GENETICA UMANĂ

Genetica umană este ştiinţa care se ocupă cu studiul relaţiei dintre

ereditate şi boală, respectiv cu studiul rolului mutaţiilor în producerea
bolilor sau predispoziţiei la boală. De asemenea, genetica umană are ca
obiect de activitate diagnosticul bolilor genetice şi îngrijirea pacienţilor
cu boli genetice, incluzând diagnosticul prenatal, screeningul neonatal,
diagnosticul postnatal pre- sau postsimptomatic. La aceste arii de
activitate s-au adăugat mai recent consilierea genetică (sfatul genetic) şi
terapia genică.
Bolile genetice sunt foarte numeroase, fiind deja cunoscute peste 10.000
de boli diferite, determinate sau condiţionate genetic. Ele au o mare
diversitate, se pot manifesta la orice vârstă şi pot afecta orice organ sau
sistem de organe. Potrivit statisticilor internaţionale, bolile genetice
afectează cel puţin 5-8% dintre noi-născuţi (1 din 20) şi între 30-40% din
populaţie în tot cursul vieţii (Tabel 1.1).
Bolile genetice sunt cauza majoră a deceselor la copii. De exemplu, 30-
50% dintre internările în spitalele de copii sunt determinate de afecţiuni
genetice sau anomalii congenitale. Aproximativ 10% dintre internările în
spitalele de adulţi sunt determinate de boli genetice sau condiţionate
genetic. Aproximativ 50% dintre avorturile spontane din trimestrul I de
sarcină sunt cauzate de anomalii numerice sau structurale ale
cromozomilor. Statisticile arată de asemenea că 2-3% dintre nou-născuţi
au o anomalie cromozomială sau o boală monogenică.
Bolile genetice sunt boli cronice, care realizează frecvent un handicap
fizic, senzorial, motor, sau mental. Ele sunt cauza a peste 50% dintre
cazurile severe de retard mental, de surditate sau cecitate. Este aşadar
evidentă necesitatea cunoaşterii determinismului genetic al bolilor
umane, a modului de transmitere în descendenţă, a frecvenţei lor la nivel
populaţional, a consilierii genetice, a screeningului şi diagnosticului
prenatal şi neonatal, sau a diagnosticului presimptomatic.
La trecerea a aproape 4 decenii de la descoperirea genei ß-globinei
şi identificarea mutaţiei genice responsabile de apariţia anemiei
falciforme (
la sfârşitul anului 1970) şi de la introducerea tehnicilor de citogenetică (în
special a tehnicilor de bandare a cromozomilor), progresele înregistrate
de genetica medicală sunt remarcabile şi impresionante. Prin utilizarea
tehnicilor de bandare şi analiza cariotipului este posibilă identificarea
oricărei anomalii cromozomiale numerice şi a majorităţii anomaliilor
cromozomiale structurale.
Explozia informaticii a oferit posibilitatea introducerii unor
tehnici de imagistică cu putere de rezoluţie crescută, studiul
cromozomilor trecând din era “citogeneticii clasice” în cea a “citogeneticii
moleculare”, bazate pe
hibridizarea in situ şi
examinarea în microscopie cu fluorescenţă
(fluorescence in situ hibridization sau “FISH”). S-a trecut de la marcarea
monocoloră a
cromozomilor (black age) şi de la marcajul clasic în benzi
cromozomiale (multiple gray tones),
la marcarea policromă (FISH age), care permite atât studierea
cromozomilor metafazici cât şi a secvenţelor cromozomiale din
nucleii interfazici. Astfel, se pot studia rearanjamentele şi remanierele
cromozomiale complexe (cum ar fi sindroamele cu microdeleţii),
precum şi celulele canceroase (prin hibridare genomică
comparativă); de asemeni, tehnica este folosită în diferite
programe de screening pentru diagnostic preimplantator,
prenatal, presimptomatic, precum şi pentru depistarea stării de
purtător în unele afecţiuni specifice.
In prezent, analiza citogenetică umană a intrat în perioada
desemnată ca “multicolor age”, în care tehnicile clasice sunt combinate
cu tehnici de imagistică spectrală, ajungându-se la realizarea de
cariotipuri multicolore (tip Multiplex FISH) şi de cariotipuri spectrale (tip
SKY).
La începutul celui de al treilea mileniu, folosind tehnologia FIS
H, erau deja identificaţi aproape 7600 markeri citogenetici, markeri ce au
ajutat la identificarea genelor modificate produse de aberaţii
cromozomiale specifice în anumite afecţiuni.
Se aşteaptă ca tehnologia genetică să ducă la o îmbunătăţire a
posibilităţilor de prevenire şi de
terapie a bolilor, ameliorând sau vindecând multe forme de suferinţă.
Identificarea şi înţelegerea rolului genelor
care alcătuiesc genomul uman pot permite elaborarea de
strategii pentru prevenirea sau reducerea efectelor produse de o
boală genetică.
Sunt însă necesare progrese semnificative în continuare, dat fiind
faptul că în unele boli comune cum ar fi cancerul, bolile
cardiace şi diabetul zaharat, sunt implicate multiple erori genetice,
iar relaţiile dintre acestea sunt extrem de complexe.
Mai mult, majoritatea bolilor survin nu numai ca rezultat al predispoziţiei
genetice, ci ca rezultat al interacţiunii genelor cu factorii de mediu (care
includ ocupaţia, modul de viaţă şi regimul alimentar al individului).

