CAPITOLUL 4

INVAZIA LOCALĂ ŞI METASTAZAREA

Invazia locală, dar mai ales metastazarea, sunt trăsăturile biologice esenţiale ale
fenotipului malign, responsabile pentru majoritatea eşecurilor terapeutice şi
90% dintre decesele prin cancer.

I. Invazia locală
Organismul mamiferelor este alcătuit dintr-o serie de compartimente tisulare
separate unele de altele prin matricea extracelulară (MEC), formată la rândul ei
din membrana bazală (MB) şi stroma interstiţială.
MB este o barieră biologică foarte eficace, fiind alcătuită din două porţiuni:
• colagenică – colagen de tip IV, rareori de tip V
• non-colagenică – fibronectină, laminină, proteoglicani (lanţuri de glicoz-
aminoglicani [cel mai frecvent heparan] legaţi la un nucleu protidic).
Primul pas în procesul invaziei locale şi metastazării este interesarea MEC,
proces activ având ca rezultat pătrunderea celulelor maligne prin MB şi
infiltrarea structurilor adiacente. Achiziţionarea fenotipului invaziv reclamă
modificări în controlul genelor care controlează adeziunea intercelulară şi
degradarea MEC. Conform ipotezei celor trei etape, secvenţa evenimentelor
biochimice din cursul invaziei locale este următoarea:
1. Modificarea adeziunii celulare – detaşarea celulelor din conglomeratul
tumoral („loosing up”) şi ataşarea (ancorarea) de componentele MEC;
2. Degradarea MEC prin distrugerea proteolitică a MB;
3. Migrarea celulelor maligne în stromă.
A. Adeziunea
Celulele maligne trebuie să interacţioneze cu componentele MEC (colagen,
glicoproteine şi proteoglicani) în diferite etape ale cascadei metastatice.
Fenomenele de ataşare se manifestă în principal la nivelul MB, dar şi în timpul
circulaţiei celulelor tumorale în vasele de sânge şi al extravazării acestora.
Interacţiunile intercelulare alcătuiesc reţele care mediază funcţiile intracelulare.
Adeziunea celulei maligne la structurile MB se produce prin intermediul unor
structuri numite molecule de adeziune (cell adhesion molecules, CAM), familie
de proteine care mediază recunoaşterea homeotipică (celule de acelaşi tip) şi
heterotipică (diferite tipuri celulare). Dintre CAM exprimate la suprafaţa celulei
normale, ce se regăsesc şi pe suprafaţa celulei maligne, cele mai cunoscute sunt:
• Receptorii pentru laminină
În contrast cu celulele normale, în cele intens invazive receptorii pentru laminină sunt
amplificaţi şi distribuiţi pe întreaga suprafaţă celulară. Numeroase celule maligne (cancer de
colon, sân) conţin un număr mare de receptori proteici de înaltă afinitate pentru laminină
(neocupaţi).

45
 Invazia locală şi m etastazarea
• Integrinele
Sunt exprimate şi de către celulele normale, având rol în alinierea CAM de la suprafaţa celulei
(ex. fibronectină, vitronectină, laminină, colagen) cu componentele citoscheletului (ex. talină,
actină), ceea ce duce la modificarea formei celulei. Celulele epiteliale neoplazice pot exprima
nivele crescute de integrine normale, şi produc altele, ce nu sunt prezente şi în ţesuturile non-
neoplazice. Ca şi în cazul receptorilor de laminină, pare să existe o corelaţie între expresia
anumitor integrine (ex. integrinele α4ß1 în melanom) şi capacitatea celulelor de a metastaza.
• Caderinele
Sunt o familie de CAM calciu-dependente, împărţită în trei subclase: caderine E (epiteliale),
N (neurale) şi P (placentare). Caderinele interacţionează cu citoscheletul celular via catenine
(leagă celulele prin interacţiuni proteină-proteină: un capăt – pe domeniul intracelular – la
catenină, şi celălalt la actina din citoschelet). Cateninele se leagă de asemenea de factorii de
transcripţie şi induc expresia genelor în nucleu. Adeziunile intercelulare sunt mediate de E-
caderinele exprimate la nivelul joncţiunilor intercelulare; modificările în expresia acestora
permite celulelor să se detaşeze din tumoră şi să înceapă migrarea către sistemul vascular sau
limfatic. Reducerea expresiei E-caderinelor este adesea observată în cancerele agresive, ca
rezultat al mecanismelor epigenetice de inactivare, degradării proteasomilor, clivajului
proteolitic sau mutaţiilor. Celulele tratate cu anticorpi care blochează funcţia caderinelor
devin invazive în geluri de colagen, ceea ce indică o creştere a potenţialului metastatic [1,3,5].
B. Distrugerea proteolitică a membranei bazale
Membrana bazală (MB) este o barieră fizică între celulele epiteliale şi stromă.
Componentele non-colagenice (glicoproteine, proteoglicani) sunt liganzi pentru
integrine, permiţând controlul orientării şi semnalizării din interiorul spre
exteriorul celulei. Celulele epiteliale şi stromale produc o mixtură din aceste
componente care formează o reţea densă funcţională în jurul celulelor epiteliale.
Proteoliza barierelor tisulare nu este o proprietate unică a celulelor tumorale,
fiind utilizată şi în unele procese normale – cum ar fi implantarea trofoblastului,
morfogeneza embrionară, remodelarea tisulară (cicatrizarea) sau angiogeneza –
dar este limitată ca durată şi ca intensitate şi este controlată la mai multe nivele.
Celulele tumorale traversează această barieră modificând expresia receptorilor
lor de suprafaţă, astfel încât să poată adera de componentele MB.
De exemplu, va creşte expresia integrinelor care se leagă de laminină şi colagenul de tip IV.
Creşterea expresiei moleculei CD4 permite legarea de hialuronan, un proteoglican din
structura MB, fenomen observat în mai multe cancere umane, inclusiv cel de colon metastatic.
De asemenea, în carcinomul de colon slab diferenţiat apare reducerea expresiei de laminină.
După ataşarea celulelor tumorale la MB, acestea eliberează enzime hidrolitice
(proteaze specifice) ce vor degrada MEC (inclusiv glicoproteinele de adeziune)
şi stroma. Liza MB are loc într-o porţiune localizată foarte aproape de zona de
adeziune celulară, unde cantitatea de enzime proteolitice o depăşeşte pe aceea a
inhibitorilor proteazici prezenţi în matrice şi ser. Sistemele enzimatice implicate
în proteoliză sunt direcţionate spre cele două componente diferite ale MB –
porţiunea colagenică şi cea non-colagenică – şi se pot împărţi în:
• metaloproteinaze matriciale (Matrix MetalloProteinases, MMP);
• proteaze serice (serin-proteaze);
• cistein-proteaze şi endoglicozidaze;
• aspartaze şi treoninaze [5].

