CHIMIOTERAPIA

CH se bazeaza pe aplicarea unor

medicamente care prin interferarea lor cu
metabolismul celular si citoliza produsa duc la
inhibarea cresterii tumorale.

Scopul principal al tratamentelor cu agenti

chimioterapici este prevenirea ca celulele
canceroase sa se multiplice, sa invadeze, sa
metastazeze si in final sa ucida gazda.
 Majoritatea citostaticelor actuale isi exercita efectele
asupra multiplicarii celulare si cresterii tumorale;
 Deoarece multiplicarea celulara este o caracteristica a
celulelor normale si canceroase, citostaticele exercita efecte
toxice asupra tuturor celulelor cu rata rapida de diviziune:

maduva osoasa,
celule mucoaselor,
celulelor germinale.
Scopul selectiei unui citostatic eficace, este acela de a
indetifica agenti citostatici cu efect inhibitor al cresterii
tumorale dar cu efecte minime asupra celulelor normale.

 Agentii chimioterapici pot fi grupati in functie de actiunea

lor in ciclul celular; daca celulele sunt in ciclul celular
activitatea acestora este mai crescuta in anumite faze ale
ciclului
Actiunea citostaticelor in raport cu ciclul celular

Clasa I – Ciclo-nespecifice – actioneaza in toate fazele,

inclusiv G0:
 Derivati ai platinei, antracicline

Clasa II – Fazo-specifice – actioneaza numai intr-o

anumita faza a ciclului celular:
 G1 – asparaginaza
 S – antimetaboliti, camptotecine
 G2 – bleomicina
 M – alcaloizi de Vinca, taxani
 Clasa III – Ciclo-specifice – actioneaza in toate fazele
ciclului celular, nu si in G0:
alchilati,
5FU.

Pentru citostaticele fazo-specifice (clasa II), cresterea

dozei peste anumite limite nu va duce la cresterea efectului
antitumoral, intrucat actioneaza numai asupra celulelor aflate
intr-o anumita faza a cicluclui celular.
Expunerea prelungita la citostatic poate creste
eficacitatea intrucat un numar mai mare de celule va intra in faza
in care sunt sensibile la actiunea citostaticului respectiv.
Pentru citostaticele fazo-nespecifice (clasele I, III) exista o
curba doza-raspuns liniara: cu cat mai mare cantitatea de
citostatic administrata, cu atat este mai mare fractiunea de celule
distrusa.
 Clasificarea citostaticelor
1. AGENTII ALCHILANTI - actioneaza prin trasformarea lor
metabolica in produsi intermediari reactivi, proces numit
alchilare care formeaza legaturi covalente cu moleculele
biologic nucleofilice (care au un exces de electroni).
 bazele ADN sunt tinta preferentiala a procesului de
alchilare.
 determina toxicitate predominent hematogena
 REPREZENTANTI

1.1. Derivati de nitrogen mustar

 Ciclofosfamida unul din cele mai utilizate citostatice;

prezinta toxicitate vezicala, determina greturi varsaturi,
alopecie,
 Mecloretamina
 Clorambucilul (leukeran) care se utilizeaza in leucemia
limfatica cronica, boala Hogdkin.
 Melfalan utilizat in mielomul multiplu, cancer de ovar,
mamar.
 Ifosfamida utilizat in sarcoamele de parti moi, LMNH,
tumori germinale testiculare.
 1.2. Nitrozuree:

 Carmustin - BCNU
 Lomustin - CCNU in tumorile SNC datorita
proprietatii singulare de traversare
a barierei hemato-encefalice

Streptozocin utilizat carcinomul celulelor insulare

pancreatice.

1.3. Alchil-sulfonati:
 Busulfan utilizat in leucemia mieloida cronica.
 1.4. Alti agenti alchilanti:

 Dacarbazina melanomul malign, sarcoame de

parti moi, limfoame non Hodgkin,
prezinta toxicitate digestiva si
mielotoxicitate.

Procarbazina sau Natulan –in BH in protocolul

MOPP.Se adm oral
Temozolomida
 2. DERIVATII DE PLATINA
Cisplatinul
 actioneaza in modalitatea unui agent alchilant fazo-nespefic;
 activ in majoritatea tumorilor solide:
 cancer de testicul,
 vezica urinara,
 ovar, ORL,
 bronhopulmonar;
 are activitate si de radiosensibilizator dar prezinta toxicitate renala
 50-75mg/m2/la 3 saptamani
 Determina neuro, ototoxicitate, emeza puternica
Carboplatinul analog al cisplatinului
 dezvoltat pentru a diminua efectele toxice renale ale cisplatinului,
 este mielotoxic,
 determina trombocitopenie.
 Oxaliplatin-neurotoxicitate
3. ANTIBIOTICE ANTITUMORALE SI INTERCALANTE
prin intercalare intre bazele AND si astfel impiedica replicarea
si/sau transcrierea AND-ului

3.1. Antraciclinele sunt printre cele mai active citostatice

 Doxorubicina = Adriamicina neuroblastom,
sarcoame de parti moi,
-
san,
vezica urinara,
bronhopulmonar,
limfoame,
gastric.
 Iv, 60-75mg/m2, in bolus-determina in caz de
extravazare accidentala durere , eritem care
progreseaza spre necroza atona

 Epidoxorubicina (Farmorubicin)
 Marele dezavantaj: efecte cardiotoxice,
acute si cronice, dependente de doza.
 Determina alopecie la 3 - 4 saptamani.
 90-120mg/m2 , in bolus la 21-28 zile

 Daunorubicina leucemii acute nonlimfocitare.

