1

Conf Dr Lenuța Popa

Clinica Pediatrie I – UMF Cluj-Napoca

Anomalii cromozomiale

Clasificarea anomaliilor genetice

1. Anomalii cromozomiale
2. Boli Mendeliene sau monogenice
3. Boli multifactoriale

Anomaliile cromozomiale

Incidenta: 1,8 / 1.000 nou nascuti vii

Anomalii cromozomiale
1. numerice (aneuploidii : +/- : 1 sau > cromozomi) sau
2. structurale (rearanjamente balansate / nebalansate) ale materialului genetic in interiorul
cromozomului sau intre cromozomi (deletii, duplicatii, translocatii)

Afecteaza cromozomii autozomali (perechea 1- 22)

gonozomali (de sex): unul din cromozomii X sau Y

Importanta:
- detrermina exces sau deficit important de material genetic
- afecteaza mai multe gene
- implica modificari mari in structura ADN.

Trasaturile clinice comune ale anomaliilor cromozomiale

1. dismorfism / trasaturi dismorfice (tulburari in dezvoltarea prenatala, unice / multiple)
2. malformatii
3. retard de dezvoltare /cognitiv
4. retard de crestere
5. faliment reproductiv (infertilitate)

Anomalii cromozomiale autozomale

( cromozomopatii autozomale)
Trisomiile autozomale sunt in general letale.

Sindromul Down
(Trisomia 21)
Cea mai frecventa anomalie cromozomiala printre nou nascutii vii.
Cea mai frecventa cauza genetica a deficitelor de dezvoltare si retardului mental
Incidenta: 1 / 691 nascuti vii
Patogeneza presupune o eroare de diviziune celulara (nondisjunctie meiotica)
in timpul formarii gametilor (ovul, spermatozoid) sau embrionului care determina prezenta unui numar
anormal de copii ale unuia sau mai multor cromozomi cu corolarul clinic (fenotipic) caracteristic.
Anomalia cromozomiala citogenetica poate fii reprezentata de:
1.Trisomie 21 omogena (cromozom 21 suplimentar) in 95 % din cazuri (cariotip 47,XX, 21+
sau 47, XY,21+).
 2

2. Translocatie dezechilibrata (un alt cromozom autozomal, obisnuit cromozomul 14 are atasat un
fragment de cromozom 21) in 3% - 4% din cazuri la care in 25 % (0,75 – 1 % din total ) se regaseste un
parinte purtator al unei translocatii balansate (echilibrate).
3. Mozaicism 1-2 % - defect de segregare postzigotic (linii celulare normale si trisomice)
(ex.: cariotip 46, XX / 47,XX, 21+ sau 46, XY / 47,XY, 21+)

Manifestari clinice
La nou nascuti : cel putin patru trasaturi din cele enumerate mai jos:
Hipotonie musculara
Reflex Moro slab
Hiperlaxitate articulara
Exces de tegument cervical
Profil facial plat
Fante palpebrale oblice in sus
Anomalii auriculare
Bazin displazic
Hipoplazia falangei mijlocii a degetului V (clinodactilie) 60%
Plica simiana

Principalele malformatiile cardiace congenitale asociate cu sindromul Down sunt:

• Canal atrio-ventricular complet si
• DSA tip Ostium primum.
Se poate asocia cu:
• DSV
• DSA tip OS
• Canal arterial persistent
• Tetralogie Fallot
Manifestarile clinice la sugar includ:
• Facies caracteristic cu:
▪ radacina nasului aplatizata
▪ epicantus bilateral
▪ protruzia limbii
▪ urechi mici rotunde
▪ occiput aplatizat
▪ fontanele largi, persistente
La copil si adult retardul mental este prezent in toate cazurile in grade diferite de severitate.

