1

72. Limfoproliferrile maligne

LEUCEMIA LIMFATIC CRONIC Leucemia limfatic cronic (LLC) este un sindrom limfoproliferativ cronic caracterizat prin proliferarea clonal i acumularea de limfocite cu aspect morfologic relativ matur, dar cu funcie imatur (iniial n mduva osoas i snge, ulterior, n ganglioni, splin, ficat i alte organe, determinnd mrirea lor de volum). Cinetica progresiei tumorale n LLC este lent, prin acumularea de limfocite patologice datorat mai degrab inhibrii apoptozei dect proliferrii, ceea ce explic, cel puin n parte, sensibilitatea relativ sczut a clonei maligne la citostatice. EPIDEMIOLOGIE Este forma cea mai frecvent de leucemie la adult (aproximativ 30% din leucemii n rile occidentale); apare predominant la vrste >50-55 ani, fiind rar nainte de 40 ani (10% din cazuri), incidena crescnd de la 5.2 la 30.4 cazuri/100.000 locuitori/an ntre vrsta de 50, i respectiv de 80 ani. Repartiia pe sexe evideniaz predominana masculin a bolii (B:F 1.43.2/1) [1-4]. ETIOLOGIE Etiologia LLC rmne necunoscut. Au fost semnalai o serie de factori ce par a se asocia mai frecvent cu incidena crescut a bolii, fr a se demonstra o corelaie ferm: Produse chimice utilizate n agricultur (insecticide, ierbicide, fertilizatori n special DDT) Ageni fizici nu exist argumente clare privind rolul expunerii la radiaii ionizante sau la cmpuri electromagnetice Ageni chimici n industria cauciucului (benzen, sulfur de carbon, tetraclorur de carbon, xilen etc.) Factori de mediu risc crescut la fumtori i utilizatorii anumitor produse cosmetice Anumite infecii virale (HTLV-1 i -2, virusul Ebstein-Barr) Factori genetici antecedentele familiale de LLC sau alte boli limfoproliferative cresc riscul apariiei bolii de dou ori fa de

Boala Hodgkin

populaia general; cauzele agregrii familiale ar putea fi genetice, unii factori ambientali comuni, sau o combinaie a lor. De remarcat prezena fenomenului de anticipare, care const n apariia unor forme mai severe i la vrste progresiv mai precoce la generaii succesive [14]. CLASIFICARE Celulele leucemice din LLC sunt caracterizate printr-un fenotip distinct, absena (tipic) a rspunsului la stimuli exogeni, absena unei proliferri msurabile i un proces de apoptoz deficitar. n 95% din cazuri, limfocitul proliferant este de tip B, mai puin de 5% din cazurile de LLC avnd fenotip T. Celulele B leucemice au trei trsturi fenotipice principale [5-6]: expresia de antigene pan-B: CD19+, CD20+, CD21+, CD24+, asociind un singur antigen pan-T CD5+. imunoglobuline membranare n cantitate redus, cu acelai tip de lan uor ( sau ) i greu, n special M D (conferind caracterul de monoclonalitate al proliferrii) expresia CD79b+ (BCR+), CD20+ i CD22+ cu densitate sczut. Aspectul fenotipic a suscitat numeroase discuii asupra celulei de origine. Cea mai acceptat a fost ipoteza unei celule B naiv imunologic, provenind din centrul pregerminal. Celulele leucemice B prezint o afectare major a rspunsului la stimularea antigenic prin intermediul receptorului specific B (B-cell receptor, BCR) care este exprimat n cantitate redus. Studii mai recente, viznd statusul mutaional al genelor codante a regiunii variabile a lanurilor grele de imunoglobuline (IgV H ), au permis evidenierea a 2 tipuri de celule leucemice, sugernd existena a 2 tipuri de leucemie cu origini diferite, i cu potenial evolutiv i prognostic diferit: I celulele neoplazice exprim la nivel membranar Ig codate de gene care nu au suferit mutaii la nivelul genelor regiunii variabile (IgV); este posibil ca acestea s fie celule B naive originare din zona marginal a teritoriilor limfatice (marginal zone, MZ), surprinse de transformarea neoplazic n momentul expansiunii datorate stimulrii antigenice T-independente. Celulele sintetizeaz anticorpi (Ac) naturali, polispecifici, i exprim un nivel mai mare de BCR membranar, de unde, posibil, i capacitatea de a rspunde mai bine la stimuli antigenici i capacitatea evolutiv mai mare dect cealalt

Boala Hodgkin

form (prognostic mai rezervat). Tirozinkinaza ZAP-70 a fost detectat n concentraii ridicate n majoritatea acestui tip de celule leucemice. II celulele neoplazice exprim la nivel membranar Ig codate de gene care au suferit mutaii la nivelul genelor regiunii variabile, ca urmare a stimulrii antigenice anterioare transformrii maligne, fapt ce sugereaz c celulele de origine au trecut prin centrul germinativ al foliculilor limfatici secundari. Aceste celule leucemice exprim i CD27+, marker al limfocitelor B cu memorie, i au o capacitate foarte sczut de rspuns la stimuli antigenici, de unde i un potenial evolutiv mai sczut (prognostic mai bun). LLC reprezint un exemplu sugestiv de neoplazie uman care rezult, n principal, din anomaliile reglrii apoptozei n raport cu mecanismul de proliferare celular. Totui, celulele leucemice nu posed un defect intrinsec al apoptozei, ci primesc semnale de cretere i activatoare din micromediu, care inhib apoptoza i favorizeaz proliferarea. Stimulii acceseaz BCR, receptorii pentru citokine, chemokine i ali liganzi, sau acioneaz prin contact celular direct cu celulele accesorii i cele stromale. Efectele stimulilor de cretere care acceseaz BCR apar, n special, la celulele n care acesta i-a pstrat capacitatea de legare a autoantigenelor i de transmitere a semnalului ctre nucleu celulele fr mutaii n genele V H . n LLC, studiile citogenetice clasice detecteaz anomalii cromosomiale clonale doar n 40-50% din cazurile studiate. Tehnicile de biologie molecular (FISH, Southern blot, PCR), care nu necesit celule aflate n diviziune, pun n eviden anomalii clonale n 80% din cazuri: trisomia 12 (10-20%), deleia 13q14 (>50%), deleiile 11q22-23, deleia 17p13, i 14q+ (14q32). Anomaliile citogenetice sunt depistate rar n clona leucemic precoce, aprnd de obicei n cursul progresiei bolii. Depistarea anomaliilor citogenetice n celulele leucemice asociaz o semnificaie prognostic. Anumite anomalii cromozomiale au fost asociate cu anumite manifestri ale bolii: del(11q) se asociaz cu mas tumoral (adenopatii) mare, iar del(17p) cu rezistena la tratament (asociind, n ansamblu, un prognostic rezervat), n timp ce trisomia 12 i del(13q) izolat confer un prognostic favorabil. Anomaliile citogenetice nefavorabile apar n cazurile fr mutaii ale genelor V H , iar cele favorabile n cazurile cu mutaii ale acestora [9].

Boala Hodgkin

DIAGNOSTIC Examen clinic Aproximativ 25% dintre pacieni sunt asimptomatici la diagnostic, acesta fiind fortuit, ocazionat de un consult pentru alt patologie sau un control periodic, de rutin. Simptomele ce pot marca debutul i evoluia sunt: astenie, fatigabilitate, inapeten, scdere ponderal, febr (rar), transpiraii poliadenopatie superficial cu ganglioni diseminai, simetrici, cu diametrul de 1-2 cm, elastici, mobili, nedureroi (frecvent) adenopatii mediastinale/ retroperitoneale, de obicei nedureroase i necompresive (rar) splenomegalie moderat (la <10 cm sub rebordul costal n 90% din cazuri), hepatomegalie (50%), hipertrofie amigdalian (77%) infiltraii limfocitare organice i cutanate (predominant n formele T) [13,14,15,18] Investigaii paraclinice hiperleucocitoz cu hiperlimfocitoz (limfocite leucemice de aspect morfologic similar celor mature, n valoare absolut >5.00010.000/mm3, de obicei ntre 30.000-100.000/mm3) se pot asocia: anemie normocrom, normocitar; trombocitopenie (prin insuficien medular, sechestrare splenic sau fenomenele autoimune care complic evoluia bolii); neutropenie mielograma confirm diagnosticul, prin evidenierea unei infiltraii limfocitare >30% din celularitatea medular. Ca i cel periferic, infiltratul medular conine limfocite cu aspect matur, mici, cu nucleu hipercrom, cu cromatina dens, fr nucleoli, cu citoplasm bazofil, limitat la o band ngust n jurul nucleului. Infiltratul medular crete cu stadiul bolii. biopsia medular este util n demonstrarea tipului histologic de infiltraie medular: interstiial, difuz (prognostic rezervat), sau nodular (prognostic bun).
Biopsia ganglionar Mielograma i biopsia medular (nu sunt absolut necesare pentru diagnostic) Hemograma

nu este necesar pentru diagnostic, aspectul histologic fiind cel al unui LMNH, subtipul limfocitic din clasificarea Working Formulation

Boala Hodgkin

poate fi necesar dac se suspicioneaz transformarea ntr-un limfom agresiv hipogammaglobulinemie (30-70% din cazuri), corelat cu masa tumoral perturbarea imunitii celulare, cu incapacitatea de imunizare la noi antigene prezena unei imunoglobuline monoclonale (10% din cazuri), predominant de tip IgM, fr a atinge amploarea celor din gammapatiile monoclonale anemie hemolitic autoimun trombopenie autoimun prezena altor autoanticorpi: factor reumatoid, Ac antinucleari, Ac antitiroidieni etc. Studiile imunologice au pus n eviden anomalii ale funciei imune limfocitare. Astfel, limfocitele leucemice rspund slab la stimulii antigenici, cu scderea produciei de imunoglobuline normale (hipogammaglobulinemie); la acestea se asociaz anomalii cantitative i calitative ale celulelor B, T i NK normale.
Anomalii citogenetice i de biologie molecular Tulburri imunologice

anomalii cromosomiale: trisomia 12, del(13q14), i 14q+ (14q32)

Analizele biochimice (nu sunt sugestive pentru boal)

creteri ale lactatdehidrogenazei (LDH), bilirubinei sau acidului uric (mai ales n formele hipercelulare, sau post-terapeutic) [13,14,15,18]
DIAGNOSTIC POZITIV

Grupul de lucru internaional pentru studiul LLC (IWCLL) i Grupul de lucru al National Cancer Institute (NCI) au fcut recomandri asemntoare n ceea ce privete criteriile de diagnostic, evaluarea rspunsului terapeutic, i indicaiile terapeutice [12].
TABEL 1. Criteriile IWCLL i NCI pentru diagnosticul LLC
Parametru diagnostic Limfocite (x106/l) Celule atipice (%) Durata limfocitozei Limfocitoza medular (%) Stadializare NCI 5; >1 LyB (CD19, CD20, CD21, CD23) + CD5 <55 Nespecificat >30 Rai modificat / Binet IWCLL >10 + fenotip B / implicare medular <10 + fenotip B + implicare medular Nespecificat Nespecificat >30 IWCLL

Boala Hodgkin
DIAGNOSTIC DIFERENIAL

Pentru marea majoritate a pacienilor, diagnosticul de LLC este uor de stabilit. Problemele de diagnostic diferenial sunt legate mai mult de dificultile de clasificare a unui numr de boli strns nrudite sau a unor variante ale bolii. Oricum, n cazurile n care limfocitoza este <500010000/mm3, sau limfocitele au aspect atipic / pleiomorf, trebuie luate n considerare alte patologii limfoproliferative [13,14,15].
TABEL 2. Diagnosticul diferenial al LLC
Proliferri cu celule B LLC variant (LLC atipic, LLC/LPL) Leucemia cu prolimfocite (LPL-B) Leucemia cu tricholeucocite Limfomul splenic cu limfocite viloase LMNH leucemizate (folicular, limfoplasmocitar, cu celule din manta, monocitoid/MALT) Proliferri cu celule T Leucemia cu prolimfocite (LPL-T) Sindromul Szary Leucemia/limfom cu celule T a adultului (ATLL) Limfocitoza cu celule mari granulare

Realizarea frotiurilor de snge periferic constituie metoda de elecie pentru evaluarea iniial a LLC. Imunofenotiparea este principala tehnic de difereniere a limfocitozelor benigne de cele maligne i de clasificare a ultimelor. La aceasta se pot aduga tehnicile de analiz citogenetic i de biologie molecular, dar cu specificitate mai redus. STADIALIZARE LLC se prezint sub un spectru foarte larg n ceea ce privete durata de supravieuire. Astfel, sunt cazuri cu boal avansat, simptomatic, asociind insuficien medular i cu o durat de supravieuire <2 ani, pn la cazuri ce pot rmne asimptomatice i stabile, pe durate >20 ani. Aceast legtur ntre masa tumoral i durata de supravieuire a determinat crearea unor sisteme de stadializare a bolii (ca baz pentru atitudinea terapeutic), dintre care dou au rmas n uzul general. Rai et al. (1975) a realizat un sistem cu 5 stadii, innd cont de limfocitoz, prezena sau absena adenopatiilor, splenomegaliei, anemiei, i trombocitopeniei. Stadiul 0 reprezint 30%, stadiile I-II 60%, iar stadiile III-IV doar 10% din cazuri [16,17].

Boala Hodgkin
TABEL 3. Clasificarea Rai
Stadiu 0 I II III IV Caracteristici clinico-biologice Limfocitoz n snge i mduv Limfocitoz n snge i mduv + adenopatii Limfocitoz n snge i mduv adenopatii + splenomegalie i/sau hepatomegalie Grup de risc Sczut Intermediar

Supravieuire >120 luni 96 luni 72 luni 30 luni 30 luni

Limfocitoz n snge i mduv adenopatii hepato-/splenomegalie + anemie (Hb<110g/l) Limfocitoz n snge i mduv adenopatii Crescut hepato-/splenomegalie + trombocitopenie

Binet et al. (1981) prezint un sistem tristadial bazat pe numrul ariilor ganglionare implicate (integrat cu insuficiena medular), i prezena sau absena anemiei sau trombocitopeniei. Proporia cazurilor conform acestei stadializri este de 60%, 30%, i respectiv 10%. Avantajele majore ale sistemului de stadializare Binet rezid n recunoaterea formei de boal cu implicare predominant splenic, care pare a avea un prognostic mai bun ca n stadializarea Rai, i a faptului c prezena anemiei sau trombocitopeniei are acelai prognostic i nu necesit o ncadrare separat. Nici unul dintre sisteme nu face ns o departajare clar ntre citopeniile de natur autoimun i cele prin infiltrare medular, care antreneaz un prognostic mai rezervat dect primele.
TABEL 4. Clasificarea Binet
Stadiu A B C Caracteristici clinico-biologice Grup de risc Hb >10 g/dl, Tr >100.000/mm3 Sczut + <3 arii ganglionare* implicate Hb >10 g/dl, Tr >100.000/mm3 Intermediar + 3 arii ganglionare implicate 3 Hb <10 g/dl i/sau Tr <100.000/mm Crescut (indiferent de numrul ariilor ganglionare implicate) Supravieuire >120 luni 61 luni 32 luni

*Ariile ganglionare cap i gt (incluznd inelul Waldayer) / axilar / inghinal / hepato-/splenomegalie clinic

Ulterior, IWCLL a propus includerea de substadii Rai n sistemul Binet (A/0, B/I+II, C/III+IV) n ncercarea de unificare i standardizare internaional a clasificrii LLC. Monserrat a observat c o parte dintre pacienii aflai n stadiul A au o speran de via similar celei din populaia general (corelat cu vrsta

Boala Hodgkin

i sexul), crend categoria smoldering LLC (30% dintre pacieni) caracterizat prin: Hb >13 g/dl limfocitoz moderat (<30.000/mm3), cu durat de dublare a limfocitelor >12 luni infiltraie medular non-difuz PROGNOSTIC Progresele recente n nelegerea biologiei i evoluiei naturale a LLC fac ca tot mai muli pacieni s fie diagnosticai n stadii asimptomatice i la vrste tinere, ducnd astfel la prelungirea duratei de supravieuire. n paralel, au fost realizate studii pentru a evidenia factorii care influeneaz efectiv rspunsul terapeutic i durata acestuia, n scopul adoptrii unei strategii terapeutice ct mai bine individualizate [1,2,3,4,18]. Analize recente au demonstrat c ncadrarea n stadializarea Rai i/sau Binet nu mai este suficient n adoptarea deciziei terapeutice. Astfel, n grupul cu risc sczut, n care pacienii au vrsta median la diagnostic de 64 ani i o speran de via >10 ani (similar populaiei normale), aproximativ 25% din pacieni vor muri de boal, 40% vor progresa spre stadii avansate, iar 50% vor necesita cel puin o linie terapeutic. Progresele realizate n domeniul biologiei moleculare, i mai ales n studiul statusului mutaional al genelor IgVH, a condus la evaluarea de noi factori de prognostic, i la ncadrarea n dou grupe prognostice pe baza acestora (Tabel 5).
TABEL 5. Factori de prognostic nefavorabil n LLC
Factori prognostici clasici Stadiu avansat la diagnostic (C/Binet sau III-IV/Rai) Procent crescut de prolimfocite sau celule atipice n snge, timp de dublare a limfocitelor <12 luni Infiltraie medular difuz (biopsie medular) Nivel seric crescut al LDH Fenotip anormal (FMC7+, CD23, CD11b+ sau CD13+) Cariotip anormal Rspuns insuficient la tratament Factori prognostici noi Statusul mutaiilor genelor V ale imunoglobulinelor (V H ) Markeri surogat pentru statusul mutaiilor genei V H - CD38+ + - ZAP-70 - LPL Anomalii cromosomiale Lungimea i statusul mutaional al telomerelor

Boala Hodgkin
Grupe prognostice Prognostic rezervat

Absena mutaiilor genelor IgV H CD38+ ZAP-70+ del(17p) sau del(11q) Prezena mutaiilor genelor IgV H CD38 ZAP-70

Prognostic bun

EVOLUIE Supravieuirea global n LLC variaz ntre 4-6 ani, mergnd pn la 1035 ani de la diagnostic. Pacienii aflai n stadiul A pot avea o evoluie lent, etalat pe mai muli ani, cu o supravieuire similar populaiei generale. Unele forme sunt agresive de la nceput, cu evoluie rapid i complicaii: Infecii cauz major de morbiditate i mortalitate n LLC. Patogenia infeciilor este multifactorial: deficitul imun (hipogammaglobulinemie, deficitele funcionale ale limfocitelor B i T normale restante), deficitul n componente ale complementului, neutropenia (prin infiltrare medular n formele avansate, i de origine iatrogen), factori terapeutici (splenectomia, citostaticele). Riscul infecios se coreleaz i cu vrsta, stadiul bolii, terapia anterioar, rspunsul terapeutic, alterarea funciei renale.

Insuficien medular apare n faza terminal de evoluie sau postterapeutic, antrennd complicaii infecioase i hemoragice. Manifestri autoimune frecvente, dar cauza rmne necunoscut (posibil secreia de autoanticorpi de ctre celulele leucemice). Fenomenelor autoimune declanate de analogii purinici sunt atribuite alterrii funciei celulelor T la pacienii cu LLC.
Anemie hemolitic autoimun (AHAI) cu Ac la cald, mai frecvent ca n populaia general (inciden variabil ntre 10-35%). LLC este cea mai frecvent cauz a AHAI. Trombocitopenie autoimun (2%) trombopenie izolat, megacariocite normale/crescute n mduv, creterea volumului mediu i a distribuiei plachetare, Ac antiplachetari n ser sau pe membrana trombocitar. Asocierea cu AHAI este cunoscut ca sindrom Evans. Neutropenie imun mai frecvent n leucemia cu limfocite mari granulare. Aplazie eritroid pur

La pacienii tratai cu ageni alkilani, majoritatea infeciilor sunt bacteriene (S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae, E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, mycobacterii), mai rar fungice (Candida, Aspergillus) sau virale (Herpex simplex, Varicella zoster). n cazul pacienilor tratai cu analogi purinici, predomin infeciile cu germeni oportuniti (Pneumocystis, Listeria, M. tuberculosis, Nocardia, herpesvirusuri).

Boala Hodgkin

10

Sindrom Richter denot dezvoltarea secundar a unei limfoproliferri maligne agresive la un pacient cu LLC; spectrul de limfoproliferri ce pot complica evoluia LLC a fost lrgit n ultimii ani la:

Sindrom nefrotic i glomerulonefrit cu complexe imune avnd n componen imunoglobuline monoclonale secretate de celulele leucemice. Angioedem dobndit instalarea tardiv a angioedemului i durerilor abdominale datorate unui deficit dobndit n inhibitorul primului component al complementului (C1-INH). Leziuni cutanate autoimune (pemfigoid bulos) ulceraii dureroase orofaringiene, margini carminate ale buzelor, conjunctivit membranoas, leziuni cutanate pruriginoase polimorfe (eritem confluent, zone de denudare, papule cu evoluie spre vezicule).

Tumori solide secundare: melanom, carcinoame (mai ales bronhopulmonar) [4,18]. PRINCIPII DE TRATAMENT Vrsta naintat a pacienilor, posibilitatea unei evoluii cronice, indolente, uneori pe perioade suficient de lungi, ct i caracterul incurabil recunoscut al bolii sub tratamentul convenional fac ca abstenia terapeutic cu supravegherea pacienilor (watch and wait) s fie o atitudine larg acceptat. Tratamentul se efectueaz n anumite condiii, principalele obiective fiind prelungirea supravieuirii i ameliorarea calitii vieii. Decizia privind momentul iniierii tratamentului i mai ales modalitatea terapeutic va lua n considerare perspectiva de supravieuire i factorii de prognostic individuali. n prezent, decizia este mult mai complex, innd seama de existena noilor medicamente disponibile, mai active, dar i mai toxice dect tratamentele clasice.

limfom agresiv, difuz cu celule mari (definiia iniial a sindromului Richter, 65-70% din transformri) adenopatii izolate sau asimetrice, simptome tip B, infiltraii extralimfoide, paraproteinemie, creterea LDH i evoluie rapid (supravieuire median <5 luni). leucemie prolimfocitar (2% dintre LLC, 20% dintre sindroamele Richter) survine lent, dup 2-3 ani, cu agravarea progresiv a citopeniilor, accentuarea adenopatiilor i/sau splenomegaliei, rezisten la tratament boal Hodgkin (15% dintre sindroamele Richter) leucemii acute (<1%) mielom multiplu (<1%)

Indicaii de instituire a tratamentului Se recomand iniierea tratamentului ori de cte ori unul dintre urmtoarele elemente (semnificative pentru boal activ) este prezent: semne de insuficien medular: anemie i/sau trombopenie simptome generale de tip B: febr fr focar infecios, transpiraii profuze, scdere n greutate >10%

Boala Hodgkin

11

mas tumoral mare cu adenopatii voluminoase: splenomegalie (splin palpabil la >6 cm sub rebord) i/sau adenopatii voluminoase (blocuri adenopatice >10 cm diametru) mas tumoral circulant mare, cu limfocitoz peste 250.000/mm3 limfocitoz progresiv creterea numrului de limfocite cu >50% n ultimele 2 luni sau un timp de dublare a numrului de limfocite anticipat la <6 luni Categorii cu risc: stadiile III-IV Rai, prezena unor anomalii citogenetice anemie sau trombocitopenie autoimune rezistente la corticosteroizi progresia brusc a bolii (cazuri cu evoluie indolent pn n momentul respectiv) Prezena unei hipogammaglobulinemii severe sau a unei componente monoclonale, n absena altor criterii de activitate, nu impune iniierea tratamentului. Numrul absolut de limfocite nu trebuie s constituie singurul factor n decizia terapeutic, el trebuie corelat cu manifestrile clinice i cu rata de progresie a bolii [12]. Criterii de rspuns la tratament Grupul de studiu al LLC al Institutul naional american de cancer (National Cancer Institute, NCI) a creat un alt sistem de apreciere al rspunsului terapeutic, utilizat predominant n SUA [12]. Rspuns complet (RC):

Toate aceste criterii trebuie s fie prezente >2 luni pentru a concluziona obinerea unui RC; ulterior se va practica mielograma i biopsia medular pentru confirmarea rspunsului. Mduva trebuie s fie normal, conform vrstei, cu limfocite <30% din celulele nucleate i noduli limfoizi abseni. n caz de mduv hipocelular, examinarea se va repeta dup 4 sptmni. Rspuns parial (RP):

Absena adenopatiilor i hepato-splenomegaliei la examenul clinic i/sau examenele imagistice Absena simptomelor constituionale (simptome B) Hemograma normal: GA >1.500/mm3, Tr >100.000/mm3, Hb >11 g/dl

Boal progresiv (BP):

scderea limfocitozei periferice cu >50% reducerea adenopatiilor i/sau a volumului ficatului i/sau splinei cu >50% GA >1.500/mm3 i/sau Tr >100.000/mm3 i/sau Hb >11g/dl (sau ameliorarea acestor parametri cu 50% fa de valoarea iniial), timp de >2 luni Creterea >50% a sumei produsurilor diametrelor a 2 ganglioni, ntre 2 examinri la 2 sptmni interval (cel puin 1 ganglion >2 cm), sau apariia de noi ganglioni

Boala Hodgkin

12

Boal stabil (BS):

Creterea >50% a dimensiunii splinei i/sau ficatului, sau spleno-/hepatomegalie de novo Creterea >50% a numrului de limfocite circulante, la cel puin 5000/mm3 Transformare histologic n forme agresive (sindrom Richter, leucemie cu prolimfocite) Absena att a rspunsului complet ct i al celui parial Absena semnelor de progresie a bolii

Recomandare European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007: Evaluarea rspunsului se va efectua prin examene de laborator (hemoleucograma i biopsia medular) periodice, ca i prin radiografie toracic i echografie abdominal sau examen computer tomografic, numai la pacienii n remisiune complet (V,D) [37].

MODALITI TERAPEUTICE Monochimioterapia Clorambucil (Leukeran) este medicamentul citotoxic cel mai frecvent utilizat i cel mai bine tolerat. Se administreaz P.O. continuu/intermitent (asociat cu prednison 40-60 mg/zi, 7 zile pe lun), i antreneaz rspunsuri n 38-87% din cazuri. Ciclofosfamid (Endoxan) n administrare P.O./I.V., asociat sau nu cu prednison, sub control hematologic, poate constitui o alternativ acceptabil. O alt opiune sunt derivaii de Vinca asociai cu prednison, n cure repetate lunar. Corticoizii pot fi utilizai uneori n monoterapie, fiind eficace n reducerea adenopatiilor i splenomegaliei, ameliorarea anemiei i/sau trombocitopeniei asociate [24]. Fludarabina (Fludara) este un analog nucleozidic de adenin i reprezint, la ora actual, cel mai eficace medicament anti-LLC (pacieni pretratai: rspuns global 60-70% din cazuri, 13-20% RC; pacienii chimionaivi: rspuns global 87% din cazuri, 33% RC). Comparativ cu alte tratamente (clorambucil, COP, CAP, CHOP), fludarabina s-a dovedit superioar ca procentaj de rspunsuri obinute, dar fr o ameliorare statistic semnificativ a supravieuirii globale. Tratamentul antreneaz un important risc infecios (n special pneumonii i febre de origine neprecizat, datorit mielo- i imunosupresiei), neurotoxicitate, greuri, vrsturi, stomatit; limfopenie prelungit, mai ales pe LyT CD4+. Ca i ceilali analogi nucleozidici, fludarabina a fost utilizat ca tratament de a doua linie n LLC, dar exist tendina de a o utiliza ca terapie de prim intenie.

Boala Hodgkin

13

Pentostatin (2-deoxicoformicin) este un inhibitor de adenozindezaminaz cu rezultate relativ bune (3% RC i 23% RP). Tratamentul se complic cu infecii, mielo- i imunosupresie. Cladribina (2-cloro-deoxiadenozin, 2-CdA) poate obine 4% RC i 40% RP la pacienii refractari sau reevoluai dup terapiile anterioare, i pn la 85% rspunsuri la pacienii netratai n prealabil. Studiile comparative ntre cladribin i clorambucil + prednison, n prim intenie terapeutic, au evideniat o superioritate evident din punct de vedere a rspunsului terapeutic (rata RC de 47% vs. 12%), dar fr ameliorarea supravieuirii (78% vs. 82% la 48 luni). Ca i pentru pentostatin, asocierea cu un agent alkilant, pentru ameliorarea rspunsurilor (mai ales la cei care reevolueaz), rmne nc n studiu [21,22,23,24].
TABEL 6. Monoterapia n LLC
4-8 mg/m2/zi 12 mg/m2/zi 0,5 mg/kg 15 mg/m2 Prednison 40-60 mg/zi Se repet la fiecare 4 sptmni. Clorambucil 1-3 mg/kg/zi 20 mg/kg Prednison 40-60 mg/zi Se repet la fiecare 3-4 sptmni. Vincristin 1 mg/m2 Vinblastin 10 mg Prednison 40-60 mg/zi Se repet la fiecare 3-4 sptmni. Fludarabin Ciclofosfamid P.O. P.O. P.O. P.O. P.O. P.O. P.O. I.V. I.V. P.O. zilele 1-28(1-56) zilele 1-7 zilele 1,15 zilele 1-5 zilele 1-7 zilele 1-21 ziua 1 zilele 1-7 ziua 1 ziua 1 zilele 1-7 zilele 1-5 zilele 1-3 ziua 1 zilele 1-7 sau sau sau

I.V.

sau

sau

25 mg/m2/zi I.V. 30 mg/m2/zi I.V. Se repet la fiecare 4 sptmni (minim 6-8 cicluri).

sau

Pentostatin 4 mg/m2 I.V. Se repet la fiecare 2-4 sptmni (10-12 cicluri). Cladribin 0.1 mg/kg/zi I.V. / S.C. Se repet la fiecare 4 sptmni (4-6 cicluri).

Polichimioterapia Asocierea mai multor citostatice citotoxice, n diferite combinaii, a fost indicat n formele mai avansate, cu un prognostic mai rezervat.

Boala Hodgkin

14

Una din combinaiile larg utilizate este COP (ciclofosfamid, vincristin, prednison) care a antrenat rspunsuri n proporie de 44-82% din cazuri. Totui, compararea acestei asocieri cu clorambucil plus prednison nu a evideniat nici un avantaj n termenii procentului de rspunsuri sau ai supravieuirii. Protocolul CHOP a determinat un procent mai mare de rspunsuri, cu o durat de supravieuire mai lung. Alte protocoale utilizate: M2 (vincristin, BCNU, ciclofosfamid, melfalan, prednison), CMP (ciclofosfamid, melfalan, prednison), CAP (ciclofosfamid, adriamicin, prednison), POACH (ciclofosfamid, adriamicin, ara-C, vincristin, prednison). Pentru pacienii refractari sau care reevolueaz la un interval variabil dup tratamentul iniial, au fost testate mai multe combinaii ale analogilor nucleozidici cu ali ageni. Asocierile fludarabinei cu prednison, doxorubicin, mitoxantron sau cisplatin nu au ameliorat procentul de rspunsuri sau supravieuirea, favoriznd n schimb toxicitatea hematologic i complicaiile infecioase. Cea mai promitoare pare asocierea fludarabin-ciclofosfamid (FC), care poate obine RR global de 64-100 (50% RC), i tinde s devin terapia de prim intenie.
Combinaia FC este superioar fa de fludarabina singur, att ca rspuns global (93% vs. 84%) i complet (20% vs. 9%), ct i ca durat a rspunsului (49 vs. 20 luni), fr a crete toxicitatea.

Asocierea de mitoxantron la FC (FCM) antreneaz RR superioare, mai ales la pacienii rezisteni sau n recdere (rspuns global 86%, cu 36% RC, dintre care 28% fr boal minim rezidual). Durata rspunsului a fost de 55% la 72 luni [25,26,27].

TABEL 7. Protocoale de CHT n LLC

COP Ciclofosfamid 400 mg/m2/zi Vincristin 1.4 mg/m2 Prednison 100 mg/zi Se repet la fiecare 3-4 sptmni. CHOP Ciclofosfamid 750 mg/m2 Doxorubicin 25 mg/m2 Vincristin 1.4 mg/m2 Prednison 60 mg/m2 Se repet la fiecare 3-4 sptmni. CAP P.O. / I.V. I.V. P.O. zilele 1-5 ziua 1 zilele 1-5

I.V. I.V. I.V. P.O.

ziua 1 ziua 1 ziua 1 zilele 1-5

Boala Hodgkin
Ciclofosfamid 750 mg/m2 Doxorubicin 50 mg/m2 Prednison 60 mg/m2 Se repet la fiecare 3-4 sptmni. POACH Prednison 100 mg/zi Vincristin 2 mg/m2 Citarabin 25 mg/m2 x 2/zi Ciclofosfamid 500 mg/m2 Doxorubicin 15 mg/m2 Se repet la fiecare 4 sptmni. FC I.V. Fludarabin I.V. I.V. P.O. ziua 1 ziua1 zilele 1-5

15

P.O. I.V. I.V. I.V. I.V.

zilele 1-7 ziua 1 zilele 1-5 ziua 1 zilele 1,8,15

25 mg/m2/zi I.V. 30 mg/m2/zi I.V. Ciclofosfamid 200-350 mg/m2 I.V. Se repet la fiecare 4 sptmni (minim 6-8 cicluri). FC oral Fludarabin 24 mg/m2/zi P.O. Ciclofosfamid 150 mg/m2 I.V. Se repet la fiecare 4 sptmni (minim 6-8 cicluri). FCM Fludarabin 25 mg/m2/zi Ciclofosfamid 200 mg/m2 Mitoxantron 6 mg/m2 Se repet la fiecare 4 sptmni. I.V. I.V. I.V.

zilele 1-4 zilele 1-3 zilele 1-3

sau

zilele 1-5 zilele 1-5

zilele 1-3 zilele 1-3 ziua 1

PCP Pentostatin 2 mg/m2 I.V. Clorambucil 30 mg/m2 P.O. Prednison 80 mg/zi P.O. Se repet la fiecare 2 sptmni (18-36 cicluri). CC Cladribin 4 mg/m2/zi Ciclofosfamid 200-350 mg/m2 Se repet la fiecare 3-4 sptmni. I.V. I.V.

ziua 1 ziua 1 zilele 1-5

zilele 1-3 zilele 1-3

Modulatorii rspunsului biologic Interferon alfa (IFN-) utilizat la pacienii n stadiul A deja tratai sau naivi, cu un procent sczut de rspunsuri. Utilizarea interferon pentru ntreinerea remisiunii, i n asociere cu alte citotoxice pentru a stopa progresia bolii, este n studiu. Interleukina-2 (IL-2) rezultatele studiilor clinice nu par ncurajatoare.

Boala Hodgkin

16

Imunoterapia

Imunoterapia pasiv

Anticorpii monoclonali pot fi utilizai n monoterapie sau n asociere cu chimioterapia, a doua opiune fiind preferat datorit mecanismului de aciune diferit (potenial sinergic), toxicitii diferite (risc cumulativ sczut), mai bunei penetrane n formele cu mas tumoral mare (bulky disease). Rmne n studiu modalitatea de administrare optim: simultan sau secvenial [29,30,31,32,33]. Rituximab (MabThera) este un anticorp monoclonal himeric dirijat mpotriva CD20 (antigen prezent pe membrana tuturor limfocitelor (Ly) pre-B i LyB mature normale, pe celulele din limfomul folicular i Ly din LLC), care antreneaz citotoxicitate mediat de ctre complement i anticorpi, alturi de inducerea apoptozei. Produsul, deja utilizat n terapia limfoamelor foliculare, a fost testat i n LLC, cu un rspuns global de 40% (majoritatea rspunsuri pariale), superior la doze mari (2.250 mg/m2/zi I.V., zilele 1,8,15). Sindromul pseudogripal este reacia advers predominant, i trebuie subliniat riscul crescut al unui sindrom de liz tumoral sever, cu eliberare marcat de citokine mai ales la prima administrare. La ora actual se desfoar trei tipuri de studii clinice cu rituximab n LLC: asocierea cu fludarabin (FR), asocierea cu fludarabin i ciclofosfamid (FCR), asocierea cu ali anticorpi monoclonali. Motivaia asocierii o constituie aciunea modulatorie inhibitorie a rituximab asupra expresiei factorilor antiapoptotici in celulele leucemice (sensibilizarea la aciunea citostaticelor). Asocierile FR i FCR s-au dovedit superioare fa de fludarabina monoterapie, i respectiv asocierea FC, din punct de vedere al rspunsurilor obinute (RC 47% vs. 28%) i al supravieuirii. Aceste combinaii terapeutice devin o opiune terapeutic important n a doua, i chiar n prim intenie. Alemtuzumab (MabCampath) este un anticorp himeric umanizat, obinut din regiunea variabil a anticorpului anti-CD52 (de la oarece) i regiunea constant a lanului greu i uor al IgG1 umane. Antigenul CD52 este exprimat de peste 95% din limfocitele umane i, mai ales, de celulele B i T maligne din majoritatea neoplaziilor limfoide. Anticorpul se fixeaz pe limfocite, inclusiv cele leucemice, i poate induce citotoxicitate celular mediat de complement i dependent de anticorpi, determinnd rate de rspuns de 33-45% (80% la pacienii netratai anterior), cu durata medie de 9-15 luni, i o ameliorare

Boala Hodgkin

17

evident a citopeniilor datorate bolii, chiar i n cazurile cu risc crescut (deleii ale crs 11 sau 17). Utilizarea alemtuzumab ca terapie de consolidare dup fludarabin a antrenat ameliorarea rspunsului terapeutic (inclusiv rspunsuri moleculare complete boal minim rezidual negativ), cu prelungirea duratei acestuia i a intervalului pn la recdere; poate fi util i n eradicarea bolii reziduale nainte de autotransplant. Asocierea fludarabin + alemtuzumab (FA) pare a fi cea mai eficient ca rat i durat a rspunsurilor, fr a antrena o toxicitate superioar. Administrarea s.c. este la fel de eficace ca i cea I.V., antreneaz mai puine efecte adverse (de prim doz) i avantajeaz tratamentul n regim ambulator. Efectele adverse legate de perfuzie sunt: hipotensiune (32%), febr (85%), dispnee (26%), bronhospasm (9%), frisoane, rash (40%), mai rar sincop, edem pulmonar, sindrom de detres respiratorie acut, aritmii cardiace, infarct miocardic acut, stop cardio-respirator. Alemtuzumab induce limfopenie profund, care se poate asocia cu infecii oportuniste; orice infecie sever impune sistarea terapiei pn la rezolvare.
TABEL 8. Tratamentul cu anticorpi monoclonali n LLC
FR Fludarabin 25 mg/m2/zi I.V. Rituximab 375 mg/m2 I.V. Se repet la fiecare 4 sptmni (minim 6-8 cicluri). FCR Fludarabin 25 mg/m2/zi I.V. Ciclofosfamid 250 mg/m2/zi I.V. Rituximab 375 mg/m2 I.V. Se repet la fiecare 4 sptmni (minim 6-8 cicluri). FA Fludarabin 25 mg/m2/zi Alemtuzumab 30 mg/m2/zi Se repet la fiecare 4 sptmni. I.V. I.V. (perfuzie 2h) / S.C. zilele 1-4

ziua 1

zilele 1-3 zilele 1-3

ziua 1

zilele 1-4 zilele 1-3

Alemtuzumab consolidare (dup FC / FCM 4-6 cicluri) Alemtuzumab 3/10/30 mg I.V. / S.C. apoi 30 mg x 3/sptmn

zilele

1,3,5

(iniiere)

12 sptmni

Imunoterapia activ

dezvoltarea de vaccinuri specifice utilizarea de celule T stimulate i activate (n studiu)

Boala Hodgkin

18

transplantul de celule stem Noile tendine terapeutice Flavopiridol inhibitor puternic al kinazelor ciclin-dependente (n special proteinkinaza C), putnd bloca producia factorului de cretere al fibroblastelor (FGF), citokin cu rol important n patogenia LLC prin intermediul stimulrii expresiei Bcl-2 (protector mpotriva apoptozei). Bryostatin produs natural derivat din Bugula neritina, inhibitor al proteinkinazei C. UCN-01 derivat hidroxilat de staurosporin, puternic inhibitor al proteinkinazei C i inductor al apoptozei. Transplantul medular sau de celule stem Transplantul de celule sue reprezint o alternativ terapeutic la pacienii cu prognostic rezervat: rspuns terapeutic insuficient sau reevoluie dup terapia cu analogi purinici (la <12 luni) sau combinaii chimioterapice (la <24 luni), deleii 17p. Anterior trebuie evaluate durata evoluiei de la diagnostic, numrul de linii terapeutice anterioare, chimiosensibilitatea, vrsta, comorbiditile, i se va lua n discuie alegerea auto- sau alotransplantului, existena unui donor potenial i dorina pacientului [34,35,36,37]. Alotransplantul de celule stem a fost utilizat la pacieni <50 ani (dup pregtire cu ciclofosfamid i iradiere corporal total), cu rezultate bune (inclusiv remisiuni complete moleculare), dar complicarea cu reacii gref-contra-gazd acute/cronice, i morbiditatea i mortalitatea precoce crescute (46%) pot deprecia prognosticul. Existena reaciei gref-contra-leucemie i confer un avantaj fa de autogref, fenomenul putnd fi potenat prin injectarea periodic, postgref, de limfocite de la donor. Utilizarea tehnicilor recente de condiionare nonmieloablative a permis aplicarea grefei la vrste mai naintate. Autogrefa de celule stem medulare sau din sngele periferic poate constitui o opiune terapeutic la pacienii vrstnici sau la cei mai tineri, dar fr rude compatibile HLA i rezisteni la tratamentele uzuale. S-au obinut RP i RC cu o durat variabil, dar exist un risc crescut de contaminare a grefonului cu celule leucemice.

Boala Hodgkin

19

STRATEGIE TERAPEUTIC Stadiul A (0) abstenie terapeutic i consult periodic la 3-6 luni (watch and wait) monoterapia poate fi iniiat n cazul creterii limfocitelor >80.000120.000/mm3 se poate avea n vedere, ca opiune, administrarea unui protocol de tip FC sau FCR, dac se evideniaz prezena a 2-4 dintre factorii (noi) de prognostic nefavorabil. Stadiul B (I, II) Factori de risc abseni abstenie terapeutic i consult periodic la 2-4 luni tratamentul se iniiaz n caz de progresie tumoral solid sau circulant (n condiii similare cu stadiul A). Factori de risc prezeni monoterapie cu clorambucil sau ciclofosfamid iradiere splenic la cei cu splenomegalie simptomatic eec polichimioterapie sau analogi nucleozidici (fludarabin, pentostatin, 2-CdA) Stadiul C (III, IV) mono- sau polichimioterapie eec analogi nucleozidici (tind s ocupe poziia terapiei de prim intenie!)

Pacieni cu stare general bun (ECOG PS 0-2) i funcie renal normal protocol FC/ FCR/ FCM. Pacieni cu stare general alterat (ECOG PS 3-4) i funcie renal depreciat fludarabin (30 mg/m2/zi zilele 1,3,5), asociind ulterior tratament cu eritropoietin Pacieni cu deleii 17p sau mutaii p53 protocoale cu alemtuzumab (exist frecvent rezisten la fludarabin sau FC). Pacieni care asociaz anemie hemolitic protocol R-CHOP. Pacieni cu vrste avansate i/sau comorbiditi majore clorambucil, ciclofosfamid (rol mai mult paliativ)

Boala refractar sau reevoluat Se recomand utilizarea noilor terapii sau a grefei de celule stem hematopoietice. Pacieni netratai anterior cu analogi purinici monoterapie cu fludarabin sau combinaia fludarabin + ciclofosfamid anticorpi monoclonali (FC[R]).

Boala Hodgkin

20

Pacieni tratai anterior cu analogi purinici, cu rspunsuri favorabile i durabile (>12 luni) repetarea tratamentului cu analogi purinici sau combinaia FC[R]. Pacieni tineri refractari la analogii purinici i cu prognostic relativ bun alogref cu celule stem hematopoietice; la cei fr donor potenial i la cei mai n vrst (dar <60 ani) se poate tenta autogrefa cu celule stem periferice. Pacieni vrstnici refractari la anologii purinici sau combinaii ale acestora i cu factori de prognostic rezervat noi terapii experimentale sau tratament paliativ cu clorambucil.
Prima linie de chimioterapie se va putea repeta dac recidiva sau progresia bolii survine la interval >12 luni dup terapia iniial (V,D). Dac recidiva apare la interval <12 luni sau dac LLC nu rspunde la prima linie de tratament sunt recomandate urmtoarele opiuni: - fludarabina singur sau asociaia fludarabin+ciclofosfamid (FC) dup clorambucil - asociaii de fludarabin cu ciclofosfamid (FC) i/sau mitoxantron (FCM) +/- rituximab la pacienii refractari la fludarabin - anticorpi monoclonali (alemtuzumab) la pacienii refractari la chimioterapie - terapia high-dose urmat de transplant de mduv autolog sau alogenic (n studiu) Transplantul alogenic de celule stem reprezint singura terapie curativ indicat la pacienii cu risc crescut (deleia 17p) sau cu boal refractar [37].

Terapii complementare Splenectomia Este rar utilizat n LLC, putnd fi indicat n caz de: hipersplenism cu citopenii rezistente la corticoterapie i chimioterapie anemie hemolitic i/sau trombocitopenie autoimun rezistente la corticoterapie splenomegalie tumoral, simptomatic Radioterapia Indicaiile RT sunt relativ restrnse: iradiere splenic ca alternativ pentru splenectomie, cu diminuarea dimensiunilor splinei i ameliorarea tabloului hematologic la 63-78% pacieni iradierea ariilor limfatice voluminoase la pacienii rezisteni la chimioterapie iradiere corporal total n cadrul protocolului de condiionare a grefei

Boala Hodgkin

21

Tratamentul simptomatic i al complicaiilor Infecii Se administreaz: profilactic gamaglobuline polivalente 400 mg/kg I.V. odat la 3-4 sptmni curativ antibioterapie Anemia hemolitic autoimun (AHAI) n cazul n care AHAI se datoreaz fludarabinei, se va renuna la orice tratament ulterior cu derivai purinici. n general, se recomand evitarea curelor cu fludarabin, i se va recurge la terapie de tip CHOP-R sau asociind alemtuzumab. Tratamentul AHAI se face n paliere, n funcie de rspunsul la treapta anterioar: tratament standard: prednisolon 1mg/kg/zi, 10-14 zile, cu reducere treptat a dozei n urmtoarele 3 luni lipsa de rspuns la prednisolon, sau LLC n stadiu avansat (ce implic i infiltrare medular): ageni citostatici (clorambucil, ciclofosfamid, azatioprin) eec: imunoglobuline I.V. 0.4 g/kg/zi, 5 zile, eventual repetare la 3-4 sptmni eec: splenectomie, iradiere splenic, danazol, plasmaferez eec: ciclosporin A 5-10 mg/kg/zi, cu scdere treptat pn la doza de ntreinere (3 mg/kg/zi) Trombocitopenia autoimun Formele asimptomatice trebuie tratate doar cnd Tr <30.000/mm3, i vor fi internate doar cazurile cu hemoragii mucoase sau alte hemoragii severe. Atitudinea terapeutic este similar cu cea din AHAI: tratament standard: Prednisolon 1 mg/kg/zi eec: imunglobuline I.V. derivai de Vinca (vincristin 1 mg/sptmn x 6, vinblastin 10 mg/sptmn x 6) eec: splenectomia poate fi mai eficace dect n AHAI hemoragii severe, cu risc vital: metilprednisolon 1 g/zi x 3, ulterior transfuzie de concentrat plachetar acid tranexamic

Boala Hodgkin

22

Hipersplenism splenectomie, sub antipneumococic)

profilaxia infeciei

cu

pneumococ

(vaccin

Hiperuricemie hidratare minim 1.500-2.000 ml/zi eventual alcalinizarea urinilor cu soluie bicarbonatat allopurinol 100-300 mg/zi URMRIRE
Urmrirea pacienilor asimptomatici va include hemoleucograma la fiecare 3 luni, precum i examenul clinic ariilor ganglionare, ficatului i splinei. O atenie special va fi acordat limfocitelor atipice, particular prolimfocitelor (V,D) [37].

Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21.

Johnston JB. Chronic lymphoid leukemia. In: Wintrobes Clinical Hematology. 10th ed. Philadelphia: Williams & Wilkins 1999:2405-2427 Farcet JP. Leucmie lymphoide chronique a cellules B. In: LHmatologie de Bernard Dreyfus. Paris: Flammarion Mdecine-Sciences, 1992:974-983 Rai KR, Kipps TJ, Dall-Favera R. Chronic lymphocytic leukemia. Hematology ASH 1998:313-319. Keating M. Chronic leukemia. Hematol/Oncol Clin N Am 1990;4(2). Dighiero G. Unsolved issues in CLL biology and management of leukemia. Blood 2003, 17:2385-2391 Dighiero G. CLL biology and prognosis. Hematology ASH 2005: 278-284. Stevenson FK, Caligaris-Cappio F. Chronic lymphocytic leukemia: revelations from the B-cell receptor. Blood 2004: 4389-4395. Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia: mechanism of disease. N Engl J Med 2005;352:804-815. Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1910-16. Rassenti LZ, Huynh L, Toy TL, et al. ZAP-70 compared with immunoglobulin heavy-chain gene mutation status as a predictor of disease progression in chronic lymphatic leukemia. N Engl J Med 2004;352:893-901 Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. IgV gene mutations and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999:94(6):1840-7. Cheson BD, Bennet JM, Grever M, et al. National Cancer Institute Sponsored Working Group Guidelines for chonic lymphocytic leukemia: Revised Guidelines for Diagnosis and Treatment. Blood 1996;87(12):4990-7. Faguet GB. Chronic lymphocytic leukemia: an updated review. J Clin Oncol 1994;12(9):1974-1990. OBrien S, del Giglio A, Keating M. Advances in the biology and treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 1995;85(2):307-318. Dighiero G, Binet JL. Chronic lymphocytic leukemia. Hematol Cell Ther 1996;38:S41-S61. Rai KR, Sawitski A, Cronkite EP, et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; 46:219-34. Binet JL, Auquier A, Dighiero G et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48:198-204. Cheson BD. Chronic lymphoid leukemias. 2nd ed. Philadelphia: Marcel Dekker 2001. Keatink MJ, McLaughlin P, Plunkett W, et al. Fludarabine present status and future developments in chronic lymphocytic leukemia and lymphoma. Ann Oncol 1994;5(suppl.2):S79-S83. Plunkett W, Gandhi V, Huang P, et al. Fludarabine: pharmacokinetics, mechanisms of action, and rationales for combination therapies. Semin Oncol 1993;20:2-12 Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1750-1757.

Boala Hodgkin

23

22. Leporrier M, Chevret S, Cazin B, et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001;98:2319-2325. 23. Montillo M, Tedeschi A, OBrien S, et al. Phase II study of cladribine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukemia and prolymphocytic leukemia. Cancer 2003;97:114-120. 24. OBrien S, Kantarjian H, Cortes J, et al. Results of the fludarabine and cyclophosphamide combination regimen in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2001;19:1414-1420. 25. Hallek M, Schmitt B, Wilhelm M, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide for the treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II study (CLL2 protocol) of the German CLL Study Group (GCLLSG). Br J Haematol 2001;114:342-348 26. Bosch F, Ferrer A, Lopez-Guillermo A, et al. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2002;119:976-984 27. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 1998;338:1508-14 28. Huhn D, von Schilling C, Wilhelm M, et al. Rituximab therapy of patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001;98:1326-1331 29. Schulz H, Klein SH, Rehwald U, et al. Phase II study of a combined immunochemotherapy using rituximab and fludarabine in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100:3115-3120 30. Byrd JC, Rai K, Peterson BL, et al. Addition of rituximab to fludarabine may prolong progression-free survival and overall survival in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: an updated retrospective comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB 9011. Blood 2005;105:49-53. 31. Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002;99:3554-3561 32. Kennedy B, Rawstron A, Carter C, et al. Campath-1H and fludarabine in combination are highly active in refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;99:2245-2247. 33. Khouri I, Champlin R. Allogeneic bone marrow transplantation in chronic lymphocytic leukemia. Ann Intern Med 1996;125:780-787 34. Pavletic ZS, Arrowsmith ER, Bierman PJ, et al. Outcome of allogeneic stem cell transplantation for B cell chronic lymphocytic leukemia. Bone Marr Transpl 2000;25:717-722 35. Dreger P, von Neuhoff N, Kuse R, et al. Early stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukaemia: a chance for cure? Br J Cancer 1998;77:2291-2297 36. Dreger P, Stilgenbauer S, Benner A, et al. The prognostic impact of autologous stem cell transplantation in patients with chronic lymphocytic leukemia: a risk-matched analysis based on the VH gene mutational status. Blood 2004;103:2850-2858. 37. Halek M. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18 (suppl.2):ii49-ii50.

BOALA HODGKIN Boala Hodgkin (BH) este o afeciune tumoral malign a esutului limfoid (entitate distinct n cadrul limfoamelor maligne), al crei diagnostic se bazeaz pe un criteriu strict morfologic: prezena de celule Sternberg-Reed (SR) pe fondul unui infiltrat celular limfoid polimorf i variabil. BH prezint, n general, un debut ganglionar unifocal. Exist ns, rar, i forme generalizate de la debut. Extinderea bolii se realizeaz pe cale: limfatic (n majoritatea cazurilor), din aproape n aproape, urmnd sensul fiziologic al fluxului limfatic. hematogen (rar) precoce, fr a implica staiile ganglionare intermediare, ceea ce explic frecvena atingerilor extraganglionare

Boala Hodgkin

24

(40% din cazurile biopsiate au evideniat invazie vascular) splenice (15-30%) medulare, pulmonare, hepatice, cerebrale, cutanate, digestive care trebuie difereniate de leziunile viscerale datorate extensiei de la ganglionii de vecintate. Cele dou modaliti de extensie pot coexista chiar i n cazurile cu forme localizate. EPIDEMIOLOGIE Incidena bolii n Europa i America de Nord (constant n ultimii 20 de ani) este de aproximativ 2-3 cazuri la 100.000 locuitori pe an, n timp ce mortalitatea prin BH a sczut de la 2 la circa 0.5 la 100.000 locuitori pe an (datorit progreselor realizate n strategia terapeutic). Boala predomin la brbai (B/F 2:1); poate surveni la orice vrst, dar prezint o distribuie predominant bimodal (creterea frecvenei de la pubertate, cu un maximum ctre 30 de ani, i o nou cretere dup vrsta de 50 de ani). ETIOLOGIE Anchetele epidemiologice nu au permis reinerea cu certitudine a unui factor etiologic genetic sau de mediu. Dei studii recente au evideniat prezena genomului viral n celulele tumorale la 20-30% dintre pacienii investigai, pn n prezent nu se poate confirma implicarea virusului Epstein-Barr n etiologia bolii. DIAGNOSTIC Examen clinic Adenopatii superficiale (80% din cazuri) cervicale (localizarea cea mai frecvent la debut, 70% din cazuri), supraclaviculare, axilare sau inghinale (10% din cazuri) sunt asimetrice, de talie inegal, consisten ferm, nedureroase i necompresive, dei uneori pot crete rapid n volum, asociind fenomene inflamatorii i compresive local. Adenopatii mediastinale descoperite la un examen radiologic toracic sistematic (10%) aspect de opaciti policiclice, asimetrice n mediastinul antero-superior; uneori (mai ales n BH cu scleroz nodular) mas ganglionar voluminoas (definit ca un raport > 0.33 ntre diametrul transversal maxim al tumorii i diametrul transvers al toracelui la nivelul D5-D6).

