Tumorile benigne şi maligne

ELEMENTE DE BIOLOGIA CANCERULUI

Cancerul este un termen generic care grupează un număr mare de afecţiuni

din punct de vedere al originii, al mecanismului de apariţie şi al evoluţiei şi care au
ca element comun proliferarea celulară necontrolată.

Caracteristici:

• populaţie celulară a cărei creştere scapă de sub controlul mecanismelor de

reglare homeostazică. Această populaţie îşi are originea, de cele mai multe
ori, într-o singură celulă suşă transformată, sau în anumite cazuri în mai
multe celule suşe

• Celula maligna –> clon celular –> tumora cu dezvoltare spontana –>
extensie locala sau la distanta –> deces

• relaţie complexă de natură biologică între tumoră şi gazdă

• boala canceroasă este o tulburare genetică

• celulele canceroase prezintă anomalii cariotipice, anormalităţi de

număr şi/sau structură

• Modificări ale genelor legate de apoptoză

• anumite sindroame moştenite (polipoza familiala, neurofibromatoza)

- risc crescut de cancer

• Celulele se pot transforma devenind maligne prin acţiunea unor

agenţi carcinogeni care produc leziuni la nivelul moleculelor de ADN

Celula canceroasă
• evoluţia celulelor stem (diferenţierea la forme mature, autoreplicarea,
moartea)

• mutaţii genetice –> celule maligne

 • Evidenţe experimentale şi clinice demonstrează capacitatea unei singure
celule de a genera un clon malign (teorie monoclonală).

• în anumite situaţii cancerele pot lua naştere din mai multe celule
transformate simultan, care produc mai multe clonuri, sugerând că un
cancer poate fi şi policlonal

• mutaţii adiţionale -> subgrupuri de celule maligne care sunt dominante

• Caracteristici morfologice comune: 

• hipercromatism

• modificări de formă şi volum componente celulare

• există mai multe celule aflate în mitoză faţă de ţesuturile normale

• mai puţin bine diferenţiate decât celulele normale

• Semnale ce induc proliferarea celulara

• endocrine (emitere la distanţă)

• paracrine (emitere în jurul celulelor care secretă);

• autocrine (emitere în propria celulă);

Factorii proliferării celulare sunt reprezentaţi de cei hormonali sau cei de creştere

• Celula malignă, spre deosebire de celula normală, are capacitatea de a

invada ţesuturile din jur şi de a forma metastaze la distanţă

• Metastazarea:

• Sistemul de adeziune intercelulară dispare

• distrugerea spaţiilor intercelulare si a membranei bazale

• Migrare limfatica, vasculara si in cavitati naturale

• Celula canceroasa = autonomie functionala cu un potenţial nelimitat de
multiplicare

• Modificari ale celulei canceroase:

• Transformarea -modificări morfologice şi capacitatea de a produce noi

tumori dacă celulele respective sunt transplantate la un primitor singenic

• alterarea inhibiţiei de contact

• alterarea inhibiţiei de contact a mişcării

• alterarea inhibiţiei de contact a diviziunii

• modificări funcţionale ale membranelor

• Cancerul = boala a membranelor celulare

• alterări ale comunicării intercelulare

• modificări ale receptorilor de pe suprafaţa membranei – numar sau forma

• alterări ale permeabilităţii şi transportului transmembranar

• alterările joncţiunilor intercelulare

• alterarea sarcinilor electrice ale suprafeţei celulare.

• alterări ale enzimelor de suprafaţă: proteaze, glicozidazele şi colagenazele -

reglarea proceselor de creştere

• alterări în compoziţia membranelor celulare – scăderea cantităţii de

glicoproteine

• modificări antigenice - antigene asociate tumorii - pot fi întâlnite şi pe

celule normale, dar expresia lor este foarte redusă pe celulele mature în
raport cu celulele tumorale

• Ex: CA19-9, CA 125, alfafetoproteina, ACE,

• modificări genice
• Proto-oncogena (normala) -> oncogena : diferenţă limitată la singură bază
dintr-o secvenţă de 5000 de nucleotide

• mutaţiile la nivelul genelor reprezintă cauze pentru cancer

• Pentru edificarea unui fenotip tumoral este nevoie de intervenţia mai

multor oncogene:

• gene implicate într-o susceptibilitate individuală crescută

• gene de reparare a ADN-ului

• genele implicate în metabolismul carcinogenilor exogeni (cyt P450)

• genele propriu-zise ale cancerului - oncogenele.