46
 ONCOLOGIE GENERALĂ
INSERT 4.1. PROTEAZE SPECIFICE IMPLICATE ÎN LIZA MEMBRANEI BAZALE
Metaloproteinazele (MMP). Sunt o familie de proteine transmembranare capabile
să distrugă în anumite condiţii MEC şi MB. În funcţie de substratul pe care
acţionează, există 3 subgrupe majore de MMP: colagenazele (degradează
colagenul fibrilar); stromelizinele (degradează proteoglicanii şi glicoproteinele);
gelatinazele (sunt active în mod particular asupra colagenului denaturat [gelatina]).
Sinteza şi activitatea acestor proteinaze zinc-dependente în ţesuturile normale este
foarte strict reglată, la mai multe nivele, de către substanţe biologic activi (factori de
creştere, hormoni, oncogene sau promotori tumorali), şi în special de inhibitorii
naturali ai proteazelor (Tumor Inhibitory MetalloProteinases, TIMP1 şi 2 – identificaţi
la nivelul celulelor endoteliale) sau inhibitorii activatorilor de plasminogen (PAI-1);
aceştia pot funcţiona ca proteine supresoare ale invaziei tumorale şi metastazării.
Creşterea activării acestor enzime (MMP sunt sintetizate în stare latentă, şi necesită
un clivaj proteolitic pentru activare) sau expresiei lor în MEC stimulează motilitatea
celulară, degradează componentele structurale ale MEC, generând o paletă largă
de peptide bioactive (ex. forme active de proteoglicani – heparină, hialuronat,
condroitinsulfat), dar şi factori de creştere (ex. VEGF) sau chemokine extracelulare,
intervenind astfel şi în proliferarea celulară sau neoangiogeneză.
Proteazele serice. Participă la invazia locală prin acţiunea asupra componentei
non-colagenice a MB. Tumorile maligne (mai ales sarcoame de părţi moi
[fibrosarcoame], melanoame, cancere bronho-pulmonare şi mamare) determină
activarea factorilor plasmatici, printre care şi cele 2 forme de activatori ai
plasminogenului: de tip urokinază (uPA, descoperiţi în urina umană) şi tisulari (tPA,
extraşi din ţesuturile umane).
Cistein-proteazele şi endoglicozidazele. Cistein-proteazele sunt reprezentate de
catepsinele B, L şi D (enzime lizozomale). Endoglicozidazele sunt enzime active
asupra proteoglicanilor din structura MEC, a căror acţiune a fost evidenţiată, în mod
particular, în celulele de melanom. Prin intermediul acestor enzime, la punctul de
contact cu celula malignă se produce o degradare localizată a MB, într-un interval
de 2 până la 8 ore după adeziune [5,6].

C. Locomoţia celulelor maligne în stromă

Mobilizarea celulelor maligne în stromă, prin breşa provocată la nivelul MB,
este un proces de mare importanţă pentru invazia locală, însă capacitatea lor de
locomoţie va juca un rol esenţial şi în ceea ce priveşte migrarea lor ulterioară la
distanţă.
Primul eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul polului
inferior al celulei. Acesta serveşte ca organit de direcţionare a mişcării celulei şi
ca senzor de chemotaxie. Inducţia pseudopodului este direcţionată şi reglată de
suprafaţa celulei şi implică mobilizarea coordonată a elementelor citoscheletului
ce interacţionează cu suprafaţa internă a MB.
Celula malignă trebuie să-şi adapteze forma la „textura” tisulară adiacentă şi să
genereze o forţă de propulsie necesară pătrunderii şi migrării locale. Aceste
două activităţi sunt îndeplinite cu ajutorul unor organite celulare fibrilare care
intră în alcătuirea citoscheletului:
• actină (filamente lungi care au proprietăţi contractile)
• vinculină (plăci care leagă filamentele de actină în punctele de contact)
În culturi de celulele epiteliale colice s-a demonstrat că pierderea organizării fibrelor de actină
marchează tranziţia de la forme tumorale non-invazive spre cele invazive, maligne. Variantele
celulare înalt metastazante îşi pierd punctele de adeziune determinate de plăcile de vinculină.

47
 Invazia locală şi m etastazarea
Locomoţia celulelor tumorale se produce şi prin intermediul unor factori diferiţi
ca origine, care joacă rolul de chemoatractanţi. Chemotaxia (chemotactismul)
semnifică mobilizarea celulară direcţionată prin factori solubili, spre deosebire
de haptotaxie, ce presupune şi intervenţia unor factori insolubili (laminina,
fibronectina), sau chemokinezie, care indică o motilitate întâmplătoare. Aceste
proprietăţi sunt mediate printr-o varietate de factori derivaţi din tumoră şi din
ţesuturile gazdei, precum: fragmente de colagen, fragmente de complement,
factori de creştere tumorală (FGF, PDGF, TGFβ, IFNα şi β, autotaxina etc.),
fragmente sau molecule intacte din MEC (fibronectină, laminină, colagen).
Celulele maligne sunt capabile să sintetizeze diverşi factori de autostimulare a
locomoţiei (autocrine motility factors, AMF), sinteză care implică activarea
fosfolipazelor C şi A2 şi este controlată de produsul oncogenei H-ras.
În cursul etapelor invaziei locale (ataşare, proteoliză şi locomoţie) se selectează
o populaţie de celule cu fenotip invaziv, capabile să reacţioneze prin adeziune la
colagenul de tip IV, fibronectină şi laminină, şi să migreze intens ca răspuns la
gradientele de laminină şi fibronectină solubile şi insolubile [7,8].

