FARMACOTERAPIA ANTINEOPLAZICĂ

Îndrumător modul:
S.L. Dr. Daniela-Carmen Ababei
Raport IHE. Incidența cancerului s-a dublat în ultimii 25 de ani în UE, însă
mortalitatea a scăzut la persoanele sub 65 de ani. Care este impactul bolii în
Europa?
Raport IHE. Cancerul în Europa: mai multe cazuri diagnosticate, dar și mai mulți
supraviețuitori. Inovația face diferența, dar există diferențe între Est și Vest în materie de
acces
SĂNĂTATEA DIGITALĂ TRANSFORMĂ ÎNGRIJIREA
ONCOLOGICĂ
 Politici de sănătate -15.12.22
• Utilizarea din ce în ce mai frecventă a eHealth (Rețeua de sănătate electronică)
a deschis o nouă eră a îngrijirii oncologice centrate pe pacient, care depășește
modelul tradițional de îngrijire pentru evaluări și intervenții în timp real,
dinamice și asistate de tehnologie.

• Dezbaterea eHealth în oncologie:

 o nouă lume a îngrijirii pacienților bolnavi de cancer organizată, pe 24
noiembrie 2022, la Palatul Parlamentului, de revista Politici de Sănătate și
Asociația Română a Producătorilor Internaționali de Medicamente (ARPIM) în
cadrul proiectului „Împreună Învingem Cancerul” (cancer-plan.ro), a abordat
potențialul eHealth de a îmbunătăți furnizarea de îngrijiri oncologice, luând în
calcul provocările și oportunitățile legate de accesibilitatea, scalabilitatea și
implementarea tehnologiilor digitale, precum și viitoarele direcții de cercetare.
 Principii ale chimioterapiei cancerului
• Inducerea unui eveniment citotoxic letal sau a apoptozei în celulele maligne

• Ideal, medicamentele anticanceroase ar trebui să interfere doar cu procesele

celulare specific celulelor maligne

• Majoritatea medicamentelor citotoxice (numite citostatice) nu recunosc celulele

neoplazice, afecteză toate celulele aflate în proliferare (normale și anormale)

• Aproape toți agenții antitumorali au o pantă înaltă a curbei doză-răspuns, atât

pentru efectele toxice cât și pentru cele terapeutice
 Strategii terapeutice
Obiective • Vindecarea prin eradicarea
tuturor celulelor neoplazice
terapeutice:

• Chimioterapia este indicată

când neoplasmele sunt
Indicații terapeutice: diseminate și nu pot fi tratate
chirurgical

• Fracțiunea de
celule tumorale
Susceptibilitatea care parcurg ciclul
tumorală și ciclul celular influențează
de creștere: susceptibilitatea
cancerului față de
majoritatea
agenților citotoxici
Agenți chimioterapici antineoplazici
Medicamente cu specificitate pentru ciclul celular

• Atât celulele normale cât și cele tumorale parcurg

ciclul celular

• Numărul celulelor aflate în diferite stadii este diferit

între tumoră și țesuturile normale

• Agenții citotoxici eficace doar împotriva celulelor în

curs de replicare sunt considerați a avea specificitate
Exemple de agenți chimioterapici care afectează ADN și ARN
 Efectele diferitelor tratamente asupra încărcării tumorale la un pacient
oncologic ipotetic

Rata de creștere tumorală:

 “In vivo”, inițial este rapidă
 Scade pe măsură ce volumul
tumoral crește datorită
deficitului de substanțe nutritive
și oxigen

 Reducerea masei tumorale prin

intervenție chirurgicală și
radioterapie poate cauza
susceptibilitatea la agenți
citotoxici
 Regimuri terapeutice

Distrugerea Se produce unei O anumită doză distruge o

logaritmică a cinetici de fracțiune constantă din
celulelor tumorale ordinul I celulele tumorale

Unele celule tumorale găsesc Medicamentele pot fi

Sanctuare
sanctuar în alte țesuturi incapabile să traverseze
farmacologice precum SNC diferite bariere

Protocoale Combinații Asigură distrugerea

terapeutice valabile terapeutice cele mai maximă a celulelor
pentru o anumită eficiente tumorale fără a crește
localizare tumorală puternic toxicitatea
 Probleme asociate cu chimioterapia

 Rezistența: unele celule neoplazice

(melanomul) au rezistență la majoritatea
medicamentelor anticanceroase

 Altele pot dobândi rezistență dacă suferă

mutații
 Rezistența polimedicamentoasă
• Cine este responsabilă pentru polichimiorezistență?

Selecția treptată a celulelor care prezintă amplificarea genei ce codifică o

proteină transmembranără (glicoproteina-P, sau glicoproteină de
permeabilitate)

Această rezistență se datorează pompării active cu consum de ATP a

medicamentelor din celulă în spațiul extracelular în prezența glicoproteinei-P
Glicoproteina-P este exprimată în mod normal la niveluri scăzute în celule
Însă, în rinichi, ficat, pancreas, intestin subțire, colon, glande suprarenale se
găsește în concentrații mari
 Cele șase segmente
transmembranare ale
glicoproteinei-P formează un
canal central pentru pomparea
activă (cu consum de ATP) în
spațiul extracelular a
medicamentelor din celulă
 Toxicitate

• Distrugerea celulelor maligne afectează și celulele

normale care proliferează rapid (celulele de la nivelul
mucoasei orale, măduvei hematogene, mucoasei tractului
gastrointestinal, foliculilor piloși)
 Principalele efecte
adverse
Supresie
Stomatită medulară
Alopecie

Fibroză Cardiotoxici
Diaree
pulmonară tate

Indice
Vomă Alopecie terapeutic
mic
 ANTIMETABOLIȚI

 Capecitabină, Cladribină, Citarabină

 Floxuridină, Fludarabină, 5-Fluorouracil
 Gemcitabină
 6-Mercaptopurină
 Metotrexat
 6-Tioguanină
 Metotrexat

• Este înrudit structural cu acidul folic (o vitamină) cu roluri în

numeroase reacții metabolice

• Acționează ca antagonist al acestei vitamine inhibând dihidrofolat

reductaza

• Dihidrofolat reductaza convertește acidul folic la forma sa activă

(coenzima acid tetrahidrofolic)
 Farmacocinetica Metotrexatului
Administrare și distribuire Metabolizare

• i.m., i.v., intratecal, p.o. • Este metabolizat cu formarea unor

• În doză unică p.o. are absorbție derivați poliglutamat
variabilă • Poliglutamații care inhibă DHFR
• Nu traversează BBB (bariera (dihidrofolat reductaza) rămân în
celulă chiar și atunci când
hematoencefalică); (se poate adm. medicamentul nu mai este prezent în
intratecal) spațiul extracelular
• Realizeză concentrații ridicate în • Risc de cristalurie
epiteliul intestinal, ficat, rinichi, în
lichidul de ascită, revărsatele pleurale • Excreție renală și enterohepatică
• Se distribuie și în tegument
 Mecanism de acțiune
 Acidul folic se obține din dietă sau este produs de flora
intestinală
 Este redus la FH4 (coenzima acid tetrahidrofolic)
 Metotrexatul pătrunde în celulă prin acțiunea
sistemelor active de transport
 La concentrații ridicate medicamentul poate ajunge
intracelular și prin difuziune
 Are afinitate foarte puternică pentru DHFR
(dihidrofolat reductaza) și inhibă puternic această
enzimă, urmată de scăderea disponibilității celulare a
coenzimelor folat
 Este inhibată sinteza de ADN, ARN și proteine, cu
moarte celulară
Obs: administrarea de leucovorin poate reface rezerva
de folat!!!!
 Metotrexat
Rezistență Indicații terapeutice