Nucleul:

• modificările de formă - lobulare şi zimţuire, protruzia nucleara

• modificările dimensiune : crestere volum,

• anomalii de distribuţie a cromatinei şi hipercromazia nucleară: creştere a

heterocromatinei , ea fiind dispusă în apropierea membranei nucleare

• modificările de număr: multinucleerea

• Nucleolul – crestere in dimensiuni, forma neregulata, crestere numar

nucleoli

• Citoplasma – raportul nucleu/citoplasma

• EVOLUŢIA NATURALA A CANCERULUI= evolutia stadiala individuala sau la

grupe populationale

• Determinata de :

• factorii carcinogenici
 • posibilităţile de apărare ale gazdei

• entităţile morbide co-existente

• celulele şi ţesutul de origine

• factorii imunologici

• factorii genetici

Faza preclinică - perioada de latenţă sau de inducţie tumorală – fenomene

moleculare şi celulare - cancer fără manifestări clinice şi imagistice

• Durata variabila pana la 10-15-20 de ani

• până la carcinomul in situ este imposibilă detectarea unor anomalii

moleculare sau celulare sugestive pentru cancer

• Scop în oncologie - cel puţin 75% din cancere să fie diagnosticate în

faza de carcinom in situ (care este vindecabil în proporţie de 100%)

Faza clinică – simptomatic si diagnosticabil

1. Iniţierea

• Mutatii celule stem prin expunere la carcinogen

• Leziuni reversibile prin reparare ADN

2. Cresterea - expansiune clonala selectivă a celulelor iniţiate, favorizată de

agenţii fizici, chimici, microbieni şi virali

3. Promotia - acţiunea unui agent promotor asupra unei celule iniţiate.

• Agentul promotor nu este carcinogenic pentru celula non-iniţiată

• proliferarea celulelor iniţiate şi selectarea clonală a acestora

• nu este aditivă şi poate fi reversibilă, are o evoluţie de lungă durata

 4. Conversia

-10-1000 celule maligne – evolutie reversibila sub factori interni,

imunologici

5. Propagarea sau dezvoltarea (carcinom in situ)

• Creşterea numărului celulelor canceroase în ţesutul de origine

• Factorii externi par să aibă o influenţa mică

• Factori interni: hormonali, etc.

• Absenta simptomelor

• tumora este avasculară, membrana bazală nu este depăşită

• Celulele tumorale se hrănesc prin difuziune şi imbibiţie

• 6. Progresia - dezvoltarea masei celulare neoplazice, creşterea autonomiei

celulare şi creşterea capacităţii invazive şi de metastazare

• momentul de trecere între etapa ocultă a cancerului şi cea clinică

Invazia locală -depăşirea membranei bazale, infiltrarea structurilor subiacente

• scăderea adezivităţii celulelor maligne

• ataşarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazală

• locomoţia celulelor maligne

• interacţia dintre celulele maligne şi ţesutul gazdă.

• dezvoltarea locală a tumorii

Dezvoltarea locală a tumorii

• Depinde de :

• Timpul de dublare al tumorii

 • Agresivitatea celulara

• Capacitatea de aparare a gazdei

• 3 compartimente celulare:

• compartimentul celulelor în repaus (GO);

• compartimentul celulelor în diviziune (G1, S, G2, M);

• compartimentul celulelor care mor.