II. Angiogeneza
Angiogeneza este un proces biologic normal, care începe în timpul vieţii fetale
susţinând creşterea ţesuturilor. În condiţii normale, angiogeneza este iniţiată în
anumite procese fiziologice (ovulaţie, ciclul menstrual, sarcină, dezvoltarea
placentei, vindecarea plăgilor) sau patologice (inflamaţie, retinopatie). În aceste
condiţii, angiogeneza este înalt reglată, fiind activată numai pentru perioade
foarte scurte de timp şi apoi oprită.
Dar angiogeneza joacă un rol esenţial şi în creşterea tumorală şi metastazare.
Proliferarea şi supravieţuirea celulelor tumorale, ca şi a celor normale, este
dependentă de un aport corespunzător de oxigen şi factori nutritivi, precum şi de
eliminarea cataboliţilor toxici.
După o fază de creştere „avasculară” (până la circa 2 mm diametru), în care MB rămâne
intactă şi nutriţia celulelor maligne s-a făcut prin difuziune simplă, tumora are nevoie de
propriile vase de sânge pentru nutriţie şi dezvoltare, dar şi (ulterior) pentru iniţierea cascadei
metastatice. Când celulele tumorale sunt localizate la o distanţă mai mare de 200 µm de un
capilar, există posibilitatea ca acestea să moară; această teorie explică de ce, în tumorile solide
de mari dimensiuni, centrul formaţiunii este adesea necrotic.
Angiogeneza este un proces multistadial, secvenţial, ce porneşte de la celulele
endoteliale ale microcirculaţiei (studii recente, de exemplu în cancerul mamar,
au condus chiar la ideea că o creştere a densităţii microvascularizaţiei în ariile
de angiogeneză tumorală constituie un factor important de prognostic negativ).
Implică 2 elemente distincte: proliferarea celulară endotelială şi supravieţuirea
vaselor de neoformaţie, şi necesită trei etape:
• Distrugerea locală a laminei bazale endoteliale;
• Proliferarea celulelor endoteliale;
• Migrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei densa a MB.

48
 ONCOLOGIE GENERALĂ
Mecanismele angiogenezei tumorale (neovascularizaţie, formarea unei reţele
vasculare tumorale proprii) sunt asemănătoare cu cele ale procesului normal,
însă necontrolate şi activate aleator.
Angiogeneza este indusă şi mediată printr-o varietate de molecule – descrise iniţial (1995) de
către J. Folkman sub numele generic de factori angiogenici tumorali (TAF) – eliberate atât de
către tumoră, cât şi de celulele gazdei (epiteliale, endoteliale, mezoteliale, leucocite). Printre
aceste molecule se regăsesc membri ai familiei factorilor de creştere (fibroblastici [FGF],
epidermali [EGF], transformanţi [TGFα/β], insulinici [IGF], derivaţi din trombocite [PDGF],
sau ai endoteliului vascular [VEGF]), factori de permeabilitate vasculară (VPF), angiogenina,
angiotropina, factorul de necroză tumorală (TNF), fibrina, IL8, nicotinamidele etc.
INSERT 4.2. FACTORI DE CREŞTERE ŞI RECEPTORI IMPLICAŢI ÎN ANGIOGENEZĂ
Factorii de creştere vasculari endoteliali (VEGF) şi derivaţi din trombocite (PDGF)
sunt produşi de celulele tumorale, şi joacă un rol esenţial în angiogeneză.
Familia VEGF cuprinde 5 membri, notaţi de la A la E. VEGF-A (alfa) este cel mai
bine studiat, şi care pare a fi cel mai puternic stimulator al angiogenezei, inductor al
proliferării celulelor endoteliale şi inhibitor al apoptozei.; acţionează, în principal, în
fazele iniţiale ale angiogenezei. Familia receptorilor pentru VEGF (VEGFR) are 3
componenţi. VEGFR-1 este exprimat pe celulele endoteliale (generează semnale
proangiogenice), macrofage (promovează inflamaţia, deci şi metastazarea, rolul său
proinflamator fiind incriminat şi în alte procese patologice – de exemplu poliartrita
reumatoidă) şi celulele tumorale (stimulează supravieţuirea acestora). VEGFR-2
(receptorul predominant) este implicat în proliferarea şi migrarea celulară, inducând
semnale de supravieţuire a celulelor endoteliale şi a mugurilor vasculari; blocarea
sa induce apoptoza celulelor endoteliale. VEGFR-3 induce semnale ce stimulează
proliferarea şi creşterea vaselor limfatice, ceea ce poate amplifica metastazarea
ganglionară (locală) şi la distanţă.
Familia receptorilor pentru PDGF este alcătuită din 2 membri, notaţi alfa şi beta.
PDGFR-β iniţiază proliferarea pericitelor şi migrarea lor către vasele nou formate, şi
induce semnale de maturare, întreţinere şi supravieţuire a acestora.
Inhibarea angiogenezei poate fi realizată atât extra-, cât şi intracelular. Au fost
sintetizaţi receptori solubili care se pot lega direct de factorul de creştere, sau
anticorpi monoclonali care se leagă de domeniul extracelular al receptorului său,
blocând interacţiunea factorului de creştere respectiv (şi eventual al altora) cu
receptorul acestora. De asemenea, inhibitorii TKR se leagă de domeniul intracelular
al receptorilor, blocând transducţia semnalului; avantajul acestora este că acţiunea
lor nu depinde de factorul de creştere cu care interacţionează receptorul Inhibiţia
semnalelor de supravieţuire induse de VEGF blochează creşterea tumorii, iar
blocarea PDGFR-β amplifică apoptoza celulelor endoteliale. În modele animale,
blocarea simultană a VEGFR-2 şi PDGFR-β a rezultat în regresia semnificativă a
neovascularizaţiei şi reducerea dimensiunilor tumorale [1,9].

Angiogeneza este un proces complex, coordonat prin echilibrul de factori pro- şi

anti-angiogenici; în condiţii normale, predomină fenotipul anti-angiogenic.
Hipoxia reprezintă principalul stimul al switch-ului angiogenic. În condiţii
hipoxice, proteina hypoxia-inducible factor 1α (HIF1α) nu mai este degradată,
inducând expresia crescută a anumitor gene: CXCR4 (promovează metastazarea
organ-specifică), LOX (gena lisinoxidază indusă de hipoxie), c-met, VEGF etc.
De asemenea, gena von Hippel-Lindau (VHL), responsabilă în mod normal de
supresia expresiei genice induse de hipoxie, prezintă adesea mutaţii la nivelul
celulele tumorale. Alţi determinanţi ai neoangiogenezei sunt: pH-ul scăzut,
inflamaţia (sinteza de ciclooxigenază-2 [COX2], prostaglandine), hipoglicemia.

