptul c diagnosticul de certitudine n
patologia tumoral este bazat pe examenul histopatologic al esutului afectat, o clasificare
pe criteriul central morfologic rmne cea mai satisfctoare.
Trebuie
fcut distincia ntre clasificarea histogenetic i cea histologic.
Clasificarea
histogenetic raporteaz morfologia tumorii la esutul din care tumora
i are originea, n timp ce clasificarea histologic rezult din asemnarea tumorii cu
histologia esutului de origine.

Bibliografie selectiv:

1. Daly - Schweitzer N.- Cancrologie clinique. Masson, Paris, 1998,14-20.
2. Duu R. - Diagnosticul morfologic al carcinoamelor, Editura Medical, Bucureti
1985, 66-72.
3. Larra F. - Manuel de cancrologie, Masson, Paris, 1985, 5-9.

88
ONCOLOGIE GENERAL

CAPITOLUL 8

DIAGNOSTICUL CLINIC N CANCER. FOAIA DE OBSERVAIE A
PACIENTULUI CU CANCER

Diagnosticul oncologic

Cancerul reprezint un proces biologic complex prin care o clon celular
dobndete proprietile de cretere continu, scap de sub controlul mecanismelor de
reglare homeostatic, devine invaziv local i metastazeaz.
Plecnd de la o singur celul, transformarea malign parcurge mai multe etape,
dintre care cele mai multe nu prezint o expresie clinic (perioada de laten). Dei cea
mai mare parte a creterii tumorale este silenioas, la un moment dat aceasta determin
semne i simptome care conduc la diagnostic.
Diagnosticul reprezint procesul prin care se urmrete stabilirea certitudinei
prezenei bolii. Diagnosticul reprezint elementul de baz deoarece permite tratamentul
i
evaluarea prognostic a pacienilor.
Istoricul bolii, examinarea fizic, formularea ipotezelor, examenele de laborator,
studiile imagistice pe localizri, diagnosticul patologic, stadializarea i evaluarea
factorilor prognostici reprezint paii procesului diagnostic n oncologie.
n clinica oncologic, importana diagnosticului are o dimensiune particular
deoarece orice eroare sau ntrziere n precizarea sa are repercusiuni nefavorabile pentru
pacieni. Viaa acestora depinde de precocitatea diagnosticului i de corectitudinea sa.
Diagnosticul de cancer este condiionat att de comportamentul bolnavului ct i de
gradul de instrucie al medicului. Pe de o parte, pacientul care trebuie s fie contient c
prezint unele simptome de alarm (ex. tulburri funcionale, sngerri, adenopatii), pe
care nu trebuie s le ignore, iar pe de alta, medicul trebuie s aib cunotine suficiente
pentru a suspiciona existena unui proces malign i a declana procedurile diagnostice.
Din acest motiv, diagnosticul prompt de cancer este n relaie direct cu nivelul
educativ al pacienilor i cu cel de instrucie profesional a medicilor.
Primul medic care vede pacientul cu cancer poart responsabilitatea de a facilita un
diagnostic prompt, astfel nct pacientul s prezinte ansele cele mai mari de vindecare.
La acestea se adaug variabila istoriei naturale a neoplaziei care s permit, un
diagnostic precoce (a se vedea capitolul Diagnosticul precoce n cancer).

Principiile diagnosticului n boala canceroas

n oncologie, diagnosticul trebuie s ndeplineasc urmtoarele principii:
- certitudinea diagnosticului de cancer;
- precocitatea diagnosticului;
- formularea complet a diagnosticului.

Certitudinea diagnosticului de cancer

Diagnosticul de cancer trebuie stabilit cu certitudine pe baza examenului
histopatologic. Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente,
datele despre debut i evoluie) i de datele clinice, este susinut de mijloacele de
investigaie imagistice, biologice i confirmat de examenul histopatologic.
ONCOLOGIE GENERAL
89

Tratamentele oncologice specifice (chimioterapia, radioterapia) sunt tratamente
agresive nsoite de numeroase efecte secundare de ordin funcional, estetic i psihologic.
Aplicarea acestor metode terapeutice unor pacieni care nu au confirmarea histologic a
bolii i care pot s nu aib cancer implic consecine severe de ordin medical i juridic.
Din contra, la pacienii diagnosticai cu leziuni benigne, care n realitate sunt cancere i
nu au efectuat tratamentul specific, boala va continua s evolueze pn la stadiile tardive.
n concluzie, nu se va ncepe un tratament specific bolii canceroase fr un
diagnostic de certitudine, care este conferit numai de examenul histopatologic.
Excepiile de la aceast regul sunt unele cancere cu localizri dificil de abordat
bioptic sau n stadiile avansate ce impun nceperea unui tratament. n aceste situaii se
impune practicarea cel puin a unui examen citologic obinut prin puncie aspirativ cu
ac
subire.
Dac citologia indic prezena unor celule cu caractere certe de malignitate asociate
cu elementele furnizate de datele examenului clinic i paraclinic sugestive pentru un
cancer, se poate ncepe tratamentul antineoplazic.
Un exemplu concludent l constituie formele avansate de cancere mamare pentru
care intervenia chirugical, ca gest terapeutic iniial nu este recomandat. Citologia prin
puncie cu ac fin este suficient, deoarece acurateea sa este de 98%, rezultatele fals
pozitive practic neexistnd pentru un citolog avizat.

Diagnosticul oncologic complet

n oncologie, nu este suficient s se stabileasc numai certitudinea prezenei bolii
pentru luarea unei decizii terapeutice corecte. Sunt necesare mai multe informaii asupra
extinderii i agresivitii tumorii.
Diagnosticul de stabilire a extensiei bolii (stadializare) este o etap obligatorie i
trebuie precizat n cadrul fiecrei investigaii. Sunt necesare: precizarea tipului histologic
i ali factori morfopatologici cu valoare prognostic precum: starea ganglionilor limfatici
regionali i juxtaregionali, invazia intravascular, gradul de invazie n profunzime
(melanom malign, tub digestiv, vezic urinar), gradul de difereniere tumoral (G) sau
ali markeri tumorali cu valoare prognostic i n supravegherea recidivei tumorale.
Antecedentele personale sugereaz apartenena la o grup de risc crescut pentru cancer.
Fumatul de igarete crete incidena cancerelor cilor respiratorii superioare i pulmonare,
a celor urinare.
Prin noiunea de factori de risc se neleg acei factori care prin prezena lor cresc
probabilitatea ca persoanele expuse s aib cancer (de un anumit cancer).
Ocupaia pacienilor sugereaz riscul pentru anumite cancere. De exemplu,
muncitorii din industria de colorani sunt expui la cancere de vezic urinar, iar cei din
industria azbestului prezint risc crescut de mezoteliom pleural.

Etapele diagnosticului n oncologie

n oncologie, ca i n alte specialiti medicale, stabilirea diagnosticului presupune 3
etape clasice:
- etapa investigaiei clinice (diagnosticul clinic);
- etapa investigaiilor imagistice (diagnosticul imagistic);
- etapa explorrilor biologice (diagnosticul de laborator).

90
ONCOLOGIE GENERAL

Diagnosticul clinic

Cnd pacientul se prezint la medic pentru o serie de acuze, acesta trebuie s fie
familiarizat cu varietatea simptomelor de debut posibile ale unor neoplazii. Se va avea n
vedere n special eventualitatea prezenei sindroamelor paraneoplazice, adevrate mti
ale cancerului.
Anamneza este cea mai important parte a examenului. Trebuie efectuat cu grij,
de ctre un clinician i nu de un funcionar fr cunotinele necesare pentru a
indentifica momentele eseniale de cele nesemnificative (a se vedea Foaia de observaie
a pacientului cu cancer).
A. Simptomele directe de malignitate
O tumor malign determin anumite simptome de alarm ce pot fi directe i
indirecte.
Semnele directe sunt i cele mai sugestive fiind expresia prezenei tumorii. Masa
tumoral poate corespunde tumorii primare, adenopatiilor regionale sau metastazelor i
poate fi depistat ntmpltor sau n contextul altor afeciuni (traumatisme minore, durere
nespecific). Cea mai bun ocazie pentru a vindeca un cancer este detecia precoce
urmat de tratament adecvat. n acest scop American Cancer Society a completat o list
de 7 simptome precoce cu care medicul de familie trebuie s fie familiarizat.
Cele 7 simptome de alarm sunt:
1)
modificri ale tranzitului intestinal obinuit, tulburri funcionale
digestive sau urinare;
2)
modificarea aparent a unei leziuni cutanate congenitale (nev
pigmentar sau aluni);
3)
o plag care nu se vindec, o tumefacie care nu dispare;
4)
hemoragii digestive, urinare, hemoptizii sau metroragii (orice pierdere
de snge neobinuit);
5)
un nodul palpabil sau o induraie n sn sau oriunde altundeva;
6)
tulburri permanente de deglutiie;
7)
persistena disfoniei sau tusei iritative.
Adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe la 60-70% din pacieni.
Circumstanele cele mai frecvente ale adenopatiilor periferice sunt: limfoamele maligne,
cancerele ORL, cancere mamare, bronho-pulmonare, melanoame i cancerele digestive.
Palparea tumorii primare este o circumstan relativ rar, cu excepia tumorilor n
stadiile avansate sau a organelor accesibile: sn, testicul, sarcoamele de pri moi ale
trunchiului sau extremitilor, sistem osos, tegumente i mucoase.
Leziunile tumorale cutanate de mici dimensiuni, ce cresc rapid n dimensiuni, i
schimb culoarea sau ulcereaz, fr tendin de vindecare, sunt accesibile inspeciei i se
pot identifica relativ uor. Un semn important care trebuie bine cunoscut de ctre medici
dar i de pacieni este caracterul indolor al leziunilor canceroase n stadiile iniiale
(tumora primar i adenopatii indiferent de sediu), fiind una din cauzele principale de
ntrziere a diagnosticului. ntrzierea prezentrii la medic poate avea cauze multiple
ntre
care: aspectul anodin al semnelor clinice (caracterul indolor al leziunilor) precum i frica
pacienilor de a fi diagnosticai cu cancer.
B. Semne indirecte
Sunt mai frecvente dect cele directe i au un caracter funcional fiind cele care
nelinitesc pacientul i l determin s se prezinte la consultaie.
Semnele indirecte mai frecvente sunt:
ONCOLOGIE GENERAL
91

a)
scurgerile anormale cu aspect seros, hemoragic, purulent la nivelul
vaginului, rectului, foselor nazale, cavitii bucale. Scurgerile hemoragice sunt cele ce
sunt patognomonice (metroragii dup menopauz n cancerul de corp uterin).
b)
semne de compresiune sunt diverse: mediastinale (sindromul de
compresiune de cav superioar: edem n pelerin, turgescena jugularelor, ectazii
cutanate venoase) i neurologice etc.
c)
la nivel abdominal, tulburri de tranzit, icter mecanic, disfagie, dispnee,
sindroame hemoroidale, polakiurie, nicturie.
d)
la nivel cranian sindroame de hipertensiune intracranian.
e)
semne neurologice: nevralgii, pareze, tulburri sfincteriene, dureri de tip
sciatic asociate cu edemul unui membru inferior i tulburri urinare.
f)
sindroame paraneoplazice, endocrine, hematologice, osteoarticulare,
dermatologice i altele sunt frecvente n cancerul bronhopulmonar, tumori pelvine
ginecologice.
Semne sistemice nespecifice: febra prelungit, transpiraii profuze, scderea
ponderal, anorexie, prurit, sunt determinate de substanele biologic active eliberate de
tumor. n limfoamele maligne subcategoria stadial B reunete: febra, transpiraiile
nocturne i scderea ponderal dar aceast subclasificare trebuie identificat n toate
tumorile solide fiind, de cele mai multe ori expresia unei boli maligne n stadii avansate.
Semnele indirecte sunt mai frecvente i, uneori prin persistena lor determin
alarmarea pacientului.
Orice suspiciune de malignitate trebuie elucidat cu ajutorul mijloacelor de
diagnostic. Examenul direct al leziunii urmat de examenul microscopic este esenial
pentru diagnosticul de certitudine.
Procedurile diagnostice folosesc mijloacele paraclinice invazive i neinvazive.

