Curs Poliartrita Reumatoida

Conf. univ. dr.
Andra-Rodica Bălănescu
POLIARTRITA
REUMATOIDĂ
Etiopatogenie, tablou clinic,
diagnostic pozitiv și diferențial,
abordare terapeutică
CUPRINS
ETIOPATOGENIE.................................................................................................................................................... 3
Factorii genetici............................................................................................................................................... 4
Factorii de mediu............................................................................................................................................. 5
AUTOIMUNITATEA................................................................................................................................................ 7
MECANISMELE IMUNE ÎN PATOGENIA PR............................................................................................................... 8
ROLUL CITOKINELOR PROINFLAMATORII............................................................................................................. 10

TNF-α..........................................................................................................................................10
IL-1................................................................................................................................................................ 11
IL-6................................................................................................................................................................ 12
IL-17............................................................................................................................................................... 13
GM-CSF (Granulocyte–macrophage colony-stimulating factor)......................................................................... 13
TGF-β..........................................................................................................................................................13
Rolul LB ........................................................................................................................................................ 13
Rolul Mf......................................................................................................................................................... 14
Rolul fibroblastelor........................................................................................................................................ 14
Celulele dendritice (DC).................................................................................................................................. 14
Neutrofilele................................................................................................................................................... 15
MODIFICĂRILE ANATOMOPATOLOGICE SINOVIALE............................................................................................... 15
MECANISMELE DISTRUCȚIEI CARTILAJULUI ARTICULAR....................................................................................... 18
MECANISMELE DISTRUCȚIEI OSOASE.................................................................................................................. 19
MANIFESTĂRI SISTEMICE.................................................................................................................................... 21
TABLOUL CLINIC................................................................................................................................................. 22
Afectarea articulară........................................................................................................................................ 22
Afectările extraarticulare................................................................................................................................ 28
DIAGNOSTICUL PARACLINIC............................................................................................................................... 31
Modificări hematologice: ............................................................................................................................... 31
Modificări imunologice: ................................................................................................................................ 31
DIAGNOSTICUL POZITIV...................................................................................................................................... 37
METODE DE EVALUARE CLINICĂ ÎN PR................................................................................................................. 38
DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL.............................................................................................................................. 42
TRATAMENTUL.................................................................................................................................................... 43
DMARD SINTETICE CONVENȚIONALE................................................................................................................... 46
MEDICAMENTE REMISIVE BIOLOGICE.................................................................................................................. 50
BIBLIOGRAFIE.................................................................................................................................................... 61
Poliartrita Reumatoidă – Conf. univ. dr. Andra-Rodica Bălănescu
POLIARTRITA REUMATOIDĂ
Poliartrita reumatoidă (PR) este o boală inflamatorie sistemică cronică, cu etiologie
necunoscută şi patogenie autoimună, caracterizată printr-o afectare articulară cu evoluţie
deformantă şi distructivă, manifestări sistemice multiple şi care se asociază cu numeroase
comorbidități(1).
Deși există o mare varietate în funcție de regiunea geografică, în ansamblu se apreciază că
incidența anuală a bolii este de aproximativ 0,4/1000 pentru femei și 0,2/1000 pentru bărbați,
iar prevalența, între 0,4% şi 1%(2). PR este cea mai frecventă suferinţă reumatică de tip inflamator,
reprezentând aproximativ 10% din totalul bolilor reumatice, și este emblematică pentru această
categorie de suferințe.
ETIOPATOGENIE
Etiologia PR rămâne încă necunoscută, iar progresele făcute în înțelegerea mecanismelor
patogenice lasă multe aspecte neelucidate, subliniind totodată caracterul heterogen și plurifactorial
al acestei boli. Mai mult, factorii implicați și mecanismele moleculare care stau la baza apariției
bolii trebuie privite dintr-o perspectivă longitudinală, ele fiind variate în diferite momente de
dezvoltare a acesteia(3).
Concepția actuală consideră că boala este rezultatul acțiunii unor factori de mediu asupra
unui teren genetic predispozant, ceea ce duce la declanșarea unor mecanisme imune care își
pierd caracterul protector și conduc la inflamație locală și sistemică(4).
Astfel, principalele aspecte patogenice din PR vizează: factorii genetici, factorii de mediu,
mecanismele imunității înnăscute și ale celei dobândite, rolul citokinelor proinflamatorii și ale
diferitelor celule implicate, la care se adaugă mecanismele distrucției cartilajului, osului și cele
legate de comorbidități (figura 1)(5).
Figura 1. Reprezentarea schematică a principalelor etape ale patogeniei PR
–3–
Factorii genetici
Se recunoaște astăzi că există o agregare familială a bolii, cu o rată de concordanţă pentru
gemenii monozigoți cuprinsă între 14% şi 24%, iar pentru cei dizigoți, de 4%. Mai mult, s-a
demonstrat că, față de populația generală, rudele de gradul I ale pacienților cu PR au un risc
de 1,5 ori mai mare de a fi afectați de această boală(6).
Studiile genetice au arătat că există mai mult de o sută de locusuri asociate cu riscul de a
dezvolta PR, unele fiind comune și altor boli autoimune(4,7).
Majoritatea genelor implicate în patogenia PR au legătură cu sistemul imun, iar cele mai
puternice dovezi sunt legate de sistemul HLA (“human leucocyte antigen”), molecule care fac
parte din categoria antigenelor (Ag) alogeneice, specifice unei specii, dar diferite pentru fiecare
individ în parte. Sinteza HLA este codificată de gene cuprinse într-o regiune numită complex
major de histocompatibilitate (MHC - “major histocompatibility complex”), situată pe braţul
scurt al cromozomului 6, porțiune ce conține mai multe gene implicate în imunitate(8). PR este
asociată cu HLA-DRB1. În rândul populaţiei albe, subtipul cel mai frecvent întâlnit este 0401,
însă acest genotip nu a fost regăsit în alte populații, la care s-au identificat alte haplotipuri(9,11).
S-a observat însă că, deși în grupuri etnice diferite, alelele asociate cu susceptibilitatea de a
favoriza apariția PR variază, substratul genetic are un element comun, o secvenţă alcătuită din 7
aminoacizi localizați între codonul 67 şi 74. Din acest motiv, secvenţa a fost denumită “epitopul
comun” sau “epitopul reumatoid”(11,12). Importanța epitopului comun este cu atât mai mare, cu
cât acesta este situat la nivelul porțiunii din moleculă unde se leagă de epitopul Ag.
Moleculele HLA de clasa a II-a, și îndeosebi HLA-DR0104, au roluri importante în procese
cum ar fi: recunoașterea celulelor T autoreactive, costimularea, recunoașterea Ag, modificări
posttranslaționare ale unor enzime (precum PADI - “peptidil-arginin-deiminaza”, cu rol major în
procesul de citrulinare), reglarea unor căi de semnalizare intracelulară(13). Orice alterare a acestor
molecule (sau a genelor care le asigură sinteza) poate afecta major atât mecanismele imunității
înnăscute, cât și pe cele ale celei dobândite(14).
În plus, epitopul comun se asociază cu prezența anticorpilor (Ac) antiproteine ciclice
citrulinate (ACPA) și a factorilor reumatoizi (FR), iar pacienții care au acest teren genetic fac forme
mai grave de boală, cu evoluție mai rapidă, cu leziuni erozive ce se manifestă precoce, afectări
extraarticulare și mortalitate crescută, în timp ce cei care nu au epitopul comun fac, de obicei,
forme mai blânde, neerozive și se asociază mai rar cu prezența ACPA(12,15). Astfel, factorii genetici
(îndeosebi cei legaţi de MHC de clasa a II-a) par a avea un rol mult mai important în declanșarea
răspunsului imun la pacienții cu forme seropozitive, în timp ce la cei la care nici ACPA, nici FR nu
sunt prezenţi, rolul factorilor genetici și al imunității dobândite este mult mai mic(12).
Așadar, prezența epitopului comun nu este importantă în stabilirea diagnosticului, dar
poate avea o importanță prognostică.
Genele din MHC nu sunt singurele implicate în patogenia PR. Au fost identificate mai multe
gene al căror poliformism a fost asociat cu PR, toate având însă un rol în homeostazia imună.
Astfel, la pacienții cu PR au fost identificate variații ale genelor care sintetizează: PTPN22 (protein-
tirozin-fosfataza N22 - enzimă importantă în funcția limfocitelor), STAT4 (signal transducer and
activator of transcription 4 - un important factor de transcripție a semnalului inflamator), CTLA-4
(cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 - moleculă costimulatoare cu rol în inhibarea activării
limfocitelor T helper) sau PADI4(16).
Alte aspecte genetice cu importanță în apariția PR sunt modificările epigenetice, adică
modificări genomice, dar care nu implică schimbarea secvenței de nucleotide (17). Procese
–4–
precum metilarea AND-ului sau alterarea acetilării histonelor pot afecta activitatea normală a
unor celule precum fibroblastele sinoviale, contribuind la un risc crescut de PR(18). Alte modificări
epigenetice sunt legate de micro-ARN (molecule de ARN, fără funcție de codare, cu rol în reglarea
posttranscripțională a expresiei genice), care pot fi afectate și pot altera răspunsul celular al
limfocitelor, macrofagelor (Mf) sau fibroblastelor sinoviale(19).
Preocuparea pentru elucidarea implicării factorilor genetici în etiologia PR a dus la realizarea
unui studiu amplu, efectuat pe un număr de 14.361 de pacienți cu PR și 43.923 de persoane
incluse în lotul-control, folosind o metodă de testare performantă, numită GATES (Genebased
Association Test using Extended Simes procedure), utilizând 8694488 SNPs (single-nucleotide
polymorphism)(20). Rezultatele acestei cercetări au identificat 115 gene asociate semnificativ cu
PR, unele dintre ele noi în această privință.
Cu siguranță, astfel de cercetări vor continua, subiectul rămâne deschis, viitorul urmând să
aducă și să confirme cele mai importante informații legate de terenul genetic în această boală.
Factorii de mediu
Agenţi infecţioşi
Implicarea unui agent infecțios în etiologia PR a fost una dintre cele mai vechi și mai studiate
ipoteze. De-a lungul timpului, deși numeroși agenți infecțioşi bacterieni sau virali au fost studiați,
niciunul dintre ei nu a fost identificat ca fiind agentul etiologic cert al bolii.
Cu toate că o implicare directă a vreunui factor infecțios nu s-a putut pune în evidență,
aceștia ar putea interveni în procesul patogenic în mod indirect. În urma interacțiunii cu agenții
infecțioși, structuri proprii pot deveni antigenice și pot declanșa un răspuns imun(14). Formarea
complexelor imune dintre antigene (Ag) bacteriene sau virale și Ac sintetizați de organismul-gazdă
pot activa, de asemenea, mecanismele imunității înnăscute sau dobândite. Similitudini structurale
între structuri endogene și Ag aparținând unor agenți infecțioși pot declanşa un răspuns imun
patologic împotriva stucturilor proprii, proces autoimun numit mimetism molecular(21).
Rolul speciilor microbiene prezente în organismul uman și implicarea lor în patogenia
bolilor cu mediere imună sunt tot mai mult cercetate în ultima perioadă(22). Termenul „microbiota”
se referă la populația bacteriană dintr-o anumită zonă anatomică, iar „microbiomul”, la genele
codate de acești germeni(23). Comportarea microbiotei intestinale este în strânsă interrelație cu
factorii de mediu, terenul genetic al gazdei, alimentație, expunerea bacteriană anterioară(24). Mai
mult, există dovezi că infecții la distanță, cum ar fi la nivelul cavității bucale sau al intestinului, pot
genera mecanisme ce favorizează declanșarea bolii(25). Astfel, un germen numit Porphyromonas
Gingivalis, care determină periodontită, are capacitatea de a sintetiza PADI, putând astfel produce
citrulinare aberantă și declanșa un răspuns imun la indivizi la care este prezent epitopul comun(26).
De asemenea, implicarea microbiomului intestinal a căpătat în ultima vreme o importanță tot
mai mare în patogenia bolilor inflamatorii mediate imun, îndeosebi în spondilartrite(22). În PR,
alterarea microbiomului intestinal s-a asociat cu pozitivitate pentru ACPA, iar tratamentul remisiv
a influențat, la rândul lui, flora intestinală, chiar dacă aceste observații nu au încă o explicație
patogenică(27).
Fumatul
Ultimii ani au adus dovezi ferme în legătură cu rolul fumatului și al altor iritanți pulmonari
(de exemplu, siliciu) la pacienții cu PR care au epitopul comun și la care s-au identificat ACPA(28).
Există o interacțiune între fumat și anumite SNPs care influențează metilarea ADN-ului la anumite
niveluri, care sunt asociate în același timp cu dezvoltarea ACPA(29). Fumul de țigară activează
atât mecanismele imunității înnăscute, cât și pe ale celei dobândite. Prin interacţiunea asupra
–5–
mucoasei arborelui bronşic, fumatul contribuie la producerea ACPA și la dezvoltarea ulterioară a

PR. În sprijinul acestei idei vin date care arată prezența ACPA în sputa și lichidul bronhoalveolar
și identificarea aceluiași tip de Ac împotriva auto-Ag citrulinate, atât la nivel pulmonar, cât și
articular(30). Un alt aspect interesant este faptul că modificări inflamatorii la nivel pulmonar apar
doar în PR ACPA pozitivă(31,32).
Un posibil mediator al acțiunii fumatului în PR este o moleculă numită survivină, un inhibitor
al apoptozei, ce previne activarea caspazelor(33). Pacienții cu PR care fumează au un nivel seric
crescut al survivinei comparativ cu nefumătorii(33,34).
Modul exact prin care fumatul favorizează declanșarea procesului patologic din PR nu este
pe deplin cunoscut, dar există mai multe mecanisme implicate (figura 2).
Figura 2. Rolul factorilor de mediu în inițierea și perpetuarea răspunsului imun în PR (adaptat

după Catrina AI et al. Nat Rev Rheumatol, 2014 Nov;10(11):645-53 și L Klareskog et al. Seminars
in Immunology 2011;23:92–8)
Astfel, se consideră că fumul de țigară are următoarele efecte: activează Mf alveolare,
provoacă modificări posttranslaționale și induce apoptoza și necroza celulară (cu eliberarea
produșilor lor de degradare, care acționează ca DAMPs și agoniști pentru TLR (toll-like receptori),
are efect chemotactic pentru neutrofile şi alterează flora microbiană de la nivel bronșic(32). Totodată,
stimulează sinteza și activarea PADI, iar această enzimă determină citrulinarea (transformarea
argininei în citrulină)(32). Proteinele citrulinate se leagă de HLA-DR de pe celule prezentatoare de
antigen, precum Mf sau celulele dendritice (DC), care conțin epitopul comun și declanșează un
răspuns imun al cărui rezultat este apariția ACPA. Limfocite B (LB) cu memorie care sintetizează
ACPA ajung în articulații. Aici se produce activarea PADI din sinovială, ceea ce conduce la
citrulinarea peptidelor de la acest nivel. Complexele ACPA-peptide citrulinate se leagă de
receptorii de pe celulele prezentatoare de antigen și favorizează perpetuarea răspunsului imun,
activarea LT și a limfocitelor B (LB), formarea ACPA, precum și sinteza de citokine proinflamatoare,
închizând astfel un cerc vicios(35).
S-a demonstrat în repetate rânduri că fumătorii prezintă forme mai severe, rapid erozive
și un răspuns terapeutic mai modest (36-38). Un studiu danez efectuat pe o cohortă de gemeni
confimă faptul că, după 20 de ani de fumat, riscul de a dezvolta PR se dublează la ambele sexe(39).
–6–
La acestea se adaugă și dovezi care arată că fumatul alterează nu doar prognosticul pe termen
lung, ci favorizează și comorbiditățile, iar încetarea fumatului reduce riscul de PR(40).
Sexul
PR este de 2-3 ori mai frecventă la femei, așa cum se întâmplă cu majoritatea bolilor cu
mecanism autoimun. Explicația patogenică este legată de efectele imunomodulatoare ale hormonilor
estrogeni, dar modul exact prin care aceștia își exercită acțiunea nu este complet elucidat(41).
Dieta
Unele studii arată că un consum moderat de alcool și o dietă săracă în carne roșie se asociază
cu risc scăzut de PR(42). O dietă hiposodată este indicată nu doar pentru faptul că unii pacienți
sunt tratați cu glucocorticoizi, ci și pentru că există studii care au arătat că un aport scăzut de
sodiu reduce expresia IL-9 și TGF-b și are efect antiinflamator(43).
AUTOIMUNITATEA
PR este caracterizată de alterarea mecanismelor imunității înnăscute și dobândite, precum
și de declanșarea unui răspuns imun aberant. Prezența LT autoreactive și descrierea unui număr
mare de auto-Ac (capabili să recunoască un număr mare de proteine modificate posttranslaţionar,
chiar dacă de cele mai multe ori nu sunt îndreptați împotriva unor Ag cu origine articulară)
justifică încadrarea acestei boli în categoria bolilor autoimune(14).
Dintre Ac prezenți în PR, cea mai mare sensibilitate și specificitate le au FR şi ACPA(1,44).
v FR sunt auto-Ac îndreptați împotriva porțiunii Fc a imunoglobulinelor G (IgG), fragment
esențial în legarea complexelor imune. Ei au fost identificați la 75-80% dintre pacienții cu PR
constituită și 50-60% în formele precoce de boală, dar pot fi prezenți în procente mai mici şi
în alte condiții(44,45). Majoritatea FR sunt de tip IgM, dar prin metode performante pot fi puși
în evidență și FR de tip IgA sau IgG. Există multe situații care se acompaniază de prezența FR:
Ø 10-15% dintre indivizii sănătoși, procent care crește cu vârsta (FR-IgM, de obicei cu titrul
scăzut)(44);
Ø în infecțiile bacteriene sau virale, pe perioade diferite de timp, situație în care sunt de
obicei de tip IgM. Dacă stimularea antigenică persistă mai mult timp (așa cum se întâmplă
în boli precum tuberculoza, bruceloza, endocardita bacteriană subacută etc.), prezența și
concentrația FR cresc;
Ø în orice boală în care este implicat un mecanism autoimun (cel mai frecvent în sindrom
Sjögren și crioglobulinemie mixtă esenţială, dar și în alte boli mediate imun, ca LES,
sclerodermie, miopatiile inflamatorii idiopatice, artrita psoriazică, anemia Biermer, unele
hepatite autoimune, miastenia gravis etc.).
FR au un rolul fiziologic, care constă în favorizarea epurării complexelor imune, deoarece

legarea sa de acestea le creşte aviditatea şi dimensiunea și le facilitează clearence-ul(44).
În PR, prin legarea la complexele imune, FR sunt implicați în activarea Mf și stimularea sintezei
de citokine proinflamatoare. Mai mult, LB care au fixat astfel de complexe imune conținând FR
pot juca rol de celule prezentatoare de Ag și pot declanșa răspunsul imun(44). Astfel, FR pot
fi consideraţi atât o cauză a mecanismelor imunoinflamatoare ale bolii, cât și o consecinţă a
acestora(46). În plus, titruri mari (de peste 3 ori limita superioară a valorii normale) nu au doar o
sensibilitate și o specificitate crescută, dar se asociază cu forme mai severe, erozive și prezența
manifestărilor extraarticulare(47).
–7–
v ACPA sunt auto-Ac de tip IgG, IgM sau IgA, îndreptați împotriva proteinelor citrulinate, rezultate
din procesul prin care arginina conținută în proteinele din citoschelet (filagrina, vimentina,
citokeratina) se transformă în citrulină, proces numit citrulinare(45). Importanța clinică a ACPA
este dată în primul rând de faptul că ei pot fi prezenți cu ani buni înainte de debutul clinic al
bolii și în acest fel permit un diagnostic precoce (chiar dacă la titruri mai mici decât în boala
constituită) (1,48). Aproximativ 50% dintre pacienții cu PR au ACPA prezenți, specificitatea
acestora fiind însă mai mare decât a FR, iar ei apar extrem de rar în alte boli sau la persoane
sănătoase(44). Ca și în cazul FR însă, pacienții cu ACPA pozitivi fac forme mai severe de boală,
cu leziuni distructive apărute mai precoce și mai agresive. Totuși, pacienții fără ACPA pozitivi
au în stadiile inițiale un tablou clinic similar cu al celor la care acești Ac sunt prezenți(44).
Formarea ACPA, proces care are loc atât la distanță (de exemplu, la nivel mucoaselor
bronșice, bucale sau intestinale, așa cum am arătat anterior), cât și la nivel sinovial, are o importanţă
foarte mare în inițierea şi cronicizarea inflamației din sinoviala reumatoidă. O posibilă explicație a
diferenței în timp dintre apariția ACPA și debutul manifestărilor clinice ar putea fi tocmai formarea
lor la distanță de articulații(46,49). Chiar dacă rolul patogenic al ACPA nu este elucidat, implicarea
sa în apariția bolii, mai ales la fumători și în prezența epitopului reumatoid expusă anterior, este
din ce în ce mai argumentată.
v Alți Ac care s-au evidențiat în PR sunt Ac anti-proteine carbamilate, al căror rol în patogenia
bolii nu este elucidat, dar care au capacitatea de a prezice evoluția spre PR și spre leziuni
distructive articulare la pacienții cu artralgii(44,50).
v Căutarea unor auto-Ac cu sensibilitate și specificitate înaltă în PR continuă, lista candidaților
fiind foarte lungă, dar niciunul dintre aceștia nu și-a dovedit superioritatea din punctul de
vedere al diagnosticului, semnificației clinice, prognosticului sau răspunsului terapeutic: Ac
anti-RA33 (heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B1), Ac anti-colagen, Ac anti-proteine
de stres, Ac anti-PAD4(44).
Așadar, prezența tuturor auto-Ac se asociază cu forme clinice mai severe, cu leziuni distructive
rapid progresive și mortalitate crescută(51,52). Mai mult, trecerea de la forme seronegative la cele
seropozitive se asociază, de obicei, cu o înrăutățire a bolii pe plan clinic. Tratamentul poate duce
la scăderea nivelului de auto-Ac, dar despre o adevărată remisiune imunologică nu se poate
vorbi, mai ales în cazul ACPA(53).
MECANISMELE IMUNE ÎN PATOGENIA PR

Tabloul patogenic din PR este amplu și deosebit de complex, unele aspecte fiind încă
necunoscute, în timp ce altele au fost descifrate în amănunt. Tocmai de aceea, o succesiune
riguroasă a evenimentelor este dificil de identificat, deoarece celulele, mediatorii şi sistemele
biologice implicate acţionează simultan și pleiotropic(1).
Așa cum am arătat, momentul inițial se găsește la distanță, fie că e vorba de pl[mân, cavitatea
bucală sau mucoasa intestinală. Mecanismele par similare la nivelul plămânului și la nivel intestinal,
chiar dacă legătura dintre inflamația enterică și cea articulară este mult mai puțin studiată.
Factorii de mediu menționați, îndeosebi fumatul, favorizează procesul de citrulinare. Aceste
modificări posttranslaționare duc la sinteza de proteine citrulinate, ceea ce determină pierderea
toleranței la self față de aceste proteine și formarea ACPA. Acești Ac, odată formați, ajung în circulația
limfatică și apoi și în cea sistemică, unde pot fi detectați cu ani înainte de debutul manifestărilor clinice.
–8–
ACPA pot activa Mf prin legarea de TLR (toll-like receptori) sau de receptorul pentru Fc.
De asemenea, ACPA pot activa osteoclastele, favorizând astfel apariția eroziunilor osoase(54).
Complexele imune formate din proteinele citrulinate și ACPA leagă ulterior FR, activează
complementul și pot declanșa un răspuns imun(31).
Atât mecanismele imunității înnăscute, reprezentate de activarea neutrofilelor și Mf, cât și
cele ale imunității dobândite, cu activarea LT și ulterior LB, sunt responsabile de perpetuarea
inflamației(55). Odată declanșat răspunsul imun însă, mecanismele imunității dobândite capătă
rolul cel mai important.
Urmează etapa în care procesul imunoinflamator se localizează la nivel sinovial. Deși nu
există o explicație exactă a acestui proces, există mai multe posibile explicații: consecința unui
așa-numit “second hit” (reprezentat de un traumatism minor), care cresc expresia proteinelor
citrulinate, ce au, de altfel, o concentrație mică într-o articulație neafectată.
Următorul pas este activarea LT la nivelul ganglionilor limfatici regionali sau în alte structuri
limfatice regionale. LT (cu predominența celor CD4+, în raport cu CD8+) sunt celulele cel mai
bine reprezentate în PR, atât în infiltratul inflamator de la nivel sinovial, cât și în ganglionii limfatici
sau în sângele periferic(56). În plus, au pe suprafața lor markeri de activare, molecule de adeziune
și molecule MHC II (figura 3).
Figura 3. Tabloul patogenic în PR (adaptat după McInnes IB. In: Firestein GS, et al. eds. Kelley’s
Textbook of Rheumatology. 8th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009:376)
Activarea LT are mai multe consecințe(1):
Ø Propria lor recrutare, activare şi proliferare, proces numit expansiune clonală(57). În sinoviala
reumatoidă, LT găsesc condițiile propice pentru expansiune clonală, datorită existenței unui
număr mare de molecule de adeziune, precum şi prin posibila implicare a unor auto-Ag
de la acest nivel. Totuși, mecanismul exact de activare care duce la acumularea acestor
celule în sinoviala reumatoidă rămâne contradictoriu.
Ø Activarea şi proliferarea celulelor sinoviale (de tip A - Mf-like şi B - fibroblast-like), care devin
principalele surse de citokine proinflamatorii.
–9–
Ø Activarea celulelor endoteliale și creșterea expresiei moleculelor de adeziune de pe

suprafața lor(58).
Ø Recrutarea din circulație a celulor proinflamatorii.
Ø Activarea LB și stimularea producţia de auto-Ac.
De asemenea, în sinoviala reumatoidă s-a observat un răspuns predominent de tip Th1,

comparativ cu Th2(56). Acest lucru ar putea fi explicat de descoperirea unui subtip de LTh CD4+, numit
Th17, care se găseşte în cantitate mult mai mare în PR, comparativ cu alte boli, cum ar fi artroza(14).
Diferențierea acestor celule se face sub influența unor factori precum IL-1β, IL-6, IL-21, IL-23 și TGF-β,
iar ele sintetizează, la rândul lor, numeroase citokine, printre care IL-17, IL-21, IL-22, TNF-α(59,60).
Un alt subset de LT cu rol important în patogenia PR este reprezentat de celulele T reglatoare
(Treg), al căror rol fiziologic este acela de a preveni autoimunitatea și de a controla inflamația, prin
secreția de IL-10 și TGF-β, dar și prin contact intercelular(56). În PR, Treg prezintă disfuncționalități,
activitatea acestor celule fiind inhibată de mediul citokinic local, îndeosebi TNF-α, iar raportul
dintre Th17 și Treg este modificat(14,13).
ROLUL CITOKINELOR PROINFLAMATORII