49
 Invazia locală şi m etastazarea
În condiţii hipoxice, pentru a iniţia şi regla angiogeneza, tumora produce mai
mulţi factori de creştere (VEGF, bFGF, PDGF, TGFβ-1, PlGF, angiopoietin-2),
ce interacţionează cu receptori tirozinkinazici (TKR) de pe suprafaţa a multiple
tipuri celulare, incluzând celulele endoteliale şi pericitele (celule din peretele
vascular, diferite de celulele endoteliale şi musculare, având în principal rol de
susţinere; contribuie şi la supravieţuirea celulelor endoteliale, prin semnale de
contact şi paracrine). De obicei, mai mulţi factori de creştere se pot lega la
acelaşi TKR. Datorită acestei complexităţi, angiogeneza poate fi inhibată pe
multiple căi, însă, pe de altă parte, nu este suficientă inhibarea unei singure
astfel de căi de semnal biologic pentru a stopa formarea de noi vase.
Etapele angiogenezei
Vasodilataţia şi permeabilizarea vasculară
Seria de evenimente ce alcătuiesc neoangiogeneza debutează cu vasodilataţia şi
creşterea permeabilităţii vasculare, ca răspuns la eliberarea de oxid nitric (NO).
Supraexpresia VEGF (stimulată de NO) creşte permeabilitatea vasculară prin
intermediul redistribuirii moleculelor PECAM-1 (platelet endothelial cell
adhesion molecule) şi a caderinelor VE (vasculo-endoteliale). Acest fenomen
permite extravazarea proteinelor plasmatice în spaţiul extracelular şi determină
formarea unei matrice necesare „înmuguririi” celulelor endoteliale.
Degradarea membranei bazale
Pentru a putea migra, celulele endoteliale trebuie să piardă contactul cu celulele
suportive (pericitele), iar matricea extracelulară înconjurătoare trebuie lizată, cu
ajutorul unor enzime specifice, printre care şi metaloproteinazele (MMP).
Angiopoietina-1 amplifică expresia genelor MMP-2, -3 şi -9 şi inhibă TIMP-2.
Proliferarea endotelială şi migrarea celulelor
După liza MEC, celulele endoteliale proliferează sub forma unei coloane care
pătrunde în spaţiul extravascular. Aceşti muguri endoteliali se dezvoltă iniţial ca
nişte corzi fără lumen, formarea acestuia fiind un proces încă neclar. Formarea
lumenului poate fi inhibată, natural, de către trombospondina-1.
Recrutarea de celule suportive şi fuziunea vasculară
Celulele vaselor de sânge mature necesită formarea unei noi MB şi prezenţa de
celule suportive (pericite în vasele mici, celule musculare netede în celelalte)
pentru ca noul vas să se stabilizeze şi proliferarea endotelială să fie inhibată.
Acest proces este mai puţin exprimat în angiogeneza tumorală, ceea ce explică
structura anormală a vaselor şi formarea de reţele anarhice.
Faza finală a angiogenezei, şi anume fuziunea vaselor de sânge (pentru a crea
circuite închise) nu este înţeleasă, mai ales că unele vase de sânge se termină
totuşi „în deget de mănuşă” (dead ended).
Prezenţa de celule endoteliale aberante şi pericite anormale (slab ataşate, uneori
absente), şi neregularităţile MB, contribuie la formarea de vase dezorganizate,
dilatate şi tortuoase. Ţesutul tumoral poate forma un exces de capilare cu flux
sangvin lent, uneori intermitent, ce pot avea în componenţă şi celule tumorale.

50
 ONCOLOGIE GENERALĂ
INSERT 4.3. „CASCADA” ANGIOGENEZEI
1. Celulele hipoxice sau ţesuturile lezate (inclusiv de tumori) produc şi eliberează
factori de creştere angiogenici (proteine) care difuzează în ţesuturile de vecinătate.
2. Factorii de creştere angiogenici (ex. VEGF) se leagă de receptorii localizaţi pe
celulele endoteliale ale vaselor de sânge preexistente în vecinătate.
3. Formarea complexului ligand-receptor determină activarea celulelor endoteliale,
transmiterea semnalelor de la suprafaţa celulei la nucleu, şi iniţierea sintezei de noi
molecule, inclusiv enzime.
4. Enzimele dizolvă mici orificii în MB a tuturor vaselor de sânge de vecinătate.
5. Celulele endoteliale încep să se dividă (proliferează) şi migrează, prin fantele din
MB, spre ţesutul tumoral.
6. Moleculele de adeziune specializate (CAM) şi integrinele (avb3, avb5) servesc ca
şi „crampoane” pe care se dezvoltă mugurii vasculari, împinşi astfel înainte.
7. Alte enzime (MMP) produse local dizolvă ţesuturile din faţa mugurilor vasculari.
Pe măsură ce vasele se extind, ţesutul este remodelat în jurul lor.
8. „Mugurii” endoteliali sunt remodelaţi pentru a forma un tub vascular.
9. Tubii vasculari individuali se interconectează, formând anse vasculare prin care
începe să circule sângele.
10. Vasele de sânge nou-formate sunt stabilizate de către celule specializate (celule
musculare netede, pericite) ce oferă un suport structural. Începe circulaţia sangvină
propriu-zisă prin vase [3].

Vascularizaţia tumorală (anormală din punct de vedere structural şi funcţional)

este rezultatul dereglării expresiei factorilor de creştere proangiogenici şi a celor
inhibitori (Tabel 4.1), al recrutării de progenitori celulari ai angiogenezei din
măduva hematogenă, şi al „memoriei vasculare” a celulelor tumorale.
Tabel 4.1. Factori pro- şi antiangiogenici
FACTORI PROANGIOGENICI FACTORI ANTIANGIOGENICI
Vascular endothelial growth factor (VEGF) Trombospondina-1 (TSP-1)
Basic fibroblast growth factor (bFGF) Angiostatin
Acidic fibroblast growth factor (aFGF) Endostatin
Platelet-derived growth factor (PDGF) Angiopoietina-2 (Ang-2)
Hepatocyte growth factor (HGF) Interferon-α,- γ (IFN-α, IFN-γ)
Epidermal growth factor (EGF) Interleukina-12 (IL-12)
Transforming growth factor α, β (TGF-α, -β) Fibronectina
Tumor necrosis factor α (TNF-α) Tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMP)
Placental growth factor (PGF) Plasminogen activating inhibitor 1 (PAI-1)
Angiopoietina-1 (Ang-1) Acidul retinoic
Interleukina-8 (IL-8) Dopamina

Micromediul tumoral este caracterizat de hipertensiune interstiţială (datorată

hiperpermeabilităţii vasculare), vasele tumorale fiind ineficiente în menţinerea
gradientului dintre presiunea intravasculară şi cea interstiţială; împreună cu
compresiunea vasculară dată de tumoră, lipsa acestui gradient poate împiedica
fluxul fluidelor şi macromoleculelor.