Bleomicina tumori testiculare,
cancere ORL,
limfoame,
vulva,
col uterin.
Efecte secundare:
leziuni pulmonare si fibroza care sunt dependende de
doza,
 sindroame febrile,
 hipotensiune.
 Mitomicina C
 tumorile solide ale tubului digestiv,
 cancerele bronhopulmonare
Mitoxantron
 leucemii,
 limfoame,
 cancere mamare, de prostata hormonorezistente,
ovariene

Mithramicina
 in tratamentul hipercalcemiilor din metastazele osoase,
 tumori germinale testiculare

Actinomicina D
 coriocarcinom,
 nefroblastom.
 4. ANTIMETABOLITI
 printre primele citostatice introduse in clinica,
 exercita efect citostatic interferand competitiv fie cu
metabolitii normali, precursorii AND si ARN, fie cu enzimele
catalitice care conduc la sinteza ARN si AND.
 actiunea se exercita in faza S a ciclului celular.

4.1. Antifolati

Metotrexat – poate fi administrat i.v., intratecal, intrarterial,

indicat in limfoame, osteosarcoame
 4.2. Analogi pirimidinici

 5 - Fluorouracilul - utilizat in cancerele de colon , mamare,

ORL
 Capecitabina (Xeloda )- indicat in cancere de colon si
mamare)
Tegafur-asociere de uracil si ftorafur-in trat cancere
colorectale avansate
 Gemcitabina - utilizat in cancerele bronhopulmonar, sfera
ORL, pancreas, vezica urinara, ovar

4.3. Analogi purinici

 Fludarabina - este indicat in LLC, limfoame

nonhodgkiniene de malignitate joasa
 6-Mercaptopurina – indicat in leucemii
 6-Tioguanina - indicat in leucemii
4.4. Analogi de adenozina
Cladribina in hemopatii limfoide

4.5. Uree substituita

Hydroxiureea - utilizata in leucemia mieloida cronica

4.6. Antifolati cu tinte multiple

Pemetrexed
 Antimetabolitii

 prezinta o curba doza-raspuns de aspect neliniar, adica

dupa o anumita doza nu sunt distruse mai multe celule in
ciuda cresterii dozelor (5 FU este o exceptie), spre
deosebire de alchilanti.

 determina rar mielosupresie severa prelungita si nu

cresc riscul de malignitate secundara
 5 Produsi naturali vegetali:
Citostatice cu actiune pe microtubulii fusului de diviziune.

1. Alcaloizii de Vinca: a ciclului celular actioneaza in faza

M a ciclului celular, impiedica diviziunea celulara,prin legarea
de proteinele microtubulilor
 Vincristina,
 Vinblastina
 cancerul bronhopulmonar,
 hemopatii malinge,
 cancer mamar
 Vinorelbin - utilizat in special in cancerul bronhopulmonar
nonmicrocelular
 2. Taxanii: determina polimerizarea
microtubulilor si stabilizarea sa ( inhiba
depolimerizarea)
 Paclitaxel derivat din scoarta arborilor din
Pacific, Taxus brevifolia
 activitate in cancere bronhopulmonare,
 ovariene, mamare
 ORL
 Docetaxel - in cancerul bronhopulmonar,ovar
san, pancreas, prostata
3. INHIBITORII DE TOPOIZOMERAZA
Antitopoizomerazice de tip I:
 Irinotecan -CPT-11 – ind in cancere colon, rect
metastazate rezistente la 5-Fu, gastric, esofag,
bronhopulmonar
 Topotecan sau Hycamtin
 formeaza legaturi covalente cu topoizomeraza I in
momentul clivarii ADNului, blocand procesul de
reparare al AND bicatenar care prin rupere
conduce la moarea celulei
 utilizat in cancerele ovariene metastatice
rezistente la alte tratamente, tratamentul
cancerelor bronhopumonare microcelulare si
nonmicrocelulare
 determina neutropenie, trombocitopenie
 Se adm 1,5mg/m2, 5 zile consecutiv, la 21 zile
interval
Antitopoizomerazice de tip II:
Etoposid -VP-16 activ oral, iv
-in protocoalele de PCT in cancere
testiculare, bronhopulmonare non-
microcelulare, limfoame maligne, leucemii
100mg/m2x5 zile
 CINETICA CELULARA SI VOLUMUL TUMORAL
 Eficacitatea si administrarea citostaticelor sunt influentate
de diferentele cinetice intre tesuturile normale si tumorale
ca si de volumul tumoral.
 Celulele in proliferare sunt mai sensibile la actiunea
citostaticelor iar diferentele cinetice intre tesuturile tumorale si
cele normale conditioneaza marimea dozelor administrate si
implicit intensitatea fenomenelor toxice sau gradul de distrugere
celulara.
 Tesuturile normale cu turn-over rapid, cum sunt maduva
hematopoetica, mucoasele digestive, parul sau gonadele,
sunt foarte sensibile la actiunea citostaticelor, pentru care
sunt adevarate tesuturi tinta.
 Reactiile acestor tesuturi sunt cele care in primul rand limiteaza
marimea dozelor si ritmul de administrare.
Numarul celulelor stem proliferative in tesuturile normale este
mai redus decat in tumori, dar dupa o distrugere celulara
masiva, ele vor reintra in ciclu.