• Moartea acestor celule se datorează inegalităţii vasculare în tumoră

• Dacă nu se intervine terapeutic tumora poate înlocui organul în totalitate

• extensia procesului tumoral se produce la organele şi ţesuturile vecine

Complicatii evolutive

• Complicaţii directe

• Hemoragia prin erodarea vaselor – hemoragie oculta- anemie

• Vas de calibru mare - hemoragie interna

• Obstrucţia- insuficienţă renală, insuficienţă respiratorie, ocluzie

intestinală

• Fistulizarea - fistule vezico-vaginale, recto-vezico-vaginale, perforaţii

digestive

• Compresiunea – sindromul mediastinal, compresiunea pe măduva

spinării, insuficienţa renala

• Complicatii indirecte

• Infecţiile bacteriene şi virale

• Sindroame paraneoplazice

• endocrine
 • hematologice

• musculo-cutanate

• neurologice

• osteo-articulare

• gastrointestinale

• Renale

• substanţe polipeptidice cu activitate hormon-like

• eliberarea unor prostaglandine, enzime sau antigeni oncofetali

• modificări ale imunităţii

Metastazarea

• Migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare în alte ţesuturi şi

organe, aflate la distanţă

• Dezvoltare independenta

• desprinderea celulelor maligne din masa tumorală primară;

• pătrunderea celulelor maligne în vasele sangvine sau/şi limfatice;

• vehicularea acestora în torentul circulator;

• oprirea în microcirculaţia organelor sau ţesuturilor unde se dezvoltă

micrometastaza;

• extravazarea din microcirculaţie;

• nidarea celulelor maligne în respectivele ţesuturi sau organe;

• dezvoltarea coloniilor de celule tumorale.

Căile de metastazare
• vasculară: capilarele de neoformaţie – circulatia generala – distrugere
partiala – agregare cu formare de microembolusuri tumorale – oprire in
microcirculatia unui organ

• Limfatică: sub forma de coloana in capilarul limfatic – ggl. limfatici

proximali si apoi diseminare limfatica sau hematogena – bloc adenopatic

• Peritoneală – tumori ovariene sau digestive

• Bronhica – cancere pulmonare

• Calea LCR – tumori cerebrale

• Extensie perineurala

ETIOPATOGENIE

• Etiologie multifactoriala (factori de risc)

• factori exogeni (din mediul inconjurator) - 80-90% din totalitatea

cancerelor

• Factori endogeni

• Radiatiile ionizante

• De tip electromagnetic (fotonic): raze X , gama

• De tip corpuscular: electroni, protoni, particule alfa, etc

• Explozii nucleare – leucemii, caner pulmonar, mamar, colo-rectal,

urinar, ovarian

• Metode diagnostic ionizante

• Expuneri profesionale: mineri, laboranti, etc

• Mecanism: inducere leziuni la nivelul AND

• Doza, timp de expunere, tesut iradiat

• Radiatii ultaviolete – carcinoame cutanate zone expuse

• Traumatismele – mici si repetate asupra unor cicatrici, nevi pigmentary,

fistule cornice

• Factori chimici

• Organici: hidrocarburi policiclice, amine, nitrosamine, pesticide,

ierbicide, aditivi alimentari, subst. cosmetice

• Anorganici: Cr, Ni, As, Az, Cd

• Medicamente: cloramfenicol, ciclofosfamida, fenacetina,

dietistilbestrol, testosteron

• Uleiuri minerale

• Alcoolul

• Fumatul

• Micotoxinele

• Factori alimentari

• Regim bogat in grasimi animale si dulciuri: cancer mamar, ovarian,

endometru

• Nitrozamine: cancer gastric

• Alcool si fumat: cancere ORL

• Carente vitaminice

• Factori virali: HPV- cancer col uterin, cancere ORL

Factori endogeni – 20-30% din cancere

• Factori genetici
 • transmiterea directă ereditară a unui proces malign sau a unei stări
precursoare

• modificarea unei gene funcţionale

• Tumora Wilms, retinoblastoma, limfoame, etc

• Mutatii BRCA: cancer mamar, ovarian,

• Polipoza familiala, neurofibromatoza familiala, sindroame de

agregare familiala

• Factori imunologici

• creştere a frecvenţei tumorilor maligne la bolnavii cu deficite

imunologice

• remisiuni prin administrarea de celule imunocompetente sau prin

stimularea acestora cu citokine.