Leucemia
• Celulele care nu proliferează sunt limfocitară acută
rezistente la MTX (datorită deficitului de
DHFR)? Carcinoamele
sferei ORL
• În celulele rezistente s-a constatat o Cancer mamar

scădere a concentrației de MTX

• Rezistența celulelor neoplazice poate avea
ca substrat și amplificarea genei care Boli
inflamatorii(Psoriazis,
codifică DHFR (dihidrofolat reductaza) artrită reumatoidă, boala coriocarcinom
Crohn)

• Sau poate fi cauzată din cauza reducerii

influxului de MTX, cauzată de modificări ale
sistemului de transport responsabil pentru Limfom Burkitt la
copii
pomparea medicamentului în celulă
 Efecte adverse

Reacții adverse Leziuni hepatice (ciroză

Leziuni renale
frecvente hepatică)

• Greață • Datorate dozelor mari • Toxicitate pulmonară (tuse,

• Vomă dispnee, febră, cianoză)
• Diaree • Metabolitul 7-OH
• Stomatită poate precipita în • Toxicitate neurologică
• Mielosupresie, tubii renali (redoare cervicală, cefalee,
• Eritem, febră, iritație meningeală
• Erupție cutanată • Prevenție prin subacută, convulsii,
• Urticarie hidratare sau encefalopatie, paraplegie,
• Alopecie alcalinizarea urinei tulburări de învățare la copii)
 Contraindicații

• Este teratogen la animalele de experiență

• Are efect abortiv
• Trebuie evitat în timpul sarcinii
• Se folosește împreună cu misoprostolul pentru a
induce avortul
 6-Mercaptopurină

• Este un analog tiolic de hipoxantină

 Utilizată în principal ca tratament de întreținere

după obținerea remisiunii la pacienții cu
leucemie limfoblastică acută
 Farmacocinetică

• Absorția p.o. este incompletă

• Distribuire largă în organism, mai puțin în LCR
• Bd poate fi redusă de prim pasaj hepatic
• Eliminare pe cale renală
 Mecanism de acțiune
Formarea
nucleotidelor

Inhibiția sintezei de
purine

Încorporarea în
acizi nucleici
 Mecanism de acțiune
• necesită pătrunderea 6-MP în celulele
țintă și convertirea acesteia la analogul
Formarea nucleotidic (acid 6-tionozinc , sau TIMP)
nucleotidelor: • În prezența hipoxantinei-guanină
fosforibozil transferază (HGPRT) are loc
adiția la riboză fosfat

• Analogul nucleotidic (TIMP) afectează

Inhibiția sintezei de numeroase procese metabolice care
purine: implică biosinteza și interconversiile
purinelor
• TIPM este convertit la tioguanină monofosfat
(TGMP), care după fosforilare poate fi
Încorporarea în acizi încorporată în ARN
• Analogii deoxiribonucleotidici formați, sunt
nucleici: încorporați în ADN și conduc la sinteza unor
molecule nefuncționale de ARN și
ADN
 Rezistență Efecte adverse

• Este asociată cu incapacitatea de a Mielosupresia

transforma 6-MP în nucleotida
corespunzătoare din cauza scăderii
nivelului de HGPRT (hipoxantin –guanin-
fosforibozil transferaza); pacienții nu Anorexie, greață,
posedă această enzimă vomă, diaree

• Creșterea desfosforilării Hepatotoxicitate

(icter)
• Creșterea metabolizării medicamentului cu
formare de acid tiouric sau alți metaboliți
 6- Tioguanină
Analog purinic folosit predominant pentru
tratamentul leucemiei non-limfocitare acute, în
combinație cu daunorubicină și citarabină
Mecanism de acțiune

Farmacocinetică:
• p. o. absorție variabilă și incompletă Este convertită
intracelular la TGMP
• Cp max. la 2-4 ore după ingestie (acid 6-tioguanilic) de
către enzima HGPRT
• 6-TG este convertită prin metilare la 2-amino-6-
metil-tiopurină
• Eliminare renală
• În caz de activitate scăzută a enzimei tiopurină metil-
transferază, apare risc de acumulare a metaboliților
citotoxici cu mielosupresie severă și tumori maligne TGMP este convertit
la di și trifosfați-
• Efecte adverse: toiguanozină difosfat Forma nucleotidică
și trifosfat –care este încorporată în
 supresia măduvei hematogene proporțional cu doza inhibă biosinteza de ADN și produce
purine și fosforilarea oprirea ciclului
 hepatotoxicitate GMP la guanozină celular
difosfat
 Fludarabină Cladribină

• Este 2- fluoroadenină arabinozidă, un • Este 2-Clorodeoxiadenozina sau cladribina

analog al nucleotidelor purinice • Împiedică elongația în lanțul ADN
• Se utilizează în tratamentul leucemiei • Inhibă puternic ribonucleotid-reductaza
limfocitare cronice
• Este eficace în leucemia cu celule păroase,
• eficace în leucemia cu celule păroase și leucemia limfocitară cronică, limfomul non-
limfomul non-Hodgkin indolent Hodgkin
• Se administrează i.v. și nu oral • Se administrează ca monoterapie în
• Eliminarea parțial pe cale renală perfuzie continuă
• Poate cauza greață, vomă, diaree, reacție • Se distribuie în tot organisul, inclusiv în
toxică, febră, edem, reacții adverse LCR
neurologice severe • Efecte adverse: supresia severă a măduvei
• Dozele mari = encefalopatie, cecitate, hematogene, febră, neuropatie periferică,
deces teratogenitate
 5- Fluorouracil

• Analog de pirimidină
• Este utilizat în tratamentul tumorilor solide cu creștere
lentă (cancer colorectal, mamar, ovarian, pancreatic,
gastric)
• Topic este eficace în tratamentul carcinoamelor
bazocelulare superficiale
 Farmacocinetică

Se administrează i.v. datorită toxicității gastro-intestinale

În cancerul cutanat: administrare topică

Pătrunde în toate țesuturile, inclusiv SNC

Metabolizare în ficat, plămâni, rinichi

Eliminare renală iar CO2- respirator

Ajustarea dozei la pacienții cu I.H.