Din acesta cauza, administrarea citostaticelor se recomanda sa

se faca in perioade scurte, de 24 - 48 ore, deoarece in cazul
unor tratamente prelungite celulele stem atrase in ciclu vor fi
distruse in proportie mult mai mare si efectul diferential intre
tesutul tumoral si tesuturile normale se pierde, eficacitatea
chimioterapiei fiind diminuata.
Reluarea administrarii citostaticelor trebuie facuta imediat
cand tesuturile tinta normale s-au refacut, intervalul de timp
fiind determinat de citostaticul folosit si toxicitatea lui specifica:
6 saptamani pentru CCNU (toxic trombocitar),
2 saptamani pentru ciclofosfamida (toxic hematopoetic),
3 saptamani pentru farmorubicin.
 Moartea celulelor intr-o proportie intotdeauna constanta,
pentru aceeasi doza si unitate de timp defineste fenomenul
de ucidere sau moarte logaritmica, log Kill, identic cu
moartea celulara prin iradiere.

Rezulta legea fundamentala a CMT, si anume

proportionalitatea inversa intre numarul de celule sau
volumul tumoral si curabilitatea prin citostatice.
Caracteristicile cinetice ale tumorii determina alegerea
citostaticului.

Tumorile cu proliferare rapida sunt mai bine influentate de

citostaticele de clasa a II fazo-specifice si a III ciclo-specifice
(ciclofosfamida) pentru a nu afecta celulele stem normale,
care in mod obisnuit se afla in in faza Go.

Tumorile lent proliferative raspund la citostatice din clasa I,

ciclo-nespecifice (agenti alchilanti, cisplatin cu tratamente
prelungite si intermitente.
 REZISTENTA LA CITOSTATICE

 Rezistenta la citostatice este unul din cele mai frustrante

aspecte ale CMT: dupa evolutii extrem de favorabile, de lunga
durata, asistam frecvent la resute ale bolii care nu mai
raspund la nici un citostatic, in timp ce efectul lor asupra
tesuturilor normale este la fel de puternic ca si cel initial.
 Rezistenta la citostatice poate fi temporara sau permanenta.

 Rezistenta temporara este expresia unor sanctuarii

farmacologice create in anumite zone (spatiu extravascular,
tesut cerebral, testicul), datorita unor particularitati ale
microvascularizatiei, care se opun difuziunii drogului.

 Rezistenta temporara poate fi secundara unor modificari in

cinetica celulara, cunoscand ca sensibilitatea lor este
conditionata de pozitia in ciclul celular.
Rezistenta permanenta, de natura genetica, este cea
mai importanta, fiind principala cauza a esecurilor CMT.
Rezistenta permanenta poate caracteriza de novo
celulele tumorale sau sa fie indusa de o expunere
prealabila la unul sau mai multe citostatice.
 Rezistenta specifica a unui anumit citostatic
Celulele tumorale, dupa expunere la un citostatic, pot sa
dezvolte rezistenta fata de altele, neinrudite din punct de
vedere chimic sau al actiunii lor.

Acest fenomen constituie rezistenta multidrog sau

pleiotropica, care poate aparea spontan, fara un contact
prealabil cu un citostatic., se datoreste amplificarii genei
mdr
Doza de citostatice este un factor decisiv in CMT care, corect
utilizat, obtine efectul terapeutic maxim.

Doza de citostatice se calculeaza in raport cu suprafata corporala

a bolnavului, este corelata cu debitul cardiac si rata de perfuzare a
rinichilor si ficatului, principalele organe care intervin in detoxifiere si
eliminare.

Doza se calculeaza in mg/m2.

Scaderea dozelor poate avea efecte dezastruoase in ceea ce
priveste rezultatul terapeutic, iar doze cu 20% inferioare valorilor
optime reduc cu mai mult de 50% rata vindecarilor.
In acelasi timp, este valabil si fenomenul invers: cresterea dozelor
cu 30-50% poate produce diferente substantiale in raspuns atat
pentru tumorile voluminoase, cat mai ales pentru CMT adjuvanta,
situatie in care pot creste semnificativ frecventa si durata
supravietuitorilor fara resute.
 Intesitatea dozei este definita ca nivelul de citostatic
administrat pe unitatea de timp,
- exprimat in mg/mm2/saptamana, in functie de calea
de administrare.

Intensitatea dozei in polichimioterapie se raporteaza

fata de o schema standard.
 Principiile asocierii chimioterapicelor

 sa determine efect tumoricid maxim, cu o toxicitate minima pentru

gazda, pentru fiecare citostatic din asociatie
 sa ofere un spectru de actiune care sa includa si subpopulatiile
chimiorezistente dintr-o tumora
 sa previna sau sa intarzie aparitia unor noi clone celulare citostatic-
rezistente

Alegerea unei scheme de chimioterapie este condusa dupa

urmatoarele principii:

 In asocierile de citostatice se aleg cei mai activi agenti in

monochimioterapie, de preferinta acele citostatice care induc
remisiune completa
 se aleg citostatice cu mecanisme diferite de actiune pentru a
obtine efecte aditive sau sinergice asupra tumorii
 citostaticele trebuie administrate in doze si scheme optime
 intervalele de timp intre administrari vor fi cat mai scurte posibil
dar fara a determina toxicitate asupra tesuturilor sensibile
 Contraindicatiile tratamentului chimioterapic

Contraindicatii absolute

boala neoplazica in stadiu terminal

administrarea la gravide (se initiaza tratamentul numai
dupa intreruperea sarcinii)
bolnavii denutriti, casectici, comatosi
pacientii cu neoplasme curabile prin interventie chirurgicala
sau radioterapie curativa
insuficienta medulara recenta- neutrofile< 1500
 -trombocite<1000000
 - HB<8g/dl
 Contraindicatii relative

 grade severe de insuficienta renala, hepatica, cardiaca dozele

de citostatice se administreaza in functie de valoarea constantelor
biologice
 asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii, infectii severe,
tulburari psihice
 in caz de asociere cu boala neoplazica a unor afectiuni care pot
fi agravate de administrarea citostaticelor(de ex. Fibroza
pulmonara poate fi agravata de administrarea Bleomicinei)
 chimiorezistenta tumorii
 copii de varsta sub 3 luni
 pacienti necooperanti
 persoane varstnice, debilitate
 depresie psihica sau lipsa de cooperare
 varsta mai mare de 75 ani
 anemie sub 8g/dl, hiponatremie
 Efectele toxice acute ale medicatiei citostatice

