dr., conf. univ.

, Mariana Sprincean,
CNSRGM, USMF Nicolae Testemianu

BOLI GENETICE
reprezint stri patologice determinate preponderent
de factori genetici, ce apar ca o consecin a erorilor
(mutaiilor) la nivelul materialului ereditar.

1.
2.
3.

Actualmente n Republica Moldova exist un numr relativ mare

de copii cu patologii genetice, generate de :
anomalii cromosomiale numerice i structurale
boli monogenice
boli multifactoriale - malformaii congenitale izolate i multiple
etc.

Impactul major al frecvenei

acestor stri patologice n pediatrie
se explic prin faptul c
transmiterea ereditar, influiena
anumitor factori teratogeni pe
parcursul perioadelor precoce de
dezvoltare ontogenetic determin
apariia modificrilor genotipice i
fenotipice fatale la ft, iar ulterior
la copilul nou-nscut.

Fenotipul reunete totalitatea

caracteristicilor fizice (somatice, morfologice),
fiziologice, biochimice i comportamentale,
observabile sau detectabile ale unui individ. El
este rezultatul interaciunii factirilor ereditari
i a factorilor de mediu.
Genotipul reprezint informaia ereditar,
materializat n genele coninute n cromozomi
i care este constant n tot cursul dezvoltrii
ontogenetice.
Fenotipul este potenial variabil.

Genetica este tiina ereditii i

variabilitii
Ereditatea definete proprietatea unui
individ de a transmite la urmai
caracterele sale personale, precum i
cele de specie.
Variabilitatea cuprinde fenomenele care
produc diferenele genetice dintre
indiviziii unei populaii i dintre populaii
diferite.

Substratul material al
ereditii
i variabilitii

- sinteza unei proteine

Formarea unei proteine funcionale
ce asigur:
- realizarea unei structuri
celulare
- unui lan metabolic
- unei ci de semnalizare
- realizarea unui caracter
morfologic,
fiziologic, biochimic...
(structur anatomic,

Genomul uman

termenul GENOM a fost introdus de Winkler n 1920,

definind totalitatea materialului genetic al unei celule
sau a unui individ.
este format din unirea a 2 termeni: GENa i
cromozOM
reprezint lotul haploid de cromozomi sau totalitatea
nucleotidelor situate n ADN-ul cromozomilor

Genomul uman este format din 3 mlrd. perechi de baze

azotate, sau 3 mln. De kilobaze, sau 3 mii de
Megabaze.
cartografiere det-rea poziiei locilor n crm;
Secvenare determinarea secvenelor de baze
nucleotidice

Medic

Medic

Abordarea
genetic
Pacient

Pacient

Familie

sunt determinate periconcepional i prenatal

pot fi:
* congenitale, dar se pot manifesta la intervale
ontogenetice diferite:
- prenatal (anomalii de dezvoltare din partea SNC:
hidrocefalie, spina bifida, defecte de tub neural; M.C.
de cord; avorturi spontane; sarcini stopate n evoluie
etc.)
- neonatal (anomaliile cromozomiale: boala Down etc.)
- postnatal (unele anomalii cromozomiale (sindr.
Turner, Klinefelter etc.) i boli monogenice:
fenilcetonuria, distrofia muscular Duchenne, choreea
Huntington, neurofibromatoza etc., amiotrofiile spinale,
M.C. de cord, renale, digestive - stenoza congenital
hipertrofic de pilor, hernia diafragmal etc.)

pot fi:
- ereditare, se transmit din generaie la alta,
dar nu neaprat, deoarece pot s apar ca
consecin a unei mutaii spontane, noi - mutaie
de novo;
- boli ce afecteaz reproducerea, ne fiind
transmise la urmai (criptorhidia, hipoplazia
uterului etc.);

- familiale, dar pot fi i cazuri izolate,

-

nu toate bolile familiale sunt i genetice

(TBC, diverse infecii).

evoluia - cronic, progredient, recidivant.

rezistena la metodele tradiionale de

tratament.