 Mecanism de acțiune
 Este lipsit de activitate antineoplazică
 Transportat în celulă de un sistem pe bază de
celule transportoare și este convertit la
deoxinucleotida (5-fluoro-deoxiuridină
monofosfat(5FdUMD)
 5 FdUMD acționează ca pseudosubstrat și
împreună cu enzima și coenzima N5,N10-
metylen acid tetrahidrofolic formează un
complex ternar stabil
 Sinteza ADN se reduce din cauza deficitului de
timidină, ceea ce afectează creșterea celulară și
produce moartea celulelor care se divid
 Efectul antineoplazic al 5-FU se exercită în faza
S a ciclului celular
 Rezistență Efecte adverse

Greață
• Apare atunci când celulele își pierd
Sindrom
capacitatea de a converti 5-FU în forma mână-picior Diaree
activă 5-FdUMP (dermopatie)
• sau

• Când timidilat sintetaza suferă mutații sau

Vomă Alopecie
este sintetizată în cantități mari

Supresie
Anorexie
medulară
Alți antimetaboliți
 ANTIBIOTICE

Antibioticele antitumorale își datorează acțiunea

citotoxică :
• Interacțiunii cu ADN-ul cu alterarea funcției acestuia
• Inhibă topoizomerazele I și II, fără a mai genera radicali
liberi cu efecte citotoxice
• Nu au specificitate de ciclul celular
 Dactinomicina
• Denumită actinomicină D
• Este primul antibiotic folosit clinic ca
agent citotoxic
• Se utilizează în combinație cu
tratamentul chirurgical și cu vincristină
pentru terapia tumorilor Wilms
• În asociere cu MT , este eficace pentru
tratamentul coriocarcinomului
gestațional
• Eficientă în sarcoamele cu țesuturi moi
Farmacocinetică:
 Adm. i.v. se distribuie în multe
țesuturi dar nu pătrunde în LCR
 Metabolizare hepatică dar foarte
puțin
 Excretat predominant biliar, iar
restul prin urină
 Mecanism de acțiune
 Medicamentul se intercalează
în lanțul minor al dublului
helix, între perechile de baze Efecte adverse:
guanină-citozină ale ADN-ului,
formând un complex stabil mielosupresie,
Rezistență: greață, vomă,
 Complexul interferă cu • Este consecința diaree, stomatită,
activitatea ARN polimerazei efluxului crescut alopecie, crește
ADN dependente al antibioticului sensibilitatea
 Medicamentul produce fracturi din celule, sub țesuturilor la
monocatenare, probabil acțiunea radiații, poate
datorită efectului asupra glicoproteinei-P cauza inflamație în
topoizomerazei II regiunile irradiate
anterior
 Doxorubicină și daunorubicină
• Sunt antibiotice antraciclinice
• Doxorubicina este analogul hidroxilat
al daunorubicinei
• Doxorubicina se utilizează în
combinație cu alți agenți pentru
tratamentul sarcoamelor,
carcinoamelor, formelor acute de
leucemie limfocitară, limfoame
• Daunorubicina este utilizată în
tratamentul leucemiilor acute
Farmacocinetică
• Se adm. i.v., deoarece sunt inactivate în tractul
G.I.
• Extravazarea poate duce la necroză tisulară
• Se leagă de proteinele plasmatice și de
componentele tisulare, distribuindu-se larg în
organism
• Nu traversează bariera hematoencefalică
• Nu pătrund în țesutul testicular
• Sunt metabolizate intens la nivel hepatic
• Se excretă biliar și o mică parte prin urină
• Urina devine roșiatică din cauza culorii roșu-
închis a medicamentelor
• Reducerea dozelor în I.H. și I.R.!!!!
Mecanism de acțiune

peroxidarea lipidelor
Sunt Radicalii liberi membranare, ruperea
citotoxice prin produși de catenelor de ADN și
oxidarea directă a
mai multe doxorubicină bazelor purinice și
mecanisme pot produce: pirimidinice, tiolilor și
aminelor
 Efecte adverse

Supresie
medulară stomatită
tranzitorie

Cardiotoxicit
Hiperpigme Tulburări ate
ntare GI ireversibilă
cutanată dependent
de doză

Rezistența
polimedicam
entoasă
 Bleomicina

 Este un amestec de glicopeptide

diferite care chelatează cuprul și Farmacocinetică:
care produce ruperea ADN-ului  Poate fi adminstrată s.c., i.m., i.v., intracavitar
printr-un proces oxidativ
 Are specificitate de ciclu și
determină acumularea celulelor în  Excretată pe cale urinară
fază G2
 Se folosește predominant pentru  Impune ajustarea dozelor în caz de I.R.
tratamentul cancerului testicular în
combinație cu vinblastina și etopozid
 Este eficace în carcinoamele
scuamoase și limfoame
Mecanism de acțiune

Complexul ADN-bleomicină-Fe2+ pare a

se oxida la bleomicină-Fe3+

Electronii eliberați reacționează cu

oxigenul și formează radicali superoxid
și hidroxil, care atacă legăturile
fosfodiesterazice ale ADN-ului cauzând
ruperi cuaternare și aberații
cromozomiale
 Rezistență

Efecte adverse
• Mecanismele instalării rezistenței nu
Reacții
au fost elucidate Toxcitate
cutaneomucoase și Febră și frisoane
pulmonară
alopecie
• Raluri, tuse, • Modificări • Rareori produce
• Sistemele experimentale au sugerat infiltrat
pulmonar, fibroză
hipertrofice
cutanate și
mielosupresie

creșterea nivelului de pulmonară hiperpigmentarea

• “Plămân de mâinilor
bloemicinhidrolază, glutation-S- bleomicină”
transferază și posibil amplificarea
efluxului de medicament

• Ar putea contribui și mecanismele de

reparare ale ADN-ului
 AGENȚI ALCHILANȚI

• Își exercită efectele citotoxice prin legare covalentă la grupări

nucleofilice ale diferiților constituenți celulari
• Alchilarea ADN-ului este probabil reacția citotoxică esențială pentru
efectul letal asupra celulelor tumorale
• Agenții alchilanți nu acționează direct asupra celulelor aflate în repaus,
• Toxicitatea lor este maximă pentru celulele care se divid rapid
• Se folosesc în combinație cu alți agenți pentru tratamentul neoplasmelor
limfatice sau cancere solide
• Au efecte mutagene și carcinogene ce pot cauza cancere secundare
Agenți alchilanți
 Mecloretamină

• A fost dezvoltată ca agent vezicant în Farmacocinetică:

cursul primului război mondial
• Este numită “agent bifuncțional” deoarece
se atașează covalent la două nucleotide
separate
• A fost utilizată predominant pentru
tratamentul bolii Hodgkin
• Utilă în trat. anumitor tumori solide
 Este foarte instabilă
 Soluțiile trebuie preparate înanite de
administrare
 Produce vezicule pe tegument
 Se adm. doar i.v.
 Se escretă în cantitate mică
Mecanism de acțiune

Este transportată în celule unde formează un intermediar reactiv care alchilează N7

al unor reziduri de guanină

Alchilarea conduce la formarea unor legături încrucișate între rezidurile de guanină

și structura ADN-ului

Alchilarea poate cauza și mutații genetice care modifică mesajul din ADN

Celulele aflate în fazele G1 și S sunt mai sensibile la acțiunea medicamentului

 Rezistență Efecte adverse

Supresie
Greață și vomă
• A fost atribuită scăderii permeabilității medulară
celulare pentru medicament
• Creșterii ratei de conjugare cu compuși Atenuate prin
tiol( ex. glutation) premedicație cu
Risc de reactivare
ondansetron,
a infecțiilor virale
• Intensificării proceselor de reparare a ADN- granisetron,
palonosetron și
ului

Dexametazonă
 Ciclofosfamidă și ifosfamidă

• Sunt strâns înrudite cu azot iperitele

• Sunt unice prin faptul că pot fi adm. p.o. și devin citotoxice numai după
generarea unor specii alchilante sub acțiunea citocromului P450
• Au spectru clinic larg
• Se utilizează ca monoterapie
• Sau ca parte a unui regim terapeutic polimedicamentos
• Ciclofosfamida în doze mici este eficace și în sindrom nefrotic, artrită
reumatoidă refeactară la alte terapii
 Activarea ciclofosfamidei și ifosfamidei
de citocromul P450 hepatic
Farmacocinetică

