PRINCIPIILE

CHIMIOTERAPIEI
CURS
UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE
CAROL DAVILA BUCURESTI
DEPARTAMENTUL ONCOLOGIE-RADIOTERAPIE
INSTITUTUL ONCOLOGIC BUCURESTI

 Definitie:
Chimioterapia reprezinta tratamentul cancerului cu agenti
citotoxici cu toxicitate selectiva cu efect de distrugere a
celulelor tumorale prin inhibarea multiplicarii si cresterii
acestora.
Este un tip de terapie sistemica alaturi de hormonoterapie si
terapia biologica.
Pe langa celulele tumorale chimioterapia afecteaza si alte celule cu
rata rapida de multiplicare cum ar fi celulele maduvei hematogene,
mucoaselor sau celulele germinale.
Un citostatic eficient este acela care prezinta toxicitate crescuta
pentru celulelor tumorale si cu efecte minime asupra celulelor
normale.
Citostaticele sunt substante care interfera cu sinteza moleculelor
esentiale in diziunea celulara-AND, ARN, proteine implicate in
diviziune.
Induc moarte celulara in mod direct sau indirect prin implicarea
mecanismelor de apoptoza celulara.

Istoria terapiei sistemice in cancer a nceput odat cu descoperirea medicaiei

chimioterapice citotoxice.
Chimioterapia citotoxic nu prezint o specificitate absolut asupra celulelor
canceroase, eficacitatea chimioterapiei se bazeaz pe diferena cineticii creterii
tumorale dintre celulele tumorale i cele normale, chimioterapia fiind activ
asupra esuturilor cu rat crescut de cretere celular precum, n general,
tumorile maligne;
Chimoterapia determin un grad de toxicitate asupra esuturilor normale,n
special cele cu regenerare rapida ( mduva hematogen, mucoase, tegumente i
fanere, gonade).
Obstacolele eseniale n aciunea chimioterapiei anticanceroase se datoreaz:
dezvoltrii fenomenului de chimiorezisten i toxicitii secundare asupra
esuturilor normale.
Cea mai frecvent utilizare a chimioterapiei anticanceroase este n
managementul bolii avansate i metastatice, chimioterapia este utilizat curent
n boala metastatic.
Chimioterapia adjuvant este indicata la pacienii care rmn cu risc crescut de
recidiv sau metastazare dup ce boala malign local detectabil clinic a fost
eradicat.
La anumite cancere, administrarea chimioterapiei naintea oricrui alt tratament
oncologic (terapie neoadjuvant) poate determina creterea supravieuirii i/ sau
conservarea organului afectat i/sau a funciei sale.

 Istoric
Inca din 1919 in timpul primului razboi mondial au devenit cunoscute
efectele toxice ale gazului de lupta azotiperita (nitrogen mustar) asupra
soldatilor si populatiei care au suferit atacuri cu gaze de lupta. Ulterior
derivatii nitrogen mustar au fost introdusi in tratamentul limfoamelor.
In 1955 Beer descopera alcaloizii de vinca si efectul lor antitumoral
In 1956 este descoperit metotrexatul care ajunge sa fie folosit cu success
pana in zilele noastre in tratamentul cancerului mamar,
coriocarcinoamelor, sarcoamelor.
La inceputul anilor 60 sunt descoperite sarurile de platina (cisplatinul de
catre Rosenberg in 1961) ceea ce a reprezentat un pas important in
tratamentul cancerelor pulmonare care pana la momentul respectiv nu
aveau sanctiune terapeutica.
Spre sfarsitul anilor 60 sunt descoperite antibioticele antitumorale si
antraciclinele sunt introduce in practica clinica, pana in zilele noastre
fiind utilizate in tratatmentul unui numar mare de neoplazii cum ar fi
cancerele mamare, ovariene, sarcoame, limfoame.
Inceputul anilor 70 a reprezentat de asemenea un moment important in
dezvoltarea tratamentului oncologic prin descoperirea in 1971 a
taxanilor, Paclitaxelul si Docetaxelul dovedindu-si eficienta in majoritatea
tumorilor solide.

metafaza->anafaza

Ciclul celular si punctele sale de control

(Sunt toti cr.

aliniati?)
G2->M
>apoptoza
(Replicarea ADN
completa?)