Diagnostic rapid (≤24 hours) - FISH (pentru mosaicism in perioada neonatala)

Cariotip (inclusiv la FISH +) - pentru translocatii rare, la toate cazurile cu diagnostic prenatal pentru a
confirma tipul de trisomie)

Boli asociate (Comorbiditati)

Hiperbiluribinemie, reactii leucemoide (rar), policitemie, procese mieloproliferative tranzitorii
Boli autoimune : DZ1, Boala celiaca, Tiroidita autoimuna
Disfunctii immunologice: hepatita B (! Vaccinare)
Dementa presenila la adult (Alzheimer)
Surditate Anomalii hematologice (4% - 10%) (reactie leucemoida sau)
Diagnostic pozitiv postnatal sugerat de fenotipul caracteristic si confirmat prin examen citogenetic

Tratament
Suport medical si social (boala incurabila)
 3

Evolutie: Tonus muscular – ameliorare cu varsta

Prognostic
Durata de viata: 50 - 60 ani.
Cauza majora de mortalitate precoce: MCC
Mortalitatea prin boli respiratorii (pneumonia) mai frecventa decat in randul populatiei generale

Screeningul prenatal combinat al aneuploidiei este recomandat in primele 19 saptamani de sarcina

indiferent de varsta mamei.
Se calculeaza in functie de: 1. riscul asociat varstei materne (mai mare dupa varsta de 30 de ani);
2.translucenta nucala la examinarea ecografica (morfologia fetala); 3. concentratiile serice materne reduse
ale gonadotropinei corionice umane (hCG) (human chorionic gonadotropin) si ale proteina plasmatice A
(PPA) asociata cu sarcina, estriolului neconjugat, alpha fetoproteinei (AFP) si concentratia Inhibinei serice
Screningul pozitiv impune consiliere de specialitate (pediatru, genetician)

Diagnosticul prenatal se bazeaza pe rezultatul quadruplului test seric matern, modificarile

ultrasonografice reprezentate de: ingrosarea nucala, edem subcutanat generalizat (higroma chistica),
stenoza/ atrezie duodenla, femur scurt.
Suspiciunea de cromozomopatie este confirmata sau infirmata de examenul citogenetic al celulelor fetale
obtinute prin izolare din lichidul amniotic prelevat prin amniocenteza (saptamana 14 -16 )

Trisomia 18 (Sindromul Edwards)

Incidenta: 1/6.000-1/8.000 nou nascuti vii
A doua cromozomopatie autozomala dupa sindromul Down. Frecventa creste cu varsta materna.
Anomalia cromozomiala (citogenetica) este reprezentata de:
• Trisomie 18 omogena in 95 % din cazuri
• Mozaic in 95 % din cazuri
• Trisomie partiala de tipul translocatie (18q) - foarte rar
Consecinte:
• retard mental profund
• incapacitatea de dezvoltare normala a supravietuitorului
• disabilitati fizice
Manifestari fenotipice
Retard de crestere prenatal : G n = 1700 – 1800 gr
Anomalii minore: dismorfism carnio-facial: diametrul bitemporal ingust, urechi malformate, jos inserate,
micrognatie, occiput proeminent, degete suprapuse, unghii hipoplazice, stern scurt, picior ‘in piolet”,
tulburari de alimentatie (nutritie enterala), retard de crestere postnatal (falimentul cresterii ), retard
psihomotor
Anomaliile majore:
- malformatii cardiace : DSV (94%), canal arterial patent (77%), DSA (68%) , malformatie
cardiaca congenitala complexa;
- malformatii renale, cerebrale
Risc de recurenta ≤1% in trisomia 18 completa, mai mare in cazul rearanjamentului structural
cromozomial la unul dintre parinti

Trisomia 13 (Sindromul Patau)

 4

Incidenta: 1/8.000 - 1/15.000 nou- nascuti

Nondisjunctie in prima meioza maternala: trisomie omogena (cromozom 13 suplimentar) in 75 % din
cazuri; translocatie Robertsoniana in 20 % din cazuri