Boala Hodgkin

25

Apariia durerii ntr-un teritoriu ganglionar dup ingestia de alcool este sugestiv. Splenomegalie splina poate fi implicat (i fr mrirea sa de volum), mai ales n cazul prezenei de adenopatii de ambele pri ale diafragmului, n asociere cu simptome generale, i n tipurile cu celularitate mixt i depleie limfocitar. Hepatomegalie implicarea hepatic precoce este rar (5-6%), i survine n acelai context ca i n cazul splinei. Asocierea, uneori, de semne generale considerate semne de evolutivitate (tip B):
febr prelungit, neregulat (38-39C), fr focar infecios decelabil diminuarea apetitului, cu scdere n greutate > 10% n ultimele 6 luni transpiraii abundente, predominant vesperale i/sau nocturne prurit generalizat, cu semne de grataj

Rareori forme generalizate de la debut poliadenopatii, organomegalie, alterarea strii generale, febr prelungit; afectarea organelor extralimfatice poate surveni prin extensie de la un teritoriu ganglionar din vecintate sau independent. Modul de debut al bolii este adesea dependent de subtipul histologic: predominan limfocitar: adenopatii cervicale superioare scleroz nodular: adenopatii supradiafragmatice i mediastinale celularitate mixt: adenopatii toracice superioare / de ambele pri ale diafragmului depleie limfocitar: adenopatii abdominale i implicare extralimfatic Investigaii paraclinice Hemograma:

Examinarea mduvei osoase:

anemie normocrom, normocitar, de tip inflamator; leucocitoz moderat, cu neutrofilie, eventual eozinofilie, monocitoz i limfopenie; uneori trombocitoz moderat rar pancitopenie (invazie medular), excepional anemie i/sau trombopenie autoimune este adesea normal, dar poate fi invadat (de proliferatul patologic) la diagnostic n 15% din cazuri (50% din cazurile n stadiul IV), mai frecvent n cele cu mas tumoral mare i semne de evolutivitate; se caracterizeaz prin mielofibroz i prezena de granuloame limfocitare celule SR, i adesea nu are manifestare n sngele periferic. VSH accelerat, hiperfibrinogenemie, hipoalbuminemie cu creterea 2 - i -globulinelor hiperuricemie diminuarea imunitii celulare (negativarea testelor cutanate) biopsie ganglionar dintr-o adenopatie periferic (suficient de voluminoas) sau profund, ocazional biopsii osteo-medulare, hepatice sau dintr-un alt organ implicat

Examene biologice:

Examenul histopatologic:

Boala Hodgkin

26

Dintre diferitele clasificri histologice, actual se utilizeaz cea a lui Rye, modificat de OMS n 1998 (Tabel 1) [8,9,10]. Aceast ultim clasificare a rmas valabil, dar tendina actual este de a considera c exist dou tipuri de leziuni: unele corespunznd bolii Hodgkin clasice sau adevratei boli Hodgkin (regrupeaz ultimele trei subtipuri de mai jos) i formele cu predominan limfocitar (considerate limfoame maligne non-hodgkiniene cu fenotip B).
TABEL 1. Clasificarea Rye (1966) i clasificarea OMS (1998) a BH
Clasificare (tip) I Nodular Rye Fenotip
B(100%),CD30 , CD15-,CD45+,EMA+/B(100%),CD30-, CD15-,EMA+/CD30+,CD15+/-, CD20+/-,EMA+/CD20-/+,CD79a-/+, CD30+,CD15+/-,EMACD30+,CD15+/-, CD20-/+,EMACD30+,CD15+/-, CD3+/-,EMA+/-,ALK+/-

celule Sternberg-Reed (SR) (element indispensabil diagnosticului), de obicei rare (5%), nconjurate de o populaie de celule non-tumorale i un grad de fibroz variabil (fond reacional de aspect variabil, subclasificabil, cu implicaie evolutiv i prognostic). aspectul clasic al celulei SR este de celul gigantic cu citoplasm abundent, uor eozinofil, cu nucleu bi-/multilobat i nucleoli mari, eozinofilici, nconjurai de un halou clar (ochi de bufni). Celula de origine este o celul B postgerminal transformat. Analiza fenotipic evideniaz: Ki-1/CD30 (pozitiv n 90% din cazuri), CD40, CD15 (pozitiv n 80% din cazuri), antigenul Ki-67 (celulele aflate n ciclu celular). Aproximativ 30% dintre celule exprim antigene specifice liniei limfoide B, de tipul CD20. Dei evidenierea celulelor neoplazice este esenial pentru stabilirea diagnosticului pozitiv, aprecierea fondului tisular nconjurtor este important pentru ncadrarea n subtipul histologic i aprecierea prognosticului.

EBV Origine celular

B B Probabil B

Clasificare OMS
BH nodular, predominan limfocitar (paragranulom Lennert-Poppema) LMNH cu celule mari B bogat n celule T BH clasic BH sclero-nodular BH cu celularitate mixt BH clasic cu depleie limfocitar (adesea forma cu scleroz nodular bogat n celule SR) LMNH anaplazic cu celule mari (T/nul)

+/

Difuz

II Sclero-nodular III Celularitate mixt IV

Depleie limfocitar

30% Probabil B 60% +/ Probabil B T citotoxic

Forma sclero-nodular reprezint 60-70% din totalul cazurilor (mai frecvent la sexul feminin). Se caracterizeaz prin prezena de celule tumorale puin numeroase nconjurate de celule inflamatorii (limfocite, plasmocite, polinucleare, histiocite, fibroblati), numeroase celule lacunare i o fibroz care delimiteaz noduli celulari. Forma cu celularitate mixt reprezint 20-30% din cazuri, fiind a doua form ca frecven. n aceast form, celulele SR sunt nconjurate de o bogat populaie celular reacional format din polinucleare,

Boala Hodgkin

27

predominant eozinofile, limfocite (T4>>T8), plasmocite, histiocite, fibroblati, celule epitelioide. Forma cu depleie limfocitar, denumit i forma bogat n celule tumorale (sarcomul Hodgkin), reprezint 0.8-1% din cazuri, ntlnit mai frecvent la brbaii mai vrstnici. Este considerat ca cea mai agresiv form, adesea n stadiul III-IV la diagnostic. Aspectul histologic preteaz la confuzii cu un limfom anaplazic cu celule mari; diferenierea se face pe baza analizei imunohistochimice. Forma bogat n limfocite este destul de rar (<3-5% din cazuri), i este definit prin prezena de celule SR nconjurate de o populaie celular non-tumoral constituit aproape exclusiv din limfocite (mai ales T); pot fi prezente rare histiocite, dar polinuclearele i plasmocitele sunt absente. Comport dou varieti histopatologice: una nodular i una difuz. Forma nodular (paragranulomul Poppema-Lennert) se prezint ca noduli constituii n principal de limfocite B cu cteva celule atipice cu nucleu lobat (floricele de porumb) de tip limfo-histiocitar, nconjurate de o coroan de celule T i NK; celulele SR tipice lipsesc. n prezent exist tendina de a considera aceste forme ca limfoame B de joas malignitate. Variantele difuze (1-3%) pot fi probabil ncadrate parte n BH clasic, bogat n limfocite, parte ca limfoame B bogate n celule T. Odat ce diagnosticul este stabilit, bilanul de extensie trebuie realizat ct mai complet pentru identificarea tuturor situsurilor tumorale iniiale, cu rol prognostic i terapeutic [5,8,9,10]. Bilanul de extensie:

Anamneza - vrst, sex, antecedente personale (imunosupresie / alte maligniti) i familiale, prezena / absena semnelor B, dureri adenopatice induse de consumul de alcool Examenul clinic al adenopatiilor superficiale i organomegaliilor accesibile Examenul ORL (inelul Waldayer) Radiografia toracic (fa i profil), tomografia simpl sau computerizat toracic Limfografia pedioas bilateral (fiabilitate mare pentru regiunile iliac si aortic joas) examen de referin, ce tinde s fie nlocuit de tehnicile noi (scintigrafia cu galiu, tomografia cu emisie de pozitroni) Examenul CT abdominal - mai fiabil pentru evaluarea grupelor ganglionare situate n abdomenul superior Echografia abdominal - interes limitat Laparotomia exploratorie de stadializare cu splenectomie - mult timp practicat n cazurile cu stadiul I-II pentru detectarea implicrilor subdiafragmatice oculte, ceea ce ar permite restadializarea ntr-un stadiu superior (20-25% din pacieni).

Boala Hodgkin

28

innd cont de riscul operator, de riscul de leucemie secundar la cei splenectomizai i de noile protocoale terapeutice cu rspuns crescut i scderea riscului de recdere, nu se mai recomand actual practicarea de rutin a laparotomiei. Mielograma si biopsia medular (de preferat) - n special, n cazurile extinse (stadiul IIIIV), cu mase tumorale mari, cu semne B, cu hemograma modificat. Hemograma, electroforeza, VSH, CRP, LDH i 2 -microglobulina (markeri indireci ai masei tumorale), funcia hepatic i renal. Bilanul viral - HIV, EBV, virusurile hepatitice B i C Eventual: fibroscopie bronic (la cei cu mas tumoral mare), probe funcionale respiratorii, biopsie hepatic, echocardiografie. CT cu Gallium (67Ga) la debut i la sfritul tratamentului permite diferenierea ntre un esut tumoral activ i fibroza rezidual. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) - rezoluie spaial superioar, contrast mai bun, eliminarea artefactelor intestinale. Este util n bilanul de extensie preterapeutic i n supraveghere [6,7].

n urma acestui bilan complet se precizeaz stadiul bolii conform clasificrii anatomo-clinice. O prim clasificare stadial s-a fcut la Rye n 1965, apoi la Ann-Arbor, n 1971, pentru ca n 1989, la Cotswolds, s se aduc ultimele modificri (Tabel 2).
TABEL 2. Clasificarea stadial (anatomo-clinic) Cotswolds
Stadiul I: Implicarea unui singur grup ganglionar supra-/subdiafragmatic sau structur limfoid (splin, timus, inel Waldayer), sau implicarea unui singur teritoriu extralimfatic (IE) Stadiul II: Implicarea a 2 teritorii ganglionare de aceeai parte a diafragmului (cnd ganglionii hilari sunt implicai bilateral); implicarea local, prin contiguitate, a unui singur organ sau teritoriu extralimfatic de aceeai parte a diafragmului (IIE). Se precizeaz numrul teritoriilor implicate (ex. II2, II3* etc.)
*

n stadiul II supradiafragmatic se disting 5 arii ganglionare: cervical drept/stng, axilar drept/stng, mediastinale.

Stadiul III: Implicri ganglionare de ambele pri ale diafragmului (splina reprezint un teritoriu ganglionar IIIS) cu eventuala implicare, prin contiguitate, a unui teritoriu / organ extralimfatic (IIIE) III1: cu atingere abdominal superioar (splin, ganglioni hilari hepatici/ celiaci/ portali) III2: cu atingere abdominal inferioar (ganglioni para-aortici/ iliaci/ mezenterici) Stadiul IV: Invadarea la distan a 1 organ sau esut extralimfatic, cu / fr afectare ganglionar
Fiecare stadiu se subdivide n: A/B: absena/prezena semnelor B a/b: absena/prezena semnelor biologice inflamatorii (VSH, 2 -globulina mult crescute) E: desemneaz invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitate de la un grup ganglionar de vecintate. X: desemneaz o mas tumoral mare (cu lrgirea mediastinului >1/3 din diametrul toracic, sau cu D max >10 cm) CS: stadiu clinic (Clinical Stage) PS: stadiu anatomo-patologic (Pathological Stage) - dup laparotomie

Boala Hodgkin

29

PROGNOSTIC Factorii de prognostic obinui prin analiza statistic multivariat a numeroase loturi de pacieni, n diferite centre de specialitate, joac un rol important n adoptarea atitudinii terapeutice. n funcie de prezena sau absena lor se poate aprecia ansa de a obine i de a menine un rspuns terapeutic, riscul de recdere, i n consecin se poate modula protocolul terapeutic. ntr-o prim etap s-a putut face o departajare ntre formele localizate (stadiile I-II) i cele avansate (stadiile III-IV), de care depind principalii factori de prognostic. Pentru stadiile I-II, parametrii cu rol prognostic negativ semnificativ statistic sunt: vrsta pacienilor > 50 ani numrul de arii ganglionare implicate 3 implicare extralimfatic prezent VSH > 50 mm/1h masa tumoral mare semnele B prezente (diametru tumoral 10 cm sau raport mediastin/torace < 0.33) n funcie de aceti factori formele localizate se mpart n: forme cu prognostic favorabil (stadiul I sau II fr factori de risc) sau cu prognostic negativ (stadiul I sau II cu factori de risc prezeni) Pentru formele extinse (stadiile III-IV) parametrii cu valoare prognostic independent demonstrat sunt: albumin < 4.0 g/dl hemoglobin < 10.5 g/dl sex masculin vrst 45 ani stadiul IV la diagnostic leucocitoz (GA 15.000/mm3) limfopenie (limfocite < 600/mm3 sau < 8%) Pe baza acestor factori de prognostic s-a stabilit un Indice Prognostic Internaional (IPI) notat de la 0 la 7. n funcie de IPI, i n contextul tratamentelor de prim linie utilizate n mod curent, formele extinse (avansate) se mpart n: forme cu prognostic favorabil (IPI = 0-3, DFS la 5 ani de 60-80%) i cu prognostic rezervat (IPI = 4-7, DFS la 5 ani de 4251%) [11].

Boala Hodgkin

30

PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul bolii Hodgkin a evoluat n mod constant, mai ales n cursul anilor 60-70 cnd au fost introduse protocoalele polichimioterapice deja consacrate, astfel nct, n prezent, aproximativ 70-80% dintre pacieni pot fi vindecai. Pentru majoritatea stadiilor exist posibilitatea de alegere ntre diferite atitudini terapeutice, care trebuie s in cont de volumul tumoral, doza terapeutic optim i rezistena primar a celulelor tumorale (handicap major pentru orice asociere citotoxic). Tratamentul loco-regional: Radioterapia Radioterapia (RT) reprezint tratamentul de elecie pentru formele localizate i ca terapie de reducerea rapid a maselor tumorale compresive. Poate vindeca majoritatea cazurilor n stadiul I i II, i numeroase echipe continu s-o foloseasc n cazurile cu prognostic favorabil, dar exist tendina de a i se restrnge indicaiile. Este necesar s se foloseasc aparate cu energii nalte, n special acceleratoarele liniare cu fotoni de 10-25 MeV, ce pot garanta calitate balistic, securitate i protecie. Se pot utiliza mai multe modaliti de administrare: iradierea strict a ganglionilor implicai (involved fields) iradiere extins (extended fields) includerea n acelai cmp a ariilor ganglionare atinse i a zonelor adiacente (innd cont de modul de extindere a bolii) iradiere supradiafragmatic (n manta)
doze totale (DT) 40 Gy, n fracionare convenional DT 30-36 Gy pentru tumori de dimensiuni reduse, i 36-44 Gy cnd tumora este voluminoas; ritm de administrare 1.5 Gy/zi dac se iradiaz inima i plmnii, i 1.8-2 Gy/zi cnd aceste organe sunt protejate DT 30-36 Gy n stadiile IA-IIA subdiafragmatice, i 25-30 Gy dac se asociaz concomitent chimioterapia DT 30-36 Gy cnd masa tumoral nu este important, 36-40 Gy pentru tumori mari, i 2530 Gy n asociere cu chimioterapia

iradiere subdiafragmatic (n Y inversat) aria splenic iradierea pelvin (include ganglionii iliaci i inghinali) iradiere ganglionar subtotal sau total

Tratamentul sistemic: Chimioterapia Sunt utilizate protocoale de polichimioterapie dintre care cele mai cunoscute sunt MOPP (primul utilizat cu succes), ABVD sau combinaii ale acestora (Tabel 3).

Boala Hodgkin

31

MOPP reprezint prototipul polichimioterapiei ciclice cu rezultate bune, dar apariia protocolului de a doua linie ABVD a schimbat strategia terapeutic. Aparent, ABVD are o eficacitate cel puin similar cu MOPP, este mai bine tolerat, i efectele secundare tardive sunt mai reduse.
ABVD singur, administrat de attea ori ct este necesar pentru a obine remisiunea complet, plus nc 2 cicluri de consolidare, reprezint tratamentul de elecie (gold standard) al bolii, baza de comparaie pentru toate terapiile noi.

Datorit asocierii a 7 citostatice cu mecanism diferit, n aceeai cur, protocolul hibrid MOPP/ABV este printre cele mai utilizate n formele cu prognostic rezervat. Protocoalele de tip VBM (vinblastin, bleomicin, metotrexat) sau EBVP (epirubicin, bleomicin, vinblastin, prednison), mai recente, sunt mai bine tolerate att pe termen scurt, ct i la distan.
TABEL 3. Protocoale de chimioterapie uzuale n tratamentul bolii Hodgkin
MOPP* Mecloretamin Vincristin Procarbazin Prednison COPP* Ciclofosfamid Vincristin Procarbazin Prednison ClVPP* Clorambucil Vinblastin Procarbazin Prednison VBM* Vinblastin Bleomicin Metotrexat ABVD* Bleomicin Vinblastin Dacarbazin MOPP/ABV (hibrid)* 6 mg/m2 1.4 mg/m2 100 mg/m2 40 mg/m2 650 mg/m2 1.4 mg/m2 100 mg/m2 40 mg/m2 650 mg/m2 6 mg/m2 100 mg/m2 40 mg/m2 6 mg/m2 10 mg/m2 30 mg/m2 25 mg/m2 10 mg 6 mg/m2 375 mg/m2 I.V. I.V. P.O. P.O. I.V. I.V. P.O. P.O. I.V. I.V. P.O. P.O. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. zilele 1,8 zilele 1,8 zilele 1-14 zilele 1-14 zilele 1,8 zilele 1,8 zilele 1-14 zilele 1-14 zilele 1,8 zilele 1,8 zilele 1-14 zilele 1-14 zilele 1,8 zilele 1,8 zilele 1,8 zilele 1,15 zilele 1,15 zilele 1,15 zilele 1,15

Boala Hodgkin
Mecloretamin Vincristin Procarbazin Prednison Doxorubicin Bleomicin Vinblastin 6 mg/m2 1.4 mg/m2 100 mg/m2 40 mg/m2 35 mg/m2 10 mg 6 mg/m2 I.V. I.V. P.O. P.O. I.V. I.V. I.V. zilele 1,8 zilele 1,8 zilele 1-7 zilele 1-14 ziua 8 ziua 8 ziua 8

32

* Se repet la fiecare 4 sptmni.

Tratamentul combinat: Radio-chimioterapia Observaia c eecul unei iradieri optime n obinerea unei remisiuni de lung durat se poate datora existenei unor focare oculte situate n afara cmpurilor de iradiere, i c efectul citoreductiv al chimioterapiei singure poate fi insuficient n cazurile cu mas tumoral mare, mai ales mediastinal, a condus la concluzia logic de a combina cele dou modaliti n mod secvenial pentru a obine rezultate superioare.
TABEL 4. Indicaiile tratamentului combinat (radio-chimioterapie)
Stadiile precoce - n cazurile n care RT nu poate fi, sau nu ar trebui administrat, n doza optim tumoricid sau pe cmpurile corespunztoare - Dac diagnosticul sau informaiile de stadializare sunt inadecvate - Dac, potrivit datelor din literatur, RT singur ar da rezultate pozitive n ceea ce privete durata de supravieuire fr recderi la < 50% dintre pacieni - Dac pacienii prezint factori de prognostic negativ (ex. mas tumoral voluminoas) Stadiile avansate - Dac boala este limitat la teritorii ganglionare - Dac pacientul se prezint la debut cu mas tumoral voluminoas - Dac,dup chimioterapie persist o mas tumoral rezidual - Dac boala recade n teritoriile neiradiate anterior

STRATEGIE TERAPEUTIC Alegerea terapiei se bazeaz n principal pe stadiul anatomo-clinic i factorii de prognostic (Tabel 5). Formele localizate (stadiile I-II) Formele cu prognostic favorabil (fr factori de risc) Tratamentul clasic l-a reprezentat radioterapia (RT) iradiere ganglionar subtotal (DT 40-44 Gy pe ariile implicate i 35 Gy pe restul), cu rspuns favorabil n 85-90% din cazuri i supravieuire fr recderi la 10 ani de 70-80%. Totui, mortalitatea tardiv prin tumori

Boala Hodgkin

33

solide (cancere de sn, bronho-pulmonare, gastro-intestinale) sau prin afectare cardiovascular a determinat reorientarea opiunilor terapeutice. Tendina actual este de a reduce volumul i doza de iradiere, asociind chimioterapia (CHT), sau sau utilizarea exclusiv a CHT [12-17]: ABVD x 4-6 ABVD x 2 + iradiere limitat (DT 20-30 Gy) Formele cu prognostic nefavorabil (cu factori de risc) Din punct de vedere istoric tratamentul clasic a fost reprezentat de RT. Rata recderilor la 5 ani dup RT singur a fost evaluat la 30%, ceea ce a orientat rapid i indiscutabil spre o terapie combinat. S-au realizat numeroase studii clinice, analiznd diferite combinaii [12-14,18-21]: ABVD x 4-6 ABVD x 4 + iradiere limitat (30 Gy 6 Gy pe leziunile reziduale) Formele cu tumor mediastinal mare sau cu extensie extraganglionar 4-6 cure de chimioterapie (MOPP, ABVD sau MOPP/ABV) urmate de iradierea n manta (DT 40-44 Gy). asocieri de 2 cure BEACOPP escaladat + 2 cure ABVD cu RT, sau 6 cure ABVD cu RT (n studiu). Formele cu predominan limfocitar, tipul nodular iradiere limitat (pe zonele afectate) Formele localizate laterocervical sau epitrohlear iradiere limitat Formele mediastinale unice iradiere n manta
TABEL 5. Noi regimuri terapeutice
Stanford V Doxorubicin Vinblastin Mecloretamin Vincristin Bleomicin Etoposid Prednison BEACOPP* Bleomicin Etoposid 25 mg/m2 6 mg/m2 6 mg/m2 1.4 mg/m2 5 mg/m2 60 mg/m2 40 mg/m2 10 mg/m2 100 mg/m2 I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. P.O. I.V. I.V. zilele 1,15,29,43,57,71 zilele 1,15,29,43,57,71 zilele 1,29,57 zilele 8,22,36,50,64,78 zilele 8,22,36,50,64,78 zilele 15,43,71 zilele 1-72 ziua 8 zilele 1-3

Boala Hodgkin
Doxorubicin Ciclofosfamid Vincristin Procarbazin Prednison BEACOPP (intensificat)* Bleomicin Etoposid Doxorubicin Ciclofosfamida Vincristin Procarbazin Prednison 25 mg/m2 650 mg/m2 1.4 mg/m2 100 mg/m2 40 mg/m2 10 mg/m2 200 mg/m2 35 mg/m2 1200 mg/m2 1.4 mg/m2 100 mg/m2 40 mg/m2 I.V. I.V. I.V. P.O. P.O. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. P.O. P.O. ziua 1 ziua 1 ziua 8 zilele 1-7 zilele 1-14 ziua 8 zilele 1-3 ziua 1 ziua 1 ziua 8 zilele 1-7 zilele 1-14

34

* Se repet la fiecare 3 sptmni.

Formele extinse / avansate (stadiile III-IV) Formele cu prognostic favorabil (IPI 0-3) Dup apariia CHT de tip MOPP, aceasta a fost utilizat muli ani n terapia formelor avansate de BH, antrennd remisiuni persistente la peste 50% dintre pacieni. Ulterior a aprut protocolul ABVD care a nlocuit MOPP, rmnnd la ora actual standardul terapeutic, etalonul fa de care se vor compara noile scheme terapeutice. n scopul potenrii efectului antitumoral s-au testat protocoale hibrid (MOPP/ABV) i administrri alternative (MOPP/ABVD), care nu s-au dovedit ns superioare ABVD. Asocierea RT de consolidare post-CHT nu a adus nici un avantaj n supravieuire, datorit numrul mai mare de neoplazii secundare i prognosticului mai rezervat al acestor pacieni dup recdere. n concluzie, atitudinea terapeutic recomandat la momentul actual pentru aceste cazuri este: ABVD x 6-8 ABVD x 6-8 + iradiere limitat (30 Gy 6 Gy n caz de leziuni voluminoase) Formele cu prognostic nefavorabil (IPI 4-7) Iniial s-au utilizat curele de tip MOPP, urmate de ABVD, iar ulterior, n ncercarea de a potena efectul terapeutic s-au utilizat curele alternative MOPP/ABVD, curele hibrid MOPP/ABV i protocoale mai intensive, de tip BEACOPP, BEACOPP intensificat i Stanford V.

Boala Hodgkin

35

Nu a fost stabilit nc oportunitatea utilizrii intensificrii precoce i autogrefei de celule sue hematopoietice, care par mai indicate n caz de recdere. Asocierea RT n aceste forme rmne controversat, deoarece nu pare a aduce un avantaj n supravieuire, putnd n schimb crete riscul leucemiilor secundare i mai ales al infertilitii. Iradierea (DT 20 Gy pe teritoriile implicate iniial) poate fi util la pacienii cu rspuns parial la CHT [22-24]. Atitudinea terapeutic recomandat la momentul actual pentru aceste cazuri este: ABVD x 6-8 iradiere limitat (30 Gy 6 Gy n caz de leziuni voluminoase) BEACOPP x 6-8 BEACOPP intensificat x 6-8
Atitudine practic

Se administreaz CHT (4-6 x ABVD sau 4 x BEACOPP / BEACOPP intensificat) n caz de remisiune complet sau remisiune complet incert se pot administra nc 2-4 cure de CHT, se poate sista tratamentul, sau se practic iradierea teritoriilor atinse iniial (DT 15-25 Gy, sau 36 Gy pentru o mas tumoral iniial > 10 cm) n caz de remisiune parial (reducerea masei tumorale > 50%) se practic iradierea maselor reziduale (DT 36-40 Gy) n caz de rspuns terapeutic < 50% sau reevoluie se consider eec La 3 luni de la terminarea tratamentului se va realiza un nou bilan de evaluare a rspunsului terapeutic:
rspuns complet/rspuns complet incert, sau rspuns parial: supraveghere cu reluarea imediat a CHT n caz de reevoluie/restadializare, ca n cazurile rezistente sau reevoluate eec terapeutic: rebiopsiere, restadializare examen citogenetic, i terapie de linia a doua

Formele rezistente i recderile Dup tratamentul curativ iniial, n stadiile I-II se nregistreaz 5% cazuri rezistente, i 10-20% cazuri printre stadiile avansate (III-IV). Mai mult, la 25-40% dintre pacienii care au rspuns boala i va relua evoluia n urmtorii 10 ani dup terminarea tratamentului (80-90% n primii 2-4 ani). Adevratele recderi, cele care survin n teritoriul tratat (90%), sunt rare n condiiile unei RT optime, fiind mai frecvente n formele avansate,

Boala Hodgkin

36

chimiotratate. Recderile marginale sau n alte situsuri sunt rare (10%). Iniial, localizarea recderii corespunde ariilor cu tumor voluminoas. n momentul recderii se consider ca factori de prognostic negativ:

Pacienii care reevolueaz dup un tratament de prim linie care a inclus RT extins au prognostic bun. Terapia combinat antreneaz o supravieuire fr recdere la 10 ani de 57-81% i o supravieuire global de 57-89% [25,26]. Pentru pacienii care reevolueaz dup utilizarea CHT ca tratament de prim linie, principalul factor prognostic este intervalul pn la recdere. Pacienii care reevolueaz tardiv (la > 1 an de la obinerea remisiunii) au o supravieuire de lung durat cu terapia de salvare (2271%), n timp ce pacienii care reevolueaz precoce au o supravieuire de 11-46%.
TABEL 6. Protocoale chimioterapice utilizate n cazul recidivei BH
MIME Metil-GAG 500 mg/m2 Ifosfamid 1000 mg/m2 Metotrexat 30 mg/m2 Etoposid 100 mg/m2 Se repet la fiecare 3 sptmni. CEM CCNU (Lomustin) 100 mg/m2 Etoposid 100 mg/m2 Metotrexat 30 mg/m2 Se repet la fiecare 6 sptmni. CEVD CCNU (Lomustin) Etoposid Vindesin Dexametazon 80 mg/m2 120 mg/m2 3 mg/m2 3 mg/m2 1.5 mg/m2 Se repet la fiecare 6 sptmni. I.V. I.V. I.V. I.V. zilele 1,14 zilele 1-5 zilele 3 zilele 1-3

vrsta peste 40 ani prezena simptomelor B prezena de atingeri viscerale recderea precoce (<1 an) rezistena primar la terapie este situaia cea mai defavorabil

P.O. I.V. P.O.

ziua 1 zilele 1-5 zilele 1,8,21,28

P.O. P.O. I.V. P.O. P.O.

ziua 1 zilele 1-5 zilele 1,22 zilele 1-8 zilele 9-26

DHAP Cisplatin 100 mg/m2 Citarabin 2 g/m2 x 2 Dexametazona 40 mg Se repet la fiecare 3 sptmni.

I.V. /zi I.V.

I.V.

ziua 1 zilele 1-4

ziua 2

Boala Hodgkin

37

Atitudinea terapeutic n caz de recderi sau rezisten la tratament este: recdere strict ganglionar (cervical/axilar), survenind tardiv ntr-un teritoriu neiradiat prealabil RT exclusiv iniial
iradiere exclusiv (rezultate mediocre) CHT clasic (minimum 6 cicluri, sau pn la obinerea remisiunii complete plus nc 2 cicluri) iradierea ariilor implicate

CHT iniial rezultatul noului tratament depinde de durata primului rspuns:

remisiune > 1 an acelai protocol remisiuni < 1 an sau rezisten terapeutic primar cure mai agresive, fr rezisten ncruciat (ABVD, MINE, CEP, DHAP), sau cure intensificate (ciclofosfamid high-dose, CBV, BEAM) asociate cu autogref de celule sue medulare sau periferice. Compararea celor 2 metode a indicat superioritatea grefei n termenii supravieuirii fr recdere i ai supravieuirii la 72 luni (75% vs. 45% i 55% vs. 34%). Totui, rspunsul depinde de statusul pacientului (rezisten primar 15-30%, recdere la <1 an 30-50%, recdere la >1 an 50-80%).

Autogrefa de celule sue hematopoietice periferice sau medulare este standardul terapeutic actual pentru pacienii tineri care reevolueaz precoce sau sunt rezisteni la tratamentul de prim linie. 20-50% dintre pacienii cu recdere chimiosensibil vor fi vindecai prin acest abord terapeutic.

Schemele terapeutice pre-gref care au scopul de a reduce la minim masa tumoral i a permite recoltarea de celule sue nregistreaz mari variaii geografice:

n centrele europene se prefer curele agresive de tip mini-BEAM, Dexa-BEAM, DHAP, ICE, ESHAP i ASHAP (Tabel 7), cu RR = 60-88% (RC = 17-49%) i mortalitatea datorat toxicitii ntre 0-5%. Centrele nord americane prefer curele bazate pe gemcitabin (GVD, GDP), n cazul crora mortalitatea a fost de 0%.

TABEL 7. Protocoale chimioterapice utilizate n pregtirea pentru gref

Dexa-BEAM Dexametazon BCNU Etoposid Citarabin Melfalan ESHAP Etoposid Metiprednisolon Citarabin Cisplatin 8 mg x 3 60 mg/m2 250 mg/m2 100 mg/m2 x 2 20 mg/m2 40 mg/m2 250-500 mg/m2 2 g/m2 25 mg/m2 P.O. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. zilele 1-10 ziua 2 zilele 4-7 zilele 4-7 ziua 3 zilele 1-4 zilele 1-5 ziua 5 zilele 1-4

Boala Hodgkin
GDP Gemcitabin Dexametazon Cisplatin GVD Gemcitabin Vinorelbin Doxorubicin liposomal 1000 mg/m2 40 mg 75 mg/m2 1000 mg/m2 20 mg/m2 15 mg/m2 I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. zilele 1,8 zilele 1-4 ziua 1 zilele 1,8 zilele 1,8 zilele 1,8

38

Alogrefa de celule stem hematopoietice Nu aparine strategiei terapeutice standard n boala Hodgkin. Reacia gref-contra-gazd depete beneficiile unei reacii grefcontra-boal, toxicitatea i mortalitatea fiind ridicate. O comparaie retrospectiv a supravieuirii, la 48 luni, la pacienii cu alogref fa de cei cu autogref este net defavorabil (24% vs. 60%). n plus, se asociaz alte dou aspecte limitative, vrsta pacienilor i existena donorilor. n momentul de fa se afl n studiu realizarea de alogrefe utiliznd cure de condiionare mai puin agresive, nonmieloablative, care s reduc toxicitatea i mortalitatea prin gref. Imunoterapia i n BH, la fel ca n cazul altor limfoproliferri LLC, LMNH cercetarea s-a orientat spre utilizarea de anticorpi monoclonali, concentrndu-se asupra a 2 structuri antigenice de pe suprafaa celulei tumorale: CD20 i CD30 [14,27-29]. Au fost creai i utilizai deja n studii clinice 2 anticorpi monoclonali anti-CD30 SGN-30 (umanizat) i MDX-060 (complet uman), care antreneaz citotoxicitate dependent de complement i dependent de anticorp. Rituximab (anti-CD20) n 4 doze sptmnale de 375 mg/m2 s-a dovedit util n tratarea formelor nodulare din tipul cu predominan limfocitar (RR = 100%). n formele clasice de boal, administrarea a pn la 6 doze sptmnale a antrenat un rspuns obiectiv doar la 22% din pacieni, pe o durat median de 8 luni. O variant a imunoterapiei este radio-imunoterapia, care utilizeaz anticorpi monoclonali (anti-feritin, anti-CD30) cuplai cu izotopi radioactivi (131I i 90Y), care emit radiaii de tip i pe o arie mai restrns, afectnd celulele pe care se fixeaz anticorpul i celulele

Boala Hodgkin

39

nvecinate. Rezultate mai bune au fost obinute la pacienii cu volum tumoral sczut (<30 cm3). Pentru moment aceast terapie rmne experimental. COMPLICAII IMEDIATE ALE TRATAMENTULUI Dacarbazina i adriamicin sunt citostatice emetizante. Datorit efectelor inhibitorii asupra monoaminoxidazei ale procarbazinei, se impune evitarea alcoolului, narcoticelor, tranchilizantelor, antihistaminicelor i simpatomimeticelor pe parcursul curelor MOPP. Vincristin provoac neuropatie periferic la 70-85% din pacieni (incidena scade la 15-20% cu vinblastin), precum i alopecie, mucite moderate, hiperpigmentri. Iradierea poate determina mucite, hipervscozitate salivar, modificri ale gustului, reacii cutanate, alopecie zonal, oboseal, greuri. La cei cu iradiere n manta poate apare semnul Lhermitte - senzaie de oc electric la flectarea gtului.

TABEL 8. Complicaiile tratamentului bolii Hodgkin

Complicaii potenial fatale Leucemii acute sau forme agresive de LMNH Tumori solide Septicemii severe Complicaii severe Cardite de iradiere, cardiopatii post-antracicline Pneumonii de iradiere, fibroze pulmonare post-bleomicin Ulcere gastro-duodenale, perforaii, HDS Neuropatii severe, pareze intestinale Infecii oportuniste Anomalii de cretere la copii i adolesceni Tulburri ale funciei de reproducere Tulburri psihologice Complicaii minore Hipotiroidism chimic sau clinic Alterri pe termen lung ale funciei limfocitare post-iradiere ganglionar total

COMPLICAII TARDIVE ALE TRATAMENTULUI Pacienii vindecai de BH prezint un risc crescut de complicaii tardive, datorit toxicitii terapeutice (radice i chimice) care le greveaz prognosticul la distan; peste 30% din pacieni decedeaz datorit unei complicaii post-terapeutice [30-31]. n primii 10 ani, principala cauz de

Boala Hodgkin

40

deces o reprezint boala de baz, n timp ce, ulterior cauzele sunt similare celor din populaia general, dominate ns de efectele secundare. Complicaiile pot fi tumorale sau non-tumorale. Complicaii non-tumorale
Infecii

Infeciile pot fi bacteriene sau virale (herpes-zona), i se datoreaz depresiei imunitare. Mai frecvent se ntlnesc pneumonii, bacteriemii, infecii cutanate, meningite. O atenie deosebit trebuie acordat pacienilor splenectomizai (diagnostic i terapeutic), n cazul crora trebuie s se apeleze la vaccinare anti-pneumococ, meningococ i H. influenzae.
Perturbri tiroidiene

Hipotiroidia biologic compensat apare la 50% din cei cu iradiere supradiafragmatic. Necesit uneori tratament substitutiv. Este secundar iradierii (pericardite acute/cronice, leziuni miocardice sau coronariene) i chimioterapiei (n special antracicline n doze cumulative > 550 mg/m2). Se poate manifesta ca infarct, aritmii, miocardit, pericardit lichidian sau constrictiv. Majoritatea survin dup iradierea n manta, datorit includerii n cmp a arterelor coronare i esutului miocardic. Introducerea proteciei subcarinare nu pare s fi ameliorat situaia. Riscul apariiei acestor complicaii depinde de vrsta la diagnostic: <21 ani = riscul relativ din populaia general (RR p ) x 14, 20-30 ani = RR p x 7, 30-40 ani = RR p x 5.
Complicaii pulmonare Afectare cardiovascular

Fibroza pulmonar este o complicaie frecvent la cei cu iradiere n manta (pneumonit radic, uneori sever), mai ales la cei la care se asociaz chimioterapia, n special cu bleomicin.
Complicaii digestive Oboseala cronic

Se manifest ca infecii, ulcer, gastrit, ocluzii i perforaii. Survine mai ales dup chimioterapie i poate dura 6-12 luni de la terminarea tratamentului.
Afectarea funciei reproductive

Depinde de tipul de tratament, doz, asociere, vrst, pubertate. Curele de tip MOPP sau COPP pot induce azoospermie i atrofie testicular cu

Boala Hodgkin

41

aplazia celulelor germinale la brbat, i amenoree persistent la 60% dintre femei. La categoria de vrst copii i adolesceni, ansa de prezervare a funciei reproductive este mai mare la fete. n acest context se recomand prelevarea i conservarea de sperm la cei ce doresc ulterior copii, i ooforopexie la fetele cu iradiere pelvin. Nu exist dovezi n favoarea creterii frecvenei anomaliilor congenitale la descendenii acestor pacieni. Complicaii tumorale

Leucemii acute sau sindroame mielodisplazice

La 5 ani de la tratament, riscul cumulativ pentru aceste complicaii este de 1%, n timp ce incidena lor variaz ntre 1-6.3% dup o evoluie de 620 ani. Majoritatea leucemiilor acute sunt non-limfoblastice. Riscul e mai mare la cei cu chimioterapie iradiere, depinznd de natura citostaticelor (ageni alkilani [MOPP] timp de laten 3-8 ani, inhibitori de topoizomeraz timp de laten 2-3 ani), numrul de cure, doza total, numrul agenilor alkilani utilizai. Prognosticul acestor cazuri este extrem de rezervat. Splenectomia poate constitui un factor suplimentar de risc pentru apariia cancerelor secundare, ceea ce a determinat renunarea la laparotomia i splenectomia sistematic.
Limfoame non-hodgkiniene

Survin la 5-15 ani de la tratament, i se datoreaz depresiei imunitare induse de acesta, anomaliilor cronice ale funciei imunitare din cadrul bolii, tipului histologic cu predominan limfocitar. A fost observat o cretere a incidenei tumorilor solide, mai ales la pacienii tratai cu RT sau terapie combinat. Aproape 3/4 din tumori (cel mai frecvent pulmonare, mamare, tiroidiene, osoase, gastrice, esofagiene, de corp i col uterin, cap i gt) apar n teritoriul iradiat. Riscul relativ de apariie a unui cancer secundar este de 13% la 15 ani, 22% la 25 ani i 30% la 30 ani de la primul tratament. Cancerul pulmonar apare mai frecvent dup chimioterapie (fr radioterapie), riscul fiind suplimentat prin fumat. Cancerul de sn survine mai frecvent dup radioterapie sau tratamentul combinat (mai redus), riscul fiind superior la pacientele iradiate nainte de 30 ani; instalarea menopauzei nainte de vrsta de 35 ani (n special datorit terapiei combinate) pare a reduce riscul.
Tumori solide

Boala Hodgkin

42

TRATAMENTUL COMPLICAIILOR BOLII Complicaiile BH apar ca rezultat a dou mecanisme: deficitul calitativ i cantitativ al celulelor normale, i infiltrarea diferitelor organe cu afectarea funciei acestora. Sindromul de obstrucie al venei cave superioare n formele localizate se indic un tratament diuretic asociat cu 4 cure de ABVD sau MOPP-ABVD, urmate de iradiere n manta sau iradiere subtotal, iar n cazurile avansate chimioterapie sistemic cu iradiere local. Pleurezia n revrsatele pleurale survenite prin obstrucie limfatic mediastinal se indic o iradiere mediastinal, iar n cele survenite prin infiltrare pleuropulmonar este recomandat chimioterapia (ABVD sau MOPP-ABVD). La cei tratai deja se recomand evacuarea ct mai complet a lichidului i injectarea repetat de bleomicin 30-60 U. Sindromul de compresiune medular n urgen se recomand o laminectomie decompresiv, urmat n 1-3 zile de iradiere local (30-40 Gy/4 sptmni) i corticoizi. n formele diagnosticate precoce i cu progresie lent se recomand chimioterapie i iradiere local, iniiate imediat. Infecii Tratamentul se alege n funcie de agentul cauzal bnuit sau demonstrat. Hiperuricemia Se administreaz allopurinol 100-200 mg/zi, hidratare i alcalinizare. Simptome sistemice Se recomand indometacin 50-200 mg/zi pentru controlul sindromului febril. Anemia hemolitic Se va tenta chimioterapia sau mcar administrarea de prednison 50-100 mg/zi. Splenectomia este indicat la pacienii cu hipersplenism. EVALUARE Pacienii care au rspuns la terapia de prim linie trebuie supravegheai ulterior, dat fiind riscul recderilor i al complicaiilor post-terapeutice

Boala Hodgkin

43

tardive, pe o perioad de minim 5 ani. Controalele vor fi n general trimestriale n primii 2 ani, semestriale urmtorii 2 ani, apoi anuale. Investigaiile de efectuat sunt: Hemograma, VSH, teste biochimice renale i hepatice TSH semestrial n caz de RT pe regiunea cervical Radiografie toracic (CT de preferat) la 3-6 luni primii 2-3 ani, apoi anual Echografia abdominal (CT de preferat) Mamografie la 5-10 ani dup RT supradiafragmatic, ulterior anual Consult cardiovascular, pneumoftiziologic Revaccinare pneumococic la 6 ani la cei splenectomizai Vaccinare antigripal anual la cei tratai cu bleomicin i/sau RT toracic Evaluarea rspunsului terapeutic, la nivelul tuturor teritoriilor implicate iniial, se practic n cursul (evaluare intermediar) i la sfritul tratamentului (evaluare final): Remisiune complet: dispariia tuturor semnelor i simptomelor bolii iniiale examen clinic / imagistic al maselor tumorale normal i examen medular normal Remisiune complet incert: examen clinic / imagistic al maselor tumorale normal i status medular necunoscut, sau examen clinic normal, reducere > 75% a maselor tumorale la un examen imagistic i status medular normal / necunoscut. Remisiune parial: examen clinic / examen imagistic al maselor tumorale normal i status medular pozitiv, sau examen clinic normal, reducere > 50% a maselor tumorale la un examen imagistic i status medular irelevant, sau reducerea dimensiunilor splinei/ficatului la examenul clinic, reducere > 50% a maselor tumorale la un examen imagistic i status medular irelevant. Eec terapeutic: boala stabil sau progresia bolii sau recdere. Evaluarea intermediar a rspunsului terapeutic se realizeaz, de obicei, la jumtatea intervalului terapeutic global, stabilit iniial, i are rolul de a reevalua strategia terapeutic. n cazul obinerii unui rspuns complet sau cel puin parial, se continu schema terapeutic propus iniial. n cazul pacienilor la care rspunsul este sub acest nivel sau absent, se va decide schimbarea schemei terapeutice (cazuri rezistente la tratament) [32].
Bibliografie

Boala Hodgkin
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

44

16. 17.

18.

19. 20.

21. 22. 23. 24.

Stein RS. Hodgkin disease. In: Wintrobes clinical hematology. 10th ed. Philadelphia: Williams & Wilkins 1999:2538-2571. Reyes F. Maladie de Hodgkin. In: LHmatologie de Bernard Dreyfus. Paris: Flammarion MdecineSciences, 1992:947-967. Sieber M, Engert A, Diehl V. Hodgkins disease. In: Degos L, Linch DC, Lowenberg B, eds. Textbook of malignant haematology. New York: Lartin Dunitz Ltd. 1999:623-634. Poppema S. Immunobiology and pathophysiology of Hodgkins lymphoma. The American Society of Hematology Education Program Book. Hematology 2005;2(3):226-238. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkins disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989;7(11):1630-636. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, et al. Whole-body positron emission tomography using 18Ffluorodeoxyglucose compared to standard procedures for staging patients with Hodgkins disease. Haematologica 2001;86(3):266-273. Munker R, Glass J, Griffeth LK, et al. Contribution of PET imaging to the initial staging and prognosis of patients with Hodgkins disease. Ann Oncol 2004;15(11):1699-704. Pazdur R. Cancer management: a multidisciplinary approach. 6th ed. New York: PRR Huntigton 2002:603-622. Hodgkins Disease. Hem/Oncol Clin N Am 1989;3(2):121-128. Maladie de Hodgkin. La Revue de Praticien 1998;48:1058-1100. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkins disease. International Prognostic Factors Project on advanced Hodgkins disease. N Engl J Med 1998;339(21):1506-14. Conors JM. Evolving approaches to primary treatment of Hodgkin lymphoma. The American Society of Hematology Education Program Book. Hematology 2005;2(3):239-244. Raemaeckers JMM. Treatment of stages I and II Hodgkin lymphoma The European Hematology Association Educational Program. Hematology 2006;2:161-165. Klimm B, Schnell R, Diehl V, et al. Current treatment and immunotherapy of Hodgkins lymphoma. Haematologica 2005;90(12):1680-1692. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al. Randomized comparison of ABVD chemotherapy with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkins lymphoma: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2005;23(21):4634-42. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al. ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkins disease: long-term results. J Clin Oncol 2004;22(14):2835-2841 Engert A, Pluetschow A, Eich H, et al. Combined modality treatment of two or four cycles of ABVD followed by involved field radiotherapy in the treatment of patients with early stage Hodgkins lymphoma: update interim analysis of the randomized HD10 study of the German Hodgkin Study Group. Blood 2005;106:A-2673. Engert A, Schiller P, Josting A, et al. Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage unfavorable Hodgkins lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkins Lymphoma Study Group. J Clin Oncol, 2003;21(19):3601-3608. Diehl V, Brillant C, Engert A, et al. Recent interim analysis of the HD11 trial of the GHSG: intensification of chemotherapy and reduction of radiation dose in early unfavorable stage Hodgkins lymphoma. Blood 2005;106(11):A-816 Noordijk EM, Thomas J, Ferm C, et al. First results of the EORTC-GELA H9 randomized trials: the H9F trial (comparing 3 radiation dose levels) and H9-U trial (comparing 3 chemotherapy schemes) in patients with favorable or unfavorable early stage Hodgkins lymphoma (HL). J Clin Oncol 2005; 23(suppl.16):A-6505,561 Longo DL, Glatstein E, Duffey PL, et al. Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field radiation therapy in patients with massive mediastinal Hodgkins disease. J Clin Oncol 1997;15 (11):3338-46 Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al.: Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkins disease. N Engl J Med, 2003; 348 (24): 2386-95. Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U, et al.: Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkins lymphoma. N Engl J Med, 2003;348(24):2396-2406. Horning SJ, Hoppe RT, Advani R, et al. Efficacy and late effects of Stanford V chemotherapy and radiotherapy in untreated Hodgkins disease. Blood 2004;104:92a.

Boala Hodgkin

45

25. Horwich A, Specht L, Ashley S. Survival analysis of patients with clinical stages I or II Hodgkins disease who have relapsed after initial treatment with radiotherapy alone. Eur J Cancer 1997;33(6):848853. 26. Josting A, Franklin J, May M, et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkins lymphoma registered in the database of the German Hodgkins lymphoma study group. J Clin Oncol 2002;20(1):221-230. 27. Ansel SM, Byrd JC, Horwitz SM, et al. Phase I/II open label, dose-escalating study of MDX-060 administred weekly for 4 weeks in subjects with refractory/relapsed CD30 positive lymphoma. Blood 2004;104:2636a. 28. Leonard JP, Rosenblatt JD, Barlet NL, et al. Phase II study of SGN-30 (anti-CD30 monoclonal antibody) in patients with refractory or recurrent Hodgkins disease. Blood 2004;104:2635. 29. Lenhard RF Jr, Order SF, Spunberg JJ. Isotopic immunglobulin: a new systemic therapy for advanced Hodgkins disease. J Clin Oncol 1985;3:1296-300. 30. Josting A, Wiedenmann S, Franklin J. Secondary myeloid leukemia and mielodisplastic syndromes in patients treated for Hodgkin disease: a report from the German Hodgkins Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003;21:3440-3446. 31. Aleman BMP, van den Belt-Dusebout R, Klokman WJ, et al. Long term cause-specific mortality of patients treated for Hodgkins disease. J Clin Oncol 2003;21:3431-3439. 32. Cheson BD, Homing SJ, Coiffier B. Report of an international workshop to standardise the response criteria for non-Hodgkins lymphoma. J Clin Oncol 1999,17(4):1244. 33. Jost L, et al. Hodgkins disease: ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.18):ii53-ii54.

46

LIMFOAMELE MALIGNE NON-HODGKINIENE Limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH) reprezint proliferri celulare maligne monoclonale ce au ca punct de plecare esutul limfoid, afectnd limfocitele B i T, cu prezentare clinic i evolutiv spontan foarte variat, n funcie de forma histologic. n Europa i America de Nord, LMNH au o origine limfoid B n majoritatea cazurilor (aproximativ 85% din cazuri), n timp ce n Japonia limfoamele T sunt mai numeroase (50%). Per total, limfoamele difuze cu celule mari B reprezint 30-50% din toate LMNH; incidena brut n Uniunea European este de 3-4 cazuri/100.000 locuitori/an, fiind n cretere cu vrsta: de la 0.3 cazuri/100.000 locuitori/an (35-39 ani) la 26.6 cazuri/100.000 locuitori/an (80-84 ani). Diagnosticul bolii este strict histologic. Tratamentul valabil la ora actual antreneaz vindecri ntr-o proporie mai mic dect cea a prelungirilor duratei de supravieuire cu o calitate a vieii ameliorat [1,2,3,4,5]. ETIOLOGIE Factori asociai cu incidena crescut a LMNH sunt : Factori infecioi EBV (limfom la pacieni cu imunodepresie congenital/ dobndit, limfom Burkitt endemic), HIV (risc x 59-104, mai ales pentru limfoame agresive: Burkitt/Burkitt-like, sau limfom difuz cu celule mari B), HTLV-1 (leucemie/limfom cu celule T a adultului, ATLL), VHC (limfom B), H. pylori (limfom gastric, MALT), Borrelia burgdorferi (limfom cutanat) [6,7,8,9]. Factori de mediu (profesionali/neprofesionali) erbicide, pesticide, lacuri, adezivi, diluani, praf de lemn, vopsele de pr, expunere la soare, unele profesii (agricultori, forestieri, vopsitori, tbcari), dieta. Factori familiali rar, agregri familiale (risc x 3-4 la persoane cu rude de grad I cu limfoame sau alte neoplazii hematologice). Imunodeficiene congenitale sindromul ataxie-telangiectazie, sindromul Wiscott-Aldrich, sindromul de imunodeficien combinat sever/variabil etc.

Gammapatii monoclonale

47

Imunodeficiene dobandite tratament cu imunosupresoare, transplant de organe, infecia cu HIV, boli autoimune (sindrom Sjgren, tiroidit Hashimoto, artrit reumatoid, boal inflamatorie a intestinului etc.). DIAGNOSTIC Examen clinic Dei unele manifestri clinice specifice pot fi asociate cu diferite subtipuri de limfom, 2/3 dintre pacienti se prezint la diagnostic cu adenopatii (mai frecvent n cazul LMNH de joas malignitate, n raport cu cele agresive). toate ariile ganglionare pot fi implicate, inclusiv inelul lui Waldayer descoperire fortuit sau cu ocazia unui examen sistematic al uneia sau mai multor adenopatii superficiale cu dimensiuni variabile (n general >1 cm) asimetrice, ferme, nedureroase, mobile, fr caracter inflamator adenopatiile profunde (mediastinale, abdominale) sunt adesea latente clinic, dar pot determina semne de compresiune pe structurile de vecintate; sunt frecvente n limfoamele agresive limfoblastice (50%), difuze cu celule mari (>20%) localizrile secundare splenice (50-60% din LMNH de joas malignitate, 20-40% din LMNH agresive) sunt asimilate celor ganglionare; localizrile splenice primare reprezint <1% din cazuri. asocierea eventual de semne generale (claseaz limfomul n grupa prognostic B):
scdere n greutare >10% n ultimele 6 luni ; transpiraii importante i frecvente, predominant nocturne sindrom febril prelungit (>38C), fr focar infecios dovedit [1,10].