NU-

m
p

NU->apoptoza

G
2

mitoza
gm
inmeme
G1
interfaz
a

S->G2
(mai multe faze S?)
Da->apoptoza

G1->S (ADN

intact?)
NU>apoptoza

Mecanismele de actiune ale citostaticelor

Cinetica tumorala
Celulele maligne sunt caracterizate printro diviziune continua,
autonoma, independenta de factorii de inhibitie care controleaza
populatia celulara normala dintrun tesut
Ritmul de crestere celular depinde de:
-fractiunea activa-procentul de celule proliferante intrun tesut
-durata ciclului celular-timpul necesar al unei celule de a se dubla
-rata de pierdere celulara
Citostaticele actioneaza in functie de-structura chimica si mecanismul
prin care intervin in blocarea diviziunii
Mecanisme de actiune
-in anumite faze ale ciclului celular
-in toate fazele diviziunii
-indiferent de fazele ciclului celular

Mecanisme de actiune ale citostaticelor

Actiunea asupra celulelor in functie de fazele ciclul celular:
Citostatice fazo-specifice-dependente de ciclul celular
Sunt foarte active intr-o anumita faza a ciclului celular. Expunerea celulelor
tumorale la o singura administrare nu este suficienta, determinand uciderea
unui numar redus de celule.
O doza mai mare nu ucide mai multe celule deoarece afecteaza doar celulele
aflate in faza S sau M a ciclului celular.
Prin urmare pentru a distruge mai multe celule e nevoie de administrari
repetate pentru a permite mai multor celule tumorale sa intre in fazele
sensibile ale ciclului celular.
Exemple de citostatice dependente de ciclul celular-agentii alkilanti
(ciclofosfamida, clorambucil), derivati de platina (cisplatin); antibiotice
antitumorale (dactinomicina, doxorubicina, idarubicina).
Citostatice fazo-nespecifice-independente de ciclul celular
Sunt active indiferent de fazele ciclului celular, actiunea lor nu depinde de
prezenta celulelor tumorale in ciclul de diviziune. Au eficienta si in faza G0.
Exemple de citostatice independente de ciclul cellular-agenti alkilanti-nitrogen
mustar (mecloretamina), nitrozuree (lomustin, carmustin).

Mecanisme de actiune ale citostaticelor

Distrugerea moleculei de ADN prin actiune directa, alterarea bazelor azotate
din structura ADN , in special guanina-ex. agentii alkilanti
Mimarea structurii unor metaboliti celulari esentiali purinele, pirimidinele,
acid folic-ex. antimetabolitii (analogi purinici si antipirimidinici, analogi de acid
folic)
Intercalarea intre bazele pereche ale ADNdc determinand desfacerea spiralei
ADN (antibiotice antitumorale-antracicline)
Inhibarea topoizomerazei-enzima nucleara care regleaza topologia helixului de
ADN (topoizomeraza I-topotecan, irinotecan; topoizomeraza II-VP-16,
teniposid).
Inhibarea fusului mitotic agentii antimicrotubulari (derivati de vinca,
taxani),care se leaga de o tubulina, proteina care polimerizeaza pentru a
forma microtubulii fusului mitotic. Actioneaza numai in faza M si inhiba mitoza
prin blocarea celulei in metafaza.

Clasificarea citostaticelor
Agentii alchilanti
Cele mai vechi dintre citostatice (descoperiti cu peste 50 de ani in urma)
Sunt si in prezent utilizate pe scara larga atat in leucemii, limfoame dar si
in tumorile solide.
Contin grupe alkil capabile sa formeze legaturi covalente cu ADN ul
celular. Gruparile alkil-carboxil-, amino-, fosfat- se leaga de sediile bogate
in electroni ale ADN ului si proteinelor.
Sunt dependenti de proliferarea celulara dar nu sunt fazospecifici.
Efectul antiproliferativ se manifesta prin actiunea asupra tuturor fazelor
ciclului celular, eficacitatea si toxicitatea rezultand din interactiunea cu
tesuturile inalt proliferative.