Caracterizat prin dismorfosm facial, malformatii cerebrale (holoprozencefalie, oculare - ciclopie,

cardiace), osoase (aplazia piramidei nazale, polidactilie) si retard psihomotor sever.
Triada patognomonica: microoftalmie, cheilo-palato-schizis, polidactilie postaxiala.
Mortalitate crescuta; media de supravietuire postnatala ~ 2,5 zile. 1/ 20 cazuri au o durata de viata de peste
6 luni.
Consult genetic privitor la riscul de recurenta in familie (> in cazul translocatiilor).

Anomalii cromozomiale gonozomale

( cromozomopatii gonozomale)

Sindromul Turner
Caracterizat prin : limfedem congenital, talie mica, disgenezie gonadala , anomalii congenitale multiple

Incidenta: 1 / 2000 - 2.500 nou- nascuti de sex feminin

Patogeneza
Amorsata de absenta unui intreg cromozom sau a unei parti din cromozomul X
Anomaliile citogenetice caracteristice:
1.Monosomie: 45, X O (tipic) (50 % -70 %)
2.Anomalii structurale ale cromozomului X [ex.izocromozom X: 46, X, i (Xq)  mozaicism ] (25 %)
3.Mozaic: 45, X / 46, XX (pubertate spontana) (15 %)
45, X / 46,XX / 47, XXX ; 45, X / 47, XXX
45, X / 46, X, i (Xq)
45, X / 46, XY (!! gonadoblastom)
Pierderea materialului genetic de la nivelul bratului scurt p sau lung q al cromozomului X determina:
a.anomalii primare ale cartilagiilor de crestere ( prin haploinsuficienta genei SHOX ) si
hipostatura.
b.disgenezie gonadala (gonade fibroase) responsabila de hipogonadismul hipergonadotrop si
retardul de dezvoltare sexuala la varsta pubertatii (cea mai frecventa cauza de amenoree primara).
c. hipoplazia vaselor limfatice  limfedem
d. afectarea primara a scheletului si tesutului conjunctiv

Limfedem fetal (sever, generalizat) determina higroma chistica, goarctatia de aorta.

limfedem fetal discret genereaza unele trasaturi fenotipice: gat palmat, ptoza palpebrala, insertie joasa “in
trident” a parului pe ceafa.
Sindromul Turner trebuie suspectat la orice nou-nascută cu edeme, hipoplazia inimii stangi sau coarctatie
de Ao.

Manifestari clinice - Fenotipul juvenil:

1. dismorfism caracteristic
2. anomalii osoase
3. retard de dezvoltare: staturala, sexuala si cognitiva (IQ = 80 – 90 %) ?
4. malformatii
 5

1 +2. Anomalii osoase (defecte scheletice)

• membre inferioare scurte - disproportie segmentara
• torace scurt (‘in scut”), android, cu diametrul biacromial largit (trapezoid)
• micrognatie (facies triunghiular), palat ingust, arcuat
• gat scurt
• oase meta-carpiene/ tarsiene scurte
• cubitus valgus, scolioza
• genu varum
• deformatia Madelung
Asociaza: mameloane indepartate
nevi pigmentari
3. a. Hipostatura
Trasatură principală a sindromului Turner
Se instaleaza progresiv:
- primii 3 ani : ritm lent de crestere liniara (velocitate redusa) in primii 3 ani de viata
- evidenta in jurul varstei de 4 ani
In absenta tratmentului de promovare a cresterii:
- la 10 ani: talie mica
- la pubertate: “spurt” pubertar absent + intarziere in inchiderea cartilagiilor de crestere
- talia finala mica: 122 -147 cm ( x = 143 cm ; - 20 cm )
b. Retard de dezvoltare sexuala atestat de infantilismul genital, pubertatea absenta, incompleta sau
intarziata, trompe si uter imature, amenoree primara (rareori secundara), infertilitate.
4. Malformatii: a. cardiace prezente la 53 % din cazuri sunt in general anomalii obstructive ale inimii
stangi: - coarctatia de aorta
- bicuspidia valvei aortice
dar si DSA, DSV
b. renale
c. osoase (metacarp IV scurt, brahimetacarpie – in 50 % din cazuri / brahimetatarsie)