Localizri ganglionare

Localizri extraganglionare

Localizrile extraganglionare sunt frecvent ntlnite i pot implica aproape orice organ; pot fi primitive sau asociate cu cele ganglionare. Tubul digestiv (cea mai frecvent localizare extraganglionar) Mduva osoas (32% din cazuri)

dureri abdominale, emez, tulburri de tranzit, tulburri de apetit, hemoragii digestive, mas tumoral abdominal/rectal, ocluzie intestinal, invaginaie, peritonit. frecvent n formele cu malignitate redus (70% din limfoamele foliculare, 50% din cele limfoblastice, doar 20% n cele difuze cu celule mari i n cele imunoblastice) semne de insuficien medular prezena de celule limfomatoase n sngele periferic confirmarea se face prin biopsie medular (obligatorie)

Sfera ORL (limfoame ale inelului Waldayer n 5-10% din cazuri)

Gammapatii monoclonale

48

Localizarea pleuro-pulmonar

disfagie (amigdale palatine sau linguale), tulburri nazale sau auditive (nazofaringe) predomin limfoamele cu celule mari se asociaz relativ frecvent cu o localizare gastric (gastroscopie obligatorie). mai frecvent n formele agresive (10-15% din cazuri) adesea asimptomatice (infiltrat pulmonar de contiguitate a unei implicri ganglionare hilare, atelectazii lobare, noduli parenchimatoi sau opaciti pneumonice) mai frecvente n LMNH de joas malignitate (80% n limfoamele limfocitice, 50% n cele foliculare, 10-20% n cele agresive) hepatomegalie omogen cu tablou biologic adesea normal (diagnostic bioptic) predomin n limfoamele agresive (15% din cele Burkitt) i mai ales n cele survenite pe depresie imunitar (20%). limfoamele primitive ale SNC reprezint 1-2% din tumorile cerebrale, mai frecvent la cei cu deficit imun deficite focale, tulburri psihice, comiialitate, semne de hipertensiune intracranian sau atingeri de nervi cranieni (frecvent anestezie mentonier, paralizie oculomotorie) examenul fundului de ochi poate evidenia o uveit limfomatoas n 15% din cazuri; aceast eventualitate impune puncia lombar i profilaxie sistematic. osoase, uro-genitale, tiroidiene, oculare, cutanate (hematodermie) mai ales n formele T (mycosis fungoides/sindrom Szary).

Ficat

Localizarea neuromeningeal

Alte localizri

Investigaii paraclinice Diagnosticul limfoamelor maligne se bazeaz, n mod fundamental, pe aspectul histologic i citologic al biopsiei ganglionare sau al unui esut extraganglionar. Tehnicile de citogenetic i biologie molecular pot juca un rol important, mai ales n cazurile cu diagnostic dificil, permind demonstrarea clonalitii populaiei limfoide sau prezena unor produi de transcripie viral [1,10,11]. Etapele de diagnostic ale unui limfom sunt: recunoaterea originii limfoide a proliferrii tumorale ncadrarea ntr-un sistem de clasificare (de preferin OMS) bilanul de extensie tumoral Aceste elemente vor permite ncadrarea precis a entitii respective pentru alegerea tratamentului optim: Hemograma complet

Biopsia/excizia masei tumorale

frotiu de snge periferic i studii imunofenotipice acolo unde se impune (prezena de celule atipice n snge) scopul este de a evita biopsia la pacienii cu LLC, sau, mai rar, cu leucemie acut de elecie pentru stabilirea diagnosticului

Gammapatii monoclonale

49

Puncia aspirativ / puncia-biopsie din masa tumoral

se pot practica biopsii ghidate imagistic, dar se va prefera abordul direct. mai rapide evit o intervenie suplimentar la pacienii cu stare general influenat sunt adesea neconcludente i duc la erori diagnostice

Produsul de biopsie va fi adresat rapid laboratorului de anatomie patologic, unde va fi divizat: cea mai mare parte va fi utilizat pentru apoziie (examen citologic) apoi va fi fixat (ex. n formol tamponat), iar restul va fi congelat (studii imunohistochimice i de biologie molecular); se recomand ca un fragment s fie introdus n mediu de cultur celular (examen citogenetic). Analiza produsului de biopsie se va face dup fixare i includere n parafin: Analiza morfologic - examinarea princeps Analiza imunofenotipic permite:

Analiza citogenetic permite:

confirmarea diagnosticului pozitiv de limfom diferenierea de proliferri neoplazice non-limfomatoase/hiperplazie limfoid reacional cutarea caracterului monoclonal al unui sindrom limfoproliferativ studierea expresiei unor oncogene/ proteine virale/ proteine asociate cu ciclul celular precizarea originii celulei proliferante (celule B/T, cu subpopulaiile lor), n funcie de profilul antigenic obinut.

Analiza de biologie molecular tehnicile de hibridizare in situ, Southern blot, PCR i, mai nou, studiul profilului expresiei genice (micro-array) permit:
identificarea genelor implicate n procesul de oncogenez i n progresia bolii identificarea unor profile prognostice i a unor posibile inte terapeutice

identificarea de anomalii citogenetice recurente / rearanjri cromosomiale nentmpltoare evidenierea unor corelaii semnificative ntre anomaliile de cariotip, aspectul histologic, imunofenotipic i evoluia clinic.

TABEL 1. Anomalii cromosomiale n LMNH

Anomalia crs LMNH tip B t(14;18)(q32;q21) t(1;14)(p22;q32) t(11;14)(q13;q32) t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p11-12;q24) t(8;22)(q24 ;q11) t(3;22)(q27;q11) LMNH tip T t(11;14)(p13;q11) t(1;14)(p32 ;q11) Tipul histologic Folicular /difuz cu celule mari MALT Cu celule din manta Cu celule Burkitt i Burkitt-like Difuz cu celule mari sau mici clivate Oncogena implicat bcl-2 bcl-10 bcl-1 c-myc bcl-6 tcl-2 tcl

LAL-T

Gammapatii monoclonale
t(t;14)(q34-36;q32) t(2;5)(p23;q35) Limfoblastic Anaplazic cu celule mari tcl-4 npm,alk

50

BILANUL DE EXTENSIE

Realizarea un bilan complet (clinic, biologic, imagistic) de extensie a bolii va permite stabilirea stadiului anatomo-clinic, factorilor prognostici i atitudinii terapeutice [1,2,3]: anamneza: infecii (inclusiv HIV), boli autoimune, tratamente imunosupresive examen clinic: adenopatii perierice, atingeri extraganglionare, semne generale echografie abdominal, radiografie toracic, examen CT toracic i abdomino-pelvin bilanul localizrilor extraganglionare: endoscopie gastro-duodenal la pacienii cu implicarea inelului Waldayer, sau cu simptome abdominale bilan biologic: hemoleucograma, imunelectroforeza, teste cutanate (anergie), acid uric, fosforemie, LDH, 2 -microglobulina (sindrom de liz), funcia renal, calcemie (crescut n formele HTLV-1+), VSH, examen citologic al lichidelor din seroase puncia lombar: limfom difuz cu celule mari/ celule mici neclivate/ limfoblastic, localizri nazofaringiene/ epidurale/ testiculare, pacienii cu infecie HIV) bilan viral: Ac anti-HIV, HTLV-1, EBV, VHC) bilan medular (mielogram i biopsie medular), imunologic, citogenetic Bilanul de extensie permite stabilirea stadiului bolii conform sistemului Ann Arbor.
TABEL 2. Stadializarea Ann Arbor pentru LMNH
Stadiu Stadiul IA/B Stadiul IIA/B Stadiul IIIA/B Stadiul IVA/B Extindere 1 teritoriu ganglionar sau organ/situs extralimfatic (I E ) 2 teritorii ganglionare de aceeai parte a diafragmului, sau 1 organ/situs extralimfatic (II E ) i 1 teritoriu ganglionar de aceeai parte a diafragmului 2 teritorii ganglionare de ambele pri ale diafragmului 1 organ/situs extralimfatic (III E ), splina (III S ) sau ambele (III SE ) 1 organ/situs extralimfatic implicare ganglionar (difuz sau diseminat)

Simptomele B: febr >38C, transpiraii nocturne/vesperale i/sau pierdere n greutate >10% n ultimele 6 luni

Gammapatii monoclonale
DIAGNOSTIC DIFERENIAL

51

boala Hodgkin (debut prin adenopatie izolat, aspect anatomopatologic tipic) alte patologii limfoide (LLC, leucemia cu tricholeucocite) sarcoidoza ganglionar metastaze de carcinom nedifereniat febr neexplicat
infecii (bruceloz, endocardit infecioas etc.) colagenoze

toxoplasmoza mononucleoza infecioas

poliadenopatii reacionale

TABEL 3. Diagnosticul diferenial ntre BH i LMNH

Boala Hodgkin (BH) Debut adesea unicentric Extindere ordonat, din aproape n aproape Implicarea predominant a grupelor ganglionare centrale sau axiale Ganglioni mezenterici i inel Waldayer rar implicai Afectri extraganglionare rare Limfoamele non-Hodgkin (LMNH) Debut adesea multicentric Extindere aparent haotic Implicare mai frecvent a grupelor ganglionare periferice Ganglioni mezenterici i inel Waldayer adesea implicai Afectri extraganglionare mai frecvente

CLASIFICARE Coroborarea datelor obinute prin examenele histologic, imunofenotipic, citogenetic, permit definirea fiecrui caz de limfom i ncadrarea acestuia ntr-un anumit tip, n contextul unui sistem de clasificare general acceptat [12-15]. Clasificarea LMNH a constituit unul din subiectele cele mai dificile, spinoase, confuze i controversate ale oncohematologiei. De-a lungul timpului au fost realizate multiple scheme de clasificare, cu acceptare mai mult sau mai puin larg, pretnd la confuzii i nenelegeri ntre anatomopatologi i clinicieni. Clasificrile iniiale se bazau pe caracteristicile arhitecturale i citologice ale elementelor neoplazice; odat cu nmulirea informaiilor asupra complexitii sistemului imun, sa cutat un abord mai funcional. n clasificarea Revised European-American Lymphoma (REAL), fiecare variant poate fi distins printr-o combinaie de analize morfologice, imunologice i genotipice, i fiecare a fost asociat cu un

Gammapatii monoclonale

52

mod de comportament clinic, o modalitate de extensie i rspuns la tratament. Este deasemenea subliniat distincia ntre gradele histologice i agresivitatea clinic, precum i c situsul de implicare (ganglionar vs. extraganglionar) este un important indicator de difereniere. Organizaia Mondial a Sntii (OMS) a adus cteva modificri la clasificarea REAL: a mprit limfomul folicular n trei grade (I-III) i a considerat limfomul cu celule mici limfocitic ca sinonim cu leucemia limfocitic cronic. Unele entiti provizorii au fost reinute, iar altele au fost eliminate din schema de clasificare. Au fost propuse i unele modificri minore n terminologia unor entiti.
TABEL 4. Clasificarea REAL / OMS a LMNH
Neoplazii cu celule B Neoplazii cu precursori limfocitari B Limfom/leucemie limfoblastic B Neoplazii cu celule B mature Leucemie limfatic cronic/Limfomul limfocitic B Leucemie prolimfocitar B Limfom limfoplasmocitic/Macroglobulinemie Waldenstrm Limfom cu celule din manta Limfom folicular Grad I: cu celule mici clivate Grad II: mixt (cu celule mici i mari) Grad III: cu celule mari Limfom al zonei marginale Extraganglionare (limfom tip MALT) Ganglionare (limfom celule monocitoide B) Splenice (limfom cu limfocite viloase) Leucemie cu tricoleucocite Plasmocitom/Mielom multiplu Limfom difuz cu celule mari Forma mediastinal Forma intravascular Forma seroaselor Limfom/Leucemie Burkitt i cu celule Burkitt-like Neoplazii cu celule T i NK Neoplazii cu limfocite T precursoare Limfom/Leucemie limfoblastic T Limfom cu celule T/NK periferice Forma leucemic Leucemie prolimfocitar T

Gammapatii monoclonale
Leucemie limfatic T cu granulaii azurofile Leucemie cu celule NK agesiv Leucemie/Limfom cu limfocite T a adultului (HTLV1+) Forma cu localizare predominant ganglionar Limfom T periferic (fr alt specificare) Limfom T de tip angio-imunoblastic Limfom cu celule mari anaplazice Forme extraganglionare Limfom T/NK de tip nazal Limfom T/NK de tip enteropatie Limfom T hepatosplenic Limfom T subcutanat de tip paniculit Limfom T cutanat Mycosis fungoides/sindrom Szary Limfom cu celule mari anaplazice cutanat primitiv Limfom blastic NK

53

LIMFOAMELE CU CELULE B

Reprezint aproximativ 85% din limfoamele adultului. Didactic, OMS mparte aceste limfoame n neoplazii ale precursorilor limfocitari i n proliferri limfoide mature. Acestea mimeaz etapele de difereniere ale limfocitului B, asemnarea morfologic i fenotipic a celulelor tumorale cu celulele normale reprezentnd una dintre bazele clasificrii [1,2,10,11]. Neoplazii cu precursori limfocitari B Leucemia/Limfomul limfoblastic cu celule B precursoare Este echivalentul LMNH limfoblastic din clasificrile Kiel i Working Formulation. Mai puin de 10% din limfoamele limfoblastice sunt de origine B. Aspectul morfologic nu permite diferenierea ntre formele B i cele T, astfel imunofenotipajul este necesar. Copii sunt mai frecvent afectai dect adulii. Se manifest prin mase tumorale implicnd adesea ganglionii cervicali, oasele, pielea (feei i scalpului), sistemul nervos central, mduva osoas. Este o form cu agresivitate ridicat, dar cu potenial de curabilitate postterapeutic. Limfomul limfoblastic se deosebete de leucemia acut limfoblastic prin absena limfoblatilor n sngele periferic, cel puin la diagnostic, absena sau numai infiltrarea parcelar a mduvei osoase de ctre blati (<25%), iar n plan clinic, prin importana maselor tumorale extramedulare.

Celulele tumorale sunt TdT+ (terminal-deoxinucleotidil-transferaza), CD19+, CD79a+, CD22+, CD20/+, CD10+/, HLA-DR+, cu absena imunglobulinelor citoplasmatice. Limfoblatii conin ntotdeauna un rearanjament al genei codante ale lanurilor grele ale Ig. Au fost semnalate translocaii nentmpltoare ca t(9;22), t(1;19), i translocaii implicnd 11q23.

Gammapatii monoclonale

54

Neoplazii cu celule B periferice Leucemia limfatic cronic B/Leucemia prolimfocitar/Limfomul limfocitic Reprezint forma ganglionar a leucemiei limfatice cronice (LLC). Majoritatea cazurilor survin la vrstnici, cu implicarea sngelui periferic i mduvei, alturi de poliadenopatii, spleno- i hepatomegalie. Evoluia este indolent, dar incurabil prin terapiile actuale. n mai puin de 5% din cazuri este posibil evoluia spre o form mai agresiv, cum ar fi limfomul cu celule mari (sindromul Richter).
Celulele tumorale exprim rare Ig de suprafa, de obicei IgM, uneori asociat cu IgD (sIgM+, sIgD+/, cIg/+), CD19+, CD20+, CD79a+, CD5+, CD23+, CD43+, CD11/+, CD10, CD79b, FCM7. Se caracterizeaz prin prezena rearanjamentului genelor lanurilor grele i uoare ale imunglobulinelor, prezena unor anomalii particulare ca trisomia 12, deleia 13q14, deleia 11q22-23, t(11;14).

Limfomul limfoplasmocitoid/Imunocitomul Apare la persoanele n vrst, manifestndu-se prin sindrom hemoragic mucos, poliadenopatii, hepatomegalie, splenomegalie, neuropatie periferic, manifestri legate de sistemul nervos central, anemie, peak monoclonal de tip IgM (cnd depete 30 g/l poate apare un sindrom de hipervscozitate cu tablou clinic de tip boal Waldenstrm). Evoluia este lent, dar incurabil prin terapia actual; poate evolua spre o form agresiv. Prezena unui component monoclonal de tip IgM nu este patognomonic pentru limfomul limfoplasmocitar poate aprea i n limfoamele zonei marginale. Cnd se asociaz prezena IgM monoclonale cu atingeri tumorale extraganglionare se poate suspiciona un limfom MALT.

Celulele exprim imunglobuline de suprafa (sIg) i citoplamatice (cIg), de obicei de tip IgM, i le lipsete adesea IgD. Exprim antigene (Ag) asociate liniei B (ex. CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+), dar sunt CD5, CD10 i CD43+/; n unele cazuri, pot exprima slab CD25+ sau CD11c+. CD5 i prezena marcat a cIg sunt utile n diferenierea de LLC. Rearanjarea genelor lanurilor grele i uoare, t(9;14)(p13;q32) este prezent la 50% din cazuri. n translocaie este implicat gena PAX5 (codeaz un factor de transcriptie specific liniei B, implicat n controlul diferenierii i proliferrii).

Limfomul cu celule din manta (mantle-cell lymphoma) Reprezint 5% din LMNH, fiind limfoproliferarea cea mai agresiv dintre cele de joas malignitate. Survine la o vrst median de 65 ani, predominant la brbai. Se manifest prin splenomegalie, eventual adenopatii periferice i limfocitoz sangvin (pretnd la confuzii cu LLC), i n 1/3 din cazuri prin infiltrri extraganglionare (tub digestiv); o form particular este

Gammapatii monoclonale

55

polipoza limfomatoid digestiv. Se asociaz frecvent semne biologice de evolutivitate (anemie, creterea LDH, 2-microglobulina). Evoluia este progresiv, cu rezisten la chimioterapie; este incurabil cu terapia actual, iar durata de supravieuire nu depete 3 ani.

Celulele tumorale exprim sIgM+ i IgD+, (CD19, CD20, CD22, CD79a)+, CD5+, CD10 /+ , CD23, CD43+, ciclina D1. n marea majoritate a cazurilor este prezent translocaia t(11;14), ce implic gena lanului greu al Ig, i bcl-1, rezultnd exprimarea n exces a genei PRAD1 (codeaz ciclina D1, protein implicat n ciclul celular). Alterri suplimentare, implicnd alte molecule reglatorii ale ciclului celular RB, p53 i inhibitorii CDK (p16, p27) au fost descrise n formele mai agresive de boal.

Limfomul B al zonei marginale (marginal zone B-cell lymphoma) n organismul uman, zona marginal este o zon distict din punct de vedere morfologic i imunologic a teritoriului celular B din splin, situat la periferia coroanei foliculare (mantle) ce nconjur centrul germinativ. Zona marginal mai este prezent la nivelul plcilor Peyer din esutul limfatic asociat mucoaselor (MALT), iar la nivelul ganglionilor se ntreptrunde cu celulele din coroana folicular. Pornind de la aceste trei teritorii, clasificarea OMS/REAL recunoate ca forme distincte limfoamele zonei marginale B: splenice extrasplenice (limfomul MALT i limfomul monocitoid B).
Limfomul zonei marginale B splenice, cu sau fr limfocite viloase

Reprezint forma tipic. Pacienii sunt de obicei vrstnici, cu predominan feminin. Se manifest prin splenomegalie cu absena simptomelor B, anemie i trombocitopenie cu prezena celulelor limfomatoase n mduv i sngele periferic. Adesea, celulele prezente n snge au prelungiri citoplasmatice viloase, sugernd aspectul de tricholeucocit (dar sunt mai scurte, mai groase, mai puin numeroase i neuniform distribuite) limfocite viloase. Evoluia este adesea insidioas, iar splenectomia poate determina remisiuni prelungite.

Celulele neoplazice sunt CD19+, CD20+ (exprim sIgM monotipic), CD10, CD5, CD23, CD43. Se evideniaz expresia proteinei bcl-2. Cea mai frecvent anomalie este trisomia 3 (parial sau complet).

Limfomul MALT

Survine la aduli, la nivelul esutului limfoid extraganglionar asociat mucoaselor, care poate fi prezent n mod normal la locul de emergen a limfomului (plcile Peyer intestinale sau esutul bronic), sau poate s apar prin stimulare antigenic n bolile autoimune (tiroidita Hashimoto,

Gammapatii monoclonale

56

sialoadenita mioepitelial din sindromul Sjgren, gastrita cronic cu H. pylori); de aici ipoteza potrivit creia, n stadiile iniiale, tumora se datoreaz unei stimulri antigenice, iar ndeprtarea Ag ar putea duce la regresia sa (verificat n cazul limfoamelor MALT gastrice). Apare la nivelul tractului digestiv (stomac, intestin), tiroidei, timusului, snului, anexelor oculare, veziculei biliare, tractului respirator (faringe, laringe, trahee), glandelor salivare, tractului urinar (rinichi, vezic, prostat). Aceste limfoame au tendina de a rmne localizate intervale mari de timp. n 30% din cazuri se produce diseminarea, frecvent n alt teritoriu extraganglionar. n formele localizate, exereza poate duce la vindecare. Formele diseminate au evoluie insidioas, dar nu sunt curabile. Poate evolua spre o form agresiv.

Celulele neoplazice exprim lanuri uoare monotip (>), de obicei IgM i Ag pan-B. Exist rearanjarea genelor lanurilor uoare i grele, dar fr rearanjarea oncogenelor bcl1, bcl-2, bcl-3, bcl-6 sau c-myc. Trisomia 3 este prezent frecvent.

Boala apare la vrstnici (predominan feminin), prin adenopatii (frecvent cervicale), n stadiul I-II la bilanul de extensie; parotida este invadat n 10-20% din cazuri, dar ficatul, splina, mduva osoas sunt rar implicate. Boala este generalizat n 30% din cazuri. n teritoriile extraganglionare esutul tumoral are aspect de limfom MALT. Formele localizate rspund bine la tratament (adesea excizie) i au supravieuire ndelungat, spre deosebire de cele diseminate. Pot evolua spre forme mai agresive.
Profilul imunofenotipic i citogenetic este similar cu precedentele dou.

Limfomul zonei marginale ganglionare (cu celule B monocitoide)

Limfomul folicular (centro-folicular) Limfoamele foliculare sunt cele mai frecvente tipuri ntlnite n Europa i S.U.A. Sunt definite de o dezvoltare arhitectonic tumoral de tip folicular, putnd asocia i zone cu dezvoltare difuz. Foliculii tumorali conin un amestec de celule centrofoliculare, centrocite i centroblati (de obicei n minoritate, dar ntotdeauna prezeni). Proporia de centroblati i mrimea centrocitelor variaz individual. Limfoamele centrofoliculare nu pot fi mprite n subtipuri disticte, ci mai degrab dup o gradare continu a numrului de celule mari (grad I-III n clasificarea REAL). Survin predominant la aduli, fr preferin de sex, majoritatea fiind n stadiul III-IV la diagnostic. Sunt afectai n special ganglionii, splina, mduva, ocazional sngele periferic sau teritorii extraganglionare. Evoluia este insidioas, incurabil n prezent. Numrul de centroblati i

Gammapatii monoclonale

57

mrimea centrocitelor se coreleaz cu prognosticul. Boala poate evolua spre forme mai agresive.

Celulele neoplazice aparin limfocitelor B mature. Majoritatea limfoamelor foliculare de grad I-II exprim Ig, cu monotipie de lan uor (>): n principal IgM, n 25% din cazuri IgG sau IgA. Peste 50% dintre limfoamelor foliculare de grad III sunt Ig. Celulele exprim markeri pan-B cum ar fi CD19+, CD20+, CD22+; sunt CD10+/, CD5, CD23/+, CD43, CD11c. Markerul acestui tip de limfoame (90%) este t(14;18)(q32;q21), care altur oncogena bcl-2 de pe crs 18 i regiunea de jonciune a genei lanurilor grele de pe crs 14, avnd drept consecin inhibarea apoptozei celulare i creterea riscului de producere a unor anomalii genetice adiionale, cu rol n transformarea neoplazic. n unele cazuri s-a evideniat o translocaie adiional, t(8;14), implicnd o evoluie mai agresiv.

Limfomul difuz cu celule mari B Face parte dintre limfoamele agresive, constituind 30-40% din limfoamele adultului. Mediana vrstei la diagnostic este de 60 ani, dar cu un spectru foarte larg, ncepnd din copilrie. Debutul i evoluia pot fi adesea zgomotoase, cu apariia i creterea rapid a masei tumorale ganglionare sau extraganglionare (>40%) i semne tip B. Dei evoluia este rapid, este potenial curabil sub terapie agresiv.

Celulele aparin liniei B mature. Dou treimi exprim lanuri uoare Ig monotipice (>): mai ales IgM, uneori IgA sau IgG, dar nu IgD. Celulele exprim i Ag pan-B CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, CD45+/-, mai rar CD5 sau CD10. Majoritatea exprim markeri de activare (CD38+, CD25+) i de proliferare (Ki-67+, CD71+). Aceste limfoame prezint rearanjamentul genelor Ig. Gena bcl-2 este rearanjat n 30% din cazuri, uneori n contextul unei t(14;18), ceea ce indic proveniena evolutiv dintr-un limfom folicular cu celule clivate (centrocitic), i un prognostic mai rezervat. Alte 20-40% din cazuri pot prezenta rearanjamente ale genei bcl-6 de pe crs 3.

Limfomul mediastinal primitiv cu celule mari B

Reprezint o form agresiv, ce survine predominant la femeile tinere. Datorit siturii i volumului su poate determina fenomene de compresiune pe vena cav superioar sau cile aeriene. Multe din cazuri au ca punct de plecare timusul (celulele B timice). Sub aspect histologic, tumora are o dezvoltare difuz, cu aspect de celule foliculare centroblastice, celule mari cu nucleu polilobat sau celule pleiomorfe (necesit diagnostic diferenial cu un carcinom anaplazic sau boala Hodgkin).

Celulele tumorale sunt adesea sIg, dar Ag pan-B+, sunt CD45+, i negative pentru Ag membranare epiteliale: CD30 (Ki-1) i CD15 (LeuM1), spre deosebire de BH sau carcinomul anaplazic. Nu prezint niciodat translocaii implicnd bcl-2 sau bcl-6.

Limfomul cu celule B bogat n celule T

Reprezint doar 1-2% din limfoame, i adesea sunt confundate cu un limfom cu celule T periferice sau cu boala Hodgkin. Tumora are

Gammapatii monoclonale

58

dezvoltare difuz, coninnd un numr redus de celule tumorale B mari, dispersate sau dispuse n grmezi printre numeroase celule T mici, reactive aspect global de limfom difuz mixt, cu limfocite mici i mari.

Diagnosticul impune analize imunofenotipice i citogenetice, care pun n eviden o populaie redus monoclonal de celule B.

Limfomul Burkitt Sub aspect clinic, limfomul Burkitt poate fi mprit n trei subgrupe endemic, sporadic i asociat SIDA fr diferene sub aspect histologic. Forma endemic a fost descris n Africa ecuatorial. Survine la copii (mediana de vrst 7 ani), predominant la sexul masculin. Tumora este frecvent localizat la nivelul maxilarelor (60%) dar i la nivel abdominal (mase retroperitoneale mari), gastro-intestinal sau gonadal. n >95% din cazuri este prezent infecia cu virusul Ebstein-Barr (EBV). Forma sporadic este ntlnit n rile dezvoltate, cu prezena infeciei cu EBV la 25% din pacieni. Boala survine n decada II-III de vrst, cu predominan masculin. Mai frecvent se manifest cu mase mari abdominale, infiltrnd regiunea ileocecal; mai pot fi implicai ganglionii abdominali i periferici, pleura, faringele. n ambele forme, implicarea mduvei osoase i a SNC este rar la debut, dar apare frecvent n evoluie. Forma asociat cu SIDA este asociat cu infecia cu EBV n 40% din cazuri, i implic ganglionii i teritoriile extraganglionare.
Celulele tumorale sunt sIgM+, (CD19, CD20, CD22, CD79a)+, CD10+, CD5-, CD23-. Tumora prezint rearanjarea genelor lanurilor uoare. Aproape 80% din cazuri prezint t(8;14)(q24;q32), cu 2 variante n restul cazurilor: t(2;8)(p11;q24) i t(8;22)(q24;q11). n toate aceste translocaii este implicat regiunea 8q24 (situsul oncogenei c-myc), juxtapus cu gena lanurilor uoare sau grele, dereglarea ei favoriznd proliferarea celular.

Limfomul cu celule B de grad nalt Burkitt-like

Apare (rar) la adult, cu predominan masculin, i implic mai des inelul Waldayer i mduva osoas dect limfomul Burkitt. Este potenial curabil sub tratament agresiv.

Celulele sunt sIg+/, Ag pan-B+, CD25+, CD38+, CD5, CD10. Prezint rearanjarea lanurilor Ig i rearanjarea bcl-2 n 30% cazuri.

LIMFOAMELE CU CELULE T

Limfomul cu celule T precursoare limfoblastice Reprezint forme extrem de agresive, frecvente la copil i adultul tnr (40% din limfoamele copilului i 15% din LAL). Se manifest prin mase

Gammapatii monoclonale

59

mediastinale (timice) i/sau periferice, supradiafragmatice, care cresc rapid, devenind simptomatice; SNC este adesea implicat. n absena tratamentului evoluia este letal, trecnd printr-o faz leucemic final, ns prezint un potenial curabil sub tratament agresiv.

Majoritatea cazurilor sunt CD7+ i CD3+ (CD3 citoplasmatic este cel mai specific marker precoce al celulelor T, prezent i n LAL-T); expresia altor Ag T (CD2, CD5) este variabil. Celulele tumorale sunt n mod tipic TdT+, CD1a+/, CD4+CD8+, CD4CD8. Ocazional exprim Ag NK (CD16+, CD57+). Pot apare rearanjamentul genelor receptorului celulelor T (TCR) i alte anomalii citogenetice variabile [1,2,10,11].

Limfoamele cu celule T periferice Reprezint 1% din LLC i 20% din leucemiile cu prolimfocite. Sunt n general, forme hiperleucocitare (frecvent >100.000 leucocite/mm3), care implic ganglionii, ficatul, splina, mduva, tegumentele i mucoasele. Este mai agresiv dect LLC-B, i cu un rspuns terapeutic mai slab.
Leucemia limfatic cronic T/Leucemia prolimfocitar T

Forme leucemice

Celulele tumorale sunt CD7+, CD2+CD3+CD5+, CD4+ (65%) sau CD4+CD8+ (21%), mai rar CD4CD8+. Se evideniaz rearanjamentul clonal al genelor TCR, prezena inv14(q11;q32) n 75% din cazuri, trisomia 8q.

Leucemia cu celule mari granulare (tip celule T i celule NK)

Denumit leucemia limfatic cronic cu celule T (LLC-T) n celelalte clasificri. Se manifest prin leucocitoz moderat cu neutropenie, i anemie. Tipul cu celule T asociaz splenomegalie moderat fr adenopatii sau hepatomegalie. Evoluia este insidioas, complicat de citopenii. Imunofenotipic exist dou tipuri:

Tipul cu celule T: CD2+, CD3+, CD5, CD7, TCR+, CD4, CD8+, CD16+, CD56, CD57+/, CD25. Este prezent rearanjamentul clonal al TCR. Tipul cu celule NK: CD2+, CD3-, TCR, CD4, CD8+/, CD16+, CD56+/, CD57+/.

Este o entitate clinico-patologic distinct, asociat cu (i determinat de) infecia cu un retrovirus (Human T-cell Leukemia/lymphoma Virus 1, HTLV-1), cu inciden crescut n Japonia, Africa de Vest, Caraibe, vestul Statelor Unite. Boala survine la aduli (mediana vrstei la diagnostic 41 ani). Au fost descrise 4 sindroame clinico-biologice: forma acut (cea mai frecvent) adenopatii generalizate, hepatosplenomegalie, leziuni cutanate, celule neoplazice circulante, hipercalcemie leziuni osoase litice. Evoluia este agresiv, cu o supravieuire la 1 an de 1-2%.

Leucemia-limfom cu celule T a adultului (ATLL)

Gammapatii monoclonale

60

forma limfomatoas adenopatii, tumori extraganglionare, fr hepato-splenomegalie, hipercalcemie, sau prezena de celule maligne n snge. forma cronic leziuni cutanate, adenopatii, tumori extraganglionare, limfocitoz i celule neoplazice n snge. Evoluia este mai lent (supravieuire >2 ani). forma indolent (smoldering) leziuni cutanate i implicare periferic redus. Evoluia este insidioas, etalat pe mai muli ani.
Celulele tumorale exprim Ag T CD2+, CD3+, CD5+ dar CD7. Majoritatea sunt CD4+, CD25+, mult mai rar CD8+. Genele TCR sunt clonal rearanjate. Genomul HTLV-1 este integrat n celulele tumorale. Demonstrarea serologic a Ac anti-virus, sau detectarea acestuia prin Southern blot sau PCR susin diagnosticul.

Forme ganglionare

Limfomul cu celule T periferice variante nespecifice

Reprezint <15% din LMNH n Europa i America, fiind mai frecvente n Japonia. Survine la aduli, adesea sub form generalizat, cu implicare extraganglionar (piele, ficat, plmni, inel Waldayer), eventual prurit, eozinofilie, sindrom hemofagocitic. Evoluia este agresiv; dei este potenial curabil, boala prezint recderi mai frecvente dect limfoamele B.

Celulele tumorale sunt de origine T matur i exprim Ag asociate celulelor T: (CD3, CD2, CD5, CD7)+/, CD4+>CD8+ sau CD4CD8, fr a exprima i antigene celulare B. Genele TCR sunt rearanjate, dar nu i cele ale Ig.

Limfomul cu celule T periferice variante specifice

Cteva subtipuri de limfoame cu celule T periferice au fost considerate ca avnd suficiente criterii morfologice, imunologice i citogenetice definitorii, pentru a fi recunoscute ca entiti distincte n clasificarea REAL de ctre anatomo-patologi.
Limfomul angio-imunoblastic cu celule T

A fost denumit iniial (1974) limfadenopatie angioimunoblastic cu disproteinemie, limfadenopatie imunoblastic sau limfogranulomatoz X. Dei s-a emis ipoteza c acest tip de patologie ar fi o reacie imunologic anormal, n majoritatea cazurilor s-a demonstrat prezena rearanjamentelor clonale ale genelor receptorului celulelor T (TCR). Boala este sistemic la diagnostic: adenopatii generalizate, febr, transpiraii, scdere n greutate, rash cutanat, hipergamaglobulinemie policlonal. Evoluia este moderat agresiv, cu posibilitatea unor

Gammapatii monoclonale

61

remisiuni spontane; pot apare complicaii infecioase sau progresia spre un limfom agresiv T (sau, mai rar, B).

Celulele tumorale exprim Ag T, de obicei CD4+. Genele TCR sunt rearanjate n 75% din cazuri. Au fost identificate o serie de anomalii cromosomiale implicnd crs 3 sau 5. Genomul EBV a fost detectat n celulele tumorale.

Limfomul cu celule mari anaplazice

Este o boal rar, ce poate surveni la orice vrst (15-30% din cazuri la vrste <20 ani). Majoritatea cazurilor apar de novo, dar o parte survin n evoluia mycosis fungoides sau a unei boli Hodgkin. Se poate manifesta sub dou forme: sistemic (adenopatii, implicri cutanate i extraganglionare cu o evoluie agresiv; survine la copii i aduli) i cutanat primitiv (localizat, moderat agresiv; survine la aduli). Poate fi vindecat prin terapie agresiv.

Celulele tumorale sunt CD30+, CD45+/, CD25+/, EMA+/, CD15/+, CD3/+, alte AgT+ i prezint rearanjamente ale genelor TCR. A fost semnalat t(2;5)(p23;q35) care implic crs 5, juxtapunnd gena kinazei limfomului anaplazic de pe crs 2 cu gena fosfoproteinei nucleofosmin nucleolare, i are ca rezultat o protein himeric implicat aparent n transformarea neoplazic.

Forme extraganglionare

Limfomul angiocentric (Limfomul T/NK de tip nazal)

Acest grup heterogen de limfoame cu caractere morfologice similare este mai frecvent n Asia, putnd afecta orice vrst. Marea majoritate a cazurilor au localizri extraganglionare (pulmonare, nazofaringiene i cutanate, mai rar renale i n SNC); implicarea ganglionar este rar. Adesea se asociaz un sindrom hemofagocitic (febr, hepatosplenomegalie, pancitopenie i semne biologice de hemoliz). Limfoamele angiocentrice pulmonare includ cazuri cu morfologie de granulomatoz limfomatoid. Dei toate conin predominant celule mici T, n majoritatea cazurilor, exist o mic populaie clonal de celule B atipice infectate cu EBV, ceea ce ar putea sugera natura B a limfomului.

Celulele tumorale exprim Ag pan-T (CD2+, CD5+/, CD7+/), dar sunt adesea CD3, CD4+ sau CD8+, CD56+ (Ag NK). Se caracterizeaz prin absena rearanjamentelor TCR sau ale imunoglobulinelor. Genomul EBV este prezent n celulele B.

Limfomul T/NK de tip enteropatic

Limfomul intestinal T primitiv este o form rar, dar cu caracteristici clinico-patologice att de distincte, nct este descris ca o entitate separat n clasificarea REAL. Iniial a fost denumit histiocitoza malign

Gammapatii monoclonale

62

intestinal, datorit morfologiei celulare; imunofenotiparea a permis ns evidenierea apartenenei celulelor tumorale la linia celular T matur. Boala survine la aduli (>40 ani), i dei iniial a fost descris la pacieni cu istoric de enteropatie la gluten sau boal celiac, care se asociaz frecvent cu un limfom, boala survine i la pacieni fr acest istoric. Manifestrile de debut sunt adesea durerile abdominale, inapetena i scderea n greutate, mai rar diareea; n evoluie se poate instala ocluzia sau perforaia intestinal. Este o form agresiv de limfom, majoritatea pacienilor decednd n primii 2 ani de la debutul bolii.

Celulele tumorale exprim Ag pan-T (CD2, CD5, CD7)+, inclusiv CD3+, sunt adesea CD4CD8 sau CD4CD8+; majoritatea sunt CD103+ (Ag exprimat de limfocitele normale din mucoasa intestinal), iar recent a fost semnalat i prezena CD30+. Genele TCR- i TCR- sunt rearanjate.

Limfomul hepatosplenic cu celule T gamma/delta

i are probabil originea n celulele / din pulpa roie splenic. Majoritatea cazurilor apar la aduli tineri de sex masculin; se manifest prin simptome de tip B, absena adenopatiilor, hepatosplenomegalie enorm, anemie, trombocitopenie. Evoluia este agresiv, majoritatea deceselor survenind n primii 2 ani de la diagnostic.

Celulele tumorale sunt CD2+, CD3+, CD4, CD5, CD7+, CD8, TCR-/ i TCR /+, i exprim i Ag NK, CD16+, CD56+. Exist rearanjament clonal al genelor lanurilor i ale TCR. Sunt semnalate trisomia 8, pierderea crs Y, izocromosomul 7q.

Este o form de limfom recent recunoscut introdus n clasificarea REAL ca o cateorie provizorie. Boala survine la adult i se manifest prin noduli subcutanai eritematoi multipli mici, uneori pn la 12 cm pe extremiti sau trunchi. Evoluia este moderat agresiv, dar la 1/3 din pacieni se poate complica cu un sindrom hemofagocitic fatal.

Limfomul T cu implicare subcutanat, mimnd o paniculit

Celulele tumorale exprim antigene T, majoritatea sunt CD4 sau CD8 cu expresia TCR alfa/beta. Rareori sunt CD4-, CD8- i TCR gamma/delta. Asociaz expresia CD56 (NK). Au fost identificate rearanjamente clonale ale genelor TCR.

Mycosis fungoides/Sindromul Szary

Un spectru variat de limfoame B i T pot lua natere la nivelul tegumentelor. Mai mult, un numr variabil de limfoame T pot implica tegumentele, n evoluia lor. Mycosis fungoides reprezint aproximativ 70% din limfoamele T cutanate i, mpreun cu sindromul Szary (forma leucemic a bolii), constituie grupul limfoamelor T cutanate epidermotrope. Muli pacieni pot avea un interval simptomatic de pn

Gammapatii monoclonale

63

la civa ani, pn la stabilirea diagnosticului. La nceput pot apare pete mici sau plci limitate, ulterior boala se extinde cu plci generalizate i tumori cutanate, iar tardiv apari diseminri extracutanate. n sindromul Szary, pacienii prezint eritrodermie generalizat, adenopatii i celule Szary n piele i snge. n funcie de extensie s-a stabilit stadializarea bolii, care este i un factor prognostic: stadiul I boal limitat la piele (evoluie lent de pn la 30 ani) stadiul II afectare cutanat i adenopatii (fr confirmare bioptic) stadiul III implicare ganglionar dovedit histologic stadiul IV visceralizare Pentru formele strict cutanate tratamentul topic poate fi suficient, dar celelate cazuri necesit combinaii chimioterapice.

Celulele neoplazice au fenotip de celule T mature: CD2+, CD3+, CD5+; 1/3 sunt CD7+, iar majoritatea sunt CD4+, mult mai rar CD8+. Exist o rearanjare clonal a genelor TCR.

FORME CLINICE Limfoamele sunt un grup heterogen n plan clinico-evolutiv i anatomopatologic, ceea ce poate ridica adesea serioase probleme clinicianului n adoptarea unei atitudini terapeutice corespunzatoare. Recunoscnd aceast dificultate, clasificarea Working Formulation a ncercat s simplifice lucrurile prin gruparea limfoamelor pe criterii clinicobiologice i mai ales prognostice, n 3 mari categorii: de malignitate joas, intermediar i nalt. Dei este o clasificare imperfect, care grupeaz entiti separate i nu ine seama de imunofenotipaj, aceast grupare merit a fi reinut [1,2,10,11]. Limfoamele cu malignitate redus Reprezint 25-40% din LMNH. Survin aproape exclusiv la adult (vrsta medie la diagnostic 55 ani), mai frecvent la brbai. Sub aspect histologic, includ limfomul limfocitic, limfoplasmocitic, limfoplasmocitoid, limfoamele foliculare, limfomul marginal, limfomul cu celule din manta. Se manifest prin adenopatii periferice, adesea generalizate. La unii pacieni, prezena de adenopatii care apar i dispar poate preceda cu civa ani diagnosticul. Semnele generale apar la 25% din pacieni. Celula limfomatoas de joas malignitate este frecvent circulant, astfel nct circa 70% din cazuri sunt n stadiul III-IV la diagnostic.

Gammapatii monoclonale

64

Majoritatea pacienilor au infiltrare medular, iar implicarea altor organe extralimfatice este mai rar. Evoluia bolii este indolent, putndu-se etala pe mai muli ani (mediana de supravieuire 7-8 ani). Au fost semnalate cazuri de regresie spontan (aparent legat de numrul de celule T normale, prezente la nivelul tumorii. Decesul survine fie prin nlocuirea esutului hematopoietic sau limfoid normal, fie printr-o transformare ntr-un limfom agresiv, rezistent la tratament (sugerat de creterea de volum a unei adenopatii, apariia de simptome de evolutivitate, apariia de localizri rare SNC, os, testicul). n aceste situaii se impune o nou biopsie ganglionar de reevaluare. Rspunsul terapeutic este relativ modest, n general fr a se obine vindecri. Limfoamele agresive (cu malignitate intermediar i crescut) Acest grup cuprinde limfoame cu malignitate intermediar (folicular cu celule mari, difuze mixte, difuze cu celule mici) i cu malignitate crescut (imunoblastic, limfoblastic, Burkitt), 80% fiind de origine B. Mediana vrstei la diagnosic este 57 ani, dar cu limite mult mai largi (limfomul limfoblastic i limfomul Burkitt apar adesea nainte de 30 ani). Peste 50% din cazuri sunt limfoame difuze cu celule mari sau imunoblastice. Celulele limfomatoase au frecvent aspect atipic sau anaplazic. Celulele limfoide normale, corespondente celor neoplazice, nu circul, astfel nct pacienii (15-20%) se prezint frecvent la diagnostic cu o form localizat. Localizrile extralimfatice primitive / asociate cu cele limfatice sunt mai frecvente, cu predilecie n sfera digestiv, ORL, os, SNC (impun bilan i profilaxie sau tratament). Unele forme (limfoblastice) invadeaz frecvent (50%) mduva osoas, cu fenomene de insuficien medular. Semnele generale sunt frecvent prezente. Sunt rapid evolutive, cu deces n scurt timp n absena terapiei, dar sub tratament intensiv au un rspuns terapeutic i potenial de curabilitate superior precedentelor. PROGNOSTIC Tratamentul pacienilor cu LMNH este o sarcin complex i dificil. Peste 30 de tipuri diferite de LMNH sunt recunoscute de clasificarea OMS i, n plus, exist o mare heterogenitate n cadrul fiecrui subtip.

Gammapatii monoclonale

65

Progresele continue realizate de biologia molecular permit ameliorri n clasificarea limfoamelor (recunoaterea de noi entiti, omogenizarea subtipurilor). Totusi, la momentul actual, clinicienii sunt confruntai cu provocarea de a trata pacieni care au, teoretic, diagnostice similare, dar prezint manifestri clinice i profile moleculare i evolutive diferite. Identificarea factorilor prognostici este esenial, deoarece predicia evoluiei cazului i rspunsului terapeutic permite o alegere adaptat a strategiei terapeutice [16-23].
TABEL 5. Factori prognostici n LMNH
Parametri tumorali Stadiul (I-II vs. III-IV) Masa tumoral (<10 cm vs. >10 cm) Numrul situs-urilor extralimfatice (<2 vs. >2) Implicarea mduvei hematopoietice Linia celular (B vs. T) i histologia (forme agresive vs. indolente) Indexul de proliferare (Ki-67) Cariotipul (prezena anomaliilor cromosomiale) Genotipul Parametri biologici Lactatdehidrogenaza (LDH) Beta2-microglobulina ( 2 M) Nivelul seric al receptorului pentru interleukina-2 (IL-2R) Nivelul seric al tumor necrosis factor (TNF-) Parametri legai de pacient Vrsta (<60 ani vs. >60 ani) Simptomele B Statusul de performan (ECOG 1 vs. 2-4) Hipoalbuminemia (<35 g/l) Parametri terapeutici Numrul de cicluri necesar pentru obinerea remisiunii complete (5 vs. >5)

Protocoalele terapeutice recente in cont de un indice prognostic simplu elaborat pe baza ctorva date clinico-biologice:
vrsta stadiul statusul de performan nivelul LDH

Pe baza acestora s-a creat un Indice Prognostic Internaional (International Prognostic Index, IPI) care a condus la crearea a 4 grupe de prognostic cu evoluie diferit i o supravieuire global la 5 ani variind de la 26% la 73%.

Gammapatii monoclonale
TABEL 6. Indicele Prognostic Internaional (IPI)
Factor de prognostic Vrsta (ani) Statusul de performan (ECOG) Nivelul LDH Localizri extralimfatice Stadiul anatomo-clinic Grupa de risc Sczut Intermediarsczut Intermediarcrescut Crescut Grupe valorice <60 60-69 0-1 Normal 0-1 I-II 70 2 Crescut 2 III-IV

66

Numr de factori prezeni 0-1 2 3 4-5

PRINCIPII DE TRATAMENT n ultimii ani, au fost realizate importante progrese in terapia pacienilor cu LMNH. Strategia terapeutic variaz de la caz la caz i trebuie nuanat n funcie de diveri factori incluznd subtipul histologic al limfomului, stadiul de extensie al acestuia, vrsta pacientului, statusul performant i de ali factori de prognostic. Prezena unor complicaii acute (fenomene de compresie medular sau de ven cav superioar, hipercalcemie etc.) pot influena atitudinea terapeutic iniial. Terapia limfoamelor impune o colaborare multidisciplinar ntre chirurgi, hematooncologi, i radioterapeui. Obiectivul principal al tratamentului este obinerea remisiunii complete, definite ca dispariia oricrui semn de boal din toate teritoriile implicate in momentul diagnosticului (nu este echivalent cu vindecarea). Dup obinerea rspunsului terapeutic complet, tratamentul de ntreinere nu prezint nici un avantaj (spre deosebire de leucemii). Se impune o supraveghere a acestor pacieni pn la 5 ani dup tratament, prin controale periodice la intervale ce cresc progresiv. STRATEGIE TERAPEUTIC
LMNH DE JOAS MALIGNITATE (LIMFOAME FOLICULARE GRAD I-II)

Alegerea atitudinii terapeutice la aceti pacieni trebuie s in cont de 2 elemente aparent contradictorii: evoluia spontan a acestor bolnavi este lent, etalat pe mai muli ani, cu o calitate a vieii relativ bun, ceea ce impune ca tratamentul iniial s antreneze o iatrogenitate minim/nul; pe de alt parte, rspunsul la terapia iniial este un criteriu prognostic de prim rang n caz de eec se imune o atitudine mai agresiv.

Gammapatii monoclonale

67

Factorii de prognostic care influeneaz negativ evoluia i durata de supravieuire sunt urmtorii: subtipul histologic, stadiul avansat, vrsta >60 ani, sexul masculin, semnele de evolutivitate, volumul tumoral al formelor localizate, localizrile extraganglionare, alterarea strii generale, creterea LDH, absena rspunsului la tratamentul iniial [1,3,24,25,26,27]. Stadiile localizate (I i II) Opiunile terapeutice sunt urmtoarele: Radioterapie (RT) este indicat n formele fr mas tumoral mare. Se poate utiliza de prim intenie n formele compresive, sau adjuvant chimioterapiei (CHT) pe masele tumorale reziduale. Se administreaz n doz total (DT) de 35-40 Gy n fracii de 1.8-2.5 Gy, 4-5 sptmni. Iradierea poate fi limitat strict la teritoriul ganglionar implicat, sau i la teritoriile limitrofe. La pacienii n stadiul II, datorit frecvenei crescute a recderilor n teritoriile invecinate sau la distan de teritoriile iradiate, se recomand iradierea ganglionar total. Supraveghere periodic (abstenie terapeutic) pn la apariia semnelor de evolutivitate a bolii. Chimio-radioterapia asocierea CHT (protocol CVP sau CHOP) cu RT nu pare superioar RT singure, dar amelioreaz rspunsul terapeutic n cazul pacienilor cu factori de prognostic rezervat. Rituximab anticorp monoclonal anti-CD20, singur sau n combinaii cu CHT. Alte terapii utilizate n stadiile avansate.
Recomandrile European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007: La un procent redus de pacieni cu boal limitat, n stadii I-II, radioterapia pe cmpuri limitate (involved field) sau extinse, n DT 30-40 Gy, reprezint tratamentul de elecie cu potenial curativ (II,B). La pacienii cu tumori mari cu evoluie rapid, se recomand terapia sistemic, identic cu aceea din sadiile avansate, administrat naintea radioterapiei (IV,B) [40].

Stadiile extinse (III i IV) naintea deciziei terapeutice trebuie testat expresia antigenului CD20 n esutul limfoid. Opiunile terapeutice n aceste stadii sunt: Abstenie terapeutic cu supraveghere n cazurile asimptomatice sau cu puini factori de prognostic negativ

Gammapatii monoclonale

68

Ageni alkilani (clorambucil/ciclofosfamid, corticoizi) n limfoamele indolente n stadii avansate, monoterapia este capabil s induc rate de rspuns (RR) de 54-72% (rspunsuri complete [RC] 3070%) i o supravieuire median de 4.5-9 ani. Polichimioterapia protocol CVP, C-MOPP, CHOP repetat la 3-4 sptmni. Analogi nucleozidici purinici (fludarabin, 2-clorodeoxiadenozin) monoterapia poate obine RR de 60-70% (RC 30-37%), totui nici supravieuirea fr progresie nici cea global nu au fost influenate semnificativ fa de polichimioterapie. Regimurile pe baz de fludarabin cu antracicline (mitoxantron dexametazon [FMD] sau idarubicin [FI]) sau ciclofosfamid (FC) au fost capabile s induc RR crescute (81-94%, cu RC 39-79%) i ameliorarea supravieuirii. Rituximab (MabThera) 375 mg/m2/zi de elecie, n monoterapie sau n asociere cu CHT (protocol R-CVP, R-CHOP, R-F, R-FM, R-FCM). Radio-imunoterapia (anticorp monoclonal, de preferin anti-CD20, cuplat cu un izotop radioactiv) ibritumomab tiuxetan+Yitrium-90 (90Y) i tositumomab+131I sunt disponibili pentru pacienii netratai sau cei reczui cu implicare medular minim (<25%) sau absent. Terapie intensiv (CHT iradiere corporal total, sau radioimunoterapie n doze mari urmate de grefa de celule stem) n studiu. Radioterapie (numai in stadiul III) RT pe cmpuri extinse (iradiere ganglionar total) poate fi utilizat singur n stadiile III fr factori de prognostic negativ, sau n asociere cu CHT.
TABEL 7. Protocoale uzuale n tratamentul LMNH de joas malignitate
COP (CVP)* Ciclofosfamid Vincristin Prednison CH(E)OP* Ciclofosfamid Doxorubicin Vincristin Prednison Etoposid CHOP - IFN Ciclofosfamid Doxorubicin Vincristin 400 mg/m2 1.4 mg/m2 100 mg/m2 750 mg/m2 50 mg/m2 1.4 mg/m2 40 mg/m2 100 mg/m2 600 mg/m2 50 mg/m2 1.4 mg/m2 I.V. I.V. P.O. I.V. I.V. I.V. P.O. I.V. I.V. I.V. I.V. zilele 1-5 ziua 1 zilele 1-5 ziua 1 ziua 1 ziua 1 zilele 1-5 zilele 1-3 ziua 1 ziua 1 ziua 1

i eventual

Gammapatii monoclonale
Prednison 40 mg/m2 P.O. zilele 1-5 Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri), apoi la fiecare 8 sptmni (6 cicluri). Interferon 5 MU/zi x 3/sptmn S.C. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. 375 mg/m2 18 luni zilele 1-5 zilele 1-5 zilele 1-3 zilele 1-3 ziua 1 zilele 1-3 ziua 1 zilele 1-5 I.V. zilele

69

Cladribin monoterapie* Cladribina 0.12 mg/kg Fludarabin monoterapie* Fludarabin 25 mg/m2 FC(M)* Fludarabin Ciclofosfamid Mitoxantron FND* Fludarabin Mitoxantron Dexametazon 25 mg/m2 200 mg/m2 10 mg/m2 25 mg/m2 10 mg/m2 20 mg/m2

i eventual

ANTI-CD20 monoterapie Rituximab 1,8,15,22,28,(35,42,49,56)

131

I-ANTI-CD20 Tositumomab
90

5 mCi (doz dozimetric), urmat de 75 cGy (doz terapeutic) la 7-14 zile 0,4 mCi/kg (D max 32 mCi)

Y-ANTI-CD20 Ibritumab

n regimurile cu rituximab (R-CVP, R-CHOP, R-FC, R-FCM etc.), acesta se administreaz in doza de 375 mg/m2 in ziua 1 a fiecrui ciclu.

*Se repet la fiecare 4 sptmni (n general 6 cicluri).

