Introducere în genetica bolilor metabolice

5. INTRODUCERE ÎN
GENETICA BOLILOR METABOLICE

Silvia Iancu

Genetica bolilor metabolice reprezintă un domeniu recent al ştiinţei medicale, de

la care se aşteaptă elucidarea unor mecanisme etiologice moleculare şi de trans-
mitere a afecţiunilor metabolice dar şi terapii curative şi preventive. În prezent
se încearcă transpunerea în clinică şi la nivel de politică sanitară a informaţiilor
aduse de cercetarea din acest domeniu iar aplicarea corectă a cunoştinţelor necesită
cunoaşterea terminologiei operaţionale. În acest capitol se definesc conceptele de
bază, metodologia epidemiologică şi de cercetare specifice genomică, agregare
familială, susceptibilitate la boala metabolică, heritabilitatea, reglarea expresiei
genice, epigemetica, epistaza, polimorfismele ADN în general implicate în bolile
metabolice.

Cuprins

5. 1. Genomica şi sănătatea publică

5. 2. Agregarea familială
5. 3. Susceptibilitate genetică la boală
5. 4. Heritabilitate
5. 5. Reglarea expresiei genice
5. 6. Histonele
5. 7. Epigenetica
5. 8. Epistaza
5. 9. Amprentarea genomică
5. 10. Transcriptomica
5. 11. Proteomica
5. 12. Metabolomica
5. 13. Polimorfismele adn şi boala
5. 14. Epidemiologia genetică

203
Introducere în genetica bolilor metabolice

Bolile comune populaţionale cum ar fi: obezitatea, diabetul zaharat,

hipertensiunea arterială, ateroscleroza, astmul bronsic, alcoolismul sau alte
boli grave, de exemplu cancerele, sunt considerate din punct de vedere ge-
netic ca fiind poligenice cu etiologie multifactorială. Boala multifactorială
se defineşte ca fiind o afecţiune cu o etiologie combinată: o componentă
ereditară clar conturată (se agregă în familii, dar nu în procentele caracter-
istice pentru transmiterea mendeliană monogenică) şi o componentă formată
din factorii de mediu. Boala implică o “predispoziţie” genetică – susceptibili-
tate, determinată de combinarea efectelor genelor moştenite de la progenitori,
prin alte cuvinte, un risc mai mare de apariţie a manifestărilor clinice, dar care
se validează numai prin asocierea altor factori ambientali.

Fig 5.1. Bolile poligenice multifactoriale. Porţiunile suprapuse de cercuri reprezintă factori genetici care
semnifică o susceptibilitate genetică crescută datorită efectelor mai multor gene pe fondul contribuţiei
mediului înconjurător, care la rândul său, poate avea efect protector sau de risc. Literele se referă la
riscul de boală: A risc redus dacă nu este boală monogenică (hipercolesterolemie familială), B risc
mediu, C risc moderat–înalt, D susceptibilitate genetică crescută, E fenotip de boală. [1]

Factori de mediu

Factori Factori
protectori inductori

A B
B C

D E

B C

A B

Factori genetici

Aprecierea globală a riscului individual de boală presupune cunoaşterea

mecanismelor de transmitere a acestui gen de informaţie de la o generaţie la

204
 Introducere în genetica bolilor metabolice

alta. Riscul conferit de aceste gene poate să crească mult probabilitatea de a

face boala, un exemplu ilustrativ îl reprezintă grila de risc de apariţie a dia-
betului – Findrisk [2] la care prezenţa rudelor de grad I cu diabet, creşte riscul
de boală de 5 ori.
Terapiile propuse de genetică includ pe lângă strategii de modulare
şi ameliorare a riscului de boală şi terapii genice, dezvoltarea de medica-
mente care să mimeze efectul proteinelor anormale sau absente, strategii
imunologice, noi vaccinuri care să se adreseze profilului de risc specific al
fiecărui pacient prin utilizarea unor metode performante de fenotipare şi
genotipare. [3].

