PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI

CURS
UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE ‘CAROL DAVILA’
BUCURESTI
DEPARTAMENTUL ONCOLOGIE-RADIOTERAPIE
INSTITUTUL ONCOLOGIC BUCURESTI
• Definitie:
• Chimioterapia reprezinta tratamentul cancerului cu agenti citotoxici cu
toxicitate selectiva cu efect de distrugere a celulelor tumorale prin
inhibarea multiplicarii si cresterii acestora.
• Este un tip de terapie sistemica alaturi de hormonoterapie si terapia
biologica.
• Pe langa celulele tumorale chimioterapia afecteaza si alte celule cu rata
rapida de multiplicare cum ar fi celulele maduvei hematogene, mucoaselor
sau celulele germinale.
• Un citostatic eficient este acela care prezinta toxicitate crescuta pentru
celulelor tumorale si cu efecte minime asupra celulelor normale.
• Citostaticele sunt substante care interfera cu sinteza moleculelor esentiale
in diziunea celulara-AND, ARN, proteine implicate in diviziune.
• Induc moarte celulara in mod direct sau indirect prin implicarea
mecanismelor de apoptoza celulara.
• Istoric
• Inca din 1919 in timpul primului razboi mondial au devenit cunoscute efectele
toxice ale gazului de lupta azotiperita (nitrogen mustar) asupra soldatilor si
populatiei care au suferit atacuri cu gaze de lupta. Ulterior derivatii nitrogen
mustar au fost introdusi in tratamentul limfoamelor.
• In 1955 Beer descopera alcaloizii de vinca si efectul lor antitumoral
• In 1956 este descoperit metotrexatul care ajunge sa fie folosit cu success pana in
zilele noastre in tratamentul cancerului mamar, coriocarcinoamelor, sarcoamelor.
• La inceputul anilor ’60 sunt descoperite sarurile de platina (cisplatinul de catre
Rosenberg in 1961) ceea ce a reprezentat un pas important in tratamentul
cancerelor pulmonare care pana la momentul respectiv nu aveau sanctiune
terapeutica.
• Spre sfarsitul anilor ’60 sunt descoperite antibioticele antitumorale si
antraciclinele sunt introduce in practica clinica, pana in zilele noastre fiind utilizate
in tratatmentul unui numar mare de neoplazii cum ar fi cancerele mamare,
ovariene, sarcoame, limfoame.
• Inceputul anilor ’70 a reprezentat de asemenea un moment important in
dezvoltarea tratamentului oncologic prin descoperirea in 1971 a taxanilor,
Paclitaxelul si Docetaxelul dovedindu-si eficienta in majoritatea tumorilor solide.
 Mecanismele de actiune ale citostaticelor

• Cinetica tumorala
Celulele maligne sunt caracterizate printro diviziune continua, autonoma, independenta
de factorii de inhibitie care controleaza populatia celulara normala dintrun tesut
Ritmul de crestere celular depinde de:
-fractiunea activa-procentul de celule proliferante intrun tesut
-durata ciclului celular-timpul necesar al unei celule de a se dubla
-rata de pierdere celulara

Citostaticele actioneaza in functie de-structura chimica si mecanismul prin care intervin in

blocarea diviziunii
Mecanisme de actiune
-in anumite faze ale ciclului celular
-in toate fazele diviziunii
-indiferent de fazele ciclului celular
Agentii alkilanti Formeaza legaturi covalente cu AND mecloretamina, clorambucil, melfalan
Derivati de azot mustar
ciclofosfamida, ifosfamida
Oxazofosforine
thiotepa
Derivati de etilen amina
busulfan
alkilosulfonati

Citostatice de origine vegetala Actiune pe microtubulii fusului de alcaloizi de vinca (VCR,VNB, Vinblastin),
diviziune taxani (PTX, DTX), derivati din
epipodofilotoxina (VP16, Tenoposid)