Recomandri ESMO 2007: Terapia de inducie La cea mai mare parte a pacienilor cu stadii avansate (III i IV) nu exist actual un tratament curativ. Deoarece evoluia natural a bolii este caracterizat de regresii spontane n 15-20% din cazuri (variaii individuale de la caz la caz), chimioterapia va trebui iniiat numai n prezena simptomelor (inclusiv cele de tip B), a modificrilor hematologice, a adenopatiilor voluminoase sau a progresiei spre forme de limfom mai agresive (II,B). Dac se obine remisiunea complet sau supravieuire fr progresie pe termen lung se recomand asocierea rituximab cu asociaia CVP (ciclofosfamid, vincristin, prednison) sau cu analogi purinici (ex. fludarabin, ciclofosfamid, mitoxantron FCM). La pacienii cu contraindicaii la imunochimioterapia agresiv se poate opta pentru monoterapie cu fludarabin, ageni alkilani (clorambucil, bendamiustin) sau anticorpi monoclonali (rituximab) (III,B). Terapia de consolidare

Gammapatii monoclonale

70

Meta-analizele actuale indic un beneficiu limitat dup terapia de meninere cu interferon-, dar care trebuie echilibrat cu toxicitatea secundar asociat. Rituximab ca terapie de meninere amelioreaz substanial supravieuirea la pacienii cu boal recidivat dup terapia de inducie cu anticorpi monoclonali (I,B) dar este n continuare n curs de investigaie ca terapie de prim linie. Radio-chimioterapia mieloablativ urmat de transplant autolog de celule stem rmne n continuare n curs de investigaie ca tratament de linia I. Radioimunoterapia cu transplant alogenic de celule stem potenial curativ poate fi discutat la pacienii cu boal recidivat [40].

Pacienii in stadiul I-II Pacienii vrstnici, cu stadiul I i fr simptome sau LDH crescut, i mai ales atunci cnd a fost ndeprtat ntreaga mas tumoral, pot urma supraveghere fr tratament. Pacienii n stadiile I-II trebuie tratai de la nceput. Cei cu mas tumoral mic vor urma RT extern (DT 30-36 Gy) pe teritoriul ganglionar implicat; CHT adjuvant nu este recomandat. Pacienii cu mas tumoral mare sau scor IIP >1 sau FLIPI >2 vor beneficia de CHT plus RT. Pacienii n stadiul III-IV Tratamentul poate fi amnat fr consecine majore, cu condiia ca nici unul dintre semnele de evolutivitate (simptome B, mas tumoral mare, implicare splenic, boal extraganglionar, citopenii prin infiltrare medular, faz leucemic, serozite, VSH >20 mm/h, niveluri crescute de LDH) s nu fie prezente. Strategia de supraveghere armat este recomandat, n special, la pacienii n vrst (>70 ani). Pacientii care trebuie tratai vor urma CHT convenional n prim intenie plus rituximab, fie concomitent, fie secvenial. Pacienii n stadiul III cu mas tumoral mic pot beneficia (opional) doar de RT. Pacientii mai tineri nu trebuie s primeasc monoterapie cu agenti alkilani datorit lipsei capacitii de a induce remisiune molecular i reducerii potenialului de mobilizare a celulelor stem pentru o eventual autogref. Rspunsul molecular trebuie verificat la sfritul terapiei de prim linie la toi pacienii care au obinut remisiune clinic complet.

Atitudinea dup terapia de prim linie depinde de rspuns:

Gammapatii monoclonale

71

rspuns complet nu este recomandat terapia de ntreinere cu CHT / interferon; utilizarea rituximab trebuie luat ns n considerare (studii n curs). rspuns parial terapie de consolidare opiuni: rituximab, autogref de celule stem hematopoietice, radioimunoterapie (tositumomab, ibritumomab). absena rspunsului terapeutic linia a doua de tratament dac boala este evolutiv (simptome, afectare organic sever, citopenie secundar infiltraiei medulare, masa tumoral voluminoas sau o progresie constant n ultimile 6 luni).
CHT iniial cu ageni alkilani antracicline sau fludarabin plus rituximab. CHT iniial cu antraciclin sau fludarabin CHT high-dose cu auto-/alogref de celule stem; pacientul non-grefabil va primi radioimunoterapie (tositumomab, ibritumomab).

LMNH CU MALIGNITATE INTERMEDIAR I NALT (AGRESIVE)

Acest grup include limfoamele cu malignitate intermediar (folicular cu celule mari, difuz cu celule mici clivate, difuz mixt i difuz cu celule mari) i malignitate nalt (imunoblastic, limfoblastic, Burkitt si Burkittlike). n alegerea strategiei terapeutice se ine cont de IPI [1,3,24,28,29,30]. Stadiile localizate (I i II) Opiunile terapeutice sunt urmtoarele: RT singur (DT 30-36 Gy) n formele strict localizate (stadiu I), cu mas tumoral mic (<5 cm diametru) i fr factori de prognostic negativ; antreneaz remisiuni n 90% din cazuri, dar cu un procent variabil de recderi. CHT plus rituximab (4-8 cicluri) tratamentul standard pentru restul cazurilor; se asociaz sau nu cu RT ariilor ganglionare implicate. CHT singur (6-8 cicluri) n formele cu factori prognostici negativi; se poate apela la asocieri de generaia I (CHOP) sau II-III (ACVBP, mBACOD), eventual asociate cu RT (mas tumoral voluminoas la diagnostic, sau rezidual postchimioterapie). Stadiile extinse (III i IV) Tratamentul de elecie pentru pacienii cu limfom agresiv n stadii avansate este polichimioterapia, asociat sau nu cu radioterapia pe teritoriile ganglionare implicate. Vindecarea trebuie s fie obiectivul principal al terapiei de prim linie.

Gammapatii monoclonale

72

Protocolul de prima generaie CHOP a rmas tratamentul standard de referin, administrarea a 6-8 cicluri determinnd remisiuni complete (RC) n 50-70% cazuri, cu o supravieuire la 10 ani de 30%. Totui, un procent de pacieni nu rspund, iar alii reevolueaz, cu deces n urmtoarele 12 luni. Toxicitatea hematologic i digestiv este moderat. Protocoalele de a doua generaie (m-BACOD, ProMACE-MOPP, COPBLAM) au antrenat 70-76% RC prin creterea dozelor, asocierea mai multor ageni fr rezisten ncruciat, unii fr toxicitate medular (bleomicin, metotrexat). n scopul intensificrii i scurtrii duratei tratamentului, au fost create protocoale de a treia generaie (ACVBP, MACOP-B, COPBLAM III i IV, ProMACE-CytaBOM), complexe, Determin peste 80% remisiuni complete, dar cu toxicitate crescut (mai ales aplazii de scurt durat, complicaii infecioase, mucite). Asocierea rituximab cu CHOP (R-CHOP) a demonstrat ameliorarea supravieuirii fr evenimente (EFS) i a celei globale, devenind terapia standard de prim linie la pacienii nou diagnosticai cu LMNH difuz cu celul mare. Rolul grefei medulare terapeutice n limfoame agresive cu prognostic rezervat i/sau cu recderi rmne a fi definit. Se utilizeaz autogrefa medular (cu mduv purjat sau nu), sau de celule stem periferice, condiionat cu CHT intensiv TBI. Alogrefa este mai rar utilizat. Profilaxia SNC (de obicei cu 4-6 administrri de metotrexat I.T.) este recomandat la pacienii cu implicare a sinusurilor paranazale sau testicular, eventual medular (controversat), i la pacienii cu limfom difuz cu celule mici neclivate/Burkitt sau limfom limfoblastic (risc de implicare SNC 20-30%). Se poate utiliza metotrexat I.V. high-dose (4 administrri) ca alternativ pentru reducerea morbiditii.
Recomandri ESMO 2007: Planul terapeutic al fiecrui pacient se va efectua n funcie de Indicele Prognostic Internaional (IPI) care va mpri pacienii n: tineri, cu risc sczut (IPI <1); tineri, cu risc crescut (IPI >2); i vrstnici. n cazul tumorilor cu agresivitate crescut se va avea n vedere riscul apariiei sindromului de liz tumoral dup tratament. Tratamentul curativ standard a LMNH difuze cu celule mari B, CD20+ presupune administrarea a 6-8 cicluri CHOP plus 8 doze de rituximab la 3 (2) sptmni, asociate cu G-CSF (I,A). CHT high-dose cu transplant de celule stem rmne experimental ca terapie de linia I la pacieni cu risc sczut. Consolidarea rspunsului prin RT pe sedii cu boal

Gammapatii monoclonale

73

voluminoas nu a obinut beneficii (III,C). Se va evita reducerea dozelor datorit hematotoxicitii; riscul de neutropenie febril justific utilizarea G-CSF profilactic la pacienii tratai cu intenie curativ [38].

ASPECTE TERAPEUTICE N FUNCIE DE TIPUL HISTOLOGIC Tratamentul LMNH difuz cu celul mare n aceast categorie poate fi inclus i LMNH imunoblastic (limfom agresiv), din clasificrile anterioare, care prezint un comportament i potenial evolutiv similar celui difuz cu celul mare i, n consecin, un rspuns terapeutic comparativ. Pacienii fr nici un factor de prognostic rezervat (absena unei mase tumorale mari, IPI 0, LDH seric normal, ECOG PS <2), indiferent de vrst, trebuie s primeasc: CHT pe baz de antracicline, cu numr redus de cicluri (4 x CHOP, la 4 sptmni) i asociind RT (DT 35-40 Gy) pe cmpurile implicate; se va evita iradierea teritoriilor de la nivelul capului i gtului, pentru a preveni mucitele i xerostomia. CHT cu un numar complet de cicluri (6-8 x CHOP), fr RT. Pacienii cu cel puin un factor de prognostic negativ (mas tumoral voluminoas, LDH crescut, ECOG PS >1) vor fi tratai similar stadiilor III-IV. Pacienii cu boal avansat vor primi ca tratament de prim linie CHT (regim CHOP sau analog, sau protocoale de generaia III) plus rituximab 375 mg/m2, la fiecare 4 sptmni, 8 cicluri. Rezultatele par superioare protocolului CHOP singur. Utilizarea n prima linie de rituximab singur nu este recomandat, cu excepia pacienilor care au contraindicaii temporare/definitive pentru CHT. Pacieni <60 ani cu IPP sczut / intermediar-sczut 6-8 cicluri RCHOP; rspunsul tumoral va fi apreciat dup 3-4 cicluri, n vederea deciziei terapeutice. Pacieni <60 ani cu IPP intermediar-crescut / crescut protocoale de generaie II-III (ex. R-ACVBP), deoarece au risc crescut de a nu rspunde la tratamentul standard sau de a reevolua rapid. Pacieni >60 ani fr tare organice asociate CHOP cu eventual adaptare a dozelor.
Boala extins (stadiile III-IV) Boala localizat (stadiile I-II)

Gammapatii monoclonale

74

Pacieni >60 ani disfuncii cardio-pulmonare CHT fr antracicline: CVP, CEOP (ciclofosfamid, etoposid, vincristin, prednison), COPP (ciclofosfamid, vincristin, procarbazin, prednison), CEPP (ciclofosfamid, etoposid, procarbazin, prednison). RT pe masele tumorale reziduale sau cele voluminoase (bulky) iniiale este indicat ca terapie complementar postchimioterapie, sau n scop paliativ (antialgic, decompresiv). La pacienii care obin RC nu se indic terapie de ntreinere, n afara unui studiu clinic. Profilaxia recderilor n SNC, la pacienii cu implicarea unor teritorii extralimfatice specifice (testicul, sinus paranazal, palat dur, orbit, mduv), const n administrri I.T. de metotrexat la nceputul fiecrui ciclu de CHT (n primele 14 zile de la primul ciclu).
TABEL 8. Protocoale uzuale n tratamentul LMNH intermediare i agresive
BACOP (CHOP-Bleo) Ciclofosfamid 750 mg/m2 Doxorubicin 50 mg/m2 Vincristin 1.4 mg/m2 Bleomicin 8 mg/m2 Prednison 100 mg/m2 ACVBP Doxorubicin Ciclofosfamid Vindesin Bleomicin Prednison Metotrexat MACOP-B Metotrexat Doxorubicin Ciclofosfamid Vincristin Bleomicin Prednison 75 mg/m2 1200 mg/m2 2-4 mg/m2 15 mg 60 mg/m2 15 mg 400 mg/m2 50 mg/m2 350 mg/m2 1.4 mg/m2 10 mg/m2 75 mg I.V. I.V. I.V. I.V. P.O. I.V. I.V. I.V. I.V. P.O. I.T. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. P.O. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. P.O. P.O. P.O. ziua 1 ziua 1 zilele 1,8 zilele 1,8 zilele 1-5 ziua 1 ziua 1 zilele 1,5 zilele 1,6 zilele 1-5 ziua 3 ziua 1, sptmnile 2,6,10 ziua 1, sptmnile 1,3,5,7,9,11 ziua 1, sptmnile 1,3,5,7,9,11 ziua 1, sptmnile 2,4,6,8,10,12 ziua 1, sptmnile 4,8,12 zilele 1-5, sptmnile 1-12 ziua 1 ziua 1 ziua 1 ziua 8 ziua 8 ziua 8 ziua 8 ziua 9 zilele 1-14 zilele 1-14

ProMACE CytaBOM* Ciclofosfamid 650 mg/m2 Etoposid 120 mg/m2 Doxorubicin 25 mg/m2 Citarabin 300 mg/m2 Bleomicin 5 mg/m2 Vincristin 1.4 mg/m2 Metotrexat 120 mg/m2 Folinat de calciu 25 mg/m2 x 4/zi Prednison 60 mg/m2 Cotrimoxazol 2 cp x 2/zi

Gammapatii monoclonale
m-BACOD* Metotrexat Folinat de calciu Bleomicin Doxorubicin Ciclofosfamid Vincristin MIME* Ifosfamid Mitoxantron Etoposid 200 mg/m2 50 mg/m2 x 4/zi 5 mg/m2 45 mg/m2 600 mg/m2 1 mg/m2 1.500 mg/m2 10 mg/m2 80 mg/m2 I.V. P.O. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. zilele 8,15 zilele 9-10,16-17 ziua 1 ziua 1 ziua 1 ziua 1 zilele 1-3 ziua 1 ziua 1-3

75

*Se repet la fiecare 4 sptmni.

Tratamentul LMNH limfoblastic Majoritatea cazurilor au fenotip T imatur. Se recomand, naintea oricrui tratament, evaluarea factorilor de prognostic negativi, stadiului de extensie i nivelului LDH seric. Se poate utiliza fie un protocol folosit pentru LAL, fie unul pentru limfoame agresive (Hyper CVAD/ MTX-Cytosar), cu asocierea obligatorie a profilaxiei neuromeningee (metotrexat 15 mg x 2/sptmn I.T., 6 cicluri). Pentru pacienii tineri, cu mai muli factori de prognostic negativ, se poate recurge la intensificare terapeutic cu auto-/alogref. La pacienii cu prognostic rezervat (stadiul IV, LDH crescut, implicare medular sau SNC) se recomand consolidarea rspunsului terapeutic (dup terapia de inducie) prin gref alogen/autolog de celule stem. Tratamentul LMNH cu celul mic neclivat (Burkitt sau Burkitt-like) Reprezint tipul de limfom agresiv cu creterea i extensia cea mai rapid. Se impune diagnostic i stadializare rapid pentru a debuta tratamentul n cel mai scurt timp, cu protocoale speciale pentru aceste forme i pentru LAL cu celule Burkitt [1,3]. Exemplu de protocol utilizat de National Cancer Institute (SUA) CODOX-M/IVAC: Se ncepe terapia cu allopurinol n doze mari (300 mg x 2/zi) i o hidratare agresiv cu fluide alcalinizate, administrate n ritm de 200300 ml/or. Pacienii vor fi monitorizai pentru prevenirea unei complicaii poteniale (sindromul de liz tumoral) prin monitorizarea frecvent a electroliilor (K+, Ca2+, PO 4 ).

Gammapatii monoclonale

76

Pacienii cu masa tumoral voluminoas sau implicare medular semnificativ, cu niveluri crescute de LDH, pot necesita dializ temporar. Pacienii cu o form de boal cu risc sczut (un singur focar de boal, msurnd <10 cm diametru, cu LDH normal), primesc 3 cicluri cu regimul A (CODOX-M). Toti ceilali vor primi o schem A/B/A/B, n care ciclul B este de tip IVAC. Pacientiii cu afectare SNC la diagnostic primesc suplimentar terapie intratecal cu ara-C 50 mg n ziua 5 i metotrexat 12 mg n ziua 10 a ciclului A (CODOX-M). n timpul ciclului B (IVAC) pacienii primesc ara-C n zilele 3 i 5.
TABEL 9. Tratamentul limfoamelor Burkitt sau Burkitt-like
CODOX-M (Regimul A)* Ciclofosfamid 800 mg/m2 Doxorubicin 50 mg/m2 Vincristin 1.5 mg/m2 Metotrexat 3.5 g/zi Folinat de calciu 50 mg/m2 x 4/zi G-CSF 5 g/kg Citarabin 50 mg Metotrexat 12 mg/m2 IVAC (Regimul B)* Ifosfamid 1.500 mg/m2 Citarabin 2 g/m2 x 2/zi Etoposid 60 mg/m2 Metotrexat 12 mg/m2 I.V. zilele 1-2 I.V. ziua 1 I.V. zilele 1,8,(15) I.V. ziua 10 P.O. (iniiat la 24h dup MTX) zilele 11-12 S.C. zilele 3-9 I.T. zilele 1,3 I.T. ziua 1 I.V. I.V. P.O. I.T. zilele 1-5 zilele 1-2 zilele 1-5 ziua 15

*Regimurile A i B se repet alternativ, la fiecare 4 sptmni (n total 4 cicluri).

Este o form particular, cu prognostic mai rezervat dect cel al limfoamelor indolente, rspunsul la CHT fiind mai puin durabil dect n alte tipuri de limfoame difuze [1,3]. Agenii alkilani antreneaz un rspuns bun, cu rate de RC de pn la 50%, cu o durata median de 1-3 ani. Fludarabina n monoterapie antreneaz un rspuns global de 41%, ns cu RC rare. Protocolul R-CHOP determin rspunsuri favorabile, cu dispariia n unele cazuri a translocaiei t(11;14). Rituximab poate fi mai eficace n eliminarea celulelor limfomatoase din snge i mduv dect din ganglioni.

TRATAMENTUL LMNH CU CELULE DIN MANTA

Gammapatii monoclonale

77

Terapia intensiv de prim intenie (protocolul Hyper-CVAD [ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin, dexametazon] n alternan cu metotrexat i ara-C, urmat de auto-/alotransplant medular) determin o rat a RC de 38%. Studii n curs urmresc efectul asocierii rituximab la Hyper-CVAD. Bortezomib 1.5 mg/m2 n zilele 1,4,8,11 ale fiecrui ciclu de 21 zile a demonstrat eficacitate (studii de faz II), obinnd pn la 41% rspunsuri (la pacienii reczui dup Hyper-CVAD i transplant).
TABEL 10. Protocolul Hyper-CVAD/MC n LMNH cu celule din manta
Hyper-CVAD Ciclofosfamid Doxorubicin Vincristin Dexametazon 300 mg/m2 x 2/zi 25 mg/m2 1.4 mg/m2 40 mg/zi I.V. I.V. (perfuzie continu) I.V. I.V. zilele 1-3 zilele 4-6 zilele 4,11 zilele 1-4,11-14

MTX-Cytosar Metotrexat 1.000 mg/m2 I.V. (perfuzie continu 24h) ziua 1 din care: 200 mg/m2 I.V. n primele 2h 800 mg/m2 I.V. n urmtoarele 22h Folinat de calciu 50 mg/m2 x 4/zi P.O. (iniiat la 12h dup MTX) zilele 1-2 Citarabin 3 g/m2 x 2/zi I.V. zilele 2,3 Se repet alternativ la fiecare 3 sptmni (8 cicluri).
Se poate asocia rituximab 375 mg/m1 n ziua care precede fiecare ciclu. Se asociaz tratament de susinere (factori de cretere, antibiotice, antimicotice i antivirale).

Abordul optim n cazurile de reevoluie a bolii nu a fost definit. Se recomand includerea pacienilor n studii clinice. Opiunile terapeutice sunt: monoterapia cu cladribin sau bortezomib protocoale tip FC, PCR (pentostatin, ciclofosfamid, rituximab), FCMR (fludarabin, ciclofosfamid, mitoxantron, rituximab), RT (rituximab, thalidomid). Radio-imunoterapia este eficient la pacienii netratai, ct i la cei cu boal recidivat. Tratamentul LMNH tip MALT n cadrul bilanului diagnostic, in funcie de manifestrile la debut, se impun cteva examene specificen funcie de localizare [1,3,30]:

Stomac: endoscopie + echoendoscopie + examen histologic sistematic pentru H. pylori Intestin: colonoscopie radiografie cu dublu contrast de intestin subire; dac tumora aparine de intestinul subtire PCR, FISH i/sau imunhistochimie Plmn: fibroscopie + lavaj bronhoalveolar (LBA) Cap i gt (glande salivare, amigdale, parotide): examen ORL + echografie

Gammapatii monoclonale

78

Patogenia particular a limfoamelor de tip MALT, care coreleaz apariia bolii cu rolul posibil al microorganismelor, are un important impact terapeutic. Pentru boala localizat exist argumente care indic c antibioticele pot fi utilizate eficient chiar ca singur modalitate terapeutic de prim intenie. Terapia local (RT sau chirurgie) duce n general la un bun control al bolii. Pentru boala localizat la nivelul stomacului (IE), cu reacie pozitiv pentru H. pylori, terapia se ncepe cu antibiotice plus inhibitori ai pompei de protoni, pentru a inhiba secreia gastric. Rspunsul tumoral poate fi lent, iar reevaluarea endoscopic nu trebuie realizat mai devreme de trei luni de la tratament dect n contextul deteriorrii clinice a pacientului. Dac se evideniaz prezena translocaiei t(11;18), tratamentul infeciei cu antibiotice poate fi insuficient, nct se impune asocierea RT. Pacienii cu stadiu IE H. pylori-negativ sau stadiul II pot fi tratai empiric cu antibiotice i reevaluai endoscopic la trei luni. Se poate recomanda RT local (DT 30-33 Gy), mai ales dac este prezent t(11;18). Rituximab este o opiune terapeutic dac RT este contraindicat. La pacienii cu boal avansat, tratamentul este similar cu al celorlalte tipuri de LMNH extinse. Monoterapia cu ageni alkilani (ciclofosfamid, clorambucil) sau fludarabin a antrenat aproximativ 75% RC, cu o supravieuire global la 5 ani de 75%. Chimioterapia cu antracicline a fost rezervat pacienilor cu transformare histologic sau cu mase tumorale mari (LDH crescut, tumori >7 cm). Rituximab a antrenat rspunsuri global de 75%, cu rezultate superioare n utilizarea de prim intenie, i poate avea un loc important n terapia limfoamelor MALT.
Recomandri ESMO 2007: Terapia cu antibiotice trebuie iniiat pentru eradicarea infeciei cu H. pylori n limfoamele gastrice MALT H. pylori-pozitive (II,A).

Tiroid: echografie exmen CT + teste funcionale tiroidiene Orbit (anexe oculare): IRM + examen oftalmologic; Chlamydia psyttaci: PCR n biopsia limfomatoas i n celulele mononucleate din snge Piele (Borrelia burgdorferi): PCR din biopsie Sn: examen CT

Gammapatii monoclonale

79

n limfoamele MALT H. pylori-negative, care nu au rspuns la terapia cu antibiotice se va administra RT i terapie sistemic n funcie de stadiu; chirurgia nu a demonstrat rezultate superioare n comparaie cu alte proceduri conservatoare. RT n doze moderate (30-40 Gy n 4 sptmni) determin rezultate excelente la pacienii n stadii I-II de boal limitat la stomac, fr prezena infeciei cu H. pylori sau cu limfom MALT persistent dup antibiotice (III,B). Pacienii cu boal extins vor primi CHT sistemic i/sau imunoterapie cu anticorpi monoclonali anti-CD20. Monoterapia cu ageni alkilani orali (ciclofosfamid sau clorambucil) poate determina rate crescute de control local al bolii. Rituximab a demonstrat de asemenea activitate n studii de faz II. Limfoamele cu infiltraie cu celule mari trebuie tratai conform recomandrilor de tratament ale LMNH cu celule mari [41].

Tratamentul LMNH splenic cu celule din zona marginal Pacienii cu splenomegalie moderat, asimptomatic pot fi doar urmrii periodic. Absena terapiei nu influeneaz evoluia bolii, care se menine adesea stabil >10ani. Atunci cnd tratamentul este indicat (splenomegalie tumoral simptomatic i/sau citopenii), splenectomia este de elecie; determin dispariia hipersplenismului, dar i reducerea infiltrrii medulare. CHT singur poate fi propus (iniial) la pacieni cu contraindicaii pentru chirurgie dar care necesit tratament, sau (ulterior) la cei ce progreseaz dup splenectomie. n aceste situaii, se recomand fludarabina rituximab. n cazurile care asociaz infecie cu VHC, tratamentul antiviral cu interferon-alfa (IFN-) ribavirin a fost asociat, n serii mici de pacieni, cu o reducere marcat a limfocitozei i splenomegaliei. TRATAMENTUL RECDERILOR n funcie de rspunsul terapeutic, 3 categorii de pacieni vor necesita un tratament de a doua linie: cei refractari la tratamentul de prim linie, cei cu rspuns parial la acesta, i cei care reevolueaz dup un interval variabil de remisiune complet. Factorii de prognostic la aceti pacieni sunt: legai de tumor, sau de pacient similari celor din momentul diagnosticului legai de rspunsul iniial la tratament (complet, parial, eec) i de durata acestuia legai de rspunsul la tratamentul pentru recdere

Gammapatii monoclonale

80

Tratamentul recderilor n LMNH de joas malignitate Recderea trebuie reevaluat histologic nainte de a se lua o decizie terapeutic. Pacientii trebuie s continue tratamentul att timp ct sunt simtomatici, au o alterare sever a unei funcii organice, citopenie secundar infiltrrii medulare, mas tumoral mare la diagnostic sau progresie constant n ultimele 6 luni. Pacienii care recad dup o terapie de prim linie fr antracicline / fludarabin trebuie s primeasc CHT pe baz de antracicline / fludarabin plus rituximab. Pacienii <65 ani cu recdere extins dup o prim linie terapeutic cu antracicline/ fludarabin trebuie tratai cu CHT high-dose i autogref de celule stem. Autogrefa trebuie practicat dup obinerea a cel puin o RC cu terapia de citoreducie adecvat. Se recomand utilizarea oricrei proceduri capabile s obin un grefon fr limfocite. Rspunsul molecular trebuie verificat dup autogref la toi pacienii cu probe de esut disponibile i la care s-a obinut o RC clinic, dar supravegherea periodic a meninerii acestuia nu este recomandat, nc, n afara studiilor clinice. Dac autogrefa de celule stem nu este realizabil (slab mobilizare periferic a celulelor stem sau absena rspunsurilor cel puin pariale nainte de gref), dar exist un donor familial compatibil disponibil se recomand realizarea unei grefe alogenice. Pacienii <65 ani cu recdere dup autogref i cu donor compatibil din fratrie trebuie de asemenea s beneficieze de grefa alogen de celule stem. n caz contrar, se poate cuta un donor compatibil nenrudit, cu condiia sa aib <55 ani. Alogrefa de celule stem hematopoietice cu CHT mieloablativ trebuie rezervat unor pacieni selectai, n general <45 ani. Rspunsul molecular trebuie verificat dupa alogref la toi pacienii cu prob de esut disponibil i o remisiune clinic. Ulterior rspunsul trebuie supravegheat periodic. Radio-imunoconjugatele sunt recomandate pentru pacienii care recad dup CHT pe baz de antracicline / fludarabin utilizate n prima linie terapeutic i pentru care grefa de celule stem nu este fezabil, sau care recad dup auto-/alogref [25].
TABEL 11. Protocoale de salvare utilizate n terapia LMNH de joas malignitate

Gammapatii monoclonale
ESHAP* Etoposid Solu-Medrol Citarabin Cisplatin EPOCH* Etoposid Vincristin Doxorubicin Ciclofosfamid Prednison DHAP* Cisplatin Citarabin Dexametazon ICE* Ifosfamid Carboplatin Etoposid Mesna IVE* Ifosfamid Etoposid Epirubicin Mesna GDC* Gemcitabin Dexametazon Cisplatin 40 mg/m2 250-500 mg 2 g/m2 25 mg/m2 50 mg/m2 0.4 mg/m2 10 mg/m2 750 mg 60 mg/m2 100 mg/m2 2 g/m2 x 2 40 mg/m2 I.V. I.V. I.V. I.V. (perfuzie continu) I.V. (perfuzie continu) I.V. (perfuzie continu) I.V. (perfuzie continu) I.V. P.O. I.V. (perfuzie continu) zi I.V. I.V. zilele 1-4 zilele 1-5 ziua 5 zilele 1-4 zilele 1-5 zilele 1-5 zilele 1-5 ziua 6 zilele 1-5 ziua 1 zilele 1-4 ziua 2 ziua 2 zilele 1-3

81

ziua 2

5.000 mg/m2 I.V. (perfuzie continu) 800 mg/m2 I.V. 2 100 mg/m I.V. doz echivalent cu cea de ifosfamid 3.000 mg/m2 I.V. 200 mg/m2 I.V. 2 50 mg/m I.V. doz echivalent cu cea de ifosfamid 1.000 mg/m2 40 mg 75 mg/m2 I.V. I.V. I.V.

zilele 1-3 zilele 1-3 ziua 1

zilele 1,8 zilele 1-4 ziua 1

*Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

Tratamentul recderilor n LMNH agresive Pentru recderile limfoamele agresive atitudinea terapeutic nu este standardizat. Au fost create protocoale de CHT (prin utilizarea de ageni fr rezisten ncruciat, sau diferite de cele utilizate n prima linie) care au la baz antracicline noi, ageni alkilani, etoposid (MIME, DHAP, ESHAP, MINE, EPOCH). Marea majoritate au rspunsuri de scurt durat (<1 an). Se evalueaz rolul grefei de celule stem hematopoietice, auto- sau alogenice. Atitudinea depinde de vrst i rspunsul terapeutic [28,31,32]: Pacienii <65 ani fr RC dup terapia de prim linie vor primi regimuri mai agresive, fr rezisten ncruciat (ICE, DHAP, MIME, GDC), rituximab.

Gammapatii monoclonale

82

Pacienii >65 ani care nu obin RC la terapia de linia I trebuie s primeasc radio-imunoconjugate sau protocoale de CHT fr rezisten incruciat. Pacienii care reevolueaz dup un rspuns la terapia de linia I trebuie restadializai, cu evaluarea pozitivitii CD20 nainte de a iniia o terapie care s conin rituximab.

Pacienii cu status de performan bun i sensibili la CHT de salvare trebuie dirijai spre CHT n doze mari cu gref de celule stem. Pacienii rezisteni la CHT de salvare trebuie nrolai n studii clinice cu noi molecule / terapii experimentale (ex. radioimunoconjugate), sau vor primi alogref de celule stem, sau doar terapie de susinere.

Toti pacientii cu mas tumoral mare trebuie s primeasc RT (DT 3036 Gy) pe teritoriul respectiv, dup CHT convenional sau CHT highdose.

Pacienii <65 ani cu recdere la >6 luni de la rspuns, PS bun i boal chimiosensibil vor primi regimuri de CHT fr rezisten incruciat rituximab, urmate de CHT high-dose i autogref de celule stem periferice (preferate celor medulare), cu condiionare mieloablativ (TBI) la pacienii <50 ani, i non-mieloablativ (fludarabin) la restul. Pacientii ineligibili pentru autogref (recdere precoce <6 luni, IPI crescut, >65 ani) vor fi nrolai n studii clinice (radioimunoconjugate, alogref) sau primesc terapie de susinere.

Recomandri ESMO 2007: Studiile de faz II cu rituximab [R] i chimioterapie (CHT) de salvare sau high-dose au sugerat evident supravieuiri fr boal mai crescute fa de CHT singur (II,A). La pacienii cu status bun de performan (fr disfuncii majore de organ, vrsta ~65 ani) se recomand CHT convenional de salvare, urmat de CHT high-dose asociat cu suport de celule stem la pacienii responsivi. Orice regim ([R-]DHAP, [R-]ESHAP, [R]EPOCH, [R-]ICE etc.) poate fi adecvat, deoarece nu sunt disponibile studii comparative. Totui, asocierea rituximab nu este recomandat n cazurile refractare la administrarea prealabil de rituximab. Alegerea unui protocol tip high-dose depinde de experiena instituional. Asocierea RT tip involved field sau iceberg poate fi propus la un numr redus de pacieni cu boal n stadiu limitat, dar nu a fost evaluat n studii controlate. La pacienii ineligibili pentru terapia high-dose se pot utiliza aceleai regimuri convenionale sus-menionate sau altele ([R]-IMVP16, [R]-GEMOX, etc.), asociate cu RT involved field. Tratamentul paliativ individualizat poate fi necesar la pacienii vrstnici, cu comorbiditi asociate sau pacienii-HIV pozitivi [39].

TRATAMENTUL FORMELOR SPECIALE Tratamentul limfoamelor cutanate Sunt limfoame extrem de radiosensibile, radioterapia (RT) fiind tratamentul de baz.
Tratamentul limfoamelor cutanate B primitive

Gammapatii monoclonale

83

forme rezecabile excizie chirurgical cu extindere de 2-3 cm n piele sntoas urmat de RT complementar forme extinse RT (DT 30-35 Gy) forme reczute repetarea RT forme agresive (LMNH difuz cu celul mare) sau cu extensie extracutanat polichimioterapie (regim preferat: CHOP). RT este eficace mai ales n formele rezistente sau cu formaiuni tumorale voluminoase. Se utilizeaz fascicule de electoni care intereseaz numai pielea (profunzime 5 mm), fr s antreneze toxixitate medular. iradiere tegumentar total (DT 36 Gy). CHT topic (mecloretamin 10 mg/zi n 50 ml unguent apos/ ap, carmustin [BCNU] 20 mg/zi, timp de 6-8 sptamni) se asociaz RT, reducnd astfel riscul recderilor. PUVA terapie ingestie de 8-metoxipsoralen (compus chimic fotosensibil) urmat la 2 ore de expunerea la radiaii ultraviolete cu lungime de und de 330-340 nm (RUV-A) care l activeaz, determinnd inhibarea sintezei ADN i ARN la nivelul celulelor n care este prezent; se vor efectua 3 edine/sptmn pn la dispariia leziunilor. CHT sistemic se utilizeaz n formele refractare sau care reevolueaz dup terapia topic, sau n formele extinse (protocoale similare celor utilizate n LMNH agresive, interferoni, retinoizi [ex. acid 13-cis-retinoic 0.5-1 mg/kg/zi]).
Tratamentul limfoamelor cu celule T periferice Tratamentul limfoamelor cutanate T primitive

Nu exist consens referitor la terapia de prim intenie optim n aceste limfoame, dar este cert c terapia convenional antreneaz rspunsuri nesatisfctoare (rate de RC de 50% i o rat a supravieuirii la 5 ani de 25-45%). Se utilizeaz protocolul CHOP sau regimuri analoge, similar cu limfomul difuz cu celule mari B. ncercarea de intensificare a terapiei prin utilizarea regimului CHOP14 (cicluri la 2 sptmni), ca i a regimurilor de generaia II (ABVD, VIP) sau III (MACOP-B) nu au evideniat avantaje n termeni de rspuns sau supravieuire. n contextul evoluiei nefavorabile i progresiei bolii dup terapia de tip CHOP, s-a ncercat introducerea CHT intensive urmate de

Gammapatii monoclonale

84

transplant autolog de celule stem, ns utilizarea sistematic a acestei strategii dup obinerea primei RC rmne controversat; autotransplantul este utilizat la pacienii cu forme refractare/reczute de boal chimiosensibil. Experiena privind alogrefa la aceti pacieni este limitat. Recent au fost dezvoltate noi abordri terapeutice, n cadrul unor studii clinice: analogii purinici (pentostatin, fludarabin, cladribin) rspunsuri variabile (20-70%) analogii pirimidinici (gemcitabin) activi n boala reevoluat, ca monoterapie denileukin diftitox (protein de fuziune ntre domeniul de legare la receptorul IL-2 i toxina difteric, care intete celulele tumorale ce exprim receptorul IL-2) rezultate bune n limfoamele T cutanate, dar asociate cu o toxicitate ridicat. pralatrexat (derivat de metotrexat) afinitate mai mare pentru celulele tumorale. alemtuzumab (anticorp monoclonal anti-CD52 antigen exprimat pe celulele T) administrat n asociere cu CHT de tip FC, cu rezultate bune dar cu toxicitate crescut (infecie cu CMV) inhibitori de histon-deacetilaz
Limfoamele cutanate difuze cu celule mari Radioterapia va fi luat n considerare n leziunile izolate sau grupate (III,B). Datorit prognosticului mai puin favorabil, se va avea n vedere tratamentul cu regimul CHOP asociat cu rituximab la pacienii cu boal larg diseminat (II,A). Mycosis fungoides / sindromul Szary Opiunile de tratament n stadiile precoce includ: corticosteroizii administrai topic, psoralen cu iradiere cu UV tip A (PUVA) i radioterapie cu radiaii X sau cu electroni. n stadiile mai avansate se administreaz: PUVA asociat cu retinoizi (II,B), inclusiv bexaroten, sau interferon (III,B) naintea utilizrii chimioterapiei cu clorambucil, metotrexat, 2-clorodeoxiadenozin sau polichimioterapia cu regimuri tip CHOP. n boala refractar se poate lua n considerare denileukin-difitox. n formele CD30+ cu celule mari se prefer metotrexat n doz redus. Tratamentul limfoamelor cutanate cu celule B, low-grade (foliculare ale zonei marginale). Avnd n vedere prognosticul excelent, se vor evita tratamentele agresive (II,A). Excizia chirurgical poate fi adecvat. Rituximab intralezional poate fi eficace n cazuri izolate. Rituximab sistemic este considerat adecvat ca tratament de linia I n limfoamele cutanate primare diseminate indolore. n limfoamele cutanate secundare, terapia va fi individualiat n funcie de manifestrile necutanate [42].

Gammapatii monoclonale

85

Tratamentul limfomului primitiv al sistemului nervos central Limfomul primitiv al sistemului nervos central (SNC) este un limfom extraganglionar care ii are originea n parenchimul cerebral, ocular, meninge sau mduva spinrii n absena bolii sistemice. Factorii prognostici la diagnostic au o puternic influen asupra evoluiei pacienilor, cei mai importani fiind: vrsta >60 ani; PS (ECOG) >1; nivelul seric crescut al LDH; proteinorahie crescut; implicarea teritoriilor cerebrale profunde [1,3,33,34]. Opiunile terapeutice sunt: Radioterapia (RT) singur antrena rspunsuri, dar recderile erau frecvente. Spre deosebire de limfoamele extraganglionare (stadiul IE ) localizate n afara SNC, care sunt radiosensibile la DT de 40-45 Gy, limfomul SNC n stadiul IE , tratat n acelai mod, are rate de recuren mult mai mari i o supravieuire mai scurt. Actual, RT se asociaz n general cu CHT i se prefer iradierea cerebral total celei focale (datorit caracterului multicentric i infiltrativ al bolii). Terapia combinat (CHT-RT) regimurile chimioterapice bazate pe metotrexat n doze mari, care asigur penetrabilitatea prin bariera hematoencefalic (1-3.5 g/m2), asociat cu alte citostatice i eventual i n administrare intratecal, cu radioterapie cerebral total (DT 40 Gy), duc la creterea ratei remisiunilor pn la 90% i a medianei de supravieuire la 60 luni. Neurotoxicitatea se manifest prin demen subcortical progresiv (lentoare psihomotorie, disfuncie executiv i de memorie, modificri de comportament, ataxie, incontinen), studiile imagistice evideniind afectarea substanei albe i atrofie cortico-subcortical. Chimioterapia (CHT) datorit toxicitii crescute a asocierii CHTRT, mai ales la vrstnici, s-au administrat regimuri chimioterapice pe baz de metotrexat, cu rezultate favorabile; renunarea la RT la pacienii mai tineri este controversat. Chimioterapie intratecal necesitatea la pacienii cu limfom cerebral primitiv este controversat, datorit administrrii sistemice de metotrexat/citarabin high-dose, care pot atinge niveluri tumoricide n LCR; n plus, asociaz neurotoxicitate, meningit chimic, infecii.
TABEL 12. Recomandri terapeutice n LMNH primitiv al SNC
Metotrexat Folinat de calciu Vincristin 2.500 mg/m2 20 mg x 4/zi 1.4 mg/m2 I.V.(perfuzie 3h) P.O I.V.(perfuzie 3h) zilele 1,15,29,43,57 zilele 2-4,16-18.30-32,44-46,58-60 zilele 1,15,29,43,57

Gammapatii monoclonale
Procarbazin Metotrexat Dexametazon 100 mg/m2 12 mg/zi 16 mg/zi P.O. I.T. P.O.

86

zilele 1-7,29-35,57-63 zilele 8,22,36,50,64 zilele 1-36 (doza se reduce treptat)

RT cerebral total DT 40 Gy Citarabin 3.000 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h) P.O. zilele 106-107,128-129 zilele 1-5

Temozolomid 150 mg/m2 Se repet la fiecare 4 sptmni.

TRATAMENTUL ALTOR LOCALIZRI PARTICULARE Sindrom de ven cav superioar protocoale de CHT corespunztoare histologiei, cu asocierea profilaxiei sindromului de liz tumoral. Sindrom de compresiune medular dexametazon 12 mg I.V. (doz de ncrcare) apoi 16-24 mg/zi P.O. n prima sptmn de RT (DT 45 Gy/20-25 fracii) Infiltraie meningeal metotrexat 15 mg I.T. x 2/sptmn (pn la clarifierea LCR), apoi x 1/sptmn, 4 sptmni. LMNH gastric explorarea inelului Waldayer i ulterior chirurgie (nu extins!) doar n cazurile strict localizate (IE ), n rest RT sau CHT. Eventual, dac leziunile nu sunt prea avansate, se iniiaz un tratament anti H. pylori. LMNH colo-rectal rezecia zonei implicate, pentru a evita riscul perforrii colice sub CHT sau stenoza post-RT. LMNH cu localizare sinusal se va asocia profilaxia infiltrrii neuromeningee. LMNH testicular orhiectomie urmat de CHT i iradierea scrotului.

URMRIRE Pacienii care au obinut RC trebuie supravegheai prin vizite periodice care ncep la 3 luni de la evaluarea post-terapeutic i se repet la 3 luni, n primii 2 ani, apoi la 6 luni n urmtorii 3 ani: Anamneza i examenul clinic la fiecare 3 luni n primii 2 ani i la fiecare 6 luni n urmtorii 3 ani, apoi anual, mai ales pentru depistarea tumorilor secundare. Hemograma i LDH la 3, 6, 12, i 24 luni, apoi numai cnd este nevoie pentru evaluarea unor simptome care ridic suspiciuni la pacienii potenial tratabili.

Gammapatii monoclonale

87

Evaluarea disfunciei tiroidiene (TSH) la pacienii cu iradiere cervical, la 1, 2, i cel puin la 5 ani. Screening pentru cancer secundar de sn (examen clinic, iar dup 4050 ani i mamografie) la pacientele de vrst premenopauzal, n special <25 ani, care au primit iradiere toracic. Examene radiologice minime (examen CT n teritoriile afectate iniial) la 6, 12, i 24 luni de la terminarea tratamentului.
Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. Gribben JG, LaCasce AS. Clinical manifestations, staging and treatment of non-Hodgkins lymphoma. In: Hoffman R, ed. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier 2005:1397-1420 Jaffe ES, Pittaluga S. The pathologic basis for the classification of non-Hodgkins lymphoma. In: Hoffman R, ed. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier 2005:1379-96. National Comprehensive Cancer Network. Non-Hodgkins lymphoma. In> NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology June 2006, available online at www.nccn.org Clarke CA, Glaser SL. Changing incidence of non-Hodgkin lymphomas in the United States. Cancer 2002;94:2015-23. Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DD: Epidemiology of the non-Hodgkin's lymphomas: distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Ann Oncol 1998;9:717-720. Heslop HE. Biology and treatment of Epstein-Barr virus-associated non-Hodgkin lymphomas. Hematology 2005:260-266. Rabkin CS, Biggar RJ, Horm JW. Increasing incidence of cancers associated with the human immunodeficiency virus epidemic. Int J Cancer 1991;47:692-696. Manns A, Hisada M, La Grenade L. Human T-lymphotropic virus type I infection. Lancet 1999; 353:1951-1958, Silvestri F, Pipan C, Barillari G, et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in patients with lymphoproliferative disorders. Blood 1996;87:4296-4301. Greer JP, Macon WR, McCurley TL. Non-Hodgkin lymhomas. In: Wintrobes clinical hematology. 10th ed. Philadelphia: Williams & Wilkins 1999:2437-2537. Hagenbeek A, Kluin PM. Non-Hodgkins lymhomas. In: Degos L, Linch DC, Lowenberg B, eds. Textbook of malignant haematology. Paris: Martin Dunitz Ltd. 1999:635-684. Lukes R, Collins R. Immunologic characterization of human malignant lymphomas. Cancer 1974; 34:1488-1503,. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84:1361-1392. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J et al. The World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues. Report of the Clinical Advisory Committee, November, 1997. Ann Oncol 1999;10:1419-1432. Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol 1998;16:2780-2795. Sehn LH. Optimal use of prognostic factors in non-Hodgkin lymphoma. Hematology ASH 2006. Project TIN-HsLPF. A predictive model for aggressive non-Hodgkins lymphoma. The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329:987-994. Lossos IS, Morgensztern D. Prognostic biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2006;24:995-1007. Gascoyne RD. Emerging prognostic factors in diffuse large B cell lymphoma. Curr Opin Oncol 2004; 16:436-441. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346:1937-1947. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004;104:1258-1265.

Gammapatii monoclonale

88

22. Perea G, Altes A, Montoto S, et al. Prognostic indexes in follicular lymphoma: a comparison of different prognostic systems. Ann Oncol 2005;16:1508-1513. 23. Glas AM, Kersten MJ, Delahaye LJ, et al. Gene expression profiling in follicular lymphoma to assess clinical aggressiveness and to guide the choice of treatment. Blood 2005;105:301-307. 24. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkins lymphomas. J Clin Oncol 1999;17:1244-1253. 25. Barosi G, Carella A, Lazzarino M, et al. Management of nodal indolent (non marginal-zone) nonHodgkins lymphomas: practice guidelines from the Italian Society of Hematology, Italian Society of Experimental Hematology and Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2005; 90:1236-1257 26. Ardeshna KM, Smith P, Norton A, et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet 2003;362 (9383):516-22. 27. European Society for Medical Oncology. Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of newly diagnosed follicular lymphoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1): i56-i57. 28. Barosi G, Carella A, Lazzarino M, et al. Management of nodal diffuse large B-cell lymphomas: practice guidelines from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2006;91:96-103. 29. European Society for Medical Oncology. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of newly diagnosed large cell non-Hodgkins lymphoma. Ann Oncol 2005; 16(suppl.1):i58-i59. 30. Thieblemont C. Clinical presentation and management of marginal zone .ymphomas. Hematology 2005:307-313 31. European Society for Medical Oncology. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of relapsed large cell non-Hodgkins lymphoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1): i60-i61. 32. Sweetenham JW. Diffuse large B-Cell lymphoma: risk stratification and management of relapsed disease. Hematology 2005:252-259. 33. DeAngelis L M, Iwamoto F M. An update on therapy of primary central nervous system lymphoma. Hematology ASH 2006. 34. Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM. Treatment for primary CNS lymphoma: the next step. J Clin Oncol 2000;18:3144-3150. 35. Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, et al. Primary cutaneous T-cell lymphoma: review and curent concepts. J Clin Oncol 2000;18(15):2908-2925. 36. Savage KJ. Aggressive peripheral T-cell lymphomas (specified and unspecified types). Hematology 2005:267-277 37. Delmer A. Current treatment of T-cell lymphomas: are we making any progress? Hematology EHA 2007;1:83-88. 38. Jost L. Newly diagnosed large B-cell non-Hodkins lymphoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and folow-up. Ann Oncol 2007;18 (suppl.2):ii55-ii56. 39. Jost L. Relapsed large B-cell non-Hodgkins lymphoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii57-ii58. 40. Hiddemann W, Dreyling M. Newly diagnosed follicular lymphoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii63-ii64. 41. Zucca E. Gastric marginal zone lymphoma of mucossa-associated lymphoid tissue type: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii59-ii60. 42. Dummer R. Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii61-ii62.

GAMMAPATII MONOCLONALE Gammapatiile monoclonale (Tabel 1), denumite i paraproteinemii sau disproteinemii, reprezint un grup heterogen de afeciuni caracterizate prin proliferarea unei singure clone de celule plasmocitare. Acestea produc o protein monoclonal cu caractere electroforetice i

Gammapatii monoclonale

89

imunologice omogene. Proteina monoclonal este denumit generic proteina M sau paraproteina.
TABEL 1. Clasificarea gammapatiilor monoclonale
Gammapatii monoclonale maligne Mielomul multiplu (MM)

Plasmocitomul

MM secretant: IgG, IgA, IgD, IgE, lanuri uoare libere MM nesecretant MM subclinic (Smoldering Multiple Myeloma, SMM) MM osteosclerotic (sindromul POEMS) Leucemia cu plasmocite Plasmocitomul solitar Plasmocitomul extramedular

Macroglobulinemia Waldenstrm Boala lanurilor grele Boala lanului (gamma) Boala lanului (alfa) Boala lanului (miu) Amiloidoza primar Gammapatia monoclonal cu semnificaie neprecizat (Monoclonal Gammapathies of Undetermined Significance, MGUS) Gammapatia benign Gammapatia biclonal Proteinurie Bence-Jones idiopatic

Proteinele monoclonale, prin proprietile lor fizico-chimice speciale, pot antrena o serie de complicaii ce pot contribui la tabloul clinico-biologic al bolii. Aceste proprieti sunt: precipitarea la rece, activitate aglutininic la rece pe eritrocite, formarea de complexe cu alte proteine (factori ai coagulrii), activitate de tip autoanticorp (anti-trombocite, antimielin etc.), vscozitate intrinsec, formarea de amiloid de ctre unele lanuri uoare monoclonale. Gammapatia cu semnificaie nedeterminat. Mielomul multiplu subclinic Gammapatia monoclonal cu semnificaie neprecizat (Monoclonal Gammapathies of Undetermined Significance, MGUS) i MM subclinic (Smoldering Multiple Myeloma, SMM) sunt afeciuni premaligne asimptomatice, caracterizate prin proliferare plasmocitar monoclonal la

Gammapatii monoclonale

90

nivelul mduvei osoase fr asocierea de alterri organice (leziuni osteolitice, anemie, insuficien renal). Pacienii cu aceast patologie necesit supraveghere de lung durat, datorit riscului permanent de progresie spre MM sau alte neoplazii, care au durate mediane de supravieuire de 3-4 ani sau mai puin. n ultimii cinci ani au fost facute progrese importante n nelegerea patogeniei, evoluiei i prognosticului n MGUS i SMM [1,2]. DIAGNOSTIC Termenul de MGUS a fost creat pentru a defini situaia pacienilor care prezint la nivel electroforetic o protein monoclonal, dar care nu asociaz nici un semn clinic/ paraclinic de discrazie plasmocitar malign (MM, boal Waldenstrm, amiloidoz). Iniial a fost utilizat termenul de gammapatie monoclonal benign, dar datorit riscului de evoluie a unor cazuri spre boala malign, s-a trecut la noua denumire [3]. MGUS este cea mai frecvent discrazie plasmocitar, cu o inciden de aproximativ 3% n populatia general de peste 50 ani. Prevalena crete cu vrsta: 1.7% ntre 50-59 ani i >5% la cei peste 70 ani. MGUS survin n numeroase contexte patologice, dar termenul nu include i cazurile care survin n asociere cu sindroamele limfoproliferative maligne (LLC, BH, LMNH). Mare parte dintre pacieni sunt asimptomatici. Atunci cnd manifestrile clinice sunt prezente, acestea se datoreaz bolii asociate. Criteriile de diagnostic pentru MGUS prezena unei componente monoclonale serice <3 g/dl infiltare medular plasmocitar <10% absena anemiei, hipercalcemiei, leziunilor osteolitice sau insuficienei renale, atribuibile proliferrii plasmocitare absena semnelor datorate altor limfoproliferri de tip B, amilodozei cu lanuri uoare sau alterrilor tisulare datorate lanurilor uoare sau grele Componenta monoclonal poate fi IgG (74%), IgA (11%) sau IgM (15%). Proteina Bence-Jones este absent n marea majoritate a cazurilor, sau este detectat doar n cantiti mici. SMM reprezint aproape 15% din toate cazurile noi diagnosticate cu MM. Prevalena acestei forme este dificil de evaluat, deoarece multe raportri includ n aceast categorie cazurile asimptomatice, dar cu leziuni osteolitice.

Gammapatii monoclonale

91

Criterii de diagnostic pentru SMM prezena unei componente monoclonale serice >3 g/dl, sau infiltrarea medular plasmocitar >10%, plus absena anemiei, hipercalcemiei, leziunilor osteolitice sau insuficienei renale, atribuabile proliferarii plasmocitare Din punct de vedere clinic, principalul criteriu de separare a proliferrilor plasmocitare premaligne n aceste 2 patologii distincte este riscul diferit de progresie spre boala malign (1% anual pentru MGUS, fa de 1020% anual pentru SMM), ceea ce se reflect i n diferene n supravegherea pacienilor i strategia chimioprofilactic.
n plan biologic, cele dou patologii reprezint un continuum evolutiv al unei proliferri plasmocitare clonale!

EVOLUIE Rata de progresie a MGUS spre MM sau alte neoplazii nrudite este de 1% pe an. Astfel, riscul de neoplazie la un pacient de 50 ani cu o speran de via de 25 ani este de 25%. Riscul de progresie se mentine i dup 25-30 ani de evoluie astfel c pacienii diagnosticai cu MGUS trebuie supravegheai tot restul vieii. Este important s se evalueze riscul evolutiv spre MM al fiecrui caz de MGUS, pentru ca pacienii cu risc crescut s poat fi orientai spre o strategie terapeutic mai agresiv, iar cei cu risc sczut s evite terapiile cu potenial toxic. Diferite studii au evideniat ca factori prognostici nivelul i tipul componentului monoclonal sau infiltrarea plasmocitar medular riscul la cei cu infiltrare 6-9% fiind dublu fa de cei cu infiltrare sub 5% [8-12]. Recent, a fost decelat (1148 pacieni) un alt factor de risc nivelul raportului lanurilor uoare libere n ser. Mecanismul dezechilibrului ntre lanurile grele i uoare pare legat de supresia expresiei lanurilor grele i nu de supraexpresia celor uoare [13-14]. Nivelul raportului lanurilor uoare libere este msurat folosind o tehnic foarte sensibil, care determin cantitativ lanurile libere kappa () si lambda () secretate de plasmocite (limite normale , 0.33-1.94 mg/dl; , 0.57-2.63 mg/dl; raport /, 0.26-1.65 pacienii cu raport <0.26 au lan uor monoclonal , iar cei cu raport >1.65 au lan uor monoclonal ).