51
 Invazia locală şi m etastazarea
În aceste condiţii, celulele tumorale devin hipoxice, ceea ce induce rezistenţă
atât la chimio-, cât şi la radioterapie.
Hipoxia creşte capacitatea celulei maligne de a supravieţui perioade de timp suficiente pentru
a intra în circulaţie – şi deci potenţialul metastatic – prin creşterea rezistenţei la apoptoză,
datorată: pierderii funcţiei p53, scăderii expresiei moleculelor proapoptotice, şi respectiv
creşterii expresiei celor antiapoptotice (familia Bcl2) şi a factorului de hipoxie tisulară (HIF).
În schimb, terapia antiangiogenică poate normaliza vascularizaţia tumorală
(ameliorând accesul O2 şi agenţilor antineoplazici la celulele tumorale), concept
ce poate explica efectul sinergic al terapiei antiangiogenice şi citostatice.
Terapia antiangiogenică ilustrează perfect progresele terapeutice substanţiale ce pot rezulta
din cunoştinţele fundamentale despre cancer. Descoperirea căilor de semnal angiogenic şi a
modurilor de reglare a acestora a permis obţinerea de noi agenţi antineoplazici (bevacizumab,
sorafenib, sunitinib) cu mecanisme de acţiune diferite faţă de chimioterapia „clasică”.
Celula malignă poate dezvolta însă mecanisme de rezistenţă şi la terapiile
antiangiogenice, prin supraexpresia factorilor proangiogenici sau activarea unor
căi alternative, mutaţia p53 (conferă rezistenţă la hipoxie, amplificând
instabilitatea genică), „mimarea” structurii vasculare sau inducerea de mutaţii în
celulele endoteliale.
Dezvoltarea conceptului de normalizare a vascularizaţiei ilustrează faptul că
oncologia (şi de altfel medicina, în general) rămâne, încă, o disciplină empirică,
şi ipoteze chiar aparent simpliste pot conduce la terapii eficiente.

III. Metastazarea
Metastazarea poate fi definită ca procesul de răspândire (diseminare) a celulelor
maligne din tumora primară în alte compartimente (organe, ţesuturi, fluide) ale
organismului, sau transferul bolii maligne de la un organ la altul, fără ca între
acestea să existe contact anatomic. Actual, metastazarea este considerată o
afecţiune distinctă, comună majorităţii cancerelor umane, care transformă o
tumoră de organ într-o boală a întregului organism (sistemică).
Circa 30% dintre pacienţii cu cancer au metastaze aparente clinic, şi (teoretic) 60% prezintă
micrometastaze la momentul diagnosticului. Doar jumătate dintre pacienţii fără metastaze
evaluabile pot fi vindecaţi prin terapii loco-regionale (chirurgie, radioterapie); din acest motiv,
tratamentul oncologic activ trebuie să includă de cele mai multe ori intervenţii sistemice
(chimioterapie, terapii moleculare, hormonoterapie) [1].
Metastazarea este un proces multistadial, dinamic şi complex, constând dintr-o
serie de procese biologice subtile, interconectate, rezultate din interacţiunile
gazdei cu tumora. Fiecare pas în secvenţa metastatică („cascada metastatică”)
este subiectul unor influenţe multiple, toate fiind indispensabile celulei maligne
pentru a supravieţui variaţiilor de mediu (prin dobândirea de noi mutaţii), şi
permiţându-i să invadeze ţesuturi vecine, să parcurgă sistemul circulator, să
extravazeze în ţesuturi noi, să dezvolte un sistem vascular propriu care să îi
susţină creşterea, şi uneori să permită metastazei să dea naştere la noi metastaze.
Teoretic, toate neoplasmele prezintă capacitatea de a produce metastaze, dar
această trăsătură esenţială a fenotipului malign are o variabilitate considerabilă.

52
 ONCOLOGIE GENERALĂ
Din punct de vedere biologic, metastazarea este un proces puţin eficient, fapt
demonstrat de observaţiile clinice şi experimentale.
Etapa cea mai importantă pentru o diseminare eficace este supravieţuirea celulelor maligne în
circulaţia sangvină/limfatică. Relativ puţine celule (0,1%) ajung la organul-ţintă, dacă rezistă
sechestrării şi distrucţiei circulatorii, dar şi altor interacţiuni potenţial letale cu organismul.
Celule maligne se pot răspândi la distanţă de-a lungul planurilor tisulare sau în
cavităţi, dar căile majore de metastazare sunt vasele de sânge şi/sau limfatice.
Diferite tipuri de tumori prezintă particularităţi specifice de diseminare.
Ex. Cancerul ovarian diseminează cu predilecţie pe seroasa peritoneală, în timp ce sarcomul
de părţi moi metastazează aproape numai visceral (plămân). Cancerele sferei ORL sau cele de
col uterin diseminează spre ganglionii limfatici regionali şi doar rareori spre sedii la distanţă.
Cancerul mamar sau melanomul malign pot să disemineze (chiar precoce) în ambele sensuri.
Înţelegerea bazelor moleculare ale metastazării reprezintă un moment crucial
pentru dezvoltarea şi utilizarea clinică a unor noi mijloace terapeutice destinate
prevenirii metastazării şi, implicit, potenţialei vindecări a pacienţilor [2].
Bazele genetice ale metastazării
Ipoteza conform căreia ar fi necesară doar mutaţia unei singure gene pentru configurarea
fenotipului metastazant a fost repede combătută prin identificarea (anii ’70) a unui număr
crescut de oncogene implicate în invazie şi metastazare (ras, erbB2, myc, hst, mdm2, VEGF,
Mts1, Mta1, Tiam1, mos, raf, src, fes etc.) După alţi 10 ani au fost descoperite şi GST (p53,
Rb1, NME1, KiSS1, KAT1, caderina E, MKK4), sugerând că anomaliile celulare din cancer
survin şi prin scăderea intensităţii semnalelor ce se opun proliferării şi invaziei, fiind mai
degrabă rezultatul instabilităţii genetice globale decât al unui semnal de proliferare intens.
Datele actuale sugerează că expresia genelor care contribuie la buna funcţionare
a cascadei metastatice este reglată de oncogene şi GST diferite, într-o manieră
dependentă de particularităţile ţesutului în care are loc metastazarea [14].
Etapele metastazării sangvine şi limfatice
Motilitatea şi invazia ţesutului-gazdă
Funcţionalitatea ţesuturilor normale implică ca celulele componente să adere la
membranele bazale şi/sau între ele, şi să comunice prin semnale care asigură
menţinerea homeostaziei. Diminuarea adeziunii celulelor tumorale le permite să
devină mobile şi invazive, proprietăţi fundamentale pentru penetrarea MB şi
stromei extracelulare, intrarea în vasele sangvine sau limfatice, şi metastazare.
Celulele maligne se pot mobiliza atât datorită presiunii proliferării, cât şi prin
chemotaxie sau emiterea de pseudopode.
Intravazarea
În stroma interstiţială, celulele tumorale ajung în vecinătatea vaselor limfatice şi
sangvine mici (capilare, venule) ale gazdei, sau în vasele de neovascularizaţie
cu pereţi defectuoşi. Intrarea în sistemul circulator (intravazarea) – ca şi ieşirea
în alte ţesuturi decât cel de origine (extravazarea) – reprezintă etape critice în
procesul metastazării. Intravazarea are mai multe etape: ataşarea celulei de faţa
stromală a vasului, degradarea MB vasculare (foarte subţire/absentă în vasele
limfatice), retractarea celulelor endoteliale (1-4 ore de la adeziune) şi depăşirea
lor (migrarea transendotelială).

