PROCESUL DE METASTAZARE

Definitie
Metastazarea -procesul de rspndire (diseminare)
a celulelor maligne din tumora primar n alte
compartimente (organe, esuturi) ale organismului
(organ sau esut cu care acesta nu este n contact
anatomic).

Metastazarea i invazia local este o caracteristica a fenotipului malign.

Metastazarea in organele vitale duce la decesul organismului gazda.
Aproximativ 30% din pacienii cu cancer prezint metastaze la momentul
diagnosticului. Aproximativ 60% din bolnavi prezint micrometastaze n
momentul diagnosticului.
Metastazarea e responsabila de 90% din decese la pacienii cu cancer.
Boala metastatica este o boala sistemica de aceea terapia de succes a unui
cancer trebuie s includ i tratamente sistemice ( chimioterapia, terapii
moleculare, hormonoterapia).
Etapele cascadei metastatice :

1. Proliferarea tumoral necontrolat;

2. Detaarea celulelor din tumora primar;

3. Invazia matricei extracelulare;

Ataarea (ancorarea);
Distrugerea proteolitic a MB;
Migrarea celulelor maligne prin brea membranei bazale n strom.

4. Angiogeneza;

5. Ptrunderea celulelor tumorale n vasele de snge i limfatice (metastazare

limfatic i hematogen)- intravazarea;

6. Circulaia celulelor tumorale prin sistemul circulator limfatic si sangvin

7. Extravazarea (scparea celulelor tumorale din circulaie);

8. Creterea i dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare;

1. Proliferarea tumorala necontrolata

-apare in urma procesului de carcinogeneza (initiere si promotie)-reprezinta

transformarea unei celule normale intr-o celula maligna cu fenotip invaziv si
metastazant. Este un proces secundar mutatiilor aparute in genele care
controleaza desfasurarea normala a ciclului celular.
Trasaturi fenotipice ale celulei maligne:
-pierderea diferentierii
-cresterea motilitatii
-capacitate de invazie si metastazare

Carcinogeneza este rezultatul dereglarii ciclului celular si mecanismelor de control -

inhibarea genelor supresoare tumorale si activari anormale ale oncogenelor.
Consecinta->perturbarea functionala a punctelor de control ale ciclului celular (6) si
multiplicare celulelor cu defecte genetice care scapa apoptozei.

Lezarea AND duce in mod normal la arestul celulei in G1 prin amplificarea p53 cu
blocarea trecerii celulei din faza G1 in faza S. Pierderea functiei p53 duce la
replicarea anormala a AND ului lezat si supravietuirea celulei.
2. Invazia
Pas important n procesul metastazrii.
Este reprezentat de ptrunderea celulelor maligne prin membrana bazal i
invazia structurilor adiacente.
Matricea extracelular este format din membrana bazal (MB) i stroma
interstiial.
MB este o barier biologic foarte eficace, fiind alctuit din:
Poriunea colagenic (formata din colagen de tip IV, rar de tip V);
Poriunea necolagenic format din fibronectin, laminin i proteoglicani

Este un proces activ n 3 etape:

A. Modificri de adeziune celular- detaarea celulelor tumorale din
conglomeratul tumoral i ataarea (ancorarea) de componentele matricei
extracelulare;
B. Degradarea matricii extracelulare prin distrugerea proteolitic a MB;
C. Migrarea celulelor maligne n strom.
A. Modificarile de adeziune celulara si adeziunea la membrana bazala

Celulele maligne trebuie s interacioneze cu componentele matricii

extracelulare (colagen, glicoproteine i proteoglicani) n diferite etape ale
cascadei metastatice.
Ataarea celulei maligne la structurile MB se face n mod normal prin
intermediul unor structuri numite molecule de adeziune .
- Receptorii pentru laminina
- Integrinele
- Moleculele de adeziune (CAM)
- Caderinele E, N,P.
 B.Distrugerea proteolitic a membranei bazale
Membrana bazal (MB) este o barier fizic ntre celulele epiteliale i
strom. Componentele necolagenice precum glicoproteine i proteoglicani
sunt liganzii pentru integrine permind controlul orientrii i semnalizrii
din interiorul spre exteriorul celulei. Celulele epiteliale i stromale produc o
mixtur din aceste componente care formeaz o reea dens funcional n
jurul celulelor epiteliale.

Proteoliza barierelor tisulare nu este o proprietate unic a celulelor

tumorale, fiind utilizat i n procese normale precum implantarea
trofoblastului, morfogeneza embrionar, remodelarea tisular sau
angiogeneza, dar este limitat ca durat i ca intensitate i este controlat
la mai multe nivele.

Celulele tumorale pot traversa aceste bariere prin modificarea expresiei

receptorilor de suprafa prin care pot adera de componentele MB.
 Dup ataarea celulelor tumorale la MB, sunt eliberate enzime hidrolitice ce vor
degrada matricea extracelular (inclusiv glicoproteinele de adeziune).