 O anumita toxicitate este inerenta si trebui acceptata

datorita lezarii cu predilectie a tesuturilor rapid proliferative,
respectiv, maduva hematopoetica, mucoasele digestive,
tegumentele si fanerele sau gonadele.
 Fenomenele toxice sunt in mare parte reversibile, in general
cele la nivelul tesuturilor cu turn-over crescut si organismul
se reface mai mult sau putin rapid in functie de
particularitatile farmacodinamice ale citostaticului.
 Fenomenele toxice determina limitarea atat a dozei cat si
ritmului de administrare a citostaticului, dar fara aceste
reactii secundare o chimioterapie nu poate fi eficace.
 Toxicitatea hematologica

 este cea mai frecventa dintre toxicitati si este legata de

utilizarea majoritatii citostaticelor.
Exceptie Bleomicina, VCR, Asparaginaza

 afecteaza toate liniile hematopoetice.

 dupa administarea citostaticului:

 leucocitele scad cel mai rapid datorita duratei

de viata foarte scurt de 1-2 zile,
 urmeaza trombocitele de 4-7 zile
 foarte rar scad eritrocitele, durata de viata 120
zile,
 scaderea leucocitelor are loc progresiv, incepand din
zilele 3-4, pana cand ajunga la o valoare minima sau nadir, in
zile 7-10 dupa care se refac treptat.

 revenirea la normal a numarului de leucocite se face in 3-4

saptamani, cu exceptia nitrozureelor, pentru care este
necesar o perioda mai lunga de 6-7 saptamani.

 pe linie eritrocitara – anemii (ce justifica administrarea de

concentrat eritrocitar, eritropoetina)

 linia alba: neutropenii care pot determina infectii.

 linia plachetara: trombocitopenii implica risc de hemoragii

(valori intre 30-100000/mm justifica administrarea de
concentrate plachetare); pana la valori de 50000 nu necesita
tratament specific.
 Toxicitatea digestiva

 este mai putin grava ca toxicitatea hematologica,

 rareori impune suspendarea tratamentului, dar poate fi foarte
suparatoare pentru pacient, incat sa determine pacientul sa refuze sa
continue tratamentul, respectiv lipsa de complianta.

Manifestari:
 greturi, varsaturi mai ales dupa CDDP, DTIC; Antracicline,
Alchilanti, Metotrexat, 5-Fu
 varsaturile sunt acute, intarziate, care apar dupa 48 si
anticipatorii (inainte de incepe chimioterapia)
 diaree dupa 5-FU, CPT-11
 constipatie dupa alcaloizii de Vinca, care produc un ileus
paralitic prin toxicitate neurologica,
 toxicitate mucoasa mai ales dupa MTX

 Toxicitatea digestiva este datorata lezarii constante de catre

citostatice a mucoasei intestinului subtire, ale carui celule epiteliale
prezinta un turn-over rapid
 Toxicitatea cardiaca este mai frecvent cronica si
mai rar acuta dupa antracilcine , 5FU-miocardopatie,
insuficienta cardiaca, ischemie, asistolie

Toxicitatea pulmonara – complicatia cea mai grava

este fibroza pulmonara produsa de Bleomicina.

Nefrotoxicitatea si cistita hemoragica

Toxicitatea vezicala este frecventa dupa
ciclofosfamida, si mai ales dupa ifosfamida, datorita
produsului lor metabolic, acroleina.
Acumularea in vezica determina toxicitate locala,
care se manifesta sub forma unei cistite banale cu disurie,
polakiurie, dar fara febra sau hematurie.
 Toxicitate mucoasa

 Stomatita-dupa Metotrexat, 5-Fu, , mai rar

alterare gust, xerostomie, esofagita
 Alopecia
 este semnul cel evident al toxicitatii dar si al
eficacitatii chimioterapiei,
 este temporara, cu durata variabila in functie de
administrare
 Modificari cutanate
 leziuni eritematoase sau urticariforme, pot fi
generalizate sau localizate in zona de administrare.
 ele apar la cateva ore dupa injectare si dispar apoi
spontan
 alte leziuni pot fi hiperpigmentari care pot persista
2-3 saptamani dupa chimioterapie
 Efecte toxice cronice

 Manifestari toxice hepatice determinate de Metotrexat

si Citarabina, Manifestarile constau in dureri
abdominale, superioare, hepatomegalie, ascita, icter,
crestere ponderala

 Toxicitate neurologica periferica se manifesta sub

forma neuropatii-polinevritei si sindromelor subocluzive :
Vincristin, Cisplatin, Taxani, Oxaliplatin
 Tulburari psihice-procarbazina
 Surditate-cisplatin
 Complicatiile tardive

Al doilea cancer – riscul unui al doilea cancer (mai frecvent o

leucemie acuta sau un limfom non-Hodgkin) dupa
chimioterapie este crescut in cazul utilizarii unor agenti
alchilanti, care au si proprietati mutagenice, de exemplu
mustargen, procabazina.

Sterilitate – riscul sterilitatii dupa chimioterapie depinde de

citostaticele folosite (mai mare la alchilanti), de dozele
acestora, iar la femei creste cu varsta.