53
 Invazia locală şi m etastazarea
Deşi rolul celulelor tumorale circulante (CTC) este mult discutat în prezent,
identificarea lor în sânge (citemia malignă) nu este sinonimă cu metastazarea şi
are o valoare neclară ca factor prognostic pentru metastazele clinic aparente.
Supravieţuirea în circulaţie (citemia malignă)
După ce au penetrat în vase, celulele maligne trebuie să facă faţă barierelor
fizice (ex. fluxul turbulent la confluenţa vaselor sau în cord) şi imunologice
(celulare/umorale) din circulaţie, mediu ostil în care peste 80% vor fi distruse.
Distrucţia în timpul citemiei poate fi atribuită atât unor caracteristici ale celulei
tumorale (deformabilitate, agregabilitate de suprafaţă, molecule de adeziune),
cât şi unor factori din mediu-gazdă (turbulenţe sangvine, celule NK, macrofage,
trombocite). Trecerea prin patul capilar implică noi solicitări datorită forţelor de
fricţiune şi oxidului nitric (NO) produs de celulele endoteliale. În mod special,
NO determină efecte multiple ce pot influenţa soarta metastazării: vasodilataţie,
agregare plachetară şi efecte citotoxice asupra macrofagelor.
Celulele maligne se protejează exprimând pe suprafaţă diverse molecule care le
„identifică” ca self faţă de sistemul imun sau, frecvent, se leagă de factori de
coagulare (trombină, fibrinogen, factorul de creştere tisular, fibrină) şi circulă
sub formă de microemboli tumorali – asociate între ele (agregare homeotipică)
sau ataşate de trombocite, eritrocite, limfocite etc. (agregare heterotipică).
Aceste embolusuri tumorale, acoperite de o peliculă de fibrină cu rol protector,
vor fi sechestrate ulterior la nivelul micii circulaţii a organului-ţintă.
Rezistenţa la anoikis (moartea indusă prin pierderea adeziunii celulare) este importantă atât în
timpul invaziei locale, cât şi în intravazare şi circulaţie. Deşi în anoikis sunt implicaţi şi o
varietate de receptori tirozinkinazici, celulele maligne rezistă cel mai probabil prin formarea
de agregate homeo- şi heterotipice [10].
În vasele limfatice, diseminarea se produce prin locomoţia celulelor maligne şi
sub forma unor emboli tumorali compacţi ce invadează limfaticele din aproape
în aproape (permeaţia limfatică). Caracteristica acestui sistem circulator este
prezenţa ganglionilor limfatici, a căror invazie le urmează (teoretic) dispoziţia
anatomică, în sensul drenării limfei.
Deşi au fost consideraţi iniţial o barieră mecanică şi imună eficientă în calea
diseminării tumorale, s-a evidenţiat ulterior că există mai multe posibilităţi
evolutive ale neoplaziei la nivelul ganglionilor limfatici:
• distrugerea celulelor maligne de către celulele imunocompetente
• colonizarea malignă a ganglionilor regionali (metastaze ganglionare), şi
eventual trecerea ulterioară a celulelor tumorale în circulaţia sangvină
• depăşirea primei (primelor) staţii ganglionare regionale, cu colonizarea unor
ganglioni situaţi la nivele superioare
Ganglionii regionali suferă reacţii importante în cursul evoluţiei tumorii; iniţial, apare
hiperplazia histiocitară (histiocitoza sinusală), asociată cu apariţia celulelor dendritice şi a
macrofagelor foliculare care proliferează în centrii germinativi. Există corelaţii între
modificările ganglionare şi prognosticul neoplaziei; astfel, predominanţa limfocitară şi
hiperplazia centrilor germinativi ar reprezenta prezenţa unei activităţi imunogene mai
eficiente, cu prognostic mai bun decât în cazul ganglionilor cu depleţie limfocitară.

54
 ONCOLOGIE GENERALĂ
Metastazarea în ganglionii limfatici regionali este unul din primele semne ale
potenţialului de diseminare la distanţă. Problema limfadenectomiei regionale la
momentul chirurgiei tumorii primare a cunoscut diferite atitudini. Actual, se
consideră că limfadenectomia sau prelevarea adenopatiilor regionale (sampling)
în cancerele colo-rectale, mamare, melanomul malign etc. nu are rol terapeutic,
însă oferă un bun element prognostic şi poate servi la individualizarea terapiilor
antineoplazice [11].
Blocarea (arestul) în circulaţie
Celulele tumorale se ataşează foarte ferm de peretele intern vascular dacă există
leziuni discrete ale acestuia şi/sau prin mecanisme similare cu acelea utilizate de
leucocite în cursul inflamaţiei.
Interacţiunea dintre celulele maligne circulante şi endoteliul vascular implică
mai multe tipuri de molecule de adeziune, exprimate sau nu sub acţiunea IL-1,
TNF (similar procesului inflamator) şi a altor stimuli. Astfel, s-a elaborat teoria
conform căreia celula endotelială poate selecta anumite variante metastatice
prin intermediul glicoproteinelor sale de suprafaţă, cum ar fi:
• selectine (L-, E- şi P-selectine – ultimele exprimate pe celulele endoteliale şi
în cursul inflamaţiei, permiţând legarea monocitelor, macrofagelor şi LyT)
• membri specifici ai superfamiliei imunoglobulinelor (ex. L-CAM, N-CAM)
• integrine (α5β1, α6β1, β4)
• lectine (substanţe asemănătoare celor vegetale, legate de structuri glucidice
bine definite ce reglează aglutinarea trombocitelor)
• proteine-receptor bogate în carbohidraţi (ex. CD44)
• receptori chemochimici
• galactozil-galactina 3.
Extravazarea
Modalităţile de migraţie extravasculară a celulelor tumorale au fost prezentate
în mai multe etape ale metastazării şi au loc şi acum după acelaşi scenariu.
Celulele tumorale „arestate” în circulaţia sangvină pot supravieţui până la 2-3
săptămâni. După blocarea în sistemul capilar al unor organe la distanţă, celulele
maligne vor parcurge în sens invers etapele intravazării: aderenţa la endoteliu,
retracţia celulelor endoteliale, distrugerea laminei bazale vasculare şi a MB, şi
locomoţia în parenchimul organului-gazdă.
Extravazarea (părăsirea sistemului circulator) se face fie prin mijloace fizice
(„ruperea” capilarelor) fie, mai ales, prin expresia unor enzime sau molecule de
semnal invaziv.
Celulele tumorale înalt metastazante eliberează o baterie de enzime proteolitice
(colagenaze de tip I şi III, stromelizină, elastază, heparinază, catepsină D şi
activatori de plasminogen). De asemenea, după retracţia celulelor endoteliale,
expresia altor integrine favorizează invazia în ţesuturile înconjurătoare.
Mecanismele de retracţie a celulelor endoteliale şi cele de degradare a MB sunt
similare cu cele descrise în cadrul invaziei locale.