Liza MB are loc ntr-o poriune localizat foarte aproape de zona de adeziune
celular, unde cantitatea de enzime proteolitice o depete pe aceea a
inhibitorilor proteazici prezeni n matrice.

Enzimele proteazice actioneaza pe cele dou componente ale MB:

poriunea colagenic
poriunea necolagenic.

Metaloproteaze;
Proteaze serice (serin-proteaze);
Cistein-proteaze i endoglicozidaze;
Aspartaze i treoninaze.
- Metaloproteazele -(MMP)
- sunt o familie de proteine transmembranare capabile s distrug n
anumite condiii matricea extracelular i MB.

3 subgrupe majore de MMP:

- Colagenazele ce degradeaz colagenul fibrilar;
-Stromelizinele ce degradeaz proteoglicanii i glicoproteinele;
-Gelatinazele ce sunt active n mod particular asupra colagenului denaturat
(gelatina).

Activitatea MMP este nalt reglat la mai multe nivele de ctre factori
biologici activi precum factorii de cretere, hormonii, oncogenele sau
promotorii tumorali.
 Proteazele serice
Proteazele serice particip la invazia local prin aciunea asupra
componentei necolagenice a membranei bazale.
S-a demonstrat o activitate crescut a proteazelor serice n
sarcoamele de pri moi (fibrosarcoame), melanoame, cancerele
pulmonare i mamare. 3.

Cistein-proteazele
Cistein-proteazele - catepsinele B, L i D ( enzime lizozomale).
Enzime cu aciune asupra proteoglicanilor din structura matricei
extracelulare. Activitatea endoglicozidazelor a fost evideniat, n
mod particular, n celulele de melanom.
ntr-un interval de dou pn la opt ore dup adeziunea de MB, la
punctul de contact cu celula malign incepe deja sub aciunea
acestor enzime o degradare localizat .
 C. Locomoia celulelor maligne n strom
Mobilitatea celulelor maligne prin brea membranei bazale n strom este
un proces de mare importan, nu numai n invazia local dar i n
migrarea la distan a celulelor maligne.
Locomoia celulelor tumorale se produce prin MB spre strom, la nivelul
zonei proteolizate a matricei extracelulare.
Locomoia celulelor tumorale se produce prin intermediul unor factori
diferii ca origine care joac rol de chemoatractani - derivai din tumor i
din esuturile gazdei precum:
fagmente de colagen;
fragmente de complement;
factori de cretere tumoral: FGF, PDGF, TGF, IFN i , autotaxina;
fragmente sau molecule intacte din matrice precum: fibronectina,
laminina i colagenul.
D. Angiogeneza

Proliferarea i supravieuirea celulelor tumorale este dependent de un aport

corespunztor de factori nutritivi i de eliminarea cataboliilor toxici. Dup o
faz de cretere avascular, n care nutriia s-a fcut prin difuziune simpl
atta timp ct MB a fost intact, nutriia celulelor tumorale este periclitat.
Tumora are nevoie de propriile vase de snge pentru nutriie i dezvoltare.
Procesul de angiogenez (neovascularizaie) este indus de tumor printr-o
varietate de factori. Fenomenul de formare a unei reele vasculare tumorale
proprii din vasele preexistente se numete angiogenez. Angiogeneza este un
proces normal, care intervine n numeroase fenomene precum dezvoltarea
placentei, vindecarea plgilor.
n aceste condiii fiziologice, angiogeneza este nalt reglat, fiind activat numai
pentru perioade foarte scurte de timp i apoi oprit.
 Stimulatori ai angiogenezei
familia factorilor de cretere fibroblastic (FGF)
familia factorilor de cretere a endoteliilor (VEGF),
familia factorilor de permeabilitate vascular (VPF),
IL8,
angiogenina, angiotropina,
factorul de cretere epidermal (EGF),
nicotinamidele,
factorul de cretere trombocitar (PDGF),
factorul de cretere insulinic (IGF1),
factorul de necroz tumoral (TNF)
GCSF
HFG .

Angiogeneza este un proces secvenial in trei etape:

Distrugerea local a laminei bazale endoteliale;
Proliferarea celulelor endoteliale;
Migrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei densa a MB
Activarea celulelor endoteliale

MMP

Eliberarea in MEC

Distrugerea MEC

Migrarea celulelor endoteliale

Diviziunea celulelor endoteliale

Organizarea in tubuli
 Inhibitori ai angiogenezei
Angiostatina
Endostatina
Interferoni
TIMP1, 2, 3
Trombospondina

->inhiba cascada angiogenezei

->blocheaza activitatea celulei endoteliale de a degrada MEC
 Ptrunderea celulelor tumorale n vasele de snge i limfatice
(intravazare)
Odat aflate n stroma interstiial, celulele tumorale ntlnesc vasele
limfatice i sanguine ale gazdei (venule, capilare limfatice) sau vasele de
neovascularizaie cu perei defectuoi, uor de invadat.
Etape: celulele tumorale se ataeaz de faa stromal a vasului,
degradarea membranei bazale ( f subtire n vasele limfatice) i trecerea
printre celulele endoteliale ( migrarea transendotelial) n circulaa
sangvin.