Depresie imunologica
MODALITATI SPECIALE DE ADMINISTRARE A CMT

 CMT IN PERFUZIE CONTINUA se administreaza timp

de 48-120 ore, cu sisteme de pompa programabila care
permit mentinerea unei expuneri prelungite a celulelor
tuimorale la agentii citotoxici si totodata o ameliorare a
tolerantei pacientului la efectele secundare immediate
ale citostaticelor (mai ales toxicitatea hematologica).
Citostaticele utilizate sunt 5- FU, C-DDP, ADR

 CMT INTRAPERITONEALA este un mijloc de a obtine o

concentratie crescuta de substante citotoxice in contat
direct cu seroasa peritoneala. Sunt utilizate in special in
cancere digestive si ovariene: 5- FU, C-DDP, Taxol,
Thiotepa
 CMT INTRAARTERIALA
 consta in admistrarea citostaticului direct in artera nutritiva
a tumorii, dupa introducerea unui cateter intra-arterial pe
cale chirurgicala sau radiologica, permitand cresterea
concentratiei intratumorale a produselor citotoxice si
expunerea minima sistemica la efectele secundare.
 cele mai utilizate localizari sunt metastazele hepatice,
tumorile hepatice primitive, tumorile cerebrale recidivate,
sarcoamele extremitatilor

CMT ORALA
 scopul acestei modalitati terapeutice este acela de a obtine o
durata de expunere mai lunga la medicament si reprezinta o
modalitate comoda de administrare in conditiile de ambulator la
cei cu status biologic depreciat.
 cele mai frecvente citostatice utilizate sunt Lomustina (CCNU),
Capecitabina (Xeloda)
CMT INTENSIVA (high dose)
 se bazeaza pe cresterea cantitatii de citostatic
administrata pe unitatea de timp (saptamana) pentru a
permite ameliorarea nivelurilor de raspuns si prelungirea
supravietuirii.
 se poate realiza fie prin cresterea dozelor de medicament,
fie prin scurtarea intervalului dintre administrari sau asociind
cele doua modalitati.

Administrarea factorilor de crestere hematopoetici si a

celulelor stem hematopoetice periferice a permis cresterea
dozelor unor agenti citostatici.
 HORMONOTERAPIA

este definita ca tratamentul tumorilor hormono-

dependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin
blocarea actiunii acestora la nivel celular

 principalele cancere hormono-dependente sunt: san,

prostata, endometru, in mai mica masura tiroida.
 diversele metode de HT pot fi grupate in 2 mari categorii:

 HT ablativa in cancerele de san si prostata

 HTaditiva in cancerele san, prostata, endometru
 HT de frenare in cancerul tiroidian.
 Hormonoterapia ablativa sau subpresiva
consta in suprimarea unei secretii hormonale prin chirurgie
sau iradiere

castrarea ovariana sau radiologica in cancerele mamare

orhiectomia in cancerele de prostata
indicata in cazurile avansate cu metastaze osoase
interventia chirurgicala suprima 95% din secretia de
testoteron cu rezultate asemanatoare tratamentelor
cu estrogeni dar lipsita de efectele secundare ale
acestora.
in 50% se obtine involutia prostatei si un efect
antialgic net asupra metastazelor osoase.
durata remisiunii este insa limitata la 1-2 ani si, spre
deosebire de anexectomie, raspunsul initial nu poate
fi repetat de alte tratamente hormonale.
Hormonoterapia aditiva
utilizeaza hormoni sexuali si derivatii lor de sinteza sau
compusii nesteroidici
actiunea lor poate fi competitiva sau privativa
HT competitiva se realizeaza cu compusi care au afinitate
crescuta pentru receptorii citosolici, ceea ce le permite sa
se substitue hormonilor respectivi
totodata aceasta substituire declanseaza al doilea
mecanism de inhibitie a stimulilor hipofizari tropi
corespunzatori
Estrogenii

 folositi mult in trecut in tratamentul cancerelor mamare

metastazate si in cancerele de prostata metastazate;
 azi se folosesc mult mai putin datorita efectelor
secundare cardiovasculare.

Preparate utilizate:
 estradiol,
 dietilstilbestrol
 clorotrianisen (TACE),
 estramustin este o combinatie de estrogen +
agent alchilant
 Androgenii:

 au fost utilizati in cancerul mamar insa datorita

rezultatelor modeste nu se mai folosesc.
 mecanismul prin care dozele crescute de androgeni
inhiba cacerul mamar este necunoscut desi dovezi
experimentale si clinice evidentiaza inhibitia hormonilor
gonadotrofinici hipofizari si productia de estrogeni.

Preparetele disponibile sunt:

 testosteron propionat
 Progestativi

 modul de actiune este indirect asupra axului hipotalamo-

hipofizar si consta in inhibarea prohormonilor gonadotrofinici
hipofizari si o actiune directa de inhibare a proliferarii
celulare.
 megestrol acetat (Megace),
 medroxiprogesteron acetat (Farlutal)
sunt preparatele cele mai utilizate in linia a-II-a
si a-III-a de tratament hormonal.