Diagnosticul imagistic n oncologie

Dezvoltarea tehnicilor moderne de imagistic a permis ameliorarea considerabil a
depistrii tumorilor n organele abdomino-toracice sau la nivelul sistemului nervos
central. n acelai timp, nici un examen imagistic (computer tomografie, scintigrafie,
ecografic sau rezonan magnetic nuclear) nu permite altceva dect interpretarea unor
imagini dintre care nici una nu nlocuiete examenul anatomo-patologic, pentru stabilirea
diagnosticului de cancer (tabel 8.1).
De asemenea, odat diagnosticul de cancer confirmat, imagistica joac un rol
important n definirea extensiei tumorale locale, regionale i metastatice, anomaliile
identificate fiind foarte sugestive pentru a fi considerate metastaze (imagini lacunare
osoase i hepatice, imagini rotunde pulmonare, adenopatii limfatice sau tomo-
densitometrice etc.), fr a necesita adeseori biopsierea pentru confirmare histologic.
n sfrit, tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjug cu imagistica pentru
efectuarea de prelevri bioptice ghidate din organele profunde, n vederea diagnosticului.
Performana diferitelor tehnici imagistice este difereniat n funcie de zona
explorat:
- computer tomografia i, mai recent examenul n rezonan magnetic nuclear
(RMN) constituie explorrile de elecie ale: toracelui, encefalului i ariei ganglionare
lombo-aortice;
- ecografia este utilizat ca prim intenie n explorarea hepatic i abdominal
visceral;
92
ONCOLOGIE GENERAL

- examenele scintigrafice sunt eseniale n: explorarea scheletului, cutarea
metastazelor osoase sau tiroidiene prin evidenierea tulburrilor de fixare ale
radioizotopilor.
Diagnosticul oncologic comport mai multe etape succesive, strns corelate unele
cu altele, n cursul crora recursul la mijloacele imagistice este frecvent. n acelai timp,
la momentul fiecrei etape, alegerea mijloacelor imagistice utile difer n funcie de
sediul de organ, tipul de tumor n cauz, extensia sa clinic i altele. Utilizarea unei
tehnici imagistice ca element diagnostic al unei boli asimptomatice (de exemplu
mamografia bilateral) nu este justificat dect dac rezultatele sunt strns corelate cu
cele ale biopsiilor ulterioare, iar rezultatele servesc la vindecare dup tratament.

Mijloacele diagnostice invazive

Obinerea certitudinii prezenei malignitii pe baza examenului histopatologic adic
confirmarea prezenei cancerului este un principiu de baz al ngrijirii pacientului cu
cancer.
Diagnosticul de cancer este marcat de responsabilitate i caracterul de certitudine
trebuie asigurat obligator.
Din acest motiv, diagnosticul iniial de cancer trebuie numai rare ori s fie bazat
exclusiv pe o biopsie cu ac fin ce obine numai o confirmare citologic.
Asigurarea unui diagnostic este ameliorat de capacitatea examinatorului de a alege
un esut adecvat. De exemplu, un diagnostic de limfom nu este satisfctor dect n urma
biopsiei ganglionare, iar materialul de aspiraie (citologic) este inadecvat. Utilizarea unui
examen citologic este numai rareori satisfctor, ca eviden a bolii maligne (de exemplu:
n cancerele mamare local- avansate, unde secvena chirurgical nu este prima).
Principiul
de certitudine a bolii maligne se va aplica i n cazul recidivelor tumorale ale unui cancer,
anterior n remisiune.
Principiul confirmrii prezenei bolii maligne n cazul bolii recidivate este valabil ca
i n cazul diagnosticului bolii primare.
Prezena unui al doilea sediu de malignitate trebuie difereniat de un cancer primar,
n special cnd survine la distan n timp de primul cancer.
Apariia a dou sau mai multe cancere la un individ (sincrone sau metacrone), dei
excepional, este posibil, n special cnd exist mai muli factori de risc prezeni. n
ciuda consistenei i a evidenei clare a datelor furnizate de datele examenului clinic i a
mijloacelor imagistice pentru o leziune ntr-un cancer avansat, cea mai sigur modalitate
de confirmare este practicarea unei biopsii. Dac o leziune suspect este detectat prin
examinarea fizic sau alt tehnic imagistic (radiologic sau ecografic), certitudinea
diagnostic trebuie obinut prin abordul direct al leziunii celei mai suspecte (de exemplu
n cazul unei leziuni rectale asociat cu hepatomegalie, cancerul rectal trebuie suspicionat
mai nti).
Dac exist date incerte ale originii tumorii primare se urmresc acele posibiliti
sugerate n primul rnd de simptomele i semnele pacientului.
Dac comportamentul clinic al unei neoplazii este atipic sau ridic suspiciuni asupra
diagnosticului iniial, examenul histo-patologic va trebui repetat.
De exemplu, dac un pacient este diagnosticat iniial cu boal Hodgkin ce nu intr
n remisiune durabil dup protocoalele standard de chimioterapie, este necesar
reverificarea examenului histopatologic iniial, ce poate releva un limfom malign non-
hodgkinian.

ONCOLOGIE GENERAL
93

Metoda

Utilizare n oncologie
Examinare cu raze X
Torace (leziuni pulmonare/mediastinale)

Abdomen (suspiciune de ileus sau perforaie)

Oase (primul examen n caz de leziuni suspecte)

Sn (screening, diagnostic)
Examinare cu raze X + Torace (esofag, tiroida)
substane de contrast/ Abdomen (extensia neoplasmelor gastro-intestinale,
dublu contrast posibil a doua neoplazie, unde endoscopia este
limitat, posibile fistule)
Angiografia Diagnostic: ex.angioame, angiosarcoame,tumori
neuroendocrine, neovascularizaie tumoral
Preoperator: ex. variabilitatea vascularizaiei
anatomice, infiltrarea neoplazic a vaselor mari
Urografie Diagnostic: tumori solide, metastaze
Preoperator: ureter/vezica urinar, anatomia
ureterului, posibilele fistule
Examenul computer-tomografic Diagnostic i preoperator: indicaii numeroase cu/fr
(CT) substan de contrast (intravenos, angiografic,
intratecal), utilizare n ghidarea biopsiilor cu ac fin,
evaluarea adenopatiilor abdominale)
Avantaje: diagnosticul limitat al tumorilor mici
Dezavantaje: alergie la substana de contrast, costul crescut
Rezonana magnetic Diagnostic i bilan preoperator: indicaii numeroase,
nuclear (RMN) n special localizri SNC, sistem musculo-scheletic i
pelvis
Avantaje: imagini multiplane
Limitri: vizualizarea slab a ganglionilor,
nu prezint avantaje fa de CT la: torace, mediastin,
timp de nregistrare mai lung, posibile interferene cu
micrile pacientului
Scintigrafie Diagnostic, stadializare, monitorizare: tumori osoase i
metastaze (techneiu: 99Tc), cancer tiroidian (Iod: 131I),
Avantaje: sensibilitate crescut
Limite: cost crescut, specificitate sczut, radioactivitate.
Ecografie Diagnostic, preoperator, intraoperator: extern i
intern, ghidarea biopsiilor cu ac fin
Cap: vase, sinusuri, ganglioni
Gt: ganglioni, tiroid, paratiroid
Sn: tumori palpabile (solid/chistice)
Torace/extremiti: esuturi moi, ganglioni, vase mari,
cord, esofag (endosonografie)
Abdomen: ficat, vezic biliar, rinichi,splin,
Stomac (ultrasonografie-endoscopic),
pancreas,ovare,rect,vase.
Pelvis: vezic urinar, prostat/vezicule seminale,
vagin/col uterin/uter (transvaginal)
Extremiti: tumori de esuturi moi (sarcoam de pri moi),
adenopatii, invazia vascular, metastaze cutanate.
Avantaje: cost sczut, sigur, stadializare bun pentru
infiltraia profund i adenopatii n endosonografie
Dezavantaje: utilizare limitat n explorarea tractusului
respirator i digestiv.

Tabel 8.1. Diagnosticul imagistic n oncologie

94
ONCOLOGIE GENERAL

De multe ori, diagnosticul histo-patologic este foarte dificil (prin tehnicile clasice de
microscopie optic disponibile), chiar i pentru patologul experimentat.
Din aceste motive, dialogul cu anatomo-patologul trebuie iniiat; acesta trebuie s
cunoasc datele clinice. Evoluia sub tratament a pacientului reprezint un ajutor preios
n lmurirea diagnosticului.
Confruntarea mai multor opinii este un fapt benefic n toate disciplinele medicale
inclusiv n oncologie. Dac esutul pentru analiz este insuficient, este necesar obinerea
altor biopsii. Odat diagnosticul de cancer precizat, urmeaz procesul de stadializare.
Stadializarea cancerului este un eveniment important naintea tratamentului
antineoplazic.

Diagnosticul biologic

Examinrile paraclinice neinvazive vor fi selecionate n ordinea informaiilor pe
care le aduc. Printre acestea sunt: testele biologice i de laborator ce includ examinrile
uzuale (hemo-leucograma, VSH, fibrinogen, etc.), markerii tumorali (va trebui cunoscut
valoarea diagnostic a markerilor tumorali pentru fiecare localizare separat) probele
specifice tumorii respective (ex. AFP, ACE, HCG, NSE, fosfataza acid i PSA),
explorri radiologice uzuale, de rutin (radiografia toracic) i cele specifice n
localizrile respective: examinri endoscopice, izotopice i radiologice.
Metodologia de investigaie a unui pacient cu cancer n etapele diagnostice
menionate este sintetizat n rndurile de mai jos:

Foaia de observaie a pacientului oncologic

Capacitatea practicianului oncolog, ce ngrijete pacientul cu cancer, de a colecta,
ordona datele, de a nelege i de a trata bolile maligne cu caracter imprevizibil, haotic,
fr reguli bine conturate, constituie una din ndemnrile spre care se tinde prin studiul
intens i exerciiu clinic.
Foaia de observaie a pacientului cu cancer, pe lng documentul medico-legal i de
eviden contabil, trebuie s reprezinte i un model de structurare a gndirii medicale, de
ordonare a mijloacelor de investigaie, de strategie terapeutic rezultat n urma
cunoaterii biologiei tumorale i a factorilor prognostici.
Foaia de observaie respect marile principii ale diagnosticului clinic iar evidena
oncologic impune anumite particulariti.
Astfel, de obicei n serviciile de oncologie sunt internai pacienii diagnosticai deja
cu cancer, ceea ce nu trebuie s determine o diminuare a raionamentelor diagnosticului
diferenial, ci o amplificare a procedurilor de stadializare i ncadrare prognostic. Acest
fapt nu trebuie s scad efortul de a reface raionamentul diagnostic de neoplazie i de a-l
reverifica. n acest context, n cadrul unei prezentri de caz oncologic, raionamentul
medical este mai puin dedicat diagnosticului diferenial (n faa certituditudinii
histologice !) ct ordonrii i selectrii mijloacelor de stadializare, de evideniere a
categoriei de risc n care se ncadreaz pacientul pentru a stabili n final strategia
terapeutic adecvat i programul de urmrire (supraveghere ulterioar).
Foaia de observaie a pacientului oncologic cuprinde aceleai pri componente ca
ale unei foi de observaie clasice (tabel 8.2.):