5. 1. GENOMICA ŞI SĂNĂTATEA PUBLICĂ

Genomica răspunde, şi trebuie să găsească răspunsuri în continuare

la întrebarea logică şi frecventă: ce beneficii am dacă îmi ştiu constituţia
genetică? De ce să aflu că am o susceptibilitate crescută la o boală incurabilă?
Deocamdată implicarea genomicii în politica de sănătate este relativ
redusă. [4] De exemplu, marea majoritate a cancerelor nu sunt moştenite şi
creşterea incidenţei lor globale se datorează unor factori toxici sintetici spe-
cifici societăţii actuale dar şi capacităţii de apărare a organismului care este
codificată de componente ale genomului uman.[5]
Astfel, pentru persoanele cu risc crescut de boli grave, prin cunoaşterea
mecanismelor de interacţiune genă-genă şi genă- mediu, de multe ori mai im-
portante în apariţia bolilor multifactoriale, decât riscul conferit de variantele
genice . [6] există posibilitatea de a preveni instalarea bolii sau de a-i întârzia
debutul sau de a face o formă mai uşoară dacă se intervine printr-o educaţie
medicală corespunzătoare, prin modificarea ţintită şi specifică a stilului de
viaţă, prin aplicarea de terapii preventive sau identificarea precoce a prezenţei
în mediu a factorilor inductori ai bolii. Pe de altă parte, farmacogenomica
prin studiul interacţiunii dintre genom şi medicament, ameliorează şi creşte
eficienţa terapiilor aplicate.[7]
Genomica şi aprofundarea cunoaşterii mecanismelor bolii pot valida
utilizarea istoricului familial şi a arborelui genealogic de către medicul de
familie şi de publicul larg. Un exemplu îl constituie aplicarea acestui princip-
iu în SUA pentru şase boli comune: cancerele de sân, cancerul ovarian, color-
ectal, diabetul, bolile cardiace, accidentele vasculare cerebrale, ca măsuri cost

205
Introducere în genetica bolilor metabolice

eficiente (IOM Initiative). [8]

La nivel de populaţie, pentru a aprecia riscul atribuibil anumitor
gene sau variante în vederea elaborării de politici de sănătate care să ghideze
intervenţiile medicale [9], se evaluează expunerea la efectele unei gene sau
variante genice.
Matematic, fracţia de expunere se calculează după formula FE = (Ne-Nn)/
Ne, unde Ne reprezintă numărul celor expuşi iar Nn numărul celor nonexpuşi.
Această valoare obţinută exprimă proporţia dintre cazuri care este în
exces faţă de nonexpuşi, deci cazuri etiologice. Riscul global este conferit de
suma tuturor riscurilor atribuibile genelor sau variantelor considerate, inclu-
siv cele negative, determinate de genele sau variantele protectoare.[10]

5. 2. AGREGAREA FAMILIALĂ

Agregarea familială stabileşte în modul cel mai direct faptul că un

caracter multifactorial sau o boală este genetic(ă). Dacă doi indivizi din ace-
eaşi familie au boala, ei sunt consideraţi concordanţi pentru boala respectivă.
Gradul de agregare familială se măsoară prin rata riscului relativ, definit prin
raportul dintre prevalenţa bolii la rudele unei persoane afectate şi prevalenţa
în populaţia generală.[11,12]

5. 3. SUSCEPTIBILITATE GENETICĂ LA BOALĂ

Susceptibilitatea sau predispoziţia genetică reprezintă o creştere a ris-

cului de boală datorat uneia sau mai multor gene de risc, care în acest con-
text reprezintă o variabilă continuă, cu distributie normală. Susceptibilitatea
genetică reprezintă suma riscurilor individuale conferite de fiecare genă de
risc sau variantă dar şi a protecţiei conferite de gene sau variante protectoare.
Elucidarea componentelor, dimensiunilor şi mecanismelor care
determină susceptibilitatea la boală, fie ele genetice sau de mediu, necesită
utilizarea unor biomarkeri corespunzători şi va duce la identificarea cu
acurateţe a riscului de boală şi va permite aplicarea eficientă a măsurilor şi
strategiilor de prevenţie. Biomarkerii au fost clasificaţi în trei grupe: markeri
ai expunerii, ai efectului şi ai susceptibilităţii.
Expunerea externă este reprezentată de totalitatea substanţelor dina-
fara organismului cu care acesta vine în contact, expunerea internă reprezintă

206
 Introducere în genetica bolilor metabolice

totalitatea substanţelor absorbite în organism.