 medroxiprogesteronul determina si o crestere a

apetitutului si castig ponderal, motiv pentru care sunt
utilizate si in terapia simptomatica.
 Antiestrogenii

 inhiba proliferarea celulara prin mecanism de competitie

blocand receptorii de estrogeni.
 medicamentul cel mai utilizat este Tamoxifenul.
 alte preparate de generatia a-II-a sunt:
Toremifen,
Raloxifen.
In cancerele mamare avansate Tamoxifenul este utilizat ca
prima linie de tratament la pacientele cu cancer mamar
metastazat, cu receptori de estrogeni si progesteroni pozitivi,
determinand rate de raspuns de 60-70%.
Antiandrogenii

 steroidieni (acetatul de cyproteron)

 nesteroidieni flutamidul (Flutamid, Bicalutamid);
 acestia actioneaza asupra dihidrotestosteronului prin
blocarea receptorilor citozolici si nucleari.
Hormonoterapia privativa

determina o blocare a surselor de hormoni fie prin:

 suprimarea stimulilor hipofizari prin acelasi mecanism de
reglare (analogii LH-RH),
fie prin blocarea sintezei hormonilor la nivel suprarenal
(inhibitorii antiaromatazici).
Inhibitorii functiei hipofizare si gonadice (analogi LH-RH)

 determina o forma de castrare chimica ce poate fi reversibila

daca se aplica pe o perioada limitata de timp (sub un an).
analogii LH-RH disponibili sunt:
 Leuprolid acetat(Eligard),
 Goserelin acetat (Zoladex)
Triptorelina(Diphereline)
indicatiile analogilor LH-RH sunt cancerele de prostata
avansate, cancerele mamare avansate la femeile in
premenopauza, determina scaderea nivelelor testosteronului si
estrogenilor cu rezultate echivalente cu cele obtinute prin
castrare chirurgicala.
se produce o hipofizectomie farmacologica selectiva si
reversibila pentru ca nu afecteaza secretia endocrina a
celorlalte glande si care se mentine atat timp cat se
administreaza acesti analogi.
Inhibitori ai functiei suprarenale si inhibitorii aromatazei

Androgenii circulanti, secretati de suprarenala sunt convertiti

in estrogeni sub actiunea enzimei aromataza care converteste
androgenii la estrogeni.
Aromataza se gaseste nu numai in suprarenale dar si in
unele tesuturi precum tesutul adipos, ovare, muschi, glanda
mamara.
Antiaromatezele determina o suprarenalectomie chimica si in
acelasi timp blocarea aromatazei periferice a estrogenilor.

Din acestia fac parte:

inhibitorii nesteroidieni de generatia I - aminoglutetimid,

inhibitorii nesteroidieni de generatia a II - Fadrozol,
Anastrazol (Arimidex)
Inhibitori steroidieni – Formestan, Exemestan
Hormonoterapia frenatorie

dupa tiroidectomie, pentru cancer tiroidian, se

administreaza hormoni tiroidieni cu scopul de a inhiba
secretia hipofizara de TSH (care reprezinta un factor de
crestere pentru carcinoamele tiroidene)
 Terapiile biologice

Cuprind acele tratamente antitumorale care

utilizeaza actiunea mecanismelor naturale de
aparare ale organismului importiva tumorii si/ sau
substante implicate in diferentierea, proliferarea si
activitatea celulelor imune.
 Citokinele

Interleukina 1 cuprinde 2 forme α si β,

joaca un rol important in procesele inflamatorii, inducand febra
este implicata in inducerea casectiei neoplazice.

Interleukina 2 este o citokina produsa de limfocitele T activate care

dupa ce se leaga de un receptor specific de suprafata limfocitelor T,
 mentine si activeaza proliferarea limfocitelor T.
 creste activitatea limfocitelor T kiler
 induce activarea subpopulatiei LAK.
 induce secretia altor citokine, inclusiv IL1, interferon γ, TNF α.
 tumorile cele mai responsive la interleukina 2 sunt melanomul
malign, cancerul renal si de colon

 problema cea mai importanta in tratamentul cu interleukina este

 toxicitatea dependenta de doza, manifestata prin
febra, emeza, oligurie, hipotensiune, efecte
cardiovasculare
 Interferonii

 sunt glicoproteine ca produs al celulelor infectate virale,

protejeaza impotriva altor infectii virale.
 mecanismele de actiune sunt:
 actiune directa antivirala
antitumorala
 efecte antiangiogenetice
 de stimulare a apoptozei
 antiproliferative

Interferonii cresc expresia antigenelor majore de

histocomptatibilitate si a antigenelor tumorale asociate
 Interferonul alfa indicat in leucemia cu celule paroase,
melanomul metastatic.
 Interferonul beta utilizat in tratamentul sclerozei multiple
 Interferonul gamma prezinta o activitate antitumorala
slaba.
Factorii de necroza tumorala

sunt citokine produse de macrofagul activat determina

efecte imunomodulatorii activeaza procuagulaza la nivelul
celulelor endoteliale, determina o actiune antivirala si o
actiune citotoxica directa, posibil prin inductia radicalilor
oxigen.
tratamentul melanoamelor extremitatilor si a sarcoamelor
de parti moi, in administrarea ca perfuzii pe membru
hipertermic izolat a determinat rate crescute de raspuns.
 Factorii de crestere hematopoetici

Vaccinurile tumorale
 pentru acele cancere ce sunt initiate sau provocate de
virusuri este posibil ca un vaccin derivat din virusurile
inactivate sau preparate din antigene, ar putea preveni debutul
bolii maligne.
 virusul hepatitei B, implicat in etiologie hepatocarcinomului
 virusul HTLV 1 asociat etiologiei leucemiei cu celule T, ar
putea fi tinta unor vaccinari.
De asemenea printre primele vaccinuri testate au si cele
antivirus Epstein-Barr si anti HPV 16, pentru cancerul de col
uterin.
 Anticorpii monoclonali
sunt molecule IgG, o clasa de globuline imune umane cu domenii
specifice de legare in regiunea variabila a anticorpului .