• Pot fi administrate oral

• Cantități minime din medicament sunt

excretate în scaun (după transport biliar)
sau în urină (prin filtrare glomerulară)
 Mecanism de acțiune
Sunt inițial biotransformate la
intermediari hidroxilați sub
acțiunea sistemului CYP450
hepatic
Intermediarii hidroxilați
sunt scindați și formează
compuși activi
(fosforamidă și
acroleină)
Efectul citotoxic
are la bază reacția
între fosforamidă
muștar și ADN
Rezistență:
 determinată de creșterea reparării ADN-ului
 Scăderea permeabilității celulare pentru
medicament
 Interacțiunea medicamentului cu compuși tiolici
Efecte
secundare:supresie
medulară, cistită
hemoragică, fibroză
vezicală, amenoree,
atrofie testiculară,
aspermie, sterilitate,
boala veno-ocluzivă a
ficatului,
neurotoxicitate, tumori
maligne secundare
 Nitrozouree

• Carmustina și lomustina sunt nitrozouree strâns înrudite

• Traversează BBB și sunt folosite pentru tratamentul tumorilor
cerebrale
• Efectele citotoxice constau în inhibarea replicării și a sintezei de ARN
și proteine
• Carmustina se adm. i.v. iar lomustina p.o.
• Medicamentele sunt metabolizate extensive
• Excreția lor se face pe cale renală
• Reacții adverse: supresie hematopoietică, aplazie medulară,
toxicitate renală, fibroză pulmonară
 Dacarbazină
• Este indicată în tratamentul
melanomului malign
• Este un agent alchilant care prin
metabolizare trece în
metiltriazenoimidazol carboxamidă,
responsabil de activitatea alchilantă
• Se adm. i.v.
• Efecte adverse: greața și voma,
mielosupresia, hepatotoxicitate prin
ocluzie vasculară hepatică
Temozolomidă
• Un agent triazenic, util în terapia glioamelor
și astrocitoamelor anaplazice
• Nu necesită activarea sistemului CYP450
pentru a fi metabolizată
• Traversează BBB
• Se adm. p.o. cu Bd orală excelentă
• Eliminare pe cale renală
• Se adm. 5 zile consecutiv, iar fiecare ciclu
este repetat o dată la 28 de zile
• Reacții adverse: greața și voma,
mielosupresie
 Inhibitori ai microtubulilor

 Fusul mitotic este componentă a citoscheletului (un

schelet intracelular mai extins)
 Alcătuit din cromatină și un sistem de microtubuli
compuși din tubulină
 Esențial pentru repartizarea egală a ADN-ului între
cele două celule fiice
 O serie de medicamente antineoplazice întrerup acest
proces
Inhibitori ai microtubulilor
 Vincristina și vinblastina

• Sunt înrudiți structural, obținuți din planta brebenoc/saschiu (Vinca

rosea)
• Se adm. în asociere cu alte medicamente
• Vincristina se folosește pentru tratamentul leucemiei limfoblastice
acute la copii, tumorii Wilms, sarcomului Ewing, limfomului Hodgkin,
limfoamelor non-Hodgkin, alte neoplasme cu proliferare rapidă
• Vinblastina se asociză cu bleomicină și cisplatin pentru trat.
carcinomului testicular metastatic, tratamentul systemic al limfomului
Hodgkin, formele avansate de carcinoma bronhogen
Inhibitori ai mitozei
 Farmacocinetică

 Adm. i.v. are efect citotoxic rapid cu distrugere celulară

 Apare hiperuriciemie datorită oxidării purinelor eliberate din
fragmentele de AND, cu producție de acid uric
 Hiperuricemeia poate fi ameliorată prin adm. de alopurinol (inhibă
xantin-oxidaza)
 Se concentrează și metabolizează la nivel hepatic pe calea CYP450
 Se excretă biliar și în scun
 Necesită ajustarea dozelor în I.H. și obstrucție biliară
Mecanism de acțiune
 Au specificitate de ciclu și de
fază deoarece blochează
mitoza în metafază
 Legarea lor de tubulină este
dependent de GTP și face
imposibilă polimerizarea
tubulinei
 Disfuncția consecutivă a
fusului mitotic împiedică
segregarea cromozomilor și
oprește proliferarea celulară
Mecanism de acțiune
 Efecte adverse

Rezistență Flebită sau celulită

• Celulele rezistente sunt caracterizate
printr-un eflux crescut de vincristină,
vinblastină , din cauza expresiei
membranare a glicoproteinei-P. Neuropatie
Greață, periferică,
vomă, efect
diaree, mielotoxic,
alopecie granulocitop
enie

Fenobarbitalul,
carbamazepina,
fenitoina, grăbesc
metabolizarea
Antifungicele azolice
îi încetinesc
metabolizarea
 Paclitaxel și docetaxel

• Paclitaxel (Taxol) este primul membru al familiei taxanilor folosit în terapia

antineoplazică

• Cel folosit în prezent este produs de semisinteză obținut prin modificarea

chimică a unui precursor izolat din acele tisei de Pacific
•
• Eficient în cancerul ovarian și mamar metastatic

• Rezultate favorabile în asociere cu cisplatin în cancerul bronhogen

 Farmacocinetică
Se administrează
i.v. și au Nu traversează BBB
proprietăți
Au volum de
farmacocinetice
distribuție
similare
mare

Sunt metabolizați Sunt eliminați

intens hepatic sub prin scaun
acțiunea CYP450, Dozele trebuie
urmată de reduse doar la
excreție biliară pacienții cu I.H.
Mecanism de acțiune

Se leagă
reversibil la
subunitatea β
a tubulinei
Microtubulii
formați sunt
nefuncționali ,
segregarea
Ambele cromozomilor
medicamente nu se produce,
acționează în apare moartea
faza G2/M a celulară
ciclului celular
 Efecte adverse
Rezistență

Neutropenie,
• Rezistența a fost asociată cu Retenție hidrică
neuropatie
după docetaxel
expresia crescută a periferică
glicoproteinei-P sau cu mutații
ale tubulinei

Bradicardie Alopecie,
asimptomatică hipersensibilitate
tranzitorie severă (dispnee,
urticarie,
hipotensiune)
 Hormonii steroidieni și antagoniștii acestora
Tumorile sensibile la hormoni steroidieni pot fi:
 Responsive la tratament
 Dependente de hormoni
 Sau ambele
Tratamentul hormonal al celor responsive este doar paliativ
Pentru ca un hormon steroidian să poată influența o celulă,
este necesar ca celula respectivă să exprime receptori
intracelulari (citosolici) specifici pentru hormonul respectiv
 Prednison
Farmacocinetică:
 Corticosteroid antiinflamator de absorție rapidă după adm. p.o.
sinteză cu potență înaltă,
 utilizat în tratamentul
limfoamelor
 La doze mari, cortizolul este și Circulă legat de albumina
limfocitolitic și produce plasmatică și de transcortină
hiperuricemie Este transformat în ficat prin 11-
β-hidroxilare în prednisolon
 Se folosește pentru inducerea
remisiunii la pacienții cu
leucemie limfocitară acută Prednisolonul este forma activă,
ulterior metabolizat prin
glucuronoconjugare și excretat în
 Tratamentul limfoamelor Hodgkin
urină
 Limfoamele non-Hodgkin
Mecanism de acțiune

Prednisonul
este inactiv;
redus la Acest steroid
prednisolon de se leagă la un
către 11-β- receptor care
hidroxisteroid declanșează
dehidrogenază sinteza unor
proteine
specifice
 Efecte adverse

Rezistență Risc de infecții,acțiune

(imunosupresivă)