Agentii alchilanti cuprind sase clase majore:

a.derivati de azot mustar-mecloretamina, clorambucil melfalan,
estramustin - leucemii, limfoame.
b.oxazofosforine -ifosfamida, ciclofosfamida - cancere
testiculare, sarcoame, cancere mamare, osteosarcoame,
cancere ovariene.
c.aziridine (derivati de etilen amina)-trietilenthiofosfamida cancer mamar, ovarian, vezica urinara, transplant medular.
d.alkil sulfonati - busulfan -transplant medular, leucemie cronica
e.triazine -dacarbazina, temozolomida-melanom, sarcoame,
limfoame, tumori cerebrale.
f.derivati de nitrozuree -BCNU, CCNU, ACNU, Fotemustina,
Streptozotocin-limfoame, tumori cerebrale, melanoame

Citostatice de origine vegetala cu actiune pe microtubulii fusului de

diviziune
a. alcaloizi de vinca-vincristina, vinblastina, vindesina,
vinorelbina cancer pulmonar, mamar
b. taxanii-paclitaxel, docetaxel cancer mamar, ovarian,
pulmonar, ORL
c. Inhibitorii de topoizomeraza
Epipodofilotoxinele-etoposid, tenoposid-cancer pulmonar,
testicular
Analogii de camptothecin-irinotecan, topotecan-cancer
colorectal, col uterin, ovarian, pulmonar.
Antimetaboliti
- Aminopterinul - primul antimetabolit - leucemiile acute inca din 1940.
- Treptat acesta a fost inlocuit de metotrexat - limfoproliferarilor maligne si
tumorilor solide cum ar fi cancerul mamar, sarcoame, boala trofoblastica
gestationala, cancerele sferei ORL, cancerul vezicii urinare.
Clasificare:
a.analogi purinici -azatioprina, pentostatin, mercaptopurina
b.analogi pirimidinici -5-fluorouracil, gemcitabina, floxouridina,
capecitabina cancer colon, rect, pancreas, mamar, ORL, col uterin
c.antagonisti de acid folic -metotrexat, ralitrexed, trimitrexat, pemetrexedcancerul mamar, pulmonar cu celule mari, cancerul gastric, col uterin,
mezoteliom.

Compusi de platina
1970 - cisplatinul - utilizat pe scara larga atat in limfoproliferarile maligne cat si
in majoritatea tumorilor solide. Alaturi de cisplatin, oxaliplatinul si oxaliplatinul siau dovedit eficienta atat in monoterapie cat si in tratament asociat intr-o serie de
tumori maligne cum ar fi tumorile pulmonare, mamare, sarcoame, tumori
testiculare, tumori ale vezicii urinare, tumori digestive, tumori ovariene, tumori
ale sferei ORL.
derivatii de platina pot fi utilizati cu succes ca tratament de radiosensibilizare
concomitent radioterapiei in cancerele de col, tumorile sferei ORL sau cancere
pulmonare.
Actiunea antitumorala apare prin formarea de legaturi covalente bifunctionale cu
ADN ul celular. Legaturile covalente se pot forma si cu subcomponente celulare
caproteine, lipide, ARN, sau ADN mitochondrial.
Antibiotice antineoplazice
antracicline-dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, daunorubicina cancer
mamar, ovarian, gastric, sarcoame.
nonantracicline-antibiotice din clasa antracendionelor cu structura asemanatoare
antraciclinelor -mitoxantron, mitomicina C, bleomicina leucemii, limfoame,
tumori cu celule germinale
antibiotice care interfera cu transcriptia-dactinomicina