Descoperirea rolului citokinelor proinflamatorii și îndeosebi a TNF-α, la începutul anilor
’90, de către Fledmann și Maini, a reprezentat un moment de cotitură în istoria PR, schimbând
radical atât înțelegerea mecanismelor patogenice ale acestei boli, cât și deschizând o pagină
nouă în abordarea ei terapeutică(61). De atunci, importanța rolului citokinelor inflamatoare s-a
consolidat și s-a amplificat. Mai mult, au devenit ținte terapeutice majore în această boală.
În PR, cea mai importantă sursă de citokine proinflamatoare o reprezintă Mf, fibroblaştii,
celulele endoteliale şi condrocitele(56). Ultimele decenii au adus dovezi consistente legate de
implicarea următoarelor citokine: TNF-α, IL-1, IL-6, dar rolul altor citokine precum IL-15, IL-17 şi
IL-18 este, de asemenea, susținut de unele studii(14).
TNF-α
Rolul TNF-α în patogenia PR a început să fie conturat odată cu descoperirea faptului că
această citokină se găseşte în cantitate crescută în sinoviala reumatoidă şi în lichidul sinovial
al pacienților cu această boală. Ulterior, s-a dovedit că citokina contribuie direct la procesele
patogenice ale bolii, iar introducerea agenților anti-TNF-α a adus beneficii enorme și a reprezentat
un pas important în tratamentul acestei suferințe(62).
TNF-α este o citokină proinflamatoare, cu efect pleiotropic, care acționează asupra unui
număr mare de celule (figura 4)(63,64,65,56):
Ø are efect autocrin, putând să-și stimuleze propria secreție de către Mf;
Ø stimulează expresia moleculelor MHC de pe celula prezentatoare de antigen (Mf sau DC),
favorizând astfel inițierea și perpetuarea răspunsului imun;
Ø favorizează procesul inflamator prin stimularea sintezei altor citokine şi mediatori
proinflamatori (IL-1, IL-6, GM-CSF, IL-8, chemokine, prostaglandine, factori de activare
plachetară etc.);
Ø contribuie la infiltrare celulară, prin stimularea recrutării, migrării, activării, aderenţei pe
celulele endoteliale şi expresia moleculelor de adeziune pe suprafaţa acestora;
Ø favorizează infiltrarea celulară și prin stimularea proliferării sinoviocitelor, limfocitelor,
fibroblaştilor şi celulelor endoteliale;
–10–
Ø stimulează degranularea polimorfonuclearelor, care prin eliberarea enzimelor litice din

granulele citoplasmatice contribuie la leziunile tisulare;
Ø stimulează formarea de vase noi, proces numit angiogeneză, ceea ce contribuie la
vascularizația țesutului inflamator nou format;
Ø are activitate procoagulantă, ceea ce favorizează formarea de microtrombi și compromiterea
vascularizației;
Ø stimulează sinteza MMP de către condrocite, favorizând distrucţia matricei cartilajului;
Ø stimulează sinteza de RANKL, contribuind la activarea osteoclastului şi favorizând rezorbția
osului.
Figura 4. Rolul TNF-α în patogenia PR (adaptat după(14))

Rolul TNF-a în organism este însă complex, citokina îndeplinind şi numeroase roluri
fiziologice. Așa cum îi spune numele, TNF-a are efecte antiproliferative. De asemenea, citokina
este importantă în apărarea împotriva mycobacteriilor, fiind implicată în formarea şi menținerea
granulomului tuberculos. Astfel, inhibarea acestei citokine poate scădea capacitatea organismului
de a se apăra de bacilului Koch prin formarea granulomului, dar poate, de asemenea, să elibereze
bacilii tuberculoși din granulom la pacienții cu tuberculoză latentă. Acest fapt impune un screening
riguros pentru tuberculoză înaintea începerii tratamentului cu blocanți TNF-a(66).
IL-1
IL-1 este produsă la nivel sinovial de numeroase celule: fibroblaste, celule endoteliale,
limfocite, neutrofile, dar, și în cazul acesteia, monocitele și Mf reprezintă principala sursă(56). IL-1
citokină proinflamatoare are, de asemenea, acțiuni pleiotropice asemănătoare cu cele ale TNF-a
şi acționează sinergic cu acestea(63,67-69).
–11–
În PR, IL-1 are atât efecte locale, cât şi sistemice. Cele mai importante efecte locale ale IL-1
sunt :
(70-72)
Ø iniţiază şi susţine exprimarea ciclooxigenazei-2 (COX-2);

Ø stimulează sintetaza inductibilă a oxidului nitric (proprietăţi care explică cantitatea mare
de PGE2 şi NO produsă de celulele expuse acţiunii IL-1);
Ø stimulează expresia moleculelor de adeziune pe suprafaţa celulelor endoteliale şi a
sinoviocitelor de tip B, favorizând infiltrarea cu celule inflamatorii şi imunocompetente în
spaţiul extravascular;
Ø stimulează sinteza factorilor angiogeni şi neoangiogeneza;
Ø stimulează producţia de MMP în condrocite şi fibroblaste, favorizând distrucţia cartilajului;
Ø activează osteoclastele, favorizând distrucţia osoasă (IL-1b este factorul activator al
osteoclastelor);
Ø stimulează eliberarea de TNF-a, IL-6 şi GM-CSF de către celulele sinoviale;
Ø stimulează proliferarea fibroblastelor şi secreția diverşilor mediatori proinflamatori de
către aceștia.
Efectele sistemice ale IL-1 sunt(72,73):
Ø stimulează sinteza reactanţilor de fază acută (direct prin acţiunea asupra hepatocitelor şi
indirect prin intermediul IL-6);
Ø creşte metabolismul muscular ;
Ø determină supresie la nivelul măduvei hematogene.
În plus, s-a demonstrat că la nivelul sinovialei reumatoide există un dezechilibru între IL-1 şi
IL-1Ra. Studiile de imunohistochimie au arătat o mare cantitate de IL-1 în macrofagele subintimale
din vecinătatea sinoviocitelor de tip B şi a vaselor sanguine, citokina fiind prezentă în 90% din
celulele de la acest nivel(74). Studii similare au arătat că IL-1Ra este prezent în mai puţin de 10%
din celule(75).
Producţia de IL-1 din monocitele circulante este mai mare în cazul pacienţilor cu PR, mai
ales în puseele de activitate ale bolii. Pe de altă parte, in vitro s-a arătat că macrofagele sinoviale
de la pacienţii cu PR produc mai puţin de 10% din cantitatea de IL-1Ra produsă de macrofagele
din alte surse(76).
Polimorfismul alelic al genei responsabile de sinteza IL-1Ra se asociază cu un mare număr
de suferinţe (de exemplu, LES, sindrom Sjogren, colită ulceroasă, psoriazis, nefropatie diabetică,
susceptibilitate la infecţii severe etc.)(77).
IL-6
IL-6 este o altă citokină proinflamatoare cu rol important în patogenia PR. Principalele surse de
IL-6 în PR sunt: Mf, fibroblastele și condrocitele(56). Receptorul său are câteva particularități, fiind format
din două lanțuri, IL-6R, care se găsește pe majoritatea celulelor hematopoetice, dar și pe alte tipuri
de celule, și un lanț transmembranar numit gp130, ubicuitar, care are rolul de a transmite semnalul
transcripțional către nucleu, folosit în acest sens de toți membrii superfamiliei IL-6(56). Blocarea IL-6
cu un Ac monoclonal împotriva receptorului său specific a dovedit beneficii terapeutice majore(78).
Astfel, la nivel sinovial, IL-6 are următoarele roluri(79):
Ø este un activator al LB, favorizează diferenţierea şi proliferarea acestora, precum și sinteza
de Ig;
Ø favorizează diferenţierea LT citotoxice, a LTh şi sinteza limfocitară de IL-17, condurând la
inflamație acută, cronicizarea inflamației şi perpetuarea răspunsului imun;
–12–
Ø contribuie la proliferarea sinoviocitelor, angiogeneză, formarea panusului articular, distrucția

structurilor articulare.
Ø IL-6 are efecte sistemice care se asociază cu unele manifestări clinice ale bolii:
Ø stimulează sinteza reactanţilor de fază acută la nivel hepatic (mai ales a proteinei C-reactive);
Ø determină anemie prin stimularea sintezei hepatice de hepcidină, care este responsabilă
de blocarea fierului în Mf activate, făcându-l inaccesibil pentru hematopoeză;
Ø afectează sistemul hipotalamo-hipofizar, ceea ce are drept expresie clinică astenia fizică,
unul dintre principalele simptome ale bolii;
Ø poate creşte riscul cardiovascular, atât prin influențarea metabolismului lipidic, cât şi prin
efectul proinflamator.
IL-17
IL-17 are un nivel crescut la pacienții cu PR și se asociază cu secreția intraarticulară a IgA(80).
Rolul LTh17 este neclar în această boală. Există date care arată că aceste celule stimulează LB
să sintetizeze auto-Ac(81).
GM-CSF (Granulocyte–macrophage colony-stimulating factor)

GM-CSF se găsește în cantitate crescută în lichidul sinovial al pacienților cu PR(82). Odată
legat de receptorul său, GM-CSF activează neutrofilele și Mf și se conturează ca țintă terapeutică
în viitor(13).
TGF-β
TGF-β, secretat de Mf și DC, precum și alte citokine ca IL-6, IL-1β, IL-21, IL-23 contrituie la
diferențierea Th17 și inhibă activarea celulelor Treg, contribuind semnificativ la inflamație(13,12).
IL-17 acționează sinergic cu TNF-a, având drept efect activarea fibroblastelor și a condrocitelor,
și blochează LT reg(56,33).
Există numeroase alte citokine (IL-8, IL-12, IL-15, IL-18, IL-12/23, IL-22) suspectate a fi implicate
în patogenia PR, dar al căror rol urmează să fie stabilit în viitor(56).
Un aspect foarte important este legat de căile de semnalizare intracelulară, dintre care
se detașează calea Janus kinazelor (JAK)(83). Multe citokine (cum ar fi IL-6, GM-CSF, IFN tip I,
IL-7, IL-15, IL-21) implicate în patogenia PR se leagă de receptorii lor specifici de pe suprafața
celulelor-țintă și declanșează această cale de semnalizare, transmițând semnalul proinflamator
către nucleu. Importanța acestei căi de semnalizare este susținută și de faptul că inhibitorii acestei
căi (tofacitinib și baricitinib) și-au dovedit eficacitatea în tratamentul PR(84,85).
Rolul LB
Implicarea LB este, de asemenea, complexă, intervenind în toate fazele răspunsul imun din
PR . LB capabile să sintetizeze ACPA se găsesc în sinovială, dar și în circulația sistemică(86). Aceste
(7)
celule sunt precursorii din care se formează plasmocitele, celulele care sintetizează auto-Ac, de
tipul FR şi ACPA. De altfel, LB și plasmocitele sunt localizate în agregate împreună cu LT, dar și
în foliculi limfatici ectopici, unde se produc Ac(14). LB pot juca rol de celule prezentatoare de Ag,
interacționează cu LT, contribuind la activarea acestora. Odată activate, LB sintetizează citokine
şi chemokine, ceea ce contribuie suplimentar la inflamație și alterarea răspunsului imun(13).
Blocarea LB cu un Ac monoclonal îndreptat împotriva unuia dintre receptorii săi de suprafaţă,
CD20, s-a dovedit a fi eficace în tratamentul PR, iar cel mai mare beneficiu terapeutic s-a observat
la pacienții cu titru mare de FR sau ACPA(87).
–13–
Rolul Mf
Mf sunt celule extrem de versatile, care îndeplinesc numeroase roluri în patogenia PR, cum
ar fi funcție de fagocitoză sau rol de celulă prezentatoare de Ag, și au o impresionantă capacitate
secretorie(56). Aceste celule nu sunt doar principala sursă de citokine proinflamatorii, ci și celulele
care sintetizează și alţi mediatori importanți, precum: radicali de oxigen, metaboliți ai oxidului
nitric, prostanoizi, enzime degradative.
Ca urmare a tuturor acestor proprietăți, celulele monocit/Mf sunt implicate atât în inflamație,
cât și în distrucțiile cartilaginoase și osoase(88). De altfel, în sângele periferic al pacienților cu PR
s-a observat un număr crescut de monocite circulante, de unde migrează la nivelul articulațiilor și
se transformă în Mf (33). Odată ajunse la nivel sinovial, Mf sunt activate și își exercită numeroasele
roluri pe care le au în această boală.
La nivel sinovial, sinoviocitele de tip A sunt celule de origine medulară, ce posedă caractere
de Mf. Alături de ele, există în subintimă Mf autentice situate în jurul vaselor sanguine sau al
infiltratului limfocitar, lângă limfocitele CD8+(89). Ca orice Mf, aceste celule au rolul de a elimina
prin fagocitoză şi proteoliză intracelulară detritusurile celulare de la acest nivel.
Rolul fibroblastelor
Fibroblastele nu au capacitate de fagocitoză şi exprimă inconstant molecule HLA-DR.
Fibroblastele (mai ales cele intimale) exprimă însă pe suprafaţă un număr mare de molecule de
adeziune, implicate în interacţiunea cu alte celule sau cu componente ale matricei extracelulare:
b1-integrine, VCAM-1 (contraligandul său este VLA-4, o integrină de pe limfocite şi eozinofile),
fibronectină, ICAM-1 (se leagă de CD11a de pe limfocitul B, asigurând interacţiunea cu acesta),
CD44 (receptor pentru acidul hialuronic), DAF (complement-decay-accelerating factor)(90,91).
Aceste molecule nu caracterizează fibroblastele din alte regiuni.
Sinoviocitele de tip B sunt celule de origine mezenchimală, asemănătoare cu fibroblastele:
morfologie bipolară, aparat secretor bine dezvoltat (reticul endoplasmatic rugos, ribozomi)
(89)
. Aceste celule sunt responsabile de sinteza matricei extracelulare a sinovialei (inclusiv a
colagenului), a fibronectinei, a acidului hialuronic şi a lubricinei, necesare pentru funcţionarea
normală a cartilajului din articulaţiile diartrodiale.
Există argumente patogenice care consideră fibroblastele posibile ținte terapeutice în
viitor .
(12)
Celulele dendritice (DC)

DC sunt celule care pot juca rolul de celule prezentatoare de Ag (CPA), deoarece au pe
suprafaţa lor un număr mare de molecule MHC II. Ele sunt un tip particular de celule care nu
au markeri de suprafaţă caracteristici Mf şi sunt activate sub influenţa GM-CSF produs de Mf
şi fibroblastele sinoviale(92).
În lichidul sinovial al bolnavilor cu PR se găseşte un număr mare de DC, unde reprezintă
până la 5% din celulele mononucleate (comparativ cu 1% în sângele periferic)(93,94).
În sinovială, DC se găsesc predominant lângă agregatele limfocitare şi venulele postcapilare,
unde joacă rolul de celule prezentatoare de Ag extrem de active(33). Rolul acestor celule este
susținut și de faptul că pe suprafaţa lor se găsesc markeri de activare, molecule de adeziune
și co-stimulatoare (de exemplu, CD80 şi CD86), necesare pentru cooperarea cu limfocitele
în declanşarea răspunsului imun(95,96,97,98). În acest fel favorizează infiltrația locală, inițierea și
perpetuarea răspunsului imun producția de citokine proinflamatorii(33).
–14–
Există și un tip de DC care reglează răspunsul imun, suprimă LT autoreactive la nivel central,
fiind denumite DC tolerogene (TolDC)(33).
Neutrofilele
Neutrofilele au o compartimentare foarte clară în PR: sunt rare la nivelul ţesutului sinovial,
dar domină în lichidul sinovial(56). Deşi neutrofilele pot infiltra discret sinoviala în stadiul precoce,
sunt rare în faza cronică a inflamaţiei sau chiar în puseele de acutizare(99). Provin din torentul
sangvin, de unde migrează, ca şi monocitele, în ţesutul subsinovial, cei mai importanţi factori
chemotactici pentru neutrofile fiind TGF-β, IL-8, C5a, LTB4, și aderă de endoteliu la nivelul
venulei postcapilare, sub influenţa unui număr mare de activatori care sunt prezenţi în cantitate
abundentă în lichidul sinovial(100).
Deşi neutrofilele nu par a avea un rol important la nivel sinovial, prezenţa lor în lichidul sinovial
este responsabilă în mare măsură de lezarea cartilajului(101). După ingestia complexelor imune,
neutrofilele eliberează bogatul lor conţinut enzimatic lizozomal (mieloperoxidaza, colagenaza,
gelatinaza), generează radicali de oxigen, sintetizează noi produşi (fibronectina, proteinaze neutre,
IL-1, antagonist de receptor de IL-1), care sunt capabili să lezeze structurile articulare adiacente(102).
Depozitarea complexelor imune la nivelul suprafeţei cartilajului poate favoriza acumularea
neutrofilelor şi concentrarea enzimelor litice şi a metaboliţilor de oxigen la acest nivel(104.
MODIFICĂRILE ANATOMOPATOLOGICE SINOVIALE

Membrana sinovială (al cărei nume îşi are originea în aspectul macroscopic al lichidului
sinovial, syn=cu, ovium=ouă) este principala scenă pe care se desfăşoară majoritatea proceselor
patogenice din PR(48). Chiar dacă este slab reprezentată, membrana sinovială îndeplinește câteva
funcții foarte importante în buna funcționare a unei articulații(48):
Ø menţine o suprafaţă tisulară neaderentă (cu ajutorul activatorului de plasminogen produs
de celulele intimale, a DAF - complement-decay accelerating factor - de pe fibroblastele
intimale şi a acidului hialuronic);
Ø lubrefiază cartilajul şi contribuie la hrănirea condrocitelor (cu ajutorul unei glicoproteine
numite lubricină şi a acidului hialuronic), funcţie cu atât mai importantă, cu cât cartilajul
articular este un ţesut avascular;
Ø controlează volumul şi compoziţia lichidului sinovial.
În structura sinovialei normale se disting două regiuni(56,89):

Ø zona situată superficial, cu o grosime de 20-40 m, în contact cu cavitatea articulară, numită
intimă, lipsită de vascularizaţie şi inervaţie, alcătuită din 1-2 rânduri de celule. Ea nu poate
juca rolul unei bariere, deoarece celulele care o alcătuiesc nu au un suport membranar,
o suprafaţă de care să adere şi sunt slab legate unele de altele, în unele locuri permiţând
chiar contactul direct între zona subiacentă şi lichidul sinovial. Este unul dintre motivele
pentru care este posibilă acumularea unui număr mare de celule la acest nivel;
Ø zona profundă, hipocelulară, poartă numele de zonă subsinovială sau subintimală şi are o
grosime de până la 5 mm.
Motivele pentru care acest proces se localizează la acest nivel nu sunt clar elucidate,
argumente în acest sens fiind: microtraumatisme locale, lezarea microcirculației, activarea locală
a complementului, legarea ACPA de receptorii lor situați pe osteoclaste(12).
–15–
Modificările histologice ale sinovialei reumatoide sunt dependente de etapa evolutivă,

inflamația sinovialei trecând prin mai multe stadii(56):
Sinovita exsudativă este caracterizată prin leziunile produse la nivel vascular: vasodilataţia,
alterarea celulelor endoteliale, necroze endoteliale, microtromboze, hemoragii perivasculare,
capilarele congestionate şi obstruate(15). Creșterea permeabilității membranei endoteliale permite
edemul interstițial. Totodată, încă din această fază precoce, încep să apară infiltratele limfocitare,
localizate predominant perivascular (figura 5).
Figura 5. Sinovită exsudativă

Sinovita infiltrativ-proliferativă reprezintă etapa în care se conturează hiperplazia membranei
sinoviale, proces produs atât prin migrarea celulelor imune și inflamatoare din circulație, cât și
prin proliferare locală(16). Grosimea sinovialei crește astfel de la 1-2 straturi și ajunge până la 10-
20 de straturi. Exodul medular și acumularea acestor celule sunt favorizate de mediatori precum
M-CSF (Macrophage colony-stimulating factor), G-CSF (Granulocyte colony-stimulating factor)
și GM-CSF(14). Astfel, în această etapă se produce o acumulare importantă de celule: LT, LT, Mf,
fibroblaste, DC, NK, plasmocite, mastocite (figura 6).
Figura 6. Sinovită infiltrativ-proliferativă
–16–
Sinovita granulomatoasă este etapa în care se produce cronicizarea inflamației, la care

se adaugă procesul de proliferare a sinoviocitelor şi infiltrarea limfoplasmocitară(105). În această
etapă, se formează panusul, un ţesut de granulaţie hipertrofiat şi bogat vascularizat, bogat în
sinoviocite fibroblast-like migrate la suprataţă, cu nuclei pleiomorfi, expresie înaltă de oncogene
(c-myc, c-fos), molecule de adeziune, cantitate mare de ARNm, care sintetizează MMP, citokine,
chemokine, proteine de stres (figura 7). În culturi celulare, fibroblastele din sinoviala reumatoidă
pierd inhibiţia de contact, proliferează aberant şi sunt rezistente la apoptoză(88,12). Astfel, sinoviala
capătă un aspect vilos, asemănat de unii autori cu o tumoră locală, invadează țesuturile din jur,
contribuind major la distrucțiile cartilajului şi osului(63,106).
Figura 7. Sinovită granulomatoasă - panus articular

Pentru a putea supraviețui, țesutul nou astfel format are nevoie să fie vascularizat. Acest
lucru este asigurat de procesul de angiogeneză, adică apariția unor vase noi sangvine, pornind
de la cele existente, proces favorizat de citokinele proinflamatoare, așa cum s-a arătat anterior(107).
Pe lângă asigurarea nevoilor nutritive, prin vascularizația nou creată se realizează și transportul
mediatorilor proinflamatori şi se sporeşte caracterul agresiv al panusului articular.
–17–
MECANISMELE DISTRUCȚIEI CARTILAJULUI ARTICULAR

Distrucţia cartilajului articular este o caracteristică a PR, care începe precoce și are consecințe
funcționale majore. Există numeroase mecanisme prin care se realizează lezarea cartilajului(16,23-24).
Transformările pe care le suferă membrana sinovială în această boală îi vor afecta capacitatea
de a-și îndeplini funcțiile fiziologice enumerate mai sus. Astfel, cartilajul articular va fi mai puțin
lubrefiat, suprafața își va modifica proprietățile, facilitând aderarea și invazia fibroblastelor și Mf.
Mecanismele distrugerii cartilajului articular sunt reprezentate de următoarele (figura 8)(48,108,56):
Figura 8. Mecanismele distrucției cartilajului și osului în PR

Panusul articular invadează cartilajul, contribuind în mod direct la distrucţia acestuia.
Mediul citokinic local, reprezentat de TNF-a, IL-1, IL-6, stimulează condrocitele să sintetizeze
enzime litice de tipul MMP, cu rol major în degradarea fibrelor de colagen și macromoleculelor
de proteoglicani, înclinând balanța în favoarea degradării matricei extracelulare a cartilajului
articular, în defavoarea sintezei componentelor matricei extracelulare. În plus, inhibitorul fiziologic
al MMP, TIMP (tissue inhibitor of metalloproteinase) are o expresie scăzută în sinoviala reumatoidă.
Citokinele proinflamatorii favorizează și apoptoza condrocitelor, ceea ce grăbește distrugerea
cartilajului, un țesut care, oricum, are un potențial de regenerare redus.
Lichidul sinovial în PR este bogat în neutrofile, celule care au în citoplasmă numeroase
proteaze, eliberarea acestor enzime degradând suplimentar cartilajul articular.
–18–
MECANISMELE DISTRUCȚIEI OSOASE