Boli cromozomiale:

anomalii numerice

(aneuploidii)

anomalii structurale

Boli monogenice: AD, AR, X - linkate, Y linkate

Boli mitocondriale: cu transmitere pe linie matern
sau n conformitate cu modurile mendeliene.
Boli multifactoriale cu predispoziie genetic.
Boli ale genomului celulelor somatice: se produc
dup concepie, sunt limitate la celulele somatice
i NU se transmit la descendeni.

SINDROAMELE CROMOZOMIALE

!!! SUNT FRECVENTE

!!! AU MANIFESTRI VARIATE
!!! AU CONSECINE MAJORE

SINDROAMELE
CROMOZOMIALE

- constituie un grup de patologii genetice la

baza crora stau mutaiile cromozomiale;
- reprezint modificri genetice produse
prin mecanisme cromozomiale specifice:
segregarea anormal a cromozomilor n
meioz sau n mitoz;
recombinare intercromozomial aberant;
reparare greit a rupturilor cromozomiale.

13

14

15

16

17

18

19

20

10

21

11

22

12

Cariotip 46,XX
diploid = 50% matern +50% patern

Clasificarea anomaliilor
cromozomiale

Criteriu

Tip de anomalie

Momentul
producerii

- constituional
- dobndit

Tipul de afectare a * numeric:

materialului genetic
- echilibrate
- neechilibrate
* structural:
- echilibrate
- neechilibrate
* disomie uniparental (UPD)
Numr de celule
afectate

- omogen
- n mozaic; himer

Tipul de cromozom
afectat

- autozomal
- gonozomal

Tipul de celule
afectate

- somatic
- germinal

Sindroame cromozomiale
de numr i de structur

Constituionale (~0,83% nn; >8% sarcini)

Neechilibrate (0,4%) fenotip anormal:
Echilibrate (0,43% nn) fenotip normal +
tulburri de reproducere;
Dobndite cancere
!!! Anomalii neechilibrate poliploidii,
aneuploidii, aberaii cromozomiale
neechilibrate (del, dup, i, r)

Anomalii cromozomiale constituionale

NEECHILIBRATE (0,4% nn 1:250nn)

Pot fi :

an. de numr / structur

trisomii complete / pariale (dup)

monosomii complete / pariale (del);

omogene / mozaic
Reprezint anomalii de dozaj genic
Se manifest cu fenotip anormal:

ntrziere de cretere pre- i postnatal;

ACM minore majore

RM tulburri comportament

Tulburri sexualizare / reproducere

Prezint gravitate diferit care depinde de:

mrimea dezechilibrului,

tipul anomaliei,

cromozomului implicat,

Nr. celule afectate

MECANISMELE DE PRODUCERE ALE

POLIPLOIDIILOR

ERORI DE MEIOZ nesepararea citelor de ordinul II

ERORI DE FECUNDARE
Diginia
Dispermia
Diandria
Endoreduplicarea

Nesepararea gametocitelor II

Erori la fecundare

DISPERMIA

DIANDRIA

DIGINIA

NE SEPARAREA
GLOBULUILUI POLAR

MECANISMELE DE PRODUCERE ALE

ANEUPLOIDIILOR
ACCIDENT n cursul:

FORMRII CELULELOR SEXUALE LA UNUL DIN PRINI

Nedisjuncie cromozomial AI
ntrziere anafazic AI
Nedisjuncie cromatidian AII
ntrziere anafazic AII

PRIMELOR DIVIZIUNI ALE ZIGOTULUI

Nedisjuncie cromatidian
ntrziere anafazic

NONDISJUNCIA MEIOTIC

Matern 92% din trisomiile 21

Patern 100% 47,XYY; 70% 45,X sau
47,XXY
Cauze ???
Factorii externi nu au nici un rol !!!
Efectul vrstei materne (sinapsa prelungit a
cromozomilor omologi) parial !!! (75% din
copii cu s.Down se nasc din mame tinere)

Majoritatea sindroamelor genetice

(cromozomilae) la copii sunt diagnosticate n baza
unor semne i/sau trsturi comune (aspectul
fenotipic) ale manifestrilor clinice.
n general, multe sindroame sau boli genetice,
sunt rar ntlnite i deaceea nu toi medicii posed
aptitudini n diagnosticarea acestor afeciuni.
Chiar i n secolul nostru exist nc multe deosebiri de
opinie a cea ce reprezint un sindrom genetic. Cel
mai des acestea se mpart n dou categorii (sau
grupe):

Sindroame prin definiie

Sindroame prin etiologie

Sindromul prin definiie constituie o asociere

de defecte morfologice, fiziologice, structurale
i funcionale observate de autorul care a
descis primul patologia, iar sindromul respectiv
poart numele acestui autor (sindromul
Rubinstein-Taybi police lat i haluce mare,
sindromul Cornelia de Lange etc.).