Agentii alkilanti

Formeaza legaturi covalente

cu AND
Derivati de azot mustar

mecloretamina, clorambucil,
melfalan
ciclofosfamida, ifosfamida

Oxazofosforine
thiotepa
Derivati de etilen amina
busulfan
alkilosulfonati
Citostatice de origine vegetala

Actiune pe microtubulii fusului

de diviziune

alcaloizi de vinca (VCR,VNB,

Vinblastin), taxani (PTX, DTX),
derivati din epipodofilotoxina
(VP16, Tenoposid)

Inhibitori de topoizomeraza I
analogi de camptothecinirinotecan, topotecan
Agentii pseudoalkilanti

Antimetaboliti

Analogi str. ai purinelor

dacarbazina

Derivati de nitrozuree

fotemustina, CCNU, BCNU,

streptozocina

Antagonisti de acid folic

MTX, ralitrexed,pemetrexed

Analogi ai purinelor

mercaptopurina, azatioprina,
fludarabina

Derivati de platina
Antibiotice

cisplatin, oxaliplatin, CBDCA

Interfera cu transcriptia

dactinomicina

Antracicline si analogi

doxorubicina, epirubicina,
mitoxantron

Cu actiune partial alkilanta

mitomicina

Principiile asocierii citostaticelor

In stabilirea regimurilor terapeutice combinate (asociere de

doua sau mai multe citostatice) trebuie sa se urmareasca
urmatoarele obiective:
-efect antitumoral maxim
-toxicitati reduse
-spectru larg de actiune
-sa previna aparita celulelor rezistente
-sa se stabileasca intervalele optime de timp dintre seriile
de chimioterapie
-sa se urmareasca asocierea de citostatice cu mecanisme
diferite de instalare a rezistentei
- sa se administreze citostatice cu toxicitati diferite pentru
optimizarea dozei
-sa se asocieze citostatice cu mecanisme diferite de actiune

Contraindicatiile chimioterapiei
boli neoplazice in stadiul terminal cu status de performanta
depreciat
gravide (primele 3 luni de sarcina)
bolnavi casectici, comatosi, cu functie renala,
hematologica, cardiaca, hepatica deprimata
depresie, lipsa de cooperare
varstnici, persoane debilitate
copii sub 3 luni
coagulopatii, infectii severe.
anemie
insuficienta medulara

Chimioterapia in tratamentul multimodal

Initiala (de inductie)
Se utilizeaza in tumorile inalt chimiosensibile cum ar fi limfoamele,
coriocarcinomul, tumorile testiculare, cancerele pulmonare cu celula mica,
tumori metastatice.

Adjuvanta
Reprezinta administrarea chimioterapiei ulterior unui tratament initial al
tumorii fie chirurgical fie radioterapie. Se aplica tumorilor chimiosensibile
ca tratament de consolidarea tratamentului initial, scopul fiind prelungirea
intervalului liber de boala si intarzierea aparitiei metastazerlor la distanta.
Se administreaza postoperator in cazul cancerelor mamare, de colon,
tumorilor testiculare, sarcoame, cancere ovariene.
Neoadjuvanta
Se aplica in cazul tumorilor local avansate in scopul convertirii la
operabilitate. Reduce riscul de matastazare la distanta. Se administreaza
in cazul cancerelor mamare local avansate, tumorile sferei ORL, sarcoame,
limfoame, cancere bronhopulmonare. Se poate asocia cu radioterapia.

Paliativa
Reprezinta tratamentul formelor metastatice de boala la
bolnavii cu status bun de performanta, fara alterarea
functiei renale, cardiace, hepatice si hematologice, care pot
tolera bine tratamentul, scopul fiind nu unul curativ ci
prelungirea supravietuirii cu o calitate corespunzatoare a
vietii.