55
 Invazia locală şi m etastazarea
Creşterea în organe la distanţă
Adaptarea cu succes la noul micromediu de organ permite creşterea celulelor
maligne în sediile metastatice – etapa cascadei metastatice cu cel mai mare
impact în practica medicală.
În funcţie de noile semnale biologice primite, celulele metastazate îşi pot relua
creşterea (şi chiar, teoretic, da naştere la noi metastaze), sau trec în stadiul de
dormanţă. În orice caz, numeroşi pacienţi vor prezenta o perioadă de latenţă
clinică lungă, înainte ca metastazele la distanţă să se dezvolte [3].
INSERT 4.4. „CASCADA” METASTATICĂ
1. Proliferarea tumorală necontrolată
2. Detaşarea celulelor din tumora primară
3. Invazia matricei extracelulare
4. Ataşarea (ancorarea) la MB
5. Distrugerea proteolitică a MB
6. Migrarea celulelor maligne prin breşa MB în stromă
7. Angiogeneza
8. Intravazarea – pătrunderea celulelor tumorale în vasele de sânge şi limfatice
(metastazare limfatică şi hematogenă)
9. Supravieţuirea şi transportul celulelor în circulaţie
10. Extravazarea – ieşirea celulelor tumorale din sistemul circulator şi oprirea lor în
organe aflate la distanţă
11. Creşterea şi dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare
12. Interacţiunea cu mecanismele imune ale gazdei şi rezistenţa la tratament
13. Generalizarea metastazelor [1,2,3].

Diseminarea în cavităţi şi pe suprafeţe anatomice (prin contiguitate)

Însămânţarea cavităţilor şi suprafeţelor organismului pot apare ori de câte ori
celulele maligne penetrează într-un „câmp natural” deschis. Cel mai frecvent,
acesta este cavitatea peritoneală (ex. cancer ovarian), dar poate fi afectat orice
alt spaţiu (pleural, pericardic, subarahnoidian, articular).
Nodulii tumorali rămân însă limitaţi la suprafaţa seroaselor, fără a penetra în
viscere. O neoplazie particulară, carcinomul apendicular mucosecretant, poate
disemina pe întreaga suprafaţă peritoneală, ca o masă neoplazică de aspect
gelatinos numită pseudomixoma peritoneii [4,14].
Metastazarea secundară
Etapa finală a cascadei metastatice este reprezentată de proliferarea tumorală în
sedii secundare. Celulele care au colonizat cu succes aceste sedii sunt subiectul
unui stres (din partea micromediului) similar cu cel suferit la nivelul tumorii
primare, dar trebuie să se adapteze obstacolelor din noul teren. Acestea sunt însă
capabile să metastazeze şi în alte organe, capacitatea lor intrinsecă de colonizare
permiţându-le să reia diseminarea spre sedii terţiare.

56
 ONCOLOGIE GENERALĂ
În cursul procesului de metastazare, interacţiunea dintre celulele diseminate şi
organismul-gazdă este continuă. Semnalele biologice ale căilor auto-, para- sau
endocrine, singure sau asociate, stimulează sau inhibă celulele tumorale în sens
proliferativ, ca urmare a echilibrului pozitiv sau negativ dintre reglatori.
Prezenţa factorilor tisulari inhibitori sau stimulatori ai creşterii metastatice (dintre care puţini
sunt cunoscuţi actual) este corelată cu organul specific de metastazare. Astfel, a fost
identificat un factor stromal ce stimulează creşterea celulelor prostatice în os; au fost izolaţi,
de asemenea, o serie de inhibitori tisulari (TGFβ, monostatina, amfiregulina, produsul genei
nm23 [antimetastatică], WDNM-1, -2). Factorii autocrini şi paracrini ce controlează repararea
leziunilor tisulare (TGFα, factorul de creştere al hepatocitelor [HGF], factorul de creştere a
celulelor epiteliului de colon) sunt implicaţi în stimularea proliferării în sediile secundare.
Celule tumorale invadează stroma organului gazdă şi dezvoltă o reţea vasculară
prin fenomenul angiogenezei, apoi reintră în circulaţie, determinând metastaze
secundare („metastazele metastazelor”) [12,13].
Teoriile metastazării
De-a lungul timpului s-au confruntat două teorii cu privire la specificitatea
distribuirii metastazelor în organe:
Teoria specificităţii de organ („seed and soil”)
În 1889, S. Paget publica în revista Lancet un studiu pe 73 de paciente decedate
prin cancer mamar, semnalând că metastazele cele mai numeroase se întâlneau
în ficat, pulmon, os, creier şi suprarenale, fiind însă absente în alte organe ca
rinichii, cordul, splina şi muşchii. Paget stipula că distribuţia metastazelor nu
este întâmplătoare, ci favorizată de anumite particularităţi ale organelor [1,3,4].
Teoria hemodinamică (anatomică)
În 1929, J. Ewing combătea teoria specificităţii de organ, sugerând că specificul
circulaţiei dintre tumora primară şi sediul de metastazare, ca rezultat al structurii
anatomice a sistemului vascular, este suficient pentru a explica distribuţia
metastazelor (teoria hemodinamică).
Ambele ipoteze sunt corecte, dar insuficiente; dacă metastazele regionale pot fi
atribuite particularităţilor mecanice şi anatomice, metastazele la distanţă sunt în
relaţie clară cu tipul de cancer. Direcţia de diseminare a celulelor tumorale
poate fi influenţată de anatomia vaselor şi de microvascularizaţia de organ, dar
extravazarea în parenchim şi creşterea secundară este dictată de o multitudine
de factori, inclusiv cei specifici de organ. Date recente susţin că metastazarea
este un proces înalt selectiv (şi nu adaptativ) în ce priveşte angiogeneza,
motilitatea, embolizarea, intravazarea, supravieţuirea în circulaţie, sechestrarea
în patul capilar şi extravazarea celulelor maligne în parenchimul organului-ţintă.
Introducerea şunturilor peritoneo-venoase pentru paliaţia ascitei maligne a creat un
experiment natural de studiu al factorilor ce afectează metastazarea. În ciuda intrării în
circulaţie a milioane de celule tumorale, autopsia nu a relevat o creştere a frecvenţei
metastazelor pulmonare. Rezultatele acreditează ipoteza „seed and soil” promovată de Paget.
În prezent, se presupune că există o modulare specifică de organ a fenotipului
metastatic individual al celulelor tumorale [3,4].