ONCOLOGIE GENERAL
95

Datele personale
Anamneza i examenul fizic complet
Diagnosticul de certitudine: demonstrarea histologic a prezenei neoplaziei
(varietatea histologic, grading)
Stabilirea extensiei anatomice a boli (stadiul bolii) i a statusului de performan
Determinarea statusului biologic al pacientului
Individualizarea complicaiilor determinate de prezena neoplaziei
a) datorat invaziei locale sau sistemice
b) secundar activitii biologice a neoplaziei
Individualizarea complicaiilor independente de prezena neoplaziei
Identificarea factorilor prognostici (stabilirea categoriei de risc pentru recidiv i
supravieuire)
Stabilirea strategiei terapeutice
a) specific (primar i singular)
b) de susinere
Individualizarea complicaiilor secundare tratamentului (iatrogenic)
Stabilirea examenului periodic (follow-up)
Tabel 8.2. Abordul clinic al pacientului cu cancer

Datele personale

a) numele i prenumele pacientului poate atrage atenia asupra unor familii cu
nalt frecven a cazurilor de cancer.
b) sexul pacientului poate constitui elementul de orientare rapid spre cele mai
frecvente neoplazii feminine (cancer de sn, colon, ovar) sau masculine (cancer
bronhopulmonar, prostat, colon, ORL).
c) vrsta este cel mai important determinant al riscului de cancer. Pentru
majoritatea cancerelor epiteliale incidena crete constant de-a lungul vieii. Vrstele
cele mai expuse sunt cele din decadele 5-6. Vrstele tinere, sub 40 de ani atrag atenia
posibilitii existentei unor: agregri familiale, tumori germinale, limfoame,
carcinoame nedifereniate. Vrsta este un element de prognostic semnificativ pentru
anumite localizri neoplazice. Vrsta avansat este, n general un element de
prognostic nefavorabil (ex. limfoamele de agresivitate crescut) pentru unele
localizri i favorabil pentru altele (cancerele mamare, ovariene).
Vrstele tinere sunt asociate cu o frecven mai crescut a tumorilor nedifereniate
(limfoame i tumori germinale), cu evoluie rapid, agresiv, dar responsive adesea la
tratament.
d) regiunea geografic fiecare tip de tumor prezint o distribuie geografic
particular. Astfel, n timp ce unele cancere sunt uniform distribuite n toate regiunile
geografice, altele relev o inciden crescut n unele zone i sczut n altele.
e) profesia este un element important; atrag atenia cei ce lucreaz n industriile
de colorani (anilin), cu radiaii, industria azbestului. Aproximativ 4% din totalitatea
cancerelor sunt datorate factorului ocupaional. Cele mai frecvente cancere
ocupaionale sunt: cele de vezic urinar (colorani), mezotelioame pleurale (azbest),
tumori de cavitate nazal (acizi), leucemii (benzen) etc.

96
ONCOLOGIE GENERAL

Motivele internrii

Motivele internrii privesc semnele directe ca expresie a unei creteri tumorale
(tumora primar, adenopatia regional sau metastaz).
Adenopatia tumoral este unul din cele mai frecvente semne directe (60-70%) la
bolnavii oncologici.
Semnele indirecte sunt mai frecvente i prin persistena acestora, nelinitesc
pacientul. Acestea se manifest sub forma celor 7 simptome de alarm menionate.
Medicul oncolog va trebui s evidenieze prin ntrebri eventuala prezen a
sindromului B n limfoame dar cu valoare prognostic i n tumorile solide (febra,
transpiraiile i pierderea ponderal).

Antecedentele personale

Antecedentele heredo-colaterale prezena cancerelor familiale trebuie identificat.
Se caut s se menioneze vrsta de apariie la rude, gradul de rudenie la care este
semnalat, tipul neoplaziilor. Din categoria factorilor de risc prezena cancerelor familiale
la rudele de gradul I i II este un element foarte important. Identificarea unor aglomerri
familiale n cancere de pulmon, sn, sarcom de pri moi, limfoame, leucemii i tumori
cerebrale sugereaz prezena unui sindrom Li Fraumeni (mutaia p53).
Cutarea unor neoplazii nrudite de tipul: cancer mamar+ovarian+endometru
sugereaz participarea oncogenei supresoare (BRCA 1) sau cancer de ovar + endometru
+
colon (sindrom Lynch II).

A. Antecedentele personale fiziologice

- vrsta de debut a menarhei (factor de risc n cancerele mamare i ovariene; limita
de vrst > 12 ani);
- numrul sarcinilor;
- numrul avorturilor;
- status-ul menopauzal (menstruat sau nu) sunt elemente care duc la conturarea
unor grupe de risc pentru: cancerele ovariene, mamare i endometriale);
- medicaia hormonal contraceptiv de exemplu grupa de risc crescut pentru
cancer mamar cuprinde:
- vrsta mai mare de 45 de ani;
- factorii hormonali, activitate ovarian prelungit, pubertate precoce
<12 ani, menopauz tardiv > 50 ani, celibatul, nuliparitatea, prima sarcin
dup vrsta de 25 de ani;
- predispoziia familial: cancer mamar la rudele de gradul I, II (mam,
bunic, mtu);
- modul de via standardul social economic ridicat;
- factorii igieno-dietetici, supraalimentaia i obezitatea (esutul gras este
o surs de estrogeni !);
- antecedentele patologice: cancer la snul cotrolateral, hiperplazia
ductal atipic, carcinomul ductal i lobular n situ.

ONCOLOGIE GENERAL
97

B. Antecedentele personale patologice

- fumatul reprezint, de departe, cel mai important factor de risc pentru mai
multe neoplazii: pulmonare, sfera ORL, vezica urinar i altele. Va trebui
precizat perioada de fumat, msurat n pachete an.
Pachetul-an este o unitate artificial de msur a intoxicaiei tabagice cumulative.
Un pachet-an este cantitatea de tabac corespunztoare unei intoxicaii active realizat prin
consumul unui pachet de igarete, n fiecare zi, timp de un an. De exemplu, un pacient de
40 de ani, care a fumat 1 pachet de igarete pe zi, de la vrsta de 20 de ani va avea un
tabagism de 20 pachete an; un pacient de 50 de ani care a fumat un pachet pe zi de la 15
la 30 de ani, apoi 2 pachete pe zi de la 30 la 50 de ani va inhala: 15 + 40 = 55 pachete-an.
- se va preciza prezena bolilor infecioase (mai ales virale): hepatite, infecii
cu Epstein Barr, HIV), bacteriene (TBC), boli cronice (tratamente
medicamentoase ndelungate), intervenii chirurgicale, intoxicaii, traumatisme
- se vor cuta i recunoate strile precanceroase ale diferitelor localizri,
tratamentele (durata i tipul)
- istoric de medicaii hormonale (ex. Dietilstilbestrol i cancerele
vaginale/cervix uterin), medicaii imunosupresive (cancere cu orice
localizare), steroizi anabolici (neoplasme hepatice), abuz de fenacetin
(cancere uroteliale) etc.
- istoricul de boal autoimun se poate dovedi un element diagnostic-cheie:
tiroidita Hashimoto (cancer tiroidian), myastenia gravis (timoame), ciroza
biliar primar (hepatocarcinom, cancere de ci biliare) i colita ulcerativ
(cancer rectal).

Condiiile de via

Mediul social determin anumite tipuri de morbiditate.
Mediile cu nivel crescut socio-economic sunt asociate cu cancerele ovariene,
mamare, testiculare, boala Hodgkin, cancere de colon.
Mediile defavorizate asociate cu consumul crescut de alcool i fumat favorizeaz
neoplasmele bronhopulmonare i ORL.
Consumul de alcool i fumatul sunt noxe exogene care vor fi clar precizate (a se
vedea etiopatogenia cancerelor).
Condiiile de via vor releva problemele de: locuin, alimentaie, expunerea la
radiaii solare, intemperii etc.

Anamneza

Reprezint unul din momentele - cheie ale examenului clinic. Obinerea unor date
cu privire la istoricul bolii maligne furnizeaz elemente de prognostic i terapeutice de o
importan incontestabil.
Pentru o anamnez corect, interogatoriul va urmri o serie de repere obligatorii
precum:
- debutul bolii (consemnat ct mai exact luna, anul); se vor evita
formulrile temporale vagi de tipul: debut cu cteva luni n urm
- modul de debut (insidios sau brusc)
- circumstanele de apariie
98
ONCOLOGIE GENERAL

- timpul de la momentul debutului bolii la cel al diagnosticului numit
timp de laten (delay) cu o mare importan prognostic
- succesiunea noilor simptome, evoluia preterapeutic a leziunilor
- data i locul primului diagnostic
- tratamentele efectuate secvenele terapeutice, doze, etalarea n timp,
toxicitate posterapeutic imediat i tardiv, rspunsul la tratament, data
ultimului tratament
- evoluia ulterioar pn la momentul internrii actuale
- momentul actualei internri (bilan, intenie terapeutic).

Examen fizic general

Trebuie executat complet, sistematic i metodic.
Iniial se consemneaz nlimea, greutatea, suprafaa corporal (pentru calcularea
dozei de chimioterapice). La nceputul examenului se precizeaz statusul ponderal (starea
general a pacientului) apreciat fie pe scala Karnofsky, fie pe cea OMS (tabel 8.3).

Indicele Karnofsky

ECOG/OMS/Zubrod

100 = normal; fr simptome, fr semne de boal
0 = activitate normal, capabil de
90 = capabil de activitate normal dar cu semne minore performante fizice similare
perioadei
de boal dinainte de mbolnvire, fr restricii.
80 = activitate normal cu efort; unele
semne de boal prezente
70 = capabil s se ngrijeasc singur,
1 = simptome uoare
incapabil de activitate normal sau de munc activ activitatea
fizic restricionat la
cea sedentar: casnic, de birou
(capabil
s triasc cu semne

tolerabile de boal)

60 = ambulator; reclam asisten ocazional
2=activitate de autongrijire posibil,
n activitile zilnice i n ngrijirea proprie
< 50% din timp n pat

50 = necesit frecvent asisten medical

40 = invalid; necesit ngrijire special i asisten
3 = simptome severe, > 50%
permanent
din timp n pat sau fotoliu, incapabil

de activitate fizic
30 = invalidare sever; este indicat spitalizarea, totui
moartea nu este iminent
20 = foarte bolnav; spitalizarea
4 = simptome extrem de severe,
i tratament de susinere activ necesar
nu se poate ngriji,