Asocierea chirurgie-chimioterapie
Presupune introducerea citostaticului in cavitatea
peritoneala intraoperator in cazul tumorilor ovariena sau
unele cancere digestive cu metastaze peritoneale.
Citostaticele utilizate sunt cisplatinul, thiotepa,
mitoxantronul

 Asocierea chimio-radioterapie
Scopul acestei asocieri este actiunea simultana locala si sistemica prin reducerea
volumului tumoral si prevenirea metastazarii la distanta. Chimioterapia
potenteaza efectele radioterapiei prin radiosensibilizarea celulelor tumorale si
prin impiedicarea repararii leziunilor celulare induse de radioterapie.
Administrarea concomitenta CHT-RT
Chimioterapia este administrate in acelasi timp cu radioterapia, dozele fiind
limitate de toxicitati. Scopul este radiosensibilizarea tumorii -tumori de sfera
ORL, rect, pancreatice, bronhopulmonare, esofagiene prin administrarea seriei de
chimioterapie in saptamanile 1,5 de radioterapie sau administrarea se poate face
saptamanal ca de exemplu radiosensibilizarea tumorilor colului uterin sau
tumorilor de sfera ORL prin administrarea saptamnala a sarurilor de platina. De
asemenea radioterpia se poate administra concomitent cu chimioterpie in
perfuzie continua ca de exemplu administrarea de 5FU pe toata perioda RT in
cancerul rectal cu rezultate superioare radioterapiei singure.
Administrarea secventiala
Radioterapia si chimioterapia se administreaza succesiv la interval mici, de
obicei chimioterapia se administreza anterior radioterapiei, avantajul fiind
toxicitati reduse fata de administrarea concomitenta. Se poate aplica cancerelor
pulmonare sau limfoamelor.

 Modalitati de administrare a chimioterapiei

Intramuscular-(ex. metotrexat).
Intravenos reprezinta calea de administrare a majoritatii citostaticelor(ex. taxanii, antracicline, saruri de platina).
Intravenos perfuzie continua cu durata de 48 pana la 120 de ore,
permite administraea de doze mai mari cu toxicitati reduse precum si
expunerea prelungita a celulelor tumorale la agentul citotoxic (ex. 5FU).
Intraperitoneala- introducerea citostaticului in cavitatea peritoneala
intraoperator in cazul tumorilor ovariena sau unele cancere digestive cu
metastaze peritoneale (ex.cisplatin).
Intrapleural- in cazul metastazelor pleurale si pleureziei maligne (ex.
bleomicin).
Oral-modalitate comoda de administrare, usor acceptata de pacient
care permite expunerea prelungita a celulelor tumorale la agentul
citotoxic (ex. capecitabina, etoposidul).
Intraarterial-presupune administrarea citostaticului direct in artera
nutritive a tumorii (ex. lipiodol in chemoembolizarea tumorilor
hepatice).
Intratecal-(ex. metotrexat in metastazele meningeale).

 Legile lui Skiper

Au fost enuntate pe baza unor studii efectuate pe linii celulare
leucemice murine, toate celulele aflandu-se in diviziune,
cresterea celulara fiind exponentiala:
Efectul citotoxic este o functie logaritmica, prin urmare o doza
de citostatic distruge un numar constant de celule, indiferent de
numarul total de celule existent la momentul initierii
tratamentului. O singura administrare nu va distruge toate
celulele tumorale fiind necesare mai multe administrari.
Citostaticele prezinta o cinetica de ordinul unu, deci in functie
de numarul de celule distrus la fiecare administrare de doza se
poate calcula numarul total de celule din tumora si numarul de
cicluri de tratament necesare distrugerii tuturor acestor celule.
O singura celula maligna este originea tuturor celulelor maligne
care pot duce la decesul gazdei.
Exista o relatie invers proportionala intre numarul de celule
tumorale si raspunsul la tratamentul citostatic.