Markerii de expunere pot fi evaluaţi prin metode de modelare
matematică sau prin monitorizare directă .
Markerii efectului indică prezenţa bolii sau a evenimentelor asociate
care pot prevesti apariţia bolii şi pot fi asimilaţi ca puncte pe continuum-
ul evoluţiei spre boală, pot fi măsuraţi calitativ sau cantitativ, de exemplu
afectarea cromozomială, mutaţiile genelor ţintă, alterarea statusului hormo-
nal. Susceptibility. A third kind of biological markers indicates differences in
individuals or populations that affect the body’s response to environmental
agents.
Markerii de susceptibilitate includ caracteristici genetice preexistente
bolii şi care determină de exemplu: o absorbţie crescută a unui agent deter-
minant sau afectează răspunsul ori capacitatea de refacere a organului ţintă
şi sunt foarte relevanţi pentru aprecierea predispoziţiei genetice mai ales la
componente chimice ale mediului care vor interacţiona cu ADN, ARN sau
proteine ale organismului respectiv [3].

5. 4. HERITABILITATE

Heritabilitatea reprezintă proporţia de variante fenotipice dintr-o

populaţie atribuibile variabilităţii genetice inetrindividuale, aceste variaţii pot
fi de origine genetică sau datorate factorilor de mediu, Analiza heritabilităţii
estimează contribuţia relativă a diferenţelor factorilor genetici şi non genetici
la variaţia fenotipică totală într-o populaţie.
Pentru descrierea matematică a heritabilităţii putem lua în considerare
un model statistic pentru a descrie un fenotip particular. Fenotipul ( F) = Ge-
notip (G) + Mediu (M), şi ţinând cont de varianţă, vom avea Var(F) = Var(G)
+ Var(M) + 2 Cov(G,M). În majoritatea studiilor planificate se poate asuma
Cov(G,M) = 0 şi atunci pentru formula de calcul a heritabilităţii H devine: H2
= Var (G) / Var (F) Faptul că un caracter fenotipic are o heritabilitate de 0,4%
înseamnă că 40% din varianţa sa este datorată varianţei genotipului şi nu că
este 40% cauzat genetic. Parametrul H2 reprezintă heritabilitatea în sens larg
şi cuprinde efectele varianţei alelice, ale varianţei dominanţei interacţiunilor
multigenice şi ale efectelor materne şi paterne, deoarece indivizii sunt direct
afectaţi de fenotipul părinţilor. [13]

207
Introducere în genetica bolilor metabolice

5. 5. REGLAREA EXPRESIEI GENICE

Modificarea genomului are ca urmare modificarea fenotipului, bolnav

sau sănătos, în măsura în care mutaţia sau varianta alelică afectează partea
funcţională a enzimei sau proteinei care este produsul genei respective.
Reglarea produsului genei se realizează, calitativ şi cantitativ, la toate
nivelele de funcţionare de la nivel de promotor pană la translaţia informaţiei
în proteine

Fig 5.2. Promotorii şi inductorii determină porţiunile ADN care vor fi transcripţionate în precursorul
mARN care apoi prin splicing dă naştere mARN şi ulterior, prin transladare, la proteine. [după 12, 14]

Gena Gena
Gena reglatoare operatoare structurala
ADN
R O A B
Gene

ARN
Represor Mesager

Proteina

Represia inducţiei
Metabolit

5. 5. 1. Reglarea la nivel genic

Toate genele au regiuni de reglare, pe lângă regiunile care codifică
explicit un produs proteic sau un ARN. Astfel promotorul este recunoscut de
complexul de transcripţie. Genele pot sa aibă mai mulţi promotori, ceea ce
face posibilă sinteza a mai multor molecule ARN care diferă prin lungimea
cu care se extinde capătul 5’. Unele gene au promotori mai “puternici” care
permit o rată mai mare de transcripţie. [12,14]

5. 5. 2. Reglarea chimică
Metilarea ADN este o metodă frecventă de inhibare a activităţii unei
gene prin metiltransferază la diferite niveluri mai frecvent la nivel de promotor.