Cele mai importante modificări osoase din PR sunt reprezentate de:
Ø eroziunile marginale ale osului subcondral, la interfaţa os-cartilaj și inserția pe perioast a
membranei sinoviale;
Ø osteopenie juxtaarticulară;
Ø osteoporoza difuză.
Alături de distrugerea cartilajului articular, leziunile osoase contribuie semnificativ la
afectarea funcțională ce caracterizează stadiile avansate ale bolii(1).
Mecanismele responsabile de apariţia modificărilor osoase sunt numeroase și complexe
(figura 8).
Matricea organică a osului este degradată de numeroase enzime (îndeosebi MMP), cu
origini celulare multiple, menționate anterior(56).
Principalul responsabil de rezorbția fazei minerale a osului este osteoclastul, celulă rezultată din
migrarea Mf ca nivel osos, ale cărui diferențiere, maturare și activitate sunt stimulate excesiv în PR.
Metabolismul osteoclastelor este determinat de un sistem numit RANK/RANKL/OPG.
RANK (receptor activator of nuclear factor kB) este un receptor situat pe suprafața osteoclastelor,
care, după ce se leagă de ligandul său specific RANKL (receptor activator of nuclear factor kB
ligand) de pe osteoclastul imatur, activează calea de semnalizare intracelulară inflamatoare
reprezentată de factorul nuclear kB (NFkB) și determină maturarea și activarea osteoclastelor,
favorizând totodată și transformarea monocitelor sangvine în osteoclaste (figura 9)(56). RANKL
se mai numește și OPGL (osteoprotegerin ligand), ODF (factor de diferențiere a osteoclastelor)
sau TRANCE (TNF-related activation-induced cytokine)(102).
Figura 9. Sistemul RANK/OPG/RANKL și implicarea sa în osteoporoza din PR (adaptat după 102)
–19–
Al treilea membru al acestui sistem este OPG (osteoprotegerina), o citokină care se leagă
de RANKL și îi blochează activitatea. La nivel sinovial, RANKL este exprimat pe mai multe tipuri
de celule, cum sunt fibroblastul, LT, LB(109). El este secretat în mod obişnuit de osteoblaste, dar în
PR sinoviocitele şi LT activate sintetizează o cantitate mai mare de RANKL, sub influența mediului
citokinic proinflamator (îndeosebi TNF-a, IL-1, IL-6)(25,109).
Astfel, RANKL poate fi privit ca o punte de legătură între sistemul imun și os.
La maturarea osteoclastelor mai contribuie și alte citokine sau factori de creștere produși
de sinovială, cum sunt: M-CSF, TNF-a (care stimulează osteoclastele atât în mod direct, cât și
prin favorizarea secreției de RANKL), IL-1 (prin prevenirea apoptozei osteoclastelor și creșterea
potențialului lor rezorbtiv)(110,109).
Maturarea şi activarea osteoclastelor au drept consecință rezorbția osoasă în exces, începând
cu suprafața periostală din vecinătatea cartilajului articular și extinsă ulterior dincolo de osul
subcondral(104,111). Eroziunile osoase vor fi invadate de țesutul inflamator, care se poate extinde
la nivelul măduvei osoase, așa cum s-a putut observa în studii cu imagistică prin rezonanță
magnetică. Țesutul inflamator este înlocuit în timp de țesut adipos. Capacitatea de „reparare” a
eroziunilor osoase este redusă în PR, cu toate că celulele mezenchimale de la acest nivel au un
potențial de diferențiere spre condrocite și osteoblaste, dar funcția acestor celule mezenchimale
este neelucidată(12). Intervenția unor factori mecanici poate explica de ce eroziunile osoase sunt
localizate cu precădere la anumite niveluri, cum ar fi articulațiile metacarpofalangiene II, III.
Leziunile osoase sunt foarte precoce în PR, ele începând odată cu apariția ACPA, care se
leagă de receptorii lor de pe osteoclast(112).
Există și alți factori care favorizează osteoporoza în PR: înaintarea în vârstă, menopauza,
imobilizarea prelungită, unele tratamente (de exemplu glucocorticoizii)(1).
Terapiile actuale influențează progresia leziunilor osoase în diferite moduri. Utilizarea
Ac anti-RANKL, denosumab, stopează leziunile erozive, chiar dacă nu influențează procesul
inflamator (113,114). Agenții biologici anti-TNF-a și anti-IL-6 au efecte în plus, nu doar efecte
antiinflamatoare, ci și antirezorbtive, prin blocarea acestor citokine, care sunt implicate, așa cum
am prezentat, în activarea osteoclastelor(115). Abataceptul inhibă diferențierea osteoclastelor prin
blocarea costimulării la nivelul CD 80/86(116). Inhibitorii JAK își exercită efectele antirezorbtive
indirect, prin blocarea semnalului IL-6(117,118).
–20–
MANIFESTĂRI SISTEMICE
Inflamația din PR are un caracter sistemic, ceea ce se traduce prin coexistența unui număr
mare de manifestări extraarticulare și comorbidități, cele mai importante fiind cele cardiovasculare,
metabolice, neoplazice. Statusul proinflamator în PR are cauze multiple, care nu se rezumă doar
la factorii de risc tradiționali, utilizarea glucocorticoizilor sau trăsături genetice comune(14).
PR este un factor de risc non-tradițional, important pentru procesul de ateroscleroză, la
care contribuie: citokinele proinflamatoare (îndeosebi TNF-α, IL-6), alterarea metabolismului
lipidic, care favorizează activarea endotelială și implicit instabilitatea plăcii de aterom, prezența
complexelor imune sau a reactanților de fază acută(119).
Importanța inflamației în creșterea riscului cardiovascular la pacienții cu PR este subliniată
și de faptul că medicamentele antireumatice cu potențial remisiv (atât cele sintetice, cât și cele
biologice) au capacitatea de a reduce riscul cardiovascular. Variația nivelului de colesterol în PR
(total, HDL, LDL) a fost numită de unii autori “paradoxul lipidelor”, deoarece în perioade active
de boală, în care procesul inflamator este foarte intens, nivelul acestora este scăzut, ceea ce nu
se însoțește însă de o scădere a riscului cardiovascular, ci dimpotrivă(120,121). Acesta este explicat
prin accelerarea procesului de catabolism al coresterolului esterificat. Pe parcursul tratamentului
remisiv, prin stingerea procesului inflamator și catabolismul colesterolului descrește, ceea
ce se traduce în multe situații printr-o creștere a colesterolului, dar cu o reducere a riscului
cardiovascular.
Pe lângă riscul cardiovascular, inflamația din PR afectează numeroase alte organe, cu
consecințe clinice multiple: osteoporoză și distrucția osului, boală interstițială pulmonară,
afectarea funcției cognitive și fatigabilitate, afectare hepatică, inflamația glandelor exocrine cu
sindrom Sjogren secundar etc.(14)
Riscul crescut de limfoame observat în PR poate fi explicat prin perturbările homeostaziei
imune caracteristice bolii, ce permit o selecție clonală de LB, a căror activitate scapă de sub
control ca urmare a alterării funcției limfocitelor reglatoare și NK, la care se adaugă procesul
inflamator(14).
În concluzie, chiar dacă etiopatogenia PR rămâne doar parțial înțeleasă, există câteva repere
care aruncă o lumină asupra acestui proces patogenic: factori de mediu (fumatul, infecțiile), care
acțiozează pe un anumit teren genetic, interferează atât cu mecanismele imunității înnăscute (Mf,
DC, citokinele proinflamatoare), cât și cu cele ale celei dobândite (LT, LB, formarea de auto-Ac),
care scapă homeostaziei imune și conduc la amplificarea și perpetuarea inflamației și, în final,
la distrucția structurilor articulare.
Toate aceste progrese obținute în deslușirea unor mecanisme ce stau la baza apariției
acestei boli, identificarea factorilor genetici și a celor de mediu, precum și a interacțiunii dintre
aceștia, au consecințe majore în posibilitatea stabilirii unui diagnostic precoce, a găsirii de
noi ținte și mijloace terapeutice și deschid perspective în sensul prevenirii apariției bolii și a
personalizării tratamentului.
–21–
TABLOUL CLINIC
Medicul de familie este cel mai adesea primul căruia i se adresează un pacient cu PR la
începutul bolii, de aceea recunoașterea precoce a tabloului clinic al acestei boli este extrem de
importantă.
PR poate debuta la orice vârstă, dar datele epidemiologice arată că intervalul în care se
încadrează cel mai frecvent debutul este între decadele 3 şi 6, cu mențiunea că în ultima vreme
s-a observat o tendință de deplasare a acestuia spre vârste mai înaintate(122). Modalitățile de debut
sunt diferite, dar cel mai frecvent simptomatologia se instalează insidios, cu dureri articulare, care
se accentuează progresiv, urmate de apariția tumefacțiilor și acompaniate uneori de simptome
nespecifice, precum subfebrilitate, astenie fizică, inapetență(1). O modalitate de debut mult mai
rar întâlnită este cea acută, cu dureri și tumefacții articulare care se instalează rapid, ce apare
mai frecvent la vârstele foarte tinere. De asemenea, există și cazuri în care boala începe extrem
de lent, interesează doar 1-3 articulații, iar diagnosticul este pus după o perioadă lungă de timp.
În aceste cazuri, FR sau ACPA sunt de obicei absenți(122).
Astfel, elementele care trebuie să atragă atenția medicului de familie și să ridice suspiciunea
de PR sunt: apariția unor dureri articulare cu caracter inflamator la persoane tinere, sub vârsta
de 50 de ani, prezența tumefacţiilor articulare, afectarea articulațiilor mici ale mâinilor, afectarea
simetrică, persistența peste 4-6 săptămâni a acestor simptome, un răspuns incomplet la
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
Afectarea articulară
Afectarea articulațiilor este cea mai importantă manifestare clinică. Așa cum îi spune numele,
aceasta este de tip inflamator, prezentând principalele caracteristici ale inflamației: durere,
tumefacție, căldură locală și lezare funcțională, roșeața fiind singura care nu este prezentă(1).
Durerea articulară este de tip inflamator: este accentuată după o perioadă mai lungă de repaus
(de exemplu, cel din timpul nopții), fiind ameliorată pe măsură ce articulația respectivă începe
să se miște. Astfel, durerea capătă caracterul de redoare (senzație de articulații „înțepenite”,
care cedează treptat odată cu punerea lor în mișcare) și pentru că ea apare cel mai adesea
dimineața, se numește redoare matinală. Aceasta poate apărea și în artroză, dar în PR (ca de altfel,
în toate bolile reumatice inflamatoare) durata sa este mult mai lungă, depășește o jumătate de
oră, putând ține chiar mai multe ore. Tumefacția și căldura locală sunt consecința fenomenelor
inflamatorii care au loc în articulația afectată de procesul reumatoid: hipertrofia și infiltrarea
membranei sinoviale, acumularea în exces a lichidului sinovial, edemul părților moi din vecinătate.
Afectarea funcției este, la rândul său, urmarea distrucțiilor progresive ale structurilor articulare
(cartilaj, os subcondral, tendoane, ligamente, capsulă etc.), pe care doar instituirea precoce a
unui tratament remisiv le poate opri.
Deoarece membrana sinovială este scena pe care se desfăşoară procesul patogenic în PR,
articulaţiile care au cel mai mare raport între suprafaţa sinovialei şi cea a cartilajului articular sunt
principalele ţinte (tabelul 1). O altă caracteristică a afectării articulare este legată de numărul și
tipul articulațiilor afectate. Boala este poliarticulară, interesând un număr mare de articulații, în
care sinoviala este bine reprezentată.
–22–
Tabelul 1. Afectarea articulară în PR (după Ruddy S, Harris ED, Sledge CB, Kelly’s Textbook of
Rheumatology, WB Saunders Company, ed.6, 2001, p. 972).
ARTICULAŢIA %
MCF, IFP 91
Carp 78
Genunchi 64
Umeri 65
Glezne 50
Picioare 43
Coate 38
Şolduri 17
Temporomandibulară 8
Coloană cervicală 4
Sterno-claviculară 2
Afectări paraarticulare 27
Așa cum se observă, cel mai frecvent afectate sunt: carpul, metacarpofalangienele (MCF),
interfalangienele proximale (IFP), radiocubitocarpienele(122). Dintre articulațiile mici ale mâinilor,
doar interfalangienele distale (IFD) sunt rar și tardiv atinse, deoarece conțin puțină sinovială.
Articulațiile care nu conțin sinovială (sterno-claviculară, manubrio-sternală, simfiza pubiană, disco-
vertebrale) nu sunt interesate de procesul reumatoid. Astfel, în fața unei situații clinice pe care
o întâlnim des, și anume o pacientă cu PR care acuză dureri lombare, trebuie să ne gândim și să
investigăm alte posibile cauze, cum ar fi: spondiloză, discopatii, tasări vertebrale osteoporotice
etc. Totuși, PR poate afecta un segment al coloanei vertebrale, articulația atlanto-axială. Subluxația
care poate apărea la acest nivel și care poate fi produsă de ruptura ligamentului transvers al
atlasului permite deplasarea anterioară a procesului odontoid al axisului. Această complicație
este rară, dar severă, prin compresia exercitată la nivel medular și consecințele neurologice pe
care aceasta le poate avea.
Afectarea articulară din PR mai are câteva caracteristici: este cel mai adesea simetrică
(articulațiile de ambele părți sunt prinse la intervale relativ scurte de timp), în lipsa tratamentului
este pesistentă (o articulație rămâne afectată permanent, iar interesarea se extinde ulterior la
alte articulații, spre deosebire de caracterul migrator pe care îl îmbracă alte forme de artrită),
distructivă, deformantă.
Examenul clinic al articulațiilor relevă modificări diferite, în funcție de stadiul bolii. În stadiile
precoce, când nu au apărut deformările, aspectul clinic este dominat de tumefacțiile articulare.
Pe măsură ce boala progresează, mai ales dacă tratamentul nu este adecvat, apar deformările
caracteristice.
Mâinile reprezintă astfel localizarea mai frecventă în PR, puțini pacienți neavând afectate
articulațiile mâinilor. Cel mai adesea, articulațiile mâinilor sunt interesate încă de la debutul
bolii. Una dintre modificările precoce este apariția degetelor „în formă de fus” sau „fuziforme”,
ca urmare a tumefacției articulațiilor IFP, în condițiile în care IFD sunt normale(122) (figurile 10, 11).
–23–
Figura 10. Discretă tumefacţie a articulației interfalangiene proximale deget III,

cu aspect de “deget fusiform”
Figura 11. Tumefacția articulației interfalangiene proximale (fără ca cea distală să fie
interesată), cu aspect de “deget fusiform”
Mâna „în spate de cămilă” este determinată de tumefacția RCC și a MCF, concomitent cu atrofia
mușchilor interosoși. În stadiile avansate apar degete “în gât de lebădă” (expresia flexiei IFD și a
hiperextensiei IFP) (figura 12), „policele în baionetă” (adducţia exagerată a primului metacarpian,
flexia MCF, hiperextensia IF), degete “în butonieră” (ca urmare a tenosinovitei ce apare în teaca
tendonului extensorului comun al degetelor, acesta se poate rupe în sens longitudinal, iar printre
fasciculele sale poate hernia IFP, în timp ce tendonul tracționează IFD în hiperextensie).
Figura 12. Aspect de degete “în gât de lebădă”
–24–
Cea mai caracteristică modificare a bolii, ce apare în stadiile tardive, este deviația ulnară a
degetelor, comparată cu „spicele în bătaia vântului” sau cu „lanul de grâu”, ca urmare a faptului
că degetele sunt deviate în același sens, spre lateral (figura 13, 14).
Figura 13. Deviația laterală a degetelor, “în lan de grâu”
Figura 14. Modificări complexe la nivelul mâinilor (tumefacții la nivelul articulațiilor

metacarpofalangiene, deviație laterală a degetelor, degete “în gât de lebădă”)
–25–
Dacă la trecerea sa prin canalul carpian nervul ulnar este comprimat ca urmare a inflamației
de la nivelul articulațiilor carpului, poate apărea sindromul de canal carpian, caracterizat clinic
prin dureri, parestezii în teritoriul de distribuție al acestui nerv, iar în timp poate apărea atrofia
eminenței tenare.
Alte articulații pot fi, de asemenea, afectate, dar cu o frecvență mai mică (genunchii, coatele,
umerii, șoldurile, articulațiile picioarelor).
Genunchii sunt frecvent afectaţi, dar severitatea acestei interesări este extrem de variabilă.
În stadiile iniţiale, pe lângă durere, apare tumefacţia cu şoc rotulian prezent, expresie a acumulării
de lichid sinovial. Acest lucru duce la limitarea mobilităţii, cu imposibilitatea unei extensii complete
a genunchiului.
Presiunea intraarticulară crescută poate conduce la împingerea lichidului spre compartimentul
articular posterior, de unde nu se mai poate întoarce, deoarece intervine un mecanism de supapă.
În acest mod se formează un chist popliteu numit chistul Baker(123). Dacă presiunea continuă să
crească, acesta se poate rupe şi poate fuza în musculatura posterioară a coapsei, generând un
tablou clinic ce se poate preta la confuzie cu tromboflebita profundă. Pacienţii pot sesiza uneori
o durere apărută brusc în molet, urmată de tumefierea gambei. Ecografia este cea mai utilă
metodă pentru a face diagnosticul diferenţial.
Atrofia muşchiului cvadriceps este precoce. În stadiile avansate apar deformările, care de
cele mai multe ori conduc la genu varum şi mai rar la genu valgum (figura 15). Fixarea în flexie
poate fi, de asemenea, prezentă.
Figura 15. Tumefacții și deformarea articulațiilor genunchilor („genu valgum”)

la o pacientă cu PR
Cotul poate fi afectat, limitarea extensiei şi bursitele olecraniene fiind cele mai frecvente
manifestări. Cel mai adesea, bolnavii aleg o poziţie în semiflexie antalgică, durerile fiind accentuate
de extensia antebraţului. Primele semne de afectare la acest nivel sunt determinate de acumularea
excesivă de lichid sinovial între olecranon şi epicondilii laterali(124). Eroziunile de la cot sunt
prezente la peste jumătate dintre bolnavi, după cel puţin 15 ani de evoluţie(125). În cazuri severe,
se poate produce compresia nervului radial.
–26–
La nivelul umerilor sunt afectate: articulaţia gleno-humerală, acromioclaviculară (mai rar),

bursele, calota rotatorilor. Tumefacţia regiunii anterioare a umărului este dată de obicei de
bursita subacromială şi mai rar de afectarea articulaţiei gleno-humerale. Şi la nivelul umărului,
bolnavii adoptă o poziţie antalgică, cu o uşoară flexie şi rotaţie internă, reducând astfel presiunea
intraarticulară. Studiile clinice au arătat că, după cel puţin 15 ani de evoluţie, peste jumătate
dintre bolnavi au leziuni erozive şi la acest nivel(126). Afectarea umerilor se soldează în timp cu
limitarea de grade diferite a mobilităţii acestor articulaţii.
Gleznele şi picioarele sunt mai frecvent afectate decât s-a considerat în trecut. Gleznele sunt
afectate doar în formele severe de boală, tumefacţia perimaleolară fiind semnul clinic cel mai sugestiv.
Tendinita achilliană şi bursita retrocalcaneană au fost, de asemenea, descrise la pacienţii cu PR(124).
Dezvoltarea nodulilor reumatoizi la nivelul tendonului lui Achille poate produce ruptura acestuia.
Peste o treime dintre pacienţii cu PR au afectare la nivelul picioarelor, chiar dacă această
localizare nu este întotdeauna lezată de la debut. Articulaţiile metatarsofalangiane (MTF) sunt
cel mai frecvent afectate, urmate de articulaţia subtalară(127). Dintre articulaţiile MTF, cele de la
degetele II-IV sunt mai des implicate, în timp ce articulaţia MTF a halucelui apare tardiv, element
de diferenţiere cu artropatia gutoasă. O deformare frecvent întâlnită la degetele de la picioare,
dar nespecifică pentru PR este cea “în ciocan”. Ea este determinată de subluxaţia primei falange
pe metatarsianul corespunzător şi fixarea în flexie a articulaţiei IFP.
Hallux valgus poate apărea în formele evoluate (figura 16). Repartiţia nefiziologică a sarcinilor
pe suprafaţa tălpii poate duce la formarea durioamelor(128). Deformările de la nivelul picioarelor
sunt evidente după cel puţin 5 ani de evoluţie(124).
Figura 16. Modificări importante la nivelul articulațiilor picioarelor

(deviația degetelor în toate planurile, degete “în ciocan”, încălecarea degetelor,
prăbușirea boltei plantare cu durioame la acest nivel)
–27–
Şoldul este mai rar afectat la debut, articulaţia coxo-femurală nefiind foarte bogată în
sinovială. În timp însă poate apărea coxita reumatoidă, a cărei severitate este remarcabilă.
Limitarea rotaţiei interne este unul dintre semnele precoce. Durerile sunt de obicei foarte
intense şi apar atât la mers, cât şi în repaus. Mersul schiopătat este una dintre consecinţele
cel mai rapid observate. Suferinţa se poate acompania de bursită trohanteriană şi tardiv de
protruzia capului femural. O altă complicaţie redutabilă este necroza de cap femural, favorizată
de utilizarea glucocorticoizilor. De altfel, există date care arată că, după 15 ani de evoluţie,
31% dintre pacienţii cu PR seropozitivă au modificări radiografice severe la nivelul şoldului(129).
Odată apărută, afectarea articulaţiei coxo-femurale progresează rapid, fiind puţin influenţată
de tratament şi necesitând de cele mai multe ori protezare.
Articulaţia temporo-mandibulară este destul de frecvent afectată. În acest caz apar dureri,
exacerbate de masticaţie, afectarea mobilităţii cu dificultate la închiderea gurii, crepitaţii.
Tomografia computerizată sau rezonanţa magnetică nucleară evidenţiază eroziuni sau geode.
Au fost raportate asocieri ale acestei localizări cu obstrucţia de căi aeriene superioare(124).
Afectările extraarticulare
PR este o boală inflamatorie mediată imun, care poate interesa un număr mare de organe, ceea
ce duce la manifestări extraarticulare numeroase și variate, atât ca expresie clinică, cât și ca severitate.
Diagnosticarea lor corectă poate pune uneori probleme de diagnostic diferențial, iar tratarea
necorespunzătoare poate întuneca prognosticul acestor pacienți. Manifestările extraarticulare apar
întotdeauna la pacienții cu FR sau ACPA pozitivi, iar mecanismele lor de producere sunt variate,
frecvent neelucidate. Cele mai frecvente și mai importante astfel de manifestări sunt:
Nodulii reumatoizi sunt expresia unui proces de vasculită. Ei apar la aproximativ 25-30% din
pacienți și au următoarele caracteristici clinice: elastici, nedureroși, mobili, cu dimensiuni de la 1-2
mm la câțiva centrimetri(48). Localizările predilecte sunt: subcutanat, în vecinătatea articulațiilor
afectate, pe suprafețele de extensie, dar pot apărea și la nivel visceral (cel mai frecvent laringe,
sclere, cord, plămâni, pleură, rinichi) (figura 17, 18).
Figura 17. Noduli reumatoizi la nivelul coatelor
Figura 18. Noduli reumatoizi situați în vecinătatea articulațiilor metacarpofalangiene și

interfalangiene proximale
–28–
Vasculita este un proces de inflamație la nivelul vaselor. PR poate fi cauza de vasculită

secundară, care apare în formele severe de boală, întotdeauna cu FR prezenți, procesul inflamator
putând afecta teritorii diferite. Spre deosebire de majoritatea pacienţilor cu PR, la cei cu vasculită
sistemică, complementul seric este scăzut, iar complexele imune circulante au un titru crescut.
Crioglobulinele sunt, de asemenea, mai frecvent detectate.
Vasculita se poate exprima prin mai multe moduri:
Ø arterită distală cu eroziuni, ulceraţii punctiforme sau chiar gangrene;
Ø ulceraţii cutanate;
Ø purpură palpabilă;
Ø neuropatie periferică (vasculită de vasa nervorum);
Ø arterite viscerale (la nivel cardiac, pulmonar, digestiv, renal, hepatic etc.).
Din punct de vedere histologic, vasculita reumatoidă este o panarterită, în infiltratul

inflamator domină mononuclearele, iar necroza fibrinoidă se întâlneşte în leziunile active.
Cel mai adesea, ea interesează tegumentul, putând duce la apariția de: ulcerații, purpură,
necroze. O formă particulară de vasculită este reprezentată de pyoderma gangrenosum (figura 19).
Figura 19. Pyoderma gangrenosum la o pacientă cu poliartrită reumatoidă –

aspect inițial și după 6 săptămâni de tratament
Afectarea pulmonară este cea mai frecventă dintre manifestările viscerale, având expresii
clinice foarte diferite. Cel mai adesea poate apărea pleurezia, în care lichidul pleural este exsudat,
cu o celularitate bogată, în care domină mononuclearele, concentrația de glucoză și complementul
sunt scăzute, iar FR sunt prezenți. Boala interstiţială pulmonară poate complica PR, în apariția ei
fiind uneori implicat tratamentul cu methotrexat. Rareori poate duce la hipertensiune pulmonară,
la apariția acesteia putând contribui și arterita vaselor pulmonare. Nodulii reumatoizi se pot
localiza și la nivelul parenchimului pulmonar, caz în care se impune un diagnostic diferențial
extrem de riguros. Ei pot avea dimensiuni variabile, iar dacă sunt localizați subpleural, pot rupe
pleura și pot determina un pneumotorax. Afectarea articulațiilor laringelui este rară, dar poate
duce la obstrucţie respiratorie înaltă.
Afectarea cardiacă este, de asemenea, complexă. Cel mai frecvent poate apărea pericardita,
cu o cantitate mică/medie de lichid pericardic (asemănător lichidului pleural). Localizarea nodulilor
reumatoizi la nivelul miocardului poate determina tulburări de ritm sau de conducere, iar cea
de la nivelul endocardului poate afecta structura valvelor cardiace (îndeosebi a celei aortice),
ducând la valvulopatii. Dacă procesul vasculitic interesează vasele coronare, acest lucru poate
favoriza apariția anginei pectorale sau chiar a unui infarct miocardic. Cel mai important aspect
al afectării articulare în PR este legat de faptul că, fiind o boală inflamatorie sistemică, este
un factor de risc non-tradițional pentru procesul de ateroscleroză(130-133). De altfel, în prezent,
principala cauză de mortalitate în PR nu mai este reprezentată de infecții, ci de mortalitatea de
cauză cardiovasculară(134). Expresia riscului cardiovascular crescut din bolile reumatice mediate
–29–
imun este incidența crescută a evenimentelor cardiovasculare (infarct miocardic acut - IMA, boală
ischemică coronariană, accident vascular cerebral) la acești pacienți(130-133). Mai mult, pacienții
cu boli reumatice mediate imun au o speranță de viață mai mică decât populația generală,
îndeosebi determinată de mortalitatea de cauză cardiovasculară(134).
Afectarea renală poate fi consecința unor tratamente pe care acești pacienți le urmează,
cum ar fi abuzul de AINS. În plus, boala propriu-zisă poate determina vasculită la nivelul vaselor
renale, amiloidoză secundară sau prezenţa nodulilor reumatoizi în parenchimul renal.
Afectarea neurologică se poate produce prin mai multe mecanisme și are mai multe expresii
variate(135). Dacă structurile nervoase sunt comprimate ca urmare a modificărilor articulare, pot apărea
modificări clinice, așa cum s-a arătat anterior (sindromul de canal carpian, subluxaţia atlanto-axială).
Dacă procesul vasculitic interesează vase care hrănesc nervii (vasa nervorum), acest mecanism este
responsabil de polinevrite senzitive, motorii, senzoriale (parestezii, paralizii, areflexie, amiotrofie).
Afectarea digestivă poate avea mai multe cauze. Unele tratamente, cum ar fi AINS sau
glucocorticoizii, afectează tractul gastrointestinal, în timp ce altele (methotrexat, leflunomid,
ciclosporină) au toxicitate hepatică. Monitorizarea atentă a acestor tratamente este esențială.
Rar poate apărea vasculită mezenterică.
Sindromul Felty reprezintă asocierea dintre PR, splenomegalie şi neutropenie (uneori
putând fi prezente și hepatomegalia, anemia, trombopenia). Din fericire, este o complicație rară
și tardivă, dar greu de tratat. Cel mai mare risc este reprezentat de infecțiile determinate de
leucopenie și reducerea capacității de apărare a organismului. Dacă acestea nu pot fi controlate
medicamentos, se poate ajunge la splenectomie pentru corectarea neutropeniei.
Afectarea osoasă este parte a procesului patogenia din PR. Osul este afectat în numeroase
moduri, de la eroziuni (geode) de diferite dimensiuni la osteopenia juxtaarticulară și până la
osteoporoza difuză, cu risc crescut de fracturi. De altfel, mecanismele distrucției osoase din
această boală inflamatoare (expuse anterior) se asociază și cu alți factori de risc, cum ar fi: vârsta,
menopauza, corticoterapia, imobilizarea prelungită.
Afectarea musculară se dezvoltă în timp și contribuie major la compromiterea funcțională.
Pe lângă inflamație la nivelul muşchilor, mai apar atrofii musculare. La toate acestea contribuie
atât mecanismele patogenice din PR, cât și mobilitatea scăzută, sedentarismul, imobilizarea
prelungită, tratamentul cu glucocorticoizi, astfel încât o activitate fizică adecvată trebuie să facă
parte din modul de viață al acestor pacienți.
Afectarea oculară este mai rară ca în alte boli reumatice inflamatorii (de exemplu,
spondilartritele). În PR, este mai frecventă la femei şi constă în:
Ø Sindromul Sjögren secundar, care clinic se exprimă prin xerooftalmie (uscăciunea ochilor -
keratoconjunctivita sicca, usturimi, senzaţia de corp străin la nivel ocular, afectarea acuităţii
vizuale) și/sau xerostomie (uscăciunea gurii)(135). Unii autori au arătat că această complicaţie
apare la peste 30% dintre bolnavi(136).
Ø Irita, iridociclita sunt rare şi au în general o evoluţie favorabilă.
Ø Episclerita, sclerita nu afectează acuitatea vizuală şi se pot corela cu activitatea clinică a
bolii(124). Scleromalacia perforans apare ca urmare a localizării unui nodul reumatoid sub
scleră, cu perforarea acesteia şi hernierea în afara globului ocular(137).
Ø Vasculita retiniană este, de asemenea, o manifestare rar întâlnită în PR.
Ø Unele dintre medicamentele folosite în tratamentul PR pot genera reacţii adverse la nivel
ocular. Corticosteroizii favorizează apariţia cataractei, iar hidroxiclorochina poate duce la
o retinopatie ireversibilă, cu pierderea acuităţii vizuale.
–30–
DIAGNOSTICUL PARACLINIC
Diagnosticul paraclinic care contribuie la stabilirea diagnosticului de PR cuprinde:
Modificări hematologice:
Ø anemia poate avea etiologii multiple: anemia cronică simplă (cea mai frecventă formă de
anemie caracteristică tuturor suferinţelor inflamatoare cronice, produsă prin blocarea
fierului în macrofage), anemie feriprivă prin pierderi digestive determinate de afectarea
gastrointestinală produsă de AINS şi glucocorticoizi, anemie aplastică prin supresie
medulară indusă de terapia imunosupresoare, anemia hemolitică autoimună (rară);
Ø numărul de leucocite este în general normal; leucopenia poate apărea în sindromul
Felty (caz în care se acompaniază de neutropenie) sau poate fi consecinţa tratamentului
imunosupresor. La pacienţii aflaţi sub corticoterapie cronică poate apărea o uşoară
leucocitoză, dar formula leucocitară rămâne normală.
Sindromul biologic inflamator nespecific, exprimat prin creşterea VSH-ului, proteinei