 Rituximab- anticorp monoclonal, in trat limfoamelor

nonHodgkin
 Alentuzumab -anticorp monoclonal umanizat anti CD52-
,in leucemia limfatica cronica
 Bevacizumab-anticorp monoclonal umanizat care are
tinta VEGF- indicat in cancere colorectale,
bronhopulmonare nonsmall in asociere cu CMT
 Cetuximab -anticorp himeric are ca tinta EGFR, in
cancere colorectale, in asocere cu CMT, in cancere ORL
in asociere cu RT
 Transtuzumab(Herceptini) anticorp umanizat care are
ca tintaHER-2/neu in trat cancerelor mamare metastatice
 PROFILAXIA CANCERULUI

 se bazeaza pe cunoasterea factorilor etiologici ai bolii

neoplazice.
dupa scopul urmarit si momentul inerventiei, actiunile de
prevenire a cancerului pot fi sistematizarte in 3 grupe
principale:
 profilaxie primara,
 secundara
 tertiara
 dupa datele din 1983 ale Societatii Americane de Cancer
se estimeaza ca aplicarea masurilor de profilaxie conform
cunostintelor actuale ar putea avea ca rezultat o diminuare
cu aproape doua treimi a morbiditatii si mortalitatii
oncologice.
 Profilaxia primara

urmareste identificarea si controlul factorilor de mediu sau

ai organismului care influenteaza aparitia cancerului si include
actiunile pe care o colectivitate sau un individ le pot intreprinde
pentru a a-i evita
principalul factor etiologic al cancerului este tutunul, al
carui totala eliminare ar avea ca rezultat o scadere drastica a
morbiditatii si mortalitatii oncologice, in special pentru
cancerele pulmonare si ORL.
In prezent in intreaga lume se desfasoara adevarate
campanii impotriva fumatului, dar rezultatele, cu putine exceptii
sunt modeste, deoarece gradul de dependenta la nicotina este
mai puternic decat la alcool. Societatea Americana de Cancer
recomanda un regim alimentar de protectie impotriva bolilor
neoplazice
Evitarea obezitatii: incidenta cancerelor de corp uterin,
vezica biliara rinichi, stomac, colon, san este crescuta la
persoanele obeze
Diminuarea consumului total de grasimi: excesul de grasimi
din alimentatie este asociat cu cancer de san, colon sau
prostata
 Consum mai mare in fibre alimentare: cereale, fructe,
zarzavaturi.Incidenrta cancerului de colon este mai scazuta la
persoanele cu regim vegetarian
 Consum zilnic de alimemte bogate in vitamina A si C.
vitamina A scade riscul cancerelor pulmonare, laringiene,
esofagiene
Includerea in alimentatie de zarzavaturi din familia
cruciferelor (varza, conopida), care reduc riscul cancerelor
gastrointestinale si ale aparatului respirator
Consumul de alcool cu moderatie. Cei care consuma
excesiv alcool, in special fumatorii, prezinta un risc crescut
de aparitie a cancerelor cavitatii bucale, laringelui, esofagului
Consum moderat de alimente pregatite sau conservate
in fum, sare, nitriti. Aceste alimente sunt cunoscute ca
favorizand cancerul de stomac si esofag
Exercitiul fizic, prin consumul de energie si prin efectul
imunomodulator, poate sa aiba o actiune de profilaxie
primara.
Alte actiuni de profilaxie primara:
 diminuarea expunerilor la soare, in special
intre orele 10-15, cand intensitatea radiatiei
ultraviolete este maxima,
vaccinurile impotriva hepatitei epidemice,
cancerului de col uterin
 Profilaxia secundara

consta in identificarea si modificarea prin actiuni adecvate a

semnelor si simptomelor care cu mare probabilitate sugereaza
iminenta aparitiei unui cancer invaziv
in acest cadru sunt cuprinse actiunile de depistare si urmarire
a grupelor de risc crescut pentru anumite localizari, tratamentul
precursorilor tumorali, chimioprofilaxia si modificarea modului de
viata la persoanele cu factori de risc.
profilaxie secundara inseamna masuri de depistare a
leziunilor precanceroase, diagnosticul precoce la persoane
asimptomatice
Actiunile de screening au fost initiate pentru mai multe
localizari, dar singurele cu
adevarat eficace sunt cele pentru cancerul de
col uterin, san,
neconcludente pentru cele digestive, (cu
exceptia cancerului gastric in Japonia) cavitate
bucala, vezica urinara, prostata
fara valoare pentru cancerul pulmonar.
Pentru cancerul de col uterin se utilizeaza examenul
citologic vaginal, care permite depistarea leziunilor
precanceroase ale colului uterin, care cu tratamente minime,
sunt vindecabile in proportie de 100%.
Pentru cancerul mamar se utilizeaza ca metoda de screening
mamografia, examenul clinic efectuat de medic specialist si
autopalparea.
In Japonia unde cancerul gastric este o problema
importanta de sanatate publica, actiunile de depistarefolosind
examenul baritat cu radiografii in 6 incidente standard s-au
soldat cu rezultate favorabile, dar care in alte tari, de exemplu
in Finlanda nu au putut fi reproduse
Depistarea cancerelor de colon si rect cu ajutorul testului
hemocult nu a dat rezultate in masura sa justifice organizarea
unor actiuni de masa.
Impedimentul major al actiunilor de depistare este
costul crescut atunci cand prevalenta bolii nu este atat
de ridicata incat numarul de bolnavi identificati sa
justifice pretul pe care comunitatea este obligata sa il
suporte.
Cunosterea grupelor de risc si mai ales a factorilor
de risc individual ofera medicului posibilitatea de a pune
un diagnostic precoce la persoane asimptomatice cu
ajutorul contoalelor periodice.
Anumite investigatii sunt efectuate in functie de
varsta si se repeta cu o anumita peridiocitate, sunt
orientate spre principalele organe susceptibile de a face
un cancer.
 Dintre recomandarile Societatii Americane de Cancer pentru
diagnosticul precoce la persoane asimptomatice, mentionam