• Stările precursoare (de graniţă sau precancere)

• Hiperplaziile

• Displaziile

• Metaplazia

• Sexul – agregare a unor tipuri de cancer

• Tulburari endocrine: hipo/hipertiroidia, obezitatea

• Stresul

Conditii precursoare (precanceroase)

• stări biologice, histologice şi/sau clinice cu o mare tendinţă de a evolua

către un cancer invaziv

1. protooncogene activate (oncogene): gena BRCA

 2. Anomalii cromozomiale: trisomia 21, sdr Klinefelter

3. Polipoza rectocolică

4. Xeroderma pigmentosum – defecte de reparare ADN

5. Anemia Fanconi – LAM

6. Sindromul de ataxie – telangiectazie – limfoame

7 Neurofibromatoze de tip I – glioame

8 Cancerele familiale multiple

Leziuni precursoare (precanceroase)

• Apar ca urmare a acţiunii unor agenţi cunoscuţi externi sau interni

• leziuni histopatologice care sub influenţa factorilor de risc pot evolua către
un cancer

• HIPERPLAZIE –>METAPLAZIE –>DISPLAZIE –>CARCINOM IN SITU

• Hiperplazia -formarea în exces a unui anumit tip de ţesut histologic normal

• Metaplazia - transformarea morfologică şi chiar funcţională a unui ţesut

diferenţiat într-un alt tip de ţesut diferenţiat

• Displazia - leziune mai complexă în care întâlnim atât anomalii celulare cât
şi arhitecturale în ţesuturile adulte

• Carcinomul „in situ” - proliferare histologică malignă, care însă nu a depăşit

membrana bazală

ELEMENTE DE DIAGNOSTIC CLINIC Şl STADIAL

• Prognosticul in cancer – certitudinea, precocitatea diagnosticului si

corectitudinea tratamentului

• stabilirea cât mai corectă a extensiei reale a bolii= stadializare

 - diagnosticul de certitudine (malignitate);

- tipul histologic al tumorii;

- gradul de diferenţiere;

- markerii de prognostic;

- clasificarea pTNM.

• nu este permisă începerea nici unui tratament specific bolii canceroase fără
un diagnostic de certitudine,

• diagnostic precoce: stabilirea certitudinii de cancer în stadiile curabile ale

acestuia, respectiv în stadiul I şi II

• Vindecare peste 50% din cazuri

• Vindecarea = remisiunea completă a tumorii sau îndepărtarea acesteia,

bolnavul trăieşte fără semne de boală durata medie de supravieţuire a
populaţiei din ţara respectivă şi nu moare de cancer

• Diagnostic precoce

• Infraclinic: metode paraclinice si de laborator

• Clinic: stadiul I si II

Factori implicaţi în diagnosticul precoce

• Bolnavul – adresare la medic la aparitia simptomatologiei

• Medicul – examen clinic complet

• Screening – explorare aplicata la o populatie asimptomatica in scopul

stabilirii suspiciunii de boala

• Localizarea tumorala: organele profunde – dificil de explorat

• Evolutia naturala a bolii – cancere cu evolutie locala lenta

• Etapele diagnosticului:

• Investigatia clinica

• Investigatii paraclinice

• Investigatii de laborator

Examenul clinic

• Anamneza

• Semne directe de cancer

• Tumora: primitiva/secundara, poate fi perceputa de bolnav

• Ulceratia

• Semne indirecte de cancer

• Scurgeri anormale

• Semne de compresiune: tub digestiv, mediastin, cai urinare, nervoase

• Semne de stenoza si obstructie intrinseca- tardive, tumori avansate

• Prurit: b Hodkin

• Dispareunia – cancer genital

• Repulsia fata de alimente sau tutun

• Sdr. paraneoplazice

• Examen clinic complet general si local

Investigatii paraclinice

• Radiologice: tomografie cu civ, PET-CT, mamografia digitala, arteriografie,

etc

• Metode radioizotopice: tiroida, ficat, rinichi, metastaze osoase

 • Identificarea ggl sentinela

• Ecografia

• Rezonanta magnetica nucleara

• Endoscopia: digestiva, urinara, bronsica, mediastinoscopie

• Laparotomia/laparoscopia

• Toracoscopia

Metode de laborator

• Anemia in cancere digestive, ginecologice

• VSH crescut

• Leucocitoza/leucopenia paraneoplazica

• Trombocitoza

• Fosfataza alcalina- metastaze osoase

• Determinari antigenice:

• ACE, alfaFP- cancere avansate digestive

• PSA –cancer prostatic

• CA 19-9 – adenocarcinoame digestive, pancreas

• CA 15-3, TAG 72 - cancer mamar

• CA 125- cancer ovar

• Modificari de expresie genica: BRCA, K-ras, c-Her/neu,

• Citologia exfoliativa- ex. Papanicolau

• Citologia prin punctie-aspiratie

• Core-biopsy
• Biopsia incizionala

• Biopsia excizionala

• Limite metode de diagnostic:

• rezultate fals pozitive: bolnavul nu are tumora dar explorarea

sugereaza contrariul

• fals-negative: explorarea afirma ca pacientul nu are tumora dar in

realitate aceasta exista

Clasificarea stadiala a tumorilor maligne

• Clasificarea TNM (Tumor Nodes Metastases)

• Stabilirea indicatiei terapeutice

• Rol prognostic

• Aprecierea rezultatelor tratamentului

• Schimburi de informatii si in scop de cercetare

• Grupare pe stadia clinice prin combinare TNM

• fiecare localizare a cancerului va avea un cod

• Apreciere TNM- examene minime obligatorii

• Se alege stadiul cel mai avansat – supraevaluare

• Clasificarea preoperatorie: c-TNM, histopatologica: p-TNM

• Gradul de diferentiere histopatologica

• G1/ G2/G3/G4 – bine->nediferentiat

• Invazia limfatica: L0,L1

• Invazia vasculara: V1, V0

• Tumora reziduala dupa tratament

• R0- nu exista tumora reziduala

• R1- microscopica

• R2- macroscopica

Factori de prognostic in cancer

• Starea biologică – insuficientele viscerale

• Stadiul clinic al bolii – extensia locala, regionala si la distanta

• Varsta –

• Prima metoda terapeutica din cadrul strategiei terapeutice

• Continuările de evoluţie, recidivele şi diseminările la distanţă nu mai

pot fi tratate cu rezultate similare

• Factori histopatologici:

• Dimensiunea tumorii, nivelul de invazie in profunzimea organului

• Tipul histologic al tumorii

• Starea ggl

• Gradul de diferentiere tisulara

• Invazia intralimfatica si intravasculara

• Receptori de suprafata ai celulei canceroase: hormonali, etc

• Amplificare oncogene

Epidemiologie descriptivă

• Valoarea reala – inregistrarea corecta si prelucrarea exacta a datelor

• Incidenţa - numărul cazurilor noi de cancer ce apar într-o anumită perioadă
de timp, într-o comunitate populaţională bine delimitată geografic, la 100
000 de locuitori

• Mortalitatea

• Prevalenta - numărul cazurilor noi şi vechi de boală la un moment dat

• Registre de cancer: spitalicesc, national

PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT ÎN CANCER

• chirurgia;

• radioterapia;

• chimioterapia

• hormonoterapia;

• terapia biologică;

• terapia genetică;

• hipertermia;

• terapia cu vaccinuri

• Individualizarea tratamentului si asocieri terapeutice

• Comisie multidisciplinara

Tratamentul chirurgical

• principalul mijloc utilizat ca tratament în peste 90% din cazurile de cancer

• profilactic - îndepărtarea chirurgicală a unor leziuni precursoare

• diagnostic - prin recoltarea materialului pentru examenul histopatologic

• terapeutic cu rol:
 • curativ,

• paliativ

• citoreducţional.