Cresterea gompertziana
Gompertz a aratat in 1825 ca in realitate cresterea tumorilor solide
umane este diferita de cea logaritmica descrisa de Skiper la
modelele murinice, cresterea celulara fiind lenta la inceput deoarece
sunt mai putine celule in diviziune, rata de crestere rapida aparand
mai tarziu in evolutia tumorilor maligne. Ulterior rata de crestere
stagneaza din nou, multiplicarea celulara este lenta pana la
atingerea volumului tumoral care determina moartea gazdei.

crestere exponentiala
1012 celule--------------------------------------------109 celule ------------------------------------ca
gompertziana
Prag de dg (1cm)

Cancer
nedetectabil

cresterea

Cancer
detectabil

Moartea
gazdei

 Ipoteza Goldie-Coldman
Modelul Goldie-Coldman este un model matematic care sugereaza
ca procesul prin care celulele tumorale sufera o mutatie catre un
fenotip chimiorezistent este dependent de instabilitatea genetica
intrinseca.
Probabilitatea ca o tumora maligna sa contina clone rezistente
depinde de rata de multiplicare celulara si de dimensiumile tumorii.
Conform acestei ipoteze chiar si cele mai mici tumori detectabile cu
volum tumoral de 1 cmc (109 celule) pot contine cel putin o clona
celulara rezistenta la chimioterapie.
Prin urmare, teoretic cea mai mare sansa de a vindeca o tumora
maligna este de a administra o asociere de cel putin doua
citostatice, deoarece rezistenta se instaleaza diferit si la distanta,
pentru fiecare dintre citostatice, avand mecanisme diferite de
instalare a rezistentei.
In concluzie, sansa de vindecare este mai mare pentru tumorile
foarte mici la care nu au aparut inca clone cu rezistenta la
citostatice si daca se asociaza doua sau mai multe citostatice cu
mecanisme diferite de instalare a rezistentei.

Efectele secundare ale chimioterapiei

Efectele secundare imediate
ale chimioterapiei
Durerea la locul perfuziei
Discomfort, senzaia de rece de-a
lungul traiectului venos
Eritem
cutanat
de-a
lungul
traiectului venos
Eritem facial
Hipersalivatie
Hiperlacrimatie
Eritem generalizat
Hipotensiune
Reacii de hipersensibilizare
Soc anafilactic

Efectele secundare pe
termen scurt ale
chimioterapiei
Anorexia
Greaa, vrsturile
Stomatita, mucozita
Senzaie de ru
Supresia maduvei osoase
Sindrom gripal incluznd febra
Cistita, hematuria
Constipaia
Diaree
Astenie
Artralgii
Mialgii

*Exista
clasificarea
OMS
a
0-absenta
toxicitatilor post chimioterapie,
fiecare toxicitate fiind gradata de 1-usoara
2-moderata
la 0 la 4.
3-severa
4-intolerabila

Efectele pe termen lung

(cumulative) ale
chimioterapiei
Supresia
mduvei
osoase
hematogene
(leucopenie/trombopenie/anemie)
Alopecia
Reaciile
cutanate:rash,pigmentare
Onicomicoza
Fibroza pulmonar
Tromboflebita
Insuficiena cardiac congestiv
Disfuncia hepatic
Toxicitatea renal
Disfunctii gonadale: amenoreea,
sterilitatea,
posibile
leziuni
cromozomiale
Tulburari neurologice: neuropatia
periferic, ileus paralitic, atonia
vezicii urinare, depresie, cefalee
Carcinogeneza-a2a neoplazie

 Mecanismele rezistentei la citostatice

Au fost descrise mai multe mecanisme ale rezistentei la citostatice cum
ar fi:
alterarea expresiei genelor- aparitia unei singure sau mai multor mutatii
(mutatii AND, amplificari, deletii),
cresterea repararilor leziunilor AND, proteinelor si membranelor,
inactivarea citostaticului si metabolitilor intermediari,
scaderea activarii metabolice,
descresterea influxului/cresterea efluxului de citostatic,
existenta barierelor farmacologice si anatomice-ex. Bariera
hematoencefalica, cresterea inactivarii citostaticului in celulele normale.