100% din timp n pat
10 = muribund (proces fatal cu evoluie rapid)
0 = moarte 5
Tabel 8.3. Indicii de performan conform scalelor Karnofsky i OMS (Zubrod)

a) Tegumentele i mucoasele - Se examineaz tegumentele i mucoasele cu atenie i se
consemneaz: culoarea, forma, marginile, aspectul leziunilor cutanate (melanom,
sindroame paraneoplazice dermatologice, leziuni infiltrative), cicatricile
postoperatorii, marcajele radiologice.
Modificrile fanerelor (alopecia, coilonichia) sunt datorate tratamentelor onco-
logice (dup chimio-radioterapie) i sunt o dovad a intensitii tratamentelor urmate.
ONCOLOGIE GENERAL
99

b) Ganglionii limfatici - examinarea sistematic a tuturor grupelor ganglionare
periferice: suboccipitali, laterocervicali, submaxilari, axilari, supraclaviculari,
trohleari, inghinali.
Se precizeaz sediul eventualelor adenopatii, numrul, dimensiunile, consistena,
mobilitatea, sensibilitatea.
c) esutul celulo-adipos - evaluarea global (starea de nutriie), aprecierea pliului
abdominal, distribuia (caexia neoplazic).
d) Sistemul osteoarticular - inspecie, palparea (punctele dureroase), percuia apofizelor
spinoase vertebrale, proba la mers (metastazele osoase), mobilitatea micrilor.
e) Sistemul muscular - aprecierea toxicitii musculare a chimioterapiei.
f) Aparatul respirator - torace inspecie, aspectul tegumentelor toracice, circulaia
superficial, fosele supraclaviculare, micrile respiratorii, percuia (matitatea n
pleurezii), ascultaia pulmonar bilateral.
g) Aparatul cardiovascular - inspecia regiunii precordiale, ascultaia: zgomotele
cardiace (pericardita), pulsul periferic, aprecierea tensiunii arteriale, examinarea
pulsului pedioasei.
h) Aparatul digestiv - examenul cavitii bucale (dentiie, aspectul mucoaselor jugale,
limba, faringe, examenul amigdalelor); inspecia abdomenului (circulaia colateral
abdominal); aprecierea tranzitului intestinal (ncetinit n tratamentul cu analgetice
morfinice); palparea ficatului (limite, form, margini, consisten, sensibilitate);
palparea splinei (percuie i palpare); tueu anorectal (aspectul mucoasei, hemoroizi,
ulceraii).
i) Aparatul urinar - se apreciaz: miciunea, diureza, aspectul macroscopic al urinei,
lojele renale se palpeaz (dificil), manevra Giordano, punctele durereroase
renoureterale.
j) Aparatul genital - tueu genital.
k) Examenul neurologic - important prin eventualele leziuni neurologice (sindroame de
compresiune, metastaze cerebrale, tulburri senzitive dup medicaia citostatic
neurotrop). Nu se uit examinarea reflexelor osteotendinoase, manevrele de
elongaie.
l) Starea psihic - se urmresc orientarea, comportamentul, stri de anxietate.
Afeciunile maligne determin un profund impact psihic i o modalitate diferit de a
aborda boala.
m) Examenul endocrinologic are n vedere depistarea unui sindrom paraneoplazic
endocrino-metabolic, leziunile, modificrile, la persoanele care consum cronic
corticoizi.
Ginecomastia poate surveni n cancerele bronho-pulmonare i testiculare.

Examenul local

Pentru fiecare localizare a cancerului sunt reguli de execuie a examenului local:
- se orienteaz asupra leziunilor primare. Examenul local va respecta etapele
examenului clinic: inspecia, palparea, percuia i ascultaia.
- se urmrete s se realizeze condiia unei inte terapeutice, msurabile
(aprecierea celor dou diametre maxime msurabile). Examenul local este
momentul cnd se caut alegerea intei terapeutice de preferin msurabil
ce va fi urmrit n vederea evalurii rspunsului.
Dup examenul clinic se formuleaz un diagnostic clinic (unul sau mai multe) de
supoziie care va orienta explorrile ulterioare.
100
ONCOLOGIE GENERAL

n faa suspiciunii de malignitate, etapele ulterioare ce trebuie urmate sunt:
- confirmarea diagnosticului de malignitate;
- stabilirea extensiei reale a bolii;
- aprecierea agresivitii bolii;
- reactivitatea pacientului (starea aparatelor i sistemelor);
- stadializarea bolii maligne;
- ncadrarea ntr-o grup prognostic;
- formularea unei strategii terapeutice;
- principiile de urmrire n teritoriu, frecvena controalelor periodice i
revenirea la tratament.
Examenele paraclinice uzuale sunt comune tuturor localizrilor; se solicit:
- curba termic, curba diurezei, curba ponderal, tensiunea arterial, tranzitul
intestinal.
Probele biologice curente cuprind:
- VSH, glicemia, ureea, creatinina, sumar de urin, hemoleucograma i radiografia
toracic.

Diagnosticul de malignitate

Se afirm prin semnele de suspiciune directe i indirecte ale examenului clinic i
paraclinic i datele examenului local.
Diagnosticul de certitudine este determinat de examenul histologic al leziunii.
Acesta se va consemna sub forma buletinului histopatologic cu data, numrul, locul unde
a fost efectuat i numele anatomo-patologului.
Este important de reamintit c diagnosticul de malignitate trebuie fondat pe
argumente incontestabile i certitudinea este dat numai de examenul histologic.
Buletinul histologic trebuie s furnizeze maximul de informaii posibile cu valoare
prognostic (numr de ganglioni regionali invadai, gradul de difereniere tumoral,
prezena invaziei vasculare i limfatice i marginile de rezecie chirugical).
Oncologul va trebui s tie s interpreteze acest buletin histo-patologic n sensul
obinerii unor informaii prognostice i predictive ale rspunsului i supravieuirii
(markerii histo-patologici).

Stabilirea extensiei bolii maligne

Necesit o serie de explorri imagistice care trebuie solicitate raional fr a se face
polipragmazie, inndu-se cont de intenia diagnostic sau de depistare a fiecrei metode.
Pentru majoritatea neoplaziilor investigaiile uzuale sunt:
- radiografia toracic fa i profil;
- examenul ecografic abdominal;
- examenul computer tomografic i eventual RMN.
Extensia cancerului primar (sediu, localizare, extensie) reprezint un element de
mare importan prognostic, determinant pentru modalitatea de tratament adecvat bolii
maligne.
Aceast informaie este sintetizat din datele examenului clinic (palpare direct),
procedurile radiologice (radiografia toracic, CT), RMN, ecografie abdominal,
examenele cu radionuclizi (scintigrafia osoas), evaluarea endoscopic, bronhoscopia,
endoscopia digestiv i abdominal.

ONCOLOGIE GENERAL
101

Etapa examenelor paraclinice

Urmrete stabilirea:
- status-ului biologic al gazdei starea aparatelor i sistemelor ce vor suporta
agresivitatea unei terapii (vrst, status de performan fizic, statusul
organelor vitale, etc);
- stabilirea agresivitii tumorale (stadiul bolii, gradul de difereniere, subtipul
histologic, prezena markerilor serici, prezena markerilor histopatologici de
agresivitate).
Reactivitatea pacientului este apreciat n urma examenelor biologice ale organelor
int vizate de eventualele metastaze (n funcie de istoria natural a cancerului) dar i de
simptomele pe care le acuz pacientul.
Se solicit explorrile complementare adecvate, examenul ORL, cardiologic (cu
EKG), scintigrafia osoas.
n logica solicitrii examenelor paraclinice se urmresc obiectivele:
- probarea certitudinii bolii maligne (biopsii tumorale, puncii aspirative,
examenul citologic);
- stabilirea agresivitii bolii (gradul de difereniere, stadiul bolii, markerii
tumorali);
- evaluarea strii aparatelor i sistemelor gazdei, care va suporta agresivitatea
unui tratament oncologic.

Stabilirea extensiei bolii maligne

Diagnosticul complet va preciza: localizarea tumoral, tipul histologic, stadiul clinic
al bolii, stadiul evolutiv (remisiune complet, recidiv, continuare de evoluie), procedura
terapeutic, diagnosticul bolilor asociate. Afirmarea diagnosticului trebuie s satisfac
principiile eseniale: precocitate, certitudine i s fie complet.
Asocierea sindroamelor paraneoplazice ce realizeaz mti ale cancerului face
oportun discutarea diagnosticelor difereniale; att cu scop diagnostic ct i terapeutic
cunoaterea sindroamelor paraneoplazice este foarte util (a se vedea capitolul
Sindroamele paraneoplazice).
Rezultatele terapiilor aplicate se exprim n termenii rspunsului terapeutic, ai
supravieuirii fr semne de boal i ai timpului general de supravieuire.

Evaluarea rspunsului postterapeutic

Definiii ale OMS ale rspunsurilor terapeutice pentru leziuni msurabile sunt:
RC- rspuns complet = dispariia tuturor semnelor de boal la examenul clinic din
cadrul a dou observaii independente, la interval de cel puin 4 sptmni.
RP- rspuns parial = reducerea dimensiunilor tumorii cu peste 50% (sau a celor
dou diametre perpendiculare) fr nici o alt manifestare tumoral n timpul terapiei
dup un interval de minimum 4 sptmni.
BS- boal staionar sau lipsa rspunsului = nu se constat o reducere mai mare de
50% a dimensiunilor maxime tumorale.
BE- boal evolutiv = creterea dimensiunilor tumorii cu peste 25% sau apariia de
noi leziuni.
De asemenea, se folosesc termenii de:
102
ONCOLOGIE GENERAL

- reluare de evoluie a bolii n cazul progresiei bolii dup o perioad de
boal staionar (BS), rspuns parial (RP) sau rspuns complet (RC).
- continuare de evoluie evoluia bolii la pacienii la care nu a existat o
perioad de RC sau RP, cu durata de minim 4 sptmni.
- recidiv evoluia bolii ntr-o zon iniial afectat, dar dup ce n prealabil
a fost obinut RC sau RP.

Epicriza

Epicriza la terminarea tratamentului se consemneaz succint datele referitoare la
situaia bolnavului (prima internare, revenirea), tratamentul efectuat (metod unic de
tratament sau n cadrul unor asociaii terapeutice cu scop curativ sau paleativ, incidentele
i complicaiile terapeutice). La cei operai este obligatorie precizarea naturii i extensiei
interveniei (tipul), radicalitatea macro- i microscopic. Chirurgului i este recomandat
s
furnizeze aceste date detailat, fr a recurge la simple formulri lapidare, incomplete.
Dup radioterapie se va preciza metoda de iradiere (extern, brahiterapie), doza
total de iradiere administrat, numrul fraciilor/zi i perioada de iradiere n zile pentru
fiecare volum iradiat. n cazul tratamentului multimodal, se va descrie modalitatea de
asociere (secvenialitatea), relaia temporal, etalarea (durata n timp) fiecrei secvene
terapeutice.
Chimioterapia va preciza protocolul utilizat (schema), dozele administrate,
intervalul de timp (intensitatea dozei), efectele toxice imediate i tardive (codificate dup
scala OMS).
n rezumat, epicriza cuprinde date despre:
- scurt istoric al pacientului;
- motivele internrii n serviciu (prima oar sau revenire);
- momentul diagnosticului (susinerea certitudinii);
- planul de tratament propus;
- secvena terapeutic aplicat (protocol, doze, etalare);
- tolerana tratamentului: efectele secundare, gradul de toxicitate de preferin dup
scala OMS;
- rspunsul la tratament n termenii celor 4 tipuri standardizate: rspuns complet,
rspuns parial, boal staionar i boal progresiv;
- date despre tratamentul indicat la domiciliu;
- recomandri de dispensarizare: frecvena i datele controalelor ulterioare
(follow- up);
- tratamentul recomandat la domiciliu (doze, ritm de administrare);
- data viitoarei reveniri n serviciul spitalicesc sau ambulator.

Istoricul detailat al bolii, examinarea fizic competent sunt elementele
fundamentale ale stabilirii diagnosticului de cancer.
Progresele tehnologice ale ultimilor ani au facilitat posibilitile de diagnostic nu
numai a cancerelor, dar i a subtipurilor i agresivitii acestora.
Diagnosticul oncologic este momentul cheie al ngrijirii pacienilor cu cancer, ce
impune confruntarea cu un spectru larg de probleme medicale pe care acetia le prezint,
ndreptind aforismul cunoaterea tumorilor maligne semnific astzi cunoaterea
medicinii.

ONCOLOGIE GENERAL
103


1. Anthony J.N., Hoskin P.J.- Clinical Oncology- basic principles and practice,2nd
edition, Arnold, 1997.
2. Daniil C. (ed) -Metode i tehnici uzuale n r
3. Geraghty J.G., Wobst A.- n: Pollock R.E. (ed) UICC- Manual of Clinical
Oncology.7th edition, Wiley-Liss, New York, 1999:201-214.
4. Pazdur R., Coia L.R., Hoskins J.W., Wagman L.D.- Cancer management: a
multidisciplinary approach, 2nd edition, RPR Huntington, N.Y. 1998.
5. Pollock R.E. (ed)- UICC- Manual of Clinical Oncology, 7th edition, Wiley-Liss, New
York, 1999:209-210.
5. Weiss G.R.- Clinical Oncology, Appleton& Lange, Norwalk Connecticout, 1993:29-
89.