Gammapatii monoclonale

92

A fost realizat un nou sistem de stratificare a riscului de progresie, utiliznd 3 factori: mrimea componentei monoclonale, tipul de imunglobulin, i raportul nivelurilor lanurilor uoare [13-14]: Pacienii cu un raport anormal i component monoclonal non-IgG 1.5 g/dl prezint risc crescut de progresie la 20 ani (58%), necesit supraveghere susinut i eventual, introducere n protocoale de chimioprevenie. Pacienii cu raport normal i component monoclonal tip IgG <1.5 g/dl au un risc sczut de progresie la 20 ani (sub 5%) i necesit doar supraveghere anual. Identificarea de plasmocite circulante prin tehnici de imunofluorescen reprezint un factor negativ pentru evoluia bolii, deoarece sugereaz prezena unor alterri n expresia moleculelor de adeziune. Majoritatea pacienilor cu SMM progreseaz spre boala simptomatic, riscul de progresie fiind net superior celui al MGUS. Totui, exist pacieni care rmn asimptomatici mai muli ani de la diagnostic. Timpul pn la progresie este de aproximativ 3-4 ani, n funcie de criteriile de definire ale SMM. Studii diferite au evaluat riscul de progresie spre MM ca fiind de circa 10% pe an. Factori de risc Determinarea prezenei de plasmocite circulante prin tehnici de imunofluorescen nu sunt disponibile n mod curent [15] Nivelul componentei i tipul de imunglobulin:

Prezena (la examenul IRM) a unor leziuni osoase la pacienii asimptomatici crete riscul de progresie, cu reducerea intervalului liber de boal de la 5 ani la 1.5 ani.

proteina monoclonal <3 g/dl i tipul IgG (aproximativ 45% dintre pacieni) timp median pn la progresie 4 ani proteina monoclonal >3 g/dl sau tipul IgA (aproximativ 45% din pacieni) timp median pn la progresie 2 ani proteina monoclonal >3 g/dl i tipul IgA timp median pn la progresie 9 luni.

TRATAMENT Atitudinea standard pentru ambele proliferri premaligne este reprezentat de supraveghere, fr terapie. Pacienii cu MGUS cu risc sczut vor fi reevaluai la 6 luni de la diagnostic, apoi la 2 ani interval sau dac apar elemente care sugereaz progresia.

Gammapatii monoclonale

93

Pacienii cu MGUS cu risc crescut trebuie reevaluai la 6 luni de la diagnostic, apoi anual pe durat indefinit, i ar putea fi introdui n protocoale de chimioprofilaxie (dehidroepiandrosteron [DHEA], anakinra, celecoxib). Pacienii cu SMM vor fi evaluai la fiecare 3-4 luni, iar tratamentul se va temporiza pn la apariia unor semne clare de evolutivitate. La pacienii asimptomatici, dar cu semne radiologice de leziuni osoase, terapia trebuie iniiat ct mai rapid [16,17]. Mielomul multiplu Mielomul multiplu (MM, mielomul plasmocitar, mielomatoza, boala Kahler) este o neoplazie a liniei limfocitare B, caracterizat prin proliferarea necontrolat i acumularea la nivelul mduvei hematopoietice a unei clone de plasmocite, i supraproducia unei proteine monoclonale (detectabil la nivel electroforetic dup acumularea a 5 x 109 plasmocite patologice) [18-20]. Elementele sugestive pentru diagnosticul de MM sunt: prezena unei cantiti crescute i omogene de imunoglobuline monoclonale sau de fragmente ale acestora n ser i/sau urin (proteinuria Bence-Jones) infiltrat plasmocitar al mduvei osoase i/sau al altor esuturi leziuni osteolitice asociate sau nu cu dureri osoase sau fracturi patologice prezena frecvent a anemiei secundare datorat invaziei medulare plasmocitare n unele cazuri, prezena insuficienei renale i a hipercalcemiei. EPIDEMIOLOGIE MM reprezint 1% din cancere, n totalitate, i 10% din neoplaziile hematologice. Incidena brut n Europa este de 6.0 cazuri/100.000 locuitori/an i crete cu vrsta; mortalitatea este de 4.1 cazuri/100.000 locuitori/an. Mediana vrstei la diagnostic este de 63-70 ani, incidena la vrste mai tinere fiind mult mai redus (doar 13% dintre pacieni au <50 ani la diagnostic, i 2% <40 ani). Boala survine la toate rasele, dar cu o frecven mai sczut la populaia asiatic, iar incidena la rasa neagr este dubl fa de cea la rasa alb.

Gammapatii monoclonale

94

MM pare a surveni mai frecvent la brbai (4.7 cazuri/100.000 brbai i 3.3 cazuri/100.000 femei) [1,18,21]. ETIOLOGIE Etiologia MM rmne, ca i pentru alte neoplazii, o necunoscut. Se discut rolul mai multor factori etiologici. Expunerea la aciunea acestora pare a antrena un risc sporit de apariie a bolii, dar implicarea lor nu constituie o certitudine [1,18,19,21,23]. Expunerea la radiaii

Expuneri profesionale

inciden crescut printre supravieuitorii atacului nuclear din Japonia, printre cei care au fost n zonele de testare a armelor nucleare, la cei cu expunere profesional, dar nu i printre cei cu iradiere diagnostic i terapeutic. agricultur: praf de cereale, semine, animale, utilaje, i mai ales insecticide industria metalelor: metalurgie, rafinarea nichelului industria cauciucului industria lemnului i hrtiei industria petrolier, a lacurilor i vopselelor: benzen i derivai, hidrocarburi aromate

Factori genetici i familiali Condiii de via

agregarea familial (n unele cazuri) a MM sau altor gammapatii monoclonale relaia ntre anumite antigene HLA i mielom corelaia MM cu fumatul, consumul de alcool, unele medicamente, utilizarea vopselelor de pr rmne de evaluat boli alergice, boli musculo-scheletice, artrita reumatoid

Stimularea antigenic cronic (controversat)

PATOGENIE Morfologia tipic a clonei de celule plasmocitare proliferate neoplazic n MM este cea a unui plamocit matur care, n mod normal, reprezint stadiul terminal al diferenierii liniei limfocitare B. Sub aspect fenotipic, aceste celule exprim imunoglobuline citoplasmatice (cIg+), CD38+ (exprimarea intens a acestui marker este o caracteristic a celulelor plasmocitare), CD19+, PCA-1+, CD56+, CD45RO+; numai o minoritate dintre ele exprim CD10(CALLA)+, HLA-DR+ i CD20+. Ca i alte neoplazii hematologice (LLC, LMNH de joas malignitate, LMC, SMD), MM reprezint un proces malign cu evoluie n trepte, multistadial, de la un proces relativ benign spre o faz de nalt malignitate [1,19,20].

Gammapatii monoclonale

95

DIAGNOSTIC Examen clinic Manifestrile clinice prezente la pacienii cu MM sunt reflexia fiziopatologiei bolii i, n primul rnd, consecina proliferrii celulelor mielomatoase i a produciei de protein monoclonal. Debutul real al bolii este adesea asimptomatic, putnd fi marcat doar de modificri ale tabloului biologic (VSH mult accelerat, proteinurie inexplicabil, protein monoclonal evideniat la examenul electroforetic). Odat cu progresia bolii apar manifestri clinice nespecifice ca astenie, fatigabilitate, scdere n greutate, dureri osoase. Debutul clinic este marcat frecvent de dureri osoase, care adesea sunt considerate de origine inflamatorie, degenerativ, putnd ntrzia diagnosticul [1,19].
Manifestri datorate proliferrii tumorale

Proliferarea plasmocitar tumoral afecteaz, de obicei, scheletul axial i extremitile proximale ale oaselor lungi. n majoritatea cazurilor survin leziuni osteolitice, asociind osteoporoz generalizat. Durerea osoas (70% dintre pacieni n momentul diagnosticului) poate lua iniial aspectul unei dureri cu caracter inflamator, ulterior devenind mai persistent, mai intens, cednd greu sau deloc la medicaia antialgic sau antiinflamatorie uzual. Deformrile osoase pot fi determinate de apariia de tumori localizate (plasmocitom), adesea la nivelul calotei craniene. Fracturile pe os patologic (la debut, ocazionnd diagnosticul, sau n evoluie) pot aprea la orice nivel (mai frecvent coloan i grilaj costal). Fracturile vertebrale influeneaz negativ prognosticul cazului, indiferent dac sunt cu tasare (scurtri ale trunchiului, deformri ale coloanei), sau cu protruzie (compresiune medular, manifestri neurologice). Cnd sunt extinse, leziunile osteolitice pot determina hipercalcemie manifest (astenie, fatigabilitate, poliurie, sete, greuri, vrsturi, anorexie i constipaie, alterarea strii de contien, confuzie, stupoare). Hipercalcemia acut reprezint o urgen medical, impunnd recunoatere i tratament rapid. Proliferarea plasmocitar infiltreaz mduva osoas, cu reducerea spaiului vital pentru celulele autohtone, conducnd la insuficien medular cu citopenii variabile, manifeste sau nu.

Gammapatii monoclonale
Manifestri datorate prezenei proteinei monoclonale

96

Prezena imunglobulinei monoclonale n cantitate mare poate antrena un sindrom de hipervscozitate:

Proteina monoclonal poate avea un comportament autoanticorp, fiind dirijat mpotriva unor structuri proprii:

semne generale (astenie, fatigabilitate, anorexie) tulburri vizuale i aspecte particulare la examenul fundului de ochi vase cu aspect de crnai, hemoragii i exudate retiniene manifestri neurologice (cefalee, ameeli, vertij, mergnd pn la somnolen, stare confuzional, stupor i com, ca urmare a ocluziilor vasculare intracerebrale); eventual manifestri de tip AVC (pareze, crize jacksoniene) fenomene de decompensare cardiac (mai ales la vrstnici sau cei cu afeciuni cardiace subjacente) hemoragii cu diferite localizri (agravate de activitatea de anticorp a componentei monoclonale asupra factorilor coagulrii) manifestri dermatologice (sindrom Raynaud, purpur vascular, livedo reticularis, infarcte ale extremitilor cu sau fr gangren).

de

tip

La unii pacieni, proteinele monoclonale se pot manifesta ca crioglobuline care precipit la rece conferind pacientului o sensibilitate crescut la temperaturi sczute (acrocianoz, urticarie la rece, parestezii, fenomen Raynaud; n situaii extreme se poate ajunge la hemoragii, tromboze, gangrene ale extremitilor). La aproximativ 10% dintre pacieni, prin modificri ale proteinei monoclonale, poate surveni o amiloidoz secundar, ca o complicaie evolutiv.
Susceptibilitate crescut la infecii

eritrocite boala hemaglutininelor la rece, tendina la formarea de rulouri trombocite afectarea funciilor plachetare cu favorizarea hemoragiilor mielin (mai ales IgM, 80% din cazuri) neuropatie senzitivo-motorie demielinizant factori ai coagulrii (II, V, VII, VIII, fibrinogen) fenomene hemoragice factorul von Willebrand lipoprotein hiperlipemie i xantoame hormoni tiroidieni (T3, T4) hipotiroidie structuri ale peretelui vascular manifestri de tip vasculitic

Deficitul imun al pacienilor cu MM se datoreaz coroborrii mai multor factori:

scderea produciei i deci, i a concentraiei serice a Ig normale afectarea rspunsului imun humoral, mai ales cel primar deficit n diferenierea celulelor pre-B n formele mature deficit n diferenierea celulelor cu memorie n celule productoare de anticorpi scderea numrului de celule T helper CD4+ deficit al funciei complementului i granulocitelor

Gammapatii monoclonale

97

Aceste perturbri favorizeaz o inciden crescut a infeciilor, cu diverse localizri, mai ales cu germeni ncapsulai ca S. pneumoniae, H. influenzae. Odat cu evoluia bolii, crete incidena infeciilor cu germeni Gram-negativi i S. aureus. Afectarea funciei renale este constant n MM, putnd fi prezent de la diagnostic (alterarea clearance-ului de creatinin 47% dintre brbai, 53% dintre femei), sau survenind n evoluie; este mai frecvent n formele secretante de IgD, urmnd cele cu IgA i cu IgG. Cauza principal este eliminarea la nivel renal a lanurile uoare (proteina Bence-Jones), care antreneaz modificri secveniale ce conduc n final la tabloul de tubulopatie mielomatoas. Ali factori pot contribui la agravarea alterrii renale sunt: hipercalcemia cu hipercalciurie, hiperuricemia prin distrucie celular, amiloidoza. Uneori, apare un tablou de insuficien renal acut, favorizat de hipercalcemie, deshidratare, infecii, medicamente (AINS, interferon, antibiotice nefrotoxice). n majoritatea cazurilor, funcia renal se amelioreaz sub tratamentul bolii.
Alte manifestri

Afectarea renal

Manifestri neurologice

Manifestri cutanate

sindrom de compresiune medular (plasmocitom / fractur vertebral) invazia mielomatoas a meningelui sau bazei craniului (paralizie de nervi cranieni) polineuropatie senzitivo-motorie moderat (areflexie, dureri, ataxie) leucoencefalie multifocal encefalopatie hipercalcemic vasculita leucocitoclazic n cadrul sindromului de hipervscozitate n cadrul crioglobulinemiilor n cadrul amiloidozei i depunerilor de lanuri uoare plasmocitom cutanat n cadrul sindromului POEMS

Manifestri cardiovasculare Boli asociate

n cadrul sindromului de hipervscozitate (decompensare cardiac) infiltrarea cu amiloid i cardiomiopatie restrictiv sau dilatativ la pacienii cu supravieuire suficient de lung, mai ales cu tratamente citostatice multiple, se semnaleaz apariia, n evoluie, a unei a doua neoplazii (cancere de sn, intestin, ci biliare, mai rar leucemii acute).

Gammapatii monoclonale

98

Investigaii paraclinice Examenul hematologic

Viteza de sedimentare a eritrocitelor Analiza proteinelor serice

mult accelerat (>100 mm/1h)

anemie normocrom, normocitar, aregenerativ (60-65% din cazuri la diagnostic 100% n evoluie), ce poate fi accentuat de creterea volumului plasmatic prin efectul osmotic al proteinei monoclonale; prezena de rulouri (fiicuri) eritrocitare pe frotiul de snge periferic sugereaz diagnosticul liniile granulocitar/trombocitar afectate variabil, n funcie de infiltraia plasmocitar medular, activitatea de tip autoanticorp a proteinei monoclonale, tratamentele primite

Analiza urinei

hiperproteinemie cu prezena la electroforez a unui vrf ngust, nalt, localizat (peak monoclonal), asociind hipogammaglobulinemie (10% din cazuri); componenta monoclonal poate migra n zona - (mai frecvent) sau -globulinelor analiza imunelectroforetic, imunofixarea i imunodifuziunea permit identificarea i cuantificarea componentei monoclonale n serul a aproximativ 90% din pacieni (restul fiind forme non-secretante sau non-excretante). n 55% din cazuri aceasta este IgG, 25% IgA, 1% IgD, 1% IgM, iar aproximativ 20% secret lanuri uoare cu un raport / de 2:1 prezena proteinei monoclonale Bence Jones (80% din cazuri); electroforeza urinar permite diferenierea ntre proteinuria selectiv (tubular) i cea neselectiv (glomerular), iar imunoelectroforeza i imunofixarea evideniaz componenta monoclonal. creterea creatininei serice (>50% din cazuri la diagnostic); clearance-ul creatininei este un test mai sensibil. creterea calcemiei (>30% dintre pacieni la diagnostic)

Analiza funciei renale Ionograma

Examenele imagistice

Examinarea mduvei osoase hematoformatoare decisiv pentru diagnosticul MM

analiza punciei medulare (mielograma) i a biopsiei osoase

Examenul radiologic osos standard pentru screening-ul la diagnostic i supravegherea leziunilor osoase (evideniaz >75% din cazuri). Leziunile tipice sunt de tip osteolitic (lacune multiple, rotunde, fr condensare periferic sau reacie periostic leziuni de osteoporoz difuz, eventual fracturi patologice costale/vertebrale), necesitnd diagnostic diferenial cu metastazele carcinomatoase (sn, tiroid). Leziunile condensante sunt rare (mai frecvent post-chimio-/radioterapie). n 20% din cazuri radiografiile sunt normale. Scintigrama osoas indicaii limitate (sensibilitate inferioar radiografiei standard) Examenul IRM util la pacientii cu radiografii normale i n evaluarea cazurilor cu invazie a esuturilor moi, de elecie pentru cazurile n care se suspicioneaz invazia canalului medular sau un plasmocitom osos solitar. Examenul CT sensibilitate superioar radiologiei standard n detectarea leziunilor osteolitice mici, util n cazurile simptomatice fr leziuni evidente pe radiografie, i n evaluarea teritoriilor mai greu accesibile (coaste, stern, omoplat) Examenul PET util n detectarea leziunilor oculte i n studiul plasmocitomului solitar

Gammapatii monoclonale

99

Alte analize

prezena n aspiratul medular a >15-20% plasmocite imature (v.n. 5-10%) este n favoarea diagnosticului, mai ales cnd celulele sunt aezate n plaje; gradul de asincronism nucleocitoplasmatic se coreleaz cu agresivitatea bolii. biopsia poate rmne negativ (plasmocitoamele solitare, cazurile incipiente, formele cu cretere multinodular i nu interstiial) [1,18-19]. dozarea acidului uric hiperuricemie (accentuat mai ales post-terapeutic) dozarea LDH i 2 -microglobulinei markeri indireci ai volumului tumoral i rol prognostic dozarea fosforului seric hiperfosfatemie dozarea proteinei C reactive rol prognostic examen citogenetic i/sau prin FISH al celulelor tumorale rol prognostic

Unele examene sunt necesare numai n anumite circumstane: biopsia unor mase tumorale determinarea vscozitii sangvine osteodensitometrie
rol prognostic rol prognostic diagnosticarea plasmocitoamelor osoase/extraosoase suspicionarea sindromului de hipervscozitate n formele cu leziuni de osteoporoz difuz

determinarea raportului lanutilor uoare libere serice determinarea indexului de proliferare plasmocitar (IPP) Investigaii citogenetice Studiul citogenetic clasic al MM este dificil, datorit activitii proliferative reduse a clonei celulare neoplazice, gradului variabil de infiltrare medular de ctre celulele tumorale i complexitii modificrilor numerice i structurale semnalate. Prezena de anomalii cromosomiale la examenul convenional (20-60% dintre pacieni, procentaj mult crescut n stadiile avansate [III]) ar putea fi asociat cu progresia bolii, i nu cu iniierea ei, i determin un prognostic mai rezervat. Studiul anomaliilor cromozomiale cu ajutorul citometriei de flux i tehnicii FISH au evideniat anomalii citogenetice la peste 90% dintre pacieni. Majoritatea cazurilor prezint o combinaie de anomalii structurale i numerice, i doar 10-12% prezentau doar anomalii structurale.
anomalii structurale similare celor ntlnite n alte proliferri B: translocaii implicnd 14q32 (20-30% din cazuri) t(11;14)(q13;q32), t(8;14)(q24;q32), t(14;18)(q32;q21), deleia crs 13, anomalii ale crs 1 (40%), crs 16, crs 19. anomalii numerice hiperdiploidia (48-75 cromosomi)

Gammapatii monoclonale

100

Analiza prin metode de biologie molecular a celulelor mielomatoase sugereaz implicarea alterrii unor oncogene sau gene supresoare de tumori (c-myc, ras; p53) n patogeneza MM [6,32,33,34].
DIAGNOSTIC POZITIV

Prezena acuzelor menionate asociate cu hiperproteinemie, prezena unei componente monoclonale la electroforez (confirmat de imunelectroforez i imunofixare), i infiltraie medular cu celule plasmocitare imature cu anomalii morfologice, permite diagnosticul de MM. n cazul unei suspiciuni de MM se impune realizarea unui bilan clinicobiologic complet care s permit diagnosticul bolii, eliminarea unui alt context patologic cu manifestri similare, i ncadrarea stadial [26].
TABEL 2. Bilanul diagnostic clinico-biologic n cazul suspiciunii de MM
Anamnez i examen clinic complet Hemogram complet (inclusiv frotiu de snge periferic) Examenele biochimice (inclusiv uree, creatinin, clearance-ul creatininei) Ionograma seric (inclusiv calciului ionic i total) Electroforeza i imunelectroforeza proteinelor serice i n urina din 24 ore Determinarea prezenei proteinei Bence-Jones n urin i dozarea ei pe 24 ore Determinarea vscozitii sanguine Radiografii osoase (calot cranian, grilaj costal, coloan vertebral, bazin, humerus i femur) Mielograma ( biopsia osoas) i determinarea indexului de proliferare plasmocitar medular LDH, 2 -microglobulina, proteina C reactiv, VSH

TABEL 3. Criterii de diagnostic ale MM

Criteriile Salmon-Durie Majore Plasmocitom la biopsia tisular Infiltraie medular cu peste 30% plasmocite Peak monoclonal globulinic la electroforeza proteinelor serice (IgG>35g/l, IgA>20g/l), prezena de lanuri uoare >1g/24h, la electroforeza proteinelor urinare Minore Infiltraie medular cu 10-30% plasmocite Peak monoclonal la electroforeza proteinelor serice, dar sub valorile de mai sus Leziuni osteolitice Criteriile Kyle-Greipp Paraprotein n ser (>30 g/l) sau urin Biopsie medular cu >10% plasmocite sau agregate plasmocitare Unul sau mai multe din elementele urmtoare (care nu pot fi atribuite unei alte cauze): - anemie - leziuni osteolitice / osteoporoz i >30% plasmocite n mduva osoas - index de proliferare plasmocitar >1% - insuficien renal - hipercalcemie

Gammapatii monoclonale

101

Asocierea unui criteriu Salmon-Durie minor cu unul major (1m+1M) sau a trei criterii minore (3m), dintre care primele dou sunt obligatorii, permit diagnosticul. Comitetul de studiu al leucemiei cronice i mielomului din cadrul National Cancer Institute (S.U.A.) a formulat 3 criterii necesare pentru diagnostic: imunoglobulin monoclonal seric n concentraie >3 g/dl plasmocitoz medular >10% leziuni osteolitice fr alt etiologie posibil
DIAGNOSTIC DIFERENIAL

alte gammapatii monoclonale (gammapatia monoclonal benign, MGUS, macroglobulinemia Waldenstrm, boala lanurilor grele, amiloidoza) creterea imunglobulinelor i/sau plasmocitoza medular din colagenoze, vasculite, boala complexelor imune, ciroz, alte limfoproliferri cronice (LLC, LMNH, BH) leziunile osoase litice (metastaze cu punct de plecare pulmonar, prostatic, mamar, renal) sau osteoporotice (dezechilibre metabolice n hiperparatiroidism, boli renale) STADIALIZARE Stadiul MM este dat de masa tumoral/ masa celular mielomatoas prezent n organism la un moment dat, care poate fi determinat experimental prin evaluarea raportului ntre rata de sintez a componentei monoclonale de ctre organism i de ctre fiecare celul mielomatoas (pe culturi celulare in vitro). Durie i Salmon au utilizat criterii care exprim indirect masa tumoral (valoarea hemoglobinei, calcemia, cantitatea de protein monoclonal prezent n ser, cantitatea de protein Bence-Jones eliminat zilnic n urin i aspectul radiologic al oaselor int), n funcie de care grupeaz boala n trei stadii (I-III). Prezena sau absena alterrii funciei renale subclasific fiecare stadiu n B, sau respectiv A [27].
TABEL 4. Stadializarea Salmon-Durie a MM
Stadiul I (mas tumoral mic: <0.6 x 1012 celule/m2) Toate criteriile de mai jos:

Gammapatii monoclonale
Hemoglobina >10 mg/dl sau Ht >32% Calciul seric normal (<12 mg/dl) Structur osoas normal / plasmocitom solitar pe radiografiile osose Proteina monoclonal la niveluri sczute: IgG < 5 g/dl, IgA < 3 g/dl Proteina Bence-Jones urinar <4 g/24h Stadiul II (mas tumoral intermediar: 0.6-1.2 x 1012 celule/m2) Toi cei care nu se ncadreaz n categoriile de MM cu mas tumoral mic sau mare Stadiul III (mas tumoral mare: >1.2 x 1012 celule/m2) Toate criteriile de mai jos: Hemoglobina <8.5 mg/dl Calciul seric >12 mg/dl Leziuni osteolitice avansate Proteina monoclonal la concentraii crescute: IgG > 7 g/dl, IgA > 5 g/dl Proteina Bence-Jones urinar >12 g/24h Subclasificare A: Funcia renal normal (creatinina <2 mg/dl) B: Funcia renal alterat (creatinina >2 mg/dl)

102

PROGNOSTIC Prognosticul bolii poate fi exprimat prin durata de supravieuire a pacienilor, care variaz de la cteva luni pn la 10 ani, cu o median de 30-36 luni [28-35]. Principalii factori care influeneaz prognosticul sunt: Factori legai de capacitatea proliferativ a clonei maligne indexul de proliferare plasmocitar (IPP) (Plasma Cell Labeling Index, PCLI) >1% se refer la procentul de celule mielomatoase ce sufer mitoze la un moment dat. timidinkinaza seric (TKS) crescut prezena plasmoblatilor n mduva osoas prezena de plasmocite circulante expresia genei multi-drug resistance (MRD) n celulele tumorale prezena anumitor anomalii genice Factori legai de volumul tumoral LDH i/sau 2 -microglobulina crescut stadiul clinico-biologic Salmon-Durie Factori legai de funcia renal ureea i creatinina (clearance-ul creatininei) crescute Factori legai de interaciunea ntre tumor i organism IL-6 i sIL-6R serice crescute

Gammapatii monoclonale

103

proteina C reactiv (CRP) crescut IL-2 i celulele circulante CD38+ angiogeneza (densitatea vascular mare) [2] Ali factori procentul de celule mielomatoase circulante albumina seric sczut anemia Deoarece marea majoritate a pacienilor cu MM sunt clasificai de la diagnostic n stadiul III Salmon-Durie, acest tip de stadializare nu s-a dovedit foarte util n identificarea pacienilor cu risc, ceea ce poate afecta decizia terapeutic corect. Drept consecin, au fost ncercate diferite combinaii de factori de prognostic pentru a stratifica pacienii n grupe de risc cu supravieuiri variabile. 2 -microglobulina ( 2 m) s-a dovedit un marker de prognostic independent fiabil, permind, alturi de IPP, ncadrarea pacienilor n grupe de risc [3]:
Risc sczut Risc intermediar Risc crescut 2 m + IPP sczute 2 m / IPP crescut 2 m + IPP crescute supravieuire median 71 luni supravieuire median 40 luni supravieuire median 16 luni

Concentraia seric a CRP, ca marker surogat al IL-6, este un factor prognostic independent de 2 m. Combinnd cei doi parametri, pacienii pot fi stratificai n 3 grupe cu prognostic distinct sub terapia standard:
Risc sczut Risc intermediar Risc crescut 2 m <6 mg/l + CRP sczut 2 m / CRP crescut 2 m >6 mg/l + CRP crescut supravieuire median 54 luni supravieuire median 27 luni supravieuire median 6 luni

Pe baza analizei datelor a 11.171 de pacienti cu terapii standard i high-dose, The International Myeloma Working Group (IMWG) a formulat sistemul internaional de stadializare (SIS), cu utilitate practic mai mare [4]:
Risc sczut Risc intermediar Risc crescut 2 m <3.5 mg/l + albumin >3.5 g/dl supravieuire median 62 luni 2 m <3.5 mg/l + albumin < 3,5 g/dl 2 m 3.5-5.5 mg/l + albumin > 3.5 g/dl supravieuire median 44 luni 2 m >5.5 mg/l supravieuire median 29 luni

Gammapatii monoclonale

104

PRINCIPII DE TRATAMENT MM este o afeciune cu potenial curabil redus, scopul principal al tratamentului fiind asigurarea unei durate de supravieuire ct mai mare cu o calitate a vieii optim, prin stoparea progresiei clonei maligne, tratarea bolii osoase (limitarea extensiei leziunilor distructive osoase i prevenirea deformrilor i fracturilor patologice), prevenirea i tratamentul durerii (simptom central al bolii) i al complicaiilor. Tratamentul clasic, specific bolii, cuprindea dou opiuni terapeutice, utilizate separat sau n combinaie: chimioterapia i radioterapia. Ulterior, au fost introdui corticoizii high-dose, grefa autolog/alogen de celule stem, molecule antiangiogenice, inhibitori de proteasom, cu avantaje clare fa de terapia clasic [1,18,19,37,38,39]. Radioterapia Radioterapia (RT) are n general doar un rol paliativ n MM. Indicaiile de elecie sunt: leziunile osoase dureroase, rezistente la chimioterapie (rol antialgic) fracturile patologice i alte leziuni litice (rol de consolidare) leziunile tumorale compresive pe structuri de vecintate (compresie medular etc.) plasmocitomul solitar formele extramedulare Utilizarea RT este, n general, limitat de efectul mielosupresor i de rezultatele relativ tranzitorii, leziuni noi survenind ulterior, n alte teritorii. RT se aplic focalizat, pe leziunea vizat. n scop antalgic se prefer o doz total (DT) unic crescut (ex. 8 Gy) celor fracionate (ex. 30 Gy n 2 sptmni). Leziunile mielomatoase rspund n general la doze reduse, de 5-15 Gy. Leziunile compresive medulare, ca i unele leziuni litice mari, pot necesita administrarea unei DT de pn la 30 Gy, fracionate pe o durat de 3 sptmni. Iradierea hemicorporal (cranial 7.5 Gy i caudal 10 Gy) poate fi folosit n scop paliativ, cu rezultate acceptabile, i n formele rezistente la alte terapii. RT mai face parte, alturi de chimioterapie, din terapia de condiionare pentru grefele medulare (iradiere corporal total cu doze fracionate de 2,5 Gy).

Gammapatii monoclonale

105

Chimioterapia Reprezint tratamentul de elecie, innd seama c boala este, cel mai adesea, sistemic. Pacienii asimptomatici, n stadiul I de boal, fr implicare renal, nu trebuie tratai. Supravegherea periodic va avea n vedere (ca semne de evolutivitate): creterea proteinei monoclonale circulante, creterea 2 m, creterea IPP >1%. Trebuie tratai pacienii asimptomatici, dar n stadiul II (prevenirea complicaiilor), cei simptomatici (complicaii, markeri de evolutivitate tumoral), i cei cu afectare renal (n multe cazuri poate fi reversibil, sub tratament) Tratamentul corect va antrena o ameliorare clinic i biologic n majoritate cazurilor. Pentru aprecierea rspunsului terapeutic se vor lua n considerare criteriile Karnofsky: scderea concentraiei componentei monoclonale serice i urinare scderea 2 -microglobulinei creterea valorilor hemoglobinei dispariia leziunilor osteolitice normalizarea imunoglobulinelor corecterea hipercalcemiei Opunile terapeutice pentru pacienii cu mielom simptomatic variaz de la pulsurile de dexametazon thalidomid, terapia convenional pn la CHT high-dose urmat de alo-/autogrefa de celule stem. Alegerea terapiei este determinat, n mare parte, de vrst i statusul de performan al pacientului, i trebuie adaptat preferinelor acestuia. Tratamentul convenional Chimioterapia (CHT) convenional cu ageni alkilani prelungete supravieuirea median a pacienilor simptomatici la 40-46 luni pentru cei cu stadiul I, 35-40 luni n stadiul II i 24-30 luni n stadiul III la diagnostic [40-42]. Monoterapia
Melfalan (Melphalan, Alkeran)

Tratamentul standard al bolii a fost reprezentat (1960) de asocierea melfalan-prednison (MP, cura Alexanian). Aceasta tinde s fie mai puin utilizat, mai ales la pacienii candidai la transplantul de celule stem, dar i pstreaz utilitatea la pacienii mai n vrst, la care se nregistreaz o toleran bun (efecte secundare: mielosupresie tardiv, i posibil

Gammapatii monoclonale

106

insuficien renal). Se pot utiliza urmtoarele varinte ale protocolului MP:

Melfalan Prednison Melfalan Prednison 8-9 mg/m2 (1 mg/kg) /zi 100 mg/zi P.O. P.O. zilele 1-4 zilele 1-4

8-9 mg/m2 (1 mg/kg) /zi P.O. zilele 1-4 80 mg/zi P.O. zilele 1-4 60 mg P.O. ziua 5 40 mg P.O. ziua 6 Se repet la fiecare 4-6 sptmni (n funcie de masa tumoral i rspunsul terapeutic)

Melfalan 16 mg/m2 I.V. ziua 1 Prednison 100 mg/zi P.O. zilele 1-4 Se repet la fiecare 2 sptmni, ulterior (dup obinerea rspunsului terapeutic) la 4 sptmni.

Ciclofosfamid (Endoxan)

Ciclofosfamid este un agent alkilant eficace, mai toxic asupra celulelor n activitate, cu efect doz-dependent; se administreaz n asociere cu prednison, n mai multe scheme:
Ciclofosfamid 1.000 mg/m2 Prednison 100 mg/zi Se repet la fiecare 3-4 sptmni. Ciclofosfamid 250 mg/m2/zi Prednison 100 mg/zi Se repet la fiecare 3-4 sptmni. Ciclofosfamid 300 mg/m2 Prednison 100 mg/zi Se repet sptmnal. Ciclofosfamid 60-150 mg/m2/zi I.V. P.O. P.O. P.O. I.V. / P.O. P.O. P.O. ziua 1 zilele 1-4 zilele 1-4 zilele 1-4 ziua 1 zilele 1,3,5,7,9... continuu

Alte medicamente utilizate n monoterapie (n asociere cu prednison) sunt ifosfamid (Holoxan) n doze similare cu ciclofosfamid carmustin (BCNU) 150 mg/m2 la fiecare 4-6 sptmni Polichimioterapia Asocierea de droguri citostatice a fost introdus n tratamentul MM la nceputul anilor 70, utilizndu-se protocoale cum ar fi VBMCP (vincristin, BCNU, melfalan, ciclofosfamid, prednison), VMCP (aceeai,

Gammapatii monoclonale

107

fr BCNU), VBAP (vincristin, BCNU, adriamicin, prednison), alternarea curelor VBAP/VMCP. Comparaia cu cura standard (Alexanian) a evideniat superioritate n termenii numrului de rspunsuri, dar fr avantaj asupra supravieuirii; polichimioterapia pare mai util n cazurile cu prognostic rezervat i n a doua linie de tratament (forme rezistente sau reevoluate). Protocolul VAD (vincristin, doxorubicin, dexametazon) este mai eficace, cu rezultate superioare fa de cura clasic; rspunsul (reducerea masei tumorale) este rapid, iar administrarea nu este influenat de funcia renal. Este util n special la pacienii care au o gref n perspectiv. Au fost create variante ale protocolului VAD n scopul ameliorrii rspunsului terapeutic i a duratei acestuia: asocierea de ciclofosfamid (C-VAD), nlocuirea adriamicinei cu mitoxantron (MOD) sau idarubicin (VID) [52].
TABEL 5. Polichimioterapia n MM
VBMCP Vincristin 1 mg/m2 BCNU 20 mg/m2 Melfalan 8 mg/m2/zi Ciclofosfamid 400 mg/m2 Prednison 20 mg/m2/zi Se repet la fiecare 5 sptmni. VMCP/VBAP Vincristin 1 mg/m2 Melfalan 6 mg/m2/zi Ciclofosfamid 125 mg/m2/zi Prednison 60 mg/zi Se repet la fiecare 3 sptmni. Alternativ cu: Vincristin 1 mg/m2 BCNU 30 mg/m2 Adriamicin 30 mg/m2 Prednison 60 mg/zi Se repet la fiecare 3 sptmni. VAD Vincristin 0.4 mg/m2 Doxorubicin 9 mg/m2/zi Dexametazon 40 mg/zi Se repet la fiecare 4 sptmni. I.V. I.V. I.V. P.O. ziua 1 ziua 1 ziua 1 zilele 1-4 I.V. I.V. P.O. I.V. P.O. ziua 1 ziua 1 zilele 1-4 ziua 1 zilele 1-14

I.V. P.O. P.O. P.O.

ziua 1 zilele 1-4 zilele 1-4 zilele 1-4

I.V. I.V. I.M.

ziua 1 zilele 1-4 zilele 1-4,9-12,17-20

Gammapatii monoclonale

108

Corticosteroizii Corticosteroizii (introdui n tratamentul MM de ctre Salmon) pot fi utilizai ca agent terapeutic unic, sau (mai frecvent) n asociere cu ageni citostatici. Dexametazona singur, n doze de 40 mg/zi, administrat n zilele 1-4, 912 i 17-20, n cure lunare, are (se pare) aceeai eficacitate ca protocolul MP, antrennd o rat a rspunsurilor relativ ridicat chiar i n cazurile refractare (pn la 40-50%, n funcie de numrul de receptori pentru glucocorticoizi, prezeni pe celulele mielomatoase); monoterapia este particular util la pacienii cu insuficien renal sau citopenii. Thalidomid prezint mecanisme de aciune multiple: efecte imunomodulatorii (inducerea secreiei de IFN- i IL-2 de ctre celulele T citotoxice, inhibarea produciei de TNF-, IL-6 i VEGF n micromediul medular) prevenirea inducerii leziunilor ADN de ctre radicalii liberi de oxigen suprimarea angiogenezei stimularea efectelor citotoxice mediate celular modularea expresiei unor molecule de adeziune celular inhibarea transcripiei NF-B i activitii COX-1 i -2 Doza optim nu este nc precizat. Thalidomid este utilizat n doze iniiale de 200 mg/zi, crescnd treptat (1-2 sptmni) la 400 mg/zi, n funcie de toleran; n asocierile cu alte medicamente, nu se utilizeaz doze >200 mg/zi. Asocierea de thalidomid la terapiile convenionale (MP, MD) a antrenat un procent mai mare de efecte adverse, dar cu rate de recdere mai mici (33% vs. 49%) i o supravieuire la 2 ani superioar (54% vs. 27%). Administrarea de doze mici (50-100 mg/zi), mai ales ca terapie de ntreinere, pentru reducerea efectelor secundare la distan, este n studiu. Durata optim a tratamentului cu thalidomid, la pacienii care rspund la tratament, nu este precizat. n general, se recomand continuarea terapiei ct timp este bine tolerat. Efectele secundare ale thalidomid sunt: astenie, sedare constipaie rash cutanat
Thalidomid

Agenii antiangiogenici

Gammapatii monoclonale

109

neuropatie periferic (doz-limitant, n cazul utilizrii pe intervale mai lungi) accidente trombotice i tromboembolice edeme hipotiroidism bradicardie impoten [44,45,46,47]
1-3% n monoterapie 10-15% n asocieri terapeutice (MPT, MDT, i mai ales VAD, C-VAD)

Lenalidomid (Revlimid)

Lenalidomid este un nou agent imunomodulator, mult mai puternic decat thalidomid, care i-a demonstrat eficacitatea n MM prin potenarea eficacitii steroizilor i o toxicitate redus fa de cea a thalidomid.
TABEL 6. Tratamentul cu ageni antiangiogenici n MM
Thalidomid monoterapie Thalidomid 200-400 mg Se repet la fiecare 4 sptmni. ThalDex Thalidomid 200 mg Dexametazon 40 mg/zi Se repet la fiecare 4 sptmni. MPT Melfalan 4 mg/m2 Prednison 40 mg/m2 Thalidomid 100 mg/zi Se repet la fiecare 4 sptmni. MDT Melfalan 8 mg/m2 Dexametazon 40 mg/zi Thalidomid 300 mg/zi Se repet la fiecare 5 sptmni. CTD Ciclofosfamid 50 mg/zi Thalidomid 200-800 mg/zi Dexametazon 40 mg Se repet la fiecare 3 sptmni. Lenalidomid monoterapie Lenalidomid 25-30 mg/zi Se repet la fiecare 4 sptmni. R-MP P.O. zilele 1-28

P.O. P.O.

zilele 1-28 zilele 1-4,9-12,17-20

P.O. P.O. P.O.

zilele 1-7 zilele 1-7 zilele 1-28

P.O. P.O. P.O.

zilele 1-4 zilele 1-4 zilele 1-4

P.O. P.O. P.O.

zilele 1-21 zilele 1-21 zilele 1-4

P.O.

zilele 1-21

Gammapatii monoclonale
Lenalidomid 5-10 mg/zi P.O. Melfalan 0.18-0.25 mg/kg/zi P.O. Prednison 2 mg/kg/zi P.O. Se repet la fiecare 4 sptmni. zilele 1-21 zilele 1-4 zilele 1-4

110

Inhibitorii proteasomici Bortezomib (PS-341, Velcade) este primul inhibitor de proteasom care a primit aprobarea FDA pentru utilizarea n terapia MM, avnd un efect citotoxic direct i unul indirect, prin intermediul micromediului medular. Una din consecinele majore ale inhibiiei proteasomului prin administrarea de bortezomib este acumularea de IB (inhibitor al factorului de transcripie al NF-B), care determin: scderea expresiei unor molecule de adeziune, factori de cretere, factori angiogenici i deci a supravieuirii tumorale scderea nivelurilor proteinelor care previn apoptoza (Bcl-2), declannd eliberarea de citocrom C, activarea caspazei 9 i apoptoza celulelor mielomatoase
TABEL 7. Tratamentul cu bortezomib n MM
Bortezomib monoterapie Bortezomib 1.3 mg/m2/zi Se repet la fiecare 3 sptmni. 1.3 mg/m2/zi Se repet la fiecare 5 sptmni. PAD Bortezomib Doxorubicin Dexametazona i 1.3 mg/m2/zi 9 mg/m2/zi 40 mg/zi I.V. (bolus) I.V. (bolus) zilele 1,4,8,11 (ciclurile 1-8)

i zilele 1,8,15,22 (ciclurile 9-11)

I.V. (bolus) I.V. (bolus) P.O.

zilele 1,4,8,11 zilele 1-4 zilele 1-4,8-11,15-18 zilele 1-4 (ciclurile 2-4)

(ciclul

1)

Se repet la fiecare 3 sptmni.

Efectele adverse ale bortezomib sunt: manifestri gastro-intestinale, astenie, citopenii, neuropatie periferic (30% dintre pacieni, uneori sever). n caz de toxicitate i n funcie de importana ei, dozele pot fi diminuate la 1 sau chiar 0.7 mg/m2 [48,49]. Transplantul de celule stem hematopoietice Eecul terapiei convenionale de a vindeca MM a determinat cercettorii s testeze eficacitatea administrrii unor doze mai mari de citostatice (melfalan), posibil prin dezvoltarea tehnicilor de recoltare a celulelor

Gammapatii monoclonale

111

stem din mduva/sngele periferic al pacientului (autogref) sau de la donor nrudit (alogref), i infuzia lor pentru a promova refacerea hematopoiezei. Transplantul de celule sue hematopoietice (TCSH) reprezint o alternativ terapeutic a pacienilor cu MM (mai ales n cazurile care au reevoluat i cele rezistente la tratamentele convenionale), fiind singura terapie cu potenial curativ.
Autogrefa

Aceast metod utilizeaz celule sue medulare / periferice recoltate de la pacient ntr-un moment de remisiune. Este mai accesibil, limita de vrst fiind mai puin strict (>65 ani), i nu exist problema existenei unui donor compatibil. Terapia standard de condiionare const n administrarea de melfalan 200 mg/m2 (140 mg/m2 la pacieni >70 ani); nu se mai asociaz RT corporal total (total body iradiation, TBI), care suplimenteaz toxicitatea fr a aduce beneficii de supravieuire. Mortalitatea este redus (1-5%, datorit absenei reaciei gref-contra-gazd), circa 50% dintre pacieni putnd fi tratai n regim ambulator. Riscul contaminrii grefonului cu celule mielomatoase scade numrul de remisiuni i crete numrul de recderi. Totui, tehnicile de purjare ale grefonului nu sunt recomandate, deoarece cresc costurile fr un beneficiu evident. Autogrefa simpl dup regimul de condiionare standard antreneaz RC la 2040% dintre pacieni, cu o supravieuire pn la progresie de 1.52 ani i o supravieuire global de 4-5 ani. Rspunsul este superior la cei tratai ct mai precoce dup diagnostic, puin pretratai i cu un status de performan mai bun (ECOG 0-1). Factorii prognostici care influeneaz negativ evoluia post-gref sunt similari cu cei de la diagnostic. Depistarea t(4:14) sau del(17p13) (deleia p53) prin examen citogenetic convenional poate conferi un prognostic extrem de rezervat [5]. Utilizarea de celule stem periferice asigur prinderea mai rapid a grefonului, dar recoltarea se face mai dificil ca n alte boli, necesitnd mai multe citafereze dup mobilizare (doze mari de ciclofosfamid GM-CSF). Autotransplantul poate fi utilizat ca terapie de prim intenie sau cu ocazia primei recderi dup rspunsul obinut la CHT n doze standard. Nu exist diferene n ceea ce privete supravieuirea, dar amnarea

Gammapatii monoclonale

112

transplantului implic necesitatea de mai multe cure chimioterapice, cu toxicitate suplimentar [50-53]. O strategie alternativ este dubla gref, cu cteva variante:

al doilea autotransplant realizat imediat dup recuperarea organismului dup prima autogref RC 41%, supravieuire global median 79 luni colectarea iniial a unui numr de celule stem suficient pentru dou autogrefe, cea de a doua fiind rezervat pentru recdere autogref urmat de o allogref n studiu

Alogrefa

Utilizeaz un grefon (mduv osoas/celule sue periferice obinute prin citaferez) de la un donor compatibil HLA (n principal din fratrie). Dat fiind vrsta maxim admis i ansa de a avea un donor, numrul celor astfel tratabili este redus (5-10%). Terapia de condiionare utilizeaz doze mari de ciclofosfamid sau melfalan (140-200 mg/m2) i TBI. Alogrefa antreneaz morbiditate i mortalitate crescute, datorit reciei gref-contra-gazd (15-30%, n funcie de centrul de transplant). Dintre cei tratai, 30-75% vor intra n remisiune complet, cu o supravieuire la 5 ani de peste 40%, dar cu o rat anual a recderilor de 7% [54,55]. n ncercarea de a reduce mortalitatea legat de gref, meninnd efectul pozitiv, au fost utilizate regimuri de condiionare reduse, nonmieloablative mini-alogrefe care au antrenat reducerea mortalitii la 15-20%. n paralel, susinerea efectului gref-contramielom poate fi realizat prin perfuzia de limfocite de la donor. Aceste metode rmn, nc, a fi evaluate n cadrul unor studii clinice. Tratamente noi
Trioxidul de arsen

Induce apoptoza n diverse linii celulare mieloide i limfoide prin intermediul cii dependente de caspaza 3, inhibarea Bcl-2, pierderea potenialului mitocondrial transmembranar, stimularea CD54 i CD38 (implicate n interaciunile celulare). Datele preliminarii (studii de faz II) recomand administrarea n doz de ncrcare pe o durat de 5 zile, apoi n ritm bisptmnal. Efectele secundare observate au fost infecii, tromboze profunde, astenie. Se asociaz acid ascorbic, pentru a scdea nivelul intracelular al glutation-

Gammapatii monoclonale

113

S-transferazei (enzim de detoxifiere implicat n rezistena la tratament).

Nucleotidele antisens Bcl-2

Bcl-2 este o protein ubiquitar, asociat cu membrana extern mitocondrial i nuclear, care reprezint un factor de supravieuire pentru multe tipuri celulare; supraexpresia sa conduce la chimiorezisten. In vitro, oligodeoxinucleotidele antisens Bcl-2 (oblimersen) antreneaz apoptoza n multe tipuri de celule maligne, iar utilizarea lor la pacienii cu MM n reevoluie este nc n studiu (au fost obinute rspunsuri pariale).
Inhibitorii de farnesiltransferaz

Induc apoptoza celulelor mielomatoase i previn creterea lor ca rspuns la IL-6. Rezultatele studiilor clinice nu sunt ncurajatoare.
Inhibitorii de histon-deacetilaz (HDAC)

Induc apoptoza celulelor mielomatoase in vitro

Inhibitorii de proteine de oc termic (HSP)

Reduc supravieuirea i creterea celular.

Inhibitorii receptorilor pentru factorul de cretere insulin-like (IGF-R)

Blocheaza aciunea IGF (stimularea creterii celulelor mielomatoase i protejarea acestora de apoptoz). STRATEGIE TERAPEUTIC Utiliznd criteriile recomandate de IMWG, pacienii cu MM sunt grupai dup cum urmeaz: Pacienii asimptomatici i fr afectare organic (MGUS, MM asimptomatic) nu trebuie tratai pn n momentul n care boala progreseaz (apariia de noi leziuni osoase la examenele imagistice, a hipercalcemiei sau anemiei, creterea nivelului seric al proteinei monoclonale). Pentru a confirma necesitatea iniierii terapiei, poate fi necesar o perioad suplimentar de 6-8 sptmni pentru supravegherea peak-ului monoclonal.

Gammapatii monoclonale

114

Pacienii cu boal simptomatic trebuie s urmeze CHT n doze mari susinut de gref de celule stem hematopoietice, mai degrab dect CHT n doze standard. Terapia intensiv asigur o rat superioar a rspunsurilor complete i prelungirea supravieuirii globale i a celei fr boal. Totui, innd cont de anumite criterii la diagnostic (vrsta, statusul de performan, bolile asociate, factorii de prognostic), unii pacieni vor avea ca indicaie terapeutic de prim linie grefa de celule stem hematopoietice, iar ceilali vor primi numai CHT standard. Tipul de tratament iniial la pacienii simptomatici depinde de eligibilitatea pentru gref. Pacienii candidai la autogref Majoritatea pacienilor nou diagnosticai cu vrste <65 ani (uneori peste) sunt candidai pentru autogref de celule stem hematopoietice (CSH). La aceti pacieni, terapia iniial are drept scop citoreducia ct mai rapid, dar n acelai timp trebuie s evite agenii cu efect mielosupresor cumulativ, pentru a permite colectarea de CSH n numr corespunztor pentru un grefon. Cele mai folosite terapii n perioada pregref sunt dexametazona n monoterapie sau regimurile de tip VAD. Se pot asocia, eventual, ciclofosfamid i metotrexat n cure de tip C-VAD, VAMP i C-VAMP. Asocierea thalidomid-dexametazon (ThalDex) evit dezavantajele cateterismului venos central (tromboze venoase profunde). A fost testat i asocierea thalidomid-VAD, care a crescut rata RC fr alterarea recoltrii de CSH sau a grefei n sine. Aceste protocoale pot fi alternate, n funcie de rspunsul terapeutic. O alt asociere creat cu scopul de a nlocui administrarea I.V. (VAD) este idarubicin-dexametazon (Z-Dex) P.O., cu un procent de rspunsuri aparent similar. Ciclurile terapeutice sunt administrate pn la obinerea rspunsului maxim (scderea i stabilizarea componentei monoclonale i a infiltratului plasmocitar medular), dup care se va proceda la recoltarea de CSH de la nivel medular sau al circulaiei periferice (citaferez), de preferin n cantitate suficient pentru dou grefe. Recoltarea se va face dup o pregtire cu ciclofosfamid high-dose etoposid i G-CSF/GMCSF. Se va continua CHT pn la momentul realizrii grefei. Durata tratamentelor pregref este de 4-6 luni, ceea ce antreneaz un maximum de rspuns cu toxicitate minim.

Gammapatii monoclonale

115

Condiionarea grefei se va realiza cu melfalan 200 mg/m2 I.V. (140 mg/m2 la pacienii cu insuficien renal sau >70 ani). n funcie de prognosticul individual, rspunsul terapeutic, experiena centrului, protocolul agreat la nivel instituional, se va recurge la transplant simplu sau dublu dubl autogref sau autogref/alogref, cu secvenialitatea corespunztoare. Aceleai principii vor ghida atitudinea post-transplant supraveghere / tratament de ntreinere. Pacienii ineligibili pentru autogref Scopul terapiei la aceti pacieni este de a obine un rspuns terapeutic maxim cu o toxicitate terapeutic minim, fiind preferabile protocoalele cu administrare oral. Melfalan-prednison/prednisolon (MP) i ciclofosfamidprednison/prednisolon (CP) au reprezentat pentru muli ani terapia standard, de prim linie, la aceti pacieni. Asocierea MP cu thalidomid (MPT) pare a reprezenta actual tratamentul de elecie (rspunsuri mai frecvente i mai rapide, cu ameliorarea evident a supravieurii). Protocolul MPT, sau oricare alt combinaie incluznd un agent imunomodulator i un steroid / o antraciclin, sau chiar ambele, trebuie s asocieze i terapia profilactic a complicaiilor tromboembolice. La pacienii cu un status de performan alterat, care asociaz alte patologii i au contraindicaii pentru anticoagulante, regimurile de tip MP/CP rmn standardul de tratament. Studiile citogenetice au evideniat posibilitatea de a grupa pacienii dup anomalia cromosomial prezent, ce antreneaz un prognostic individual i o strategie aparte: Pacienii cu risc sczut examen citogenetic normal sau t(11;14) MPT, sau MP/CP Pacienii cu leziuni ale crs 13, incluznd del(13) sau del(13q14) VMP (bortezomib, melfalan, prednison) sau MPT/MP/CP Pacienii cu risc nalt t(4;14) sau supraexpresia FGFR-3 ar putea beneficia de regimul MP asociat cu un inhibitor al acestui receptor de tirozinkinaz; ar putea fi utile i protocoalele MPT sau VMP. Nu sunt disponibile date prind cazurile cu t(14;16) sau del(17p13.1), astfel nct poate fi indicat asocierea MPT. Utilizarea unui tratament de ntreinere dup obinerea unui rspuns rmne nc n discuie, pentru aceti pacieni existnd prea puine studii

Gammapatii monoclonale

116

care s demonstreze avantajul unui astfel de tratament de ntreinere n termenii supravieuirii. Tratamentul de ntreinere Tratamentul trebuie continuat pn la obinerea fazei de platou (confirmat prin meninerea constant a unui nivel sczut al proteinei monoclonale i al IPP, fr semne de progresie pe o durat de 4 luni). Obinerea i durata acestei faze vor influena pozitiv durata de supravieuire. n toat aceast perioad vor fi supravegheate lunar componenta monoclonal, timidinkinaza seric, sIL-6R, i periodic mielograma i IPP. Dup obinerea fazei de platou atitudinea ulterioar este nuanat n funcie de centru: oprirea terapiei, supraveghere i reluarea terapiei n caz de recdere. terapii de ntreinere:

Interferon (IFN) 3-5 MUI x 3/sptmn amelioreaz durata de supravieuire fr recdere (27% vs. 19% la 3 ani, p<0.001) i supravieuirea global; efectele toxice pot fi importante, contrabalansnd potenialele beneficii. Prednison 50 mg x 3/sptmn poate prelungi durata rspunsului i a supravieuirii, cu o toxicitate acceptabil. Administrarea de thalidomid (monoterapie sau n asociere cu corticoizi/pamidronat) a fost studiat recent (mai ales dup autogrefa simpl sau n tandem); toxicitatea reprezentat de neuropatia periferic rmne o problem. Sunt n studiu protocoale de ntreinere cu lenalidomid sau bortezomib.