A. Rezistenta multidrog mediata de MDR-1

. Apare prin activarea unui complex celular de excretie
membranara care determina eliminarea substantelor
citotoxice din interiorul celulei maligne in exterior.
. Acest proces depinde de proteina p-170 care apare la
niveluri crescute in celulele tumorale chimiorezistente si
care este codificata de o familie de gene numite MDR-multi
drug resistance.
. Proteina p-170 poate fi identificata in tesuturi normaleadrenal, renal, jejun, colon, testicul, cerebral. Este o
glicoproteina transmembranara de 170 kDa, ATP
dependenta.
. Rezistenta mediata de gena MDR1 poate aparea la
citostatice cum ar fi antraciclinele, alcaloizii de vinca,
taxani, unele antibiotice antitumorale.
. Citostaticele nerecunoscute de pompa glicoproteinei p-170
sunt sarurile de platina, metotrexatul, ciclofosfamida.

 c.Inactivarea caii SAPK (proteinkinaza activate de stress)

Activarea SAPK este necesara pentru moartea celulara in
cazul unor categorii de stress celular cum este
chimioterapia. Inhibarea activarii SAPK are rol protector
asupra celulelor tumorale conferind rezistenta la terapia cu
antracicline si etoposid.
d. Activarea Caspazelor
Sunt cistein proteaze care intervin in faza finala a procesului
mortii celulare. Caspazele implicate in apoptoza sunt
3,6,7,8,9 si isi exercita efectul prin intermediul proteinelor
implicate in semnalul de transmitere, proteinele
citoscheletului si proteinele de reaparare a AND. Activarea
caspazelor depinde de caile extrinseci si intrinseci ale
apoptozei. Calea intrinseca este o cale mitochondrial
dependenta mediata de proteina Bcl2. Expunerea la agenti
citotoxici determina distrugerea membranei mitocondriale
ceea ce duce la eliberarea citocromului c care se leaga de
Apaf-1, asociere care confera chimio-radiorezistenta.

B. Rezistenta la apoptoza

Apoptoza reprezinta mecanismul mortii celulare.

Citostaticele determina apoptoza prin alterarea AND ului
celulei tumorale. Rezistenta la apoptoza reprezinta cel mai
important mecanism al rezistentei la citostatice.
Inactivarea genelor care induc apoptoza sau activarea
genelor antiapoptoice duc la chimiorezistenta.
a. Inactivarea genei supresoare p53
Gena p53 induce apoptoza celulelor cu alterari ADN. Are rol
cheie in fazele G1,2 ale ciclului celular la actiunea agentilor
citotoxice care induc alterarea ADN (metotrexat, 5
fluorouracil, fludarabina, hidroxiuree). Inactivarea acestei
gene permite supravietuirea celulelor tumorale sub
actiunea agentilor citotoxici.
b.Supraexpresia genelor Bcl2, BclXI
Bcl2 este o gena supresoare a apoptozei. Supraexpresia sa
duce la inhibarea apoptozei conferind rezistenta la unele
citostatice care lezeaza ADN ul. (etoposid, cisplatin,
bleomicin). BclXI este un omolog functional si structural al

C. Rezistenta multidrog asociata modificarii enzimelor

de detoxifiere intracelulara
Se realizeaza prin prezenta intracelulara a unor enzyme de
detoxifiere care sunt implicate in mod normal in
metabolismul compusilor intermediari. Glutation
transferazele determina conjugarea compusilor electrofilici
hidrofobi la glutation. Modificarea acestor enzime conduce la
rezistenta la citostaticele metabolizate de glutationmelfalan, clorambucil, ciclofosfamida, cisplatin, mitoxantron.
D. Modificari ale enzimelor tinta
Aceste modificari pot fi calitative sau cantitative, de exemplu
amplificarea genica a DHFR (dihidrofolat reductazei) tinta
metotrexatului sau cresterea cantitativa a timidilat sintetazei
enzima implicata in rezistenta la 5FU.