• Este asociată cu absența

receptorului proteic Ulcere, Hiperglicemie,catar
pancreatită actă,
• Fie cu o mutație care scade
afinitatea receptorului pentru
hormon

Schimbarea stării
de dispoziție
(euforie sau
Glaucom,
psihoză) osteoporoză,
 Tamoxifen

Antagonist de estrogen
Înrudit cu dietilstilbestrol Are activitate estrogenică slabă

Modulator selectiv al receptorilor estrogenici (SERM)

Tratament de primă linie a tumorilor mamare care
exprimă receptori estrogenici Datorită proprietăților estrogenice,

Risc de a stimula dezvoltarea leziunilor premaligne

Tratamentul este aprobat doar pentru o perioadă de 5 ani
 Mecanism de acțiune
Farmacocinetică

• Este eficace după adm. p.o. Consecința este

scăderea expresiei
• Metabolizat parțial hepatic receptorilor
estrogenici, efectul
• Unii metaboliți au activitate de de stimulare a
antagoniști Se leagă la creșterii al
receptorul hormonului natural
• Alții acționează ca agoniști estrogenic, dar și al altor factori de
complexul format creștere este
• Eliminare pe cale digestivă suprimat
nu este activ
(scaun) și biliar transcripțional, nu
are loc sinteza de
ARN
 Efecte adverse
Rezistență
Efecte secundare
• Are la bază scăderea afinității • Bufeuri, greață, vomă, erupție
cutanată, sângerare vaginală, scurgeri
receptorilor pentru tamoxifen sau vaginale
prezența unor receptori disfuncționali Hipercalcemie

Agravarea durerii cauzate de

metastazele osoase

Poate cauza cancer endometrial

Tromboembolia și tulburări vizuale

 Inhibitori de aromatază

• Aromataza catalizează reacția responsabilă pentru sinteza

estrogenului din androstendionă în ficat, țesut adipos, mușchi,
tegument, țesut mamar și inclusiv în tumorile maligne
• Aminoglutetimida= primul inhibitor de aromatază folosit
ca medicament pentru tratamentul formelor metastatice de
cancer mamar la femeile în postmenopauză
• Necesită asocierea sa cu hidrocortizon datorită faptului că inhibă
sinteza de hidrocortizon
 Anastrozol și letrozol Exemestan

Sunt inhibitori Sunt activi după Abs. bună

nesteroidieni adm. p.o. p.o. , Metaboliza
Inhibitor
ireversibil distribuire t hepatic
steroidian largă în de
al organism izoforma
Blochează CYP3A4
Agenți de aromatazei
aproape complet
elecție în
sinteza de
cancerul mamar
estrogen
Excreție în Necesită
Epurarea urină , ajustarea
Au potență înaltă, predominant dozelor în
mai selectivi decât prin I.R.
aminoglutetimida metabolizare
hepatică
 Progestine

Megestrol acetat:
• În trecut a fost progestina folosită cel mai frecvent
pentru cancerul mamar metastatic
• Este eficace după adm. p.o.
• În prezent este înlocuit cu inhibitorii de aromatază
 Leuprolid și goserelin

• Hormonul eliberator de gonadotropină (GnRH) este secretat de hipotalamus și

stimulează hipofiza anterioară
• Acesta secretă hormonul luteinizant (LH) și foliculostimulant (FSH) care
stimulează secreția de etrogen
• Leuprolid și goserelin:
 nanopeptide de sinteză, analogi strcturali de GnRH
 Agoniști de GnRH, ocupă receptorii GnRH hipofizari cu inhibiția eliberării de
FSH și LH
 Scade sinteza de androgen și de estrogen
 În cancerul de prostată duce la regresie tumorală și ameliorarea durerii osoase
 Sunt benefici și în cancerul mamar avansat
 Estrogeni

• Etinil estradiol și dietilstilbestrol au fost utilizați în cancerul de

prostată
• La ora actuală sunt înlocuiți de analogi de GnRH
• Estrogenii inhibă creșterea țesutului prostatic prin blocarea producției
de LH, cu scăderea sintezei testiculare de androgeni
• Tratamentul cu estrogeni poate produce complicații severe:
 Accident vascular cerebral
 Hipercalcemie
 Ginecomastie
 Impotență
 Flutamidă, nilutamidă și bicalutamidă

• Sunt antiandrogeni nesteroidieni de sinteză

• Indicați în cancerul de prostată
• Concurează cu hormonii naturali pentru legare la receptorii androgenici și
împiedică translocarea acestora în nucleu
• Flutamida este metabolizată la un derivat hidroxilat activ care se leagă de
receptorul androgenic; blochează efectele inhibitorii ale testosteronului asupra
secreției de gonadotropină, cu creșterea concentrației de LH și testosteron
• Necesită asocierea cu leuprolid sau goserelin, care desensibilizează axul
hipotalamo-hipofizar
• Adm. p.o., eliminare renală
• Produc: ginecomastie, tulburări G.I, I.H, tulburări vizuale
Efectele unor medicamente antineoplazice asupra sistemului endocrin
În terapia pentru cancer mamar la femei
În terapia pentru cancerul de prostată în postmenopauză
 Anticorpi monoclonali
 Primele studii au apărut încă din 1975
 FDA a aprobat utilizarea lor în 2006
 În 2021 FDA a marcat a 100-a aprobare a unui anticorp monoclonal
 Sistemul imunitar acționează asupra bacteriilor, virusurilor, paraziților, fungilor prin
faptul că produce anticorpi iar aceștia au drept țintă proteinele structurilor strine,
numite antigene
 Antigorpii circula prin sânge iar când întâlnesc antigenul specific, se atașează de el, îl
marchează și semnaleză sistemului imunitar, prezența unei structuri străine ce
trebuie distrusă
 Aceștia sunt creați în așa fel încât să se atașeze de proteinele care se găsesc pe
suprafața celuleor canceroase, dar nu și pe cele normale
 În plus, la anticorpii monoclonaliu se pot atașa medicamente împotriva cancerului,
care vor fi astfel transportate exact la nivelul tumorii
 Anticorpi monoclonali

Sistemul imunitar nu recunoaște întotdeauna celulele canceroase

În oncologie, anticorpii monoclonali permit sistemului imunitar să

distrugă celulele canceroase

• Prin atașarea sa la celulele canceroase

Cum? marcându-le, iar ulterior sistemul imunitar
găsește celulele canceroase și le poate distruge
 Anticorpi monoclonali

 Acționează asupra unor ținte specifice

 Sunt produși de limfocite B
 Tehnologia recombinării a condus la crearea unor
anticorpi “umanizați”
 Anticorpi monoclonali: trastuzumab, rituximab,
bevacizumab, cetuximab
 Anticorpi monoclonali conjugați: alemtuzumab,
tositumomab
 Trastuzumab

Are ca țintă specifică

Un anticorp monoclonal
domeniul extracelular al Asociat cu paclitaxel, poate
umanizat produs prin
receptorului HER2, un induce regresia cancerului
tehnologia ADN-ului
receptor cu activitate tirozin- mamar
recombinant
kinazică intrinsecă

Transtuzumab se leagă la HER2= protein prezentă pe

receptorii HER2 suprafața celulelor sănătoase;
supraexprimați de celulele cantități excesive în urma
maligne mamare și inhibă unor mutații genetice, duce
proliferarea celulară, la o creștere necontrolată a
reducând astfel numărul de celulelor determină apariția
celule aflate în faza S cancerului
Trastuzumab
 Farmacocinetică Au fost propuse mai
multe mecanisme
• Scăderea expresiei
 Se adm. i.v. receptorilor HER2
• Citotoxicitatea celulară
 Nu traversează BBB dependent de anticorpi
• Diminuarea angiogenezei
din cauza unui efect asupra
factorului de creștere a
endoteliului vascular
Efecte adverse