57
 Invazia locală şi m etastazarea
IV. Micromediul tumoral
Proliferarea tumorală necontrolată este rezultatul proceselor de carcinogeneză
care se desfăşoară în cursul etapei premaligne (iniţierea şi promoţia) şi maligne
(progresia tumorală). Micromediul creează forţe externe care o limitează pe
aceasta din urmă, incluzând bariere fizice (componentele MEC), biochimice,
fiziologice (limitarea difuzării O2 şi nutrimentelor, modificările pH-ului etc.), şi
imune. Celulele maligne răspund la această presiune de selecţie prin modificări
ale expresiei genelor implicate în transportul glucozei, angiogeneză, metabolism
anaerob, rezistenţă la apoptoză, invazie şi metastazare, devenind astfel capabile
să se adapteze şi să supravieţuiască [4].
Nişa premetastatică
Precondiţionarea ţesuturilor reprezintă o etapă-cheie, care ghidează formarea
metastazelor către organele specifice. Date recente au sugerat că formarea unei
„nişe premetastatice” este esenţială pentru colonizare şi creşterea celulelor
tumorale extravazate. Factorul-cheie în acest proces nu a fost încă identificat,
dar a fost demonstrat rolul altora, precum TNFα, TNFß, VEGFα.
De exemplu, factori secretaţi de tumora primară pot stimula mobilizarea de celule derivate din
măduva osoasă, care după intrarea în circulaţie vor „ocupa” sediile viitoarelor metastaze, unde
cresc angiogeneza (exprimă VEGFR-1, c-kit, CD133, CD134). Inhibarea VEGFR-1 ar putea
astfel preveni formarea nişei premetastatice şi progresia subsecventă a leziunilor secundare.
S-a înregistrat şi creşterea expresiei de fibronectină de către fibroblaştii şi celulele fibroblast-
like rezidente în sediile premetastatice. Metaloproteinazele stromale (MMP-2 şi MMP-9)
joacă de asemenea roluri multiple în acest proces. De exemplu, VEGFR-1 realizează inducţia
premetastatică a expresiei MMP-9 în celulele endoteliale şi macrofagele pulmonare, ceea ce
pare să facă micromediul din plămân mai compliant pentru invazia celulelor metastatice [13].
Celulele dormante
Persistenţa în organism (sânge, limfă, ţesuturi) a unor celule maligne singulare
(sau micrometastaze) care nu prezintă o progresie aparentă este cunoscută sub
numele de dormanţă. Celulele dormante (frecvent observate în cancere mamare,
prostatice sau melanom malign) pot rezida în plămân, ficat, măduva osoasă, şi
rezultă din ineficacitatea procesului metastatic (desfăşurat doar până la etapa de
extravazare). Incompatibilitatea celulă tumorală–micromediu, sau capacitatea
insuficientă de angiogeneză, determină arestul în ciclul celular şi dormanţa.
Genele şi căile de semnal care controlează fenomenul de dormanţă nu sunt cunoscute, dar
reprezintă un potenţial „mecanism supresor metastatic”. Experimentele in vitro au demonstrat
că stimulii angiogenici, nivelele scăzute de factori de creştere şi citokinele joacă un rol
important în fenomenul de dormanţă [3].
Izolarea şi reimplantarea acestor celule la animale de experienţă a generat
apariţia de noi tumori, ceea ce demonstrează că sunt viabile. Prezenţa celulelor
dormante se asociază cu un prognostic nefavorabil pe termen lung, deoarece
acestea sunt în general rezistente la tratamentele oncologice active, şi explică
apariţia metastazelor la intervale foarte lungi de timp de la vindecarea aparentă.
De exemplu, la unele paciente cu cancer de sân pot fi detectate celule maligne
circulante (în stare de dormanţă) chiar şi după 20 de la mastectomie!

58
 ONCOLOGIE GENERALĂ

Rezumat
• Boala metastatică determină decesul majorităţii pacienţilor cu cancer.
• Fenomenul metastazării transformă cancerul dintr-o boală de organ într-una
sistemică.
• Mutaţiile genetice, micromediul tumoral şi interacţiunile cu celulele gazdei
dirijează diseminarea metastatică a celulelor tumorale.
• Tumorile primare prezintă celule stem care recapitulează embriogeneza,
expresia modificărilor lor genetice crescând potenţialul metastatic al tumorii.
• Metastazarea este un proces complex, selectiv şi ineficient, care poate fi
divizat în patru etape (invazia, intravazarea, supravieţuirea în circulaţie şi
extravazarea), şi implică supravieţuirea (redusă) a celulelor tumorale la
numeroase evenimente letale, proliferarea în ţesuturi străine şi angiogeneza.
• Specificitatea metastazelor este determinată atât de fluxul sangvin, cât şi de
factorii specifici de organ (formarea unei nişe premetastatice este esenţială
pentru creşterea celulelor maligne extravazate).
• Terapiile sistemice antimetastatice ar trebui să poată anihila numeroase căi
biologice care controlează proliferarea, invazia şi angiogeneza.

Bibliografie
1. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita,
Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 117-134.
2. Chang AE, ed. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 244-72.
3. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s
Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 33-48.
4. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 78-92.
5. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, eds. Robbins and Cotran’s Pathologic basis of disease, 7th
edition. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005: 279-281.
6. Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M, eds. Oxford Handbook of oncology, 2nd edition.
New York: Oxford University Press, 2009: 3-15.
7. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L, eds. The basic science of oncology, 4th
edition. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005: 205-230.
8. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext,
2005: 53-60.
9. Mellstedt H, Schrijvers D, Bakaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of Principles of
translational research. New York: Informa Healthcare, 2007: 81-88.
10. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 2009:
3-16.
11. Schultz AW, ed. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New
York: Springer, 2007: 193-218.
12. Pecorino L, ed. Molecular biology of cancer – Mechanisms, targets and therapeutics. New
York: Oxford University Press, 2005: 157-180.
13. Ruddon RW. Cancer biology, 4th edition. New York, Oxford University Press, 2007: 207-256.
14. Weber GF, ed. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer, 2007: 369-388.
15. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura
Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 37-47.

59