C-reactive şi a tuturor reactanţilor de fază acută, acompaniază perioadele de activitate ale bolii.
Modificări imunologice:
FR sunt pozitivi la aproximativ două treimi dintre pacienţii cu PR, prezența lor asociindu-se
cu forme mai severe, rapid progresive de boală, iar manifestările extraarticulare apar numai la
cazurile seropozitive;
ACPA au o sensibilitate și o specificitate mai mare decât FR. Ei apar precoce în evoluţia PR,
se găsesc în titruri mai mari în formele severe de boală şi prezenţa lor se corelează cu progresia
radiologică(138).
Lichidul sinovial este exsudat, cu celularitate bogată (10-5.000 celule/mm3), în care PMN
reprezintă 75%, cu FR prezenţi și o concentraţie redusă a complementului.
Biopsia sinovială evidenţiază modificări corespunzătoare fiecărui stadiu al bolii, dar este
rareori folosită pentru stabilirea diagnosticului.
Diagnosticul imagistic
Examenul radiologic este puțin sensibil în stadiile precoce, putând evidenția doar tumefacția
părților moi juxtaarticulare. În stadiile mai tardive se pot observa: osteoporoză juxtaarticulară,
îngustarea spaţiilor articulare, eroziuni marginale, geodele şi microgeodele, deformări și anchiloze
(figurile 20-29)(139).
–31–
Figura 20. Aspect de carpită bilaterală (îngustarea spațiului radio-cubito-carpian, dispariția

spațiului carpo-metacarpian și a celor intracarpiene, microgeode la nivelul stiloidei ulnare
pe stânga și la nivelul carpului bilateral, îngustarea spațiilor articulare la nivelul articulațiilor
interfalangiene proximale II, III pe dreapta)
Figura 21. Eroziuni, microgeode la nivelul stilodelor ulnare și al carpului bilateral, eroziuni la
extremitatea proximală a falangelor proximale II bilateral, îngustarea spațiilor articulare radio-
cubito-carpiene, metacarpofalangiene, interfalangiene proximale II, III, IV, V bilateral
–32–
Figura 22. Aspect de carpită distructivă bilaterală, dispariția stiloidelor ulnare, dispariția
spațiului articular la nivelul articulațiilor metacarpofalangiene II bilateral și III pe stânga,
interfalangiene proximale II, III, IV, V bilateral, deviația laterală a degetelor, modificări artrozice
la nivelul articulației interfalangiene distale IV pe dreapta
Figura 23. Distrucții articulare și deformări multiple, aspect de police “în baionetă”
–33–
Figura 24. Afectarea carpului: eroziuni la nivelul oaselor carpiene (a), îngustarea
până la dispariție a spațiilor articulare la nivelul articulațiilor radio-cubito-carpiene,
metacarpofalangiene, microgeode multiple (b, c), carpită distructivă extrem de severă, cu
dispariția completă a spațiilor articulare la nivelul carpului și fuziuni osoase (d)
Figura 25. Modificări de PR avansată, cu distrucții și deformări articulare severe și modificări

artrozice secundare
–34–
Figura 26. Deformări articulare severe la nivelul articulațiilor metatarsofalangiene și

interfalangiene
Figura 27. Afectare severă a articulațiilor genunchilor (îngustarea spațiilor articulare, eroziuni,
deformare în “valg”, modificări de artroză secundară)
Figura 28. Coxită reumatoidă bilaterală (îngustarea spațiului articular, eroziuni) cu modificări
coxartroză secundară (scleroză subcondrală, osteofite)
–35–
Figura 29. Coxită reumatoidă severă, cu coxartroză secundară (protruzia capului femural la
nivelul acetabulului, eroziuni, scleroză subcondrală, osteofite polare superioare, anchiloză)
Ecografia articulară a căpătat o importanță tot mai mare în ultimii ani, fiind o investigație
neinvazivă, ieftină, capabilă să deceleze modificările inflamatorii de la nivelul sinovialei şi tecilor
tendinoase în stadii precoce de boală, precum şi eroziunile osoase înaintea apariției modificărilor
radiologice (figurile 30-32)(139).
Figura 30. Aspect ecografic de sinovită la nivelul carpului (a) și articulației

metacarpofalangiană III (b) (din colecția doamnei dr. Violeta Claudia Bojincă)
–36–
Figura 31. Noduli reumatoizi (din colecția doamnei dr. Violeta Claudia Bojincă)
Figura 32. Chist Baker (a); imaginea panoramică a unui chist Baker fuzat (b) (din colecția
doamnei dr. Violeta Claudia Bojincă)
Imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) este o metodă imagistică performantă ce

evidenţiază precoce eroziunile osoase, chisturile osoase subcondrale, alterarea cartilajului
articular, hipertrofia sinovialei, starea structurilor periarticulare (capsulă, tendoane, ligamente).
DIAGNOSTICUL POZITIV
Provocarea actuală reprezintă stabilirea unui diagnostic cât mai precoce și inițierea imediată
a tratamentului, tocmai pentru a preveni astfel de modificări. În stadiile tardive ale bolii, atunci
când au apărut deja deformările caracteristice, diagnosticul pozitiv este evident.
În prezența unor dureri articulare cu caracter inflamator, îndeosebi la articulațiile mici ale
mâinilor (dar nu exclusiv), a cel puțin unei articulații tumefiate, a redorii matinale, simptome
cu o durată mai mare de 4-6 săptămâni și care cedează doar parțial la administrarea de AINS,
medicul de familie trebuie să se gândească la o boală reumatică mediată imun și să îndrume
pacientul la specialistul reumatolog, singurul îndreptățit să stabilească diagnosticul pozitiv.
Diagnosticul pozitiv este rezultatul coroborării datelor clinice și al investigațiilor paraclinice
–37–
și aparține medicului reumatolog. Dificultatea stabilirii acestui diagnostic rezidă din faptul că
tabloul clinic este polimorf, iar modificările paraclinice sunt nespecifice.
În 2010, cele două mari societăți profesioniste de la nivel mondial, EULAR (European League
Against Rheumatism) şi ACR (American College of Rheumatology), au publicat criterii noi de
clasificare pentru PR (tabelul 2)(140). Chiar dacă acestea nu sunt destinate diagnosticului bolii, ci
clasificării bolnavilor înainte de includerea în studii clinice, în scopul de a asigura o populație
omogenă de pacienți care să participe la respectivele studii, ele pot orienta asupra modului în
care diferite domenii contribuie la orientarea spre diagnostic și pot contribui la o recunoștere
precoce a bolii. De menționat faptul că aceste criterii se aplică doar pacienților care au prezentat
cel puțin o articulație tumefiată, pentru care nu există o altă etiologie.
DOMENII CRITERII PUNCTAJ

Afectarea articulară 1 articulație medie-mare 0
2-10 articulații medii-mari 1
1-3 articulații mici 2
4-10 articulații mici 3
>10 articulații mici 5
Serologie FR, ACPA negativi 0
FR şi/sau ACPA, cu titru >decât
valoarea normală şi <de 3 x limita 2
superioară a normalului
FR şi/sau ACPA pozitivi, cu titru >de 3
3 x limita superioară a normalului
Durata sinovitei sub 6 săptămâni 0
peste 6 săptămâni 1
Reactanții de fază acută VSH, CRP normale 0
VSH, CRP crescute 1
Tabelul 2. Criteriile EULAR/ACR 2010 de clasificare a PR(140)
Boala poate fi clasificată drept PR dacă pacientul respectiv întrunește minimum 6 puncte.
Chiar dacă acestea sunt criterii de clasificare, ele pot fi folosite de la caz la caz și pentru stabilirea
diagnosticului de PR.
METODE DE EVALUARE CLINICĂ ÎN PR
Ultimele două decenii au adus progrese importante nu doar în etiologia şi patogenia PR,
ci şi în evaluarea activităţii clinice a bolii. Nevoia unor metode clinice riguroase de evaluare a
bolii a început să fie resimţită atât în activitatea practică curentă, cât mai ales în cercetare.
Dezvoltarea conceptului de “medicină bazată pe dovezi” a impus norme extrem de bine
definite pentru validarea studiilor clinice. Apariţia unui număr mare de noi produse terapeutice,
–38–
a căror eficienţă trebuie evaluată complex, prin metode calitative, cantitative, standardizate şi
reproductibile, a constituit un motiv suplimentar pentru dezvoltarea acestor metode(141).
Pe de altă parte, PR este o boală cu un tablou clinic complex şi foarte variat, atât de la un
pacient la altul, cât şi de la o etapă evolutivă la alta. La acest tablou clinic se adaugă şi lipsa unor
teste paraclinice, cu o mare sensibilitate sau specificitate. Toate acestea fac din evaluarea PR o
tentativă dificilă, imposibil de realizat numai cu un singur parametru. Neomogenitatea parametrilor
urmăriţi în diferite studii clinice, necesitatea realizării metaanalizelor au impus stabilirea unor
metode uniforme, general valabile.
Astfel, la Conferinţa asupra metodelor de evaluare a PR în studii clinice (Outcome Measures
in Rheumathoid Arthritis Clinical Trials - OMERACT), desfăşurată la Maastricht în 1992, a fost
realizat un consens în această privinţă(142). Cu acest prilej, a fost definit un set minim de variabile
care trebuie urmărite şi s-a realizat standardizarea tehnicilor de măsurare. În plus, s-au definit
nişte indici complecşi, care combină mai mulţi parametri şi simplifică mult aprecierea globală,
reducând-o la o singură cifră.
American College of Rheumatology (ACR) a stabilit setul de parametri obligatoriu de urmărit
în PR, acesta fiind reprezentat de(143):
Ø numărul de articulaţii tumefiate;
Ø număr de articulaţii dureroase;
Ø evaluarea durerii de către pacient;
Ø evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient;
Ø evaluarea globală a activităţii bolii de către medic;
Ø măsurarea reactanţilor de fază acută;
Ø evaluarea funcţională;
Ø evaluarea radiologică (pentru studii mai lungi de un an).
1. Numărul de articulaţii dureroase şi tumefiate poate fi determinat în mai multe moduri:

Indexul articular Ritchie: numără 53 de articulaţii, inclusiv articulaţiile de la picioare(144). Este
o metodă sensibilă, cu o bună reproductibilitate în cazul unui singur evaluator, dar variaţiile
interobservatori pot fi mari. Evaluarea sensibilităţii se face pe o scală de la 0 la trei (0=fără durere,
1=durere la palpare, 2=durere şi grimasă, 3=grimasă şi retragere).
Indexul de tumefiere articulară 44 este asemănător cu indexul Ritchie, dar se elimină nouă
dintre articulaţiile greu de evaluat. Tumefierea se apreciază pe o scală 0-1 (0=fără tumefiere,
1=tumefiere).
Indexul articular 28 este rapid şi uşor de manevrat, utilizează 28 de articulaţii importante,
dar ignoră articulaţiile gleznei şi articulaţiile de la picioare (145,146). Durerea (mai sensibilă) şi
tumefacţia (legată de reactanţii de fază acută şi progresia radiologică) sunt evaluate separat.
Este util în studii clinice, dar în practica curentă trebuie evaluate şi articulaţiile de la picioare.
Durerea şi tumefacţia se măsoară pe o scală 0-1 (0=fără durere, 1=durere, 0=fără tumefacţie,
1=cu tumefacţie). Cele două scoruri se însumează.
2. Evaluarea durerii şi a activităţii globale a bolii

Durerea şi activitatea globală a bolii pot fi evaluate (de pacient sau de medic) prin trei
–39–
metode: scala vizuală analogă (100 mm, e foarte răspândită, uşor de utilizat, sensibilă), scala
gradată numerică (e de preferat la cei cu un grad redus de instrucţie), scala gradataa verbala
(1=asimptomatic, 2=uşor, 3=moderat, 4=sever, 5=foarte sever)(144).
3. Reactanţii de fază acută

Cei mai utilizaţi reactanţi de fază acută sunt VSH (mm/h) şi CRP (determinată prin nefelometrie
sau ELISA şi exprimată în mg/L). Aceşti parametri ai inflamaţiei sunt nespecifici, dar se corelează
cu alte variabile ale bolii, sunt sensibili şi accesibili(147). În timp se corelează şi cu modificările
radiologice. VSH reflectă activitatea bolii în ultimele săptămâni, iar CRP reflectă activitatea bolii
pe termen scurt(148).
4. Măsurători funcţionale
Indicele funcţional HAQ (Health Assessment Questionnaire) este un chestionar de evaluare
personală, cae conţine întrebări legate de capacitatea pacientului respectiv de a desfăşura
activităţi zilnice în ultima săptămână (tabelul 2)(149).
Este foarte utilizat pentru a aprecia eficienţa unei terapii pe termen scurt şi chiar pentru
a prezice prognosticul funcţional. Este scurt şi uşor de utilizat. Interpretarea HAQ depinde de
stadiul bolii.
5. Indicii de măsurare a activităţii bolii

Aceşti indici combină într-un singur parametru mai multe aspecte legate de starea clinică
şi biologică a pacientului. Ei sunt deosebit de utili în studiile clinice, unde măsurarea combinată
a activităţii bolii creşte compatibilitatea dintre grupurile de pacienţi şi capacitatea de a detecta
diferenţele dintre aceste grupuri(150).
Formula DAS (Disease Activity Score) este un scor calculat prin metode statistice care
combină date clinice (numărul de articulaţii dureroase şi tumefiate, aprecierea activităţii clinice
globale efectuată de pacient) cu date paraclinice (VSH). Există mai multe formule pentru DAS
(tabelul 3)(151).
TEN28=index
DAS original cu 3 variabile: articular 28-durere
0.53938√(RAI)+0.06465(SW44)+0.330log(ESR)+0.224
SW28=index
DAS original cu 4 variabile: articular 28-tumef.
0.53938√(RAI)+0.06465(SW44)+0.330log(ESR)+0.00722(GH)
SW44=index
DAS28 cu 3 variabile: articular 44-tumef.
[0.56√(TEN28)+0.28√(SW28)+0.70log(ESR)]1.08+0.16
DAS28 cu 4 variabile: RAI=ind. Ritchie
0.56√(TEN28)+0.28√(SW28)+0.70log(ESR)+0.014(GH) logESR=logVSH
–40–
GH=aprecierea
Formula de transformare: globală activ. bolii
(VAS)-pacient
DAS28=1.072(DAS)+0.938
Tabelul 3. Variantele DAS
Avantajele acestui indice sunt: simplitatea, accesibilitatea, rezultate valide, reproductibile.

Există astăzi instrumente speciale de calcul sau programe de calculator ce permit obţinerea
DAS într-un timp foarte scurt, ceea ce a făcut ca acest index compozit să fie folosit nu doar în
cercetare, ci și în practica de zi cu zi.
Alți indici compoziți sunt:
Clinical Disease Activity Index (CDAI) se calculează adunând numărul de articulații dureroase,
numărul de articulații tumefiate (din 28, aceleași articulații utilizate pentru calcularea DAS28),
evaluarea activității globale a bolii de către pacient și de către medic(152).
Simplified Disease Activity Index (SDAI) constă în valoarea CDAI, la care se adaugă valoarea
PCR (în mg/L) (152).
6. Aprecierea evoluţiei bolii

În afară de metodele standardizate acceptate astăzi pentru aprecierea activităţii bolii, alte
aspecte foarte importante sunt aprecierea evoluţiei bolii şi definirea criteriilor de remisiune a
bolii, mai ales prin prisma diferitelor abordări terapeutice.
Pentru a răspunde acestor cerinţe, s-au descris mai multe criterii(153). Ele permit aprecierea
rezultatelor unui grup de pacienţi, pot arăta numărul de pacienţi care au răspuns la tratament,
pot face comparaţii între tratamente şi corelaţii cu alţi parametri.
Criteriile de ameliorare EULAR
Aceste criterii se bazează pe nivelul DAS şi modificările intervenite în acesta(144). Ele clasifică
răspunsul pacienţilor în bun, moderat sau fără răspuns (tabelul 4).
DAS DAS28 Ameliorarea DAS sau DAS28 faţă de nivelul bazal
>1,2 >0,6 - ≤1,2 ≤0,6

≤2,4 ≤3,2 Bun
Moderat
>2,4 - ≤3,7 >3,2 - ≤5,1 Fără
>3,7 >5,1
Tabelul 4. Criteriile de ameliorare EULAR
–41–
Criteriile de ameliorare ACR

Aceste criterii se bazează pe măsurarea setului obligatoriu de parametri ACR. Aprecierea
se face prin evaluarea procentuală (20%, 50%, 70%) a ameliorării. Metodologia este însă greoaie,
ceea ce o face să fie puţin utilă în practica clinică şi să se regăsească mai mult în cercetare.
7. Criterii de remisiune
Scopul final al oricărei terapii antireumatice este inducerea remisiunii. Aprecierea acestui
fapt se face cu ajutorul a două seturi de criterii.
Criteriile EULAR/ACR de remisiune
Aceste criterii propun definirea remisiunii pe baza a 6 variabile de activitate a bolii, 4 dintre
ele făcând parte din setul obligatoriu de variabile (tabelul 5)(154). Nu sunt consideraţi în remisiune
pacienţii care prezintă manifestări clinice de vasculită activă, pericardită, pleurezie, miozită,
pierdere ponderală recentă inexplicabilă sau febră secundară PR.
Definiție Boolean – toate condițiile trebuie îndeplinite în același timp

Număr articulații dureroase ≤1
Număr articulații tumefiate ≤1
PRC ≤1 mg/dL
Aprecierea activității bolii de către pacient ≤1 (pe o scală de la 1 la 10)
SCAI ≤3,3
Tabelul 5. Criteriile ACR de remisiune
Remisiunea DAS
O valoare a DAS28 mai mică de 2,6 definește remisiunea în viziunea EULAR(144).
DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL
Dacă în stadiile tardive de boală, în care au apărut deformările caracteristice, diagnosticul

diferențial nu pune probleme deosebite, în stadiile precoce, există multe entități care pot intra
în diagnosticul diferențial(155):
Alte boli reumatice mediate imun:
Lupusul eritematos sistemic (LES) are manifestări articulare inițiale care seamănă foarte
bine cu cele din PR. Evoluția ulterioară a acestora este însă complet diferită, în sensul în care
în LES afectarea articulară este neerozivă, nedeformantă, nedistructivă. Chiar în cazul în care
pacientul prezintă o deformare caracterizată de devierea laterală a degetelor (similară celei din
PR), așa-numitul reumatism Jaccoud, diferența față de PR constă în faptul că în LES deformarea
este reversibilă(156). În timp, tabloul clinic al LES se completează cu manifestările sistemice
–42–
caracteristice, iar prezența modificărilor imunologice, mai ales prezența anticorpilor antinucleari,
tranșează diagnosticul.
Spondilartritele periferice sunt, de asemenea, caracterizate de o afectare articulară de tip
inflamator, dar boala este mai frecventă la bărbați, iar cele mai des interesate articulații sunt cele
ale membrelor inferioare, într-o manieră asimetrică. Pacienții pot prezenta un sindrom biologic
inflamator. Prezența genotipului HLA-B27, afectarea axială și a articulațiilor sacro-iliace, absența
autoanticorpilor conturează diagnosticul corect.
Artrita psoriazică poate îmbrăca mai multe forme clinice. Dintre acestea, forma poliarticulară
simetrică poate crea confuzii cu PR, mai ales pentru faptul că aproximativ 25% dintre pacienți au
FR prezenți(157). Totuși, în artrita psoriazică sunt afectate și articulațiile IFD, unghiile, iar prezența
modificărilor cutanate tipice, lipsa interesărilor sistemice caracteristice PR şi a nodulilor reumatoizi
sunt argumente în favoarea diagnosticului de artrită psoriazică(1).
Numeroase alte boli inflamatoare mediate imun, precum sclerodermia, dermato/polimiozita,
vasculitele, bolile inflamatoare intestinale, manifestările articulare din unele infecții sau unele
sindroame paraneoplazice, pot mima un tablou clinic de PR, iar reumatologului îi revine sarcina
de a face explorări clinice complexe care să asigure un diagnostic pozitiv corect(155).
Artroza – este o suferință degenerativă, care poate pune probleme de diagnostic diferenţial
cu PR, mai ales la pacienţii vârstnici. Durerea are caracter mecanic, fiind accentuată de mișcare
și calmată de repaus, iar redoarea nu depășește 30 de minute. Probele biologice sunt normale
în artroză (fără sindrom inflamator sau modificări imunologice), iar modificările radiologice
caracteristice (prezenţa osteofitelor, scleroza subcondrală).
Reumatismul articular acut – este o suferință din ce în ce mai rar întâlnită și poate fi avut în
vedere în formele cu debut acut, ce apar indeosebi la tineri şi la bărbaţi. Afectarea articulară este
însă localizată îndeosebi la articulaţiile mari ale membrelor inferioare, este asimetrică, migratorie
şi nu are caracter progresiv şi distructiv. Evidenţierea infecţiei streptococice (creşterea titrului
ASLO), manifestările cardiace şi neurologice, lipsa FR şi evoluţia simptomatologiei îndreaptă
diagnosticul spre reumatismul articular acut(1).
Guta – poate îmbrăca uneori aspecte clinice asemănătoare PR. Nivelul acidului uric în ser şi
urină, examenul lichidului sinovial (cu evidenţierea cristalelor de acid uric), aspectul radiologic,
diferenţierea bioptică a tofilor gutoşi de nodulii reumatoizi contribuie la stabilirea diagnosticului
corect(1).
TRATAMENTUL
În ultimele două decenii, atât obiectivele, cât și strategia terapeutică în poliartrita reumatoidă
au suferit transformări profunde. Chiar dacă durerea articulară și astenia fizică rămân ținte
terapeutice importante pentru pacienți, scopul major al tratamentului constă în obținerea
remisiunii bolii și stoparea progresiei leziunilor structurale osteocartilaginoase (158). Aceste
obiective noi au făcut ca și abordarea terapeutică să fie mult mai dinamică și agresivă.
Tratamentul igieno-dietetic se rezumă la o dietă hiposodată în cazul pacienților tratați cu
AINS sau glucocorticoizi și o adaptare a efortului fizic la capacitățile funcționale ale fiecărui
pacient în parte.
Importanța pe care diagnosticul precoce al acestei boli o are este determinată în primul
–43–
rând de necesitatea instituirii unui tratament cât mai devreme în evoluția bolii, înainte de apariția
modificărilor distructive de la nivelul articulațiilor, care sunt, în bună parte, ireversibile. Acest
lucru este cu atât mai semnificativ, cu cât în prezent dispunem de o paletă terapeutică bogată,
care, dacă este corect utilizată, poate schimba cu adevărat prognosticul pacienților cu PR.
După ce s-a stabilit împreună cu specialistul reumatolog diagnosticul cert de PR, medicul
de familie trebuie să facă parte activ din echipa care îngrijește un astfel de pacient, cu atât mai
mult cu cât obiectivul tratamentului în prezent nu mai este doar o ameliorare a simptomatologiei,
ci atingerea remisiunii bolii. Există numeroase date care arată că doar o remisiune profundă și
susținută asigură cu adevărat oprirea evoluției bolii și previne procesul de distrugere a structurilor
articulare(158).
Pentru a obține acest deziderat, în ultimii ani au apărut noi clase de agenți terapeutici și
s-au dezvoltat noi strategii de abordare a managementului acestei boli. Cea mai importantă
strategie terapeutică recomandată în ultimii ani este „Treat to Target”, în care ținta terapeutică
este reprezentată de remisiunea bolii sau o activitate scăzută a acesteia pentru unele cazuri(159).
Mijloacele prin care se pot obține aceste deziderate sunt: o monitorizare atentă cu reevaluări la
3 luni până la atingerea țintei, iar apoi la fiecare 6 luni, utilizarea unor instrumente de evaluare
validate și un tratament agresiv și dinamic(160).
Mijloacele terapeutice care sunt la dispoziția practicianului în PR sunt:
Ø tratamentul igieno-dietetic
Ø tratamentul simptomatic
Ø tratamentul remisiv
Ø tratamentul chirurgical
Ø tratamentul de recuperare.
Tratamentul igieno-dietetic presupune o dietă echilibrată, cu un aport redus de sare