Circulaia celulelor tumorale n vasele de snge i limfatice- citemia

malign
Exista dou ci majore de metastazare sunt pe calea vaselor limfatice
i/sau vaselor de sange.

Metastazele sunt divizate n dou grupe; cele n ganglionii limfatici

regionali, privite ca diseminare limfatice i cele n sedii i organe la
distan, are sunt privite ca urmare a diseminrii hematogene. Diferitele
tipuri de tumori prezint pariculariti specifice de diseminare.
 Metastazarea hematogen
Circulaia sanguin i limfatic reprezint un mediu foarte ostil pentru celulele
tumorale, 80% dintre acestea fiind distruse la acest nivel.

Restul celulelor tumorale circul agregate ntre ele (agregare homeotipic) sau
ataate de trombocite, eritrocite, limfocite (agregare heterotipic). Aceste
embolusuri tumorale sunt acoperite de o pelicul de fibrin cu rol de protecie i
ulterior sunt sechestrate la nivelul micii circulaii. Celulele tumorale arestate n
circulaia sanguin pot supravieui 2-3 sptmni.

Prezena celulelor tumorale n snge (citemia) nu semnific neaprat metastazarea

i prezint o valoare redus ca factor prognostic pentru metastazele clinice.

Distrugerea celulelor tumorale n timpul citemiei poate fi atribuit mai multor

caracteristici ale celulelor tumorale: deformabilitatea, agregabilitatea de suprafa
i moleculelor de adeziune, ct i a unor factori din mediul gazd, precum
turbulenele sanguine, celulele NK, macrofagele i trombocitele.

Celulele tumorale se protejeaz prin legarea de factori de coagulare inclusiv

trombina, fibrinogenul , factorul de cretere tisular i fibrina formnd emboli.
Aceti emboli tumorali sunt mult mai rezisteni att la capcanele mecanice
circulatorii ct i la atacul celulelor imune.
Metastazarea limfatic

Vasele limfatice sunt uor de penetrat pentru c prezint MB subire.

Diseminarea se produce prin locomoia celulelor maligne i prin fenomenul de
permeaie, sub forma unor emboli tumorali compaci ce invadeaz limfaticele din
aproape n aproape (permeaia limfatic).
Metastazarea ganglionilor limfatici urmeaz dispoziia anatomic n sensul drenrii
limfei, n ordinea distribuiei staiilor ganglionare.
Considerat o barier mecanic i imun eficient n calea diseminrii tumorale, s-a
evideniat posibilitatea distrugerii celulelor maligne de ctre celulele
imunocompetente din ganglion, sau dimpotriv, posibilitatea colonizrii maligne a
ganglionului, constituind metastaza ganglionar, cu trecerea ulterioar din
ganglion n circulaia sanguin.
Ganglionii regionali sufer reacii importante n cursul evoluiei tumorii; iniial,
apare histiocitoz sinusal (hiperplazia histiocitar), asociat cu apariia celulelor
dendritice i a macrofagelor foliculare care prolifereaz n centrii germinativi.
Metastazarea la ganglionii regionali este considerat una din primele semne ale
potenialului metastatic i/sau diseminarea la distan.
Exist corelaii ntre modificrile ganglionare i prognosticul neoplaziei.
 Blocarea celulelor tumorale (sechestrarea), adeziunea i
extravazarea

Odat aflai n circulaie, embolii tumorali se ataeaz ferm de stratul intern al

intimei vaselor i sunt sechestrai n teritoriile capilare ale diverselor organe.