Inhibitori de topoizomeraza I analogi de camptothecin-irinotecan,

topotecan

Agentii pseudoalkilanti Analogi str. ai purinelor dacarbazina

Derivati de nitrozuree fotemustina, CCNU, BCNU, streptozocina

Antimetaboliti Antagonisti de acid folic MTX, ralitrexed,pemetrexed

Analogi ai purinelor mercaptopurina, azatioprina, fludarabina

Derivati de platina cisplatin, oxaliplatin, CBDCA

Antibiotice Interfera cu transcriptia dactinomicina

Antracicline si analogi doxorubicina, epirubicina, mitoxantron

Cu actiune partial alkilanta mitomicina

Principiile asocierii citostaticelor

• In stabilirea regimurilor terapeutice combinate (asociere de doua sau mai

multe citostatice) trebuie sa se urmareasca urmatoarele obiective:
• -efect antitumoral maxim
• -toxicitati reduse
• -spectru larg de actiune
• -sa previna aparita celulelor rezistente
• -sa se stabileasca intervalele optime de timp dintre seriile de
chimioterapie
• -sa se urmareasca asocierea de citostatice cu mecanisme diferite de
instalare a rezistentei
• - sa se administreze citostatice cu toxicitati diferite pentru optimizarea
dozei
• -sa se asocieze citostatice cu mecanisme diferite de actiune
 Indicatiile chimioterapiei

1. Chimioterapie iniţială (de inducţie)

• Este tratamentul principal al tumorilor chimiosensibile indiferent
de stadiu, la care celelalte modalităţi terapeutice au rol ocazional;
în unele cazuri asigură vindecarea. Se utilizează ȋn leucemii,
limfoame, tumori cu celule germinale, SCLC (chimioterapie de
inducţie în doze mari urmărind remisiunea completă sau
chimioterapie de intensificare, la doze mai mari decât în inducţie).
• Limfoame Hodgkin şi non-Hodgkin
• Coriocarcinom
• Mielom multiplu
• Cancere testiculare non-seminomatoase
• Cancere pulmonare microcelulare
• Unele cancere la copil (neuroblastom, rabdomiosarcom, sarcom
Ewing).
2. Chimioterapie neoadjuvantă
• Precede tratamentul locoregional şi se recomandă tumorilor
local avansate unde tratamentul local este dificil şi riscul
metastatic este mare datorită volumului tumoral crescut. Este
utilizată ȋn scopul convertirii la operabilitate a tumorii primare.
Se aplică pentru unele tumori mici, dar foarte agresive, pentru
distrugerea micrometastazelor. De asemenea se utilizează
pentru inhibarea creşterii celulelor neoplazice de la periferia
tumorii ȋmpiedicând diseminarea şi apariţia metastazelor în
timpul actului chirurgical.
• Chimioterapia neoadjuvantă permite aprecierea
chimiosensibilităţii tumorii.
• Principalele indicaţii:
• Cancer mamar local avansat
• Cancere ORL
• Cancer de vezică urinară
• Osteosarcoame şi unele sarcoame de părţi moi.
3. Chimioterapie de consolidare sau adjuvantă
• Se utilizează după tratamentul local prin radioterapie sau
chirurgical cu intenţie curativă în cazul prezenţei unor factori de
prognostic nefavorabil şi pentru tratamentul bolii minime
reziduale; scop principal supravieţuirea fără semne de boală și
scăderea riscului de reluare de evoluţie locală și la distanţă. Se
aplică ȋn general tumorilor chimiosensibile.
• Principalele indicaţii:
• Cancer mamar cu factori de prognostic nefavorabil (receptori
hormonali negativi, supraexpresia HER2/neu, adenopatii
locoregionale)
• Cancer de colon cu factori de prognostic nefavorabil (tumori slab
diferenţiate, adenopatii locoregionele)
• Tumori cu celule germinale – tumori testiculare
• Cancer ovarian
• Cancerul de vezică urinară
• Sarcoame.
4. Chimioterapie paliativă
• Este utilizată ȋn scopul creşterii calităţii vieţii şi/sau
prelungirea supravieţuirii în cancere avansate; utilizată
în aproape toate cancerele metastatice, chiar şi cele
puţin chimiosensibile.
•
• Asocierea chirurgie-chimioterapie
• Presupune introducerea citostaticului ȋn cavitatea
peritoneală intraoperator ȋn cazul tumorilor ovariene
sau unele cancere digestive cu metastaze peritoneale.
Citostaticele utilizate sunt cisplatinul, thiotepa,
mitoxantronul.
• Asocierea chimio-radioterapie
• Scopul acestei asocieri este acţiunea simultană locală și sistemică prin reducerea
volumului tumoral și prevenirea metastazării la distanţă. Chimioterapia
potenţează efectele radioterapiei prin radiosensibilizarea celulelor tumorale și
prin ȋmpiedicarea reparării leziunilor celulare induse de radioterapie.
• Administrarea concomitenta CHT-RT
• Chimioterapia este administrată ȋn același timp cu radioterapia, dozele fiind
limitate de toxicităţi. Scopul este radiosensibilizarea tumorii - tumori de sfera ORL,
de rect, pancreatice, bronhopulmonare, esofagiene prin administrarea seriei de
chimioterapie ȋn săptamânile 1, 5 de radioterapie. Administrarea se mai poate
face săptamânal ca de exemplu radiosensibilizarea tumorilor colului uterin sau
tumorilor de sfera ORL prin administrarea săptamânală a sărurilor de platină. De
asemenea radioterpia se poate administra concomitent cu chimioterpia ȋn
perfuzie continua ca de exemplu administrarea de 5FU pe toată perioda RT ȋn
cancerul rectal cu rezultate superioare radioterapiei singure.
• Administrarea secvenţială
• Radioterapia și chimioterapia se administrează succesiv la intervale stabilite, de
obicei chimioterapia se administreză anterior radioterapiei, avantajul fiind
toxicităţi reduse faţă de administrarea concomitentă. Se poate aplica cancerelor
pulmonare și limfoamelor. Reprezintă alegerea preferată ȋn cazul pacienţilor care
nu tolerează toxicitatea cumulativă secundară administrării concomitente.
•
• CONTRAINDICAŢIILE CHIMIOTERPAIEI
• Contraindicaţii absolute:
• Boli neoplazice în stadiu terminal;
• Sarcina;
• Bolnavi denutriţi, caşectici, comatoşi sau cu funcţie hematologică deprimată;
• Neoplazii demonstrate curabile prin radioterapie sau chirurgie curativă care nu sunt
contraindicate sau refuzate ;
• Insuficienţa medulară recent;
•
• Contraindicaţii relative:
• Asocierea cu grade severe de insuficienţă renală, hepatică, cardiacă (nu se
administrează citostatice cu toxicitate pe funcţia afectată sau se adaptează dozele);
• Asocierea cu coagulopatii, infecţii severe;
• Tulburări psihice grave, depresii;
• Chimiorezistenţa tumorii;
• Prezenţa unor afecţiuni ce pot fi agravate de citostatic (fibroza pulmonară afectată
de Bleomicina) ;
• Copii (sub 3 ani);
• Vârstnici, debilitaţi (peste 75 ani);
• Pacienţi necooperanţi;
• Indice de performanţă ECOG 3-4, Karnoffski < 70%;
• Anemie, leucopenie, trombocitopenie, hiponatremie;
• Modalitati de administrare a chimioterapiei