Sindromul prin etiologie include toate

combinaiile de anomalii cunoscute de aceai
etiologie (mutaii cromozomiale, genice i
genomice: sindr. Down, Patau, Edwards;
sindroamele monogenice sindr. LourenceMoon-Biedl, sindr. Marfan, sindr. Elers-Danlos
etc.).

Iniial, multe sindroame cromozomiale erau

descrise ca sindroame prin definiie.
Ex.: sindromul Turner era original recunoscut ca
asocierea a 4 trsturi caracteristice:
hipostatur, edem, gt palmat i amenoree
primar la sexul femenin. Ulterior,
constatndu-se cauza etiologic a acestei boli
genetice - cromatina sexual negativ la fetie,
determinarea unui cariotip 45,XO, sindromul
Turner este considerat un sindrom cu o
etiologie cunoscut.

Retard fizic i mintal

Microoftalmie
Urechi deformate,
surditate

Pliu palmar transvers

unic
Triradius axial distal
Defectul septului inimii

Inima n partea
dreapt
Rinichi polichistic
Dublarea ureterelor
Arc S-form pe talp n
regiunea halucelui
Segmentare exagerat
a nucleilor PMN

47,XX (XY), +13

>

Microcefalie, arinencefa
Defecte ale craniului
Hipotelorism

Despictura buzei i palat

Polidactilie
Anomalii ale unghiilor
Hidronefroza
Hernie ombilical
Uter divizat
Criptorhism

Retard fizic i mintal

47,XX (XY), +18

Dolicocefalie
Gt sucit
Arcuri pe 3 sau mai multe
degete

Pliu palmar transvers

unic
Stern scurt
Lipsa unei artere
ombilicale
Rinichi n form de
potcoav
Hipertonie muscular
Flexie dorsal a
degetului mare

>>
Fontanele mari
Hipertelorism
Urechi deformate
Micro- i retrogtatie

Anomalii de flexie a degetel

Defectul septului
interventricular
Diverticuli intestinali
Anomalii multiple ale
organelor genitale

SINDROMUL DOWN SAU

TRISOMIA 21

SINDROMUL DOWN
SAU TRISOMIA 21

John Langdon Down 1866; Jerome Lejeune 1959

trisomia 21.
Incidena 1:700 nn;
Simptomatologia aspect fenotipic caracteristic>
hipotonie muscular, hiperlaxitate articular i
hiporeflexie nervoas.
dismorfism cranio-facial sugestiv.
minile sunt scurte i late, clinodactilie deget V i,
frecvent, pliu simian;
inconstant, malformaii viscerale (defecte cardiace,
atrezie duodenal, imperforaie anal).
ntrziere n dezvoltare psiho-motorie / RM (QI variaz ntre 20 i 85).

ANALIZA CITOGENETIC
n sdr. Down

trisomie liber i omogen (92-95%);

trisomie 21 liber n mozaic cromozomic
(47/46) (2-3% din cazuri);
trisomie 21 prin translocaie Robertsonian
neechilibrat
ntre cromozomul 21 i un alt cromozom
acrocentric (4-5% din cazuri);
frecvent t(21q;14q), mai rar t(21q;22q)
sau t(21q;21q);
t(21q;Dq) sunt motenite n 50% cazuri, cel
mai adesea de la mam;
t(21q;Gq) sunt de obicei de novo.