208
 Introducere în genetica bolilor metabolice

5. 5. 3. Reglarea structurală
Transcripţia AD N se face mai frecvent în zonele în care este mai puţin
dens condensat (înfăşurat), unde există o frecvenţă crescută a nucleozomilor
şi aceste procese pot fi modificate temporar prin fosforilare sau permanent
prin metilare. Acetilarea histonelor (vezi mai jos) joacă de asemenea un rol
important, combinarea metilării ADN cu deacteilarea histonelor este unsem-
nal pentru scăderea expresiei genice secundar unei condensări mai mari a
ADN.

5. 5. 4. Reglarea transcripţională
Transcripţia unei gene [12] prin ARN polimerază poate fi reglată prin:
• factori inhibitori specifici care alterează ARN polimeraza unui pro-
motor făcând imposibilă legarea acestuia
• represori genici care se leagă de secvenţe noncodante şi împiedică
ARN polimeraza să acţioneze şi blochează expresia genei
• factori de transcripţie care poziţionează ARN polimeraza la începu-
tul secvenţei proteice şi apoi eliberează polimeraza pentru a transcrie
mARN.
• activatori care interacţionează cu polimeraza crescând afinitatea pen-
tru promotor favorizând expresia genei sau prin interacţiune cu ADN
• factori favorizanţi reprezentaţi de locusuri de pe helixul ADN care se
leagă de activatori favorizând acţiunea specifică a unui promotor

5. 5. 5. Reglarea posttranscripţională
Acest tip de reglare modulează cantitatea de mARN care va fi translatată
în proteine prin: modificarea capului 5’ (care protejează de exonuclează) prin
splicing (îndepăretarea intronilor), legarea unei “cozi” poly(A), poliadenilare,
care acţionează ca buffer pentru exonucleaza 3’ pentru a creşte durata de
viaţă a mARN.

5. 5. 6. Reglarea translaţiei
Cele mai multe mecanisme implică iniţierea procesului prin recruta-
rea de subunităţi ribozomale, legarea ARN antisens sau legarea proteinelor
prin modificări de structură secundară a ARN. Sub influenţa unor factori ca
temperatură, prezenţa unor liganzi, unele transcripte pot să acţioneze ca ri-
bozime sau autoreglatori ai propriei expresii.

209
Introducere în genetica bolilor metabolice

5. 6. HISTONELE

Histonele sunt proteine puternic alcaline în jurul cărora se înfăşoară

ADN pentru a forma unităţi structurale numite nucleozomi, componente ma-
jore ale cromatinei. Histonele au rol major în reglarea genică şi în organizarea
structurii supramoleculare a ADN . În absenţa histonelor molecula ADN ar fi
foarte lungă, de 1,8 m prin infăşurare în jurul histonelor ajunge la câţiva mil-
imetri de cromatină care apoi se condensează formând cromozomii în cursul
diviziunii celulare. Există cinci clase de histone, unele de tip core – H2A,
H2B, H3 şi H4 şi de tip linker– H1 şi H5. [12,15]
Histonele intervin în reglarea posttranslaţională datorită unor
modificări enzimatice mai ales la capătul N-terminal dar şi ân domeniul glo-
bular: metilare, citrulinare, acetilare, fosforilare, sumoilare, ubiquitinare, şi
ADPribozilare. Genele
��������������������������������������������������������������
active sunt mai puţin legate de histone. Structura his-
tonelor a fost conservată de-a lungul evoluţiei. Combinaţiile sau modificările
de la nivelul core al histonelor H2A şi H2B constituie un cod, aşa numitul cod
histonic, care contribuie la reglarea genică, la repararea ADN şi la condensa-
rea cromozomială. [16, 17].

5. 7. EPIGENETICA

Epigenetica este studiul modificărilor moştenite la nivel de fenotip

sau de expresie genică determinate de alte mecanisme decât modificarea
secvenţei primare a AD N (epi- în greacă επ =-peste,deasupra – genetică)
Aceste modificări pot să se transmită prin diviziune celulară celorlalte celule
şi pot să se transmită şi de<a lungul generaţiilor. Este important de reţinut că
aceste modificări sunt induse da factori non genetici care fac ca genele organ-
ismului să îşi modifice comportamentul. [18]
Modificările epigenetice succesive asigură sănătatea individului, re-
programarea epigenetică este crucială pentru dezvoltarea celulelor germinale
şi în embriogeneză. Mare parte din efectele intervenţiilor nutriţionale şi asu-
pra stilului de viaţă se realizează prin mecanisme epigenetice. [19]