DETERMINISMUL BOLILOR EREDITARE LA OM

După rolul factorilor genetici în cauzalitatea lor, bolile umane pot fi

clasificate în trei mari categorii:

- boli ecologice, negenetice, produse de factorii din mediul

extern;
- boli multifactoriale, produse de acţiunea combinată a
factorilor de mediu şi a factorilor genetici;
- boli genetice, determinate predominant de mutaţii
(genice, cromozomiale şi genomice).

Este greu de conceput că o boală poate fi integral negenetică, deoarece

factorii genetici sunt prezenţi de la concepţie, iar dezvoltarea unui individ
depinde de interacţiunea factorilor genetici şi de mediu. Orice variaţie
umană, atât în starea de sănătate, cât şi de boală, implică acţiunea într-o
anumită proporţie a factorilor genetici. Se poate afirma că aproape toate
bolile umane au o componentă genetică mai mare sau mai mică.
 Bolile genetice pot fi definite ca afecţiuni determinate de
mutaţii genice şi anomalii cromozomiale (numerice şi/sau
structurale), dar genetica medicală include în sfera sa de acţiune şi
bolile multifactoriale, condiţionate genetic sau cu predispoziţie genetică,
mai ales acelea în care factorii genetici au o contribuţie mai mare de
50%, exprimată prin heritabilitate (majoritatea malformaţiilor izolate,
bolile comune ale adultului şi numeroase forme de cancer).
Se poate afirma că mutaţiile reprezintă o cauză majoră de boală
sau predispoziţie la boală.
Mutaţiile genetice sunt modificări accidentale, permanente,
neprogramate, ereditare, apărute în structura şi funcţia materialului
genetic, în mod spontan (tautomeria bazelor azotate din ADN) sau
sub acţiunea unor agenţi mutageni fizici precum radiaţiile ionizante
(raze X, γ, β) sau neionizante (raze ultraviolete), sub acţiunea unor
mutageni chimici (analogi ai bazelor azotate, agenţi alchilanţi, unele
pesticide) sau sub acţiunea agenţilor biologici (virusurile,
micoplasmele, mişcarea prin genom a elementelor genetice mobile
– transpozoni). Asemenea modificări nu sunt consecinţa segregării sau
recombinării genetice.
In funcţie de tipul de modificări genetice, de localizarea şi acţiunea
lor, bolile genetice, se pot clasifica în cinci categorii:

- boli cromozomiale
- boli monogenice
- boli mitocondriale
- boli multifactoriale
- boli ale genomului celulelor somatice