!!! n aceste cazuri se va face cariotipul

ambilor prini

Identificarea numrului de
cromosomi 21 n nucleii
interfazici prin metoda FISH
46,XX

47,XX,+21

Cariotipul obinut prin

bandare G a unei femei
cu sindrom Down

Carotipuri posibile n s. Down

47,XX,+21
47,XY,+21
46,XX / 47,XX,+21
46,XY / 47,XY,+21
46,XX,rob(21;21)
46,XY,rob(21;14)
46,XY, i (21q)

SINDROAMELE CU ANOMALII ALE

CROMOZOMILOR SEXUALI

Anomaliile cromozomilor sexuali au o

inciden global de:

1 la 400 nn sex masculin (47,XXY; 47,XYY)

1 la 650 nn sex femenin (45,X; 47,XXX)

Fenotipuri mai puin severe; se asociaz

frecvent cu:

ntrziere n dezvoltarea pubertar,

disgenezii gonadice (amenoreea primarsecundar; azoospermia)
sterilitate.

SINDROMUL TURNER

Disgenezie gonadic monosomia

X, comlet sau parial; omogen
sau n mozaic:
45,X; 46,XX/45,X; 46,X,i(Xp); 46,X,i(Xq);
46,X,Xp-; 46,X,Xq-; 46,X,rX...

2% din concepii, dar este letal n

95% din cazuri,
1/2500-1/3000 din nou-nscui de
sex feminin.

Principalele aspecte clinice, sunt

sugestive pentru Sindromul Turner,
in dependen de varsta persoanei
cu acest sindrom.
* Perioada neonatal
* Perioada prepubertar
* Perioada postpubertar

ntarziere major
n cretere, ce
devine evidenta
dupa 2-3 ani, i
atinge la 10 ani
3DS (deviaie
standard) faa de
medie.
Gat scurt, palmat
cu inseria joas a
parului pe ceaf.
Torace lat cu
mameloanele mult

* Hipostatur
* Amenoree
primar
* Caractere
sexuale
secundare
feminine
deficitare.

Persoanele ndreptate pentru

diagnostic prenatal:
Vrsta matern > 35 ani
Triplul test anormal:
AFP redus, estriol neconjugat
redus, HCG crescut.
Ecografie fetal suspect pentru
Sindrom Turner: hygroma
cysticum, hidrops fetal,
malformaii congenitale cardiace,
malformaii congenitale renale

Reprezentarea schematic a taliei diferitor

categorii de persoane.

Analiza citogenetic este decisiv

pentru diagnosticul s.Turner

Testul cromatinei X este negativ; testul

cromatinei X= test sceening simplu i
ieftin
Examenul cromozomial esenial
pentru diagnosticul de certitudine.
monosomie X omogen (50-60%) ND
patern (70%);
mozaicuri 45,X/46,XX .a.(25%);
anomalii structurale ale cromozomului X:
isocromozomi, deleii, crs. inelari.

Evoluie i prognostic n s. Turner

Depistarea precoce permite folosirea unei

terapii eficace:
hormon de cretere (se ctig 6-10 cm la
talia final),
prepubertar, cu estrogeni, corijeaz
deficitul de sexualizare fenotipic.
probleme deosebite pun copiii cu sindrom
Turner care au malformaii cardiace sau
renale complicaii.
Ulterior: tiroidite autoimune, HTA, obezitate i
DZID.
sterilitate
Inseria social este de obicei bun, viaa
de familie este posibil.

SINDROMUL KLINEFELTER (47,XXY)

inciden 1 la 1000 nn de sex masculin

(probabil 1/600)
Diagnosticul clinic este posibil doar
postpubertar.
multe cazuri nu sunt diagnosticate
modificri fenotipice reduse.
talia crete, pe seama membrelor inferioare.
Penisul se dezvolt, de obicei, normal i
funcia sexual este normal.
Testiculii rmn mici (sub 3 cm x 1.5 cm),
fermi, nedureroi la
palpare (disociaie
peno-orhitic).

SINDROMUL KLINEFELTER
(47,XXY)

datorit disgeneziei gonadice:

absena spermatogenezei sterilitate primar i definitiv;

Absena testoteron caracterele sexuale secundare slab
dezvoltate + valori crescute FSH i LH.

n circa 30% din cazuri apare ginecomastia

Dezvoltarea intelectual este aproape normal
Sperana de via este normal. Pot aprea probleme
de adaptare social i tulburri de comportament.
Analiza citogenetic: cromatina X= pozitiv
47,XXY (85%),
mozaicuri 46,XY/47,XXY sau polisomii XY (48, XXXY,
49,XXXXY) 13%;
un fenotip asemntor au i brbaii XX.