210
 Introducere în genetica bolilor metabolice

5. 8. EPISTAZA

Epistaza este fenomenul prin care efectele unei gene sunt modificate
prin una sau mai multe alte gene numite gene modificatoare. Genele al căror
fenotip se exprimă, se numesc epistatice iar cele cu fenotipul alterat, hipo-
statice. Spre deosebire de dominanţă, unde sunt implicate alele ale aceluiaşi
locus, epistaza este legată de locusuri ale caracteristicilor cantitative QTL
(vezi mai jos) şi de transmiterea poligenică. Termenul este frecvent folosit în
genetica populaţiilor datorită impaactul statistic al fenomenului [20].

5. 9. AMPRENTAREA GENOMICĂ

Amprentarea genică este un termen ce descrie transmiterea la

descendenţi a informaţiilor epigenetice specifice unuia dintre părinţi şi este
un proces independent de transmiterea mendeliană clasică.. Anumite gene
câştigă o amprentă fie maternă fie paternă în cursul gametogenezei, iar aceste
gene sunt larg exprimate la embrion şi ulterior în ţesuturile adulte. Genele
amprentate sunt exprimate numai de alele moştenite de la tată sau numai de
la mamă, de ex. IGF -2. Amprentarea genomică este un proces epigenetic de
obicei de metilare prin care se obţine expresia genică monoalelică. Expresia
genelor amprentate este necesară pentru dezvoltarea embrionară normală [21].

5. 10. TRANSCRIPTOMICA

Transcriptomul reprezintă totalitatea de molecule de ARN produse de

una sau de o populaţie de celule sau de întregul organism. Transcriptomica
reprezintă studiul transcriptomului. Se mai numeşte profilul expresiei genice
şi examinează nivelul de exprimare al mARN într-o populaţie celulară dată
prin utilizarea tehnicii microcip-urilor ADN, în timp ce studiul transcripto-
mului la nivel nucleotidic se face prin secvenţarea ARN [22].

5. 11. PROTEOMICA

Proteomul este totalitatea proteinelor din organism, proteomica este

studiul la scară largă al proteinelor, tructurii acestora şi a funcţiei lor. ������
Terme-
nul derivat de la proteină şi genom a fost conceput de Marc Wilkins în 1994.

211
Introducere în genetica bolilor metabolice

Proteomul variază în timp şi în funcţie de necesităţile pe care le are organis-

mul sau sistemul respectiv. Domeniul este promiţător prin identificarea de
potenţiale noi medicamente prin analizarea asocierii dintre proteine şi boală
utilizând programe computerizate [23].

5. 12. METABOLOMICA

Metabolomica este studiul sistematic al amprentelor chimice unice

pe care le procesele celulare specifice le lasă în urma lor, studiul profilului
moleculelor mici ale metaboliţilor. Metabolomul reprezintă totalitatea tuturor
metaboliţilor dintr-un sistem biologic (celulă, ţesut, organ, organism) care
sunt produşii finali de metabolism rezultaţi din procesele celulare [24].

5. 13. POLIMORFISMELE ADN ŞI BOALA

Polimorfismele genetice reprezintă prezenţa simultană, în acelaşi lo-

cus a două sau mai multe forme discontinue, în proporţii în care forma cea
mai rară nu poate fi menţinută doar prin mutaţii recurente. Polimorfismele
genetice sunt menţinute în populaţie prin procesele de selecţie naturală, spre
deosebire de polimorfismele tranzitorii în care forma morfică este progresiv
înlocuită.
Polimorfismele la nivelul unui singur nucleotid, Single nucleotide
polymorphisms (SNPs) sunt variante ale unei singure baze din secvenţa unei
gene care diferă faţă de secvenţa consensuală obişnuită şi sunt prezente la o
parte din populaţie. SNPs pot să nu aibă efect asupra expresiei genice, sau pot
să modifice complet funcţia unei gene. Modificările produsului genic pot, în
anumite cazuri, să ducă la boală sau la susceptibilitate crescută la boală (de
ex. infecţie virală sau bacteriană) [25].
Utilizarea tehnicii ADN recombinant se referă la preluarea unei
secvenţe sau gene din organismul de origine şi inserarea ei în altă moleculă
de ADN care se poate repica rapid şi astfel permite multiplicarea de milioane
de ori a fragmentului preluat [26]
Această tehnică a permis identificarea, de-a lungul întregului genom,
a unui mare număr de markeri pentru susceptibilitatea la bolile poligenice,
astfel fiind posibile studiile genetice de asociere sau linkage. Actualmente se
scanează întregul genom pentru aflarea alelelor asociate cu boala.