Bolile cromozomiale sunt produse de modificări în numărul şi

structura cromozomilor, “vizibile la microscop”; aberaţiile cromozomiale
sunt principalele cauze ale anomaliilor congenitale multiple, retardului
mintal, tulburărilor pubertare sau de reproducere (sterilitate, avorturi
spontane, nou-născuţi morţi).
 Bolile monogenice sunt produse de mutaţia unei singure gene
(din genomul nuclear) cu efect major, care codifică o proteină de
structură sau o enzimă. Aceste mutaţii se transmit în succesiunea
generaţiilor după tipul mendelian: autozomal dominant, autozomal
recesiv sau legat de X. În circa 40% dintre bolile monogenice a fost
localizată (deseori clonată) gena implicată şi se cunoaşte defectul
primar, proteina anormală; pentru aceste afecţiuni se foloseşte deseori,
în practică, termenul boli moleculare. Majoritatea bolilor monogenice
devin manifeste clinic în perioada neonatală sau în copilărie. Doar
aproximativ 10% dintre bolile monogenice cunoscute debutează clinic
după pubertate, iar 1% dintre ele după sfârşitul perioadei reproductive.
Bolile mitocondriale sunt un tip particular de boli monogenice
produse de mutaţii în genomul mitocondrial care afectează producerea
de energie în muşchi şi nervi; ele au un rol important în îmbătrânirea
celulară. Se cunosc până în prezent 60 de boli mitocondriale, majoritatea
rare.
Bolile multifactoriale pot avea o distribuţie familială, dar nu se
transmit mendelian. Această caracteristică demonstrează intervenţia
unor factori ereditari (reprezentaţi de obicei prin mai multe gene -
poligenie) care interacţionează permanent şi complex cu factorii de
mediu pentru a produce starea de boală. De cele mai multe ori, factorii
genetici realizează o predispoziţie genetică, o vulnerabilitate individuală
la îmbolnăvire. Bineînţeles, nu toţi indivizii predispuşi se îmbolnăvesc,
deoarece vulnerabilitatea se distribuie în populaţie sub forma curbei
Gauss şi este necesară intervenţia factorilor de mediu care atunci când
depăşesc un anumit prag transformă predispoziţia în boală.
Bolile prin mutaţii somatice rezultă prin efectul cumulativ al unor
mutaţii somatice succesive, în gene diferite, unele produse prin erori de
replicare a ADN, iar altele de către factorii de mediu. În această
categorie se includ marea majoritate a cancerelor, multe boli autoimune,
precum şi procesul de îmbătrânire; bolile prin mutaţii somatice se
produc după concepţie, sunt limitate la celulele somatice şi deci nu
se transmit la descendenţi. Într-un procent mic de cazuri, o mutaţie
iniţială se poate moşteni de la unul dintre părinţi, producând predispoziţie
genetică la boală.
Indiferent de tipul de boli genetice, în determinismul lor intervin în
proporţii variabile, factori genetici, mutaţii patogene sau neutre în celulele
germinale sau somatice. Bolile genetice sunt determinate prenatal,
prezente la naştere, dar manifeste clinic neonatal sau mai târziu în alte
perioade de viaţă, inclusiv la adult (de exemplu, hemocromatoza,
hipercolesterolemia familială sau ADPKD se manifestă fenotipic după
30-40 de ani).
O parte dintre bolile genetice sunt ereditare, în sensul
transmiterii lor în succesiunea generaţiilor, frecvent după un model
mendelian. Termenul de boală genetică produsă prin mutaţii este mai
general şi nu se suprapune obligatoriu cu cel de boală ereditară care
presupune, evident, prezenţa afecţiunii la bolnavi din generaţii diferite.
Multe boli cromozomiale şi monogenice sunt genetice, dar modificările
fenotipice consecutive mutaţiilor fie sunt letale înainte de perioada de
reproducere, fie determină o incapacitate de reproducere. De asemenea,
aproximativ 2/3 dintre cancere se produc prin acumularea de mutaţii
succesive în unele celule somatice (ce formează o clonă anormală), care
însă nu se transmit la descendenţi. In acest context, trebuie precizat că
nu trebuie să se facă eroarea de a considera ereditare unele boli
exogene, pentru că sunt prezente la bolnavi din generaţii diferite; nu se
poate vorbi de tuberculoză ereditară (deşi există o predispoziţie
genetică) şi nici de sifilis ereditar (pentru că Treponema pallidum nu
afectează genomul, ci doar se transmite transplacentar de la mamă la
făt).
BOLI DETERMINATE DE MUTAŢII ALE GENELOR