Sindromul Klinefelter
47,XXY

TESTUL CROMATINEI SEXUALE

ofer informaii privind numrul cromozomilor sexuali stabilirea sexului

genetic (XX sau XY), a unor anomalii nr. cromozomi sexuali.
test simplu, ieftin i util n practic, n situaii clinice bine definite.
Diagnosticul final va fi pus ns numai prin analiza cromozomic.
Testul cromatinei X se recomand, n prezent, n dou situaii frecvente:
o anomalie a organelor genitale externe (hipospadias testiculi
necobori congenital, micropenis etc) sau o stare intersexual
evident; cromatina sexual va permite stabilirea sexului genetic.
Semne clinice care ar putea evoca fenotipul unor disgenezii gonadice
(n special 45,X sau 47,XXY):
la fete:
hipostatur neproporional;
pubertate ntrziat, caractere sexuale secundare reduse,
amenoree primar sau secundar precoce;
la biei:
talie nalt, pe seama membrelor inferioare;
caractere sexuale secundare reduse;
ginecomastie,
testicule mici.

Corpuscul Barr cromatina sexual X

Nr. Barr = X - 1

Testul F
Cromatina sexual Y:
- reprezint braul q al cromoyomului Y, heterocromatin
constitutiv, n cel. somatice 46,XY sau n spermatozoizii 23,Y;
- se prezint sub forma unui corpuscul F (fluorescent) de 0,25m
n nucleele interfazice;
- testul Feste util n identificarea crs Y (determinarea prenatal a
sexului):
NR crsY = NR corpusculilor F
46,XX 0
46,XY 1
47,XYY 2
47,XXY - 1
48,XXYY 2
46,X,i(Yp) 0
46,X,i(Yq) 1 (0,5m)

ABERAIILE CROMOZOMIALE = ANOMALIILE

CROMOZOMIALE DE STRUCTUR

Cauze:

Aciunea clastrogen a unor ageni chimici,

fizici sau virusuri n timpul replicrii ADN
determin rupturi n ambele catene ale ADN
urmate de reunirea anormal a fragmentelor
cromozomice;
Existena unor situsuri fragile pe anumii crs
rupturi specifice;
Conjugarea anormal a crs n timpul PI
meiotice cu crossing-over inegal.

Anomalii cromozomiale
constituionale ECHILIBRATE
(0,43% - 1:232nn)

Pot fi:
translocaii reciproce
translocaii robertsoniene
inversii
Reprezint rearanjamente cromozomiale
Fenotipul purttorilor poate fi normal sau
patologic determinat de efectul poziiei genelor
pe crs. blocarea gametogenezei sau formarea
de gamei anormali
Reprezint cauza tulburrilor de reproducere:
Sterilitate
Avorturi spontane
nn mori
nn plurimalformai.

Purttorul de t 9/22 MLC

n regiunea H protooncogena ABL

Mecanismele de producere ale

aberaiilor cromozomiale

Ruperea crs n unul sau dou

puncte urmat de:
Pierderea fragmentului crs del, r;
Inversia fragmentului crs inv;
Inseria pe alt crs t rec i t nerec;
Crossing-over inegal del i dup;
Ruperea a doi crs G sau D n
regiunea centr i unirea lor rob;
Clivarea transversal a
centromerului ip sau iq.

Deleie (del)

Terminal

Interstiial

Inversie (inv)

Paracentric

Pericentric

Translocaii (t)

Reciproc

Cu inserie

Robertsonian
(rob)

Alte aberaii cromozomale

Crossing-over inegal
duplicaie (dup)

Cromozom inelar
(r)

Izocromozom
(i, iso)

Consecinele translocaiei robertsonieine

t(13q21q)

Sindromul

Wolf
Hirschorn

Prader
Willi

Anomalia crs Manifestri clinice majore

4p-

del (15)
(q11-q13)
crs patern

Sindrom plurimalformativ congenital:

microcefalie, hipotrofie staturo
ponderal, dismorfie facial
caracteristic, malformaii
cardiace grave, retard mintal sever.
Hipotonie neonatal, dismorfie cranio
facial caracteristic, obezitate,
hipogonadism, retard mintal
moderat,
tulburri de comportament.