Insuficiența Febră, frisoane,

cardiacă cefalee, amețeală,
congestivă greață, vomă,

Prudență la
Durere pacienții cu
abdominală și hipersensibilitate
lombară la componentele
proteice
 Rituximab

 Primul anticorp monoclonal aprobat pentru tratamentul cancerului

 Anticorp monoclonal himeric obținut prin inginerie genetică
 Orientat împotriva antigenului CD20 exprimat pe suprafața limfocitelor B
normale și maligne
 Moleculele CD20 sunt importante în cadrul procesului de activare care
conduce la inițierea ciclului celular și la diferențiere
 Antigenul CD20 este exprimat aproape pe toate limfocitele maligne de la
pacienții cu limfoame non-Hodgkin cu celule B
 Eficace în tratamentul limfomului apărut posttransplant și al leucemiei
limfocitare cronice
Farmacocinetică

• Se adm. în perfuzie i.v.

• Produce scăderea rapidă a
numărului de limfocite B
(atât normale cât și
maligne)
• Nu se cunoaște modul de
eliminare din organism
 Rituximab
Mecanism de acțiune

Domeniul Fab al rituximabului se leagă de antigenul

CD20 exprimat de limfocitele B, iar domeniul Fc
recrutează efectori imuni și declanșează o acțiune
citotoxică mediată celular dependentă de
complement și de anticorpi, orientate împotriva
limfocitelor B

Anticorpul se adm. în asociere cu alte

antineoplazice ( ciclofosfamidă, doxorubicină,
vincristină, prednison)
 Efecte adverse

Sindrom de liză
tumorală (I.R. acută), Hipotensiune
hiperkaliemie,
Reacțiile adverse hipocalcemie, bronhospasm,
uneori sunt fatale hiperuricicemie, angioedem
hiperfosfatazemie

Aritmii cardiace,
Frisoane și febră Leucopenie,
sindrom de liză
după prima trombocitopenie,
tumorală în primele neutropenie
perfuzie
24 de ore
 Efecte adverse

Febră și
frisoane

Care eliberează factorul

de necroză tumorală α și
interleukine
Este activat rapid
complementul

La pacienții cu număr
mare de celule
neoplazice circulane
 Bevacizumab

 primul compus dintr-o clasă nouă de medicamente antineoplazice numite

antiangiogenici
 aprobat ca tratament de primă linie în cancerul colorectal metastatic
 Se adm. împreună cu chimioterapie pe bază de 5-FU
 Se adm. în perfuzie i.v.
 Bevacizumab

Reacții adverse: HTA,

stomatită, diaree,
Se leagă de factorul
uneori hemoragie
de creștere al
intestinală,
endoteliului vascular
proteinurie,
și blochează acțiunea
insuficiență cardiacă,
acestuia de stimulare
perforație intestinală,
a formării unor vase
redeschiderea plăgilor
sanguine noi
vindicate, accidente
vasculare cerebrale
 Cetuximab

 Anticorp monoclonal himeric aprobat pentru tratamentul

cancerului colorectal
 Se asociază cu irinotecan
 Se adm. i.v.
Mecanism de acțiune

Țintirea receptorului pentru

factorul de creștere epidermal
exprimat pe suprafața celuleor
maligne , ceea ce interferă cu
creșterea acestora
Sumarizarea anticorpilor monoclonali
 Compuși cu platină
 Cisplatinul primul membru al clasei de agenți antineoplazici
 Carbopatinul un alt compus
 Cele două medicamente au mecanisme similare
 Diferă semnificativ asupra potenței, proprietăților farmacocinetice,
ditribuției, toxicitățile ceea ce limitează doza
 Cisplatinul are toxicitate sinergică cu iradierea
 Cisplatinul utilizat în tratamentul tumorilor solide (carcinomul testicular
metastatic, carcinomul ovarian, carcinomul vezicii urinare)
 Carboplatinul se folosește la pacienți care nu pot fi hidratați intens
 Oxaliplatinul are eficacitate excelentă împotriva cancerului colorectal
avansat
 Farmacocinetică

 Se adm. i.v. diluați în ser fiziologic

 Se pot adm. și i.p. (cancerul ovarian)
 Intraarterial
 Cisplatinul circulă legat de proteinele plasmatice peste 90%
 Carboplatinul se leagă în procent foarte mic
 Ating concentrații foarte mari în ficat, rinichi, intestin, testicul,
ovar, pătrunderea în SNC este foarte redusă
 Epurarea pe cale renală
 Mecanism de Mecanism de
acțiune acțiune
• Se leagă apoi la N7 • Grupările
al guanineidin chimice care
componența AND- înlocuiesc
ului, formând atomii de clor
legături din structura
încrucișate inter și carboplatinului
• În mediul bogat în clor al intracatenare sunt îndepărtate
plasmei cisplatinul • Leziunile hidrolitic și
persistă în formă neutră și citotoxice care se astfel este
pătrunde în celulă unde produc inhibă atât generată forma
pierde atomii de clor în replicarea AND- active a
acest nou mediu unde ului cât și sinteza medicamentului
concentrația clorului este de ARN • Sensibilitatea
scăzută maximă în faza
G1 sau S
 Rezistență Efecte adverse
Vomă, durează cel Nefrotoxicitate (se
puțiun o oră și recomandă hidratare
Sensibilitatea scade dacă: poate continua până intensivă și
stimularea diurezei)
la 5 zile
 celulele au nivelul crescut de glutation
 sau dacă activitatea mecanismelor de Hipomagnezemie
reparare a AND-ului se intensifică , hipocalcemie
 Sau dacă expresia metalotioneinei (o
protein bogată în grupări-SH) este crescută Neurotoxicitate
Ototoxicitate
 Rezistența încrucișată între cisplatin și
carboplatin nu este invariabilă
Erupție cutanată Supresie ușoară
până la anafilax a
ie măduvei
hematogene
Sumarizarea compușilor cu platină
 Inhibitori de topoizomeraze
Irinotecan și topotecan
• Derivați de semisinteză camptotecinei
• Topotecanul se folosește ca tratament de
linia a doua în cancerul ovarian
metastatic și ca terapie în carcinomul
pulmonar cu celule în bob de ovăz
• Irinotecanul este utilizat ca agent de
primă linie împreună cu 5-FU și
leucovorin pentru tratamentul cancerului
de colon sau rectal
Farmacocinetică
Se administrează în perfuzie i.v.
• Hidroliza inelului lactonic
distruge activitatea acestor
medicamente
Eliminare pe cale renală inclusiv
a metaboliților
• Dozele trebuie modificate la
pacienții cu I.R.
 Mecanism de acțiune Acțiunea ADN-topoizomerazelor de tip I

Au specificitate Topoizomerazele eliberează

pentru faza S a stresul torsional din
ciclului celular molecula ADN-ului prin
realizarea unor rupturi
monocatenare reversibile
Inhibă
topoizomeraza I,
enzimă esențială
pentru replicarea
ADN-ului în celulele Topotecanul se leagă la
umane complexul enzimă-
ADN, împiedicând
repararea rupturilor
Metabolitul activ al monocatenare
irinotecanului se
formează prin clivarea
mediată de
carboxilesterază
 Rezistență Efecte adverse