Mutaţiile genice afectează structura şi funcţia genelor. Ele

determină modificări în secvenţa nucleotidelor, interesând întreaga genă,
o parte a ei (rearanjări intragenice) ori numai o pereche sau câteva
perechi de nucleotide (mutaţii punctiforme). Apare astfel o varietate
alelică a genei normale de tip “sălbatic”.
 Modificarea secvenţei de nucleotide a genei se poate realiza prin
substituţie (înlocuirea unei baze azotate cu alta), adiţie (adăugarea
unei baze azotate în secvenţa de baze azotate a genei), deleţie
(scoaterea unei baze azotate din secvenţa genică) şi inversie
(inversarea, pe un anumit segment, a secvenţei de baze azotate a
genei).
Alterând funcţia unei proteine, mutaţiile pot avea consecinţe
patologice majore.
Mutaţiile patogene pot avea, în funcţie de tipul şi mecanismul de
acţiune, 4 tipuri de efecte asupra funcţiei proteinei codificate de gena
care a suferit mutaţia:
1. Pierderea funcţiei – se produce o pierdere totală sau parţială a
activităţii normale a genei şi deci a expresiei proteinei. Aceste mutaţii
sunt la originea majorităţii bolilor cu transmitere recesivă şi în unele boli
cu transmitere dominantă prin haploinsuficienţă cum ar fi
hipercolesterolemia familială (formele heterozigote sunt mai puţin severe
decât cele homozigote), însă pierderea a 50% din funcţia genei este
suficientă pentru producerea bolii.
2. Câştigul de funcţie – mutaţiile asociate cu un câştig de funcţie
a proteinei sunt mult mai rare acţionând prin creşterea nivelului de
expresie a proteinei sau prin creşterea abilităţii proteinei de a-şi efectua
funcţia normală.
3. Achiziţia unor proprietăţi noi de către proteina mutantă, prin
mecanisme diverse: modificarea proprietăţilor structurale ale proteinei (în
anemia falciformă de exemplu), achiziţia de funcţii noi, producţia unei
proteine toxice (forme precoce de boală Alzheimer), participarea
polipeptidului mutant la formarea de complexe multimerice.
4. Expresia inadecvată a genei, ca timp (expresie heterocronică),
ca loc (expresie ectopică) sau ambele (de exemplu persistenţa ereditară
a hemoglobinei fetale sau expresia oncogenelor).
Relaţia clasică “o genă → un caracter → o boală” rămâne valabilă
pentru multe boli, dar nu este singura corelaţie posibilă între genotip şi
fenotip.
 Mutaţia unei gene poate determina apariţia unei boli ca de exemplu
anemia falciformă, acondroplazia, boala Huntington, etc., unde mutaţia
este unică (o genă → o boală). Există însă numeroase exemple care
demonstrează că mutaţii produse într-o singură genă determină boli
distincte, diferite (o genă → mai multe boli). De exemplu, mutaţiile genei
pentru β-globină (11p ter) produc: anemia falciformă, β-talasemia,
methemoglobinopatia şi o hemoglobină instabilă. Mutaţii în gena RET
(11p12) produc boala Hirschprung şi 3 forme de cancer ereditar al
glandelor tiroidă şi suprarenală.

MUTAŢII GENICE PRIN EXPANSIUNEA UNOR REPETIŢII DE NUCLEOTIDE

ŞI SCHIMBAREA CADRULUI DE CITIRE
Uneori mutaţii în gene diferite se manifestă fenotipic identic sau
foarte asemănător (mai multe gene → o boală). Se cunosc însă şi cazuri
de boli care apar prin mutaţii concomitente în 2 gene nealele, mutaţii
care nu determină întodeauna acelaşi fenotip deşi se produc în aceeaşi
genă (fenotipul este influenţat de acţiunea altor gene sau factori de
mediu), mutaţii în aceeaşi genă care determină forme dominante sau
recesive ale bolii.
Bolile genice pot fi clasificate după mai multe criterii:
1. după tipul cromozomului pe care se găseşte gena se clasifică
în:
- boli autozomale;
- boli heterozomale.

2. după modul de transmitere:

- boli dominante;
- boli recesive.

Bolile autozomale se manifestă în proporţii egale la ambele sexe.

Boli autozomal dominante sunt: prognatismul, sindactilia, brahidactilia,
polidactilia, hipercolesterolemia familială, etc. Boli autozomal recesive
sunt: albinismul, anemia falciformă, etc.
 Bolile heterozomale afectează cromozomii de sex (maladii sex-
linkate) şi sunt dominante (exemplu : rahitism rezistent la vitamina D) şi
recesive (hemofilia, daltonismul, etc).

3. după efectele produse de mutaţii:

A. Boli produse de pierderea funcţiei proteinei, de exemplu:

galactosemia, fenilcetonuria, albinismul, guta, sindromul Lesch-Nyhan,
boala Gaucher, etc.
Mutaţiile care afectează gena pentru hipoxantin-guanin-fosforibozil-
transferază (HPRT) de pe cromozomul X determină diferite boli, în
funcţie de nivelul activităţii enzimatice:

- reducerea activităţii enzimei la peste 60 % nu determină

simptome clinice;
- reducerea la 1.6 – 8% determină gută;
- reducerea la 1.4 – 1,6% determină coreoatetoza şi
automutilare;
- reducerea sub 1.4% determină sindromul Lesch-Nyhan
clasic: coreoatetoza, automutilare şi retard mintal.