104
ONCOLOGIE GENERAL

CAPITOLUL 9

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE

Definiie

Tumorile maligne determin semne i simptome clinice prin invazie, obstrucie i
mase compresive la nivelul tumorii primare, adenopatiilor regionale i metastazelor.
n afara acestei categorii de manifestri clinice, tumorile maligne pot determina
simptome i sindroame la distan de tumora primar, adenopatiile regionale i metastaze.
Sindroamele paraneoplazice (syn = acelai, dromos = cale, para = alturi, SP )
reprezint un grup heterogen de semne i simptome asociate unor neoplasme specifice
ce
nu se datoreaz invaziei tumorale locale.
SP sunt rare dar de interes clinic deoarece acestea pot releva un cancer.
Frecvena exact a SP este dificil de apreciat din mai multe motive:
- variaii ale definiei sindromului paraneoplazic;
- ignorarea diagnosticului de SP;
- etiologie necunoscut;
- absena unor studii sistematice consistente.
Prin definiie, SP nu sunt datorate efectului direct al tumorii sau al metastazelor.
Cele mai caracteristice SP sunt cele produse de tumorile secretante de hormoni
polipeptidici care ajung n circulaie i acioneaz pe organele int, la distan de tumor.
Evoluia SP este cel mai adesea paralel cu aceea a tumorii maligne.
n ciuda varietii acestor sindroame, importana practic a SP este mare deoarece:
a) pot constitui primele simptome de apariie a unui cancer, recunoaterea
acestora permite diagnosticul ntr-un stadiu iniial (SP nu sunt dependente de stadiul
evolutiv al bolii);
b) pot simula boala metastatic i descurajeaz astfel aplicarea unui tratament
curativ pentru un cancer localizat;
c) complicaiile unui cancer pot fi confundate cu un SP (metastaze, infecii)
contribuind la ntrzierea tratamentului;
d) pot fi utilizai ca markeri tumorali pentru a urmri evoluia sub tratament sau
pentru a detecta o recidiv;
e) n stadiile metastatice de boal, tratamentul SP ar putea fi cel mai bun
tratament paleativ.

Etiologia i patogeneza sindroamelor paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice pot avea urmtoarele mecanisme:
1. tumora pune n libertate proteine active biologic sau polipeptide, precursori
hormonali, factori de cretere, citokine, prostaglandine, proteine fetale (ACE, AFP) sau
imunoglobuline i enzime produse i eliberate de tumor;
2. fenomene autoimune sau producerea de complexe imune i supresie
imunologic;
3. producia de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic inactivi;
4. realizarea unor contacte interzise prin ruperea unor structuri sau bariere
anatomice, permind reacii antigenice neadecvate;
5. cauze necunoscute.

ONCOLOGIE GENERAL
105

Pentru un diagnostic cert de SP, sunt necesare minim 3 din urmtoarele trsturi:
A. scderea nivelului mediatorului biologic secretat, observat dup
ndeprtarea sau tratamentul tumorii;
B. demonstrarea existenei unui gradient arterio- venos al concentraiei serice
de mediator de-a lungul patului tumoral i concentraia crescut a mediatorului n
tumor;
C. demonstrarea sintezei i secreiei hormonului de ctre esutul tumoral in
vitro;
D. demonstrarea sintezei mediatorului sau precursorului su de celulele
tumorale n cultur;
E. existena unei corelaii temporare ntre mrimea tumorii i nivelele serice ale
mediatorului.
Recunoaterea SP are o mare importan n diagnosticul i tratamentul cancerului
deoarece:
a) recunoaterea SP poate conduce la un diagnostic precoce al bolii
neoplazice;
b) evoluia clinic a sindromului poate fi folosit ca element prognostic
al rspunsului la tratament;
c) calitatea vieii pacientului poate fi uneori ameliorat prin terapie
paleativ adecvat.

Importana i frecvena sindroamelor paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice trebuie s beneficieze de un diagnostic adecvat. Dac
cauza SP este necunoscut, acestea trebuie s fac obiectul unui diagnostic de excludere.
n general SP trebuie difereniate de:
- prezena unei invazii directe de ctre tumora primar sau a metastazelor sale;
- distrucia determinat de tumor sau produsele sale;
- anomalii vasculare;
- infecii;
- anomalii hidroelectrolitice intercurente;
- toxicitatea terapiei anticanceroase, inclusiv radio- i chimioterapia.

Manifestrile sindroamelor paraneoplazice

SP cele mai frecvente i de importan clinic sunt prezentate n funcie de
sistemele afectate:

Sindroamele endocrine i metabolice

Sunt printre cele mai cunoscute SP i corespund unui ansamblu de manifestri
clinice i biologice legate de prezena unei secreii hormonale ectopice de ctre un esut
canceros derivat dintr-un esut care nu secret n mod normal hormonul respectiv (tabel
9.1).
Manifestarea SP prin hipersecreia hormonal a anumitor cancere ale glandelor
endocrine (precum hipoglicemie, n cursul insulinoamelor) trebuie excluse conform
definiiei SP.
106
ONCOLOGIE GENERAL

Studiile experimentale pe culturile celulare au pus n eviden secreia in vitro a mai
multor hormoni de ctre celulele tumorale. Aceste observaii susin ipoteza unei
diferenieri celulare ale clonei tumorale maligne.

Sindrom Secreia hormonal Neoplazii (frecven)
Sindromul Schwartz Bartter ADH Cancere bronho-pulmonar: 70%
(carcinom cu celule mici)

Sindrom Cushing ACTH Cancere bronho-pulmonar: 50%
(evoluie rapid, melanodermie) (carcinoame cu celule mici) Hipoglicemie Insulin-like =
Tumori mezenchimatoase: 40-60%
NSILA - intra-abdominale (65%)
- intra-toracice (35%)

Pubertate precoce HCG Hepatoblastom
(numai la biei)

Ginecomastie HCG i/sau Cancere bronho-pulmonare
(moderat uni- sau bilateral) HCS

Galactoree Prolactin Cancere bronho-pulmonare (rar paraneoplazic) Carcinom renal
Tabel 9.1. Sindroamele endocrine i metabolice paraneoplazice mai frecvente

HCS: hormon somatotrofinic corionic, NSILA: non supressive insuline like activity;
HCG:
hormon gonatrotrofinic corionic.

A. Sindromul secreiei inadecvate de hormon antidiuretic (sindromul Schwartz
Bartter)
Acest sindrom este cu mult mai frecvent dect numrul de cazuri citate n literatur.
Se traduce clinic prin tabloul intoxicaiei cu ap, asociind tulburri digestive (anorexie,
greuri, vrsturi) cu manifestri neuropsihice (euforie, agresivitate, confuzie mental).
Crizele comiiale pot completa tabloul clinic atunci cnd sodiul plasmatic scade
drastic (< 120mEq/l). Simptomele severe pot culmina prin com, datorit edemului
cerebral.
Sindromul biologic este caracterizat de:
- hiponatriemie de diluie (constant);
- natriurez;
- hipoosmolaritate sanguin cu hiperosmolaritate urinar.
Sindromul Schwartz-Bartter este datorat secreiei ADH paraneoplazic (Si-ADH).
ADH sau arginin-vasopresina este un peptid format din 9 aminoacizi secretat de
hipotalamus, cu rol n meninerea osmolaritii plasmatice (normal 286-294mOsm/l).
n 70% din cazuri Si-ADH paraneoplazic este legat de un cancer bronho-pulmonar
mai frecvent microcelular.
Sindromul se observ i n alte neoplazii precum: sarcoamele Ewing, timoame,
cancere pancreatice, duodenale i cancere ale sferei ORL.
Criteriile de diagnostic ale secreiei inadecvate de ADH sunt:
- sodiu seric < 135mEq/l;
- osmolaritate plasmatic <280mOsm/l;
- osmolaritate urinar >100mOsm/l;
ONCOLOGIE GENERAL
107

- natriurez crescut (Na+ > 20mEq/l).
Diagnosticul diferenial include:
- hiponatremia de laborator (eroare de msurare);
- hiponatremia asociat cu depleia volemic (vrsturi, sechestrare de lichide,
diaree i transpiraii excesive).
Sodiu urinar > 20mEq/l cu depleie volemic poate fi consecina folosirii
diureticelor, pierderii nefrogene de sare, deficienei de minerale, administrrii de
corticoizi, diurezei osmotice, alcalozei metabolice i acidozei tubulare renale.
- hiponatriemia asociat expansiunii volemice cu sodiu urinar <20mEq/l din
insuficiena renal acut sau cronic.
n unele cazuri rare, chimioterapia poate releva, contribui sau agrava acest sindrom.
Tratamentul simptomatic se bazeaz nainte de toate pe restricie. n caz de eec se
recurge la diuretice de ans (Furosemid).

B. Sindromul Cushing paraneoplazic sau secreia ectopic de hormon
adenocorticotrofinic (ACTH)
Astzi, frecvena sa este subestimat deoarece sindromul este frust n 95% din
cazuri. Apare la brbai i la femei, cu frecven egal la vrste de 40 60 ani, mai tardiv
ca n boala Cushing clasic.
n forma sa tipic, sindromul Cushing prezint o evoluie clinic rapid (HTA,
anomalii SNC cu psihoz, intoleran la glucoz, distribuie anormal a esutului adipos,
sindrom de catabolism proteic, striuri cutanate, echimoze, atrofie muscular proximal) i
o alcaloz metabolic hipokaliemic. Simptomele frecvente n boala Cushing pituitar-
dependent, precum: obezitatea facio-troncular, osteoporoza, vergeturile, sunt adesea
absente n sindromul paraneoplazic.
n alte cazuri, tabloul clinic este acela al unei boli Cushing, n timp ce pentru unele
cazuri este recunoscut numai pe baza datelor biologice: alcaloza metabolic,
hipokaliemia, kaliureza crescut, diabet precoce i intens.
Diagnosticul se bazeaz pe bilanul hormonal: hipersecreia de glucocorticoizi i
mineralocorticoizi (cortizolemie, 17-OH steroizi urinari, cortizol liber urinar,
17-cetosteroizi urinari) i creterea nivelelor de ACTH.
Tehnicile de radioimunodiagnostic au permis identificarea specific i rapid a
ACTH-ului biologic activ, distinct de moleculele de ACTH normal, cu greutate
molecular nalt (big ACTH), provenit din degradarea enzimatic a precursorului ACTH
numit proopiomelanocortin (POMC).
Aproape toate neoplaziile produc cantiti crescute de POMC. Sindromul Cushing
clinic se observ numai n acele tumori de obicei cu histologie distinct care sunt capabile
s converteasc enzimatic POMC n ACTH biologic activ.
Trei mari localizri maligne sunt responsabile de 80% din sindroamele de
hipercorticism paraneoplazic: cancerele bronhopulmonare (50%), n special cu celule
mici, cancerele timice (15%) i pancreatice (10-15%).
Evoluia hipercorticismului paraneoplazic este paralel cu neoplazia: cnd cancerul
este vindecabil, tratamentul acestuia antreneaz dispariia complet, clinic i biologic a
sindromului Cushing.
n formele metastatice de boal, chimioterapia poate determina regresia uneori
complet a secreiei hormonale.
n urmrirea pacienilor, valorile ACTH sunt de un interes limitat (creterea este
inconstant n prezena recidivei).
108
ONCOLOGIE GENERAL

Tratamentul sindromului ACTH ectopic cuprinde tratamentul malignitii i al
anomaliilor metabolice care, adesea, sunt cauzele dominante ale morbiditii clinice.
Dintre medicamentele ce controleaz excesul de glucocorticoizi la cei cu tumori ce
produc ACTH ectopic sunt: Metopzrona (250-600mg/zi), cu aciune pe glanda adrenal,
Ketoconazol (400-800mg/zi p.o.), ce necesit substituie cu glucocorticoizi,
Aminoglutetimid (1000-1500mg/zi p.o.), Octreotid (100-300mg/s.c la 8 ore zilnic) cu
aciune pe receptorii somatostatinici tisulari i Bromocriptina (20-30mg/zi) pe receptorii
dopaminergici. n absena terapiei oncologice eficace, se poate opta pentru tratamentul
simptomatic cu anticortizolicele amintite.