• Intramuscular-(ex. metotrexat).
• Intravenos – reprezinta calea de administrare a majoritatii
citostaticelor-(ex. taxanii, antracicline, saruri de platina).
• Intravenos perfuzie continua – cu durata de 48 pana la 120 de ore,
permite administraea de doze mai mari cu toxicitati reduse precum si
expunerea prelungita a celulelor tumorale la agentul citotoxic (ex. 5FU).
• Intraperitoneala- introducerea citostaticului in cavitatea peritoneala
intraoperator in cazul tumorilor ovariena sau unele cancere digestive cu
metastaze peritoneale (ex.cisplatin).
• Intrapleural- in cazul metastazelor pleurale si pleureziei maligne (ex.
bleomicin).
• Oral-modalitate comoda de administrare, usor acceptata de pacient care
permite expunerea prelungita a celulelor tumorale la agentul citotoxic
(ex. capecitabina, etoposidul).
• Intraarterial-presupune administrarea citostaticului direct in artera
nutritive a tumorii (ex. lipiodol in chemoembolizarea tumorilor hepatice).
• Intratecal-(ex. metotrexat in metastazele meningeale).
• Legile lui Skiper
• Au fost enuntate pe baza unor studii efectuate pe linii celulare
leucemice murine, toate celulele aflandu-se in diviziune, cresterea
celulara fiind exponentiala:
• Efectul citotoxic este o functie logaritmica, prin urmare o doza de
citostatic distruge un numar constant de celule, indiferent de
numarul total de celule existent la momentul initierii tratamentului.
O singura administrare nu va distruge toate celulele tumorale fiind
necesare mai multe administrari.
• Citostaticele prezinta o cinetica de ordinul unu, deci in functie de
numarul de celule distrus la fiecare administrare de doza se poate
calcula numarul total de celule din tumora si numarul de cicluri de
tratament necesare distrugerii tuturor acestor celule.
• O singura celula maligna este originea tuturor celulelor maligne care
pot duce la decesul gazdei.
• Exista o relatie invers proportionala intre numarul de celule
tumorale si raspunsul la tratamentul citostatic.
• Cresterea gompertziana
• Gompertz a aratat in 1825 ca in realitate cresterea tumorilor solide umane
este diferita de cea logaritmica descrisa de Skiper la modelele murinice,
cresterea celulara fiind lenta la inceput deoarece sunt mai putine celule in
diviziune, rata de crestere rapida aparand mai tarziu in evolutia tumorilor
maligne. Ulterior rata de crestere stagneaza din nou, multiplicarea celulara
este lenta pana la atingerea volumului tumoral care determina moartea
gazdei.