Galactosemia este determinată de mutaţia genei GALT, are loc

substituţia glutaminei cu arginină şi este afectată capacitatea de
conversie a galactozei în glucoză ca urmare a deficitului enzimatic de
galactozo-1-fosfat-uridil-transferază.
Fenilcetonuria este determinată de mutaţii ale genei PAH pentru
fenilalanin-hidroxilază, iar fenilalanina nu se mai transformă în tirozină.
Albinismul are la bază un deficit în enzima tirozinază.
B. Boli produse de mutaţii cu câştig de funcţie:

- boala Charcot-Marie-Tooth este o degenerescenţă nervoasă

periferică determinată de creşterea nivelului de expresie al
genei PMP22 pentru mielina periferică datorată duplicaţiei ei.
 - acondroplazia este o boală caracterizată prin hipostatură
diproporţionată datorată activării permanente a receptorului
pentru factorul de creştere a fibroblaştilor chiar în absenţa
ligandului.
- hemoglobinopatia cu hemoglobină Kempsey unde prin
substituţia Asp99Asn la nivelul lanţului β, se accentuează
afinitatea acesteia pentru oxigen şi reducerea nivelului de
eliberare al ei.

C. Boli produse de mutaţii cu dobândire de noi funcţii ca de

exemplu sicklemia în care hemoglobina S are afinitate normală faţă de
oxigen, dar precipită în condiţiile scăderii presiunii parţiale a oxigenului,
determinând deformarea în seceră a eritrocitelor.

D. Boli produse de mutaţii asociate cu expresia heterocronică

sau ectopică, de exemplu persistenţa ereditară a hemoglobinei fetale
sau cancerele.

MODIFICĂRI STRUCTURALE ALE CROMOZOMILOR IMPLICATE

IN APARIŢIA BOLILOR GENETICE

Mutaţiile cromozomiale produc schimbări în structura cromozomilor

şi deci în ordinea liniară a genelor în cromozomi. Se produc în mod
clasic prin ruperea cromozomilor şi reunirea anormală a capetelor
cromozomilor rupţi. Cele mai multe anomalii structurale spontane din
celulele germinale sau somatice se produc însă, foarte probabil prin erori
de recombinare:

- împerecherea incorectă a cromozomilor omologi în

meioză, determinată prin crossing-over inegal;
- deleţia sau duplicarea unor segmente cromozomiale.
 În funcţie de consecinţele fenotipice produse, anomaliile de
structură a cromozomilor se împart în :

- anomalii echilibrate, când nu se produce pierdere sau

câştig de material cromozomial, fenotipul fiind de regulă
normal (translocaţii reciproce, inversii);
- anomalii neechilibrate, când există pierdere sau câştig de
material cromozomial şi apare un fenotip anormal (deleţii,
cromozomi inelari, duplicaţii).

Anomalii structurale ce implică un singur cromozom

Deleţiile (del) sunt anomalii neechilibrate caracterizate prin

pierderea unui fragment cromozomial. După localizarea segmentului
pierdut, pot fi:

- terminale, când cromozomul se rupe într-un punct, se pierde

fragmentul terminal acentric şi se formează un nou telomer la capătul
rupt;
- interstiţiale, când cromozomul se rupe în 2 puncte situate pe
acelaşi braţ, se pierde fragmentul interstiţial şi se reunesc fragmentele
rămase.
Cromozomii inelari (r) sunt cromozomi anormali, cu o conformaţie
circulară, care apar în urma ruperii unui cromozom în 2 puncte situate pe
braţe diferite şi a unirii capetelor fragmentului centric, cu pierderea
fragmentelor acentrice; se realizează o monosomie parţială a unor
segmente terminale din braţele cromozomului.
Duplicaţiile (dup) sunt anomalii neechilibrate caracterizate prin
prezenţa pe unul dintre cromozomi a unui segment în dublu exemplar,
rezultatul fiind o trisomie parţială pentru segmentul duplicat.
Inversiile (inv) rezultă prin ruperea cromozomilor în 2 puncte
urmată de rotirea fragmentului intermediar cu 180° şi reunirea
fragmentelor. Ele sunt:
 - paracentrice, când fragmentul rotit nu conţine centromerul;
- pericentrice, când fragmentul rotit conţine centromerul.

Izocromozomii (i) sunt cromozomi anormali, caracterizaţi prin

prezenţa în dublu exemplar a unuia dintre braţe (trisomie parţială) şi
absenţa celuilalt braţ (monosomie parţială). Se formează prin clivarea
transversală a centromerului. Cel mai frecvent izocromozom este i(Xq),
identificat la unele persoane cu sindrom Turner.