C. Hipercalcemia paraneoplazic
Dup descoperirea n 1987 a unui analog al PTH, parathormon peptid like (PTH-rf)
hipercalcemiile paraneoplazice cu sau fr metastaze osoase au devenit cauza principal a
hipercalcemiilor maligne atingnd, dup unii autori, 80-90% din totalitatea cazurilor.
Dac se respect definiia sindroamelor paraneoplazice, hipercalcemia poate fi
considerat paraneoplazic dac survine ntr-un cancer n absena metastazelor osoase, cu
semne biologice de hiperparatiroidism care regreseaz dup tratamentul tumorii i
reapare
n cazul recidivei.
Sunt 4 elemente principale ce difereniaz hipercalcemia tumoral de hipercalcemia
prin hiperparatiroidie:
- alcaloza metabolic;
- diminuarea nivelului seric de 1,25 - (OH)2 vitamina D;
- diminuarea osteocalcinei serice;
- nivele normale sau sczute de PTH (msurate prin dozare radioimunologic) n
contrast cu creterea AMP ciclic crescut;
- dozarea PTH-rf ar facilita diagnosticul diferenial.
Hipercalcemia paraneoplazic este ntlnit n majoritatea neoplaziilor, mai ales n:
- carcinoamele epidermoide de plmn i sfera ORL, cancerele ovariene;
- cancerele tiroidiene;
- cancerele de prostat;
- cancerele mamare;
- hemopatii maligne.
Dac pacienii cu asemenea cancere prezint semene de hipercalcemie, n absena
metastazelor osoase, va trebui exclus posibilitatea prezenei unui adenom parotidian.
Ali factori osteolitici cunoscui sunt: prostaglandinele PGE-1 i PGE-2, factorul de
cretere tumoral (TGF), 1,25 - (OH)2 vitamina D i interleukinele IL-1, IL-6.
Tratamentul hipercalcemiilor neoplazice a beneficiat de progresul important
reprezentat de introducerea bisfosfonailor de generaia I i II (clodronat i pamidronat).
Pamidronatul singur sau n asociaie cu calcitonina ofer cel mai eficient tratament
al hipercalcemiei n situaiile clinice de urgen, tratamentul cu Octreotid 150mg la 8 ore
este de asemenea eficace.

D. Hipocalcemia
n neoplazii, hipoglicemia ca manifestare clinic este rar, fiind diagnosticat mai
frecvent biologic (calciu mai mic de 2,25- 2,65 mmol/l).
Acest sindrom poate apare n boala metastatic osoas, n cancerul de prostat
frecvent i mai rar n cancerul glandei mamare.
Hipocalcemia poate avea mecanisme multiple precum:
-malnutriie, sepsis, hipomagneziemie i dup tratamentele citostatice.
ONCOLOGIE GENERAL
109

Simptomatologia clinic const n: iritabilitate, tetanos, aritmii, insuficien
cardiac, hipotensiune arterial, manifestri EKG (creterea intervalului ST).
Hipocalcemia se poate asocia frecvent cu hipomagneziemie.
Scderea semnificativ a calciului seric este asociat cu fenomenul de liz tumoral
din leucemii i limfoame precum: limfomul Burkitt, leucemia T i diferite alte maligniti
B (tablou de hiperpotasemie, azotemie, acidoz, hiperfosfatemie i hiperuricemie).
Terapia sindromului se face cu soluii perfuzabile (dextroz n soluii saline 4-6l/zi)
i Allopurinol (600mg/zi iniial, apoi 30mg/zi timp de 7 zile).

E. Osteomalacia
Se datoreaz factorilor osteolitici tumorali circulani i se caracterizeaz prin
hipofosfatemie, hipocalcemie asimptomatic, nivele sczute de 1,25 - (OH)2 vitamina
D3.
Osteomalacia este asociat foarte rar cu tumori benigne i maligne: la tineri, apare la 90%
din tumorile capului i gtului i la 50% din tumorile osului; la aduli se ntlnete n:
mielom, neurofibromatoz i cancer al prostatei.
Terapia medicamentoas const n fosfai i vitamina D administrat oral.

F. Hipoglicemia
A fost identificat n neoplasme sub forma sindromului Doege Potler.
De obicei survine la cei cu tumori de origine mezenchimal, n 80% din tumorile
voluminoase. La 40% din pacieni tumorile sunt retroperitoneale, intratoracice (30%) i
mai rar intraperitoneale (29%).
Aceste tumori secret un factor de cretere insulin-like II (IGF-II); raportul
plasmatic IGF-II/IGF-I este crescut rezultnd hipoglicemia, asociat cu o scdere a
insulinei plasmatice, a peptidului C plasmatic i a proinsulinei.
Simptomatologia clinic este aceea a unei hipoglicemii clasice (hipotensiune,
transpiraii, tremurturi), dar fr modificrile neurologice i psihice. Tratamentul este
paleativ i chirurgical.

Sindroame paraneoplazice neurologice

SP neurologice sunt numeroase, variate i se ntlnesc cu o frecven de 4-14% din
cancere. Pot afecta toate structurile nervoase periferice sau centrale.
Fiziopatologia acestora nu este deplin cunoscut, fiind discutate mecanisme
autoimune i/sau infecii virale. Caracterul paraneoplazic al manifestrilor neurologice n
sensul strict al definiiei este adesea discutabil.
Pentru diagnosticul SP neurologice se vor avea n vedere cele 4 criterii ale definiiei
SP:
a) frecvena asociaiei sindrom-neoplazie, statistic superioar sindromului (ca
frecven n populaia general) este dificil de apreciat;
b) excluderea altor cauze de sindrom neurologic: localizrile metastatice
(responsabile de peste 75% din semnele neurologice la neoplazici), complicaii iatrogene
(ex. dup chimioradioterapie, radioterapie), complicaiile infecioase (leucoencefalopatia
multifocal progresiv, considerat nainte de 1965 ca sindrom paraneoplazic este astzi
definit a fi o encefalit viral), complicaiile metabolice i careniale, boli necanceroase
(diabet, HTA, etilism cronic, ateroscleroz);
c) paralelismul evolutiv este relativ, SP neurologice nu regreseaz dect rar dup
tratamentul neoplaziei datorit caracterelor definitive + ale leziunilor neurologice;
110
ONCOLOGIE GENERAL

d) au fost pui n eviden autoanticorpi antinucleari neuronali (anticorpi anti-HU) n
ser i LCR-ul pacienilor atini de encefalomielit. Aceti anticorpi sunt foarte specifici
pentru encefalomielitele paraneoplazice.

Sindrom Neoplazie frecvent Comentarii
Sindromul Lambert-Eaton Cancer bronic cu celule mici blocaj neuromuscular periferic
ameliorat prin guanin

Neuropatia senzitiv Cancer pulmonar cu celule mici uneori asociat cu alte
subacut afeciuni SNC
(Denny-Brown)

Encefalomielita subacut Cancer pulmonar cu celule mici sindroame neurologice
multifocale

Degenerescena cerebeloas Ovar- sn- uter sindroame cerebeloase
subacut bilaterale survenite rapid Retinopatie paraneoplazic Cancer bronic cu celule
mici cecitatea, rapid instalat,
precede apariia cancerului
Tabel 9.2. Sindroamele neurologice paraneoplazice

Dintre SP neurologice mai frecvente sunt:

A. Neuropatia senzitiv Denny-Brown
Este o afeciune rar (36 cazuri publicate pn n 1977), cauzat de atingerea
ganglionilor i a cordoanelor posterioare medulare i reprezint un SP autentic.
Tabloul clinic este marcat de:
- tulburri senzitive progresive la nivelul membrelor inferioare cu caracter
pseudotabetic. Sensibilitatea superficial este perturbat, cu topografie metameric.
Reflexele osteotendinoase sunt abolite.
Sindromul este asociat frecvent unui cancer bronho-pulmonar cu celule mici.
Evoluia neuropatiei tinde s se stabilizeze n decurs de cteva luni.
Corticoterapia este ineficace i tratamentul este exclusiv simptomatic (antalgice
majore, sedative, terapie de suport).
Neuropatia senzitiv este o form de encefalomielit paraneoplazic, cu prezena de
anticorpi anti-HU (autoanticorpi antineuronali) n serul pacienilor.

B. Sindromul pseudomiastenic Lambert-Eaton
Este un sindrom rar ce se datoreaz unui bloc neuromuscular presinaptic cu
mecanism autoimun, asociat foarte frecvent unui cancer.
Se manifest prin dureri musculare pe un fond de astenie general ce atinge rdcina
membrelor, ptoz palpebral, diplopie i tulburri de deglutiie.
Semnele neurologice constau din abolirea reflexelor osteotendinoase (ROT),
tulburri senzitive de tip parestezii distale i peribucale, tulburri vegetative i uscciunea
gurii. Acest sindrom, frecvent paraneoplazic este asociat unui carcinom bronic cu celule
mici. Evoluia sa este dominat de prognosticul neoplaziei: rareori, blocul neuro-
muscular
poate dispare. Tratamentul esenial este reprezentat de guanidin.

ONCOLOGIE GENERAL
111

C. Degenerescena cerebeloas subacut
Degenerescena cerebeloas subacut apare datorit pierderii celulelor Purkinje din
cortexul cerebelos i se manifest prin pierderea acuitii vizuale, vertij, ataxie de trunchi.
Este asociat cu adenocarcinomul glandei mamare i mai rar cu cancerele
endometriale, de ovar.
Cancerul pulmonar microcelular este asociat rareori cu acest sindrom, dar n acest
caz exist frecvent semne de encefalit sau neuropatii periferice.