Poate fi explicat
prin mai multe
mecanisme: Mielosupresia (neutropenie)

Capacitatea crescută de
Infecții severe până la deces
transport extracelular al
medicamentelor

Diaree, greață, vomă,

Scăderea capacității de Diminuarea expresiei Ori mutații ale

conversie a irinotecanului topoizomerazei I acestei enzime
în metabolitul activ SN-38 Alopecie, cefalee

Diaree cu debut întârziat în cazul

irinotecanului; necesită terapie cu
loperamid
 Etopozit și tenipozid Mecanism de acțiune:
• Se leagă de complexul enzimă-ADN formând o formă
clivabilă tranzitorie a complexului, cuposibilitatea
• Derivați de semisinteză ai alcaloidului producerii unor rupturi dublu-catenare ireversibile
vegetal podofilotoxină
• Blochează celulele aflate la sfârșitul
fazei S și în faza G2 aciclului celular
• Principala lor țintă este topoizomeraza II
• Cei doi compuși se leagă de complexul
enzimă-ADN cu producerea unor rupturi
dublu-catenare ireversibile
• Rezistența la inhibitorii de
topizomerază este determinată de
presența glicoproteinei-P sau de mutații
ale topoizomerazei II
 Farmacocinetica
Indicații, Reacții adverse

Se leagă în proporție mare de Carcinomul

proteinele plasmatice pulmonar cu Carcinomul
celule în bob de testicular
ovăz
Se distribuie
larg în Leucemia
organism limfocitară Etopozid (i.v.
acută(tenipoz sau p.o.)
Pătrunderea id) i.v.
în LCR este Metaboliții sunt Excreție în
foarte conjugați cu urină
redusă glucuronid și Reacții adverse: leucemie,
sulfat alopecie, reacții anafilactice,
greață, vomă
Inhibitori de tirozin-kinaze

Imatinib Gefitinib

Osimertinib Nilotinib
 Imatinib
• Indicat în tratamentul leucemiei mieloide cronice
• În tumorile stromale GI
• Acționează ca un inhibitor al transducției semnalelor
• Blochează specific activitatea unei tirozin-kinaze tumorale
• Ocupă “situsul kinazic” prevenind fosforilarea tirozinelor
• Se administrează p.o.
• Rezistența poate apărea prin amplificarea genei BCR-ABL sau
• Prin creșterea efluxului de medicament din cauza expresiei crescute a proteinei care confer
polirezistență
• Absorție bună p.o.
• Metabolizarea hepatica în prezența sistemului CYP450
• Excreție digestivă (prin scaun)
• Produce: retenție lichidiană, edeme, hepatotoxicitate, trombocitopenie, neutropenie, greață, vomă
Mecanism de acțiune
 Gefitinib

Absorție p.o. Reacții

Are ca țintă Eliminare prin adverse:boala
terapeutică Metabolizare
hepatică de scaun sub pulmonară
receptorul
pentru factorul către izoenzia formă de interstițială
de creștere CYP3A4 a metaboliți (dispnee
CYP450 acută, tuse)
Mecanism de acțiune și apariția rezistenței
 Osimertinib

Agent antineoplazic

Inhibitor de protein-
kinază (tirozin-kinază)

Inhibitor ireversibil al
receptorilor factorului de
creștere epidermal (EGFR), care
exprimă mutațiile sensibilizante
(EGFRm) și mutația T790M care
determină rezistență la tirozin-
kinază
 Procarbazina

Indicată în boala Hodgkin

și a altor cancere

Adm. p.o. sau parenteral,

cu distribuție în plasma și
LCR
 Procarbazina
Inhibă sinteza AND, ARN și proteică Reacții adverse

Supresia medulară, leucemie non-

Eliminare renală
limfocitară

Inhibă monoamin-oxidaza (C.I.:

Greață, vomă, diaree
brânzeturi maturate, bere, vin)

Consumul de alcool= reacție de Neurotoxicitate (parestezii,

tip disulfiram halucinații)
L-asparaginază
Rezistența apare
datorită
Catalizează deaminarea Adm. I.V. sau
capacității
intramuscular
asparaginei la acid aspartic crescute a
(p.o. este distrusa
și ammoniac celuleor tumorale
la nivel gastric)
de a sintetiza
asparagină
Indicată în leucemia
limfocitară acută la copil

Hidrolizează asparagina din Efecte adverse: Pancreatită,

sânge (aminoacid necesar în hipersensibilitate, convulsii, comă,
sinteza proteică) modificarea scăderea factorilor
testelor hepatice, de coagulare
 Interferoni
Umani Folosirea tehnicii AND-ului
recombinant la bacterii

Mecanism de
β și γ Interferon-α-2a și 2b, acțiune:interacționează cu
indicați în boli receptorii de suprafață ai
sintetizați de neoplazice altor celule
fibroblaștii
α produși de
țesutului
leucocite Declanșează o serie de
conjunctiv și reacții intracelulare
de Absorție bună după complexe ( sinteză de
adm. i.m sau sc. enzime, blocarea
limfocitele T proliferării celulere,
activarea macrofagelor,
creșterea efectului
Mecanisme și locuri de acțiune ale unora dintre medicamentele utilizate în tratamentul
cancerului (Gooodman & Gilmans, edița 13, DiPiro, 2020)
Specificitatea ciclului celular al medicamentelor utilizate în
tratamentul cancerului.
Evoluția rezistenței la tratament; încărcătura mutațională a
cancerelor umane

A. Rezistenta la tratament
Cancerele acumulează mutații în timpul evoluției lor.
Subpopulațiile de celule canceroase sunt selectate pe baza
capacității lor de creștere, a adaptării la micromediul tumoral
la locul primar sau metastatic și sustragerea supravegherii
imune.

Tratamentul medicamentos va adăuga presiune evolutivă și va

selecta subpopulații rezistente.

Punctele colorate diferit indică subpopulații tumorale de diferite

structuri genetice.
Evoluția rezistenței la tratament; încărcătura mutațională a
cancerelor umane
• B. Sarcina mutațională Datele sunt numărul mediu de mutații somatice per milion de
baze plus sau minus intervalul, observate pentru unele cancere
umane majore.

Rețineți că ordonata este o scară logaritmică. În 7042 de

specimene de cancer au fost cuprinse între 100 și 1.000.000 de
mutații detectate per specimen de tumoră, cu un interval de 30
până la 1000 de ori între specimenele individuale dintr-un singur
tip de cancer
O sarcină tipică de mutații de 10 mutații somatice per megabază
(= 30.000 per genom de 3 × 109 perechi de baze) rezultă în
aproximativ 150 de mutații în aminosecvențe acide care pot
modifica funcția proteinelor, sensibilitatea la medicamente și
antigenicitatea.
Astfel de date au fost analizate din punct de vedere al
probabilității de formare a specificului neoantigene care permit
sistemului imunitar să facă distincția între celulele tumorale și
cele normale și sunt factori de importanță în imunoterapia
cancerului(Schumacher și Schreiber, 2015).

Adeno, adenocarcinom; SCC, carcinom cu celule scuamoase;

SCLC, cancer pulmonar cu celule mici.
 Puncte cheie
Deși multe medicamente antineoplazice au o activitate similară (adică ele
interferează într-un fel cu diviziunea celulară), utilizările lor sunt nu neapărat
asemănătoare.