Tratamentul recderilor Noile terapii (mai ales CHT high-dose urmat de gref de celule stem hematopoietice, simpl sau n tandem) antreneaz un procent sporit de rspunsuri terapeutice pariale i chiar complete. n ciuda acestor rezultate, i a ncercrii de a prelungi durata rspunsurilor prin terapie de susinere, boala recade n majoritatea cazurilor, la un interval variabil (cteva luni-3 ani), ceea ce impune reluarea terapiei. Scopul tratamentului la pacienii cu boal reevolutiv sau progresiv este obinerea controlului bolii, ameliorarea simptomelor i a calitii vieii. Atitudinea terapeutic depinde de tratamentul de prim linie, de durata rspunsului i de caracteristicile bolii la recdere.
MP sau CP n prima linie de tratament:

durata rspunsului 6-12 luni terapia iniial (50% dintre pacieni rspund din nou)

Gammapatii monoclonale

117

durata rspunsului <6 luni, sau a doua recdere dup acelai tip de tratament VAD, thalidomid/lenalidomid; dexametazona high-dose ciclofosfamid high-dose sau bortezomib pot fi utilizate n linia a doua. VAD i CHT high-dose + autogref de celule stem: durata rspunsului 12-18 luni reinducie (protocol VAD) urmat de a doua gref durata rspunsului <12 luni a doua gref sau thalidomid 400 mg/zi, 8-10 sptmni; n linia II se poate asocia dexametazon high-dose ciclofosfamid high-dose, sau se poate utiliza bortezomib. n toate aceste cazuri, n caz de rspuns insuficient se poate recurge la tratament cu bortezomib, sau CHT de tip DCEP, DT-PACE, EDAP. n caz de rspuns favorabil, dar cu o nou recdere se poate utiliza bortezomib, ciclofosfamid, dexametazon n monoterapie, sau se poate recurge la doi ageni n cadrul unor studii terapeutice. Tratamentul formelor rezistente Aproximativ 30-35% din pacieni nu vor rspunde la tratamentul iniial (cazuri rezistente), impunnd o abordare mai intensiv. Tratamentul de elecie a acestor cazuri este protocolul VAD, prin care se pot obine remisiuni n aproximativ 40% din cazuri. O alt opiune este utilizarea de corticoizi high-dose n monoterapie (dexametazon 40 mg/zi, metilprednisolon [Solumedrol] I.V. 2 g x 3/sptmn, timp de 4 sptmni, cu scderea ulterioar a dozelor).
TABEL 8. Protocoale terapeutice n formele rezistente de MM
VAD Vincristin 0.4 mg/m2/zi Doxorubicin 9 mg/m2/zi Dexametazon 40 mg/zi Se repet la fiecare 4 sptmni. DVD Vincristin 0,4 mg/m2/zi Doxorubicin liposomal 9 mg/m2/zi Dexametazon 40 mg/zi Se repet la fiecare 4 sptmni. VAMP Vincristin 0.4 mg/m2/zi Doxorubicin 9 mg/m2/zi Metilprednisolon 1000 mg/zi Se repet la fiecare 4 sptmni. C-VAD I.V. (perfuzie continu) I.V. (perfuzie continu) P.O. zilele 1-4 zilele 1-4 zilele 1-4,9-12,17-20

I.V. (perfuzie continu) I.V. (perfuzie continu) P.O.

zilele 1-4 zilele 1-4 zilele 1-4,9-12,17-20

I.V. (perfuzie continu) I.V. (perfuzie continu) I.V.

zilele 1-4 zilele 1-4 zilele 1-4

Gammapatii monoclonale
Ciclofosfamid 600 mg/m2 Vincristin 0.4 mg/m2/zi Doxorubicin 9 mg/m2/zi Dexametazon 40 mg/zi Se repet la fiecare 4 sptmni. MOD Mitoxantron 4 mg/m2/zi Vincristin 0.4 mg/m2/zi Dexametazon 40 mg/zi Se repet la fiecare 4 sptmni. EDAP Etoposid 200 mg/m2/zi Dexametazon 40 mg/zi Citarabin 1000 mg/m2 Cisplatin 20 mg/m2/zi Se repet la fiecare 3-4 sptmni. DCEP Dexametazon 40 mg/zi Ciclofosfamid 400 mg/m2 Etoposid 40 mg/m2 Cisplatin 10 mg/m2 Se repet la fiecare 4 sptmni. DTPACE Cisplatin 10 mg/m2 Ciclofosfamid 400 mg/m2 Dexametazon 40 mg/zi Doxorubicin 10 mg/m2 Etoposid 40 mg/m2 Thalidomid 400 mg/m2 Se repet la fiecare 4-6 sptmni. HD-MP Melfalan 140 mg/m2 Metilprednisolon 1000 mg/zi Se repet la fiecare 4 sptmni. CyE Ciclofosfamid 600 mg/m2 Etoposid 180 mg/zi Se repet la fiecare 3-4 sptmni. I.V. I.V. (perfuzie continu) I.V. (perfuzie continu) P.O.

118
ziua 1 zilele 1-4 zilele 1-4 zilele 1-4,9-12,17-20

I.V. (perfuzie continu) I.V. (perfuzie continu) P.O.

zilele 1-4 zilele 1-4 zilele 1-4,9-12,17-20

I.V. P.O. I.V. I.V.

zilele 1-4 zilele 1-5 ziua 5 zilele 1-4

P.O. I.V. (perfuzie continu) I.V. (perfuzie continu) I.V. (perfuzie continu)

zilele 1-4 zilele 1-4 zilele 1-4 zilele 1-4

I.V. (perfuzie continu) I.V. (perfuzie continu) P.O. I.V. (perfuzie continu) I.V. (perfuzie continu) P.O. (seara la culcare)

zilele 1-4 zilele 1-4 zilele 1-4 zilele 1-4 zilele 1-4 zilele 1-42

I.V. I.V.

ziua 1 zilele 1-4

I.V. I.V.

zilele 1-5 zilele 1-5

n cazurile rezistente la terapiile de mai sus se pot administra: melfalan 100 mg/m2 n doz unic (mortalitate 15%) ciclofosfamid 3000 mg/m2 + etoposid 900 mg/m2 + GM-CSF (remisiune 8 luni)

Gammapatii monoclonale

119

Tratamentul pacienilor cu insuficien renal Scopul terapiei la aceti pacieni este de a obine reducerea rapid a nivelului proteinei monoclonale i a lanurilor uoare prin utilizarea unor protocoale care s influeneze ct mai puin funcia renal i care s fie afectate ct mai puin de o insuficien renal (IR) preexistent. Se recomand de prim intenie CHT de tip VAD, sau monoterapia cu dexametazon high-dose (40 mg/zi, timp de 5 zile), care nu necesit ajustarea dozelor n insuficiena renal. Melfalan este hidrolizat i eliminat pe cale renal, totui poate fi indicat la pacienii cu IR care au contraindicaii pentru schemele precedente; dac clearance-ul de creatinin este <30 ml/min dozele vor fi reduse cu 25% de la prima administrare, cu supravegherea toxicitii medulare. Thalidomid poate fi utilizat n dozele standard, fr adaptare la funcia renal. Bortezomib este indicat la pacienii cu functie renal alterat. Indicaia de autogref rmne valabil n prezena IR la debut.
Recomandri European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007: Stadiul I Tratamentul imediat nu este recomandat la pacienii cu MM asimptomatic. Stadiile II-III ( avansate) Pacienii vrstnici (65 ani) Asociaia oral de melfalan (9 mg/m2/zi x 4 zile) cu prednison (30 mg/m2/zi x 4 zile) este tratamentul standard la pacienii ineligibili pentru chimioterapia high-dose cu suport de celule stem (I,A). Ciclurile se repet la fiecare 4-6 sptmni, pn la obinerea unui rspuns. Polichimioterapia nu s-a dovedit superioar, ci chiar detrimental la pacienii vrstnici (I,A). Noi ageni (bortezomib, lenalidomid) sunt n curs de testare n asociaie cu melfalanprednison la pacienii vrstnici. La pacienii care obin rspuns stabil (RS) duup chimioterapia iniial (faza de platou) se va opri tratamentul, cu rezultate bune. Administrarea de interferon- (3 MU/m2 x 3/sptmn S.C.) amelioreaz semnificativ supravieuirea indus de chimioterapia convenional (I,C). Pacienii tineri (<65 ani) La pacienii cu stare general bun, chimioterapia high-dose cu transplant de celule stem reprezint tratamentul standard (II,B). Se prefer administrarea de melfalan 200 mg/m2 ca regim de pregtire naintea transplantului autolog (II,B). Ca surs pentru transplant se utilizeaz mai degrab celulele stem din sngele periferic dect cele din mduva osoas.

Gammapatii monoclonale

120

Transplantul dublu autolog pare superior la pacienii care nu au obinut o foarte bun remisiune dup primul transplant. Tentative de cretere a procentului de remisiuni complete pretransplant sunt n studiu. Terapia de inducie se bazeaz pe dexametazon, n locul utilizrii agenilor alkilani care pot leza celulele stem. Regimul de inducie clasic VAD a fost nlocuit cu asociaii de dexametazon cu thalidomid sau ali noi ageni (bortezomib i lenalidomid). Nu exist dovezi concludente c terapia de meninere posttransplant cu interferon- ar aduce avantaje, dar thalidomid pare s amelioreze supravieuirea fr eveniment i supravieuirea general. Administrarea P.O./I.V. de bisfosfonai pe termen lung reduce incidena evenimentelor scheletice; se va utiliza n stadiul III sau n recidivele dup CHT convenional (I,A). Tratamentul recidivelor Regimuri similare cu cele utilizate n linia I de tratament pot induce o a doua remisiune. Regimul VAD reprezint opiunea standard la pacienii n eec dup terapia iniial cu alkilani, sau cu recidiv rapid dup terapie (IV,B). Thalidomid singur sau n asociaie cu dexametazon high-dose sau bortezomib poate fi foarte eficace la pacienii cu MM recidivat sau rezistent la terapie (IV,B). Noul imunomodulator lenalidomid pare s fie mai bine tolerat dect thalidomid [63].

Tratamentul complicaiilor Hipercalcemia Survine la circa 30% dintre pacienii cu MM. Tratamentul de urgen este necesar datorit riscului de apariie a insuficienei renale i tulburrilor electrolitice [61]: corectarea deshidratrii prin perfuzii cu ser glucozat izoton sau ser fiziologic (de preferat) pentru a permite o diurez cotidian de minim 2.000 ml. dac diureza rmne sczut sub rehidratare se vor utiliza diuretice (furosemid 40-80 mg la 2 ore), n funcie de diurez i sub controlul ionogramei. administrarea de corticoizi (prednison 60-90 mg/zi P.O. sau doza corespuntoare de preparat injectabil); rspunsul este rapid, prin scderea absorbiei intestinale a calciului, inhibarea activitii osteoclastelor, controlul asupra celulelor tumorale instituirea rapid a CHT la cei nc netratai sau aflai la distan de ultima cur administrarea de bisfosfonai (posibil i P.O., n scop preventiv)
etidronat 7.5 mg/kg/zi I.V. (perfuzie 4h), timp de 3-7 zile clodronat 300-600 mg/zi I.V. sau 800-3.200 mg/zi P.O., timp de 3-6 zile n hipercalcemia uoar (12 mg/dl) sau medie (12-15 mg/dl) ritmul de perfuzie va fi de 120-150 ml/h; n formele severe (>15 mg/dl) se administreaz 5-6 l/24h i ulterior 3 l/24h.

Gammapatii monoclonale

121

mitramicin 25 g/kg se utilizeaz n caz de eec al precedentelor; inhib sinteza ARN n osteoclaste, dar aciunea este ntrziat (debut la 24-48h de la administrare) calcitonina 4 U/kg la fiecare 12 ore scade absorbia intestinal i crete eliminarea renal a calciului; se administreaz n asociere cu corticoizii.
Recomandri American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2007: La pacienii cu MM cu leziuni osoase dovedite prin studii radiologice (distrucii litice, compresiuni osoase, fracturi dup osteopenie) se recomand pamidronat 90 mg I.V. n 2 ore SAU acid zoledronic 4 mg I.V. n 15 minute, la fiecare 3 -4 sptmni. Clodronat poate fi de asemenea utilizat (nu este aprobat n S.U.A.). Este necesar evaluarea funciei renale cnd administreaz att acidul zoledronic ct i pamidronat. Acidul zoledronic nu se recomand la pacienii cu insuficien renal. Se recomand ca tratamentul cu bisfosfonai s continue o perioad de 2 ani. Ulterior, se recomand ntreruperea terapiei la pacienii responsivi sau cu boal stabil, dar prelungirea administrrii acestora rmne la latitudinea medicului curant [64].

pamidronat 30-90 mg/lun I.V. (perfuzie 3h), 9-12 administrri activ n hipercalcemia malign, prezint activitate antiplasmocitar zoledronat 15 mg I.V. de 100-1000 de ori mai potent dect pamidronat

Durerea Este simptomul dominant al tabloului clinic la aceti pacieni (peste 80% din cazuri) i se datoreaz adesea afectrii osoase; poate fi localizat sau generalizat, i afecteaz major calitatea vieii pacienilor. Controlul durerii este un proces strict individualizat. Scopul terapiei antialgice este de a asigura o supresie continu a durerii, cu o toxicitate implicit a medicamentelor utilizate ct mai redus [61]. Se pot face urmtoarele recomandri: mobilizarea pe ct posibil a pacienilor utilizarea unui analgezic corespunztor intensitii durerii, administrat regulat (schem orar) i nu on demand; se vor prefera analgezicele orale i se va acorda atenie efectelor secundare asocierea de droguri non-analgezice
debut antalgice uzuale (paracetamol, AINS contraindicate n trombocitopenii) eec antalgice mai potente (codein 2-4 cp/zi, Mialgin, morfin P.O./I.V.)

chimioterapia reducerea durerilor prin controlul bolii radioterapia local efect rapid asupra durerii rezistente la antalgice
DT reduse (8-20 Gy), fracionate sau n doz unic aceeai eficacitate

corticoizi i bisfosfonai dureri provocate de leziuni osteolitice antidepresive triciclice (amitriptilin 50-150 mg), carbamazepin, gabapentin dureri de etiologie neuropat

Gammapatii monoclonale

122

Hiperuricemia hidratare (minim 2.000 ml/zi n cursul tratamentului) alcalinizarea urinilor (ser bicarbonatat 200-400 ml/zi) allopurinol 200-400 mg [61] Hipervscozitatea plasmafereze repetate (schimbarea a 2-4 litri de plasm la 2 sptmni) chimioterapie (efect de lung durat) [61]. Insuficiena renal Afectarea funciei renale la pacienii cu MM (peste 30% din cazuri la diagnostic) poate fi determinat de multipli factori:

Afectarea renal este mai uor de prevenit dect de tratat, ceea ce impune: tratarea rapid a oricrei infecii urinare plasmafereza n caz de necesitate hidratarea corect (3.000 ml/zi) sub tratament i n afara lui, cu diurez alcalin tratamentul prompt al hipercalcemiei demararea terapiei specifice, ct mai rapid pentru reducerea proteinei monoclonale. evitarea drogurilor nefrotoxice Odat instalat, insuficiena renal poate rspunde la hidratare (pentru a asigura o diurez corect) asociat cu chimioterapia. n cazurile severe, se impun manevre de rehidratare, corecie a bilanului electrolitic, plasmaferez, hemodializ. La cei cu leziuni tubulare ireversibile, edine periodice de hemodializ pot ameliora evoluia. Pacienii cu creteri ale creatinemiei >4 mg/dl, sau durabile, au anse mai mici de redresare. Insuficiena renal non-oliguric are un potenial mai mare de recuperare. Puncia-biopsie renal se recomand (nu obligatoriu!) pentru a orienta prognosticul i atitudinea terapeutic: necroza tubular acut se amelioreaz n timp

prezena componentei monoclonale (n special IgA) i a lanurilor uoare hipercalcemie, hiperuricemie deshidratare medicamente nefrotoxice AINS, antibiotice (aminoglicozide, vancomicin, amfotericin), inhibitori ai enzimei de conversie, diuretice, bisfosfonai, cisplatin, substane de contrast boli asociate HTA, diabet, nefropatii preexistente

Gammapatii monoclonale

123

depunerea de amiloid i lanuri uoare nu rspunde dect la tratamentul MM nefropatia cilindric se poate ameliora prin scderea rapid a lanurilor uoare La pacienii cu afectare renal major se prefer CHT tip VAD sau dexametazona n monoterapie (nu sunt influenate de clearance-ul renal i au eficacitate rapid) [61]. Infeciile Infeciile reprezint o complicaie major la pacienii cu MM. Factorii de risc (boala activ, defecte ale celulelor B cu hipogammaglobulinemie, alterarea funciei celulelor T, neutropenia, patologii asociate [diabet], utilizarea corticoizilor, prezena de catetere venoase centrale, grefa) favorizeaz infecii severe cu germeni agresivi (cel mai frecvent pneumococ, H. influenzae i Herpes zoster) [61]. Orice episod febril la un pacient cu mielom trebuie considerat n context infecios. Infeciile sunt mai frecvente n perioadele de activitate ale bolii, n primele 3 luni de tratament i n caz de recdere, cnd antibioprofilaxia poate fi util (Biseptol n primele 2 luni de la iniierea CHT cu alkilani; n cazul pacienilor grefai trebuie utilizate de rutin antibioterapia cu spectru larg i G-CSF). Se recomand vaccinarea mpotriva H. influenzae i S. pneumoniae dar eficacitatea nu poate fi garantat. Se poate corecta imunitatea umoral prin administrri sptmnale de imunoglobuline 0.4 g/kg I.V. indicate, mai ales, la pacienii cu infecii repetate. Apariia infeciilor impune tratamentul prompt cu asocieri de antibiotice sau terapia corespunztoare germenului cauzal; vor fi evitate aminoglicozidele. Complicaiile osoase Prevenirea leziunilor (demineralizarea) i complicaiilor osoase impune [61]: mobilizare frecvent (imobilizarea prelungit a pacientului antreneaz demineralizare i hipercalcemie) evitarea traumatismelor de orice natur care pot determina fracturi pe os patologic

Gammapatii monoclonale

124

utilizarea mijloacelor ortopedice de contenie (ex. corset, aparat gipsat) pentru leziuni osteolitice mari adresarea rapid n servicii de neurochirurgie, ortopedie sau radioterapie pentru instabilitatea vertebral cu risc de colaps, durere i posibil compresiune nervoas

stabilizarea ortopedic a fracturilor oaselor lungi urmat de o iradiere n doz unic (8 Gy) pe zona afectat administrarea de bisfosfonai (clodronat, pamidronat, ibandronat, zoledronat) utilizarea cronic de fluorai (Ossin) n asociere cu carbonat de calciu poate pozitiva balana calcic, cu remineralizare i diminuarea durerilor osoase. Compresiunea medular Diagnosticul va fi stabilit de CT/IRM, sau mielografie. Se instaleaz treptat sau brutal: ca urmare a dezvoltrii intrarahidiene a unui plasmocitom vertebral prin fractur sau tasare vertebral cu deplasare anterioar n primul caz se impune intervenia de urgen cu laminectomie de necesitate i corticoizi n doze mari (dexametazon 8 mg x 4/zi). Se va asocia i radioterapia local, (DT 30 Gy), cu rezultate bune. n a doua situaie se impune o laminectomie de necesitate i reconstrucia osoas a peretelui posterior al vertebrei [61]. Anemia Anemia (aproximativ 65% dintre pacienii cu MM, valoare median a Hb 10.5 g/dl) este favorizat de terapia bolii dar i de alte cauze asociate (deficitul de fier, acid folic, vitamina B 12 , hipotiroidism) [61]. Anemia la pacienii cu MM reprezint o indicaie de elecie pentru tratamentul cu eritropoietine (EPO), ns utilizarea acestora impune cteva reguli: eliminarea unor cauze reversibile ale anemiei deficitul de fier sau vitamine

laminectomie de decompresiune vertebroplastie injectarea percutan de polimetaacrilat sau un material biologic echivalent, n corpul vertebral afectat antreneaz calmarea durerii i fixarea vertebrei (fr a reface ns nlimea acesteia; pot fi tratate mai multe vertebre odat. cifoplastie inseria unui mic balon gonflabil n corpul vertebrei afectate (pentru refacerea volumului), apoi extragerea i injectarea de ciment n cavitatea creat radioterapie local (DT 8 Gy)

Gammapatii monoclonale

125

iniiere la pacieni sub chimioterapie, cu anemie manifest (Hb <10 g/dl) sau cu insuficien renal cronic dozarea EPO serice nainte de tratament supravegherea sideremiei i feritinei serice; eventual terapie marial Factorii care influeneaz negativ rspunsul la EPO sunt: EPO seric >200 UI/ml necesar transfuzional crescut trombocite sczute Doza optim este 30.000-40.000 U/sptmn doz unic sau 3 x 10.000 UI la 2 zile, cu verificarea rspunsului la fiecare 4 sptmni: rspuns insuficient (creterea Hb <1 g/dl) se crete doza la 60.000 UI/sptmn rspuns insuficient persistent (absena creterii Hb cu 2 g la 8 sptmni) oprirea administrrii EPO rspuns eficient (creterea Hb >13 g/dl) oprirea administrrii EPO n caz de anemie sever, prost tolerat se pot asocia transfuzii cu mas eritrocitar, pn la dispariia simptomelor. EVALUAREA RSPUNSULUI LA TRATAMENT Pacienii tratai cu chimioterapie n doze standard, fr transplant Nivelul componentei monoclonale din snge i/sau urin reprezint un indicator al masei tumorale, msurarea periodic a acestui nivel fiind metoda cea mai accesibil de apreciere a rspunsului terapeutic la pacienii cu MM. Sub tratament, componenta monoclonal scade pn la un nivel la care rmne stabil faza de platou care semnific starea de repaus a bolii, corelat cu valori sczute ale IPP i timidinkinazei serice (TKS), i acalmie simptomatic. Studiile au demonstrat c nivelul i viteza scderii componentei monoclonale au mai puin semnificaie prognostic, mult mai important fiind atingerea fazei de platou i meninerea ei cel puin 4-6 luni. Scderea dramatic i rapid a Ig monoclonale ar putea semnifica o chimiosensibilitate mare a celulelor mielomatoase, ceea ce implic ns i o activitate tumoral crescut, cu recuperare rapid i supravieuire scurt. La 3-4 luni de tratament se impune un bilan complet al bolii, inclusiv medular, pentru a stabili atitudinea terapeutic ulterioar.

Gammapatii monoclonale Remisiunea complet

126

dispariia complet a componentei monoclonale (imunofixarea serului) aspect normal al mduvei osoase
Remisiunea parial

scderea cu >50% a componentei monoclonale

Boala progresiv (rezistent)

absena scderii proteinei monoclonale serice i persistena proteinuriei Bence-Jones dup 3-4 luni de tratament impune trecerea la o terapie de a doua linie Pacienii transplantai Evaluarea rspunsului terapeutic reprezint un element esenial n terapia mielomului, mai ales la pacienii tratai cu chimioterapie n doze mari asociat cu transplantul de celule stem hematopoietice. Se realizeaz dup transplant, n raport cu situaia existent nainte de terapia de condiionare. Au fost realizate dou seturi de clasificri ale rspunsului terapeutic, unul de ctre Grupul European de Transplant Medular (European Bone Marrow Transplant Group, EBMTG) i unul de catre IMWG. Deoarece al doilea sistem nu a fost nc validat, primul are o utilizare larg [36]:
Remisiunea complet (RC)

dispariia din ser i urin a proteinei monoclonale (imunofixare), pentru 6 sptmni MM nesecretant prezena a <5% plasmocite n mduva osoas (examen citologic sau histologic) absena creterii numrului de leziuni osteolitice; apariia unei fracturi pe os patologic pe o leziune preexistent nu infirm rspunsul dispariia plasmocitoamelor din esuturile moi (examen clinic sau radiologic)
Rspunsul parial (RP)

reducerea nivelului proteinei monoclonale cu >50%, pentru 6 sptmni reducerea eliminrii renale a lanurilor uoare cu >90% sau la <200 mg/24h, pentru 6 sptmni

Gammapatii monoclonale

127

MM nesecretant reducerea infiltraiei plasmocitare medulare cu >50%, pentru 6 sptmni reducerea volumului plasmocitoamelor din esuturile moi cu >50% (examen clinic sau radiologic) absena creterii numrului de leziuni osteolitice; apariia unei fracturi pe os patologic pe o leziune preexistenta nu infirm rspunsul
Rspunsul minor (RM)

reducerea nivelului proteinei monoclonale cu 25-49%, pentru 6 sptmni reducerea excreiei urinare a lanurilor uoare cu 50-89% dar la >200 mg/24h, pentru 6 sptmni MM nesecretant reducerea a infiltraiei plasmocitare medulare cu 2549%, pentru 6 sptmni reducerea volumului plasmocitoamelor de pri moi cu 25-49% (examen clinic sau radiologic) absena creterii numrului de leziuni osteolitice; apariia unei fracturi pe os patologic pe o leziune preexistenta nu infirm rspunsul
Boala stabil (BS)

absena criteriilor pentru rspuns minor sau pentru boal progresiv

Faza de platou

valori stabile (cu variaii maxime de 25% fa de valoarea la momentul evalurii rspunsului) pentru 3 luni
Recderea bolii (dup obinerea unei RC)

Cel puin unul dintre urmtoarele criterii: reapariia proteinei monoclonale n ser / urin (examen de imunofixare de rutin), confirmat de cel puin un control ulterior MM nesecretant creterea plasmocitelor medulare la >5% apariia de noi leziuni osteolitice sau plasmocitoame de esuturi moi, sau creterea evident a unei leziuni osteolitice reziduale apariia hipercalcemiei (calciu seric corectat >11.5 mg/dl sau >2,9 mmol/l) fr alte cauze evidente
Boala progresiv

Cel puin unul dintre urmtoarele criterii, confirmat de un test ulterior:

Gammapatii monoclonale

128

creterea nivelului proteinei monoclonale cu >25% (valoare absolut 5 g/l) creterea excreiei urinare a lanurilor uoare cu >25% sau la >200 mg/24h, MM nesecretant creterea infiltraiei plasmocitare medulare cu >25% (valoare absolut >10%) creterea de volum evident a leziunilor osteolitice preexistente / a plasmocitoamelor de esuturi moi dezvoltarea de leziuni osteolitice noi sau apariia de plasmocitoame noi apariia hipercalcemiei (calciu seric corectat >11.5 mg/dl sau >2.9 mmol/l) fr alte cauze evidente Forme particulare de mielom malign MM secretant de IgG cretere tumoral mai lent valori crescute ale proteinei monoclonale serice hipogammaglobulinemie important, cu risc infecios crescut asociaz rar hipercalcemie i evoluie spre amiloidoz

MM secretant de IgA hipercalcemie frecvent (trstura predominant) hipervscozitate (datorit tendinei IgA de a forma polimeri) infeciile i amiloidoza sunt rare MM secretant de IgD mai frecvent la brbai (majoritatea >60 ani), adesea diagnosticat tardiv proteina monoclonal are valori sczute, uneori dificil de depistat pe electroforez hepatosplenomegalie, limfadenopatii, leziuni extramedulare se complic frecvent cu insuficien renal, hipercalcemie, anemie i amiloidoz proteinurie Bence-Jones cvasiconstant, adesea sever i n majoritatea cazurilor de tip supravieuire inferioar celorlalte forme

Gammapatii monoclonale

129

MM secretant de lanuri uoare evoluie agresiv marcat de complicaii frecvente: insuficien renal (toxicitatea major a lanurilor uoare asupra tubilor renali), leziuni osteolitice, hipercalcemie, amiloidoz supravieuire scurt, comparabil cu a formelor cu IgD MM nesecretant 1% din cazuri absena complet a proteinei monoclonale din snge i urin poate fi nonexcretant (proteina monoclonal poate fi evideniat n plasmocite prin reacii de imunperoxidaz i imunofluorescen) sau nonsecretant (fr protein monoclonal n plasmocite) MM osteosclerotic (sindromul POEMS) Asocierea dintre discrazia plasmocitar i neuropatia periferic a fost recunoscut n anii 50 (Crow), iar acronimul POEMS a fost stabilit n 1980 (Bardwick). Principalul element clinic al sindromului POEMS este o polineuropatie cronic progresiv, cu implicare predominant motorie. Numai 1-8% dintre pacienii cu MM tipic au neuropatie, spre deosebire de 33-50% dintre cei cu mielom osteosclerotic. Exist i alte elemente patologice asociate (neincluse n acronim): leziuni osoase sclerotice, boala Castleman, edem papilar, trombocitoz, edeme periferice, ascit, policitemie, oboseal, degete hipocratice. Nu este necesar prezena tuturor elementelor pentru a stabili diagnosticul, minimul necesar fiind reprezentat de neuropatia periferic, mielomul osteosclerotic (discrazie plasmocitar cu cel puin o leziune osteosclerotic) sau boala Castleman, i cel puin unul dintre celelalte elemente [60]: Polineuropatie (100%) afectare periferic de tip inflamatordemielinizant cronic, cu deficit motor predominant (ncetinirea vitezei de conducere, perioad de laten distal prelungit, dispersie progresiv a componentei musculare a potenialului de aciune al nervilor motori proximal). Simptomele debuteaz la nivelul picioarelor (parestezii, senzaie de rceal, uneori dureri semnificative). Implicarea motorie urmeaz dup cea senzitiv; ambele sunt distale, simetrice i progresive, cu extindere gradual, dei exist i extinderi rapide. Afectarea neuro-muscular poate implica muchii respiratori, cu tulburri de ventilaie. n general, biopsiile nervoase demonstreaz o degenerare axonal combinat cu demielinizare primar.

Gammapatii monoclonale

130

Organomegalie hepatomegalie (50%), splenomegalie i adenopatii (mai rar), rinichi mrii de volum; 11-30% dintre pacieni au boal Castleman documentat. Endocrinopatii tulburri de tip disfuncie gonadic (70%), intoleran la glucoz, hiperprolactinemie, hipotiroidism; se pot manifesta prin ginecomastie, edeme ale membrelor, hipocratism digital, hipertricoz, atrofie testicular, impoten M (proteina M) proliferare plasmocitar monoclonal (la toi pacienii). Proteina monoclonal este tipic sczut (va fi omis la examenul electroforetic seric n circa 35% din cazuri, dac nu se face i imunofixare) i are o restricionare . n general, infiltraia plasmocitar medular este redus (valoare median 5%) iar mduva osoas este frecvent hipercelular, de tip inflamator sau mieloproliferativ. Skin (modificri cutanate) hiperpigmentaie, ngroare de tip sclerodermic a pielii (scleroza hialin a dermului papilar), hipertrichoz, sindrom Raynaud. leziuni osoase de tip sclerotic / mixt (sclerotic i litic) element definitoriu (>95%); n 50-60% din cazuri leziunea este solitar, n timp ce 35% prezint leziuni multiple. anomalii hematologice trombocitoz (>50% din cazuri, pretnd la confuzii cu trombocitemia esenial), anemie (rar semnalat i necaracteristic) sau eritrocitoz uoar (20% dintre pacieni). Sub tratament corect hemograma se normalizeaz. edem papilar (55% dintre pacieni) cefalee, tulburri vizuale tranzitorii, scotom, ngustarea progresiv a cmpului vizual, edem bilateral al discului optic retenie lichidian edem al membrelor inferioare, pleurezie i/sau ascit (30%) hipertensiune pulmonar boal pulmonar restrictiv i tulburri ale capacitii de difuziune a oxigenului tromboze venoase i arteriale infarct miocardic, sindrom Budd-Chiari disfuncie renal (rar) mai ales la pacienii care asociaz boal Castleman Evoluia bolii este cronic, mediana de supravieuire fiind de aproape 4 ori superioar celei a pacienilor cu MM tipic. Numrul manifestrilor POEMS nu influeneaz supravieuirea. Recderea poate surveni la pacienii care au rspuns la tratament. Cele mai frecvente cauze de deces

Gammapatii monoclonale

131

sunt: insuficien cardiorespiratorie, sindrom consumptiv progresiv, infecii, insuficien renal. Tratamentul depinde de tipul de manifestri: Leziune osteosclerotic unic / leziuni multiple dar restrnse la un teritoriu limitat RT (DT 40-50Gy) pe teritoriul implicat i pe esutul sntos nconjurtor, sub care tind s rspund i celelalte manifestri, cele non-neurologice mai rapid. Se poate ncerca terapie osoas intit, utiliznd izotopi radioactivi (98Sr). Leziuni multiple, generalizate CHT cu ageni alkilani (ciclofosfamid, melfalan) n asociere cu corticoizi. Se pot utiliza i corticoizi n doze mari n monoterapie, dar aceast atitudine pare mai mult o terapie de ateptare i nu una definitiv. Plasmafereza i administrarea I.V. de imunoglobuline nu au nici un efect, spre deosebire de neuropatia inflamatorie cronic demielinizant. CHT high-dose (fr ageni alkilani!) urmat de grefa de celule stem reprezint o opiune terapeutic eficace la pacieni selectai. Eventualul rspuns terapeutic va fi vizibil iniial asupra modificrilor cutanate (prima lun), n timp ce manifestrile neurologice vor fi ultimele (dup 6 luni). Plasmocitomul solitar Aproximativ 5% dintre pacienii cu neoplazii plasmocitare prezint o leziune solitar osoas (plasmocitomul solitar osos) sau, mult mai rar, extraosoas (plasmocitomul solitar extramedular). Plasmocitomul solitar osos Plasmocitomul solitar osos (PSO) este de 2 ori mai frecvent la brbai (vrsta median de apariie de 55 ani), i afecteaz cu predilecie scheletul axial, n special vertebrele (30% dintre tumorile maligne ale coloanei vertebrale). Se manifest prin durere, semne de compresiune medular, compresiune nervoas sau paralizii de nervi cranieni. Leziunile sunt optim vizualizate prin examen CT, sau IRM (evideniaz leziuni diseminate n >25% din cazuri). Pentru diagnosticul de certitudine (plasmocite tumorale n leziunea osoas) se practic biopsie percutan ghidat radiologic. Prezena unei proteine monoclonale este semnalat n 24-72% din cazuri. Criteriile de diagnostic sunt: Leziune osoas litic unic datorat proliferrii plasmocitare Mielogram normal (plasmocite <5%)

Gammapatii monoclonale

132

Bilan osos negativ (absena altor leziuni osteolitice la examenul IRM osos) Absena anemiei, hipercalcemiei, afectrii renale secundare proliferatului plasmocitar Absena / nivele joase de imunoglobuline monoclonale n ser / urin (nivele >20 g/l ridic suspiciunea de MM) Majoritatea cazurilor evolueaz spre MM dup un interval variabil (n medie 2-4 ani), cu o durat median de supravieuire ntre 7.5-12 ani. Factorii care par a favoriza evoluia spre MM sunt: imunglobuline sczute, leziuni axiale, vrst >65 ani, leziune mare (>5 cm diametru), persistena proteinei monoclonale dup tratament; ultimul factor pare cel mai semnificativ. Tratamentul de elecie al PSO este radioterapia (RT) radical (DT 40 Gy/20 fracii; DT 50 Gy/25 fracii pentru plasmocitoamele >5 cm n diametru), pe un cmp care cuprinde zona tumoral i o margine suplimentar (2 cm) n jur. O alternativ pentru leziunile voluminoase o reprezint chimioterapia (CHT) urmat de iradiere. Chirurgia este contraindicat n absena unei alterri structurale cu risc neurologic. n acest ultim caz, va fi utilizat i RT, dar secvenialitatea i intervalul ntre cele dou metode terapeutice rmne a fi stabilit individual. Pentru PSO vertebrale se poate indica o intervenie ortopedic de reconstrucie (cifoplastie, vertebroplastie). Postradioterapie, pacienii sunt supravegheai periodic (la 4-6 luni interval), prin anamnez, examen clinic, hemogram, bilan biochimic (inclusiv electroforeza proteinelor serice) i bilan osos. La 25-50% dintre pacieni, proteina monoclonal prezent la diagnostic dispare sub tratament. Cei la care paraproteina persist la 1 an dup RT au risc crescut de evoluie spre MM [62]. Plasmocitomul solitar extramedular Tumori plasmocitare se pot dezvolta (mai rar) i n alte teritorii dect mduva osoas hematoformatoare. Plasmocitomul solitar extramedular (PSE) poate apare n orice organ, cu extindere ulterioar local sau evoluie spre MM (foarte rar); majoritatea sunt localizate (80%) n tractul respirator superior (cavitate nazal, nazofaringe, sinusuri, laringe), sau n tubul digestiv, SNC, tiroid, sn, testicul, vezica urinar, ganglioni.

Gammapatii monoclonale

133

Diagnosticul se bazeaz pe examenul clinic, imagistic i histologic al tumorii, i absena semnelor de MM la investigaiile standard. O protein monoclonal este detectat n serul i/sau urina a 25% dintre pacieni. Criteriile de diagnostic sunt similare cu cele din PSO, exceptnd localizarea leziunii. Tratamentul standard const n iradierea (RT) tumoral n doze tumoricide (similar cu PSO). De asemenea, alternativa pentru tumorile >5 cm este CHT urmat de RT. RT singur este tratamentul de elecie pentru localizrile la nivelul capului i gtului. n aceste cazuri trebuie evitat excizia chirurgical, n schimb se vor iradia i ganglionii cervicali, care pot fi adesea implicai (mai ales n plasmocitomul inelului Waldayer). Pentru restul localizrilor, excizia tumoral chirurgical este fezabil. Administrarea de thalidomid a dat rezultate bune, mai ales n formele recidivate. Recderea poate fi local (5% cazuri), sau la distan (<30% cazuri) apare n primii 2-3 ani, impunnd supraveghere periodic. Supravieuirea global este mai mare de 10 ani la >65% pacieni [62]. Leucemia cu plasmocite prezena a >20% plasmocite n snge (valoare absolut >2000/mm3) poate fi primitiv (mai ales la tineri; hepatosplenomegalie, adenopatii, leziuni litice puine, concentraie mai mic a proteinei monoclonale; supravieuire superioar) sau secundar (leucemizarea unui MM; supravieuire mai redus) tratamentul standard asociaz melfalan i prednison, cu oarecare eficacitate n cazurile primitive dar fr rspuns n cele secundare care au primit deja acest tip de tratament.
Tricot G. Multiple myeloma and other plasma cell disorders. In: Hoffman R, ed. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier Inc. 2005:1501-1536 2. Rajkumar SV. MGUS and Smoldering Multiple Myeloma: update on pathogenesis, natural history, and management. Hematology ASH 2005:359. 3. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003;121:749-757. 4. Roodman GD. Role of the bone marrow microenvironment in multiple myeloma. J Bone Min Res 2002; 17:1921-1925 5. Vacca A, Ria R, Ribatti D, et al. A paracrine loop in the vascular endothelial growth factor pathway triggers tumor angiogenesis and growth in multiple myeloma. Haematologica 2003. 6. Fonseca R, Barlogie B, Bataille R, et al. Genetics and cytogenetics of multiple myeloma: a workshop report. Cancer Res 2004;64:1546-1558

Bibliografie
1.

Gammapatii monoclonale
7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33.

134

Fonseca R, Bailey RJ, Ahmann GJ, et al. Genomic abnormalities in monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood 2002;100:1417-1424 Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. A long-term study of prognosis of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2002;346:564-569 Kyle RA. "Benign" monoclonal gammopathy after 20 to 35 years of follow-up. Mayo Clin Proc 1993; 68:26-36 Cesana C, Klersy C, Barbarano L, et al. Prognostic factors for malignant transformation in monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. J Clin Oncol 2002; 20:1625-1630. Kyle RA, Greipp PR. Smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 1980;302:1347-1349. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. Update on smoldering multiple myeloma. Haematologica 2005;90(suppl.1):12. Rajkumar SV, Kyle RA, Therneau TM, et al. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Blood 2005; 106:812817. Drayson M, Tang LX, Drew R, et al. Serum free light-chain measurements for identifying and monitoring patients with nonsecretory multiple myeloma. Blood 2001;97:2900-2902. Kumar S, Rajkumar SV, Kyle RA, et al. Prognostic value of circulating plasma cells in monoclonal gammopathy of undetermined significance. J Clin Oncol 2005;23:5668-5674. Barosi G, Boccadoro M, Cavo M, et al. Management of multiple myeloma and related-disorders: guidelines from the Italian Society of Hematology (SIE), Italian Society of Experimental Hematology (SIES) and Italian Group for Bone Marrow Transplantation (GITMO). Haematologica 2004;89:717-741 Durie BGM, Kyle RA, Belch A, et al. Myeloma management guide lines: a consensus report from scientific advisors of International Myeloma Foundation. Hematol J 2003;4:379-398. Malpas JS, Bergsagel DE, Kyle RA, et al. Myeloma: biology and management. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders Co. 2004. Rajkumar SV, Kyle RA. Multiple myeloma: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 2005; 80(10):13711382. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. N Engl J Med 2004;351:1860-1873. Riedel DA, Pottern LM. The epidemiology of multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am 1992; 6:225. Bergsagel PL, Kuehl WM. Chromosomal translocations in multiple myeloma. Oncogene 2001; 20:56115622. Fonseca R, Blood E, Rue M, et al. Clinical and biologic implications of recurrent genomic aberrations in myeloma. Blood 2003;101:4569-4575. Avet-Loiseau H, Facon T, Grosbois B, et al. Oncogenesis of multiple myeloma: 14q32 and 13q chromosomal abnormalities are not randomly distributed, but correlate with natural history, immunological features, and clinical presentation. Blood 2002;99:2185-2191. Hayman SR, Bailey RJ, Jalal SM, et al. Translocations involving the immunoglobulin heavy-chain locus are possible early genetic events in patients with primary systemic amyloidosis. Blood 2001; 98:22662268. Kyle RA. Diagnostic criteria of multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am 1992;6:347. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005;23(15):3412-3420. Rajkumar SV, Greipp PR. Prognostic factors in multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am 1999;13:1295. Vacca A, Ribatti D, Roncali L, et al. Bone marrow angiogenesis and progression in multiple myeloma. Br J Haematol 1994;87:503. Pruneri G, Ponzoni M, Ferreri AJ, et al. Microvessel density, a surrogate marker of angiogenesis, is significantly related to survival in multiple myeloma patients. Br J Haematol 2002;118:817. Durie BG, Stock-Novack D, Salmon SE, et al. Prognostic value of pretreatment serum beta 2 microglobulin in myeloma: a Southwest Oncology Group Study. Blood 1990;75(4):823-30. Greipp PR, Leong T, Bennett JM, et al. Plasmablastic morphology-an independent prognostic factor with clinical and laboratory correlates: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) myeloma trial E9486 report by the ECOG Myeloma Laboratory Group. Blood 1998;91:2501. Rajkumar SV, Fonseca R, Lacy MQ, et al. Plasmablastic morphology is an independent predictor of poor survival after autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol 1999; 17:1551.

Gammapatii monoclonale

135

34. Witzig TE, Kyle RA, O'Fallon WM, et al. Detection of peripheral blood plasma cells as a predictor of disease course in patients with smouldering multiple myeloma. Br J Haematol 1994;87:266. 35. Greipp PR, Lust JA, O'Fallon WM, et al. Plasma cell labeling index and beta 2-microglobulin predict survival independent of thymidine kinase and C-reactive protein in multiple myeloma. Blood 1993; 81:3382. 36. Blade J, Samson D, Reece D, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 1998;102:1115-1123. 37. Barlogie B, Shaughnessy J, Tricot G, et al. Treatment of multiple myeloma. Blood 2004;103(1):20-32. 38. Reece D. Treatment of multiple myeloma. Hematology ASH 2005:359. 39. Orlowski RZ. Initial therapy of multiple myeloma patients who are not candidates for stem cell transplantation. Hematology ASH 2006:359. 40. Osterborg A, Ahre A, Bjorkholm M, et al. Oral versus intravenous melphalan and prednisone treatment in multiple myeloma stage II: a randomized study from the myeloma group of central Sweden. Acta Oncologica 1990;29:27. 41. Blade J, Lopez-Guillermo A, Bosch F, et al. Impact of response to treatment on survival in multiple myeloma: results in a series of 243 patients. Br J Haematol 1994;88:117. 42. Oivanen TM. Plateau phase in multiple myeloma: an analysis of long-term follow-up of 432 patients. Finnish Leukaemia Group. Br J Haematol 1996;92:834. 43. Alexanian R, Barlogie B, Tucker S. VAD-based regimens as primary treatment for multiple myeloma. Am J Hematol 1990;33:86. 44. Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999;341:1565-71. 45. Rajkumar J, Hayman S, Gertz MA, et al. Therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol 2002;20:4319-23. 46. Weber D, Rankin K, Gavino M, et al. Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated myeloma. J Clin Oncol 2003;21:16-19. 47. Zonder JA. Thrombotic complications in myeloma treatment. Hematology ASH 2005 48. Richardson P, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase II multicenter study of the proteasom inhibitor bortezomib (VELCADE) in multiple myeloma patients with refractory/relapsed disease. N Engl J Med 2003;348: 2609-17. 49. Richardson P, Sonneveld P, Schuster MW et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol 2005;352:2487-98. 50. Cunningham D, Paz-Ares L, Gore ME, et al. High-dose melphalan for multiple myeloma: long-term follow-up data. J Clin Oncol 1994;12:764. 51. Fassas A, Tricot G. Results of high-dose treatment with autologous stem cell support in patients with multiple myeloma. Semin Hematol 2001;38:231. 52. Attal M, Harousseau J-L, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. New Engl J Med 2003;349:24952502. 53. Cavo M, Zamagni E, Cellini C, et al. Single versus tandem autologous transplants in multiple myeloma: Italian experience. Hematol J 2003;4(suppl.1):S60. 54. Gahrton G. Allogenic bone marrow transplantation in multiple myeloma. Br J Hematol 1996;92:251-54. 55. Gahrton G, Svensson H, Cavo M, et al. Progress in allogenic bone marrow transplantation for multiple myeloma: a comparison between transplants performed in 1994-1998. Br J Hematol 2001;112:209-216. 56. Kroger N, Kruger W, Reneges H, et al. Donor lymphocytes infusion enhances remission status in paients with persistent disease after allografting for multiple myeloma. Br J Hematol 2001;112:421-423 57. Facon T, Mary Jy, Pegourle B, et al. Dexamethasone-based regimens versus melphalan-prednisone for elderly multiple myeloma patients ineligible for high-dose therapy. Blood 2006;107:1292-1298. 58. Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, et al. American Society of Clinical Oncology Clinical practice guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Cl Oncol 2002;20:3719-3736. 59. Yeh HS, Berenson JR. Treatment for myeloma bone disease. Clin Cancer Res 2006;12(suppl.20):6279-84 60. Mehrotra B, Ruggiero S. Complications of bisphosphonate treatment, including osteonecrosis of jaw. Hematology ASH 2005. 61. Dispenzieri A. POEMS syndrome. Hematology ASH 2006 62. Smith A, Wisloff F, Samson D. Guidelines on diagnosis and management of multiple myeloma 2005. Br J Hematol 2005;132:410-451. 63. United Kingdom Myeloma Forum. Guidelines on the diagnosis an management of solitary plasmocytoma of bone and solitary extramedullary plasmocytoma. Br J Hematol 2004;124:717-726.

Gammapatii monoclonale

136

64. Harrosseau J-L. Multiple myeloma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii44-ii46. 65. Bartl R, Frish B, von Tresckow E, et al. Bisphosphonates in medical practice actions, side effects, indications, strategies. Berlin: Springer, 2007:199-213.

MIELOMUL MULTIPLU RECOMANDARILE CLINICE ESMO PENTRU DIAGNOSTIC, TRATAMENT SI MONITORIZARE J.-L. Harousseau1 & M. Dreyling2 1Department of Hematology, University Hospital Hotel-Dieu, Nantes, France; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv97iv99, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp140 Incidenta Incidenta mielomului multiplu (MM) este de 6.0/100.000/an in Europa cu o varsta medie de diagnosticare intre 63 si 70 ani; mortalitatea este de 4.1/100.000/an Diagnostic: Diagnosticul trebuie bazat pe urmatoarele teste: Detectia si evaluarea componentei monoclonale (M) prin electroforeza proteinelor serice si urinare ( urina pe 24 ore); cuantificarea imunoglobulinelor IgG, IgA si IgM; caracteristicile lanturilor grele si usoare prin imunofixare; determinarea lanturilor libere serice pentru monitorizarea MM nonsecretor. Evaluarea functiei medulare si infiltratului plasmocitar. Medulograma si biopsie osoasa sunt optiunile standard in detectarea cantitativa si/sau calitativa a celulelor plasmocitare medulare. Evaluarea leziunilor litice osoase. Radiografierea intregului sistem osos este recomandata. Imaginile de rezonanta magnetica (MRI) aduc detalii importante si sunt recomandate daca se suspicioneaza compresie medulara. Evaluarea biologica indicata in diferentierea MM simptomatice si asimptomatice : hemoglobina ( hemograma completa), creatinina serica, calcemia ( clasificarea CRAB) Aceste teste permit diferentierea dintre MM simptomatic, MM smoldering (sau indolent) si gamapatia monoclonala de semnificatie nedeterminata.

Gammapatii monoclonale

137

Stadializare si factori de risc Cel mai comun sistem de stadializare utilizat a fost clasificarea DurieSalmon (Tabelul 1) . Un numar de parametri biologici au importanta in prognosticul bolii (beta 2 microglobulinemia, proteina C reactiva, lactat dehidrogenaza si albumina serica) Tabelul 1.Clasificarea Durie-Salmon Parametru Stadiul I : toate Stadiul II: unul sau mai criteriile de mai jos multe din criteriile de mai jos Hemoglobina 10 g/dl 8,5-10.0 g/dl Calciu < 3.0 mmol/l <3.0 mmol/l M-protein IgA < 30 g/l 30-50 g/l IgG <50g/l 50-70g/l Lanturi usoare urinare < 4 g/24h 4-12 g/24 h Radiografie osoasa normala Subclasificare: Stadiul A Creatinina serica < 177 micromol/l Stadiul B Creatinina serica >/= 177 micromoli/l Nivelul de beta 2 microglobulina este utilizata cel mai frecvent. Asocierea ei cu albumina serica a condus la aparitia Sistemului de Stadializare International ( International Staging System ISS) care este o clasificare mai usor de utilizat. ( Tabel 2). Tabelul 2. Sistemul international de stadializare IPI Grup I Beta 2 M < 3.5 mg/l si albuminele serice > 3.5 g/dl IPI Grup II Beta 2 M < 3.5 mg/l si albumina serica > 3.5 g/dl sau beta 2M 3.5-5.5 mg/l IPI grup III Beta 2 M > 5.5 mg/l Beta 2 M = beta 2 microglobulina Citogenetica reprezinta factorul de prognostic major si ar trebui efectuata fie prin cariotiparea conventionala sau analiza FISH. Cele mai relevante anormalitati sunt del (13q), t(4;14) si del (17p) care sunt asociate cu un prognostic rezervat..

Stadi mai m criter < 8,5

>50 g >70g >12 g Trei

Gammapatii monoclonale

138

Tratament Stadiul I sau mielomul asimptomatic Tratamentul imediat nu este recomandat pentru pacientii cu mielom indolent Stadiu avansat sau mielom simptomatic (CRAB) (II sau III) Pacienti varstnici. Combinatie orala de melfalan ( 9 mg/mp/zi timp de 4 zile) si prednison (30 mg/mp/zi timp de 4 zile) a fost terapia standard anterioara pentru pacientii ce nu au indicatie de chimioterapie in doza mare urmata de transplant de celule stem.(I,A) Ciclurile terapeutice se repeta la fiecare 4-6 saptamani pana cand se obtine un raspuns stabil. Polichimioterapia nu s-a dovedit a fi superioara si uneori a fost chiar inferioara in tratamentul pacientilor varstnici.(I,A) Recent , doua studii randomizate au aratat ca asocierea de melfalanprednison cu talidomida (100 mg/zi) este superioara tratamentului cu melfalan-prednison.(I,A) Bortezomib in combinatie cu melfalan-prednison de asemenea a adus cresterea semnificanta a supravietuirii.(I,A) Un alt agent nou ( lenalidomida) este in prezent testat in asociere cu doze mici de dexametazona la pacientii de peste 65 de ani. Pacienti tineri. (<65 ani) . Pentru pacientii cu stare generala buna, chimioterapia in doza mare cu transplant autolog de celule stem este tratamentul standard.(II,B) Incercarile de a creste rata remisiuniilor complete inainte de transplant sunt in desfasurare. In prezent terapia de inductie ar trebui sa fie bazata pe dexametazona pentru a evita distrugerea celulei stem produsa de agentii alkilanti. In studii randomizate, combinatiile de agenti noi (talidomida sau bortezomib) cu dexametazona sunt superioare regimului clasic VAD ( vincristin, adriamicina si doza mare de dexametazona) Melfalan 200 mg/mp i.v. este regimul preparator inainte de transplantul autolog. Celulele progenitoare din sangele periferic ar trebui folosite ca sursa de celule stem mai curand decat maduva osoasa.(III,B) Dublu transplantul autolog de celule stem: trei studii randomizate au aratat superioritatea dublu transplantului fata de efectuarea unui singur transplant autolog de celule stem. Cu toate ca studiile efectuate in Franta (IFM 94) si Italia sugereaza ca dublu transplantul autolog de celule stem nu aduce avantaje pacientilor aflati in remisie completa dupa o singura procedura de transplant autolog.