(mai ales la pacienții care iau AINS sau glucocorticoizi) și un consum caloric care să asigure o
greutate corporală normală.
Pacienții trebuie încurajați să facă mișcare, pentru a-și menține capacitatea funcțională,
tonusul muscular și a preveni osteoporoza, iar exercițiile fizice trebuie adaptate fiecărui caz în
parte, în funcție de stadiul bolii și de prezența comorbidităților.
Un lucru esențial care trebuie discutat insistent cu pacienții cu PR este renunțarea la fumat,
acest obicei fiind dovedit a fi implicat, așa cum am arătat, în patogenia bolii, în dezvoltarea unor
forme mai severe, erozive de boală și este responsabil de un răspuns terapeutic mai modest.
Îndepărtarea acestui factor de risc este una dintre cele mai importante măsuri terapeutice pentru
această boală, dar și pentru multe dintre comorbiditățile cu care se acompaniază.
O igienă orală riguroasă este o altă măsură menită să diminueze un alt factor de risc,
infecțiile de la nivelul cavității bucale.
Tratamentul simptomatic cuprinde clasa AINS și glucocorticoizii.
AINS sunt folosite pe scară largă și în tratamentul PR, în toate stadiile de evoluție, fiind
capabile să amelioreze durerile și tumefacțiile articulare. Dozele folosite în bolile reumatice de
tip inflamator sunt, în general, cele maxim admise pentru fiecare preparat în parte. Cu toate
acestea, este esențial ca pacienții să înțeleagă faptul că aceste medicamente nu au abilitatea de
a influența profund mecanismul patogenic al bolii, nu induc remisiune și nu stopează distrugerea
articulațiilor(161). În plus, trebuie avut în vedere faptul că pot genera numeroase efecte adverse, mai
–44–
ales la pacienții vârstnici sau la cei care asociază comorbidități cardiovasculare, gastrointestinale
sau renale.
Glucocorticoizii au generat multe controverse în ceea ce privește utilizarea lor în tratamentul
PR. Efectele lor simptomatice (ameliorarea rapidă a durerilor și tumefacțiilor și, în consecință,
a mobilității articulare) sunt certe. Există unele dovezi legate de capacitatea lor de a stopa sau
încetini evoluția bolii, dar acest lucru nu este unanim acceptat și cu siguranță nu este persistent,
întreruperea administrării putând duce la reactivarea bolii(162). Dacă la aceste aspecte mai adăugăm
și multitudinea de efecte adverse pe care corticoterapia de lungă durată o determină, este de
înțeles de ce utilizarea acestor preparate în PR este limitată în prezent la câteva situații(162):
Ø ca terapie „de legătură”, la începutul tratamentului cu un agent remisiv, știut fiind faptul
că această clasă de medicamente are nevoie de câteva săptămâni până la obținerea
efectului terapeutic, spre deosebire de glucocorticoizi, la care acesta este realizat imediat.
În acest caz, dozele de glucocorticoizi nu trebuie să depășească 7,5-10 mg prednison sau
echivalente, iar durata administrării trebuie să se limiteze la maximum 6 luni;
Ø în puseele severe de boală, cu inflamație importantă și prinderea unui număr mare
de articulații, situație în care se poate recurge și la puls-terapie intravenoasă (125 mg
metilprednisolon/zi, 3-5 zile);
Ø în cazul afectărilor extraarticulare severe (vasculită, fibroză pulmonară interstițială, serozite
severe etc.);
Ø în cazul unor reacții adverse la medicamentele imunosupresoare (de exemplu, supresie
medulară);
Ø în administrări locale, intraarticulare, dacă există o cantitate mare de lichid sau sinovită
persistentă.
Tratamentul remisiv este singurul capabil să influențeze mecanismul patogenic al bolii,

să inducă remisiune și să stopeze distrucția structurilor articulare.
În prezent, medicamentele incluse în această categorie se mai numesc și DMARD (disease
modifying anti rheumatic drugs) și sunt clasificate astfel(163):
v DMARD sintetice:
Ø Convenționale:
§ methotrexat (MTX), leflunomide, sulfasalazină, hidroxiclorochină, ciclosporină
Ø Ţintite:
§ tofacitinib, baricitinib, upadacinib
v DMARD biologice:
Ø Agenți anticitokinici:
§ agenții anti-TNF-a: Ac monoclonali anti-TNF-a (infliximab, adalimumab, golimumab,
certolizumab) şi receptorul solubil de TNF-a (etanercept)
§ agenți antiinterleukina 6 (IL-6): Ac monoclonal antireceptor de IL-6 (tocilizumab, sarilumab)
§ agenți antiinterleukina 1 (IL-1): antagonist de receptor de IL-1 (anakinra)
Ø Agenți non-citokinici
§ agenți anti-limfocit B:
§ Ac monoclonali anti-CD20, receptor de pe suprafața limfocitelor B (rituximab)
§ agenți împotriva activării limfocitelor T: blocanți ai costimulării dintre celula prezentatoare
de antigen şi limfocitele T (abatacept).
–45–
DMARD SINTETICE CONVENȚIONALE
Methotrexatul (MTX) este încă „standardul de aur” în tratamentul PR, după stabilirea
diagnosticului de certitudine și în lipsa unor contraindicații, fiind prima opțiune terapeutică. MTX a
fost preluat în reumatologie pentru efectele sale imunosupresoare din oncologie, unde este folosit
ca antiproliferativ (la alte doze și în alte scheme terapeutice). Chiar dacă mai există incertitudine
privind mecanismul său de acțiune, fiind un analog de acid folic, principalul său efect este acela
de a bloca enzima dihidrofolat-reductaza, interferând astfel cu metabolismul folaților(164). Acest
lucru duce la compromiterea sintezei bazelor nucleotidice (purinice și pirimidinice), a sintezei
de proteine și, în consecintă, a proliferărilor celulare. MTX realizează astfel o imunosupresie
nespecifică, inhibând dezvoltarea tuturor celulelor cu rată mare de proliferare(165,166,167).
Totuși, în PR, dar și în alte boli inflamatoare mediate imun, efectele terapeutice ale MTX
nu sunt legate doar de mecanismul expus mai sus. MTX are capacitatea de a scădea activitatea
unei alte enzime, amino-imidazol-carboxamido-ribo-nucleotid transformilaza (AICARt), care
este implicată în metabolismul adenozin-monofosfatului (AMP)(165). Dacă AICARt este inhibată,
nivelul intracelular de AMP și adenozină crește, ceea ce are efecte antiinflamatoare: reduce
fagocitoza și chemotaxia polimorfonuclearelor, inhibă proliferarea limfocitelor, scade sinteza
unor citokine proinflamatoare(166,168). De asemenea, MTX stimulează receptorii de adenozină de
pe numeroase celule implicate în inflamație și inhibă sinteza citokinelor proinflamatorii(169). Acest
efect este important și pentru că influențează și procesul de ateroscleroză: previne formarea
celulelor spumoase, induce sinteza unor proteine implicate în transportul colesterolului, reduce
expresia moleculelor de adeziune de pe celulele endoteliale(130,170). MTX are efecte complexe și
asupra stresului oxidativ și stimulează apoptoza celulelor inflamatorii, cu beneficii atât asupra
inflamației, cât și asupra aterosclerozei(171).
În ultimii ani, tot mai multe studii clinice au evaluat efectele MTX asupra riscului cardiovascular,
astfel încât argumentelor patogenice li s-au adaugat și date clinice.
Studiul TEAR (Treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis), care a evaluat 550 de
pacienți cu poliartrită reumatoidă tratați cu MTX în monoterapie sau combinat cu alte remisive
sintetice sau biologice pe o durată de peste 2 ani, a arătat că reducerea activității bolii obținută
în urma tratamentului cu MTX s-a asociat și cu o ameliorare a funcției HDL(172).
Un alt studiu clinic care a inclus tot pacienți cu PR tratați cu MTX singur sau în combinație cu un
blocant TNF-a a demonstrat o reducere semnificativă a lipoproteinei A serice (un important factor
proaterogen) și E-selectinei, o moleculă de adeziune implicată în procesul de ateroscleroză(173).
Date interesante sunt oferite de studii care au evaluat grosimea intimei la nivel carotidian
sau femural, un parametru util în determinarea aterosclerozei subclinice. Astfel, la pacienții cu PR
tratați cu MTX s-a observat o reducere a grosimii intimei comparativ cu pacienții la care nu s-a
administrat acest medicament, în condițiile în care la pacienții cu poliartrită reumatoidă, acest
parametru a avut valori mai mari față de subiecții sănătoși(174-175). Alte studii au arătat că MTX nu
determină hipertensiune arterială(176).
Capacitatea MTX de a reduce riscul cardiovascular este susținută de numeroase date clinice.
Într-o metaanaliză care a inclus studii clinice randomizate și observaționale și care a
evaluat incidența evenimentelor adverse cardiace majore (IMA, accident vascular cerebral,
boală coronariană sau moarte subită) la pacienți cu boli reumatice mediate imun tratați cu MTX,
–46–
s-a arătat o reducere cu 21% a riscului cardiovascular global și cu 18% a riscului de IMA(177). O
altă metaanaliză a 7 studii clinice care au inclus pacienți cu PR tratați cu MTX a demonstrat, de
asemenea, că MTX reduce riscul cardiovascular, iar mecanismul care stă la baza acestui efect este
diferit de cel al statinelor sau antiagregantelor plachetare(178). De altfel, MTX nu are capacitatea
de a influența funcția plachetară, rezistența la insulină sau nivelul lipidelor, dar are efect asupra
unor markeri inflamatori ca proteina C-reactivă, TNF-α, sau IL-6(179-181).
O altă metaanaliză și revizuire sistematică a literaturii a demonstrat că MTX și blocantele
TNF reduc riscul evenimentelor cardiovasculare, inclusiv IMA, în timp ce pentru glucocorticoizii
și antiinflamatoarele nesteroidiene s-a reconfirmat creșterea acestui risc(182).
Mai mult, tratamentul cu MTX s-a asociat cu o creștere o supraviețuirii cu până la 70%, în
principal prin reducerea mortalității de cauză cardiovasculară(183,184).
Ca toate DMARD, efectele clinice ale MTX încep să se vadă după minimum 4-6 săptămâni.
În toate studiile în care a fost utilizat MTX (în multe dintre ele ca medicație activă în brațul de
control), acesta a dovedit o ameliorare clinică și o încetinire a progresiei radiologice.
MTX poate fi administrat oral sau subcutanat, în ambele situații, doza fiind cuprinsă între
7,5 şi 25 mg/săptămână. În prezent, doza de întreținere cea mai recomandată este de 20 mg/
săptămână, la care se poate ajunge treptat, în decurs de 2-3 săptămâni.
Există date care arată că administrarea subcutanată a MTX permite o creştere a biodisponibilităţii,
optimizând astfel expunerea sistemică la MTX, prin comparaţie cu administrarea orală la doze
echivalente, iar acest efect se menține pentru doze diferite ale medicamentului(185). Prin administrarea
MTX subcutanat se evită efectul de saturare care apare cu creşterea dozei de MTX oral. În plus, în
acest studiu, incidenţa reacţiilor adverse gastrointestinale a fost mai mică în cazul pacienților tratați
cu MTX subcutanat, ceea ce a ameliorat profilul de siguranţă al acestuia. În plus, administrarea
subcutanată a fost bine tolerată local, nefiind asociată cu reacții la locul de injecție.
Chiar dacă MTX și-a dovedit eficacitatea indiferent de calea de administrare, o metaanaliză
care a cuprins 4 studii clinice randomizate și a inclus peste 700 de pacienți cu PR a arătat că
administrarea parenterală s-a asociat cu o reducere mai importantă a activității bolii comparativ
cu cea orală(186). De asemenea, nu s-au evidențiat diferențe în ceea ce privește reacțiile adverse.
Astfel, o strategie terapeutică benefică pentru pacienţii refractari la tratamentul cu MTX oral ar
putea fi trecerea la MTX subcutanat, înaintea altor alternative terapeutice(185).
La dozele de MTX utilizate în PR, marea majoritate a pacienților suportă bine tratamentul.
Există însă o serie de reacții adverse care trebuie avute în vedere(187):
Ø efecte digestive: de tip greață, vărsături, anorexie reprezintă cele mai frecvente acuze ale
pacienților. Ele au tendința de a se ameliora în timp, iar administrarea de antiemetice poate
avea efecte benefice. De asemenea, așa cum am arătat anterior, trecerea la o formă cu
administrarea subcutanată poate diminua acest tip de reacții adverse(185,188);
Ø toxicitate hepatică: se manifestă prin citoliză hepatică, cu creșterea transaminazelor, rar
fibroză hepatică, după perioade lungi de tratament. Acest lucru impune monitorizarea
permanentă a funcției hepatice (lunar în primele 6 luni, apoi la fiecare 3 luni);
Ø efecte hematologice: fiind un analog de acid folic, MTX poate determina anemie
megaloblastică. De asemenea, rar s-au descris cazuri de supresie medulară sau limfoame
non-hodgkiniene;
Ø efecte cutaneo-mucoase sunt reprezentate de alopecie (reversibilă), favorizarea apariției
nodulilor reumatoizi (efect atribuit creșterii nivelului de AMP intracelular), aftoză bucală,
stomatită;
–47–
Ø favorizarea infecțiilor este consecința imunosupresiei realizate de MTX. Majoritatea infecțiilor

sunt însă moderate sau ușoare și pot fi gestionate de medicul de familie;
Ø efectele de la nivelul plămânului constau în riscul de apariție a fibrozei pulmonare, dar
acest lucru apare tardiv și este contestat de unii autori(189);
Ø favorizarea apariției osteoporozei se face la doze mari, folosite în oncologie;
Ø efectele teratogene contraindică utilizarea MTX în timpul sarcinii. Mai mult, se recomandă
oprirea tratamentului atât la bărbați, cât și la femei cu 1-3 luni înainte de concepție.
Pentru ameliorarea toleranței la MTX, se asociază o doză de 1-5 mg/săptămână de acid

folic, administrată la 24-48 de ore după MTX.
Leflunomide (LF) este un DMARD sintetic, care are efecte asemănătoare MTX, dar blochează
o altă cale enzimatică, reprezentată de dihidro-orotat-dehidrogenază (DHODH), o enzimă
mitocondrială implicată în sinteza bazelor pirimidinice, ceea ce produce o inhibare a proliferării
celulelor implicate în răspunsul imun(190). LF se administrează oral, într-o doză de 20 mg/zi. Ca și
MTX, LF are nevoie de 4-6 săptămâni pentru a-și exercita efectul terapeutic. Există studii care
demonstrează eficacitatea clinică a LF, dar și reducerea progresiei radiologice. Medicamentul
este bine tolerat, cele mai frecvent întâlnite reacții adverse fiind:
Ø digestive: greață, vărsături, tulburări de tranzit intestinal
Ø hepatice: creșterea enzimelor hepatice
Ø hematologice: anemie, leucopenie, în general ușoare
Ø cutanate: alopecie (reversibilă), eritem cutanat
Ø cardiovasculare: creșterea tensiunii arteriale la hipertensivi
Ø pulmonare: favorizează apariția unor noduli pulmonari
Ø cefalee
Ø scade apărarea contra infecțiilor.
Aceste reacții adverse sunt mai frevente în primele 6 luni de tratament, ceea ce impune o
urmărire atentă clinică și biologică (hemoleucogramă, transaminaze, creatinină, examen sumar
de urină, reactanți de fază acută), mai ales în această perioadă, când investigațiile trebuie făcute
lunar. Ulterior, pacientul trebuie evaluat la fiecare 6 luni.
Sulfasalazina (SSZ) este un DMARD sintetic al cărui mecanism nu este pe deplin înțeles, dar
fiind o combinație dintre o sulfamidă (sulfapiridina) şi un salicilat (acidul 5-aminosalicilic), efectul
său terapeutic are la bază acțiunea antiinflamatoare a salicilatului(191). SSZ este utilizată cu succes
și în alte boli inflamatoare mediate imun, cum ar fi spondilartritele periferice, artrita psoriazică sau
bolile intestinale inflamatoare (colita ulceroasă și boala Crohn). Doza de întreținere este de 2.000-
3.000 mg/zi, la care se ajunge treptat, prin adăugarea săptămânală a unei tablete de 500 mg.
În tratamentul PR, SSZ este folosită îndeosebi în cazurile în care MTX sau LF nu pot fi utilizați
sau în combinație cu alte DMARD sintetice sau biologice.
Profilul de siguranță a SSZ este bun, rar putând să apară: intoleranță digestivă (greață,
vărsături, tulburări de tranzit intestinal, dureri abdominale difuze), hematologice (anemie,
leucopenie), prurit, rar afectare hepatică. Ca și în cazul altor DMARD, monitorizarea tratamentului
(cu determinarea hemoleucogramei, a transaminazelor și creatininei) este obligatorie(161).
Hidroxiclorochina (HQ) este un imunomodulator care aparține clasei antimalaricelor
de sinteză. Mecanismul de acţiune al HQ nu este cunoscut. Efectele sale antiinflamatoare și
imunosupresoare sunt rezultatul unor mecanisme multiple. Inițial s-a considerat că se manifestă
–48–
prin inhibarea procesului de prelucrare şi prezentare a antigenului, a funcţiei limfocitului T sau

a afectării activității lizozomale(192). Mai nou, există studii care arată că HQ inhibă receptorii de
tip Toll-like (TLR)(193). Alte efecte posibile ale HQ sunt: reducerea nivelului de IFN-α, reducerea
sintezei de citokine proinflamatorii, afectarea legării anticorpilor anticardiolipină de substratele
celulare(194,195).
Preparatul este folosit îndeosebi în tratamentul lupusului eritematos sistemic, fiind rar
utilizat pentru PR. Această opțiune este rezervată doar pacienților care nu pot beneficia de alte
preparate, având un efect terapeutic modest din punct de vedere clinic și incert din punct de
vedere radiologic(196).
Doza de întreținere este de 200-400 mg/zi, iar eficacitatea clinică începe să apară după
6-8 săptămâni.
Avantajele HQ sunt determinate de siguranța sa, medicamentul fiind bine tolerat, neavând
toxicitate hepatică și putând fi utilizat inclusiv pe parcursul sarcinii.
Un alt avantaj este capacitatea HQ de a reduce riscul cardiovascular la pacienții cu inflamație
cronică(197). Astfel, unele studii au arătat că HQ poate reduce degradarea insulinei, sinteza
colesterolului și poate crește catabolismul LDL-colesterolului(197,198). La aceste mecanisme se
adaugă și un potențial efect antiagregant al HQ sugerat de unele studii(199,200). Recent, datele
provenite din studii experimentale și clinice au determinat realizarea unor metaanalize care au
urmărit evaluarea efectului HQ asupra riscului cardiovascular. Astfel, o primă astfel de revizuire
sistematică a literaturii a inclus 16 studii cu pacienți cu poliartrită reumatoidă tratați cu HQ, la
care s-a urmărit impactul HQ asupra unor factori metabolici(197). Rezultatele acestei metaanalize
au arătat că în comparație cu pacienții care nu au fost tratați cu HQ, la cei la care s-a folosit acest
medicament s-au observat multiple efecte metabolice favorabile. Profilul lipidic a fost ameliorat
prin scăderea nivelului de trigliceride, LDL-colesterolului și creșterea HDL-colesterolului. De
asemenea, nivelul hemoglobinei glicozilate a fost mai mic, iar incidența diabetului zaharat a fost
redusă. Toate aceste date, care arată o ameliorare a factorilor de risc cardiovascular, justifică și
incidența mai mică a evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu PR tratați cu HQ, confirmând
rezultatele observate în alte studii(201,202).
Într-un studiu de cohortă care a inclus pacienți cu PR urmăriți pe o perioadă de 10 ani,
împărțiţi în două grupe, cu și fără tratament cu HQ, s-a demonstrat că, în lotul tratat cu HQ în
doză de 400 mg/zi, 13,3% dintre pacienți au prezentat evenimente cardiovasculare, față de 38,1%
în lotul fără acest tratament(203).
O altă metaanaliză recentă a analizat 19 studii observaționale referitoare la boli reumatice
de tip inflamator, incluzând un număr foarte mare de pacienți (peste 19.000) și a arătat o reducere
semnificativă, cu 30%, a riscului cardiovascular la cei tratați cu clorochină sau HQ(204).
Astfel, chiar dacă mai sunt multe necunoscute în legătură cu mecanismul de acțiune al HQ
și al modului în care influențează factorii de risc cardiovascular, există un număr din ce în ce mai
mare de date ce susțin efectul cardioprotector al HQ, rezultate care necesită confirmări aduse
de studii viitoare.
Nu există date privind efectul cardioprotector al HQ la pacienți fără boli inflamatoare
mediate imun.
Cel mai important efect advers al HQ este la nivel ocular, unde poate determina o retinită
pigmentară, care poate afecta în timp acuitatea vizuală. Acest lucru impune un control oftalmologic
periodic la pacienții care urmează tratamentul pentru o perioadă lungă de timp.
–49–
Alte imunosupresoare, cum ar fi ciclofosfamida, azathioprina, ciclosporina, au efecte

modeste la nivel articular și sunt folosite în tratamentul PR doar în cazurile cu afectări sistemice,
când alte soluții terapeutice nu pot fi aplicate(161).
De remarcat faptul că medicamente precum sărurile de aur, care au reprezentat principala
armă terapeutică în această boală pentru mult timp, nu mai sunt folosite în prezent, deoarece
au nevoie de mult timp pentru a determina un efect terapeutic (aproximativ 3 luni) și determină
multe reacții adverse. În plus, multitudinea noilor clase de medicamente, mai eficace și mai
sigure, a înlocuit cu succes această medicație.
DMARD sintetice țintite

În ultimii ani, în tratamentul PR a apărut o nouă clasă de medicamente orale, cu un mecanism
inovator. Acestea acționează prin blocarea unei căi de semnalizare intracelulară, care asigură
transmiterea semnalului inflamator de la nivelul receptorilor celulari la nivelul nucleului, numită
calea Janus kinazelor (JAK). Există mai multe citokine care acționează prin intermediul acestei
căi de semnalizare, astfel încât prin blocarea ei este blocată acțiunea unui număr mai mare de
citokine proinflamatoare. Până în prezent, sunt aprobate două astfel de preparate, tofacitinib și
baricitinib, care au dovedit în studiile clinice că au efecte favorabile atât pe manifestările clinice
ale bolii, cât și pe ameliorarea funcțională și pe oprirea progresiei radiologice(85,84). Aceste
medicamente pot fi administrate atât în combinație cu MTX, cât și în monoterapie. Profilul de
siguranță al acestei clase de medicamente este bun, asemănător agenților biologici, cele mai
importante reacții adverse fiind creșterea riscului de infecții cu Herpes Zoster și, mai nou, a celui
de tromboze venoase profunde. Tratamentul cu inhibitorii de JAK trebuie atent monitorizat și
presupune evaluarea periodică a hemoleucogramei, transaminazelor, profilului lipidic.
MEDICAMENTE REMISIVE BIOLOGICE

Progresele înregistrate în înțelegerea patogeniei PR au condus la introducerea terapiei
biologice, ceea ce a schimbat profund prognosticul acestor pacienți. Agenții biologici sunt
instrumente terapeutice cu totul deosebite, fiind produși prin tehnici avansate de inginerie
genetică. În esență, ei reprezintă substanțe sintetizate de celule vii, cu diferite origini, în urma
introducerii în genomul lor a unor gene umane. În acest fel, se obțin în mod artificial niște compuși
care imită efectele biologice ale unor molecule existente în organismul uman. În plus, acțiunea
agenților biologici este strict specifică, ei interacționând doar cu molecula împotriva căreia au
fost sintetizați (o anumită moleculă sau receptor celular)(161,205). După tipul de moleculă, există
mai multe tipuri de agenți biologici:
Ø Anticorpii monoclonali (numele lor se termină cu sufixul -mab, de la “monoclonal
antibodies”) - se leagă de ținta lor, împiedicând-o să ajungă la nivelul receptorului celular
pentru a declanșa stimulul inflamator. Ei sunt de mai multe tipuri (figura 33):
§ chimerici – o combinație dintre o imunoglobulină (Ig) de origine murinică, cu fragmentul
Fc al uneia de origine umană (se termină cu sufixul -imab);
§ umanizaţi – o Ig umană, în care doar o mică porțiune din fragmentul Fab (paratopul) este
de origine murinică (se termină cu sufixul -zumab);
§ umani - Ig de origine umană (se termină cu sufixul -mumab).
Ø Receptorii solubili (numele lor se termină cu sufixul –cept) - sunt molecule de fuziune,
formate din porţiunea extramembranară sau intracitoplasmatică a receptorului celular, cu
–50–
o porțiune Fc a unei Ig de origine umană, care, de asemenea, se leagă de ținta lor, pe care
o împiedică să se lege de receptorul său specific situat pe suprafața celulei, împiedicând
declanșarea semnalului proinflamator.
Ø Antagoniştii de receptori - sunt molecule care au similitudini structurale cu molecula a cărei
acțiune o împiedică, se pot lega de receptorii acesteia, ocupându-i locul, dar fiind inerte din
punct de vedere biologic, legarea lor nefiind urmată de declanșarea semnalului inflamator.
Figura 33. Tipuri de agenți biologici

În ultimii ani, odată cu pierderea patentului de către agenții biologici originali, au apărut
noi produși care au aceiași determinanți antigenici, aceleași proprietăți farmacocinetice și
farmacodinamice și efecte terapeutice similare, care poartă denumirea de biosimilare.
În tratamentul PR sunt aprobați în prezent următorii agenți biologici:
Ø Agenții anti-TNF-a:
§ Anticorpi monoclonali: infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab (figura 34)
(206,207,208,209)
§ Receptor solubil: etanercept (figura 35)(210)
Figura 34. Anticorpi monoclonali anti-TNF-a
–51–
Figura 35. Receptori solubili pentru TNF-a