 Rectoscopie, M, F, persoane peste 50 ani, dupa 2 examinari negative

la 1 an interval, se repeta la 3-5 ani
 Testul hemocult-M, F, peste 50 ani, anual
 Tuseul rectal-M, F, peste 40 ani, annual
 Examen citologic vaginal - F, peste 18 ani, dupa 3 sau mai multe
examinari consecutive negative se repeta la interval de 2-3 ani
 biopsie de endometru - F, la menopauza pentru femeile cu risc
crescut, nulipare, obezitate, cicluri anovulatorii, metroragii, tratamente cu
estrogeni
autopalpare san F, peste 20 ani-lunar
examen clinic al sanului - F, 20-40 ani, se repeta la 3 ani
 mamografie - F, 35-39 ani - mamografie initiala de referinta
40-49 ani la 1-2 ani,
peste 50 ani-anual
 Consultatii periodice si educatie sanitara M, F, peste 40 ani, anual
(include examenul tiroidei, ganglionilor limfatici, testicol, tegumente,
cavitate orala)
Diagnosticul precoce al cancerului la bolnavii
asimptomatici in multe cazuri inseamna vindecarea,
dar pentru aceasta este nevoie de o attudine activa,
informativa din partea medicului si de aderare la
programul de control periodic din parte bolnavului.
 Chirurgia profilactica

O alta modalitate de profilaxie secundara consta in

indepartarea chirurgicala a anumitor leziuni cunoscute prin
potentialul lor de malignizare.

De exemplu corectarea criptorhidiei este un exemplu, la fel

mastectomia bilaterala in cazul unui carcinom lobular in situ.
 Chimioprofilaxia

Chimioprofilaxia reprezinta un aspect aparte al profilaxiei

cancerului,
 posibilitatea de prevenire a cancerului cu ajutorul unor
agenti chimici cu actiune inhibitorie sau chiar de reversie a
procesului de cancerogeneza.
Chimioprofilaxia se bazeaza pe numeroase date de
epidemiologie care au relevat rolul protector sau favorizant
al unor factori existenti in alimentatie si au demonstrat
interferenta lor cu mecanismele biochimice ale
cancerogenezei.
 Din cei 600 agenti chimioprotectori identificat, numai
cativa au trecut in etapa de aplicare clinica, din care
amintim:
 Acidul ascorbic si alfa-tocoferol (vitamina E) fac parte din grupa
agentilor antioxidanti care inhiba formarea carcinogenilor din grupul nitroso,
factori cauzali in cancere esofagiene si gastrice
 Fenolii actioneaza prin mecanism antioxidant, fiind inhibitori ai
cancerogenezei
 Indolii se gasesc in cantitati mari in crucifere au capacitatea de a bloca
actiunea cancerigena a hidrocarburilor aromatice policiclice.
 Retinoizii includ toti analogii naturali si sintetici ai vitaminei A si sunt
implicati in inducerea diferentierii celulare prin mecanisme multiple.
 Sunt cei mai utilizati agenti chimioprotectori, sunt foarte
eficace in diverse etape ale cancerogenezei, se pare prin
activarea si supresia oncogenelor specifice si au efecte
protexctoare asupra unor organe: glanda mamara, esofag,
aparat respirator, pancreas, vezica urinara.
 Retinoizii isi exercita efectul protector impotriva cancerului prin alte
mecanisme decat cele care intervin in procesele fiziologice normale si
pentru a fi activi in acest sens, trebuie administrati in doze superioare
celor fiziologice, respectiv doze farmacologice.
 Sarurile de seleniu si calciu au efecte protectoare
asupra mucoasei digestive
 Inhibitori ai proteazei. Sunt sintetici (leupeptin) sau
naturali( orez, porumb, cereale) au o puternica actiune
anticancerigena pentru san, colon, prostata, cavitate
bucala, faringe.
 Antiinflamatoarele nesteroidiene actioneaza probabil
indirect prin inhibitia prostaglandinelor
 Hormonii si antihormonii

Marea majoritate a agentilor chimioprotectori sunt activi in carcinoame si

de aceea studiile in curs de desfasurare se adreseaza cavitatii bucale,
cailor aero-digestive superioare si plamanului, esofagului, colonului,
stomacului, glandei mamare, colului uterin si tegumentului. Dintre
rezultatele publicate mentionam:
 eficacitatea retinoizilor de a reduce metaplazia epiteliului bronsic la
fumatori si de diminuare a recidivelor in cancerul pulmonar,
 diminuarea polipilor colorectali dupa vitamina C, beta-caroten,
vitamina E, piroxicam, si calciu,
 ameliorarea displaziilor cervicale dupa retinoizi.

Un rol aparte ocupa chimioprofilaxia cancerului mamar cu tamoxifen,

singur sau asociat cu retinoizi, la femeile cu leziuni benigne sau bolnave
cu cancer mamar in antecedente (diminueaza frecventa bilateralizarii).
 De asemenea in cancerele ORL pentru profilaxia celui de al 2-lea
cancer de administreaza retinol palmitat si N acetil cisteina.
 Profilaxia tertiara

Urmareste identificarea si modificarea

consecintelor si sechelelor psihologice, sociale,
economice si fizice asociate cu diagnosticul, tratamentul,
recuoperarea si urmarirea continua a bolnavilor si
familiilor lor.