212
 Introducere în genetica bolilor metabolice

Dintre primele polimorfisme studiate, legate de metabolism,

menţionăm pe cel de tip variable number of tandem repeats (vntr) 5’ al ge-
nei insulinei de pe cromozomul 11.2 [27,28]. şi un polimorfism bialelic al
exonului 4 al genei apolipoproteinei CIII tot pe cromozomul 11 (transver-
sie C3175 G). [29] Alela mai rară are legătură cu creşterea trigliceridelor
plasmatice şi scăderea HDL colesterolului plasmatic. Factorii de mediu ca:
ingestia alimentară, compoziţia alimentelor, efortul fizic, reprezintă fundalul
genotipului predispozant. Variantele genotipice ale CIII se manifestă ca boală
numai dacă pacientul consumă cantităţi excesive de alcool şi revine la normal
dacă este întrerupt consumul de alcool.
Există o multitudine (peste 20) de gene care codifică proteine impli-
cate în transportul lipidic plasmatic a căror locaţie a fost identificată şi a căror
secvenţă ADN a fost caracterizată. Acţiunea acestor gene se leagă de alterarea
transportului lipidic şi de afectarea coronară prematură.Variante ale apoli-
poproteinei E, sunt legate de transportul colesterolului şi de boala coronară.
Polimorfisme ale lipoprotein lipazei sunt de asemenea relaţionate cu dislipi-
demia [30].
Pentru expresia bolii sunt necesare mai multe variante genetice deci
există şi interacţiuni intergenice care determină boala. În plus există varian-
te care sunt protectoare împotrive bolii. Asemenea exemple sunt: variante
HLA DR 2/DQB1*0602 care protejează împotriva diabetului zaharat tip 1
[31], faţă de variantele de susceptibilitate HLA DR 3/4; o variantă a genei
apolipoproteinei AII care se asociază cu nivele mai mari de trigliceride doar
când este cotransmisă cu o variantă a genei apolipoproteinei AI-CIII-AIV.
Astfel predicţia riscului se bazează pe o apreciere atât a genotipului cât şi a
interacţiunii intergenice.

5. 14. EPIDEMIOLOGIA GENETICĂ

Epidemiologia genetică reprezintă studiul rolului factorilor genetici

care determină sănătatea sau boala în familii şi populaţii şi al interacţiunilor
acestora cu factorii de mediu, este disciplina care studiază etiologia, distribu-
ţia şi controlul bolilor în grupuri de indivizi înrudiţi cu cauze de boală moş-
tenite în populaţie [11,12]. Tradiţional, se utilizează următoarele metodologii
de design de studiu ce răspund fiecare la anumite întrebări:
• Studii de agregare familială: Există o componentă genetică a bolii şi

213
Introducere în genetica bolilor metabolice

care sunt contribuţiile relative ale ale genelor şi mediului?

• Studii de segregare: Care este modelul de transmitere a bolii (de ex.
dominant sau recessiv)?
• Studii de linkage sau înlănţuire: Unde şi pe care cromozom este situată
gena responsabilă de boală?
• Studii de asociere: Care alelă, a cărei genă, este asociată cu boala?
Transmiterea poligenică poate fi explicată în mai multe cazuri ca fiind
transmitere mendeliană la nivelul mai multor locusuri determinând în final un
caracter (trăsătură) cu distribuţie normală.