Infliximabul este un anticorp monoclonal chimeric de tip IgG1, care se leagă de TNF-α şi
îi blochează activitatea. Doza uzuală este de 3-10 mg/kgc, administrată în perfuzii intravenoase
în săptămâna 0, 2, 6 şi ulterior la 8 săptămâni. În caz de răspuns insuficient sau de pierdere a
răspunsului, se poate creşte treptat doza de infliximab cu 1,5 mg/kg, până la maximum 7,5 mg/kg
la 8 săptămâni sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 4 săptămâni între
administrări.
Studiul ATTRACT (Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant
Therapy) a demonstrat că infliximab administrat în combinaţie cu MTX este mai eficace decât
monoterapia cu MTX în reducerea simptomelor şi semnelor clinice, ameliorarea funcţiei fizice
şi a calităţii vieţii, precum şi în inhibarea progresiei leziunilor structurale(206,211). Aceste rezultate
au fost confirmate de un număr mare de studii, care au demonstrat rezultatele pe termen lung
cu infliximab(212,211,213).
Adalimumab este un Ac monoclonal anti-TNF-α complet umanizat care se administrează
subcutanat, în doză de 40 mg la două săptămâni.
Studiul ARMADA a demonstrat efectele favorabile ale combinaţiei adalimumab şi MTX în
ameliorarea tuturor parametrilor clinici şi radiologici urmăriţi(207). Alte studii au evaluat efectele
favorabile şi siguranţa tratamentului cu adalimumab în combinaţie cu MTX sau alt remisiv sintetic,
sau ca monoterapie, atât pe plan clinic, cât şi radiologic, la 24 de săptămâni sau pe termen lung,
în PR constituită, veche, precum şi în cea precoce(214-215).
Golimumab este un Ac monoclonal anti-TNF-α de origine umană care se administrează
subcutanat, în doză de 50 mg o dată pe lună. Golimumabul a beneficiat de un program de
cercetare complex, în care au fost evaluați pacienți care nu mai fuseseră tratați anterior cu
un remisiv, pacienți care nu răspunseseră la tratamentul cu MTX şi pacienți care eşuaseră la
tratamentul cu un alt blocant TNF-α. Toate aceste studii au arătat că golimumab este capabil
să amelioreze simptomele bolii, să amelioreze funcția fizică, să stopeze leziunile structurale la
pacienții cu PR, atât pe termen scurt, cât şi în extensiile pe termen lung(216,208).
Certolizumab este un Ac monoclonal anti-TNF-α de origine umană, format doar din
fragmentul Fab al moleculei de Ig, care este pegilat (învelit în polietilenglicol). La inițiere se
administrează două injecții subcutanat (400 mg) la 0, 2 şi 4 săptămâni, doza de întreținere de o
injectie (200 mg) subcutanat la două săptămâni. Pegilarea conferă moleculei de certolizumab
–52–
câteva proprietăți biologice: ca urmare a unei greutăți moleculare mai mari, timpul de înjumătățire
este mai lung, difuzibilitatea este mai mică în țesuturile normale şi mai mare în cele inflamate,
degranularea mastocitelor este inhibată, ceea ce reduce reacțiile adverse la locul de injecție,
iar molecula nu străbate placenta, ceea ce face ca acest medicament să poată fi administrat şi
femeilor însărcinate(209). Studiile RAPID I şi RAPID II au demonstrat eficacitatea certolizumabului
atât clinic, cât şi radiologic la pacienții cu PR care nu au răspuns la tratamentul cu MTX(217,218).
Există dovezi că certolizumab este eficace în PR şi ca monoterapie(219).
Etanercept este o proteină de fuziune formată prin combinarea a două lanţuri identice de
receptori recombinaţi de TNF-α (p75- tip II) cu fragmentul Fc al IgG1 umană, care se administrează
subcutanat în doză de 50 mg pe săptămână. Astfel, etanerceptul se leagă de TNF-α solubil,
împiedicându-l să ajungă şi să se lege de receptorii săi specifici de pe celula-ţintă. De menţionat
că el se leagă doar de TNF-α solubil, nu şi de cel membranar, ceea ce determină o blocare TNF-α
mai blândă, dar, spre deosebire de infliximab, se poate lega şi de TNF-b. Etanerceptul a beneficiat
şi el de numeroase studii clinice care i-au dovedit eficacitatea, atât în asociere cu MTX, cât şi în
monoterapie, la pacienţii care nu mai urmaseră niciodată tratament cu MTX, precum şi la cei
care nu au răspuns la tratamentul iniţial cu MTX. Astfel, studiul TEMPO (Trial of Etanercept and
Methotrexate with radiographic Patient Outcomes) a arătat o eficacitate bună atât în privinţa
răspunsului clinic, cât şi a evoluţiei leziunilor radiologice a combinaţiei etanercept – MTX(210). Alte
studii au arătat eficacitatea etanerceptului pe termen lung sau în artrita precoce(220,221).
Eficacitatea blocantelor TNF-α este foarte bună, dar există o proporţie de aproximativ
35-40% din pacienți care nu răspund la această terapie, de aceea introducerea unor soluții
terapeutice cu un mecanism de acțiune diferit este necesară.
TNF-α este implicat în multe procese fiziologice și patologice. Astfel, în insuficiența cardiacă,
numeroși stimuli, precum supraîncărcarea hemodinamică, secreția de endotoxine, stresul
oxidativ, declanșează căile de semnalizare intracelulară implicate în inflamație (precum NFkB
sau kinazele), ceea ce va conduce la creșterea sintezei de TNF-α(222). Această citokină se găsește
într-o concentrație crescută la pacienții cu insuficiență cardiacă și produce disfuncție miocardică
prin scăderea concentrației de calciu intracelular, favorizează apoptoza celulelor miocardice şi
crește sinteza de oxid nitric(223). Cu toate acestea, studiile care au evaluat eficacitatea agenților
anti-TNF-α în insuficiența cardiacă au eșuat, ceea ce arată că implicarea TNF-α în această patologie
este mult mai complexă(224). Mai mult, utilizarea agenților anti-TNF-α este interzisă la pacienții cu
boli reumatice inflamatoare și insuficiență cardiacă în clasele NYHA III-IV(225).
Importanța efectelor cardiovasculare ale blocantelor TNF-α a făcut ca numărul studiilor
care au evaluat aceste efecte să crească tot mai mult în ultimul timp.
Un studiu retrospectiv a analizat o bază de date cu peste 113.000 de pacienți cu poliartrită
reumatoidă, tratați cu diferite scheme terapeutice, dintre care 35,8% au primit un agent anti-
TNF-α(226). Analiza datelor a arătat că pentru fiecare 6 luni de tratament cu acești agenți terapeutici
comparativ cu cei care au primit alte preparate s-a observat o reducere a riscului de evenimente
cardiovasculare cu 12%. Blocantele TNF-α au redus riscul acestor evenimente tot cu 12% la
persoanele de peste 50 de ani și cu 13% la cele fără tratament anterior cu MTX.
Un alt studiu care a analizat o cohortă de peste 7.000 de pacienți cu poliartrită reumatoidă
urmăriți pe o perioadă de 10 ani, provenită din două registre naționale suedeze, a avut drept
obiectiv evaluarea riscului de sindrom coronarian acut la cei tratați cu agenți anti-TNF comparativ
cu cei fără acest tip de tratament, precum și față de populația generală(227). Rezultatele acestui
studiu au arătat că pacienții cu poliartrită reumatoidă au un risc mai mare de a dezvolta sindrom
coronarian acut, dar acest risc este mai mic la cei care au fost tratați cu inhibitori TNF-α.
–53–
O analiză făcută pe baza datelor dintr-un registru britanic al pacienților cu poliartrită

reumatoidă recrutați timp de 9 ani compară riscul și severitatea IMA la pacienții care au primit
tratament cu blocanți TNF-α (etanercept, infliximab, adalimumab) față de cei care au fost tratați
cu remisive sintetice(228). Rezultatele au arătat 252 de IMA, 58 în rândul celor 3.058 de pacienți
tratați cu remisive sintetice și 194 IMA în lotul de 11.200 de pacienți tratați cu agenți anti-TNF-α.
Nu s-au înregistrat diferențe semnificative între cele două grupe în ceea ce privește severitatea
IMA sau mortalitatea. Concluzia acestui studiu a fost aceea că riscul de IMA este mai mic la cei
tratați cu blocante TNF-α, comparativ cu cei tratați cu alte tipuri de medicație, iar acesta este
considerat a fi rezultatul controlului mai bun al activității bolii, precum și al efectului antiinflamator
și antiaterogen.
Date similare provin și dintr-o amplă analiză a unei baze de date din Australia, care a avut
drept obiectiv evaluarea riscului de evenimente cardiovasculare la peste 4.100 de pacienți cu
poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică și spondilită anchilozantă tratați cu agenți anti-TNF-α,
comparativ cu pacienți care au primit terapie remisivă sintetică(229). Rezultatele acestui studiu au
arătat că tratamentul cu inhibitori TNF-α scade riscul evenimentelor cardiovasculare, indiferent
de tipul bolii de bază, dar efectul nu se menține după oprirea acestei terapii.
Așa cum am arătat anterior, problema utilizării blocantelor TNF-α la pacienții cu insuficiență
cardiacă rămâne controversată. În acest sens, un alt studiu a analizat două grupe de pacienți
cu poliartrită reumatoidă înrolați într-un registru german, un prim grup de 2.757 de pacienți, la
care s-a început tratament cu agenți biologici de tip anti-TNF-α, și un al doilea grup de 1.491 de
pacienți, la care tratamentul inițiat a fost reprezentat de remisive sintetice(230). Rezultatele acestei
analize au arătat că la cei tratați cu blocante TNF-α fără antecedente de boli cardiovasculare
sau cu astfel de antecedente, dar fără insuficiență cardiacă clinic manifestă, riscul de a dezvolta
insuficiență cardiacă este foarte mic. Numărul pacienților cu insuficiență cardiacă la care suferința
s-a agravat este, de asemenea, foarte mic. În plus, acești pacienți aveau și alți factori de risc, cum
ar fi tratamentul concomitent cu antiinflamatoare non-steroidiene sau glucocorticoizi. Concluziile
acestui studiu subliniază că efectul tratamentului cu blocante TNF-α este benefic, inclusiv în
privința riscului de insuficiență cardiacă, mai ales dacă nu există alți factori de risc asociați.
Multitudinea datelor acumulate în ultimul timp referitoare la efectele cardiovasculare ale
terapiei biologice în bolile reumatice inflamatoare a determinat realizarea unei metaanalize care
a inclus 95 de studii care au raportat obiective legate de riscul cardiovascular(231). În plus, această
analiză a evaluat separat fiecare preparat în parte, pentru principalele boli pentru care există
indicație. În privința agenților anti-TNF-α, în ansamblu, efectele asupra riscului cardiovascular
au fost următoarele:
§ creșterea nivelului de colesterol total a fost observată după tratamentul cu etanercept,
golimumab și infliximab, dar nu și pentru adalimumab;
§ creșterea nivelului HDL-colesterolului s-a observat după adalimumab, etanercept,
golimumab, infliximab; nu au existat date pentru certolizumab;
§ în privința nivelului de LDL-colesterol și trigliceride sau a indexului aterogenic, datele au
variat în diferite studii;
§ raportul ApoB/ApoA-1 a fost semnificativ scăzut la pacienții cu poliartrită reumatoidă și
spondilită anchilozantă tratați cu etanercept;
§ o scădere semnificativă a concentrației proteinei C-reactive după toți agenții anti-TNF-α,
cu excepția certolizumabului, pentru care nu există date suficiente;
§ tratamentul nu a avut efecte semnificative asupra tensiunii arteriale;
§ nu s-a înregistrat o creștere a ratei evenimentelor cardiovasculare.
–54–
Siguranța tratamentului cu blocante TNF-α este bună, principalele reacții adverse ale
acestei terapii fiind(232,233):
§ risc crescut de infecții şi îndeosebi de tuberculoză;
§ risc de a dezvolta neoplazii, dar studiile clinice şi datele obținute din registre au arătat
că rata de apariţie a cancerului este similară celei prevăzute statistic pentru pacienții cu
PR, cu mențiunea că există un risc mai mare de a dezvolta limfoame;
§ agravarea insuficienței cardiace, de aceea tratamentul este contraindicat pacienților cu
insuficiență cardiacă stadiile III sau IV;
§ boală demielinizantă – rar;
§ anticorpi anti-ADNds şi chiar sindrom lupus-like;
§ reacții alergice;
§ imunogenicitate, cu apariția de Ac împotriva agentului biologic.
Agenți anti-IL-6 (figura 36):

Tocilizumab – anticorp monoclonal umanizat împotriva receptorului IL-6(234,235).
Sarilumab – anticorp monoclonal uman împotriva receptorului IL-6.
Figura 36. Agenți biologici anti-receptor IL-6

Tocilizumabul este un Ac monoclonal împotriva receptorului IL-6, de care se leagă şi,
împiedicând fixarea acestei citokine, îi inhibă efectele. Tocilizumabul se administrează în perfuzii
intravenoase în doză de 8 mg/kg corp, o dată pe lună. Preparatul a devenit disponibil şi sub formă
de administrare subcutanată, cu o doză de 162 mg/săptămână. Eficacitatea tocilizumabului a fost
demonstrată în numeroase studii clinice, în care au fost incluşi pacienți cu un răspuns inadecvat
la MTX sau la alte remisive sintetice, pacienți naivi la MTX sau pacienți care nu au răspuns la
–55–
terapia cu blocante TNF-α. Efectele terapeutice ale tocilizumabului au fost obținute atât la
nivelul răspunsului clinic, cât şi în privința ameliorării capacității funcționale, a stopării progresiei
radiologice şi a creşterii calității vieții, atât în combinație cu MTX, cât şi ca monoterapie(236,237,238).
În urma acestor studii, tocilizumabul este considerat agentul biologic cu cele mai solide dovezi
în privința utilizării în monoterapie(239).
Agenți anti-LB:
Rituximab – anticorp monoclonal chimeric împotriva receptorului CD20 de pe suprafața
LB, utilizat inițial în tratarea limfoamelor non-hodgkiniene (figura 37). De menționat faptul că
rituximab este un agent biologic de linia a 2-a, care se folosește la pacienții cu eșec terapeutic
la un alt biologic, dar în unele circumstanțe (istoric recent de limfom, tuberculoză latentă cu
contraindicație de chimioprofilaxie, pacienți din regiuni endemice pentru tuberculoză, istoric de
boală demielinizantă) poate fi utilizat şi ca agent biologic de primă linie(239,240). Studii clinice au
demonstrat că rituximabul, în combinație cu MTX, este eficace şi în tratamentul PR, ameliorând
simptomele clinice ale bolii şi oprind progresia leziunilor structurale(241,242). Se administrează
intravenos, doza fiind de 1000 mg, doză care se repetă după două săptămâni. Un nou ciclu de
două perfuzii se administrează după 6 luni. Profilul de siguranţă al rituximabului este bun, cele
mai frecvente reacţii adverse fiind cele legate de perfuzia intravenoasă şi o incidenţă uşor mai
mare a infecţiilor(221).
Figura 37. Agent biologic anti-CD20 de pe suprafața LB (rituximab)
Agenți anti-LT:
Una dintre căile de activare ale limfocitului T este reprezentată de perechea de molecule
costimulatoare, formată din receptorul CD80/86 de pe celula prezentatoare de antigen şi
receptorul CD28 de pe limfocitul T. Legarea CD80/86 de CD28 determină activarea limfocitului
T, în timp ce legarea CD80/86 de receptorul CTLA-4 produce inhibarea limfocitului T.
–56–
Abataceptul este un receptor solubil recombinat, complet umanizat, obţinut prin fuziunea
domeniului extracelular al CTLA-4 cu fragmentul Fc al moleculei de IgG1. El este primul
reprezentant al unei noi clase de agenţi biologici care ţintesc astfel modularea activării limfocitului
T. Abataceptul se leagă de CD80/86 de pe celula prezentatoare de antigen, având o afinitate mult
mai mare decât CD28, şi în felul acesta blochează costimularea pe această cale şi, în consecință,
blochează activarea limfocitului T. Prin acţiunea sa selectivă asupra CD80/86, abataceptul permite
însă activarea pe alte căi, astfel încât activarea limfocitului T nu este complet compromisă.
Abataceptul este un agent biologic care poate fi administrat atât în perfuzii (500-1000 mg în
săptămăna 0, 2, 4 şi apoi lunar), cât şi subcutanat (125 mg săptămânal). Studiile clinice randomizate
au arătat că abataceptul în combinație cu MTX a demonstrat efecte benefice asupra semnelor
şi simptomelor, dar şi asupra ameliorării funcționale şi progresiei distrucțiilor structurale din PR
la pacienții naivi la MTX, precum şi la pacienții cu răspuns inadecvat la MTX(243). Extensiile pe
termen lung ale acestor studii au arătat un efect terapeutic susținut al abataceptului. În plus,
abataceptul a beneficiat de un studiu cap-la-cap, studiul AMPLE, fiind comparat cu adalimumabul
şi demonstrând efecte terapeutice şi un profil de siguranță similare(244).
Figura 38. Inhibarea activării LT prin blocarea interacțiunii dintre moleculele co-stimulatoare
(CD80/96 - CD28/CTLA4) de către abatacept
Astfel, toți acești agenți biologici au beneficiat de numeroase studii clinice randomizate,
care au dovedit eficacitatea acestora atât din punctul de vedere al inducerii remisiunii clinice,
al ameliorării funcționale, cât și al stopării distrugerilor articulare(211,212,213,214,245,219,220).
De menționat faptul că, pentru toți agenții biologici enumerați, studiile clinice au arătat o
eficacitate superioară atunci când sunt folosiți în combinație cu un remisiv sintetic, de regulă MTX.
Terapia biologică are un profil bun de siguranță, dar trebuie atent monitorizată, mai ales în
ceea ce privește creșterea riscului de infecții. În acest sens, înainte de începerea unei astfel de
terapii este obligatoriu screeningul pentru tuberculoză (care constă în anamneză, examen clinic,
radiografie pulmonară și testul Quantiferon) și pentru infecții cu virusul hepatitei B și al hepatitei
C. La cei la care se evidențiază o tuberculoză activă, tratamentul acesteia este prioritar, terapia
biologică putând fi începută după vindecarea tuberculozei. Dacă pacienții sunt asimptomatici și
au radiografie pulmonară normală, dar au testul Quantiferon pozitiv (situație numită tuberculoză
–57–
latentă), este obligatoriu tratamentul profilactic cu izoniazidă, iar după o lună de la începerea
acestuia se poate face și tratamentul biologic (246). De altfel, screeningul pentru tuberculoză
este obligatoriu nu doar pentru inhibitorii TNF-α, ci și pentru toți agenții biologici și pentru
medicamentele remisive sintetice țintite.
Riscul de cancer nu crește la pacienții cu PR care primesc tratament cu agenți biologici,
comparativ cu cei care nu primesc astfel de medicamente.
Alte posibile reacții adverse sunt: agravarea insuficienței cardiace (așa cum am precizat
anterior, tratamentul cu blocante TNF-α este contraindicat pacienților cu insuficiență cardiacă
stadiile III sau IV), reacții alergice de diferite intensități, de la alergodermie la șoc anafilactic (mai
ales pentru anticorpii chimerici sau parțial umanizați), rar boală demielinizantă, apariția de Ac
împotriva agentului biologic sau a anticorpilor anti-ADNds(247,248,249,4).
În România, tratamentul PR se face conform Protocolului Național, care este realizat în
concordanță cu recomandările EULAR (The European League Against Rheumatism), ambele
fiind revizuite periodic (figura 39)(250,251).
În esență, acest protocol stipulează faptul că imediat după stabilirea diagnosticului de
certitudine trebuie început un tratament remisiv, iar în lipsa contraindicațiilor, acesta trebuie să
fie MTX. Dacă există contraindicație pentru MTX, se pot folosi LF sau SSZ. Aceste medicamente
remisive pot fi folosite singure sau în combinație, cele mai multe recomandări fiind însă în
defavoarea asocierii a două remisive clasice. De asemenea, dacă boala este deosebit de activă,
se pot administra doze mici de glucocorticoizi (prednison 7,5-10 mg/zi sau echivalente), ca terapie
de legătură, pe o perioadă cât mai scurtă de timp.
Dacă după 3 luni nu se obține o ameliorare a bolii (folosind instrumentele de evaluare
validate) sau dacă după 6 luni nu se atinge ținta terapeutică (remisiunea sau activitate scăzută
a bolii), se poate schimba remisivul clasic sau se poate folosi o combinație de două remisive.
Dacă nici această schemă terapeutică nu asigură atingerea obiectivelor terapeutice, se poate
iniția tratamentul cu un agent biologic sau un JAK inhibitor.
Criteriile actuale pentru inițierea terapiei biologice sau cu un JAK inhibitor la noi în țară sunt:
boală foarte activă (DAS28 >5,1), eșecul la două remisive sintetice administrate la dozele maxime
tolerate pentru cel puțin 3 luni fiecare, sindrom biologic inflamator (VSH >28 mm/h sau CRP de
cel puțin 3 ori limita superioară a normalului), lipsa contraindicațiilor, screening negativ pentru
tuberculoză și infecție cu virus hepatitic B și C(250). Excepție fac pacienții cu boală precoce, care
au mai mulți factori de prognostic negativ (un titru înalt al FR şi/sau ACPA, VSH >50 mm/h, CPR
de 5 ori limita superioară a normalului, mai mult de 5 articulații tumefiate, progresie radiologică
rapidă)(252,253). De menționat faptul că terapia biologică sau cu remisive sintetice țintite trebuie
asociată cu un remisiv sintetic convențional, studiile clinice demonstrând o eficacitate clinică și
radiologică superioară în cazul combinației. Dacă pacientul nu poate urma terapia combinată,
se preferă utilizarea tocilizumabului sau a unui inhibitor JAK.
Dacă primul agent biologic sau remisiv țintit nu este eficace sau apar reacții adverse, tratamentul
poate fi schimbat cu un alt medicament din aceeași clasă sau unul cu un mod de acțiune diferit.
Reevaluarea schemelor de tratament se face la 6 luni, iar continuarea acestuia depinde de
răspunsul terapeutic al fiecărui pacient.
Recomandările EULAR (The European League Against Rheumatism) din 2019 cuprind
un algoritm de tratament asemănător celui din România, care se desfășoară în mai multe faze
(figura 39)(251,254):
–58–
Figura 39. Algoritmul de tratament al PR conform recomandărilor EULAR 2019(251)
v Prima fază se începe cu MTX sau, dacă există contraindicație sau intoleranță pentru MTX,
cu LF sau SSZ, în monoterapie sau în combinație. La acesta se poate adăuga o doză de
glucocorticoid, urmărindu-se cea mai mică doză eficace, pe o perioadă cât mai scurtă de timp.
v Faza a doua: dacă după 3 luni nu s-a obținut o ameliorare clinică sau dacă după 6 luni nu a
apărut răspunsul terapeutic dorit (remisiune sau boală cu activitate joasă):
Ø se recomandă schimbarea medicamentului remisiv sintetic sau se poate recurge la o
combinație de două remisive sintetice, dacă pacientul nu prezintă factori de prognostic
nefavorabil;
Ø dacă pacientul prezintă factori de prognostic nefavorabil (boală deosebit de activă,
concentrații crescute de factori reumatoizi sau ACPA, sau o progresie radiologică rapidă),
după eşecul primului remisiv sintetic, se poate începe tratamentul cu un agent biologic
(blocant TNF-α, tocilizumab sau abatacept şi în unele circumstanțe chiar rituximab) sau un
JAK inhibitor, în asociere cu MTX.
–59–
v Faza a treia: dacă primul agent biologic nu este eficace, se recomandă un alt agent biologic
sau un JAK inhibitor. Dacă primul agent biologic a fost un blocant TNF-α, se poate trece la un
alt blocant TNF-α sau la un biologic cu un mecanism de acțiune diferit (rituximab, tocilizumab,
abatacept);
Ø în cazul în care pacientul este în remisiune susținută, după renunțarea la corticoterapie,
se poate tenta întreruperea terapiei biologice, mai ales dacă aceasta era combinată cu un
remisiv sintetic;
Ø dacă remisiunea se menține pentru o perioadă lungă de timp, decizia de a întrerupe total
tratamentul poate fi avută în vedere, dar trebuie luată de comun acord de medic şi de
pacient;
Ø ajustarea tratamentului şi a dozelor trebuie să se facă în funcție de activitatea bolii, progresia
leziunilor structurale, comorbidități şi datele de siguranță(254).
Astfel, eficacitatea noilor agenți terapeutici utilizați în tratamentul PR a făcut ca un număr tot
mai mare de pacienți să intre în remisiune prelungită, astfel încât se pune tot mai des problema
întreruperii administrării medicamentelor remisive, fapt ilustrat atât în protocolul românesc, cât și
în recomandările EULAR. Această decizie trebuie luată doar în cazurile de remisiune stringentă,
menținută peste 6 luni și trebuie să fie o decizie comună a medicului și a pacientului. Tratamentul
se reia în cazul reapariției activității bolii.
Tratamentul chirurgical
Există situații în care tratamentul pacienților cu PR presupune unele intervenții chirurgicale,
cum ar fi: sinovectomii (în cazul unei articulaţii rezistente la tratamentul medicamentos), intervenţii
pentru compresii neurologice, precum cele din sindromul de canal carpian sau subluxația atlanto-
axială, rupturi tendinoase, ruptura chistului Baker. În cazurile în care distrucțiile unor articulații
(precum șoldurile sau genunchii) sunt severe, singura soluție este artroplastia cu protezare totală(1).
Tratamentul balneo-fizical și de recuperare