crestere exponentiala

1012 celule---------------------------------------------

109 celule ------------------------------------ca cresterea gompertziana

Prag de dg (1cm)

Cancer Cancer Moartea

nedetectabil detectabil gazdei
• Ipoteza Goldie-Coldman
• Modelul Goldie-Coldman este un model matematic care sugereaza ca
procesul prin care celulele tumorale sufera o mutatie catre un fenotip
chimiorezistent este dependent de instabilitatea genetica intrinseca.
• Probabilitatea ca o tumora maligna sa contina clone rezistente depinde de
rata de multiplicare celulara si de dimensiumile tumorii.
• Conform acestei ipoteze chiar si cele mai mici tumori detectabile cu volum
tumoral de 1 cmc (109 celule) pot contine cel putin o clona celulara
rezistenta la chimioterapie.
• Prin urmare, teoretic cea mai mare sansa de a vindeca o tumora maligna
este de a administra o asociere de cel putin doua citostatice, deoarece
rezistenta se instaleaza diferit si la distanta, pentru fiecare dintre citostatice,
avand mecanisme diferite de instalare a rezistentei.
• In concluzie, sansa de vindecare este mai mare pentru tumorile foarte mici la
care nu au aparut inca clone cu rezistenta la citostatice si daca se asociaza
doua sau mai multe citostatice cu mecanisme diferite de instalare a
rezistentei.
• INCIDENTELE ȘI COMPLICAŢIILE CHIMIOTERAPIEI
• După chimioterapie pot apărea trei tipuri de
toxicităţi:
• Toxicitate imediată: apare imediat după administrare
și ȋn primele 24 h de la administrare; acţionează în
special pe ţesuturile cu ȋnmulţire rapidă; este de
obicei reversibilă.
• Toxicitate intermediară: apare ȋntre 48 h și 7 zile de la
administrarea chimioterapiei, necesită ȋn unele
cazuri tratamente specifice ȋn funcţie de gradele de
severitate.
• Toxicitate tardivă: la distanţă de la întreruperea
tratamentului, în general în relaţie cu doza
cumulativă, inconstant reversibilă (sterilitate, acţiune
teratogenă, cancere secundare, afectare renală,
cardiacă).
 Efectele secundare ale chimioterapiei
Efectele secundare imediate ale Efectele secundare pe termen scurt Efectele pe termen lung
chimioterapiei ale chimioterapiei (cumulative) ale chimioterapiei

Durerea la locul perfuziei Anorexia Supresia măduvei osoase hematogene

Discomfort, senzaţia de rece de-a lungul Greaţa, vărsăturile (leucopenie/trombopenie/anemie)
traiectului venos Stomatita, mucozita Alopecia
Eritem cutanat de-a lungul traiectului Senzaţie de rău Reacţiile cutanate:rash,pigmentare
venos Supresia maduvei osoase Onicomicoza
Eritem facial Sindrom gripal incluzând febra Fibroza pulmonară
Hipersalivatie Cistita, hematuria Tromboflebita
Hiperlacrimatie Constipaţia Insuficienţa cardiacă congestivă
Eritem generalizat Diaree Disfuncţia hepatică
Hipotensiune Astenie Toxicitatea renală
Reacţii de hipersensibilizare Disfunctii gonadale: amenoreea,
Soc anafilactic Artralgii sterilitatea, posibile leziuni cromozomiale
Mialgii Tulburari neurologice: neuropatia
periferică, ileus paralitic, atonia vezicii
urinare, depresie, cefalee
Carcinogeneza-a2a neoplazie

*Exista clasificarea OMS a toxicitatilor 0-absenta

post chimioterapie, fiecare toxicitate fiind
gradata de la 0 la 4. 1-usoara
2-moderata
3-severa
4-intolerabila