Sindromul Anomalia
cromozomic

Manifestri clinice majore

Angelman

del (15)
(q11-q13),
crs matern

Microcefalie, retard mintal sever,

tulburri de mers i echilibru,
absena vorbirii, tulburri de
comportament

Williams

del (7)
(q11.23)

Dismorfie facial caracteristic,

stenoz aortic, laxitate articular,
hipostatur, retard mintal, dereglri
psihice

Sindrom

Anomalia
crs.

Manifestrile principale

Sdr. Langer 8q- 23 - q24 Dismorfism cranio-facial,

Gideon (trihoexostoze multiple, talie joas,
rino-falangeal
urechi mari deformate,
clinobrahidactilie, retard
mental moderat.
Sdr. BeckwitWidemanne

11p+15

Hernia funiculului ombelical,

macroglosie, gigantism,
hipoglicemie, microcefalie,
malformaii congenitale ale
organelor interne.

Sindromul Cri du chat

46,XX,5p- sau 46,XY,5p-

Amprentare genic (imprinting) inactivarea

selectiv a alelei n dependen de originea ei
parental

Aa

Aa

Aa

46,XY, 15q-

Sindrom Prader-Willy

46,XX, 15q-

Sindrom Angelman

Studiul cariotipului uman

Analiza crs
metafazici

colorare
uniform

colorare
n benzi
G,Q,R,C,T

Analiza crs
prometafazici

colorare
n benzi
G, R

Analiza crs
interfazici
Testul
cromatinei
sexuale
X i Y

Metode
molecular
citogenetice
FISH,
mFISH
SKY
CGH

*** NR benzi pentru setul haploid: 300-400 m / 550 pm / 850p

Tehnici de citogenetic de analiz a

cariotipului:
Pentru identificarea anomaliilor de numr analiza
cromozomilor metafazici cu colorate omogen.
Pentru identificarea anomaliilor de numr i de
structur analiza cromozomilor metafazici cu colorate
difereniat Q, G, R; analiza cromozomilor
prometafazici cu colorare difereniat Q, G, R.
Pentru identificarea polimorfismului cromozomial
analiza cromozomilor metafazici cu colorate
difereniat C, T.

INDICAIILE ANALIZEI CROMOZOMILOR UMANI

(1) Copiii cu anomalii congenitale multiple (minore/majore)

asociate cu:

(2) Debiliti mintale (indiferent de grad) de cauze

nedeterminate i/sau tulburri de comportament asociate
cu:

tulburri de cretere prenatal,

ntrziere n dezvoltarea psiho-motorie postnatal,
anamneza familial tulburri reproducere.

dismorfie facial,
anamnez familial pozitiv teste pentru X fragil).

(3) Dac n situaiile (1),(2) se identific o anomalie de structur

neechilibrat (monosomie sau trisomie parial) se va studia
cariotipul.
prinilor anomaliile cromozomial echilibrat;
rudelor gr.I
(4) Stri intersexuale, pentru stabilirea sexului genetic (XX sau
XY) sau anomalii ale cromozomilor sexuali.
(5) Tulburri de dezvoltare pubertar semne de disgenezie
gonadic:
spermogram anormal (azo- sau oligospermie)
amenoree primar sau amenoree secundar precoce.

INDICAIILE ANALIZEI
CROMOZOMILOR UMANI
Cupluri cu tulburri de reproducere
Hemopatiile maligne,
Sindroame cu instabilitate cromozomial (sindromul
Bloom, anemia Fanconi, sindromul Nijmegen, sindromul
ICF .a).
Depistarea efectului mutagen al expunerii profesionale
sau accidentale la radiaii ionizante i unele substane
chimice (clastogene).
n DIAGNOSTICUL PRENATAL, studiul cromozomilor n
celulele fetale este indicat la femeile gravide.

peste 35 de ani;
prini purttori de mutaii cromozomiale echilibrate;
copil cu o anomalie cromozomial de novo (dei cariotipul
prinilor este normal este posibil un mozaicism gonadic prenatal);
semne ecografice de alarm
pentru stabilirea sexului genetic, n cazul mamelor purttoare de
mutaii recesive gonosomale.