Așa cum se întâmplă în toate bolile reumatice mediate imun, tratamentul balneo-fizical și
de recuperare nu este recomandat în perioadele de activitate a bolii, ci doar atunci când boala
este într-o perioadă de remisiune susținută. Chiar și atunci, acest tratament trebuie să se rezume
la kinetoterapie și hidroterapie, alte proceduri mai agresive putând duce la o reactivare a bolii.
Importanța acestui tratament este legată de consolidarea mobilității articulațiilor, prevenirea
atrofiilor musculare și a osteoporozei(1).
Puține boli au beneficiat în ultimii ani de atât de multe progrese, mai ales din punct de
vedere terapeutic. Diagnosticați și tratați la timp, pacienții cu PR pot avea o viață și o activitate
foarte aproape de normal. Iar dacă sarcina stabilirii diagnosticului de certitudine și alegerea
tratamentului remisiv revine reumatologului, medicul de familie este cel care trebuie să ridice
suspiciunea și să îndrume cât mai repede pacientul, iar în monitorizarea siguranței tratamentului,
rolul său este cel puțin la fel de important ca al specialistului.
–60–
BIBLIOGRAFIE
1. Bălănescu A. Poliartrita reumatoidă. In: Stoica V, V S, eds. Compendiu de Specialităţi Medico-Chirurgicale. Bucureşti: Editura Medicală; 2016:109-28.
2. Liao K. Classification and epidemiology of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Gravallese EM, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, MH. W, eds.
Rheumatology. 7th ed. Philadelphia, PA Elsevier, Inc., [2019]; 2018:746-53.
3. Catrina A, Joshua V, Klareskog L, Malmstrom V. Mechanisms involved in triggering rheumatoid arthritis. Immunological Reviews 2016;269:162–74.
4. Ramiro S, Sepriano A, Chatzidionysiou K, et al. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2016 update of the
EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2017;76:1101-36.
5. Bălănescu A. Mecanisme imune în poliartrita reumatoidă. În: Bălănescu A, ed. Mecanisme imune în reumatologie. Bucureşti: Editura Medicală; 2019:127-56.
6. Cornelis F. Susceptibility genes in rheumatoid arthritis. In: Goronzy J, Weyand C, eds. Rheumatoid Arthritis. 1 ed. Basel, Switzerland: Karger; 2000:1-16.
7. Okada Y, Wu D, Trynka G, al. e. Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery. . Nature 2014;506:376-18.
8. Abbas A, Lichtman A. The Major Histocompatibility Complex. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia: Saunders Elsevier Science; 2003:65-80.
9. Chernajovsky Y. Gene transfer as therapy for rheumatoid arthritis: why, what and how? -. Rheumatology 1999;38(9):804-6.
10. Dohety D, Vaughan R, Donalson P. HLA: DQA, DQB and DRB genotyping by oligonucleotide analysis: Distribution of alleles and haplotyping by oligonucleotide
analysis. Hum Immunol 1992;34:53-62.
11. Deighton C, LA. C. The contribution of genetic factors to rheumatoid arthritis. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, M. W, eds. Rheumatology:
Elsevier-Saunders; 2008:801-10.
12. Smolen J, Aletaha D, McInnes I. Rheumatoid arthritis. Lancet 2016;388:2023-38.
13. McInnes I, Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid
14. arthritis. Lancet 2017;389:2328–37.
15. McInnes I, Schett G. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-19.
16. Viatte S, Plant D, Han B, al. e. Association of HLA-DRB1 haplotypes with rheumatoid arthritis severity, mortality, and treatment response. JAMA 2015;313:1645–
56.
17. Plenge RM. The contribution of genetic factors to rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AI, Smolen JS, MH. W, eds. Rheumatology: Elsevier Mosby;
2015:735-42.
18. Klein K, S. G. Epigenetics in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2015;27:76–82.
19. Liu Y, Aryee MJ, Padyukov L, al. e. Epigenome-wide association data implicate DNA methylation as an intermediary of genetic risk in rheumatoid arthritis.
Nat Biotechnol 2013;31:142–47.
20. Bluml S, Bonelli M, Niederreiter B, al. e. Essential role of microRNA-155 in the pathogenesis of autoimmune arthritis in mice. . Arthritis Rheum 2011;63:1281–88.
21. Lenert A, Fardo DW. Detecting novel micro RNAs in rheumatoid arthritis with gene-based association testing. Clin Exp Rheumatol 2017;35:586-92.
22. Tan EM, Smolen JS. Historical observations contributing insights on etiopathogenesis of rheumatoid arthritis and role of rheumatoid factor. J Exp Med
2016;213:1937-50.
23. Taneja V. Arthritis susceptibility and the gut microbiome. FEBS letters 2014;588:4244-9.
24. Hullar MA, Fu BC. Diet, the gut microbiome, and epigenetics. Cancer journal (Sudbury, Mass) 2014;20:170-5.
25. Lin L, Zhang J. Role of intestinal microbiota and metabolites on gut homeostasis and human diseases. BMC immunology 2017;18:2.
26. Ciccia F, Ferrante A, Guggino G, Triolo G. The role of the gastrointestinal tract in the pathogenesis of rheumatic diseases. Best practice & research Clinical
rheumatology 2016;30:889-900.
27. Mikuls TR, Payne JB, Yu F, et al. Periodontitis and Porphyromonas gingivalis in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ)
2014;66:1090-100.
28. Zhang X, Zhang D, Jia H, et al. The oral and gut microbiomes are perturbed in rheumatoid arthritis and partly normalized after treatment. Nature medicine
2015;21:895-905.
29. van der Woude D, Catrina AI. HLA and anti-citrullinated protein antibodies: Building blocks in RA. Best practice & research Clinical rheumatology
2015;29:692-705.
30. Meng W, Zhu Z, Jiang X, et al. DNA methylation mediates genotype and smoking interaction in the development of anti-citrullinated peptide antibody-
positive rheumatoid arthritis. Arthritis research & therapy 2017;19:71.
31. Roos K, Martinsson K, Ziegelasch M, et al. Circulating secretory IgA antibodies against cyclic citrullinated peptides in early rheumatoid arthritis associate
with inflammatory activity and smoking. Arthritis research & therapy 2016;18:119.
32. Reynisdottir G, Karimi R, Joshua V, et al. Structural changes and antibody enrichment in the lungs are early features of anti-citrullinated protein antibody-
positive rheumatoid arthritis. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ) 2014;66:31-9.
33. Catrina AI, Ytterberg AJ, Reynisdottir G, Malmstrom V, Klareskog L. Lungs, joints and immunity against citrullinated proteins in rheumatoid arthritis. Nature
reviews Rheumatology 2014;10:645-53.
34. Calabresi E, Petrelli F, Bonifacio AF, Puxeddu I, Alunno A. One year in review 2018: pathogenesis of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2018;36:175-84.
35. Wasen C, Turkkila M, Bossios A, et al. Smoking activates cytotoxic CD8(+) T cells and causes survivin release in rheumatoid arthritis. Journal of autoimmunity
2017;78:101-10.
36. Chatzidionisyou A, Catrina AI. The lung in rheumatoid arthritis, cause or consequence? Curr Opin Rheumatol 2016;28:76-82.
37. Lu B, Rho YH, Cui J, et al. Associations of smoking and alcohol consumption with disease activity and functional status in rheumatoid arthritis. J Rheumatol
2014;41:24-30.
–61–
38. Chang K, Yang SM, Kim SH, Han KH, Park SJ, Shin JI. Smoking and rheumatoid arthritis. International journal of molecular sciences 2014;15:22279-95.
39. Saevarsdottir S, Rezaei H, Geborek P, et al. Current smoking status is a strong predictor of radiographic progression in early rheumatoid arthritis: results
from the SWEFOT trial. Ann Rheum Dis 2015;74:1509-14.
40. Svendsen AJ, Junker P, Houen G, et al. Incidence of Chronic Persistent Rheumatoid Arthritis and the Impact of Smoking: A Historical Twin Cohort Study.
Arthritis care & research 2017;69:616-24.
41. Abate M, Vanni D, Pantalone A, Salini V. Cigarette smoking and musculoskeletal disorders. Muscles, ligaments and tendons journal 2013;3:63-9.
42. MacGregor A, Silman A. Classification and epidemiology. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, eds. Rheumatology: Elsevier-
Saunders; 2003:757-64.
43. Hu Y, Sparks JA, Malspeis S, et al. Long-term dietary quality and risk of developing rheumatoid arthritis in women. Ann Rheum Dis 2017;76:1357-64.
44. Scrivo R, Massaro L, Barbati C, et al. The role of dietary sodium intake on the modulation of T helper 17 cells and regulatory T cells in patients with rheumatoid
arthritis and systemic lupus erythematosus. PloS one 2017;12:e0184449.
45. Hoffmann MH, Trouw LA, G. S. Autoantibodies in rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Gravallese EM, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, MH. W, eds.
46. Steiner G. Autoantibodies in rheumatoid arthritis. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, eds. Rheumatology: Elsevier-Saunders;
2003:833-42.
47. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet 2016;388:2023-38.
48. Turesson C, Jacobsson LT, Sturfelt G, Matteson EL, Mathsson L, Ronnelid J. Rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptides are associated
with severe extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:59-64.
49. Bălănescu A. Poliartrita reumatoidă – de la patogenie la clinică: Editura Medicală Amaltea; 2006.
50. Demoruelle MK, Harrall KK, Ho L, et al. Anti-Citrullinated Protein Antibodies Are Associated With Neutrophil Extracellular Traps in the Sputum in Relatives
of Rheumatoid Arthritis Patients. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ) 2017;69:1165-75.
51. Shi J, van de Stadt LA, Levarht EW, et al. Anti-carbamylated protein antibodies are present in arthralgia patients and predict the development of rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 2013;65:911-5.
52. Gonzalez A, Icen M, Kremers HM, et al. Mortality trends in rheumatoid arthritis: the role of rheumatoid factor. J Rheumatol 2008;35:1009-14.
53. van Gaalen FA, van Aken J, Huizinga TW, et al. Association between HLA class II genes and autoantibodies to cyclic citrullinated peptides (CCPs) influences
the severity of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:2113-21.
54. Bohler C, Radner H, Smolen JS, Aletaha D. Serological changes in the course of traditional and biological disease modifying therapy of rheumatoid arthritis.
Ann Rheum Dis 2013;72:241-4.
55. Harre U, Georgess D, Bang H, et al. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest
2012;122:1791-802.
56. Catrina AI, Joshua V, Klareskog L, Malmstrom V. Mechanisms involved in triggering rheumatoid arthritis. Immunol Rev 2016;269:162-74.
57. Gravallese EM, PA. M. Pathogenesis and pathology of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Gravallese EM, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, MH. W,
eds. Rheumatology. 7th ed. Philadelphia, PA Elsevier, Inc., [2019]; 2018:811-31.
58. Firestein G, Yvaifler N. How important are T cells in chronic rheumatoid synovitis? Arthritis Rheum 2002;46(2):298-308.
59. Aarvak T, Natvig J. Cell-cell interactions in synovitis. Antigen presenting cells and T cell interaction in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2001;3:13-7.
60. Alunno A, Manetti M, Caterbi S, et al. Altered immunoregulation in rheumatoid arthritis: the role of regulatory T cells and proinflammatory Th17 cells and
therapeutic implications. Mediators of inflammation 2015;2015:751793.
61. van Hamburg JP, Tas SW. Molecular mechanisms underpinning T helper 17 cell heterogeneity and functions in rheumatoid arthritis. Journal of autoimmunity
2018;87:69-81.
62. Feldmann M, Brennan FM, Williams RO, et al. Evaluation of the role of cytokines in autoimmune disease: the importance of TNF alpha in rheumatoid arthritis.
Progress in growth factor research 1992;4:247-55.
63. Zhang M, Tracey K. Tumor necrosis factor. In: Thompson A, ed. The Cytokine Handbook. 3 ed. San Diego, California: Academic Press Inc; 1998:517-48.
64. Firestein G. Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis. In: Kelley, ed. Textbook of Rheumatology. 6 ed: Saunders Company; 2001:921-58.
65. Fuller K, Murphy C, Kirstein B, Fox S, Chambers T. TNF-αlpha potently activates osteoclasts, through a direct action independent of and strongly synergistic
with RANKL. Endocrinology 2002;143:1108-18.
66. Abrahams V, Cambridge G, Lydyard P, Edwards J. Induction of tumor necrosis factor alpha production by adhered human monocytes: a key role for Fcgamma
receptor type IIIA in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:608-16.
67. Kasiraman V, Atwan AA, Durojaiye OC, Kalavala M, Piguet V. Risk of tuberculosis with the use of anti-TNF medications in psoriasis: incidence, screening and
management. Dermatology online journal 2014;20.
68. Arend W. Cytokine imbalance in the pathogenesis of rheumatoid arthritis: the role of interleukin-1 receptor antagonist. Semin Arthritis Rheum
2001;30:5(suppl.2):1-6.
69. Choy E, Panayi G. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001;344(12):907-16.
70. Nishiya K, Wang K, Hashimoto K. Enhancement by iron of interleukin 1 induced granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) production
by human synovial fibroblasts. Ann Rheum Dis 2003;62:89-90.
71. Fahmi H, Di Battista J, Pelletier J, Mineau F, Ranger P, Martel-Pelletier J. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma activators inhibit interleukin-1
beta-induced nitric oxide and MMP 13 production in human chondrocytes. Arthritis Rheum 2001;44:595-607.
72. Schiff M. Role of interleukin 1 and interleukin 1 receptor antagonist in the mediation of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2000;59(suppl I):i103-8.
73. Dinarello C. The IL-1 family and inflammatory diseases. Clin Exp Rheumatol 2002;20(suppl.27):s1-13.
–62–
74. Dinarelo C, L M. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis - a primer for clinicians. : Amgen Inc; 2000.
75. Barton J, Herbst R, Bosisio D, Higgins L, Nicklin M. A tissue specific IL-1 receptor antagonist homolog from the IL-1 cluster lacks IL-1, IL-1ra, IL-18, and IL-18
antagonist activities. Eur J Immunol 2000;30:3299-308.
76. Dayer J. Evidence for the biological modulation of IL-1 activity : the role of IL-1Ra. Clin Exp Rheumatol 2002;20(suppl.27):s14-20.
77. Josephs M, Solorzano C, Taylor M. Modulation of the acute phase response by altered expression of the IL-1 type 1 receptor or IL-1ra. Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol 2000;278:R824-30.
78. Nicklin M, Hughes D, Barton J, Ure J, Duff G. Arterial inflammation in mice lacking the interleukin 1 receptor antagonist gene. J Exp Mde 2000;191:303-11.
79. Thompson C, Davies R, Choy E. Anti cytokine therapy in chronic inflammatory arthritis. Cytokine 2016;86:92-9.
80. Deon D, Ahmed S, Tai K. Cross-talk between IL-1 and IL-6 signaling pathways in rheumatoid arthritis synovial fibroblast. J Immunol 2001;167:5395-403.
81. Elicabe RJ, Silva JE, Dave MN, et al. Association between IL-17 and IgA in the joints of patients with inflammatory arthropathies. BMC immunology 2017;18:8.
82. Pfeifle R, Rothe T, Ipseiz N, et al. Regulation of autoantibody activity by the IL-23-TH17 axis determines the onset of autoimmune disease. Nature immunology
2017;18:104-13.
83. Bell AL, Magill MK, McKane WR, Kirk F, Irvine AE. Measurement of colony-stimulating factors in synovial fluid: potential clinical value. Rheumatol Int
1995;14:177-82.
84. Tanaka Y. Recent progress and perspective in JAK inhibitors for rheumatoid arthritis: from bench to bedside. Journal of biochemistry 2015;158:173-9.
85. Lee EB, Fleischmann R, Hall S, et al. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2014;370:2377-86.
86. Al-Salama ZT, Scott LJ. Baricitinib: A Review in Rheumatoid Arthritis. Drugs 2018;78:761-72.
87. Kerkman PF, Fabre E, van der Voort EI, et al. Identification and characterisation of citrullinated antigen-specific B cells in peripheral blood of patients with
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2016;75:1170-6.
88. Gonzalez-Vacarezza N, Aleman A, Gonzalez G, Perez A. Rituximab and tocilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis. International journal of technology
assessment in health care 2014;30:282-8.
89. Mulherin D, Fitzgerald O, Bresnihan B. Synovial tissue macrophage populations and articular damage in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996;39:115-24.
90. Edwards J. The synovium. In: Klippel J, Dieppe P, eds. Rheumatology. 2 ed: Mosby; 1998:5.6.1-5.6.8.
91. Shingu M. Effect of cytokine-induced soluble ICAM-1 from human synovial cells on synovial cell-lymphocyte adhesion. Clin Exp Immunol 1994;98(1):46-51.
92. Van Dinther-Janssen AC. Immunohistological and functional analysis of adhesion molecule expression in the rheumatoid synovial lining layer. Implications
for synovial lining cell destruction. J Rheumatol 1994;21 (11):1998-2004.
93. Ruedl C, Koebel P, Bachmann M, Hess M, Karjalainen K. Anatomical origin of dendritic cells determines their life span in peripheral lymph nodes. The
Journal of Immunology 2000;165:4910-16.
94. Santiago-Schwarz F, Anand P, Liu S, Carsons S. Dendritic cells in rheumatoid arthritis: progenitor cells and soluble factors contained in RA synovial fluid yield
a subset of myeloid DCs that preferentially activate Th1 inflammatory-type responses. The Journal of Immunology 2001;167:1758-68.
95. Quaratino S, Duddy L, Londei M. Fully competent dendritic cells as inducers of T cell anergy in autoimmunity. Proc Natl Acad Sci 2000;97:10911-16.
96. Robertson S, Young S, Viner N, Bacon P. Enhanced co-stimulatory ability of synovial fluid accessory cells in rheumatoid arthritis. British Journal of
Rheumatology 1997;36:413-9.
97. Balanescu A, Radu E, Nat R, et al. Early and late effect of infliximab on circulating dendritic cells phenotype in rheumatoid arthritis patients. International
journal of clinical pharmacology research 2005;25:9-18.
98. Balanescu A, Radu E, Nat R, et al. Co-stimulatory and adhesion molecules of dendritic cells in rheumatoid arthritis. Journal of cellular and molecular
medicine 2002;6:415-25.
99. Balanescu A, Nat R, Regalia T, et al. Correlation between the immunophenotypical presentation of dendritic cells and the clinical response to anti-rheumatic
treatment in rheumatoid arthritis. Romanian journal of internal medicine = Revue roumaine de medecine interne 2003;41:255-67.
100. Firestein G. Rheumatoid synovitis and pannus. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, eds. Rheumatology. London: Elsevier-
Saunders; 2003:855-84.
101. Kasama T, Kobayashi K, Yajima N. Expression of vascular endothelial growth factor by synovial fluid neutrophils in rheumatoid arthritis Clin Exp Immunol
2000;131:533-8. .
102. McColl S, Paquin R, Menard C, Beaulieu A. Human neutrophils produce high levels of the interleukin 1 receptor antagonist in response to granulocyte/
macrophage colony-stimulating factor and tumor necrosis factor alpha. . J Exp Med 1992;176:593-8
103. Gravallese E. Bone destruction in arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61(suppl II):ii84-6.
104. Belcher C, Doherty M, Crouch S. Synovial fluid neutrophil function in RA: the effect of pregnancy associated proteins. Ann Rheum Dis 2002;61:379-80.
105. Goldring S, Gravallese E. Pathogenesis of bone erosions in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2000;12:195-9.
106. Firestein G. Rheumatoid synovitis and pannus. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, eds. Rheumatology: Elsevier-Saunders;
2003:855-84.
107. Gay S, Kuchen S, Gay R, Neidhart M. Cartilage destruction in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61(suppl II):ii87.
108. Schriber L, Jackson C. Angiogenesis in rheumatoid arthritis. In: Klippel J, Dieppe P, eds. Rheumatology: Mosby; 1998:5.12.1-5..4.
109. Pap T, Korb-Pap A. Cartilage damage in osteoarthritis and rheumatoid arthritis--two unequal siblings. Nature reviews Rheumatology 2015;11:606-15.
110. Gravallese E, Manning C, Tsay A, Naito A, Pan C, Amento E. Synovial tissue in rheumatoid arhtirits is a sourse of osteoclast differentiation factor. Arthritis
Rheum 2000;43:250-8.
111. Zhang YH, Heulsmann A, Tondravi MM, Mukherjee A, Abu-Amer Y. Tumor necrosis factor-alpha (TNF) stimulates RANKL-induced osteoclastogenesis via
coupling of TNF type 1 receptor and RANK signaling pathways. J Biol Chem 2001;276:563-8.
112. Danks L, Sabokbar A, Gundle R, Athanasou N. Synovial macrophage-osteoclast differentiation in inflammatory arthritis. Arthritis Rheum 2002;61:916-21.
–63–
113. Kleyer A, Finzel S, Rech J, et al. Bone loss before the clinical onset of rheumatoid arthritis in subjects with anticitrullinated protein antibodies. Ann Rheum
Dis 2014;73:854-60.
114. Tanaka Y, Ohira T. Mechanisms and therapeutic targets for bone damage in rheumatoid arthritis, in particular the RANK-RANKL system. Curr Opin Pharmacol
2018;40:110-9.
115. Tanaka S. Emerging anti-osteoclast therapy for rheumatoid arthritis. Journal of orthopaedic science: official journal of the Japanese Orthopaedic Association
2018.
116. Schett G, Gravallese E. Bone erosion in rheumatoid arthritis: mechanisms, diagnosis and treatment. Nature reviews Rheumatology 2012;8:656-64.
117. Hirota T, Suzuki T, Ogishima H, et al. Evaluation of changes in magnetic resonance images following 24 and 52 weeks of treatment of rheumatoid arthritis
with infliximab, tocilizumab, or abatacept. Mod Rheumatol 2016;26:29-35.
118. Conaghan PG, Ostergaard M, Bowes MA, et al. Comparing the effects of tofacitinib, methotrexate and the combination, on bone marrow oedema, synovitis
and bone erosion in methotrexate-naive, early active rheumatoid arthritis: results of an exploratory randomised MRI study incorporating semiquantitative
and quantitative techniques. Ann Rheum Dis 2016;75:1024-33.
119. van der Heijde D, Durez P, Schett G, et al. Structural damage progression in patients with early rheumatoid arthritis treated with methotrexate, baricitinib,
or baricitinib plus methotrexate based on clinical response in the phase 3 RA-BEGIN study. Clin Rheumatol 2018;37:2381-90.
120. Sattar N, McInnes I. Vascular comorbidity in rheumatoid arthritis: potential mechanisms and solutions. Curr Opin Rheumatol 2005;17:286-92.
121. Myasoedova E, Crowson CS, Kremers HM, et al. Lipid paradox in rheumatoid arthritis: the impact of serum lipid measures and systemic inflammation on
the risk of cardiovascular disease. Ann Rheum Dis 2011;70:482-7.
122. Gonzalez-Gay MA, Gonzalez-Juanatey C. Inflammation and lipid profile in rheumatoid arthritis: bridging an apparent paradox. Ann Rheum Dis 2014;73:1281-3.
123. Brasington DR, JJ. M. Clinical features of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Gravallese EM, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, MH. W, eds.
124. Harris Jr E. Clinical features of rheumatoid arthritis. In: Ruddy S, Harris E, Sledge C, eds. Kelley’s Textbook of Rheumatology. Philadelphia, Pennsylvania:
W.B. Saunders Company; 2001:967-1000.
125. Kent P, Matteson E. Clinical features and differential diagnosis. In: St. Clair E, Pisetsky D, Haynes B, eds. Rheumatoid Arthritis. 1 ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins; 2004:11-25.
126. Lehtinen J, Kaalen K, Ikavalko M. Incidence of elbow involvement in rheumatoid arthritis. A 15 year endpoint study. J Rheumatol 2001;28(1):70-4.
127. Lehtinen J, Kaalen K, Belt E. Incidence of glenohumeral joint involvement in seropositive rheumatoid arthritis. A 15 year endpoint study. J Rheumatol
2000;27(2):347-50.
128. Burra G, Katchis S. Rheumatoid arthritis of the forefoot. Rheum Dis Clin North Am 1998;24(1):173-80.
129. Anderson R. Rheumatoid arthritis: clinical and laboratory features. In: Klippel J, ed. Primer on the rheumatic diseases. 12 ed. Atlanta: Arthritis Foundation;
2001:221-3.
130. Lehtimaki M, Kautiainen H, Hamalainen M. Hip involvement in seropositive rheumatoid arthritis. Survivorship analysis with a 15-year follow-up. Scand J
Rheumatol 1998;27(6):406-9.
131. van Breukelen-van der Stoep D, Klop B, van Zeben D, Hazes J, Castro Cabezas M. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: how to lower the risk?
Atherosclerosis 2013;231:163-72.
132. Choy E, Ganeshalingam K, Semb AG, Szekanecz Z, Nurmohamed M. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: recent advances in the understanding of
the pivotal role of inflammation, risk predictors and the impact of treatment. Rheumatology (Oxford) 2014;53:2143-54.
133. Soubrier M, Barber Chamoux N, Tatar Z, Couderc M, Dubost JJ, Mathieu S. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2014;81:298-302.
134. del Rincon I, Polak JF, O’Leary DH, et al. Systemic inflammation and cardiovascular risk factors predict rapid progression of atherosclerosis in rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis 2015;74:1118-23.
135. Avina-Zubieta JA, Choi HK, Sadatsafavi M, Etminan M, Esdaile JM, Lacaille D. Risk of cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis: a meta-
analysis of observational studies. Arthritis Rheum 2008;59:1690-7.
136. Myasoedova E, Turesson C, Matteson E. Extraarticular features of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Gravallese EM, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt
ME, MH. W, eds. Rheumatology. 7th ed. Philadelphia, PA Elsevier, Inc., [2019]; 2018:768-76.
137. Uhling T, Kvien T, Jensen J. Sicca syndrome, saliva and tear production, and disease variables in 636 patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
1999;58(7):415-22.
138. Matteson E. Extra-articular features of rheumatoid arthritis and systemic involvement In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, eds.
Rheumatology. London: Elsevier-Saunders; 2003:781-92.
139. Hecht C, Englbrecht M, Rech J, et al. Additive effect of anti-citrullinated protein antibodies and rheumatoid factor on bone erosions in patients with RA.
Ann Rheum Dis 2015;74:2151-6.
140. Tang C, Weisman MH, TJ. L. Imaging of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Gravallese EM, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, MH. W, eds. Rheumatology.
7th ed. Philadelphia, PA Elsevier, Inc., [2019]; 2018:777-86.
141. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against
Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2010;62:2569-81.
142. Antoni C, Kavanaugh A, Manger B, Kalden J. Standardization of joint evaluation prior to multi-center rheumatoid arthritis (RA) trials reduces variability
among examiners. Ann Rheum Dis 1999;Abstracts; 96.
143. Tugwell P, Boers M. OMERACT Commitee -Developing consensus on preliminary core efficacy endpoints for rheumatoid arthritis clinical trials. J Rheumatol
1993;20.
144. Felson D, Anderson J, Boers M. The American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical
trials. Arthritis Rheum 1993;36:729.
–64–
145. van Riel P, van Gestel A, Scott D. EULAR handbook of clinical assessments in rheumatoid arthritis. Alphen aan den Rijn, The Netherlands: Van Zuiden; 2000.
146. Fuchs H, Pincus T. Reduced joint counts in controlled clinical trials in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994;37:470-5.
147. Precoo M, van’t Hof M, Kuper H. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Arthritis Rheum 1995;38:44-8.
148. Paulus H, Ramos B, Wong W. Equivalence of the acute phase reactants C-reactive protein, plasma viscosity and Westergren erythrocyte sedimentation
rate when used to calculate American College of Rheumatology 20% improvement criteria or the Disease Activity Score in patients with early rheumatoid
arthritis. J Rheumatol 1999;26:2324-31.
149. Janssen M, van Schaardenburg A, van Der Horst-Bruinsma I, Bezemer P, Dijkmans B. Predictors of functional status in patients with early rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis 2000;59:223-6.
150. Hewlett S, Smith A, Kirwan J. Measuring the meaning of disability in rheumatoid arthritis: the Personal Impact Health Assessment Questionnaire (PI HAQ).
Ann Rheum Dis 2002;61:986-93.
151. van der Heijde D, van’t Hof M, van Riel P, van de Putte L. Development of a disease activity score based on judgement in clinical practice by rheumatologists.
J Rheumatol 1993;20:579-81.
152. van Gestel A, van Piel P. The original “DAS” and the “DAS28” are not interchangeable. Arthritis Rheum 1998;41:942-5.
153. Aletaha D, Smolen J. The Simplified Disease Activity Index (SDAI) and the Clinical Disease Activity Index (CDAI): a review of their usefulness and validity in
rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2005;23:S100-8.
154. van Gestel A, Anderson J, van Riel P. ACR and EULAR improvement criteria have comparable validity in rheumatoid arthritis trials. J Rheumatol 1999;26:705-11.
155. Felson DT, Smolen JS, Wells G, et al. American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism provisional definition of remission in
rheumatoid arthritis for clinical trials. Arthritis Rheum 2011;63:573-86.
156. Bălănescu A. Poliartrita reumatoidă. În: Bălănescu A, ed. Afecţiunile reumatologice în practica medicului de familie. Bucureşti: Editura Medicală; 2020:43-80.
157. Shi W, Jiao Y. Jaccoud Arthropathy. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ) 2019.
158. Coates LC, Helliwell PS. Psoriatic arthritis: state of the art review. Clinical medicine (London, England) 2017;17:65-70.
159. Gossec L, Paternotte S, Aanerud GJ, et al. Finalisation and validation of the rheumatoid arthritis impact of disease score, a patient-derived composite measure
of impact of rheumatoid arthritis: a EULAR initiative. Ann Rheum Dis 2011;70:935-42.
160. Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task force.
Ann Rheum Dis 2016;75:3-15.
161. Buch MH, JL. N. Management of early rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Gravallese EM, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, MH. W, eds. Rheumatology.
7th ed. Philadelphia, PA Elsevier, Inc., [2019]; 2018:842-7.
162. Bălănescu A. Tratamentul biologic în bolile inflamatoare reumatice. În: R I, Ed. Reumatologie - Curs Universitar. 1 Ed: Editura Universitară Carol Davila;
2017:104-20.
163. Palmowski Y, Buttgereit T, Dejaco C, et al. “Official View” on Glucocorticoids in Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review of International Guidelines and
Consensus Statements. Arthritis care & research 2017;69:1134-41.
164. Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP, al. e. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2014:73:3–5.
165. Harris E. Treatment of rheumatoid arthritis. In: Ruddy S, Harris E, Sledge C, eds. Kelley’s Textbook of Rheumatology. Philadelphia, Pennsylvania: W.B.
Saunders Company; 2001:1001-22.
166. Chan E, Cronstein B. Methotrexate - how does it really work? Nat Rev Rheumatol 2010;6:175–8.
167. Johnsen A, Wein M. Methotrexate. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, eds. Rheumatology. 6th ed: Elsevier; 2015:442-50
168. van Ede AE, Laan RF, Blom HJ, et al. Homocysteine and folate status in methotrexate-treated patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford)
2002;41:658-65.
169. Weinblatt M. Methotrexate. In: Ruddy S, Harris E, Sledge C, eds. Kelley’s Textbook of Rheumatology. Philadelphia, Pennsylvania: W.B. Saunders Company;
2001:841-52.
170. Cronstein N. How does methotrexate suppress inflammation? . Clin Exp Rheumatol 2010;28:S21-3.
171. Dinarello C. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family. Annu Rev Immunol 2009;27:519–50.
172. Zimmerman M, Clemens D, Duryee M, et al. Direct antioxidant properties of methotrexate: inhibition of malondialdehyde-acetaldehyde-protein adduct
formation and superoxide scavenging. Redox Biology 2017;13 588–93.
173. Charles-Schoeman C, Yin Lee Y, Shahbazian A, et al. Improvement of high-density lipoprotein function in patients with early rheumatoid arthritis treated
with methotrexate monotherapy or combination therapies in a randomized controlled trial. Arthritis Rheumatol 2017;69:46-57.
174. Hjeltnes G, Hollan I, Førre O, et al. Serum levels of lipoprotein(a) and E-selectin are reduced in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate or
methotrexate in combination with TNF-α-inhibitor. Clin Exp Rheumatol 2013;31:415-21.
175. Kisiel B, Kruszewski R, Juszkiewicz A, et al. Methotrexate, cyclosporine A, and biologics protect against atherosclerosis in rheumatoid arthritis. J Immunol
Res 2015;2015:759610.
176. Kim HJ, Kim MJ, Lee CK, Hong YH. Effects of methotrexate on carotid intima-media thickness in patients with rheumatoid arthritis. J Korean Med Sci
2015;30:1589-96.
177. Woodman R, Baghdadi L, Shanahan M, Mangoni A. The temporal relationship between arterial stiffening and blood pressure is modified by methotrexate
treatment in patients with rheumatoid arthritis. Front Physiol 2017;8:593.
178. Micha R, Imamura F, Wyler von Ballmoos M, et al. Systematic review and meta-analysis of methotrexate use and risk of cardiovascular disease. Am J Cardiol
2011;108:1362–70.
179. De Vecchis R, Baldi C, Palmisani L. Protective effects of methotrexate against ischemic cardiovascular disorders in patients treated for rheumatoid arthritis
or psoriasis: novel therapeutic insights coming from a meta-analysis of the literature data. Anatol J Cardiol 2016;16:2-9.
–65–
180. Westlake SL, Colebatch AN, Baird J, et al. The effect of methotrexate on cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature
review. Rheumatology (Oxford) 2010;49:295-307.
181. Solomon DH, Goodson NJ, Katz JN, et al. Patterns of cardiovascular risk in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:1608-12.
182. Roman MJ, Salmon JE. Cardiovascular manifestations of rheumatologic diseases. Circulation 2007;116:2346-55.
183. Roubille C, Richer V, Starnino T, et al. The effects of tumour necrosis factor inhibitors, methotrexate, non-steroidal anti-inflammatory drugs and corticosteroids
on cardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2015;74:480-9.
184. Wasko M, Dasgupta A, Hubert H, Fries F, Ward M. Propensity-adjusted association of methotrexate with overall survival in rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 2013;65:334–42.
185. Choi HK, Hernan MA, Seeger JD, Robins JM, Wolfe F. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet
2002;359:1173-7.
186. Pichlmeier U, Heuer KU. Subcutaneous administration of methotrexate with a prefilled autoinjector pen results in a higher relative bioavailability compared
with oral administration of methotrexate. Clin Exp Rheumatol 2014;32:563-71.
187. Bujor AM, Janjua S, LaValley MP, Duran J, Braun J, Felson DT. Comparison of oral versus parenteral methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis:
A meta-analysis. PloS one 2019;14:e0221823.
188. Johnsen AK, M. W. Methotrexate. In: Hochberg M, Silman A, Smolen JS, Weinblatt M, M. W, eds. Rheumatology. 6th ed: Elsevier; 2015:442-50
189. Vena GA, Cassano N, Iannone F. Update on subcutaneous methotrexate for inflammatory arthritis and psoriasis. Therapeutics and clinical risk management
2018;14:105-16.
190. Fragoulis GE, Nikiphorou E, Larsen J, Korsten P, Conway R. Methotrexate-Associated Pneumonitis and Rheumatoid Arthritis-Interstitial Lung Disease:
Current Concepts for the Diagnosis and Treatment. Frontiers in medicine 2019;6:238.
191. JS. S. Leflunomide. In: St. Clair E, Pisetsky D, B. H, eds. Rheumatoid Arthritis. 1st ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004:356-9.
192. Plosker GL, Croom KF. Sulfasalazine: a review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs 2005;65:1825-49.
193. Klinkhoff A, D. F. Gold compounds and antimalarials. In: St. Clair E, Pisetsky D, B. H, eds. Rheumatoid Arthritis. 1th ed. Philadelphia: Lippincott Williams
& Wilkins; 2004:327-36.
194. Bykerk PV, B. H. Synthetic disease-modifying antirheumatic drugs and leflunomide. In: Hochberg MC, Gravallese EM, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME,
MH. W, eds. Rheumatology. 7th ed. Philadelphia, PA Elsevier, Inc., [2019]; 2018:499-509.
195. Rand JH, Wu X-X, Quinn AS, al. e. Hydroxychloroquine directly reduces the binding of antiphospholipid antibody–β2-glycoprotein I complexes to phospholipid
bilayers. Blood 2008;112(5)::1687-95.
196. Wallace DJ, Gudsoorkar VS, Weisman MH, al. e. New insights into mechanisms of therapeutic effects of antimalarial agents in SLE. Nat Rev Rheumatol
2012;8::522–33.
197. Sturrock R. Disease-modifying antirheumatic drugs 1: antimalarials, gold and penicillamine. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman
M, eds. Rheumatology: Elsevier-Saunders; 2003:399-404.
198. Rempenault C, Combe B, Barnetche T, et al. Metabolic and cardiovascular benefits of hydroxychloroquine in patients with rheumatoid arthritis: a systematic
review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2018;77:98-103.
199. Emami J, Gerstein HC, Pasutto FM, al. e. Insulin-sparing effect of hydroxychloroquine in diabetic rats is concentration dependent. . Can J Physiol Pharmacol
1999;77::118–23.
200. Ruiz-Irastorza G, Egurbide MV, Pijoan JI, et al. Effect of antimalarials on thrombosis and survival in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus
2006;15:577-83.
201. Achuthan S, Ahluwalia J, Shafiq N, et al. Hydroxychloroquine’s Efficacy as an Antiplatelet Agent Study in Healthy Volunteers: A Proof of Concept Study.
Journal of cardiovascular pharmacology and therapeutics 2015;20:174-80.
202. Ozen G, Pedro S, Holmqvist ME, Avery M, Wolfe F, Michaud K. Risk of diabetes mellitus associated with disease-modifying antirheumatic drugs and statins
in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2017;76:848-54.
203. Sharma TS, Wasko MC, Tang X, et al. Hydroxychloroquine Use Is Associated With Decreased Incident Cardiovascular Events in Rheumatoid Arthritis Patients.
Journal of the American Heart Association 2016;5.
204. Shapiro M, Levy Y. The association between hydroxychloroquine treatment and cardiovascular morbidity among rheumatoid arthritis patients. Oncotarget
2018;9:6615-22.
205. Liu D, Li X, Zhang Y, et al. Chloroquine and hydroxychloroquine are associated with reduced cardiovascular risk: a systematic review and meta-analysis.
Drug design, development and therapy 2018;12:1685-95.
206. Bălănescu A. Progrese în tratamentul biologic al bolilor reumatice. În: Gherasim L, ed. Actualități în medicina internă. Bucureşti: Editura Medicală; 2015:739-64.
207. Maini R, St. Clair E, Breedveld F, Furst D, Kalden J, M. W. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in
rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. . Lancet 1999;354:1932-9.
208. Weinblatt M, Keystone E, Furst D, Moreland L, M. W. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment
of rheumatoid arthritis in patients taking concomitent methotrexate: the ARMADA study. Arthritis Rheum 2003;48:35-45.
209. Kay J, M. R. Golimumab: A novel human anti-TNF-α monoclonal antibody for the treatment of rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, and psoriatic
arthritis. Arthritis Rheum 2008;58 (4):964-75.
210. McDonnell T, Ioannou Y, A. R. PEGylated drugs in rheumatology--why develop them and do they work? Rheumatology (Oxford) 2014;53(3):391-6.
211. Klareskog L, van der Heijde D, J. dJ. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients
with rheumatoid arthritis: double-blind randomized trial. Lancet 2004;363:675-81.
212. Maini R, Breedveld F, Kalden J, Smolen J, Furst D, M. W. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and
symotoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum 2004;50:1051-65.
–66–
213. Smolen J.S, Han C, Bala M, et al. Evidence of radiographic benefit of treatment with infliximab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients who had
no clinical improvement: a detailed subanalysis of data from the anti-tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with concomitant therapy study
Arthritis Rheum 2005;52(4),:1020-30.
214. Nam JL, Ramiro S, Gaujoux-Viala C, et al. Efficacy of biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2013
update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2014;Online First, published on January 7, 2014 as
10.1136/annrheumdis-2013-204577.
215. van de Putte L, Atkins C, M. M. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying
antirheumatic dryg treatment failed. Ann Rheum Dis 2004;63:508-16.
216. Breedveld F, Weisman M, Kavanaugh A, S. C. The PREMIER Study: a multicentric, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with
adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had
previous methotrexate treatment. . Arthritis Rheum 2006;54:26-37.
217. Keystone EC, Genovese MC, L. K. Golimumab, a human antibody to TNF-α given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite
methotrexate:the GO-FORWARD study. Ann Rheum Dis 2009;68:789–96.
218. Keystone E, van den Heijde D, D M. Certolizumab Pegol Plus Methotrexate Is Significantly More Effective Than Placebo Plus Methotrexate In Active
Rheumatoid Arthritis. . Arthritis & Rheum 2008;58;11:3319–29.
219. Smolen J, Landewe R, P. M. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised
controlled trial. Ann Rheum Dis 2009;68:797–804.
220. Fleischmann R, Vencovsky J, RF. vV. Efficacy and safety of certolizumab pegol monotherapy every 4 weeks in patients with rheumatoid arthritis failing
previous disease-modifying antirheumatic therapy: the FAST4WARD study. . Ann Rheum Dis 2009;68:805–11.
221. Emery P, Breedveld F, van der Heijde D, et al. Two-Year Clinical and Radiographic Results With Combination Etanercept–Methotrexate Therapy Versus
Monotherapy in Early Rheumatoid Arthritis. Arthritis & Rheum 2010;62:674–82.
222. Cañete J, J. P. Biologic Therapy in Rheumatoid Arthritis. Current Topics in Medicinal Chemistry 2013;13:752-9.
223. Balakumar P, Singh M. Anti-tumour necrosis factor-alpha therapy in heart failure: future directions. Basic & clinical pharmacology & toxicology 2006;99:391-7.
224. Mousa SA, Goncharuk O, Miller D. Recent advances of TNF-alpha antagonists in rheumatoid arthritis and chronic heart failure. Expert opinion on biological
therapy 2007;7:617-25.
225. Muller-Ehmsen J, Schwinger RH. TNF and congestive heart failure: therapeutic possibilities. Expert opinion on therapeutic targets 2004;8:203-9.
226. Sinagra E, Perricone G, Romano C, Cottone M. Heart failure and anti tumor necrosis factor-alpha in systemic chronic inflammatory diseases. European
journal of internal medicine 2013;24:385-92.
227. Nurmohamed M, Bao Y, Signorovitch J, Trahey A, Mulani P, Furst DE. Longer durations of antitumour necrosis factor treatment are associated with reduced
risk of cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. RMD open 2015;1:e000080.
228. Ljung L, Askling J, Rantapaa-Dahlqvist S, Jacobsson L. The risk of acute coronary syndrome in rheumatoid arthritis in relation to tumour necrosis factor
inhibitors and the risk in the general population: a national cohort study. Arthritis Res Ther 2014;16:R127.
229. Low ASL, Symmons DPM, Lunt M, et al. Relationship between exposure to tumour necrosis factor inhibitor therapy and incidence and severity of myocardial
infarction in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2017:0:1–7. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209784.
230. Lee JL, Sinnathurai P, Buchbinder R, Hill C, Lassere M, March L. Biologics and cardiovascular events in inflammatory arthritis: a prospective national cohort
study. Arthritis Res Ther 2018;20:171.
231. Listing J, Strangfeld A, Kekow J, et al. Does tumor necrosis factor alpha inhibition promote or prevent heart failure in patients with rheumatoid arthritis?
Arthritis Rheum 2008;58:667-77.
232. Nurmohamed M, Choy E, Lula S, Kola B, DeMasi R, Accossato P. The Impact of Biologics and Tofacitinib on Cardiovascular Risk Factors and Outcomes in
Patients with Rheumatic Disease: A Systematic Literature Review. Drug safety 2018;41:473-88.
233. Ramiro S, Gaujoux-Viala C, Nam J, et al. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR
recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2014;73:529–35.
234. Leombruno JP, Einarson TR, E. K. The safety of anti-tumour necrosis factor treatments in rheumatoid arthritis: meta and exposure-adjusted pooled analyses
of serious adverse events. Ann Rheum Dis 2009;68(7):1136-45.
235. Shetty A, Hanson R, Korsten P, et al. Tocilizumab in the treatment of rheumatoid arthritis and beyond. Drug design, development and therapy 2014;8:349-64.
236. Burmester GR, Rubbert-Roth A, Cantagrel A, et al. A randomised, double-blind, parallel-group study of the safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab
versus intravenous tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drugs in patients with moderate to severe rheumatoid
arthritis (SUMMACTA study). Ann Rheum Dis 2014;73:69-74.
237. Rueda Gotor J, R. BA. Tocilizumab in rheumatoid arthritis. Reumatol Clin 2011;6S3:S29-32.
238. Jones G, Sebba A, Gu J, et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid
arthritis: the AMBITION study. . Ann Rheum Dis 2010;69(1):88-96.
239. Kaufmann J, Feist E, Roske AE, WA. S. Monotherapy with tocilizumab or TNF-alpha inhibitors in patients with rheumatoid arthritis: efficacy, treatment
satisfaction, and persistence in routine clinical practice. . Clin Rheumatol 2013;May 24. [Epub ahead of print].
240. Smolen J, Landewé R, F B. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease modifying antirheumatic
drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509.
241. Brown S, Everett CC, Naraghi K, et al. Alternative tumour necrosis factor inhibitors (TNFi) or abatacept or rituximab following failure of initial TNFi in
rheumatoid arthritis: the SWITCH RCT. Health technology assessment (Winchester, England) 2018;22:1-280.
242. Edwards J, Szczepanski A, P. E. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. . N Engl J Med 2004;350:2572-81.
243. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, A. K. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis
despite methotrexate treatment: results of a phase IIb double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial (DANCER). . Arthritis Rheum 2006;54:1390-400.
–67–
244. Caporali R, Bugatti S, Cavagna L, Antivalle M, P. S-P. Modulating the co-stimulatory signal for T cell activation in rheumatoid arthritis: Could it be the first
step of the treatment? Autoimmunity Reviews 2014;13 49–53.
245. Weinblatt ME, Schiff M, R. V. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings of a Phase IIIb,
multinational, prospective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65(1):28–38.
246. Keystone E, Kavanaugh A, J. S. Radiographic, clinical and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis alpha antibody)
in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitent methotrexate therapy: a randomised, placebo-controlled 52 week trial. Arthritis Rheum
2004;50:1400-11.
247. Ministerul Sănătăţii. M. MODIFICĂRI ȘI COMPLETĂRI la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătății publice și al președintelui Casei Naționale de Asigurări
de Sănătate nr. 1.301/500/2008. 2018.
248. Pereira R, Lago P, Faria R, Torres T. Safety of Anti-TNF Therapies in Immune-Mediated Inflammatory Diseases: Focus on Infections and Malignancy. Drug
development research 2015;76:419-27.
249. Kruger K, Burmester GR, Wassenberg S, Bohl-Buhler M, Thomas MH. Effectiveness and safety of golimumab in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic
arthritis and ankylosing spondylitis under real-life clinical conditions: non-interventional GO-NICE study in Germany. BMJ open 2018;8:e021082.
250. Proft F, Schulze-Koops H, Grunke M, et al. [Safety and efficacy of off-label use of biologic therapies in patients with inflammatory rheumatic diseases refractory
to standard of care therapy : Data from a nationwide German registry (GRAID2)]. Zeitschrift fur Rheumatologie 2018;77:28-39.
251. LISTA PROTOCOALELOR TERAPEUTICE APROBATE PRIN ORDINUL MS/CNAS NR 854/562/2019 - iunie 2019. at http://www.cnas.ro/media/pageFiles/Lista%20
protocoalelor%20terapeutice%20%20-%20iunie%202019.pdf.)
252. Smolen JS, Landewe RBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-
modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 2020.
253. Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, et al. Comparison of treatment strategies in early rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann
Intern Med 2007;146:406-15.
254. Verschueren P, De Cock D, Corluy L, et al. Effectiveness of methotrexate with step-down glucocorticoid remission induction (COBRA Slim) versus other
intensive treatment strategies for early rheumatoid arthritis in a treat-to-target approach: 1-year results of CareRA, a randomised pragmatic open-label
superiority trial. Ann Rheum Dis 2017;76:511-20.
255. Smolen JS, Landewe R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying
antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017;76:960-77.
–68–