BOLI DETERMINATE DE MODIFICĂRI STRUCTURALE ALE

CROMOZOMILOR

Sindroamele cu deleţii autozomale

Incidenţa sindroamelor cauzate de deleţii autozomale este relativ

redusă, circa 1/7000 de naşteri. Cele mai frecvent întâlnite în practică
sunt sindromul “cri du chat” (5p−) şi sindromul Wolf-Hirschhorn (4p−).
Sindromul “cri du chat” este produs printr-o deleţie a braţului scurt
al cromozomului 5. Denumirea derivă din particularitatea plânsului
copiilor afectaţi, asemănător mieunatului de pisică, datorat unei anomalii
a laringelui. Mărimea segmentului deletat variază, dar este întotdeauna
implicată banda 5p15. Boala se caracterizează prin dismorfie cranio-
facială, microcefalie, facies rotund, epicantus, micrognaţie, retard mintal
sever, malformaţii cardiace şi genito-urinare. Supravieţuirea este
variabilă.
Sindromul Wolf-Hirschhorn este determinat de monosomia 4p− şi
este caracterizat prin hipotrofie staturo-ponderală, microcefalie, dismorfie
facială caracteristică (faţa cu aspect de “cască de luptător grec”),
malformaţii cardiace grave, retard mintal sever.

Sindroame cu microdeleţii şi microduplicaţii cromozomiale

 Microdeleţiile sunt deleţii mai mici de 5 Mb şi determină
haploinsuficienţa unor gene învecinate.
În sindromul Williams segmentul deletat este în regiunea 7q11.23
unde se află gena elastinei (ELN), gena pentru factorul de replicare2
(RFC2), gena pentru kinaza tip 1 cu domeniu LIM (LIMK1) a căror
haploinsuficienţă determină modificări ale ţesutului conjunctiv, tulburări
de conducere nervoasă şi profilul psiho-comportamental (dismorfie
facială caracteristică, stenoză aortică supravalvulară, hipercalcemie,
laxitate articulară, hipostatură, retard mintal).
Sindromul Prader-Willi – del(15)(q11-q13): hipotonie neonatală,
dismorfie cranio-facială caracteristică, obezitate, hipogonadism, retard
mintal moderat, tulburări de comportament.
Sindromul Angelman – del(15)(q11-q13): microcefalie, retard
mintal sever, tulburări de mers şi de echilibru, absenţa vorbirii, tulburări
caracteristice de comportament.

Şi alte sindroame încadrate în categoria maladiilor determinate de

modificări numerice ale cromozomilor pot fi considerate şi ca maladii
determinate de modificări structurale ale cromozomilor. De exemplu,
sindromul Down (cauzat de trisomia 21) apare în 4 –5 % din cazuri prin
translocaţie Robertsoniană neehilibrată între cromozomul 21 şi alt
cromozom acrocentric, cel mai frecvent t (14q; 21q) sau prin segregarea
meiotică a cromozomilor derivativi rezultaţi prin translocaţii reciproce
echilibrate (ce implică un segment din cromozomul 21).
Sindromul Patau (cauzat de trisomia 13) este produs în 20% din
cazuri de trisomii complete sau parţiale produse prin translocaţii
neechilibrate, de obicei t (13q; 14q) sau t (13q; 13q).
Sindromul Edwards (cauzat de trisomia 18) poate apărea şi
datorită unor trisomii parţiale determinate de translocaţii sau inversii.
Sindromul Turner apare şi în urma formării unor izocromozomi X
de braţ lung sau scurt, deleţii Xp sau Xq, cromozomi inelari.
Sindromul Klinefelter are la bază uneori un cariotip 46XX – bărbaţi
XX la care un mic segment de pe Yp este translocat pe un cromozom X.
 Mutaţiile structurale ale cromozomilor pot duce la o serie de
tulburări de reproducere. Sterilitatea feminină poate avea drept cauze
deleţii sau translocaţii X – autozom, în special POF1 (Xq26 – q28) şi
POF2 (Xq13.3 – q22), unde se găsesc probabil gene necesare
dezvoltării normale a ovarelor. În cazul sterilităţii masculine, printre
cauze, în afară de anomaliile cromozomiale de număr, avem şi anomalii
neechilibrate ale cromozomului Y (în special microdeleţii Yq la nivelul
regiunilor implicate în determinismul sexual şi/sau controlul
spermatogenezei) şi anomalii cromozomiale structurale echilibrate,
reprezentate de inversii şi translocaţii (reciproce, Robertsoniene, inserţii).