Tratamentul chirurgical cu intentie de radicalitate

• Vindecarea bolnavului

• Limitele exerezei - rezecţia în ţesut sănătos/ sacrificii mari din organul sau
ţesutul afectat

• Evitarea recidivei sau a continuarii de evolutie

• comportamentul fiecărui tip de cancer din punct de vedere al evoluţiei

locale microscopice

• Rezectii in bloc – tumori cu extensie la organele din jur

• Limfadenectomia – cancere cu metastazare ganglionara

• Adenopatie microscpica/macroscopica

• Tratamentul chirurgical paliativ - rezolvarea chirurgicală a unor simptome

grave, creând o stare de confort bolnavului şi uneori prelungind durata de
supravieţuire

• Ex: stenoze digestive, hemoragii, sindroame dureroase, cancere ulcerate,

suprainfectate

• Tratamentul chirurgical citoreductiv - reducerii maxime a unei mase

tumorale (debulking surgery) – tumora reziduala cat mai mica

• Ex: cancer ovar, adenopatii dupa cancer testicular

• Metastazectomie – metastaze unice hepatice, cerebrale, pulmonare

• Intervenţiile tip second-look – după controlul tumorii primare la un pacient

ce nu are semne clinice, biologice şi imagistice de recidivă
Chirurgia în scop hormonosupresiv – cancere hormonodependente

Radioterapia

• efectul citotoxic al radiaţiilor ionizante – raze X, gama

• RT externă - plasarea sursei de iradiere la distanţă

• locală -strict la nivelul tumorii,

• Loco-regională (organul bolnav şi ariile limfatice regionale)

• Brahiterapia – sursa in contact cu tumora

• Interstiţială – surse direct in tumora

• Endocavitară – ex: cancer col uterin

• de contact – cancere cutanate

• Radioterapia metabolică – radioizotop ce se administrează sistemic şi se

acumulează în tumoră (cancer tiroidian)

• Curativa/paleativa/intraoperatorie

Chimioterapia

• Distrugere AND celula tumorala, active pe celule cu rata mare de

multiplicare

• Rezistenta la CHT:

• Zone de penetrabilitate scazuta: meninge, testicul

• Celule in faza G0 sau G1

• Defecte de transport membranar, metabolizare crescuta, enzyme

inhibatoare

• monochimioterapie
• Polichimioterapie - asocierea de mai mulţi produşi activi pe un anumit tip
de tumoră , droguri ce-şi potenţează reciproc efectul, cu reducerea
toxicitatii generale

• orală, intravenoasă, intraarterială, intramusculară sau locală (endovezicala,

intraperitoneala, intrapleurala)

Chimioterapia – toxicitate

• Imediata – se mentine 10-12 zile

• Tesuturi cu reinnoire rapida: mucoasa digestive, tes. Hematopoietic

• Tardiva: oligospermie, inhibare functie ovariana, actiune teratogena

• Indicatii:

• Vindecarea bolii: boala trofoblastica, unele leucemii, limfoame

• CHT neoadjuvanta: obţinerea unor remisiuni şi stabilizarea bolii

pentru tumorile avansate, poate fi urmata de chirurgie

• CHT adjuvanta: dupa chirurgie, la tumori cu factori de prognostic

defavorabili sau pentru tratamentul bolii reziduale

• CHT paliativa: prelungirea supravietuirii

Hormonoterapia

• Tumori hormone-dependente: san, prostate

• HT ablativa: deprivarea organismului prin extirparea chirurgicală,

radiologică sau chimica a principalelor surse naturale de hormoni

• HT antagonizantă – blocarea receptorilor hormonali

• Terapia biologica

• Produsi cu efecte antiblastica:

• - alfa si beta IFN

• - IL 2,4,6,14,15

• - TNF

• - Anticorpi monoclonali

Hipertermia

• modificări de structură şi permeabilitate la nivelul membranelor celulare;

• modificări cantitative şi calitative ale proteinelor de transport;

• existenţa unor modificări cantitative şi calitative ale receptorilor celulari

• Termoterapia locală

• Termoterapia regională - perfuzii cu un lichid încălzit în circulaţie

extracorporeală + CHT, sau intraperitonela, pleurala