Sindroamele paraneoplazice dermatologice

Au fost descrise numeroase asemenea SP dermatologice asociate neoplaziilor.
Acestea sunt cele mai autentice SP. Apariia lor este precoce permind descoperirea
neoplaziei ntr-un stadiu precoce, limitat de boal.
Biopsia cutanat este util pentru a exclude prezena unei infiltraii tumorale sau a
unei etiologii nemaligne. Evoluia este paralel cu aceea a neoplaziei, diminund odat cu
tratamentul curativ al procesului tumoral i reaprnd n caz de recidiv sau metastaz.
Caracterul paraneoplazic al unor dermatoze ca lupusul, sclerodermia i anumite boli
buloase este discutabil.
Mecanismele etiopatogenice ale acestor dermatoze n cursul procesului neoplazic
rmn puin cunoscute. n general, n patogenia sindroamelor paraneoplazice cutanate,
pot fi discutate urmtoarele mecanismele:
- n relaie cu un produs de secreie a tumorii: hormoni, enzime;
- martor al unei reacii imune, legate de prezena tumorii;
- de originea carenial;
- n relaie cu o tulburare neurovascular.
Dintre SP dermatologice mai frecvente n practica clinic sunt:

A.
Acantosis nigricans
Acantosis nigricans (AN) apare aproape numai la aduli i aspectul su clinic este
foarte caracteristic. Leziunile tipice sunt: hiperpigmentarea cutanat (gri murdar) sub
forma unor pete confluente n placarde, rugoase, ce apar progresiv i simetric n axile,
pliurile mari, gt, ombilic, anul submamar.
Uneori se asociaz i leziuni papilomatoase ale regiunilor periorificiale i ale
mucoaselor, sau cu o keratodermit palmo-plantar cu pahidermatoglifie.
Histologia dei nespecific (hiperplazia epidermului) este util pentru a exclude o
infiltraie tumoral. Trebuie fcut diferena ntre AN familial, benign (nainte de
adolescen), bolile benigne, endocrinopatii (ex. acromegalie, diabet insulino-rezistent,
distiroidie) sau pseudo acantosis nigricans survenit la obezi sau dup corticoizi sau
androgeni. AN malign este cel mai frecvent asociat unui neoplasm gastric (64%) i
cancerelor pulmonare (5%). Precede rareori neoplazia (17%), cel mai frecvent aprnd n
acelai timp cu tumora primar (61%). Pare s constituie un element prognostic peiorativ.
Frecvent se pot asocia simptome precum: palmele mozaicate ce sunt o ngroare a
dermului (dermatoglifie exofitic). Sindromul palmelor mozaicate, izolat, este frecvent
n carcinoamele scuamoase ale limbii i mai rar, n carcinomul gastric i pulmonar.

112
ONCOLOGIE GENERAL

B.
Keratoza seboreic eruptiv
Kerotoza seboreic eruptiv numit i semnul Leser-Trlat este asociat cu cancerul
gastro-intestinal n 43% din cazuri, dar se poate ntlni i n cancere cutanate
(acrocordoame asociate cu cancerele de colon i polipii colici) i AN.

C. Ihtioza paraneoplazic (IP)
Aspectul clinic al IP este adesea foarte asemntor cu acel al ihtiozelor vulgare
congenitale: pielea este uscat, cu eroziuni i acoperit cu descuamaii fine.
Particular se localizeaz la nivelul pliurilor mari de flexie ce sunt respectate n
ihtioza vulgar (diagnostic diferenial). O hiperkeratoz palmo-plantar este frecvent
asociat.
Formele localizate sunt rare. Neoplaziile asociate frecvent sunt limfoamele
hodgkiniene (70%), mai rar cele non-hodgkiniene. Ihtioza, n general precede apariia
clinic a tumorii.
Diagnosticul diferenial are n vedere: ihtioza vulgar congenital (survenit nainte
de 20 de ani), sindromul de ihtioz ntlnit n AIDS i pielea uscat din caexia frecvent
la cei cu cancer. Incidena altor afeciuni de tipul pelagrei, leprei sau a sarcoidozei este
mai mic.

D. Acrokeratoza Bazex (AB)
Acest SP cutanat numit i acrokeratoza paraneoplazic survine la sexul masculin de
ras alb la vrste de peste 50 de ani. Caracterul su obligatoriu paraneoplazic, permite
diagnosticul cancerului ntr-un stadiu precoce.
Tabloul clinic este dominat de leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme),
indolore, nepruriginoase ce apar pe extremitile membrelor bilateral, rdcina nasului, a
pavilionului urechilor, coate, unghii, genunchi. Localizarea unghial (onicoliza i
coilonichia) este frecvent.
Histologia nu este specific dar permite eliminarea unor alte afeciuni dermatologice
precum: psoriazis, lupus eritematos, eczeme, onicomicoz. Evoluia spontan este
cronic, cu progresia lent a leziunilor.
Acrokeratoza paraneoplazic Bazex precede descoperirea unui cancer la 60% din
pacieni.
n 90% din cazuri este asociat unui carcinom epidermoid bronhopulmonar.
De remarcat c evoluia AB este constant paralel cu evoluia bolii.

E.
Sindroamele pemfigus- like
Sunt afeciuni paraneoplazice frecvente, care se caracterizeaz prin eroziuni ale
mucoaselor, erupii cutanate polimorfe cu pustule localizate pe tegumentele trunchiului i
ale extremitilor. Frecvent survin pustule la nivelul palmelor conferind aspectul de
lichen
plan sau eritem multiform. Histologic, se remarc o vacuolizare epidermoid la interfaa
epiderm-derm, acantoz, keratinoacantoz i detaarea celular intradermic.
Pemfigusul paraneoplazic se asociaz cu: limfoame maligne, timoame, sarcoame,
leucemie limfatic cronic (LLC) i, rar, tumori benigne.
Principalele sindroame dermatologice frecvent paraneoplazice sunt prezentate n
tabelul 9.3.

ONCOLOGIE GENERAL
113

Boala Neoplasme asociate Comentarii
Acanthosis nigricans Cancere gastrice (60%) hiperkeratoz i pete
Carcinoame gastro-intestinale hiperpigmentare n axile,
pliuri
Sindromul Bazex Carcinoame scuamoase leziuni papulo-pruriginoase
ale sferei O.R.L. predominant pe palme i plante

Dermatomiozita Carcinoame gastro-intestinale papule Gottron, rash-uri heliotrope
i alte carcinoame i miopatie proximal

Erythema gyratum Carcinoame mamare pete eritematoase sub forma unor
repens Carcinoame bronho-pulmonare semine de lemn

Amiloidoza cutanat Mielom multiplu purpura periorbital, noduli albicioi
subcutanai

Hipertrichosis Carcinoame pulmonare i peri lungi, albi, crescui n urechi i pe
lanuginosa de colon fa
dobndit

Melanoza generalizat Limfoame, hepatoame pete pigmentare cenuii
Metastaze hepatice de melanom

Semnul Leser-Trlat Limfoame, cancere gastro-intestinal debutul rapid al unui numr
mare de
veruci seboreice
Sindrom Torre Cancere viscerale excepional; tumori multiple
sebacee benigne sau maligne
Sindromul Sweet Hemopatii maligne (85%) papule roii, dureroase pe fa, membre
Mielom multiplu IgA secretant gt, asociate cu febr

Sindromul Trousseau Cancer pancreatic i pulmonar tromboflebit migratorie i vasculit

Sindromul Weber-Christian Adenocarcinom pancreatic noduli subcutanai pe faa de
extensie a
membrelor, evolund spre ramolisment
sau fistulizare
Sindromul unghiilor galbene Cancere bronho-pulmonare coloraie galben a unghiilor,
limfedem
al membrelor inferioare i leziuni
pulmonare
Pemfigus paraneoplazic Limfoame vezicule dureroase ale mucoaselor

Vasculite (leucocitoclastice) Leucemia hairy cell, papule/noduli eritematoi n esutul
Carcinoame adipos

Tabel 9.3. Sindroame dermatologice frecvent paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice cardiovasculare

Sunt reprezentate n special de tromboflebitele paraneoplazice i sindroamele
carcinoide n general foarte rare, dar ntotdeauna paraneoplazice.
Ansamblul acestor simptome sunt prezentate n tabelul urmtor:

114
ONCOLOGIE GENERAL

Sindrom
Neoplasme mai frecvente Comentarii

Tromboflebite
Cancer bronhopulmonar (26%) multiple i

recidivante
Cancer
pancreatic
(17%)

Sindr. carcinoid
Tumora carcinoid digestiv (95%)

(intestin
subire) atingere cardiac

Sindrom Raynaud
Endocardita marastic sau
endocardita trombozant
Adenocarcinom bronhopulmonar atingere cardiac
nebacterian
preferenial a inimii

stngi
Cancer
gastric
Cancer pancreatic

Hipotensiune
Carcinoame intatoracice
rare
ortostatic

Hipertensiune
Cancer pulmonar HTA + hipokaliemie

Cancer renal producie de renin
Tumora Wilms regresie dup cura neoplaziei

Tabel nr.9.4. Sindroame paraneoplazice cardiovasculare

A. Sindromul carcinoid
Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor, descris iniial de Bjorck i Thorson n
1952, este datorat hipersecreiei de serotonin i/sau a metaboliilor si.
Survine n 95% din cazuri n cursul unei tumori carcinoide digestive (n special de
intestin subire), mai ales n stadiul metastazelor hepatice.
Rareori apare n cursul altor tumori carcinoide (pulmon, stomac) i n cursul
carcinoidului tiroidian medular, al anumitor teratoame ovariene i a cancerului pulmonar
cu celule mici.
Se pare c numai carcinoidele bronice i ovariene determin un sindrom carcinoid
n absena metastazelor.
Tabloul clinic asociaz fenomene diverse precum: rash-ul cutanat (bufeuri
vasomotorii, paroxistice ale feei i gtului) i diareea sunt cele mai frecvente.
Diareea este cronic i de tip motor, imperioas i independent de bufeuri.
Atingerea cardiac este tardiv: insuficien cardiac valvular (tricuspidian, inima
stng).
Alte simptome mai rare sunt: eritemul cronic, telangiectazia feei, bronhospasm,
tulburri psihice, foarte rar manifestri articulare.
Diagnosticul este confirmat de prezena nivelelor serice crescute de acid hidroxi-5
indol acetic urinar, metabolitul principal al serotoninei.
Prognosticul depinde de evoluia tumorii primare i de atingerea cardiac
(mortalitate 50% la 3 ani). Evoluia este lent: supravieuirea la 5 ani de 80% i de 36% la
15 ani.

ONCOLOGIE GENERAL
115

B. Tromboflebitele paraneoplazice (TP)
Reprezint una dintre manifestrile foarte sugestive n anumite circumstane pentru
un cancer. Pot fi superficiale i profunde, survenind dup vrstele de 50 de ani, fr cauze
favorizante cunoscute.
Pentru a evoca un mecanism paraneoplazic ntr-o tromboflebit trebuie eliminat un
mecanism tumoral direct (compresie extrinsec, invazie venoas) i alte circumstane
precum radioterapia. TP preced descoperirea unui cancer n 50% din cazuri. Originea cea
mai frecvent este neoplasmul bronhopulmonar (26%) sau pancreatic (17%).
Cauzele mai puin frecvente sunt: cancerele de colon, prostat, uter, hemopatii
maligne. Patogenia rmne incert.
Diagnosticul diferenial trebuie s elimine un sindrom de coagulare intravascular
diseminat, frecvent n patologia neoplazic.
Tratamentul face apel la anticoagulante, dar eficacitatea acestora este inconstant.
Tratamentul neoplaziei determin prevenirea eventualelor recidive.

Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare

Interesul pentru sindroamele paraneoplazice osteo-articulare (reumatologice) const
n faptul c, survenind precoce, pot releva tumora.
Cele mai importante SP reumatologice sunt osteoartropatia hipertrofic
pneumic Pierre-Marie Bamberger i hipercalcemia paraneoplazic.
Alte sindroame mai rare sunt mult mai puin frecvente. Acestea sunt prezentate n
tabelul urmtor.