Curs Poliartrita Reumatoida

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Curs Poliartrita Reumatoida

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Conf. univ. dr.

MECANISMELE IMUNE ÎN PATOGENIA PR............................................................................................................... 8

ROLUL CITOKINELOR PROINFLAMATORII............................................................................................................. 10

MODIFICĂRILE ANATOMOPATOLOGICE SINOVIALE............................................................................................... 15

MECANISMELE DISTRUCȚIEI CARTILAJULUI ARTICULAR....................................................................................... 18

MECANISMELE DISTRUCȚIEI OSOASE.................................................................................................................. 19

METODE DE EVALUARE CLINICĂ ÎN PR................................................................................................................. 38

DMARD SINTETICE CONVENȚIONALE................................................................................................................... 46

MEDICAMENTE REMISIVE BIOLOGICE.................................................................................................................. 50

Figura 1. Reprezentarea schematică a principalelor etape ale patogeniei PR

mucoasei arborelui bronşic, fumatul contribuie la producerea ACPA și la dezvoltarea ulterioară a

Figura 2. Rolul factorilor de mediu în inițierea și perpetuarea răspunsului imun în PR (adaptat

FR au un rolul fiziologic, care constă în favorizarea epurării complexelor imune, deoarece

MECANISMELE IMUNE ÎN PATOGENIA PR

Ø Activarea celulelor endoteliale și creșterea expresiei moleculelor de adeziune de pe

De asemenea, în sinoviala reumatoidă s-a observat un răspuns predominent de tip Th1,

ROLUL CITOKINELOR PROINFLAMATORII

Ø stimulează degranularea polimorfonuclearelor, care prin eliberarea enzimelor litice din

Figura 4. Rolul TNF-α în patogenia PR (adaptat după(14))

Ø iniţiază şi susţine exprimarea ciclooxigenazei-2 (COX-2);

Ø contribuie la proliferarea sinoviocitelor, angiogeneză, formarea panusului articular, distrucția

GM-CSF (Granulocyte–macrophage colony-stimulating factor)

Celulele dendritice (DC)

MODIFICĂRILE ANATOMOPATOLOGICE SINOVIALE

În structura sinovialei normale se disting două regiuni(56,89):

Modificările histologice ale sinovialei reumatoide sunt dependente de etapa evolutivă,

Figura 5. Sinovită exsudativă

Figura 6. Sinovită infiltrativ-proliferativă

Sinovita granulomatoasă este etapa în care se produce cronicizarea inflamației, la care

Figura 7. Sinovită granulomatoasă - panus articular

MECANISMELE DISTRUCȚIEI CARTILAJULUI ARTICULAR

Figura 8. Mecanismele distrucției cartilajului și osului în PR

MECANISMELE DISTRUCȚIEI OSOASE

Figura 9. Sistemul RANK/OPG/RANKL și implicarea sa în osteoporoza din PR (adaptat după 102)

Figura 10. Discretă tumefacţie a articulației interfalangiene proximale deget III,

Figura 12. Aspect de degete “în gât de lebădă”

Figura 13. Deviația laterală a degetelor, “în lan de grâu”

Figura 14. Modificări complexe la nivelul mâinilor (tumefacții la nivelul articulațiilor

Figura 15. Tumefacții și deformarea articulațiilor genunchilor („genu valgum”)

La nivelul umerilor sunt afectate: articulaţia gleno-humerală, acromioclaviculară (mai rar),

Figura 16. Modificări importante la nivelul articulațiilor picioarelor

Figura 17. Noduli reumatoizi la nivelul coatelor

Figura 18. Noduli reumatoizi situați în vecinătatea articulațiilor metacarpofalangiene și

Vasculita este un proces de inflamație la nivelul vaselor. PR poate fi cauza de vasculită

Din punct de vedere histologic, vasculita reumatoidă este o panarterită, în infiltratul

Figura 19. Pyoderma gangrenosum la o pacientă cu poliartrită reumatoidă –

Sindromul biologic inflamator nespecific, exprimat prin creşterea VSH-ului, proteinei

Figura 20. Aspect de carpită bilaterală (îngustarea spațiului radio-cubito-carpian, dispariția

Figura 25. Modificări de PR avansată, cu distrucții și deformări articulare severe și modificări

Figura 26. Deformări articulare severe la nivelul articulațiilor metatarsofalangiene și

Figura 30. Aspect ecografic de sinovită la nivelul carpului (a) și articulației

Imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) este o metodă imagistică performantă ce

DOMENII CRITERII PUNCTAJ

Tabelul 2. Criteriile EULAR/ACR 2010 de clasificare a PR(140)

METODE DE EVALUARE CLINICĂ ÎN PR

1. Numărul de articulaţii dureroase şi tumefiate poate fi determinat în mai multe moduri:

2. Evaluarea durerii şi a activităţii globale a bolii

3. Reactanţii de fază acută

5. Indicii de măsurare a activităţii bolii

Tabelul 3. Variantele DAS

Avantajele acestui indice sunt: simplitatea, accesibilitatea, rezultate valide, reproductibile.

6. Aprecierea evoluţiei bolii

DAS DAS28 Ameliorarea DAS sau DAS28 faţă de nivelul bazal