Comorbiditati
• Boli autoimune: boala celiaca, DZ1, tiroidita autoimuna, vitiligo
• Hipoplazie unghiala
• Surditate de perceptie
• Glaucom, cataracta

Investigatii paraclinice cu valoare diagnostica

1.Examinari citogenetice
a. Cariograma bandata: (culturi de limfocite) obligatorie postnatal in toate cazurile suspectate sau
confirmate prenatal.
Fenotip minim sugestiv pentru examinarea citogenetica: gat palmat, limfedem sau coarctatie de Ao,
fete cu hipostatura, retard pubertar, dismorfisme sugestive.
b. Alte examinari citogenetice indicate la fete cu semne de virilizare pentru identificarea cromozomului
Y (neidentificat prin cariograma bandata, prezent la 5 – 12 % din cazurile cu sindrom Turner ) care se
asociaza cu risc (10 %) de dezvoltare a gonadoblastomului : FISH, analiza moleculara chromosomal
microarray , cariotip tisular

2. Examinari radiografice si imagistice

a. Radiografia osoasa de mana si antebrat evidentiaza: varsta osoasa inarziata , oase meta-carpiene /
tarsiene scurte, deformatia Madelung, osteopenia.
 6

b. Ultrasonografia de pelvis constata: ovare absente sau de mici dimensiuni, uter hipoplazic,
malformatii la alte niveluri. Ecocardiografia examinare screening obligatorie. Ecografia de vase mari
– screening anual obligatoriu.

3. Dozari hormonale: profil hormonal hipofizo-gonadal caracteristic hipogonadismului

hipergonadotrop dupa varsta de 9 - 10 ani.

4. Alte examinari paraclinice selectate in functie de caz.

Diagnosticul pozitiv poate fi stabilit:

• prenatal (quadruplu screening seric maternal, examen citogenetic, ultrsonografie)
• la nastere pe baza modificarilor fenotipice
• in copilarie sugerat de talia mica
• la varsta pubertara sugerat in plus de lipsa de dezvoltare sexuala (infantilism genital) si / sau
amenoreea primara
• la varsta adulta (38 %) pe baza evaluarilor paraclinice

Diagnostic diferential
1. Disgenezia gonadala mixta
2. Disagenezia gonadala pura
3. Sindrom Noonan

Tratamentul sindromului Turner

1. tratament de promovare a cresterii: rhGH (hormon de crestere uman recombinant) de la 2 - 4 ani
2. substitutie hormonala: Estrogenica la 11-12 ani pe o durata de 2 ani apoi estro-progesteronica la
fetitele cu talie normala pentru varsta
3. mod de viata activ: sport
4. suport psihologic

Evolutia
Dependenta de severiatea malformatiilor, precocitatea diagnosticului, momentul initierii si modalitatea
terapeutica, calitatea monitorizarii
Riscuri corelate cu disectia de aorta (1 – 2 %), fracturi (osteopenie, osteoporoza la adult),
gonadoblastom, ateroscleroza precoce, boli neuro-degenerative.
Factorii predispozanti pentru disectia de Ao: HTA, bicuspidia valvei Ao, dilatarea emergentei Ao.

Sindrom Klinefelter
Patogeneza cromozom X suplimentar la un subiect de gen masculin (cariotip normal 46, XY) ….
47,XXY
• Disgenezie testiculara – microorhie
• Talie inalta
• Retard pubertar (hipogonadism hipergonadotrop), azospermie, infertilitate
• Ginecomastie
• Tulburari de comportament.