Anomalii structurale ce implică doi cromozomi

Translocaţiile se caracterizează prin transfer de segmente

cromozomiale între 2 cromozomi, de obicei neomologi. Acestea sunt de
trei feluri:

- translocaţii reciproce (t) care implică schimb reciproc de

fragmente între cromozomii omologi, ducând la formarea de
cromozomi derivativi. În general, în acest caz fenotipul este
normal, dar pot apărea tulburări de reproducere;
- translocaţii Robertsoniene (rob) - implică doi cromozomi
acrocentrici (nu şi Y), omologi sau neomologi, care se rup la
nivelul centromerelor sau pe braţele scurte, foarte aproape de
centromer. Braţele lungi fuzionează şi formează un cromozom
derivativ, monocentric sau pseudocentric,iar braţele scurte se
pierd. Numărul de cromozomi se reduce la 45, dar fenotipul
este normal deoarece braţele scurte ale cromozomilor
acrocentrici au copii multiple ale genelor pentru ARNr;
- inserţiile (ins) – translocaţii nereciproce – reprezintă transferul
unui fragment de pe un cromozom pe un altul neomolog. Nu
se produc modificari ale fenotipului, dar pot duce la tulburări
de reproducere.
 Cromozomii dicentrici (dic) apar datorită unei translocaţii
neechilibrate, prin unirea a două fragmente centrice a doi cromozomi şi
pierderea fragmentelor acentrice. Rezultă un cromozom derivativ cu 2
centromeri, iar fragmentele acentrice rezultate în urma ruperii se pierd.
Anomaliile cromozomiale neechilibrate determină un fenotip
anormal al embrionului, care cel mai frecvent este letal, produsul de
concepţie eliminându-se ca avort spontan sau nou-născut mort.
Anomaliile autozomale sunt mai grave decât cele gonozomale,
manifestându-se prin tulburări de creştere, retard mintal, anomalii
somatice. Anomaliile cromozomilor sexului produc în special disgenezii
gonadice.
Anomaliile de structură echilibrate nu modifică în marea majoritate
fenotipul purtătorului dar pot determina tulburări de reproducere, prin
formare de gameţi anormali sau blocarea gametogenezei.

BOLI DETERMINATE DE MODIFICĂRI NUMERICE ALE

CROMOZOMILOR

Anomaliile numerice ale cromozomilor sunt modificări ale

numărului de cromozomi în raport co numărul normal diploid de
cromozomi (2n = 46).
Anomaliile numerice se clasifică în: poliploidii şi aneuploidii, putând
fi la rândul lor omogene sau în mozaic.
În funcţie de numărul de celule afectate, anomaliile cromozomiale
pot fi:
- omogene, când anomalia este prezentă în toate celulele
individului afectat;
- în mozaic, când există două sau mai multe linii celulare
ce diferă prin numărul de cromozomi, dar derivă din
acelaşi zigot.
 Poliploidiile

Se caracterizează prin prezenţa în plus a unuia sau mai multor

seturi haploide (n = 23) de cromozomi. Singurele poliploidii identificate la
om sunt triploidia (3n = 69) şi tetraploidia (4n = 92).

Cauzele triploidiei pot fi:

- dispermia – fecundarea unui ovul de către doi

spermatozoizi;
- fertilizarea unui gamet normal (n) de un gamet diploid (2n),
mai rar.

Tetraploidia apare în urma unei erori în prima diviziune a zigotului,

când ADN s-a replicat (cantitatea totală este 4C), dar nu are loc
diviziunea.
Poliploidiile produc modificări majore ale fenotipului cu efect (fără
excepţie) letal. Produsul de concepţie poliploid se pierde în primele
săptămâni de sarcină.

Aneuploidiile

Sunt anomalii cromozomiale produse fie prin pierderea unui

cromozom (monosomii), prezenţa unui cromozom în exces (trisomii), mai
rar a doi cromozomi (tetrasomii). Aneuploidiile pot fi autozomale sau
heterozomale.
Aneuploidiile (omogene) sunt consecinţele unor erori produse în
cursul meiozei: nondisjuncţia cromozomială în meioza I, nondisjuncţia
cromatidiană în meioza II, întârzierea (pierderea) anafazică.