14.1. Quantitative trait locus (QTL) tradus ca şi locus de caracter can-

titativ, este o regiune a ADN asociată cu o trăsătură caracteristică, QTL-urile
pot să fie situate pe cromozomi diferiţi. Numărul QTL–urilor dă informaţii
asupra arhitecturii genetice a caracterului respectiv (multe gene cu efect redus
fiecare sau puţine gene cu efect mare). QTL-urile sunt utile în identificarea
genelor candidate, odată identificată zona ADN care contribuie la fenotip, ea
poate fi secvenţată şi comparată cu baza de date a genelor cu funcţii cunoscu-
te, acest mod de abordare serveşte şi la identificarea căilor metabolice.
Cartarea QTL reprezintă studiul statistic al alelelor ce survin la un lo-
cus şi fenotipul pe care îl determină. În genetica populaţiilor se descrie deze-
chilibrul de linkage, o asociere care nu are loc la întâmplare a alelelor de la 2
sau mai multe locusuri –anumite combinaţii alelice se întâlnesc mai frecvent
în populaţie decât ar fi de aşteptat probabilistic. Se apreciază în acest caz gra-
dul de dezechilibru (LD linkage disequilibrium) care cu cât este mai mare cu
atât riscul este mai mare. [12]
14.2. Single-nucleotide polymorphism (SNP) polimorfism al unui
singur nucleotid, reprezintă o variaţie a secvenţei în care un singur nucleotid
–A, T, C sau G – în genom diferă între membrii speciei de exemplu secvenţa
AAGCCTA şi AAGCTTA, care are cele două alele : C şi T. Există diferenţe -
variaţii geografice şi etnice specifice ale SNP. Aceste variaţii determină felul
în care indivizi diferiţi răspund la patogeni, agenţi chimici, medicaţie, vacci-
nuri, etc. SNP sunt implicate şi în conceptul de medicină personalizată dar cea
mai importantă utilizare este în studiile de perechi de cohorte de subiecţi (cu
şi fără boală).
14.3. Haplotipul reprezintă un set de SNP de pe o cromatidă care se
asociază semnificativ statistic. Identificarea cătorva alele ale unui bloc haplo-

214
 Introducere în genetica bolilor metabolice

tipic poate identifica cu acurateţe şi alte locusuri polimorfe prin comparaţie

cu baza de date referitoare la haplotipuri ale speciei umane, conform Interna-
tional HapMap Project[12].
14.4. Genome-wide association studies (GWAS) reprezintă me-
toda cea mai avansată de identificare a susceptibilităţii genetice la o boală
poligenică şi o perspectivă a identificării unor noi obiective terapeutice care
acţionează la nivelul cauzal primordial al afecţiunii respective [12]. GWAS
presupune scanarea a mii de probe caz-control sau în familii, folosind sute
de mii de markeri SNP (microcip-uri). Se utilizează apoi algoritmuri de
comparaţie a fercvenţei alelelor SNP sau a genotipurilor sau a haplotipuri-
lor între cohortele caz-control. Avantajele GWAS în comparaţie cu studierea
genelor candidate care selectează genele pe baza unor mecanisme (parţial)
cunoscute se referă la faptul că permit scanarea genomică de acurateţe la o
populaţie mare. Complexitatea este dată de necesitatea unei colectări riguroa-
se a datelor fenotipice, de cuplarea corectă caz-control dar şi de SNP-urile
care trebuie atent selectate.

Referinţe:

1. D.J. Galton, G.A.A. Ferns. Genetic markers to predict polygenic disease: a new problem
for social genetics Q J Med 1999; 92: 223-232
2. Bergmann A, Li J, Wang L, Schulze J, Bornstein SR, Schwarz PE A simplified Finnish
diabetes risk score to predict type 2 diabetes risk and disease evolution in a German popu-
lationHorm Metab Res. 2007 Sep;39(9):677-82
3. Eubanks M. Biomarkers: the clues to genetic susceptibility. Environ Health Perspect.
1994 Jan;102(1):50-3, 56
4. Reilly, Philip R. Is it in Your Genes? The Influence of Genes on Common Disorders and
Diseases That Affect You and Your Family. 2004, New York: Cold Spring Harbor Labora-
tory Press
5. Lampe JW. Peterson S Biotraansformation and cancer risk genetic polzmorphism alter the
preventive effects of cruciferous vegetables J Nutr 2002; 132:2991-
6. Matthew B Lanktree and Robert A Hegele Gene-gene and gene-environment interactions:
new insights into the prevention, detection and management of coronary artery disease
Genome Medicine 2009, 1:28
7. Pharmacogenetics: Ethical Issues. Nuffield Council on Bioethics 2003. Retrieved July 2, 2007
8. http://www.cdc.gov/genomics/activities/file/print/infosharing_khouryf

215