Gammapatii monoclonale

139

Asocierea pe termen lung de bifosfonati ( oral sau iv) reduce incidenta fracturilor, si ar trebui administrata pacientilor cu stadii III sau recazuti dupa chimioterapia standard. (II,A) Consolidare Nu exista nici o evidenta convingatoare ca terepia cu interferon posttransplant este utila, dar bazandu-ne pe 3 studii randomizate, intretinerea cu Talidomida creste rate remisiunii complete si prelungeste perioada de supravietuire fara semne de boala si supravietuirea totala.Cu toate ca sunt date incurajatoare legate de dublu transplant/ conditionarea de intensitate redusa a allotransplantului au fost publicate , aceasta strategie nu ar trebui propusa pentru pacientii cu risc standard ca prima linie de tretament datorita mortalitatii legate de transplant de 10-15% si riscului de sindrom grefa contra gazda cronic. In pacientii cu risc crescut, inainte de transplantul allogenic ar trebui practicat in studii clinice. Tratamentul mielomului recazut/refractar Regimuri similare celor folosite initial pot induce o a doua remisiune. VAD nu mai este considerat optiunea standard pentru pacientii recazuti. Talidomida este folosita mai mult in combinatie cu dexametazona si/sau chimioterapie ( initial doza de 100-200 mg/zi) si poate duce la cresterea riscului de tromboza venoasa profunda, cu toate acestea cel putin la pacientii cu risc inalt ( sindrom de liza tumorala, istoric de tromboza) tratamentul anticoagulant profilactic ar trebui administrat. Bortezomib este folosit fie ca agent unic fie in combinatie cu dexametazona sau chimioterapia, in special fiind activ la pacientii cu citogenetica nefavorabila. Un trial randomizat recent finalizat arata ca regimul terapeutic bortezomib in combinatie cu doxorubicina pegylat lipozomala este superior administrarii de bortezomib in monoterapie. Lenalidomida (in combinatie cu dexametazona) este superioara regimului cu dexametazona in monoterapie si pare a fi utila in cazurile cu citogenetica nefavorabila. Evaluarea raspunsului Evaluarea raspunsului se bazeaza pe electroforeza proteinelor serice si urinare. La pacientii fara componenta M in ser sau urina, evaluarea remisiunii complete necesita efectuarea medulogramei ( < 5% plasmocite) si imunofixare. Evaluarea lanturilor libere si/sau cuantificarea lor poate fi utila.

Gammapatii monoclonale

140

Remisiunea partiala foarte buna este acum acceptata ca raspuns relevant si este definita de disparitia componentei M ( sau > 90% reducerea componentei M serice) dar cu imunofixare pozitiva. Remisiunea partiala este definita de > 50% reducerea componentei M in ser si > 90% redurece in urina pe 24 ore. Monitorizarea. Hemograma completa, electroforeza serica si urinara si/sau determinarea lanturilor libere in ser sau urina, creatinina, calciu si beta 2 microglobulina ar trebui sa fie urmarite la fiecare 3-6 luni. In cazul durerilor osoase , radiografia sau RMN ar trebui efectuate pentru a evidentia noile leziuni osoase. Nota Nivelurile de evidenta (I-V) si gradele de recomandare (A-D) asa cum sunt utilizate de catre Societatea Americana de Oncologie Clinica sunt notate in paranteze. Afirmatiile fara adnotare sunt considerate standarde in practica clinica de catre experti si corpul profesoral ESMO.
Bibliografie 1. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders. Br J Haematol 2002; 121: 749757. 2. Attal M, Harousseau JL. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 1996; 335: 9197. 3. Attal M, Harousseau JL, Facon T et al. Single versus double autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 349: 24952502. 4. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in multiple myeloma patients. Blood 2006; 108: 32893294. 5. Barlogie B, Shaughnessy J, Tricot G et al. Treatment of multiple myeloma. Blood 2004; 103: 2032. 6. Child JA, Morgan GJ, Davies FE et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 348: 18751883. 7. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007; 357: 21232132. 8. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: 14671473. 9. Facon T, Mary JY, Hulin C et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 9906): a randomized trial. Lancet 2007; 370: 12091218.

Gammapatii monoclonale

141

10. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 34123420. 11. Harousseau JL. Role of stem cell transplantation. Hematol Oncol Clin N Am 2007; 21: 11571174. 12. Mead GP, Carr-Smith HD, Drayson MT et al. Serum free light chains for monitoring multiple myeloma. Br J Haematol 2004; 126: 348354. 13. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 825831. 14. Palumbo A, Facon T, Sonneveld P et al. Thalidomide for multiple myeloma: 10 years later. Blood 2008; 112: 31073114. 15. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW et al. Assessment of proteasome inhibition for extending remissions (APEX) investigators. Bortezomib or high dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005; 352: 24872498. 16. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008; 359: 906917. 17. Singhal S, Mehta J, Desikan R et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999; 341: 15651571. 18. Weber DM, Chen C, Nievisky R et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007; 357: 21332142.

Macroglobulinemia Waldenstrm Macroglobulinemia Waldenstrm (MW) este o hemopatie malign limfoid cronic caracterizat printr-o proliferare monoclonal de plasmocite i limfocite B capabile s secrete IgM. Acest fapt va avea drept consecin infiltrarea mduvei osoase (i a altor organe) de ctre un proliferat limfoid polimorf, cu aspect limfoplasmocitar i prezena n circulaie a unei IgM monoclonale, a crei activitate biologic determin majoritatea manifestrilor clinico-biologice ale bolii. MW corespunde limfomului limfoplasmocitic/ imunocitomului din clasificarea REAL a sindroamelor limfoproliferative [1-5]. EPIDEMIOLOGIE MW este o boal rar (mai frecvent la rasa alb), avnd o inciden de 5-10 ori mai mic dect mielomul multiplu (circa 2% dintre toate

Gammapatii monoclonale

142

neoplaziile hematologice variaz ntre 3.4/1.000.000 persoane/an la brbai i 1.7/1.000.000/an la femei). Survine extrem de rar nainte de 30 ani, incidena crescnd dup 50 ani; mediana vrstei de apariie este de 63 ani. Trebuie remarcat prezena unei IgM monoclonale izolate, cronice, benigne, la aproximativ 2% din populaia de peste 65 ani. La unii pacieni va surveni ulterior o proliferare limfoplasmocitar, ceea ce justific supravegherea acestora [6]. ETIOPATOGENIE Etiologia bolii, ca i pentru celelalte limfoproliferri, rmne necunoscut. Intr n discuie o predispoziie familial, genetic, pe fondul creia intervin o serie de factori de mediu. MW este o hemopatie limfoid cronic ce afecteaz o clon sau un numr limitat de clone de limfocite B, care prolifereaz i se matureaz pn la stadiul de plasmocit. Celulele mature ale seriei vor secreta o cantitate mare de IgM monoclonal; n consecin, nu exist o corelaie strict ntre concentraia seric a IgM i proliferarea celular. IgM monoclonal poate avea activiti de tip autoanticorp, ce pot antrena manifestri integrate n tabloul bolii: activitate contra unei glicoproteine asociate cu mielina (GAM) (determin neuropatie, activitate anti-factor II cu hemoliz), hipervscozitate, crioglobulin, crioprecipitan etc. [1-5]. Citogenetic La pacienii cu MW au fost descrise cteva anomalii cromosomiale, dar nici una specific. Au fost comunicate trisomii i anomalii ale cromosomilor 10, 11, 12, 15, 20, 21. Translocaia recurent t(9;14) (p13;q32) se asociaz cu LMNH limfoplasmocitoid (i mai rar cu alte subtipuri), care ns nu asociaz paraproteinemie. Aceast translocaie duce la supraexpresia PAX-5, care joac un rol important n diferenierea i proliferarea celulelor B, dar studii recente nu au evideniat acest supraexpresie la pacienii cu MW tipic [7,8]. DIAGNOSTIC Examen clinic Boala poate deveni manifest clinic dup o perioad variabil de gammapatie monoclonal benign. Cu ct manifestrile survin mai tardiv, cu att boala are o form mai uoar, cu o evoluie mai ndelungat.

Gammapatii monoclonale

143

Manifestrile de debut pot consta n: stare de ru general, astenie i fatigabilitate, anorexie, scdere n greutate, febr, transpiraii predominant nocturne, tulburri neurologice, manifestri hemoragice cutaneo-mucoase, mai rar, tulburri de vedere. Odat cu progresia bolii, tabloul clinic devine mai complex, pe de o parte datorit proliferrii limfo-plasmocitare cu infiltrarea diferitelor organe, pe de alt parte datorit diferitelor activiti ale proteinei monoclonale, prezente n exces [1-5].
Manifestri datorate proliferrii limfo-plasmocitare

Infiltrarea organelor limfoide

Manifestri pleuro-pulmonare

adenopatii superficiale generalizate (uneori localizate) dar fr fenomene compresive; se poate asocia prezena de adenopatii profunde, adesea mediastinale splenomegalie (semnul clinic cel mai frecvent) hepatomegalie (40% din cazuri), adesea fr alterare funcional hepatic implicarea pulmonar (rar) se poate prezenta clinic ca tuse, dispnee i dureri toracice. radiologic se pot evidenia noduli/mase tumorale, infiltrate parenchimatoase difuze sau pleurezie examenul histologic al acestor leziuni evideniaz infiltrate limfo-plasmocitare monoclonale, iar lavajul bronhoalveolar prezena de celule productoare de IgM monoclonal scaune diareice i malabsorbie, eventual hemoragii se datoreaz implicrii stomacului, duodenului (ulceraii, tumori, infiltraie parietal difuz) sau intestinului (infiltraie limfo-plasmocitar difuz a peretelui sau depuneri acelulare de macroglobulin, predominant la nivelul vrfurilor vililor i n interstiiu) noduli sau placarde tumorale eritematoase sau violacee (infiltrate limfoplasmocitare dense), predominant la nivelul faciesului mai frecvent apare osteoporoz difuz; leziunile osteolitice sunt rare (sub 2%), i au fost semnalate infiltraii limfo-plasmocitare sinoviale

Manifestri digestive

Manifestri cutanate

Manifestri osteo-articulare Manifestri neurologice

Manifestri renale

se pot datora sindromului de hipervscozitate, infiltraiei SNC de ctre proliferatul limfoplasmocitar sau activitii antimielinice a IgM infiltrarea SNC poate apare ca infiltraie difuz sau tumoral (sindromul Bing-Neel confuzie, pierderi de memorie, dezorientare, disfuncie motorie) alte manifestri: hipoacuzie brusc, exoftalmie i paralizii de nervi oculari, atrofia progresiv a musculaturii spinale, leucoencefalopatie multifocal sunt mai rare dect n cadrul mielomului, dei proteinuria Bence-Jones este semnalat n 10-30% din cazuri

Gammapatii monoclonale

144

sindromul nefrotic se poate datora depunerilor de amiloid, nefropatiei urice, infiltrrii interstiiale cu celule tumorale, ocluziei capilarelor glomerulare prin depozite subendoteliale de IgM (trstura caracteristic), glomerulonefritei autoimune

Manifestri datorate excesului de IgM monoclonal

Efectele biologice ale IgM monoclonale pot domina tabloul clinic. IgM monoclonal poate induce manifestri clinice prin cteva mecanisme:
Sindrom de hipervscozitate
spre deosebire de MM, unde hipervascozitatea este rar manifest nainte ca paraproteina s depeasc 50 g/l, n MW simptomele apar cnd nivelul de IgM depete 30 g/l IgM monoclonal crete agregarea eritrocitar (formarea de rulouri) i vscozitatea eritrocitar intern (cu scderea deformabilitii); la aceasta poate contribui i prezena crioglobulinei este afectat, predominant, circulaia cerebral (cefalee, ameeli, vertije, confuzie, somnolen, stupor, mergnd pn la com); se pot asocia pareze, crize convulsive, tulburri ale acuitii vizuale i auditive examenul fundului de ochi are un aspect sugestiv (lan de crnai) al venelor retiniene, asociind exudate i hemoragii retiniene, i edem papilar se pot asocia manifestri cardiace cu decompensare, i fenomene hemoragice prin interferarea cu factorii coagulrii

Manifestri de tip crioglobulinemie

IgM monoclonal se poate manifesta ca crioglobulin de tip I (numai IgM) sau de tip II (IgM + complement) antrennd manifestri de tip sensibilitate la rece (aglutinare i hemoliz): sindrom Raynaud, fenomene de ocluzie vascular periferic, livedo reticularis, acrocianoz, necroza extremitilor expuse la frig

Manifestri ale interaciunii protein-protein (manifestri hemoragice)

se datoreaz afectrii adezivitii i agregabilitii trombocitare i alungirii timpului de sngerare: purpur peteial i echimotic, hemoragii mucoase, hematoame, hemoragii retiniene, hemoragii cerebrale. IgM poate interfera cu factori ai coagulrii (VIII, V, VII), poate mpiedica polimerizarea monomerilor de fibrin cu formarea unui cheag gelatinos, ineficient.

Manifestri ale activitii de tip anticorp

IgM monoclonal poate avea capacitatea de a recunoate i reaciona cu antigene autologe.

Activitatea anti-structuri neurologice, dirijat contra unei glicoproteine asociate cu mielina (GAM), conduce la o neuropatie periferic, cronic, demielinizant, manifest la 5% dintre pacieni ca polineuropatie simetric, distal, progresiv, predominant la membrele inferioare, senzitivo-motorie (predominant senzitiv profund) cu parestezii, ataxie, tremor postural i slbiciune muscular. IgM poate avea activiti dirijate i mpotriva altor structuri nervoase (gangliozide, condroitinsulfat) manifestate prin neuropatie senzitiv algic, simetric, distal, progresiv sau neuropatie motorie pur. Activitatea anti-IgG este de tip factor reumatoid i reprezint baza crioglobulinemiei de tip II; crioprecipitatele survin ca o consecin a creterii rapide i progresive a

Gammapatii monoclonale

145

complexelor imune formate la temperaturi sczute. Boala se caracterizeaz printr-un proces vasculitic care afecteaz vasele mici i se poate asocia cu infecia cu VHC, manifestrile mergnd de la purpura vascular simpl la vasculite cu potenial letal. Se manifest prin astenie, purpur, artralgii, fenomene Raynaud, proteinurie, insuficien renal sau hepatic, neuropatie senzitivo-motorie periferic. Afectarea renal (glomerulonefrit membrano-proliferativ cu infiltrare monocitar particular) reprezint complicaia cea mai sever i cu valoare prognostic. Activitate dirijat contra unor antigene eritrocitare la temperaturi sczute, IgM monoclonal (posed la 10% din pacieni o activitate de tip aglutinine la rece) fiind capabil s recunoasc antigene eritrocitare, predominant de tip I/I, s fixeze complementul i s-l activeze, cu declanarea unei hemolize extravasculare, rar intravasculare. Rezult o anemie hemolitic cronic cu exacerbare la frig, care asociaz manifestri de tip Raynaud, acrocianoz, livedo reticularis.

Manifestri ale tendinei de depunere n esuturi

Depunerea sub form de agregate amorfe proteina monoclonal se poate depune sub form de agregate amorfe n diferite organe, antrennd disfuncii ale acestora:
membrana bazal cutanat - dermatit buloas lamina propria i/sau submucoasa intestinal - diaree, malabsorbie, hemoragii ansele glomerularecu precipitare i depunere subendotelial - proteinurie uoar

Depunerea sub form de amiloid amiloidoza

TABEL 1. Manifestri cauzate de prezena IgM monoclonale

Proprieti ale IgM monoclonale Proprieti fizicochimice: Vscozitatea intrinsec Precipitarea la rece Interaciune protein-protein: Activitate de tip autoanticorp anti-: Constitueni neuronali IgG Antigene eritrocitare Tendina la depuneri n esuturi ca: Agregate amorfe Fibre de amiloid Consecina clinico-biologic Sindromul de hipervscozitate Crioglobulinemie de tip I Anomalii ale hemostazei Polineuropatii Crioglobulinemie de tip II Anemie hemolitic cu aglutinine la rece Disfuncie organic specific (piele, tract digestiv, rinichi) Amiloidoz tip AL

Investigaii paraclinice
Examenul hematologic

anemie normocrom, normocitar datorat diminurii produciei (infiltrare medular, inhibiie), hemolizei, sindromului hemoragic; pe frotiul sangvin apar fiicuri eritrocitare i fenomene de eritrofagocitoz. leucocitele apar frecvent normale ca numr global, dar se poate asocia neutropenie (infiltraie medular) i prezena de limfo-plasmocite n sngele circulant

Gammapatii monoclonale

146

trombocitopenie prezent la 50% din cazuri determinarea timpului de protrombin (TP), timpului de tromboplastin parial activat (pTTA), timpului de trombin (TT) i fibrinogenului (sunt semnalate anomalii ale coagulrii) frecvent, mielograma este alb datorit hipercelularitii medulare i a hipervscozitii, astfel nct se impune o biopsie osoas mduva este hipercelular, cu infiltraie limfo-plasmocitar nodular sau difuz (n primul caz prognosticul fiind mai bun), cu predominana aspectului limfocitar. Coloraia PAS este adesea intens, datorit coninutului crescut de polizaharide n celulele tumorale. Se semnaleaz o mare heterogenitate morfologic a clonei maligne, cu aspecte variind de la limfocite mici la limfoplasmocite i plasmocite mature cu imunglobulin intracitoplasmatic. Aceast heterogenitate este reflectat i de variabilitatea aspectelor imunofenotipice; n mod invariabil, alturi de IgM de suprafa i intracitoplasmatic, majoritatea celulelor exprim CD19, CD20, CD22, i FMC7. CD38, markerul tipic pentru mielom, este prezent numai pe plasmocite. Markerii tipici pentru LLC (CD5, CD23) sunt exprimai n aproximativ 20-30% din cazuri. MW este caracterizat n majoritatea cazurilor prin markerii membranari: IgM+ sIgD+/- CD5-, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, CD75-, CD79+, CD103-, CD138-, FMC7+, BCL-2+, BCL-6-, PAX-5+. n practic, un fenotip sIgM+ CD5-, CD10-, CD19+, CD20+, CD23-, asociat cu o infiltrare non-paratrabecular, este n favoarea unui diagnostic de MW. Biopsia ganglionar evideniaz un ganglion cu arhitectura fie pstrat, fie complet destructurat prin infiltaia cu celule tumorale cu aspect limfo-plasmocitoid (amestec de limfocite mici i celule plasmocitoide), limfo-plasmocitic (amestec de lifocite mici i plasmocite mature) sau polimorf (amestec de limfocite mici, celule plasmocitoide, plasmocite mature, celule mari transformate, imunoblati).
Examenele biochimice Examenul mduvei osoase

vscozitatea sanguin poate fi crescut, VSH mult accelerat, factorul reumatoid prezent, componenta C4 sczut, CRP crescut

Gammapatii monoclonale

147

2 -microglobulina crescut nu este patognomonic, dar indic o mas tumoral crescut, ca i LDH seric crescut ca mobilitate electroforetic, componenta monoclonal este situat ntre i ; imunelectroforeza precizeaz natura IgM, cu predominana lanului uor . Concentraia seric variaz ntre 10-120 g/l, i se manifest n 10-20% din cazuri ca o crioglobulin, iar n 10% din cazuri ca o aglutinin la rece. protein Bence-Jones urinar prezent (> 40% dintre pacieni), ns rar > 1 g/zi funcie renal ocazional alterat (creterea creatininei, alterarea ionogramei) hipercalcemie (3-4% dintre pacieni) examinarea LCR la pacienii cu alterarea statusului mental poate evidenia hiperproteinorahie i prezena de IgM monoclonal. Radiografie toracic infiltrate pulmonare, noduli, pleurezie sau insuficien cardiac congestiv Examen CT abdomino-pelvin adenopatii abdominale i/sau hepatosplenomegalie Examen IRM nu este necesar pentru diagnostic EVOLUIE Boala se poate menine stabil timp de ani de zile. n momentul n care a progresat suficient pentru a deveni manifest n plan clinic i/sau biologic, se impune tratamentul, n absena cruia se ajunge la insuficien medular i alte complicaii. Evoluia depinde de sensibilitatea tumoral la tratament. n evoluia bolii pot apare diferite complicaii, care sunt i principalele cauze de deces: complicaii infecioase (deficit imunitar) alte hemopatii maligne: LMNH imunoblastic, LAM, LMC, SMD (sindrom Richter) insuficien cardiac, insuficien renal accidente vasculare cerebrale hemoragii digestive amiloidoz secundar
Examene imagistice

Gammapatii monoclonale

148

PROGNOSTIC Prognosticul bolii depinde de o serie de factori cu influen negativ, cum ar fi: vrsta > 65 ani albumina < 40 g/l sexul masculin hemoglobina < 10 g/dl trombocite < 150.000/mm3 leucocite < 4.000/mm3 rspunsul terapeutic minim/absent Aceti factori au permis clasificarea pacienilor n grupe cu risc sczut, intermediar i crescut, cu supravieuiri la 5 ani de 87%, 62%, i respectiv 25%. Un alt studiu a demonstrat rolul 2-microglobulinei ca singur factor predictiv pentru supravieuirea fr boal i cea global [9-13]. PRINCIPII DE TRATAMENT Terapia MW vizeaz 2 obiective complicaiile antrenate de prezena paraproteinei, i tratamentul bolii n sine. Mijloacele terapeutice disponibile sunt plasmafereza, agenii alkilani, interferon, analogii nucleozidici, CHT n doze mari, splenectomia, rituximab (anticorp antiCD20), thalidomid, transplantul medular, i ali ageni noi [15-18]. Rspunsul terapeutic Nu exist criterii de rspuns terapeutic uniform acceptate, fiind utilizate, n general, cele adaptate de la MM i LMNH: diminuarea peak-ului monoclonal reducerea tumorilor limfo-plasmocitare pacieni asimptomatici i cu hemogram normal La cel de al treilea Workshop Internaional asupra macroglobulinemiei Waldenstrm au fost formulate criteriile de rspuns [14]: Rspuns complet (RC) dispariia componentei monoclonale la electroforeza proteinelor serice, fr semne histologice de infiltrare medulo-osoas (<20% limfocite n mduv), dispariia oricrei organomegalii (adenopatii, spleno-/hepatomegalie) i a oricrui semn sau simptom legat de boal Rspuns parial (RP) reducerea 50% a nivelului proteinei monoclonale serice i a organomegaliilor; absena oricrui simptom sau semn legat de boala activ

Gammapatii monoclonale

149

Rspuns minor (RM) o scdere a proteinei monoclonale serice ntre 25-50%, fr semne sau simptome de boal activ Boal stabil o reducere < 25% sau o cretere < 25% a proteinei monoclonale serice la electroforez, fr progresia organomegaliilor, citopeniei sau a semnelor i simptomelor semnificative datorate bolii Boal progresiv creterea 25% a proteinei monoclonale serice (confirmat de o a doua electroforez) sau progresia evident a semnelor sau simptomelor atribuite bolii n cele mai multe cazuri nu se obine un rspuns complet, ci doar o diminuare pn la atingerea unui platou care se menine, n medie, 3-4 ani. Obinerea platoului poate autoriza ntreruperea temporar a tratamentului. Mediana de supravieuire este de 9 ani pentru cei cu rspunsuri bune, i de 4 ani la cei fr rspuns. Modaliti terapeutice Agenii alkilani Agenii alkilani n monoterapie sau asociai cu corticoizii, au reprezentat principala terapie sistemic n ultimele 3 decenii; aproximativ jumtate din pacieni au obinut un rspuns parial i au avut o durat median de supravieuire de aproximativ 60 luni. Se utilizeaz urmtoarele regimuri [19]:
Clorambucil (Leukeran; agentul cel mai utilizat, cu aproximativ 50% rspunsuri pariale) 0.1 mg/kg/zi P.O. continuu, sau 0.3 mg/kg/zi P.O. timp de 7 zile, sau 8 mg/m2/zi P.O. + prednison 40 mg/m2/zi P.O. timp de 10 zile, cu repetare la fiecare 6 sptmni. Melfalan 6 mg/m2/zi + ciclofosfamid 125 mg/m2/zi + prednison 40 mg/m2/zi, timp de 7 zile, cu repetare la 4-6 sptmni Clorambucil 3 mg/m2/zi + prednison 6 mg/m2/zi P.O., continuu Cure de polichimioterapie utilizate n LLC i LMNH: COP, CAP, CVP, CHOP, VBMCP.

Analogii nucleozidici Au fost mult folosii la pacienii cu BW, n terapia de prim linie, cu rspunsuri variind ntre 38% i 90% [20,21]:
Fludarabina 25 mg/m2/zi x 5 zile la fiecare 4 sptmni 2-clorodeoxiadenozina (2-CdA) 0.1 mg/kg/zi timp de 7 zile, 2 cicluri, sau

Gammapatii monoclonale

150

0.12 mg/kg/zi I.V. (perfuzie 2 ore) timp de 5 zile, 4 cicluri, cu repetare la fiecare 4 sptmni

Pentru ambele medicamente, numrul optim de cicluri nu este standardizat i rmne a fi determinat. Acest tip de tratament ar putea fi de elecie la pacienii cu complicaii severe (hipervscozitate, pancitopenie, neuropatie sever) i la cei care nu rspund la prima linie terapeutic, cu ageni alkilani. Studiile au artat o rat a rspunsurilor la fludarabin de 36% cu 3% RC i o supravieuire median de 84 luni. Interferon A fost testat cu oarecare rezultate, dar pe un numr mic de pacieni [22, 24]. Chimioterapie intensiv urmat de autogref cu celule stem Tratamentul a obinut n studii clinice un procentaj superior de remisiuni complete, fiind rezervat pacienilor tineri cu prognostic rezervat [23]. Anticorpi monoclonali Rituximab (MabThera), un anticorp monoclonal himeric anti-CD20, a fost testat n studii restrnse (monoterapie la 30 pacieni cu BW ca tratament de a doua/treia linie). Pacienii au primit n medie 4 perfuzii cu doze de 375 mg/m2, obinndu-se o rat de rspuns parial de 44%, dup o durat median de 3 luni [25,26]. Asocierile de noi ageni: fludarabin+rituximab (FR), fludarabin+ciclofosfamid (FC), cladribin+ciclofosfamidrituximab i R-CHOP, au antrenat rspunsuri la peste 75% dintre pacieni. Splenectomia Poate fi util la pacienii rezisteni la tratamentul chimioterapic, prin ndeprtarea unei surse majore de celule productoare de IgM. Ali ageni Thalidomid eficacitate demonstrat n MW. Coleman et al. au comunicat rezultate pozitive ale asocierii claritromicinei cu thalidomid i dexametazon la pacienii pretratai [27]. Sildenafil (Viagra, inhibitor de fosfodiesteraz utilizat n disfuncia erectil) activitate apoptotic demonstrat asupra celulelor din MW. Oblimersen (oligonucleotid antisens Bcl-2) activitate de modulare a apoptozei n MW.

Gammapatii monoclonale

151

Bortezomib (inhibitor proteazomic) 6 rspunsuri pariale din 16 pacieni evaluai. Transplantul medular Se afl nc n studiu. STRATEGIE TERAPEUTIC Se recomand abinerea de la tratament, sub o supraveghere clinicobiologic periodic, la pacienii asimptomatici, cu componenta monoclonal sczut i stabil, fr organomegalii, fenomene neurologice, hipervscozitate, anemie, sngerri. Se impune. Terapia se va iniia n cazul apariiei semnelor/simptomelor de evolutivitate. La pacienii simptomatici se va iniia tratamentul chimioterapic. Terapia de prim linie const n ageni alkilani, analogi nucleozidici, anticorpi monoclonali sau combinaii ale acestora (nu exist studii randomizate comparative, decizia fiind individualizat pe baza vrstei, statusului de performan, agresivitii bolii, manifestrilor paraproteinemiei). La pacienii rezisteni sau care au reevoluat rapid sub, sau dup, tratamentul standard, se va administra fludarabin sau 2-CdA.
la pacienii tineri se poate apela la chimioterapie high-dose (melfalan 140-200 mg/m2 sau ciclofosfamid, asociate cu iradiere corporal total) urmat de autogref. la pacienii n vrst se poate utiliza rituximab sau noi ageni, experimentali. la pacienii care asociaz complicaii severe de la nceput, se utilizeaz analogii nucleozidici ca tratament de prim linie.

Eficacitatea chimioterapiei este monitorizat prin intermediul nivelelor serice de IgM monoclonal i al evalurii semnelor i simptomelor bolii active [15-17].

Tratamentul de urgen Manifestrile sindromului de hipervscozitate reprezint o urgen terapeutic. Tratamentul de elecie este plasmafereza de urgen, care se bazeaz pe faptul ca 80% din IgM monoclonal se afl n spaiul intravascular. Trebuie ndeprtate aproximativ 2-4 U de plasm la fiecare 1-2 sptmni, deoarece efectele sunt temporare; plasma trebuie nlocuit cu albumin i soluii saline. Cel mai adesea, trebuie ndepartat >50% din cantitatea total de paraprotein pentru a ameliora semnificativ vscozitatea sangvin i tabloul clinic. Vscozitatea trebuie msurat nainte i dup plasmaferez.

Gammapatii monoclonale

152

Chimioterapia trebuie iniiat rapid dup stabilizarea pacientului, pentru a reduce producia de paraprotein de ctre limfocitele maligne. Plasmafereza urmat de chimioterapie poate fi indicat i n tratarea manifestrilor de tip neuropatie periferic, crioglobulinemie sau amiloidoz datorate prezenei IgM monoclonale, chiar dac valorile serice ale acesteia nu sunt foarte crescute. Tratamentul simptomatic Radioterapia se utilizeaz n caz de mase tumorale mari, rezistente la chimioterapie. Corticoterapia singur poate fi indicat n cazul apariiei de fenomene autoimune (anemia hemolitic). Splenectomia se utilizeaz n caz de splin manifest prin volum sau funcie.
66. Dimopoulos MA, Galani E, Matsouka C. Waldenstrms macroglobulinemia. Hematol Oncol Clin North Am 1999;13(6):1351-66. 67. Dimopoulos MA, Panayiotidis P, Moulopoulos LA, et al. Waldenstrms macroglobulinemia: clinical features, complications, and management. J Clin Oncol 2000;18(1):214-26. 68. Foerster J. Waldenstrm's macroglobulinemia. In: Lee GR, Foerster J, Lukens J, eds. Wintrobe's Clinical Hematology. 10th ed. Baltimore: Williams & Wilkins 1999:2681. 69. Merlini G. Waldenstrm's macroglobulinemia: clinical manifestations and prognosis. Hematology 1999: 359. 70. Tricot G. Multiple myeloma and other plasma cell disorders. In: Hoffman R, ed. Hematology: Basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier 2005:1501-1536 71. Groves FD, Travis LB, Devesa SS, et al. Waldenstrms macroglobulinemia: incidence patterns in the United States, 1988-1994. Cancer 1998;82:1078. 72. Jankovic GM, Colovic MD, Wiernik PH, et al. Multiple karyotypic aberrations in a polymorphous variant of Waldenstrm macroglobulinemia. Cancer Genet Cytogenet 1999;111:77. 73. Schop RF, Kuehl WM, Van Wier SA, et al. Waldenstrm macroglobulinemia neoplastic cells lack immunoglobulin heavy chain locus translocations but have frequent 6q deletions. Blood 2002;100:2996. 74. Facon T, Brouillard M, Duhamel A, et al: Prognostic factors in Waldenstrms macroglobulinemia: A report of 167 cases. J Clin Oncol 11:1553, 1993. 75. Morel P, Monconduit M, Jacomy D, et al. Patients with the description of a new scoring system and its validation on 253 other patients. Blood 2000;96:852. 76. Morel P, Monconduit M, Jacomy D. Prognostic factors in Waldenstrm macroglobulinemia: a report on 232 patients with the description of a new scoring system and its validation on 253 other patients. Blood 2000; 96: 852-58. 77. Facon T, Brouillard M, Duhamel A, et al. Prognostic factors in Waldenstrms macroglobulinemia: a report of 167 cases. J Clin Oncol 1993;11:1553. 78. Merlini G, Baldini L, Broglia C. Prognostic factors in symptomatic Waldenstrms macroglobulinemia. Semin Oncol 2003;30:211-215. 79. Kimby E, Treon SP, Anagnostopoulos A. Update on recommendations for assessing response from the Third International Workshop on Waldenstrms macroblobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma 2006; 6:380-383. 80. Kyle RA, Treon SP, Alexanian R. Prognostic markers and criteria to initiate therapy in Waldenstrms macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrms Macroglobulinemia. Semin Oncol 2003;30:116-120.

Bibliografie

Gammapatii monoclonale

153

81. Jonhson SA, Birchall J, Luckie C. Guidelines on the management of Waldenstrm macroglobulinaemia. Brit Soc Haematol 2006;132:683-697. 82. Gertz M. Waldenstrm macroglobulinemia: a review of therapy. Am J Hematol 2005;79:147-57. 83. Treon SP, Gertz MA, Dimopoulos M. Update on treatment recommendations from the Third International Workshop on Waldenstrms macroglobulinemia. Blood 2006;107:3442-46. 84. Kyle RA, Greipp PR, Gertz MA, et al. Waldenstrms macroglobulinaemia: a prospective study comparing daily with intermittent oral chlorambucil. Br J Haematol 2000;108:737. 85. Leblond V, Ben-Othman T, Deconinck E, et al. Activity of fludarabine in previously treated Waldenstrms macroglobulinemia: a report of 71 cases. Groupe Cooperatif Macroglobulinemie. J Clin Oncol 1998;16(6):2060-2064. 86. Leblond V, Levy V, Maloisel F, et al. Multicenter, randomized comparative trial of fludarabine and the combination of cyclophosphamide-doxorubicin-prednisone in 92 patients with Waldenstrm macroglobulinemia in first relapse or with primary refractory disease. Blood 2001;98:2640. 87. Quesada JR, Alexanian R, Kurzrock R, et al. Recombinant interferon gamma in hairy cell leukemia, multiple myeloma, and Waldenstrms macroglobulinemia. Am J Hematol 1988;29(1):1-4. 88. Dreger P, Glass B, Kuse R, et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by reinfusion of purged autologous stem cells for Waldenstrms macroglobulinaemia. Br J Haematol 1999;106:115. 89. Anagnostopoulos A, Giralt S. Stem cell transplantation (SCT) for Waldenstrm's macroglobulinemia (WM). Bone Marrow Transplant 2002;29:943. 90. Dimopoulos MA, Zervas C, Zomas A, et al. Treatment of Waldenstrm's macroglobulinemia with rituximab. J Clin Oncol 2002;20:2327. 91. Dimopoulos MA, Zervas C, Zomas A, et al. Extended rituximab therapy for previously untreated patients with Waldenstrms macroglobulinemia. Clin Lymphoma 2002;3:163. 92. Dimopoulos MA, Zomas A, Viniou NA, et al. Treatment of Waldenstrms macroglobulinemia with thalidomide. J Clin Oncol 2001;19:3596.

154

SINDROAMELE MIELODISPLAZICE Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt afeciuni clonale ale celulelor stem (sue) hematopoietice, caracterizate prin hematopoiez ineficace (citopenii variabile n sngele periferic, n contrast cu mduva hematopoietic normo-/hipocelular), care asociaz risc crescut de transformare n leucemii acute. Asocierea creterii i morii celulare anormale fac din SMD una dintre bolile hematologice cel mai dificil de tratat [1]. EPIDEMIOLOGIE Acest tip de patologie survine, de obicei, la persoanele vrstnice (vrst medie 60-75 de ani); doar 8-10% dintre adulii cu SMD au vrste <50 ani. Apariia SMD la copii nu este excepional, multe cazuri fiind familiale, i majoritatea asociind o monosomie 7. n ultimii 20 ani s-a nregistrat o cretere a incidenei bolii, evaluat actual la 3-15 cazuri/100.000 locuitori/an la persoanele ntre 50-70 ani, i 15-50 cazuri/100.000 locuitori/an la persoanele peste 70 ani [2]. ETIOLOGIE n marea majoritate a cazurilor, etiologia rmne necunoscut (SMD de novo), dar la 20% dintre pacieni boala apare ca urmare a expunerii la toxice medicamentoase sau industriale, sau n contextul unor anomalii constituionale la copii (SMD secundare): Tratamentul antineoplazic Aproximativ 80% dintre cazurile de leucemie acut mieloblastic (LAM) care survin dup tratamentul citostatic al diferitelor neoplazii sunt precedate de o faz de SMD. Cel mai adesea, sunt implicai agenii alkilani, mai ales n administrare continu pe durate mari. SMD apar la 3-7 ani de la expunere i asociaz, n 50% din cazuri, pierderea unui cromosom 7 [3,4,5,17]. SMD au fost raportate la 3-5% dintre pacieni care au suferit un transplant de celule stem medulare autologe, cel mai frecvent (20%) la cei cu LMNH, datorit tratamentului de condiionare (iradiere corporal total i ageni alkilani) [6,7]. Ageni chimici din mediu sau profesionali Expunerea la benzen i derivai a fost corelat n mod evident cu apariia de SMD i leucemii acute precedate de SMD. Date mai puin

Sindroamele mielodisplazice

155

concludente sunt disponibile pentru expunerea la insecticide, pesticide sau fumat [8,9]. Boli constituionale la copil La copiii cu SMD a fost semnalat, n antecedente, o inciden crescut a unor boli constituionale (anemie Fanconi, sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoz); se asociaz frecvent monosomia 7. Patogenie Mielodisplazia, n esena sa, reprezint rezultatul unei transformri patologice a unei celulei stem mieloide normale. Faptul c SMD se transform foarte rar n leucemie acut limfoblastic (LAL) sugereaz c celula implicat n procesul de transformare displazic este o celul stem angajat deja spre linia mieloid. Trecerea de la aceasta la celula displazic are loc n urma unor evenimente succesive care confer celulei rezultante o capacitate proliferativ crescut. Rezultatul final al transformrii este o hematopoiez clonal (fapt demonstrat iniial prin studierea izo-enzimelor G6PD n celulele hematopoietice) ineficient, procesul fiind reglat de mutaii genice [18,20,21]. Studiile medulare la pacienii cu SMD au remarcat un turnover celular medular crescut. Creterea dramatic a ratei diviziunii celulare medulare contrasteaz n mod evident cu citopeniile periferice, ceea ce a sugerat existena unei apoptoze crescute; aceasta a fost documentat n celulele CD34+ medulare [19]. Alterarea funciei celulare este un alt element definitoriu al mielodisplaziei. Precursorii eritrocitari au un rspuns sczut la eritropoietin, ceea ce contribuie la anemie. n plus, celulele terminale difereniate din SMD au alterri funcionale. Granulocitele mature au activitate mieloperoxidazic scazut, iar trombocitele au funcia de agregare afectat [1]. Studiile de citogenetic au evideniat anomalii cromozomiale structurale i numerice al cror studiu ar putea lmuri mecanismul patogenic. Citogenetic Analizele au evideniat prezena de anomalii citogenetice clonale la aproximativ 50% dintre pacienii cu SMD de novo, i la 80% din cei cu SMD secundare [11,12,13]. Incidena anomaliilor cromosomiale este crescut n formele agresive, cu risc evolutiv crescut (AREB, AREB-t) fa de AR, ARS. Anomaliile cu

Sindroamele mielodisplazice

156

prognostic bun (del(5q)) predomin n RA, iar cele cu prognostic rezervat (monosomia 7) n cazurile de AREB, AREB-t. n formele secundare chimioterapiei predomin monosomia 7, translocaiile, anomaliile complexe.
TABEL 1. Anomaliile de cariotip n SMD
Anomalii Deleii pariale Del 5q Del 20q Del 7q Del 11q Del 12p Pierderi cromosomiale Monosomie 7 Pierderea crs Y Monosomie 17 Ctiguri cromosomiale Trisomie 8 Trisomie 11 Trisomie 21 Translocaii t(3;3)(q21;q26) t(1;7)(p11;p11) t(5;17)(q11;p11) t(7;17)(q11;p11) Inciden aproximativ (%) SMD de novo SMD secundare 20 3-4 1-2 2-3 1-2 10-15 3-4 3 10-15 3 2 1-2 <1 1-2 1-2 20 <1 10 <1 3-4 50 10 5-7 10 1 1 3 4-5 4-5 2 50

Anomalii cromosomiale complexe (>3) 15-20

Analiza cariotipului poate grupa pacienii cu SMD n pacieni cu: cariotip normal (nu exclude diagnosticul de SMD!) prezent la aproape 1/2 din cazuri, aparent datorit incapacitii clonei neoplazice de a se divide n cultur. anomalii cromosomiale echilibrate duc la generarea de oncogene de fuziune; translocaiile sunt mai frecvente n formele secundare (ex. translocaii implicnd PDGFR- au fost identificate n 5-10% din cazurile de leucemie mielo-monocitar cronic [LMMC]) [14]. anomalii cromozomiale dezechilibrate (pierderi sau ctigare de material genetic) plusurile de material genetic mai frecvent semnalate sunt trisomia 8, 11 i 21, dar anomaliile predominant descoperite n SMD sunt deleii nentmpltoare (sugernd un mecanism patogenic bazat pe pierderea unor gene supresoare de tumori

Sindroamele mielodisplazice

157

sau haploinsuficiena genelor necesare mielopoiezei normale): pierderea crs 7 i Y, deleii pariale ale crs 5q, 20q, 11q, 7q16; la nivel molecular, aceastea se traduc n:
afectarea unor gene codante pentru GM-CSF, M-CSF, IL-3, PDGF del(5q) implicarea genei codante pentru eritropoietin del(7q) implicarea genei codante pentru G-CSF del(17q)

cariotip complex (prezena a >3 anomalii cromozomiale) asociat cu cel mai nefavorabil prognostic printre subtipurile de SMD i LAM; cazurile de SMD cu cariotip complex au ans mai mare de a evolua ctre LAM [16]. Anomaliile citogenetice constituie att un factor de prognostic independent, ct i un factor predictiv pentru rspunsul terapeutic [1,10]. Imunologie La pacienii cu SMD au fost puse n eviden anomalii imunologice care afecteaz toate elementele participante la realizarea rspunsului imunitar: Limfocitele B (LyB) hipergammaglobulinemie policlonal (mai ales n LMMC), sau hipogammaglobulinemie; a fost semnalat prezena de globuline monoclonale (unele cu activitate de autoanticorp antieritrocit sau anti-citoplasm neutrofil), i pot fi prezente anomalii funcionale ale LyB. Limfocitele T (LyT) pot fi sczute cantitativ cu reducerea predominant a CD4+, asociind i anomalii funcionale. Celulele natural killer (NK) sunt reduse numeric i imature funcional Monocitele, ca i celelalte linii celulare sangvine, i au originea n clona patologic, ceea ce le poate afecta numrul, dar mai ales funcia de prezentare a antigenului i de secreie citokinic [22,23]. Aceste anomalii se traduc n plan clinic prin: Cretere a susceptibilitii la infecii septicemii cu germeni Gramnegativi, bronhopneumopatii bacteriene; infeciile fungice i virale sunt rare. Asociere de patologii autoimune manifestri vasculitice cutanate, sarcoidoz, granulomatoz Wegener, periarterit nodoas, sindrom Behet, sindrom Sweet, eritem nodos, sindrom Sjgren, lupus eritematos sistemic, spondilit anchilozant, fasciit cu eozinofile. Cretere a complicaiilor autoimune trombopenie cu anticorpi antitrombocitari (20%), care poate rspunde la tratamentul PTI (steroizi, danazol, imunglobuline I.V.)

Sindroamele mielodisplazice

158

Asociere frecvent cu neoplazii (mai ales limfoide i secretante de imunoglobuline) DIAGNOSTIC Diagnosticul de SMD poate fi pus doar dup o examinare amnunit a frotiului din sngele periferic, a mielogramei i, eventual, a biopsiei osoase, i se stabilete pe o combinaie de trsturi displazice, i nu doar pe una solitar. De obicei, diagnosticul este de excludere, impunnd infirmarea carenei n vitamina B 12 sau folai, expunerii la metale grele, tratamentelor citostatice recente, unui proces inflamator n evoluie (inclusiv infecie HIV), sau a unei hepatopatii cronice [1,24-26]. Examen clinic SMD nu prezint simptome/semne clinice specifice (datorate n special citopeniilor). Aproximativ 50% dintre pacieni sunt asimptomatici la diagnostic, atenia fiind atras de hemograma realizat de rutin sau pentru o alt suferin, sau de manifestri de tip general ca inapeten i scdere n greutate. Hematopoieza ineficace progresiv duce la citopenii periferice n asocieri i severiti variabile, care pot deveni simptomatice: sindrom anemic progresiv (astenie, fatigabilitate, dispnee de efort) ce poate duce la confuzia cu o afeciune pulmonar sau cardiac, n special la vrstnici infecii recurente, cu diferite localizri (30% din cazuri), n contextul neutropeniei i afectrii funciei neutrofilelor sindrom hemoragipar (peteii, purpur, echimoze, sngerri gingivale, hematoame la traumatisme minore), sau (rar) hemoragii severe digestive, urinare, retiniene, n SNC splenomegalie grad I (10-20% din cazuri, mai frecvent n LMMC), hepatomegalie (5-25% dintre pacieni), adenopatii (5-15% din cazuri) afeciuni dermatologice dermatoza neutrofilic acut (sindrom Sweet), pioderma gangrenosum Investigaii paraclinice
Hemograma
anemie (80% dintre pacieni) normo-/macrocitar, sau microcitar la cei cu anemie sideroblastic; pe frotiu pot fi evideniate anomalii morfologice i precursori nucleai. Diagnosticul de SMD este puin probabil n absena anemiei. numr de leucocite normal sau leucopenie (25-30% din cazuri, dar procentajul variaz cu subtipul de SMD 80% din pacienii cu AREB-t). Cnd monocitele depesc 1.000/mm3, este vorba de subtipul LMMC; o parte dintre aceti pacieni se pot prezenta cu leucocitoz

Sindroamele mielodisplazice

159

100.000/mm3. Granulocitele pot prezenta anomalii morfologice cu hipogranulaie i/sau hiposegmentare (fenomen pseudo-Pelger-Het) i anomalii citochimice (scderea mieloperoxidazei, creterea -naftil esterazei). Pe frotiu pot fi puse n eviden mielocite i blati. Muli pacieni prezint limfopenie (subpopulaia CD4+ sczut, subpopulaia CD8+ normal / uor crescut). Celulele NK pot fi sczute, cu activitate deficitar. trombocitopenie (40% dintre cei cu anemie sideroblastic, 65% dintre ceilali, <25% din cazuri n LMMC). Se pot asocia anomalii morfologice i funcionale. pancitopenie (35% din cazuri)

Examenul morfologic

Diagnosticul de SMD implic prezena unei displazii evideniabile la examenul n microscopia optic pe toate cele trei linii celulare medulare, dat fiind expansiunea monoclonal a unei celule stem multipotente, care duce la o afectare a procesului de difereniere i maturare avnd drept consecin citopenia periferic.
TABEL 2. Caracterele displazice n SMD
Mielodisplazia Diseritropoieza Mduva osoas Multinuclearitate Fragmente nucleare Aspecte megaloblastoide Anomalii citoplasmatice Sideroblati inelari Hipercelularitate Anomalii nucleare - hipolobulare - bastoane nucleare - nuclei n inel Hipogranulaie Micromegacariocite Forme gigante mononucleare Nuclei multipli mici Numr sczut Sngele periferic Anizocitoz Poikilocitoz Macrocitoz Elemente nucleate Anomalii nucleare (aceleai) Hipogranulaie

Disgranulopoieza

Dismegacariopoieza

Trombocite mari, hipo-/ hipergranulare

De obicei, mduva este normo-/hiperplazic, cu excepia unei variante cu hipoplazie medular. Anomaliile calitative sunt acelea care predomin, i nu cele cantitative. Pentru diagnosticul SMD i definirea subtipului, este foarte important s se determine procentul de blati din sngele periferic i mduva osoas, care reprezint un factor important de prognostic n ceea ce privete supravieuirea i riscul de evoluie spre o leucemie acut. n funcie de acest procentaj (<5%, 5-20%, 20-30%), prognosticul poate fi stratificat pe trei nivele. Din punct de vedere morfologic, au fost descrise trei tipuri de blati.

Sindroamele mielodisplazice

160

Procentajul de blati utilizat n clasificarea FAB include doar tipurile I i II. Celulele blastice au, n majoritatea cazurilor, mofologie i imunofenotip mieloblastic (CD13+, CD14+, CD33+, peroxidaz+); au fost semnalate cazuri cu celule blastice limfoide (TdT+, CD19+, CD10+) sau bifenotipice. Blatii exprim markerul de celul stem (CD34+) mai frecvent dect cei din LAM, i n 50% din cazuri exprim glicoproteina-P codat de gena multirezistenei la citostatice (multidrug resistance gene, MDR) ceea ce explic, n parte, rezistena mai mare la chimioterapie fa de LAM de novo. Tipul de blati prezeni constituie un factor de prognostic suplimentar. Pacienii cu blati de tipul III au un prognostic mai rezervat. Biopsia osoas Rolul biopsiei osoase este apreciat diferit, fiind important totui n evaluarea:

Tipul I celule asemntoare cu promielocitele, dar au un nucleu cu cromatina foarte lax, cu 1, mai frecvent 2-3 nucleoli, i o citoplasm uor bazofil, fr zona Golgi; granulaiile azurofile, ca i corpii Auer, sunt ntotdeauna absente. Tipul II cteva granulaii azurofile, i raport nucleo-citoplasmatic mai mic. Tipul III peste 20 de granulaii azurofile.

Biopsia osoas poate fi util mai ales n diagnosticarea formelor hipocelulare (10-15% din cazurile de novo, mai frecvente printre cele post-terapeutice) sau cu mielofibroz, la care srcia celular la nivelul mielogramei, respectiv puncia alb pot pune probleme n recunoaterea semnelor de dispoiez.
Analiza citogenetic

celularitii medulare modificrii arhitectonicii medulare aspect sugestiv: localizare anormal a precursorilor imaturi (abnormal localization of immature precursors, ALIP) fibrozei medulare prezenei de infiltraii focale cu celule blastice

Identificarea unei anomalii citogenetice confirm prezena unei boli clonale, ajutnd la diferenierea SMD de displaziile secundare, reactive, i avnd valoare prognostic. Analiza citogenetic se va realiza la toi pacienii la care este indicat examenul medular.
DIAGNOSTIC DIFERENIAL

n general, diagnosticul SMD tipice se realizeaz relativ uor pe baza anamnezei, i mai ales aspectului citologic al sngelui periferic i mduvei.

Sindroamele mielodisplazice

161

Se poate impune realizarea diagnosticului diferenial cu: anemia aplastic sau alte cazuri de hematopoiez prin hipoplazie medular, mai ales n formele de SMD hipoplazice (dozri de vitamina B 12 i acid folic) modificrile medulare similare celor din SMD, induse iatrogen (cloramfenicol, tuberculostatice, penicilamin), prin consum de alcool, intoxicaii cu plumb/benzen modificrile medulare din neoplazii, insuficien hepatic sau renal, colagenoze modificrile medulare la pacienii infectai cu HIV Pentru cazurile de LMMC, se impune diferenierea de sindroamele mieloproliferative (LMC, osteomielofibroza). CLASIFICARE Clasificarea FAB Asociaia de citologi franco-americano-britanic (FAB) a realizat (1982) o clasificare a SMD cu semnificaie clinico-evolutiv, prognostic, i terapeutic. Pentru definirea celor 5 subtipuri, s-au luat n considerare: gradul de dismielopoiez, procentul de blati n sngele periferic i n mduv, procentul sideroblatilor n inel, numrul de monocite din snge i mduv, prezena corpusculilor Auer [27,28].
Aceast form se caracterizeaz prin anemie cu numr sczut de reticulocite (<5%), eventual nsoit de trombocitopenie i/sau leucopenie. La nivel medular, pe un fond de hipercelularitate, anomaliile de diseritropoiez sunt prezente izolat, sau nsoite de semne de disgranulopoiez/ dismegacariopoiez. Ceea ce o difereniaz de alte forme sunt procentul de blati <1% n periferie i <5% n mduv, monocitele <1.000/mm3, i sideroblatii <5%. Asociaz anomalii de cariotip n mai puin de 30% din cazuri, marea lor majoritate fiind del(5q). Prognosticul este favorabil.

Anemia refractar (AR)

Anemia refractar sideroblastic (ARS)

Aspectul clinic, prognostic i morfologic este similar cu cel din AR, dar procentajul de sideroblati depete 15%. Anomaliile de digranulopoiez i dismegacariopoiez sunt mai rare, iar anemia este mai frecvent izolat; spre deosebire de celelalte forme, trombocitoza este prezent n 25-30% din cazuri. Anomaliile citogenetice sunt mai rare (15-20% din cazuri) i, n general, nu antreneaz un prognostic rezervat. Complicaia principal o reprezint necesarul transfuzional mare, cu risc crescut de hemocromatoz secundar. Aceast form se definete prin creterea procentajului de blati medulari (5-20%), dar cu prezen n sngele periferic <5%. Disgranulopoieza este evident, mai ales prin hipogranulaie i hiposegmentare. n plan clinic, simptomele i semnele datorate citopeniilor, sunt evidente. Anomaliile citogenetice sunt prezente n peste 45% din cazuri, adesea cu prognostic negativ

Anemia refractar cu exces de blati (AREB)

Sindroamele mielodisplazice

162

(monosomia 7, trisomia 8, anomalii complexe). Prognosticul este mai rezervat, cu un procentaj mai mare (44%) de evoluii spre o leucemie acut i mediana duratei de supravieuire diminuat.

Anemia refractar cu exces de blati n transformare (AREB-t)

Caracteristicile care permit ncadrarea n aceast form de SMD sunt: blatii medulari prezeni n proporie de 21-30% i/sau blati periferici >5%, cu corpi Auer prezeni (indiferent de procentajul medular). Anomaliile de cariotip sunt prezente n peste 60% din cazuri. Au prognosticul cel mai rezervat, majoritatea evolund spre LAM.

Leucemia mielo-monocitar cronic (LMMC)

Elementul definitoriu pentru aceast form este prezena monocitelor n sngele periferic >1.000/mm3, eventual cu trsturi displazice (hiperlobulare, granule citoplasmatice, creterea bazofiliei). Displazia este prezent pe toate cele trei linii, dar mai puin sever. Blatii medulari nu depesc 5%. Survine la vrste mai naintate dect celelalte SMD. n plan clinic, aceast form se caracterizeaz prin splenomegalie, tendina la formare de exudate ale seroaselor, i infiltrri tisulare la nivelul pielii, ficatului, splinei, gingiilor; se nregistreaz o cretere a incidenei fenomenelor autoimune diverse. Dat fiind aspectul clinic (splenomegalie), i prezena mai frecvent a leucocitozei, este necesar diagnosticul diferenial cu un sindrom mieloproliferativ.