Monosomiile sunt caracterizate prin prezenţa într-o celulă

somatică a unui singur cromozom în locul unei perechi (2n - 1).
Monosomiile autozomale complete sunt letale. Monosomia X
(monosomie heterozomală) este compatibilă cu viaţa.
Monosomia X (sindromul Turner) afectează nou-născuţii de sex
feminin; în 95% din cazuri embrionii sunt avortaţi spontan. Se poate
identifica timpuriu (la naştere sau prepubertal) şi se pot aplica terapii
hormonale destul de eficiente. Simptomele includ: hipostatură, gât scurt
cu exces de piele pe ceafă, păr jos inserat, distanţă intermamelonară
mare, la pubertate amenoree primară, caractere sexuale secundare
feminine deficitare, inteligenţă normală sau la limita inferioară.
Trisomiile se caracterizează prin prezenţa într-o celulă somatică a
trei exemplare ale aceluiaşi cromozom (2n + 1), în locul perechii
normale. Majoritatea trisomiilor sunt letale, ducând la avorturi spontane
precoce. Excepţii fac trisomiile autozomale 21, 18, 13, 8 (în mozaic) şi
cele gonozomale (XXX, XXY, XYY).
Trisomia 21 (sindromul Down) apare datorită unei non-disjuncţii
meiotice (în 92-95% din cazuri), cel mai frecvent maternă, şi are la bază
prezenţa în triplu exemplar a cromozomului 21.
Frecvenţa produşilor de concepţie cu trisomie 21 este mare dar ¾
sunt eliminaţi prin avort spontan. Vârsta mamei are un rol important –
după 35 ani incidenţa creşte de la 1:375 până la 1:25 la 45 ani.
Simptomele includ faţă rotundă, plată, fante palpebrale oblice, în
sus, nas mic, gât scurt, pliu simian, malformaţii viscerale (cardio-
vasculare, digestive, renale), retard mintal, talie redusă, frecventă
obezitate, bărbaţi sterili, femei cu fertilitate redusă.
Rata de supravieţuire la 50 ani este de 85%.

Trisomia 18 (sindromul Edwards) afectează sexul feminin (80%

din cazuri), iar 95% din embrioni sunt eliminaţi prin avort. În trisomiile
complete cromozomul adiţional rezultă în 95% din cazuri prin
nedisjuncţie maternă, frecvenţa crescând cu vârsta mamei. 90% din copii
mor în primele 6 luni, doar 5% supravieţuiesc după 1 an. Simptomele
includ o dismorfie cranio-facială caracteristică cu cap alungit,
micrognatism, urechi jos implantate, degetele mâinii la naştere sunt
flectate şi încălecate în mod caracteristic (degetele 2 şi 5 acoperă
degetele 3 şi 4), stern scurt, picior cu aspect de “piolet”. Există
malformaţii congenitale grave: cardiace, renale, cerebrale, vertebrale.
Trisomia 13 (sindromul Patau) are o incidenţă mai mică (1:10000
- 1:20000), simptomele nou-născutului incluzând microcefalie cu suturi
larg deschise, microftalmie/anoftalmie, despicături oro-faciale, pumn
strâns cu degete încălecate, polidactilie, malformaţii ale SNC, cordului şi
sistemului urogenital. Doar 3% din bolnavi supravieţuiesc peste 1 an, cu
retard mintal sever.
Trisomia X (sindromul triplo-X) afectează nou-născuţi de sex
feminin şi nu produce modificări majore. Diagnosticul este dificil şi e
sugerat de semnele: talie deasupra mediei, coeficient de inteligenţă la
limita inferioară, dismorfie facială, tulburări menstruale şi de reproducere,
dar de obicei femeile sunt fertile. Cauza este tot o non-disjuncţie în
meioza maternă.

Trisomia XXY (sindromul Klinefelter) se poate diagnostica doar

postpubertal şi se caracterizează prin: talie înaltă, caractere sexuale
secundare slab dezvoltate, ginecomastie (dezvoltarea glandelor
mamare), sterilitate, dezvoltare intelectuală aproape normală (coeficient
de inteligenţă la limita inferioară).
Sindromul 47, XYY este relativ frecvent, dar modificările fenotipice
sunt minore. Talia este înaltă, dezvoltare intelectuală normală dar
deseori întârziere în dezvoltarea limbajului, dificultăţi de învăţare,
hiperactivitate. Cazurile sunt consecinţa nedisjuncţiei în meioza II
paternă.
În cazul anomaliilor gonozomilor sunt posibile şi tetrasomii
(48,XXXX; 48,XXYY; 48,XXXY) sau chiar pentasomii (49,XXXXX;
49,XXXXY).