Medicamentele alchilante interferează cu procesul de divizare celulară a

celulelor maligne si normale. Medicamentele alchilante pot antagoniza efectele
medicamentelor antigută prin creșterea nivelului seric de acid uric.

Contraindicatii- dintre antibioticele antineoplazice includ o scădere a niveluri

plasmatice de digoxină, toxicitate pulmonară, un aditiv efect deprimant al
măduvei osoase, un răspuns scăzut la vaccinurile cu virus vii și un risc crescut
de sângerare.
 Puncte cheie
Apar efecte depresive aditive ale măduvei osoase când se administrează
medicamentele inhibitoare mitotice cu alte medicamente antineoplazice sau
radioterapie.

Pentru că medicamentele antineoplazice afectează celulele canceroase şi

celule normale cu proliferare rapidă (adică celule din măduva osoasă, tractul
gastrointestinal, tractul reproducător și foliculii de păr), reacțiile adverse apar
ca urmare a acţiunii asupra acestor celule.

Reacții adverse comune la multe dintre medicamentele antineoplazice includ

suprimarea măduvei osoase, greață, vărsături, stomatită, diaree,alopecie
Sumarizarea efectelor toxice produse de agenții
chimioterapeutici (Chemo Man)
 Prezentare caz clinic

Pacient de sex feminin, 50 de ani, se

prezintă la Serviciul de Urgențe al
Spitalului cu următoarele simptome:
Tuse
neproductivă Hemoptizie Pacienta se
Dispnee la
de timp de 1 plânge că a
efort
aproximativ săptămână tușit sânge
2 luni
 Istoricul pacientei

Alte patologii prezente:

Antecedentele heredocolaterale și
familiale:
• Hiperlipidemie
• DZ tp 2
• Tatăl a decedat de cancer colorectal la vârsta de 68 de ani
• Căsătorită, locuiește cu fiul și fiica sa
• Fumătoare, 1 pachet de țigări/zi x30 ani
• Utilizează ocazional alcool
• Nicio expunere recentă cunoscută la TBC
Medicația curentă

Acid folic 1 mg p.o/zi

Sulfat feros 325 mg p.o./zi

Simvastatină 20 mg p.o./zi

Metformin 500 mg p.o./zi

IPP – 40 mg p.o./zi

AINS (toate)
 Examen clinic
femeie caucaziană, u;or
supraponderală, în
ușoară suferință, T= 37,2 Fără splenomegalie sau Tranzit abdominal
C, fără dureri de cap, hepatomegalie normal
amețeli sau vedere
încețoșată

La nivel cutanat se Cardiac: suflu sistolic

Organele genitale
remarcă piele uscată, cu uşor modificat pe partea
normale
pete dar fără leziuni laterală stângă

reflexele
Gâtul suplu, fără Plămânii: Wheezing în
neurosenzoriale și
limfoadenopatie raluri
motorii intacte
 Examene paraclinice
• Radiografia toracică relevă o posibilă masă în lobul superior
drept
 Evaluare
Pacientă cu hemoptizie,
debut nou, internată
pentru evaluarea unei
posibile mase pulmonare

Scanarea CT toracică a
Are în antecedente
evidențiat o dimensiune
anemie, hiperlipidemie
de 2,5 cmx2cm cu masă
și DZ tip 2
pulmonară dreaptă

S-a efectuat
bronhoscopia și s-a
evidențiat Carcinom
pulmonar cu celule
scuamoase
Evaluare
S-a efectuat
mediastinoscopia
pentru a determina
rezecabilitatea
tumorii
Biopsia a evidențiat:
Cancer pulmonar fără
celule mici (NSCLC),
stadiul IIIB
nerezecabil cu
metastaze

în ganglionii
mediastinali
contralaterali
 Cerințe
Identificarea problemei:
• Identificați problemele de terapie medicamentoasă ale acientului
• Ce semne, simptome și alte informații indică prezența acestui tim de
cancer?
• Care este scopul tratamentului pentru cancer la acest pacient?

Alternative terapeutice?

Ce regimuri chimioterapeutice pot fi luate în considerare?

Ce terapii nonmedicamentoase pot fi utilizate?

 Planul optim

Proiectați un regim chimioterapeutic specific pentru a trata acest pacient și

explicați de ce ați ales acest regim

Ce măsuri suplimentare ar trebui luate pentru a asigura tolerabilitatea regimului și

pentru a preveni efcetele adverse?

Ce informații suplimentare de laborator și clinice sunt necesare înainte de

adinistrarea chimioterapiei?

Calculați suprafața corporală a pacientului, clearance-ul creatininei și cantitatea

fiecărui medicament care trebuie adminstrată în funcție de regimul ales
 Evaluarea rezultatelor

Ce parametri clinici și de laborator trebuie evaluați?

Monitorizarea terapiei și a reacțiilor adverse

Ce informații ar trebui furnizate pacientului pentru

optimizarea terapiei și minimizarea efectelor adverse?
Evaluarea clinică a pacientei după începerea terapiei

La un moment
dat, pacienta a
prezentat nivelul
Scădere în
de calciu seri de
greutate, febră
12 mg/dl,
neutropenică,
albumine de 1,9
anemie, greață,
g/dl, cu simptome
vărsături, infecții
de slăbiciune,
confuzie, greață
și vărsături
 Probleme de corectat (Cerințe)

Ce modalități de tratament pot fi utilizate pentru a corecta hipercalcemia?

În urma terapiei cu paclitaxel/carboplatin (3 cure), CT toracic arată o creștere a dimensiunilo

masei inițiale și câteva noi suspecte

Ce obțiuni de tratament sunt disponibile pentru pacient în acest moment

Proiectați un regim chimioterapeutic specific pentru tratarea acestui pacient

La RMN-cerbral au fost evidnțiate leziuni cerebrale
multiple, cel mai probabil metastaze cerebrale

Cerințe:

• Prezentați pe scurt obțiunile (medicament și nonmedicament)

pentru tratarea metastazelor
• Analizați interacțiunile medicamentoase importante din
punct de vedere clinic pentru pacienții cu cancer
• Care este rolul agenților anticonvulsivanți în acest caz? (a
primit fenitoină)
 Decizia medicului asupra terapiei oncologice
• A prescris erlotinib
• Prezentați regimul igeno-dietetic în cazul acestui pacient

Obs: peste 90% din cancerele pulmonare sunt atribuite

fumului de țigară!
Bibliografie
• Color Atlas of Pharmacology, 3rd edition, revised and expanded, Heinz Lüllmann, Lutz
Hein, Klaus Mohr, Detlef Bieger, 2005
• Neterrs, Illiustrated Pharmacology, 2005
• W. Renee Acosta, Pharmacology for healt professionals, Second Edition, 2013; Wolters
Kluwer
• Joseph T. Dipiro, Gary C. Yee, L. Michael Posey, Stuart T. Haines, Thomas D. Nolin, Vicki
Ellingrod, Pharmacotherapy a Pathophysiologic Approach, Eleventh Edition, 2020
• Marie A. Chisholm-Burns, Terry L. Schwinghammer, Patrick M. Malone, Jill M. Kolesar, Kelly
C. Lee, P. Brandon Bookstaver, Pharmacotherapy- Principles & Practice, Fifth Edition, 2019
• Goodman & Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw Hill Medical,
12th Edition
• Bertram G. Katzung, Anthony J. Trevor, Basic & Clinical Pharmacology, McGraw Hill
Education Lange, 13th Edition
Vă mulțumesc pentru atenție!