Dup sechestrarea celulelor tumorale n snge sau limf au loc urmtoarele

evenimente:
Aderena la endoteliu;
Retracia celulelor endoteliale;
Distrugerea MB vasculare;
Locomoia celulelor tumorale n parenchimul organului gazd.
E.Formarea i creterea metastazelor n sediile secundare- metastazarea
metastazelor.
Celulele tumorale sunt capabile s metastazeze i s colonizeze alte ogane.
Celulele din tumorile metastatice supravietuiesc si se adapteaza noului
micromediu.
Au capacitatea de a se multiplica in noul micromediu - Etapa final a cascadei
metastatice.
n cursul procesului metastatic interaciunea dintre celulele metastatice i
organismul gazd este continu. Semnalele biologice ajunse pe cile autocrine,
paracrine sau endocrine, singure sau n asociere, stimuleaz sau inhib celulele
tumorale n direcia proliferrii, ca urmare a echilibrului pozitiv sau negativ dintre
reglatori.
Prezena factorilor de cretere tisulari inhibitori sau stimulatori este corelat cu
organul specific de metastazare.
Factorii autocrini i paracrini ce controleaz repararea leziunilor tisulare sunt
implicai n stimularea proliferrii n sediile secundare. ntre acetia au fost
identificai: TGF, factorul de cretere al hepatocitelor (HGF) i factorul de cretere
a celulelor epiteliului de colon. Aceti factori eliberai de esuturi determin i
creterea celulelor tumorale.
Celule tumorale invadeaz stroma organului gazd i dezvolt o reea vascular
prin fenomenul angiogenezei, iar apoi reintr n circulaie, determinnd metastaze
secundare.
The physics of cancer: the role of physical interactions and mechanical forces in metastasis
Denis Wirtz, Konstantinos Konstantopoulos & Peter C. Searson
Nature Reviews Cancer 11, 512-522 (July 2011)
 Concluzii:
Boala metastatic determin decesul majoritii pacienilor cu cancer.
Fenomenul de metastazare transform cancerul dintr-o boal de organ ntr-una
sistemic.
Mutaiile genetice, micromediul tumoral i interaciunile cu celulele gazdei
dirijeaz diseminarea metastatic a celulelor tumorale.
Procesul de metastazare este un proces complex, care poate fi mprit n patru
etape: invazia, angiogeneza, intravazarea i extravazarea. Colonizarea celulelor
tumorale necesit capacitatea de a prolifera n esuturi strine i angiogeneza.
Creterea metastazelor reprezint etapa final a numeroase evenimente letale n
urma crora supravieuieste un numr redus de celule.
Specificitatea metastazelor de organ este determinat att de fluxul sangvin ct i
de factorii specifici de organ.
Terapiile sistemice antiimetastatic vor trebui s anihileze numeroase ci
biologice care controleaz proliferaraea, invazia i angiogeneza.
 Bibliogafie
1 Minn AJ, Massague J. Invasion and metastasis. In DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and
Rosenbergs Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 117 -134.
2. McDonnell K, Wellstein A. Cancer metastasis. In Chang AE et al.(eds) Oncology- an evidence-based approach: Springe, New York 2006: 244- 72.
3. Giaccia AJ, Erler JT. The cellular microenvironment and metastases. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds)
Abeloffs Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 33- 48.
4. Miron L. Invazia i metastazarea. In Miron L (ed) Oncologie general. Editura Egal, Bacu: 78- 92.
5. Neoplasia- Metastasis. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N (eds) Robbins and Cotran Pathologicc basis of disease. Seventh edition, Elsevier Saunders,
Philadelphia.2005: 279- 281.
6. Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M ( eds), Molecular cancer biology. Oxford Handbok of Oncology , second edition, Oxford University Press
2009: 3- 15.
7. Khokha R, Voura E, Hill RP. Tumor progression and metastasis: cellular, molecular, and microenvironment factors. In Tannock IF, Hill RP, Bristow
RG, Harrington L (eds). The basic science of oncology. 4th edition, McGraw-Hill Medical Publishing Divison, New York 2005: 205-230.
8. Jouanneau J. Adhesion, motilite et migration cellulaires. In: Lacave R, Larsen Ch-J, Robert J (eds) Cancerologie fondamentale. John Liberty Eurotext,
Paris 2005: 53- 60.
9. Fayette J, Sonia JC. Angiogenesis. In Melstedt H, Schrijvers D, Bakaloukos D, Greil R ( eds): European Society for Medical Oncology- Handbook of
principles of translational reserch. Informa Healthcare 2007: 81- 88.
10. Stephens FO, Aigner KR (eds) Basics of oncology. Springer-Verlag Berlin- Heidelberg 2009: 3-16.
11. Schultz W. Invasion and metastasis. In Schultz AW(ed) . Molecular Biology of Human Cancers-An Advanced Students Textbook, Sringer 2007: 193-
218.
12. Pecolino L. Metastasis. In Pecolino L (ed) Molecular biology of cancer-mecanisms, targets and therapeutics. Oxford University Press 2005: 157-
180.
13. Ruddon RW. Cancer biology. 4th edition. Oxford University Press 2007:207-256.
14. Weber GF.Angiogenesis. In Weber GF.(ed) Molecular mechanisms of cancer. Springer 2007: 369-388.
15. Cernea VI. Celula tumoral i fenotipul malign. In Nagy N (ed) Principii de cancerologie geneal. Ed. Medical Universitar Iuliu
Haegaanu, Cluj Napoca 2007: 37-47.