E. Modificari ale metabolismului citostaticelor

Rezistenta apare prin
scaderea activarii metabolice intracelulare a
antimetabolitilor (antipurinici, antipirimidinici)
pin inhibarea kinazelor si fosforiltransferazelor sau
prin cresterea inactivarii citostaticului sau a metabolitilor
intermediari prin dezaminare,
cresterea reductazei ce metabolizeaza metotrexatul,
metabolizarea de catre glutation a agentilor alkilanti,
cresterea actiunii deaminazei care dezactiveaza
cytarabina,
cresterea actiunii peroxidazei care inactiveaza
doxorubicina.

F. Rezistenta multidrog mediata prin topoizomeraze

Topoizomerazele sunt enzime nucleare care care catalizeaza
modificari in structura secundara, tertiara sau cuatenara a AND,
catalizeaza clivarea monocatenara topoizomeraza I si bicatenara
topoizomeraza II si faciliteaza reunirea lanturilor in complexe
clivabile.
Au rol cheie in replicarea, transcrierea si recombinarea AND.
Complexele clivabile AND proteice formate sunt stabilizate de
citostaticele antitopoizomerazice perturband repararea, replicarea
si transcrierea ADN.
Rezistenta la citostatice este data de modificari cantitative
(scaderea nivelului) sau calitative (mutatii) ale acestor enzime.
Citostaticele AT-II stabilizeaza cuplul ADN enzima blocand al
doilea timp, realipirea lanturilor ADN clivate initial.
In celulele aflate in faza G0 care nu sunt in diviziune, exista o
scadere fiziologica a nivelelor de T-II. Aceste celule sunt rezistente
la AT-II.

G. Cresterea capacitatii de reparare a AND

Acest mecanism este implicat in rezistenta la agenti alkilanti si
este reprezentat de amplificarea genei ADN-polimerazei B
implicate in repararea AND, amplificarea genelor c-ras si c-fos si
amplificarea MGMT (metilguanin-AND-metil transferaza o
reparaza implicate in rezistenta la nitrozouree si DTIC).
H. Cauze farmacologice
Anomalii in acumularea si distributia intracelulara a
citostaticelor-prin
influx scazut datorita alterarii proteinelor transportoare
(metotrexaat, saruri de platina, melfalan);
prin eflux crescut;
prin sechestrarea intracitoplasmatica a citostaticelor prin
prezenta citoplastelor (vezicule intracelulare cu pH acid cu
membrane proprie in care sunt concentrate citostaticele si
eliminate apoi prin fuziune cu membrane plasmaticadoxorubicina, alcaloizii de vinca).

Sanctuarele farmacologice-bariera hematoencefalica

(perete endothelial continuu al capilarelor cerebrale cu
jonctiuni foarte stranse)-are permeabilitate selective
dependent de energie, in timp ce capilarele sistemice
permit trecerea oricarei molecule < 30000 KDa.
Pentru a difuza pasiv prin BHE citostaticele trebuie saaiba
GM <200 Kda, neionizabile si liposolubile.
Etoposidul este liposolubil dar cu molecula voluminoasa.
Nitrozureele, ciclofosfamida, cisplatinul difuzeaza mai usor.
Antraciclinele nu difuzeaza deorece au greutate moleculara
mare, sunt hidrosolubile si se leaga de proteinele
plasmatice.

Mecanismele rezistentei la citostatice

Evaluarea raspunsului obiectiv la chimioterapie

Evaluarea eficientei unui tratament se face in termenii
raspunsului la tratament, intervalului liber de boala si
supravietuirii. Apreciere raspunsului la tratamentul citostatic
se face dupa minim 2 serii de tratament.
Raspunsul tumoral poate fi:
RC-raspuns complet-disparitia complete a tuturor semnelor
clinice, imagistice, biologice pentru un interval de minim 4
saptamani.
RP-raspuns partial-reducerea dimensiunilor tumorale cu mai
mult de 50% timp de cel putin 4 saptamani.
BS-boala stationara-reducerea cu mai putin de 50% a
dimensiunilor tumorale, cresterea cu mai putin de 25% a
leziunilor existente.
BE-boala evolutiva-cresterea cu peste 25% a leziunilor
existente sau aparitia de noi leziuni.