Sindrom
Neoplasme mai frecvente
Comentarii

Osteoartropatia
Cancer bronhopulmonar Periostoza radiologic este
hipertrofic pneumic indispensabil diagnosticului (Pierre-Marie Bamberger)

Hipercalcemia Cancer bronho-pulmonar Diagnostic diferenial:
umoral Cancere ale sferei ORL -metastaze osoase
-adenom paratiroidian
Algodistrofia
Cancer bronhopulmonar Rezisten la tratamentele uzuale

Cancere
ORL

Fasciita palmar
Ovare Inflamaia minilor,

Pancreas retracia flexorilor palmari
Colon

Sindromul
Weber-Christian
Pancreas Artrit, noduli subcutanai, febr,
Artropatia amiloid
Mielom osteomalacie vitamino-rezistent

Osteomalacia
Prostata Hipofosforemie
hipofosforemic
Tumori mezenchimatoase maligne

Tabel 9.5. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare

116
ONCOLOGIE GENERAL

Osteoartropatia hipertrofic pneumic Pierre-Marie Bamberger
Osteoartropatia hipertrofic pneumic (OHP) este frecvent i caracteristic, afectnd
sexul masculin (85%), dup vrstele de 40 de ani (75%). Caracterul paraneoplazic este
unanim recunoscut. Se asociaz n 80% din cazuri cu un cancer bronho-pulmonar
primitiv, cel mai frecvent epidermoid.
n forma sa clinic complet, OHP asociaz: sindromul articular, un sindrom
morfologic disacromelic, tulburri vasomotorii i periostoz radiologic.
Manifestrile articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator),
artrite subacute i cronice (simuleaz o poliartrit reumatoid).
Hipocratismul digital uneori absent la debut, este constant dup o perioad de
evoluie. Minile i picioarele sunt hipertrofiate, pseudoacromegaloide.
Tulburrile vasomotorii i o hiperplazie cutanat sunt frecvente.
Periostoza se poate evidenia radiologic i prezena sa este socotit ca indispensabil
pentru diagnostic, pentru cei mai muli autori (aspect radiografic de manon fin osos la
nivelul corticalei de care rmne separat printr-un lizereu clar).
Aceste modificri radiologice nu sunt ntotdeauna evidente.
Dup eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, n timp ce
hipocratismul digital persist mai mult timp.
Diagnosticul diferenial se face cu: hipocratismul digital simplu (fr artralgii i
periostoz) secundar unor afeciuni benigne bronhopulmonare cronice, cardiopatii
cianogene, reumatism inflamator cronic.

Sindroamele paraneoplazice hematologice

SP hematologice survin n cursul patologiei neoplazice i sunt mai curnd datorate
efectului direct al tumorii i al metastazelor, infeciei, sau toxicitii medicamentoase,
dect unui adevrat sindrom paraneoplazic.
O condiie important pentru diagnosticul unui SP hematologic este excluderea unei
alte cauze dect aceea cu caracter cert paraneoplazic. Evoluia SP hematologice este
paralel cu aceea a neoplaziei.
Cele mai caracteristice SP hematologice sunt: anemia hemolitic autoimun
(AHAI), hipereozinofilia, coagularea intravascular diseminat (CID), poliglobulia
paraneoplazic i trombocitozele.
Ansamblul acestor sindroame este prezentat n tabelul 9.6.
SP hematologice se ntlnesc cel mai frecvent n cursul limfoproliferrilor maligne
ale limfocitelor B i mult mai rar n unele tumori solide (2%).
Mecanismul fiziopatologic AHAI rmne necunoscut; se pare c imunoglobulinele
monoclonale produse de limfocitele B pe suprafaa lor nu sunt responsabile de hemoliz.
Hemoliza, n principal cu sediu splenic, determin o anemie periferic cronic cu
reticuloz i splenomegalie. Testele Coombs direct sunt pozitive.
Spre deosebire de AHAI idiopatic acestea nu rspund dect rar la corticosteroizi.
Tratamentul principal al AHAI este reprezentat de cura neoplaziei. n caz de
recidiv tumoral AHAI poate reapare.

ONCOLOGIE GENERAL
117

Sindroame Neoplazii mai frecvente

A. Anomalii de linie roie

Anemii
Anemii hemolitice autoimun (AHAI)
Limfoproliferri B
Eritroblastopenie Timom
50%
Anemie hemolitic microangiopatic
Adenocarcinoame (gastric 55%)
Poliglobulie Hemangioblastom
cerebelos
Hemangiocarcinom

Carcinom primitiv renal

B. Anomalii de line alb

Hiperleucocitoza
Cancere de stomac, plmn

Pancreas, sn, melanom
Limfom
Hodgkin
i non Hodgkin
Neutropenie
Plmn
Hipereozinofilie Adenocarcinoame
Hemopatii
C. Anomalii de hemostaz

Trombocitemie Carcinoame
Leucemii
Limfoame
Trombocitopenie Limfoame
maligne
nonhodgkiniene
Plmn, sn, rect, testicul
Anomalii de coagulare
Bronhopulmonar 26%
Pancreas
17%
Coagulare intravascular Leucemia
acut (promielocitar)
diseminat (CIVD)
Prostat, pancreas, pulmon
Anticoagulante circulante Hemopatii, uneori tumori solide

Tabel nr. 9.6. Sindroamele paraneoplazice hematologice

A. Eozinofilia
Hipereozinofilia paraneoplazic se poate observa n cursul adenocarcinoamelor (mai
ales pulmonare, intestinale, pancreas, corp uterin) obinuit n stadiul metastatic i n
cursul anumitor leucemii i limfoame nonhodgkiniene (Hodgkin i limfoame T).
Frecvena sa exact nu este cunoscut. Eozinofilia nu relev practic neoplazia,
aceasta survenind cnd volumul tumoral este crescut. n general reprezint un factor de
prognostic nefavorabil.
Tratamentul neoplaziei de baz poate determina o normalizare a valorilor
polimorfonuclearelor eozinofile. Eozinofilia poate apare sau se poate accentua dup o
cur de radioterapie datorit fenomenului de liz tumoral.
Aceste tulburri hematologice sunt asociate secreiei unui peptid la nivelul tumorii
ce reacioneaz ca o eozinopoietin.

B. Coagularea intra-vascular diseminat (CIVD)
Coagularea intravascular diseminat (CIVD) poate apare n cursul tuturor
afeciunilor maligne, dar este mai frecvent ntlnit n: leucemia acut (n special
118
ONCOLOGIE GENERAL

leucemia promielocitar - LAM 3), cancerul de prostat, cancerul de pancreas sau
bronho-pulmonar. CIVD este particular asociat interveniilor chirurgicale pe prostat.
Tabloul clinio-biologic este variabil; CIVD poate surveni sub forma manifestrilor
hemoragice acute (n cursul leucemiei acute, chirurgiei prostatei) dar i ca forme cronice,
fie simptomatice (asociate cu trombocitopenie) sau relevate de testele biologice (activarea
coagulrii).
Alte cauze neoplazice de CIVD sunt mai rare i trebuie cutai i ali factori asociai
(infecii, accidente transfuzionale).
Terapia se bazeaz pe tratamentele de substituie (plasm proaspt, concentrate
leucoplachetare) i heparinoterapia (1000 UI/h cu controlul testelor de coagulare la
fiecare 8 ore).

C. Poliglobulia
Este caracterizat de o cretere a masei eritrocitare secundar unei creteri a
nivelului eritropoietinei serice.
n cadrul patologiei neoplazice, mai muli factori concur la hipersecreia de
eritropoietin, printre care: hipoxia local, secreia de ctre tumor a unui factor
stimulant, modificarea tumoral a metabolismului eritropoietinei i producia de ctre
tumor a ertropoietinei. Unele observaii identific prezena unor nivele crescute de
eritropoietin fr poliglobulie.
Tabloul clinico-biologic este constituit de o poliglobulie tipic: creterea masei
eritrocitare, fr splenomegalie, fr trombocitoz sau reacie leucocitar (spre deosebire
de policitemia vera).
Neoplasmele cele mai frecvent implicate sunt: hemangioblastomul cerebelos,
hepatocarcinomul, carcinoamele renale primitive, rareori i cancerele bronho-pulmonare.
Tratamentul se bazeaz pe rezecia tumoral ceea ce duce la regresia policitemiei n
peste 95% din cazuri. Evoluia poliglobuliei este paralel cu aceea a neoplaziei, recidiva
tumoral duce la reapariia SP.

D. Trombocitozele
Trombocitoza poate surveni n cursul evoluiei limfoamelor maligne (mai ales
Hodgkin), a cancerelor pulmonare, gastrice, colon, ovar, sn, retinoblastoame.
Apariia trombocitozelor maligne se datoreaz unui factor de cretere
megacariocitar secretat de tumor, asociat sau nu proliferrii altor elemente din mduva
osoas.
Trombocitozele din tumorile maligne sunt moderate (trombocite ~ 300.000/mm3).
Uneori, acestea pot preceda apariia cancerului (exemplu n cancerul esofagian).
Orice trombocitoz inexplicabil trebuie s conduc la cutarea unui cancer !

Sindroamele paraneoplazice digestive

Sunt cele mai frecvente SP ntlnite n practica curent i sunt reprezentate de
anorexie,tulburri de gust, caexie paraneoplazic, etc.

A. Sindroamele de malabsorbie sunt frecvente n cursul patologiei tumorale dar
rareori sunt paraneoplazice. Sindromul Zollinger Ellison i sindromul carcinoid
sunt mai rare dar, ntotdeauna de origine paraneoplazic.
Sindroamele de malabsorbie, ce survin n cursul patologiei canceroase pot avea
cauze: iatrogene (chirurgie digestiv, radio- i chimioterapie), tumorale directe, prin
ONCOLOGIE GENERAL
119

insuficien biliar (cancere hepatice, cancere i compresiuni tumorale ale cilor biliare),
hiposecreii gastrice, cancere de stomac, cancere de pancreas exocrin), prin infiltraie
intestinal (limfoame) sau obstacol limfatic (cancer de pancreas, adenopatii tumorale
abdominale, carcinoz peritoneal).

Sindrom Neoplasme mai frecvente Comentarii
Sindrom Zollinger- Elison Gastrinom pancreatic Cel mai adesea este malign
Ulcere multiple, sediu
atipic, evoluie sever
i recidivant

Sindromul carcinoid Tumor carcinoid digestiv Metastaze hepatice,
> 95% (intestin subire) diaree cronic motorie,
Prognostic determinat
de atingerea cardiac;
Diagnostic biologic:
acid OH-indolacetic
crescut n urin
Tabel 9.7. Sindroamele digestive frecvent paraneoplazice

Etiologiile paraneoplazice cele mai bine individualizate sunt reprezentate de
sindromul Zollinger Ellison (diminuarea pH-ul intestinal), amiloidoza pancreatic i
sindromul carcinoid.
Adevratele SP de malabsorbie pot surveni n: cancerele renale pielo-caliceale,
cancerele pulmonare, prostatice, pancreatice i limfoame.
Anomalia histologic cea mai frecvent este o atrofie vilozitar parial, uneori
asociat cu leziuni ale submucoasei. Atrofia vilozitar total este mai puin frecvent.
Gravitatea malabsorbiei nu este corelat cu severitatea atingerii histologice. Tratamentul
cuprinde, pe lng cura neoplaziei i administrarea de vitamine, oligoelemente i
substane nutritive.
Mecanismele fiziopatologice nu sunt cunoscute.

B. Anorexia i tulburrile de gust
Anorexia, anomaliile de gust, scderea ponderal, caexia sunt frecvent prezente
la pacienii cu cancer.
Caracterul paraneoplazic este evident deoarece acestea apar naintea descoperirii
neoplaziei i dispar odat cu exereza tumorii. Aceste simptome pot rezulta i ca urmare a
aciunii tumorale directe. Anumite date experimentale sugereaz faptul c malnutriia
singur nu poate explica caexia la canceroi.
Consecina fiziologic a malnutriiei const ntr-o reducere a metabolismului bazal
i a consumului caloric. Tulburrile de gust sunt n general reprezentate de o aversiune
fa de carne, alimente proteice.
Reglarea senzaiei de foamei i a saietii implic mecanisme complexe ce sunt
perturbate la pacienii cu cancer.
Sunt implicate substane active biologic eliberate de tumor i intestin implicate n
mecanismele de reglare ale foamei, saietii, gustului i metabolismelor.
Tratamentul cel mai eficace rmne cel etiologic reprezentat de cura neoplaziei
primare.

Oncologie 1

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Oncologie 1

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

ONCOLOGIE GENERAL

S-ar putea să vă placă și