TABEL 3. Clasificarea FAB a SMD

Tip Frecven (%) Blati circulani (%) Blati medulari (%) Sideroblati n inel (%) Corpusculi Auer (+/) Monocite (x 103/mm3) Evoluie ctre LAM (%) Supravieuire (luni) AR 30 <1 <5 <15 <1 12 48-60 ARS 5-10 <1 <5 >15 <1 8 50 AREB 15-20 <5 5-20 <15 <1 44 11-15 AREB-t 10 >5 20-30 <15 <1 60 5-9 LMMC <10 <5 <20 <15 >1 14 20

Clasificare FAB include LAM i SMD, diagnosticul de LAM necesitnd prezena a >30% blati medulari sau n snge; restul pacienilor sunt ncadrai n grupul mielodisplaziei. Cu excepia ARS i LMMC, subgrupele de mielodisplazie sunt stratificate potrivit procentajului de blati n snge sau mduv. Clasificarea FAB a dus la ameliorarea diagnosticului SMD, servind i ca factor prognostic. Totui, exist variaii considerabile n interiorul grupurilor n privina supravieuirii i evoluiei. Clasificarea OMS Organizaia Mondial a Sntii a definit (1999) un nou sistem de clasificare a SMD, care difer de FAB. n primul rnd, studiul genetic a fost identificat ca o tehnic important i independent n diagnosticul i n evaluarea prognostic a SMD. n al doilea rnd, anumite subtipuri (LMMC i AREB-t) au fost reclasificate, i au fost create subtipuri noi:

Sindroamele mielodisplazice

163

citopenia refractar cu displazie multiliniar (CRDM), SMD neclasificabil (SMD-n), sindromul 5q. Conform clasificrii FAB, era necesar cel puin o displazie bilinear pentru a stabili diagnosticul de SMD; stadializarea OMS accept displazia monolinear pentru diagnosticul de AR i ARS, cu urmtoarele condiii: absena altor cauze de displazie persistena displaziei cel puin 6 luni Pentru a stabili diagnosticul de SMD, trebuie realizat o reevaluare atent a morfologiei i corelarea cu manifestrile clinice, pentru c o serie de medicamente i infecii virale (inclusiv HIV) pot antrena unele modificari morfologice medulare similare celor care caracterizeaz SMD [29,30].
Pacienii cu LMMC constituie un grup heterogen; unii autori au ncercat s fac o distincie ntre LMMC mielodisplazic (fr hiperleucocitoz i organomegalie, dar cu pancitopenie semnificativ i displazie medular trilinear), i LMMC mieloproliferativ (cu hiperleucocitoz, splenomegalie i simptome datorate hipermetabolismului). S-a observat, ns, c prima form evolueaz spre cea de a doua, nct ar trebui privite ca dou etape ale aceleai afeciuni i nu ca entiti separate. OMS a plasat LMMC, mpreun cu LMMC juvenil i LMC, ntr-un grup independent: sindroame mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMP). Analiza acestui grup de pacieni a individualizat un subgrup, de obicei cu form proliferativ de LMMC, caracterizat prin t(5;12)(q33;p13). Consecina acestei translocaii este fuziunea care apare ntre domeniul tirozinkinazic al receptorului PDGF- i un membru al familiei ETS de factori de transcripie (TEL), conducnd la proliferare mieloid crescut; la aceti pacieni s-a utilizat cu succes tratamentul cu imatinib. Datorit tendinei accentuate de evoluie spre LAM, a prognosticului i atitudinii terapeutice similare cu aceasta, AREB-t a fost exclus n clasificarea OMS din grupul SMD i trecut n grupul LAM (limita arbitrar pentru definirea leucemiilor acute, de 30% blati n mduv, a fost cobort la 20%). La aceasta se adaug toate mielodisplaziile cu anomalii citogenetice de tip leucemic: t(8;21)(q22;p22), inv(16)(p13 ;q22), t(15 ;17) 11q23. Aceast schimbare are implicaii asupra atitudinii terapeutice. n acest context, trebuie reinut faptul c SMD nu sunt definite numai de procentul de blati, dar i de un ritm diferit de evoluie a bolii, legat de trsturi biologice distincte care le difereniaz de LAM de novo. n plus, raspunsurile terapeutice pot diferi ntre cele dou grupuri de pacieni. Decizia de a trata pacienii care au blati medulari ntre 20 i 30% cu terapie intensiv ca n cazul LAM este complex i trebuie individualizat. Clinicianul trebuie s ia n considerare factori ca vrsta, antecedentele, citogenetica, comorbiditi, ritmul bolii, statusul de performan.

LMMC

AREB-t

SMD-n

Sistemul de clasificare OMS definete cazurile cu caracteristici SMD, care ns nu se ncadreaz n nici un alt subtip, ca SMD-n.

Sindroamele mielodisplazice

164

CRDM

Pacienii cu CDRM prezint neutropenie, trombocitopenie, blati >1% n snge i >5% n mduv. Anomaliile cromosomiale sunt similare celor din AREB. Deleia 5q reprezint cea mai frecvent anomalie citogenetic ntlnit n SMD (10-25% din cazurile de SMD i 5-10% din cazurile de LAM), izolat sau asociat cu alte anomalii. Deleia 5q este semnalat i n 20% din cazurile de SMD induse de chimio-/radioterapie, dar de obicei asociat cu alte anomalii (cel mai frecvent monosomia 7) [31]. Din punct de vedere clinico-biologic i evolutiv, SMD cu del(5q) se mpart n dou categorii: SMD cu 5q izolat (50% din cazuri, predominan feminin 2.5:1, media vrstei la diagnostic 65-70 ani) se caracterizeaz prin anemie sever, recidivant i sistematic care antreneaz un necesar transfuzional crescut, asociind constant o macrocitoz adesea marcat. Neutropenia i trombocitopenia sunt prezente n 20% din cazuri, trombocitoza fiind mai frecvent semnalat. Splenomegalia (adesea absent n restul SMD) este prezent n 25% din cazuri. Din punct de vedere al tipului FAB, n 75% din cazuri sunt anemii refractare, AREB n 15% din cazuri, AREB-t i ARS n restul. Dismegacariopoieza este constant, cu aspect tipic (megacariocite mari, hipolobulate sau unilobulate, cu nucleu excentric). Evoluia spre LA este rar (10%), prognosticul fiind relativ bun cu excepia necesarului transfuzional mare i risc de hemocromatoz secundar (supravieuire median de aproximativ 60 luni). SMD cu 5q asociat cu alte anomalii (predominan feminin) anemia este constant i recidivant; leucopenia i trombocitopenia sunt mai frecvente, trombocitoza fiind semnalat n <10% cazuri. Sub aspect FAB, 66% din cazuri sunt AREB i AREB-t. Prognosticul este nefavorabil (supravieuire median 10-12 luni).

Sindromul 5q

Forme variante
Se manifest printr-o continuitate a transformrii de la pancitopenie cu displazie i <5% blati medulari, via SMD de tip AREB/AREB-t, n LAM. Cel mai frecvent survin dup CHT pe baz de ageni alkilani (mai ales cu metil-CCNU) pentru BH, LMNH, MM, cancere gastro-intestinale; n cazul epipodofilotoxinelor, boala se manifest direct prin LAM. Majoritatea cazurilor au cariotip anormal, anomalia depinznd de tratamentul anterior. Agenii alkilani induc del(5) sau del(7), n timp ce inhibitorii de topoizomeraz II produc translocaii echilibrate (11q23;21q22). Circa 1/3 din cazuri sunt neclasificabile citologic datorit hipocelularitii, fibrozei i procentului crescut de blati. Prognosticul este rezervat, cu evoluie rapid spre LAM i rezisten la tratament. Aproximativ 10-15% din cazurile de LAM de novo sau aprute n evoluia unui SMD prezint displazii pe cele 3 linii celulare, fiind mai rezistente la tratament (rat de remisiune cu 20% mai mic). n plus, prezena displaziilor dup obinerea remisiunii indic un risc crescut de recdere.

SMD secundare tratamentelor citostatice

LAM cu displazie trilinear

SMD n contextul infeciei cu HIV SMD cu mielofibroz

Aspectul este similar SMD de novo, fr creterea riscului de transformare n LA. Fibroza medular este prezent la aproximativ 25-45% din toate tipurile FAB de SMD, iar SMD cu mielofibroz reprezint 5% din toate SMD, mai frecvent n cele induse terapeutic. Se manifest prin pancitopenie, organomegalie minim, mduv hipercelular cu fibroz important, displazie pe toate liniile (mai ales dismegacariopoiez), blati <20%, aceste cazuri avnd o median de supravieuire mai mic. Aspectul impune diagnosticul diferenial cu mielofibroza acut, LA cu

Sindroamele mielodisplazice

165

megacariocite (absena blatilor megacariocitari), mielofibroza cu metaplazie mieloid (absena splenomegaliei, dacriocitelor i eritroblasto-mielemiei) [32,34]. 10-15% din cazurile cu SMD (mai frecvent cele induse terapeutic) prezint mduv hipoplazic, cu celularitate sczut (25-30%), dar asociaz frecvent anomalii genetice (monosomia 7), spre deosebire de anemia aplastic. Celularitatea sangvin sczut i apiratul medular srac fac dificil identificarea anomaliilor morfologice de dismielopoiez, i aproape imposibil diferenierea de o anemie aplastic; n acelai timp, trebuie excluse i alte boli ce evolueaz cu mduv hipocelular (LA aleucemic, leucemia cu tricholeucocite, limfocitoza cu celule granulare) [33,34].

SMD hipocelular

SMD la copil

SMD reprezint 3-9% dintre neoplaziile hematologice pediatrice, manifestrile clinico-biologice fiind similare cu ale adultului. Se folosete tot clasificarea FAB, totui ARS este rar, n schimb LMMC (denumit juvenil) este mai frecvent dect la adult. n plan citogenetic, cel mai frecvent apare monosomia 7 (40%), n 20% din cazuri anomaliile fiind complexe; este asociat adesea cu anomalii constituionale (sindroame Down, Pearson, Schwachman-Diamond).

EVOLUIE I PROGNOSTIC SMD au fost denumite frecvent stri preleucemice, ceea ce subliniaz riscul crescut (10-40%, n funcie de subtipul din clasificarea FAB) de evoluie spre leucemie acut (cel mai adesea LAM). Supravieuirea median variaz n funcie de subtip: 20-65 luni n AR i 21-76 luni n ARS, fa de 5-12 luni n AREB-t. Dei n SMD au fost definii numeroi factori prognostici asupra evoluiei spre LAM i a supravieuirii, civa sunt independeni, fiind suficieni n practic: procentul de blati medulari, importana citopeniei periferice, prezena i tipul de anomalii ale cariotipului. Pe baza acestor factori au fost create diferite scoruri, cel mai utilizat fiind Sistemul de scor prognostic internaional (SSPI). O variant a acestuia este scorul Lille [35,36,37].
TABEL 4. Factori de risc i sisteme de scor prognostic n SMD [4]
Sistemul de scor prognostic internaional (SSPI) Valoarea prognostic a factorilor de risc 0 Blati medulari (%) <5 Cariotip* (semnificaie) Normal Citopenie (numr de linii)** 0 0.5-1.0 5-10 Bun 1 1.5-2.0 11-20 Intermediar 2 2.5 21-30 Ru 3

*Cariotip: normal, 46XY; bun, Y / 5q / 20q izolat; ru, cariotip complex (>3 anomalii) sau anomalii ale crs 7; intermediar, toate celelalte anomalii. **Citopenie: Hb <10 g/dl, PMN <1.500/mm3, Tr <100.000//mm3.

Grupa de risc Sczut Intermediar-1 Intemediar-2

Scor 0 0.5-1 1.5-2

Supravieuire median (luni) 67 42 15

Evoluie spre LAM (ani)* 9.4 3.3 1.1

Sindroamele mielodisplazice
nalt 2.5 5 0.2

166

* Intervalul pn cnd 25% dintre pacienii din grupul respectiv dezvolt LAM.

Scorul prognostic Lille Valoarea prognotic a factorilor de risc Blati medulari Trombocite 0: <5% 0: Tr >75.000/mm3 1: 5-10% 1: Tr <75.000/mm3 2: >10% Grupa de risc (%) Sczut Intermediar Crescut Scor 0 1-2 3-4

Cariotip 0: normal, diploid, sau anomalii unice 1: anomalii complexe ( 3 crs implicai)

Supravieuire median (luni) 55 24 6

Evoluie spre LAM 14 32 60

PRINCIPII DE TRATAMENT Obiectivele principale ale terapiei n SMD includ: amnarea momentului transformrii n leucemie acut rat sporit a rspunsurilor (clar definite) ameliorare hematologic cu scderea necesarului transfuzional scderea incidenei complicaiilor infecioase ameliorarea calitii vieii Ori de cte ori este posibil, atitudinea terapeutic se va baza pe scorul prognostic (SSPI), vrsta i statusul de performan al pacientului, acestea avnd o influen determinant asupra toleranei faa de anumite terapii intensive. SSPI va fi calculat n timpul unei faze stabile a bolii i nu ntr-o faz dezechilibrat (ex. asocierea unui proces infecios activ). Determinarea stabilitii relative a valorilor hemogramei pe un interval de cteva luni (urmrirea n timp) este foarte important pentru a aprecia dac boala pacientului este stabil sau progreseaz, i inclusiv transformarea incipient n LAM [1,24-26,39,40]. Rspunsul la tratament Pentru decizia terapeutic n SMD (terapie de susinere, terapie de joas intensitate, terapie intensiv, i/sau terapii noi, experimentale) este important utilizarea criteriilor de rspuns standardizate de ctre International Myelodisplastic Syndromes Working Group (IMDSWG) [41]:

Sindroamele mielodisplazice Remisiune complet (RC)

167

Evaluare medular: <5% mieloblati, cu maturaia normal a tuturor liniilor celulare, fr semne de displazie. Cnd precursorii eritroizi constituie <50% dintre celulele medulare nucleate, procentajul de blati se bazeaz pe toate celulele nucleate; n caz contrar, acesta se raporteaz la celulele non-eritroide. Evaluarea sngelui periferic: Hb >11 g/dl (fr transfuzii i fr EPO, persistent >2 luni), PMN >1.500/mm3 (fr CSF, persistent >2 luni), Tr >100.000/mm3 (fr factor de cretere, persistent >2 luni), blati 0%, fr displazie.

Remisiune parial (RP)

Toate criteriile de la RC, cu excepia: Evaluare medular: scderea procentului de blati cu >50%, sau trecerea ntr-o form mai puin avansat din clasificarea FAB. Celularitatea i morfologia nu sunt relevante.

Boal stabil
Incapacitatea de a obine o RP fr semne de progresie a bolii pe o perioad 2 luni.

Eec terapeutic
Deces n timpul tratamentului, sau progresia bolii (agravarea citopeniilor, creterea procentajului de blati medulari, sau stadiu FAB mai avansat decat cel preterapeutic).

Recdere dup RC/RP

Reprezentat prin unul sau mai multe din urmtoarele criterii:

Revenirea la procentul de blati medulari preterapeutic Scderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% fa de nivelul maxim atins n RC/RP Reducerea Hb cu 2 g/dl Dependen transfuzional

Progresia bolii
<5% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >5% 5-10% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >10% 10-20% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >20% >20-30% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >30% Una din urmtoarele: scderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% fa de nivelul maxim atins n RC/RP, reducerea Hb cu 2 g/dl, sau dependen transfuzional

Transformarea bolii
transformarea n LA (>30% blati medulari)

Rspuns citogenetic

Necesit analiza a 20 metafaze prin examen citogenetic clasic:

Major: nici o anomalie citogenetic detectabil, dac existau preterapeutic Minor: reducerea metafazelor anormale cu >50% (se poate utiliza suplimentar FISH)

Sindroamele mielodisplazice Beneficiu clinic

168

Evaluarea se face cu ajutorul unor chestionare specifice (ex. FACT):

Rspuns hematologic (RH)

ameliorarea calitii vieii n termeni fizici, funcionali, emoionali, sociali i spirituali

Trebuie s dureze 2 luni, n absena tratamentului citotoxic, i va fi texprimat prin numrul de linii influenate pozitiv la fiecare individ. Rspuns eritrocitar (RE)

Rspuns trombocitar (RT)

Major: cretere a Hb cu >2 g/dl (pacieni cu valoare preterapeutic a Hb <11 g/dl); independen transfuzional (pacieni dependeni de transfuzii de snge) Minor: cretere a Hb cu 1-2 g/dl (pacieni cu valoare preterapeutic a Hb <11 g/dl); scderea necesarului transfuzional cu 50% (pacieni dependeni de transfuzii de snge)

Rspuns neutrofilic (RN)

Major: cretere absolut a Tr >30.000/mm3 (100%) (pacieni cu nivel preterapeutic al Tr <100.000/mm3); stabilizarea valorii Tr i independen transfuzional (pacieni dependeni de transfuzii de mas trombocitar). Minor: cretere absolut a valorii Tr de 10.000-30.000/mm3 (>50%) (pacieni cu nivel preterapeutic al Tr <100.000/mm3).

Progresie/recdere dup RH

Major: cretere absolut a PMN >500/mm3 (100%) (nivel preterapeutic <1.500/mm3). Minor: cretere absolut a PMN <500/mm3 (50%) (nivel preterapeutic <1.500/mm3). Una din urmtoarele: scderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% fa de nivelul maxim atins n RC/RP, reducerea Hb cu 2 g/dl, sau dependen transfuzional

Tratamentul de susinere Tratamentul de susinere rmne aspectul cel mai important al strategiei terapeutice la pacienii cu SMD cu prognostic bun, dar i pentru cei cu prognostic rezervat a cror vrst sau status general contraindic utilizarea unor terapii mai agresive. Obiectivul principal este de a reduce morbiditatea i mortalitatea, asigurnd n acelai timp o calitate a vieii corespunztoare. Terapia de susinere const n administrarea de produse sangvine i a antibioticelor atunci cnd sunt necesare, eventual a chelatorilor de fier i a factorilor de cretere hematopoietici. Tratamentul anemiei La diagnostic, aproximativ 80% din pacienii cu SMD au anemie (Hb <10 g/dl), datorat, de obicei, eritropoiezei ineficiente, dar i altor factori (deficite nutriionale, hemoragii, hemoliz i infecii). Evaluarea standard a anemiei la pacientul cu SMD trebuie s includ i alte cauze de anemie, dozri de fier, vitamin B 12 i folai; dup excluderea sau asigurarea unui

Sindroamele mielodisplazice

169

tratament corespunztor pentru acestea, trebuie avut n vedere terapia anemiei datorate SMD.
Transfuziile de mas eritrocitar

Atitudinea terapeutic standard este reprezentat de transfuzia de concentrat eritrocitar administrat, n general, cnd pacientul este simptomatic sau cnd Hb scade sub 8-9 g/dl (valoarea-prag a Hb sub care transfuzia este obligatorie este dificil de definit, deoarece trebuie avut n vedere i impactul clinic al anemiei), momentul transfuziilor i ritmul fiind ns adaptate individual. Pacienii cu anemie cronic trebuie transfuzai pentru a permite oxigenarea tisular adecvat, o bun calitate a vieii i o activitate fizic i intelectual corespunztoare. Transfuzia se va realiza cu concentrat eritrocitar izogrup, izoRh, de preferin deleucocitat; pentru pacienii candidai la transplant de celule stem hematopoietice se prefer produsele deleucocitate, iradiate, negative pentru CMV, de la ali donatori dect cei familiali (risc de imunizare la antigene familiale ce poate afecta alogrefa). Dei terapiile specifice pentru SMD pot reduce necesarul transfuzional, o parte dintre pacieni nu vor raspunde la acestea, transfuziile antrennd, n timp, ncrcarea organismului cu fier. Fierul nelegat de transferin (generat cnd capacitatea de legare a transferinei este depit) se combin cu O 2 pentru a forma radicali liberi de oxigen, ce antreneaz peroxidarea lipidelor (alterri membranare), alterarea proteinelor, ADN i a organelor (ficat, cord, glande endocrine) [42]. Terapia eficient a acestei sideroze transfuzionale la pacientii cu SMD (terapia chelatorie) se realizeaz cu ajutorul desferoxaminei (DFO): Indicaii: pacieni care au primit deja 20-30 uniti de concentrat eritrocitar, la care se ateapt administrarea de transfuzii ulterioare, cu feritin seric >2.500 mcg/l. Dozare: 20-40 mg/kg/zi S.C. n 12h, pe timpul nopii, 5-7 zile/sptmn; o form alternativ de administrare este 1-2 g bolus S.C. x 2/zi. Datorit T 1/2 scurt al DFO, administrarea n bolus I.V. nu este util n suprancrcrile mariale cronice. Monitorizare: Se recomand scderea nivelului feritinemiei sub 1.000 mcg/l; dac concentraia seric de feritin scade sub 2.000 mcg/l, doza
Dup o lun de tratament cu DFO trebuie iniiat tratamentul cu vitamin C 100200 mg/zi (dup instalarea perfuziei de DFO).

Chelatorii de fier

Sindroamele mielodisplazice

170

de DFO trebuie redus (25 mg/kg/zi). Se va practica audiometrie i examen oftalmologic nainte de nceperea tratamentului DFO, care vor fi repetate cel puin anual. Se va urmri funcia cardiac, hepatic, pancreatic. Datorit dificultilor logistice de administrare a DFO i complianei sczute a pacienilor la acest tratament, au aprut 2 forme cu administrare oral: deferiprone/L1 i deferasirox/ICL670, ultimul fiind deja aprobat de FDA. Eritropoietina (EPO) i factorii de cretere leucocitari (G-CSF) promoveaz creterea i diferenierea progenitorilor hematopoietici, fiind i inhibitori puternici ai apoptozei. EPO poate ameliora nivelul Hb, reducnd sau eliminnd necesarul transfuzional la aproximativ 20-25% dintre pacienii neselectai cu SMD cu risc sczut (SSPI), cu o rat mai mare a rspunsurilor n AR dect n ARS. Avantajul EPO fa de transfuzii este c evit fluctuaiile valorilor Hb. Adugarea de doze sczute de G-CSF acioneaz sinergic, stimulnd rata rspunsurilor eritroide (n special la pacienii cu ARS FAB), prin inhibarea puternic a eliberrii citocromului C i a apoptozei secundare n eritroblatii ARS [43-45]. Rspunsul la tratamentul cu EPO+G-CSF poate fi anticipat combinnd informaii despre necesarul transfuzional preterapeutic (</>2 uniti/lun) i nivelul seric al EPO (</> 500 U/l). Pacienii cu 2 factori nefavorabili (necesar transfuzional crescut i nivel crescut al EPO) au o probabilitate sczut de a rspunde la tratament [12]. Pacienii cu AR i cu AREB (fr indicaie de chimioterapie / transplant de celule stem) simptomatici, cu necesar transfuzional absent sau sczut (< 2 uniti/lun) i nivel bazal de EPO <200 U/l (msurat la nadirul nivelului Hb la pacienii dependeni de transfuzii) monoterapie cu EPO 10.000 U/zi, timp de 6 sptmni:
Non-responderi asocierea de G-CSF zilnic sau dublarea dozei de EPO, sau ambele pentru nc 6 sptmni. Doza de G-CSF trebuie crescut sptmnal, de la 75 mcg/zi la 150 mcg/zi i apoi la 300 mcg/zi, pentru a menine GA ntre 6.000-10.000/mm3. Responderi odat ce rspunsul maxim a fost atins, EPO poate fi redus la 5, apoi 4, apoi 3 administrri sptmnale, iar G-CSF (dac au fost utilizai) la 3 administrri sptmnale, la 4 sptmni interval, pn se ajunge la doza minim eficient.

Factorii de cretere

Pacienii cu ARS simptomatici, cu nivel bazal al EPO serice <500 U/l i necesar transfuzional <2 uniti/lun utilizarea de la nceput a combinaiei EPO+G-CSF n aceleai doze, cu recomandarea de a

Sindroamele mielodisplazice

171

crete doza de EPO dup 6 sptmni la non-responderi, pentru alte 6 sptmni. Dei majoritatea pacienilor cu SMD au aport crescut de fier (transfuzii anterioare sau absorbie intestinal crescut), unii pot avea deficit marial se vor verifica depozitele de fier la diagnostic (examen medular); dac acestea sunt inadecvate, se recomand suplimentarea fierului pentru a nu se altera rspunsul la EPO. Deoarece rspunsul la EPO este ntrziat, tratamentul trebuie continuat cel puin 8 sptmni nainte de a afirma eecul. Dei este eficace, tratamentul rmne costisitor. Tratamentul trombocitopeniei Trombocitopenia este mai puin frecvent dect anemia la pacienii mielodisplazici, dar cei aflai n stadii mai avansate pot asocia trombocitopenie cronic sever i sngerri la nivelul mucoaselor, uneori cu risc vital (n SNC sau gastro-intestinale). La pacieni cu trombocitopenie sever, manifest clinic, se va recurge la terapie de substituie cu concentrat plachetar, care trebuie de asemenea deleucocitat i iradiat nainte de utilizare. Se recomand ca transfuziile s in seama de manifestrile clinice, i nu de cifra trombocitar. La pacienii cu necesar transfuzional crescut se impune utilizarea de produse monodonor, eventual fenotipate, pentru evitarea aloimunizrilor, reaciilor de incompatibilitate i ineficacitii transfuzionale. Utilizarea de ageni antifibrinolitici se indic la pacientul trombocitopenic care sngereaz n ciuda transfuziilor. Nu exist nici un factor de cretere trombocitar cu utilitate clinic. Trombopoietina (hormonul homeostatic responsabil pentru meninerea cifrei trombocitare n limite normale), este crescut la pacienii cu SMD, astfel nct rspunsul la doze farmacologice de protein recombinat pare improbabil; studiile cu trombopoietin nativ i pegilat au fost un eec. Interleukina 11 (IL-11) glicoprotein produs de limfocite, fibroblati i celulele epiteliale induce proliferare, difereniere i maturare a progenitorilor trombocitari prin promovarea intrrii lor n ciclul celular i scurtarea duratei acestuia. IL-11 recombinant uman este utilizat n terapia trombocitopeniilor neoplazice/post-terapeutice n doze de 10 mcg/kg/zi S.C., 2 cicluri de cte 2 sptmni, la 2 sptmni interval.

Sindroamele mielodisplazice

172

Tratamentul neutropeniei i infeciilor La pacienii cu SMD, deficitul cantitativ i calitativ al liniei neutrofilice antreneaz un risc infecios crescut, constituind o cauz major de morbiditate i mortalitate. Nu exist suficiente date care s susin utilizarea de rutin a transfuziilor profilactice cu granulocite, i nici a antibioticelor la pacienii cu SMD. La pacienii neutropenici se impune introducerea antibioterapiei asociate, cu spectru larg la apariia febrei, dup efectuarea bilanului bacteriologic. Dac perioada de neutropenie este prelungit, se poate recurge la factori de cretere pentru scurtarea ei. Utilizarea de G-CSF sau GM-CSF la pacienii cu SMD a determinat creterea relativ rapid (<1 sptmn) a numrului de PMN n sngele periferic (75% din cazuri), i ameliorarea funciei acestora. Efectul stimulant se exercit att asupra hematopoiezei normale, ct i celei clonale, totui se pare c nu favorizeaz transformarea n leucemie acut dect la pacienii cu exces de blati medulari (AREB-t).

Indicaii: pacienii cu neutropenie i cu infecii repetitive, fie n cursul episoadelor infecioase (pentru scurtarea duratei lor), fie n administrare continu n doze mici (n scop profilactic); dup chimioterapia (CHT) n doze mici / intensiv (pentru reducerea perioadei de neutropenie post-terapeutic); n asociere cu CHT (pentru recrutarea de celule clonale, n vederea creterii sensibilitii la aciunea citostaticelor); pentru recrutarea de celule sue circulante n vederea autogrefei; n perioada post-allo-/ autogref (pentru scurtarea perioadei de aplazie). Dozare: G-CSF: 5-10 mcg/kg/zi; GM-CSF : 100-200 mcg/m2/zi Precauii: utilizarea mai ndelungat se va face sub supravegherea procentului de blati medulari; nu se vor folosi ca medicaie unic la cei cu blastoz medular >20%; nu se vor folosi la cei cu SMD cu risc crescut (SSPI).

Terapia non-intensiv Chimioterapia n doze mici Citozin-arabinozid (ara-C) utilizat n doze reduse (diverse scheme: 3-10 mg/m2/12h, 2-4 sptmni; 25 mg/zi, 5-10 zile; 50 mg/zi, 6 zile), cu scopul de a induce un proces de difereniere normal pe clona patologic. Eficacitatea a fost limitat (rspuns doar la 30% dintre pacieni, n mare parte parial i cu o durat medie de 12-18 luni, fr ameliorarea evoluiei), i pare a fi datorat mai degrab efectului citotoxic. S-au utilizat.. Acest tratament nu se recomand dect stadiilor AREB, AREB-t, LMMC. Hidroxiuree utilizat fr rezultate notabile.

Sindroamele mielodisplazice

173

Terapia imunosupresiv Mult timp, principalul tratament al pacienilor cu SMD au fost corticoizii, cu o rat a rspunsurilor n jur de 20%, dar cu complicaii multiple. Administrarea globulinei anti-timocitare (GAT) poate fi eficace la un subgrup de pacieni cu SMD cu risc sczut (AR FAB), rspunsurile fiind semnificativ asociate cu pozitivitatea HLA-DR15, vrsta tnr (< 60 ani) i istoricul transfuzional scurt. Tratamentul cu ciclosporin A (CyA) a indus ameliorri hematologice la 60% dintre pacienii tratai, n special cei cu AR. Factorii predictivi ai rspunsului par a fi aceiai ca pentru GAT, dar amplitudinea rspunsului este mai mic [46]. Agenii manipulatori ai micromediului medular Studiile recente au pus n eviden participarea micromediului medular (celule endoteliale, fibroblati, alte celule stromale, celulele imune efectoare i unele citokine elaborate de acestea) n patogenia SMD i meninerea clonei neoplazice. Densitatea microvascularizaiei este crescut n mduva pacienilor cu LAM i SMD. Este recunoscut rolul unor substane proangiogenice (VEGF) n creterea celulelor neoplazice, prin intermediul microvascularizaiei. n SMD (mai ales cele indolente), citopeniile periferice n contextul unei mduve hipercelulare au sugerat existena unei apoptoze crescute, probabil datorit secreiei de ctre celulele stromale a unor substante proapoptotice (TNF). Aceste constatri au condus la ideea utilizarii unor molecule cu rol antiangiogenic i antiapoptotic n tratarea pacienilor cu SMD. Thalidomid are numeroase efecte biologice, printre care imunomodularea i inhibarea angiogenezei. A fost folosit la pacienii cu SMD ca monoterapie sau n asociere, n doze de 300 mg/zi, rezultatele fiind favorabile mai ales la cei cu nivel citokinic sczut. Thalidomid poate duce la scderea semnificativ a necesarului transfuzional la circa 20% dintre pacienii cu SMD de risc sczut. Rspunsul este predominant eritrocitar, cu un efect minor asupra altor citopenii. Poate fi eficient la unii pacieni care nu au rspuns la EPO [46]. Lenalidomid, analog 4-amino-glutarimidic al thalidomid, este mai puternic dect acesta i nu are toxicitate neurologic i teratogen. Este

Sindroamele mielodisplazice

174

activ n unele subgrupe de pacieni cu SMD, n special cei cu del(5q31). Rezultate preliminarii recente sugereaz c aproximativ 40% dintre pacienii cu SMD expui la lenalidomid i amelioreaza cifra eritrocitar sau i scad necesarul transfuzional [47]. Trioxidul de arsen poate induce apoptoz i difereniere n liniile celulare hematopoietice in vitro. n studii clinice, doze de 0.25 mg/kg/zi x 5/sptmn, 2 sptmni, cu 2 sptmni de pauz terapeutic au determinat scderea necesarului transfuzional, dup 812 sptmni de tratament. Molecule cu aciune anti-TNF direct sau antireceptor TNF n studiu Anticorpii monoclonali umanizai anti-CD33 protein aparinnd diferenierii mieloide precoce, exprimat de mieloblati la >90% dintre pacienii cu LAM i la 20-50% dintre cei cu SMD (mai ales AREB i AREB-t, blastoz medular crescut, cariotip anormal) simpli / conjugai cu caliacheamicin (gemtuzumab) sau izotopi radioactivi, pot constitui o alternativ mai puin toxic la terapia standard n LAM i SMD. Produc adesea citopenii prelungite (risc la persoanele n vrst). Agenii difereniatori Clona hematopoietic displazic prezint un blocaj al procesului de difereniere fiziologic, agenii difereniatori putnd induce parcurgerea etapelor intermediare pn la stadiile mature, cu caractere morfofuncionale normale. Acidul 13-cis-retinoic 1-4 mg/kg/zi (25-125 mg/m2/zi) i acidul alltrans-retinoic (ATRA) 45 (10-250) mg/m2/zi au obinut rezultate mediocre. 1,25-dihidroxivitamina D 3 0.25-0.75 mg/zi i analogii si pot induce diferenierea, antagonizeaz apoptoza i inhib proliferarea anumitor celule tumorale in vitro, dar cu rezultate clinice slabe; dozele sunt limitate de apariia hipercalcemiei. Interferonii (n special IFN-) au determinat la unii pacieni remisiuni pariale sau complete dup 6-12 luni de tratament. Modularea epigenetic Modularea epigenetic a funciei genice este un mecanism celular foarte puternic n procesul transcripional, a crui nelegere a permis apariia unor noi inte terapeutice, cum ar fi deblocarea transcripiei unor gene supresoare de tumori (GST) silenioase n SMD, ceea ce ar promova maturarea hematopoietic.

Sindroamele mielodisplazice

175

Barierele structurale in calea transcripiei rezult fie din suprametilarea ADN, fie din subacetilarea histonelor asociate ADN. Analogii pirimidinici hipometilani ai ADN, 5-azacitidina i 5-aza-2deoxicitidina (decitabina), reduc hipermetilarea i induc re-exprimarea unor GST-cheie n SMD.

Statusul de acetilare al histonelor joac un rol cheie n reglarea transcripiei genelor i este strns legat de metilarea ADN. Creterea activitii histon-deacetilazei (increased histone deacetylase activity, HDACs) poate duce la diminuarea epigenetic a expresiei GST n SMD.
Acidul valproic, inhibitor al deacetilrii histonei administrat P.O., n combinaie cu ATRA, pare a fi eficient la un numr limitat de pacieni cu SMD i leucemie.

5-azacitidina (inhibitor al metiltransferazei ADN, DMTI), i-a demonstrat (studii de faz III) rolul n scderea riscului de transformare leucemic, ameliorarea calitii vieii i chiar a supravieuirii. Tratamentul (75 mg/m2/zi S.C. x 7 zile/lun, 4-6 cicluri) este indicat la pacienii cu SMD cu forma progresiv sau cu risc relativ crescut, obinnd rspunsuri hematologice n 60% din cazuri (7% RC, 16% RP) [39,49]. 5-aza-2-deoxicitidina (decitabina) 15 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h) x 3/zi, 3 zile consecutive la fiecare 6 sptmni (10 cicluri) a antrenat rezultate ncurajatoare la pacienii cu SMD cu risc relativ crescut (conversie citogenetic 30%, rspuns global 49%, rat de rspuns 64%). Deoarece are o toxicitate redus, se are n vedere utilizarea i la pacienii cu risc relativ sczut [50].

Terapia intensiv Chimioterapia intensiv Scopul CHT este eradicarea clonei neoplazice (mai rezistent dect n alte hemopatii), permind regenerarea hematopoiezei normale (reziduale), cu remisiuni pe termen lung. Este rezervat cazurilor cu risc evolutiv nalt i celor transformate n LAM. Deoarece biologia SMD cu risc nalt este similar celei a LAM, se utilizeaz, cel mai adesea, protocoale de tip ara-C+antraciclin (3+7 sau 3+5) sau ara-C n doze mari; rezultatele sunt ns mai slabe (remisiuni mai scurte i recderi mai frecvente), durata aplaziei post-terapeutice este mai mare, i numrul de decese toxice este superior. Rspunsul terapeutic pare influenat de: Vrst rezultate mai bune la pacienii <50-55 ani Tipul FAB rspunsul este proporional cu procentul de blati medulari (AREB-t rspunde cel mai bine) Stadiul bolii rspunsul este superior nainte de transformarea n LAM Cariotipul medular rspunsul este mai bun n absena anomaliilor defavorabile (monosomie 7, trisomie 8, anomalii complexe)

Sindroamele mielodisplazice

176

Expresia genei MDR (multi-drug resistance) Prezena de mutaii n gena p53 Caracterul bolii formele induse medicamentos rspund mai puin favorabil dect cele de novo Pentru ameliorarea rezultatelor sunt studiate mai multe opiuni: intensificarea CHT (trecerea de la protocolul 3+5 la 4+7 sau ara-C high-dose) asociind factori de cretere (G-CSF/GM-CSF) fie pentru reducerea efectelor adverse ale terapiei, fie pentru recrutarea de celule blastice din faza G0 n faza S. asocieri cu alte citostatice:
fludarabin + ara-C high-dose (protocolul FLA) fludarabin + ara-C high-dose + G-CSF (protocolul FLAG) mitoxantron + etoposid

ageni reversori ai genei MDR (chinina), n asociere cu ara-C highdose Grefa de celule stem hematopoietice
Alogrefa

Alogrefa de celule sue hematopoietice (ACSH) este singurul tratament actual cu potenial curativ la pacienii cu SMD, i reprezint o indicaie de elecie la pacienii tineri. Aproximativ 40% dintre pacienii alogrefai (de la un donor familial identic HLA) au intrat n remisiuni complete durabile. Amintim totui, existena a dou limitri ale alogrefei: vrsta pacienilor (SMD survine adesea la vrste superioare celei grefabile) i existena unui donor potenial n fratria bolnavului. Rezultatele depind de subtipul SMD, vrst, anomaliile citogenetice, procentul de blati n mduv, intervalul de timp de la diagnostic pn la gref (se prefer efectuarea grefei n cursul primului an de la diagnostic), SSPI. Pacienii <40 ani par a rspunde mai bine, i au supravieuire superioar. Pacienii cu AR/ARS obin rate crescute de rspuns, cu procent sczut de recderi i durat de supravieuire crescut. Rspunsul la pacienii cu AREB i AREB-t este mai puin bun, mai ales datorit procentului crescut de recderi, dar ACSH reprezint singurul tratament care ofer anse de vindecare, ca i n LMMC. Transformarea n LA scade considerabil ansa unui rspuns terapeutic bun.

Sindroamele mielodisplazice

177

Sursa de celule sue o reprezint mduva osoas (alogrefa medular), sngele periferic (dup stimularea cu factori de cretere), i mai nou, nc n studiu, sngele din cordonul ombilical. Se prefer utilizarea de celule sue periferice mobilizate cu G-CSF, deoarece ofer, aparent, o reacie gref-contra-boal mai intens o putere de grefare mai mare, dei cu preul unei incidene crescute a bolii gref-contra-gazd, mai ales forma cronic (ar putea fi redus prin utilizarea pretransplant a GAT). Reacia gref-contra-boal boate fi stimulat i potenat prin injectarea postgref de celule limfoide de la donor (donor lymphocytes infusion, DLI), eficient n prevenirea recderilor mai ales dac au fost utilizate regimuri non-mieloablative de condiionare a grefei.

Anomaliile de cariotip par a nu influena rspunsul la alogref, dar antreneaz un procentaj superior de recderi, mai ales la pacienii cu blastoz medular crescut (AREB, AREB-t). Complicaiile post-gref, mai ales reacia gref-contra-gazd, sunt mai frecvente n SMD dect n LAM. SSPI este un factor de prognostic important, influennd durata de supravieuire fr boal la 5 ani (IPS sczut/INT-1 60%, INT-2 36%, IPS crescut 28%).

Regimuri intensive de condiionare pentru gref:

Regimuri non-mieloablative de condiionare a grefei:

iradiere corporal total (total body iradiation, TBI) 6 x 200 cGy + busulfan 7 mg/kg + ciclofosfamid 120 mg/kg TBI + ciclofosfamid busulfan + ciclofosfamid Rusell: fludarabin I.V. x 5 zile + busulfan 3.2 mg/kg I.V. x 4 zile (+ GAT 4.5 mg/kg + metotrexat + ciclosporin A, pentru profilaxia bolii gref-contra-gazd) MD Anderson: fludarabin I.V. 40 mg/m2/zi + busulfan 130 mg/m2/zi I.V. x 4 zile FAI: fludarabin 120 mg/m2 + ara-C 4 g/m2 + idarubicin 36 mg/m2 FM: fludarabin 100-150 mg/m2 + melfalan 140-180 mg/m2

Momentul grefei, n raport cu diagnosticul, depinde de factorii de risc: pacienii cu exces de blati medulari, citopenii severe (cu excepia unei anemii izolate) sau anomalii de cariotip cu risc (7, 8+, anomalii complexe) trebuie grefai rapid, atunci cnd exist donor. pacienii fr exces de blati i cu cariotip normal sau doar del(5q) sau del(20q) vor primi terapie de susinere, vor fi supravegheai periodic i grefai doar n caz de evoluie spre o form mai agresiv. n absena unui donor familial (din fratrie), se poate apela la un donator nenrudit, sau chiar la autogref.
Autogrefa

Se afl nc n studiu, datorit riscului potenial de contaminare a grefonului cu celule stem hematopoietice clonale patologice, chiar i la pacienii cu remisiune complet post-chimioterapie. Totui, unele

Sindroamele mielodisplazice

178

studii susin existena celulelor reziduale policlonale normale, care pot fi recoltate i autogrefate. Se aplic, n general, doar dup obinerea remisiunii post-terapeutice. Regimurile de condiionare sunt variabile. Se pot utiliza celule stem medulare sau recoltate din sngele periferic (citaferez), fie n faz stabil, fie dup CHT asociat cu un factor de cretere. n acest ultim caz rezultatele sunt mai puin bune, cu anse crescute de reevoluie a bolii [1,51-54]. Combinaii terapeutice Utilizarea de asocieri terapeutice, cu medicamente aparinnd diferitelor categorii, ar putea ameliora rspunsul. Astfel de asocieri sunt n studiu: acid 13-cis-retinoic 60 mg/m2/zi + ara-C 5 mg/m2/12h, 14 zile/lun interferon 3 MU/zi + acid retinoic / vitamin D 3 ATRA 45 mg/m2/zi, 12 sptmni + G-CSF 5 g/kg/zi ara-C + G-CSF/GM-CSF sau IL-3 STRATEGIE TERAPEUTIC Pn n prezent nu exist un consens n ceea ce privete strategia terapeutic n SMD. Nici unul din mijloacele terapeutice utilizate nu s-a dovedit capabil s amelioreze hematopoieza ineficace, i deci evoluia i prognosticul bolii. Singurul tratament cu potenial curativ este alogrefa medular, dar aceasta este aplicabil doar la un numr redus de cazuri. Principala atitudine terapeutic rmne tratamentul de susinere. Pentru stabilirea algoritmului terapeutic n SMD, toi pacienii trebuie s beneficieze de o terapie de susinere corespunztoare. S-a propus o stratificare iniial a pacienilor n funcie de citopeniile semnificative, n dou mari grupe: cu risc relativ sczut, care cuprinde grupele de risc SSPI sczut i intermediar-1 cu risc crescut, care cuprinde grupele de risc SSPI intermediar-2 i crescut innd cont de criteriile IMDSWG, pentru primul grup obiectivul terapeutic major este ameliorarea hematologic, n timp ce pentru al doilea scopul este modificarea evoluiei bolii. Rspunsul citogenetic i ameliorarea calitii vieii sunt ali parametri importani. La pacienii cu SMD cu prognostic favorabil se poate opta pentru o perioad de supraveghere fr utilizarea unei terapii specifice (watch

Sindroamele mielodisplazice

179

and wait). Atunci cnd este posibil, aceast atitudine va fi adoptat i la pacienii cu forme mai avansate de boal, pentru a atinge o faz de stabilitate a bolii, i a evalua necesitatea unei anumite terapii. Terapia pacienilor cu risc sczut/intermediar (IPSS Low/Intermediate-1) Se recomand monitorizarea atent pentru progresia bolii i luarea n considerare a dorinelor pacientului n ceea ce privete terapia. Pacienii cu SSPI sczut Chimioterapia intensiv sau ACSH nu sunt de regul recomandate. Pacienii cu SSPI Intermediar-1 Toi pacienii <65 ani trebuie evaluai pentru alogref ct mai rapid dup diagnostic.

Pacienii cu anomalii citogenetice de tip 5q trebuie s primeasc lenalidomid. Pacienii cu nivel seric al eritropoietinei <500 U/l trebuie s primeasc terapie cu EPO uman recombinant G-CSF. Pacienii anemici cu un nivel seric al EPO >500 UI/l trebuie evaluai pentru prezena HLA-DR15. Pacienii HLA-DR15+ vor urma terapie imunosupresoare cu GAT i/sau ciclosporin; non-responderii, ca i pacienii HLA-DR15, vor primi terapia cu azacitidin/decitabin sau nclui studii clinice. Pacienii cu alte citopenii severe, n special trombocitopenie manifest, vor urma terapie cu azacitidin/decitabin; non-responderii vor primi terapie cu GAT. Terapia pacienilor cu risc intermediar/crescut (IPSS Intermediate2/High) Decizia terapeutic la pacienii cu risc crescut este dependent de faptul c acetia sunt sau nu candidai la tratament intensiv (ACSH sau CHT
Pacientii care nu rspund la aceast combinaie trebuie dirijai spre studii clinice cu azacitidin, decitabin, sau alte preparate noi.

Dac sunt eligibili i au un donor disponibil, se recomand ca toi pacienii <50 ani s fac grefa cu condiionare intensiv, iar pacienii ntre 50-65 ani s fie orientai spre gref cu condiionare non-mieloablativ. Pacienii fr donor familial, dar cu donor nenrudit disponibil trebuie recomandai pentru gref mieloablativ (<40 ani) sau non-mieloablativ (>40 ani), dei mortalitatea legat de grefa n aceste situaii rmne ridicat. CHT intensiv citoreductiv pre-gref nu este recomandat. Pacienii >65 ani i cei <65 ani ineligibili pentru gref trebuie orientai spre terapie de susinere sau cu factori de cretere.

Sindroamele mielodisplazice

180

intensiv). Parametrii clinici care se iau n discuie pentru evaluarea acestei posibiliti sunt vrsta pacientului, statusul de performan, prezena sau absena unor comorbiditi majore. Terapia de susinere va fi administrat tuturor pacienilor. Toi pacienii <65 ani trebuie evaluai rapid pentru alogrefa de celule stem. Transplantul trebuie luat n considerare numai pentru cei care rspund la CHT de inducie (RC sau RP bun), deoarece prognosticul pacienilor care nu rspund la terapia de inducie este foarte rezervat. Pentru pacienii <65 ani, eligibili pentru alotransplant i care rspund la CHT se recomand terapie de consolidare postgref. Pacienii >65 ani i cei <65 ani ineligibili pentru alogref sunt orientai spre CHT intensiv (cu protocoale ca n LAM) fr gref. Diferite studii sugereaz c dintre toi pacienii cu SMD cu risc crescut (SSPI INT-2), cei cu AREB-t (20-30% blati medulari) i fr un factor de prognostic advers independent (cariotip, vrst, status de performan, durata bolii anterioar terapiei) rspund cel mai bine la CHT intensiv.
93. DeAngelo DJ, Stone RM. Myelodysplastic syndromes: byology and treatment. In: Hoffman R, Benz E, Shattil S, eds. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Churchill Livingstone, 2005:1195-1208. 94. Aul C, Gatterman N, Schneider W. Age-related incidence and other epidemiological aspects of myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 1992; 82:385. 95. Pederson-Bjergaard J. Radiotherapy- and chemotherapy-induced myelodysplasia and acute myeloid leukemia: a review. Leuk Res 1992;16:61. 96. Ratain MJ, Kaminer LS, Bitran JD, et al. Acute nonlymphocytic leukemia following etoposide and cisplatine combination chemotherapy for advanced non-small-cell carcinoma of the lung. Blood 1987; 70:1412. 97. Kantarjian HM, Keating MJ. Therapy-related leukemia and myelodysplastic syndrome. Semin Oncol 1987;14(4):435-443. 98. Darrington DL, Vose JM, Anderson JR, et al. Incidence and characterization of secondary myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignancies. J Clin Oncol 1994;12(12):2527-2534. 99. Anderson JR, Vose J, Kessinger A. Myelodysplastic syndrome after autologous transplant for lymphoma. Blood 1994;84(11):3988-3989. 100.Farrow A, Jacobs A, West RR. Myelodysplasia, chemical exposure and other environmental factors. Leukemia 1989;3:33. 101.Brandt L. Exposure to organic solvents and risk of hematological malignancies. Leuk Res 1992;16:67. 102.Look T. Molecular pathogenesis of myelodysplastic syndromes. Hematology ASH 2005 103.LeBeau MM, Albain KS, Larson R, et al. Clinical and cytogenetic correlations in 63 patients with therapy-related myelodysplastic syndromes and acute nonlymphocytic leukemia: further evidence for characteristic abnormalities of chromosomes no. 5 and 7. J Clin Oncol 1986;4:325. 104.Nowell P. Chromosome abnormalities in myelodysplastic syndrome. Semin Oncol 1992;19:25. 105.Anastasi J, Feng J, LeBeau MM, et al. Cytogenetic clonality in myelodysplastic syndromes studied with fluorescence in-situ hybridization: lineage, response to growth factor therapy and clonal expansion. Blood 1993;81:1580. 106.Golub TR, Barker GF, Lovett M, et al. Fusion of PDGF receptor beta to a novel ets-like gene, tel, in chronic myelomonocytic leukemia with t(5;12) chromosomal translocation. Cell 1994;77:307.

Bibliografie

Sindroamele mielodisplazice

181

107.Fenaux P, Morel P, Lai JL. Cytogenetics of myelodysplastic syndromes. Semin Hematol 1996;33(2): 127138. 108.Rossi G, Pelizzari AM, Bellotti D, et al. Cytogenetic analogy between myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia of elderly patients. Leukemia 2000;14:636-641. 109.Pederson-Bjergaard J, Philip P, Larsen SO, et al. Chromosome aberrations and prognostic factors in therapy-related myelodysplasia and acute nonlymphocytic leukemia. Blood 1990;76:1083. 110.Janssen JWG, Buschle M, Layton M, et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndromes: evidence of multipotent stem cell origin. Blood 1989;73:248. 111.Lepelley P, Campergue L, Grardel N, et al. Is apoptosis a massive process in myelodysplastic syndromes? Br J Haematol 1996;95:368. 112.Tsukamoto N, Morita K, Maehara T, et al. Clonality in MDS: demonstration of pluripotent stem cell origin using X-linked restriction fragment length polymorphisms. Br J Haematol 1993; 83:589. 113.Gerritsen WR, Donohue J, Bauman J, et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndrome: monosomy 7 is expressed in the myeloid lineage, but not in the lymphoid lineage as detected by fluorescence in situ hybridization. Blood 1992;80:217. 114.Heaney ML, Golde DW. Myelodisplasia. N Engl J Med 1999;340(21):1649-1660. 115.Hamblin T. Immunologic abnormalities in myelodysplastic syndromes. Hematol Oncol Clin North Am 1992;6:571 116.Fenaux P. Myelodysplastic syndromes. In: Degos L, ed. Textbook of malignant hematology. Paris: Martin Dunitz 1999:787-813 117.Miescher PA, Jaff ER, Beris P. Mielodysplastic syndromes I. Semin Hematol 1996;33(2) 118.Miescher PA, Jaff ER, Beris P. Mielodysplastic syndromes II. Semin Hematol 1996;33(3) 119.Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1982;51:189-199. 120.Kouides P, Bennett J. Morphology and classification of the myelodysplastic syndromes and their pathologic variants. Semin Hematol 1996;33:95-110. 121.Harris N, Jaffe E, Diebold J et al. WHO Classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting. J Clin Oncol 1999;17:3835-3849. 122.Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002;100:2292-2302. 123.Fenaux P, Kelaidi C. Treatment of the 5q syndrome. Hematology ASH, 2006. 124.Ohyashiki K, Ohyashiki JH, Iwabuchi A, et al. Clinical and cytogenetic characteristics of myelodysplastic syndromes developing myelofibrosis. Cancer 1991;68:178. 125.Nand S, Godwin JE. Hypoplastic myelodysplastic syndrome. Cancer 1988;62:958. 126.Vardiman JW. Hematopathological concepts and controversies in the diagnosis and classification of myelodysplastic syndromes. Hematology ASH, 2006. 127.Greenberg P, Cox C, Le Beau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997;89:2079-2088. 128.Greenberg P, Cox C, Le Beau MM et al. Erratum: International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1998;91:1100. 129.Germing U, Gattermann N, Strupp C, et al. Validation of the WHO proposals for a new classification of primary myelodysplastic syndromes: a retrospective analysis of 1600 patients. Leuk Res 2000;24:983992. 130.Schiffer CA. Clinical issues in the management of patients with myelodysplasia. Hematology ASH 2006. 131.Hellstrm-Lindberg E. Update on supportive care and new therapies: immunomodulatory drugs, growth factors and epigenetic-acting agents. Hematology ASH, 2005. 132.Koeffler HP. Mielodysplastic syndromes. Hematol/Oncol Clin N Am 1992;6(3):485-722. 133.Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, et al. Report of an international working group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes. Blood 2000;96(12):3671-3674. 134.Greenberg PL. Myelodysplastic syndromes: iron overload consequences and current chelating therapies. J Natl Compr Cancer Netw 2006;4:91-96. 135.Tehranchi R, Fadeel B, Forsblom AM, et al. Granulocyte colony-stimulating factor inhibits spontaneous cytochrome C release and mitochondria-dependent apoptosis of myelodysplastic syndrome hematopoietic progenitors. Blood 2003;101:1080-1086. 136.Italian Cooperative Study Group for rHuEpo in Myelodysplastic Syndromes. A randomized double-blind placebo-controlled study with subcutaneous recombinant human erythropoietin in patients with low-risk myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1998;103:1070-1074.

Sindroamele mielodisplazice

182

137.Hellstrom-Lindberg E, Gulbrandsen N, Lindberg G, et al. A validated decision model for treating the anaemia of myelodysplastic syndromes with erythropoietin + granulocyte colony-stimulating factor: significant effects on quality of life. Br J Haematol 2003;120:1037-1046. 138.Biesma DH, van den Tweel JG, Verdonck LF. Immunosuppressive therapy for hypoplastic myelodysplastic syndrome. Cancer 1987;79:1548. 139.Musto P, Falcone A, Sanpaolo G, et al. Thalidomide abolishes transfusion-dependence in selected patients with myelodysplastic syndromes. Haematologica 2002;87:884-886. 140.List A, Kurtin S, Roe DJ, et al. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 2005;352:549-557. 141.Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: A study of the CALGB. J Clin Oncol 2002;20:2429-2440. 142.Kantarjian H, Issa JP, Rosenfeld CS, et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase III randomized study. Cancer 2006;106(8):1794-803. 143.Deeg HJ. Optimization of transplant regimens for patients with myelodysplastic syndrome (MDS). Hematology ASH 2005. 144.Tricot G, Boogaerts MA. The role of aggressive chemotherapy in the treatment of myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1986;63:477-483. 145.Cutler C, Lee SJ, Greenberg P et al. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low risk myelodysplasia is associated with improved outcome. Blood 2004;104:579-585. 146.Beran M, Shen Y, Kantarjian H et al. High-dose chemotherapy in high-risk myelodysplastic syndrome: covariate-adjusted comparison of five regimens. Cancer 2001;92(8):1999-2015.

Sindroamele mielodisplazice

183