Osteogeneza imperfect

Osteogeneza,

caracteristic

comun

motenit

sau dobndit

demonstreaz fragilitatea sistemului osos i susceptibilitatea fracturilor la

nivelul oaselor lungi sau compresii vertebrale la traumatisme nesemnificative
sau uoare. Osteogeneza imperfect sau boala oaselor de sticl, cea mai
comun cauz genetic a osteoporozei, este o boal ce afecteaz esutul
conjunctiv n general. Diversitatea osteogenezei imperfecte este extrem de
larg, variind de la forme letale n perioada neonatal, la forme uoare n
care diagnosticul se pune ntmpltor n cazul unui adult.

Etiologie:
ntregul

tablou

clinic

al

osteogenezei

imperfecte

se

datoreaz

defectelor structurale sau cantitative ale tipului I de colagen. Tipul I de

colagen este componenta principal a matricei extracelulare a oaselor i
pielii. 10% din cazuri nu au un defect molecular al tipului I de colagen, dar nu
pot fi identificate din punct de vedere clinic de osteogeneza imperfect.
Cteva din aceste cazuri au un colagen normal din punct de vedere biochimic
i probabil reprezint cazuri de heterogenitate. Alte cazuri au colagen foarte
modificat i prezint displazie sever sau letal, fiind asemntoare cu
osteogeneza imperfect. Aceste cazuri sunt cauzate de mutaii recesive ale
enzimei ce modific colagenul, numit prolil 3- hidroxilaza 1 (codat de
LEPRE 1), gena de pe cromozomul 1p34.1 sau proteina asociat CRTAP.

Epidemiologie:
Osteogeneza imperfect este o boal autosomal dominant, care
afecteaz toate rasele i etniile. Incidena bolii detectate n copilrie este de
1 la 20.000 de cazuri.

Patologie:
Mutaiile

structurale

ale

colagenului

ce

cauzeaz

osteogeneza

imperfect se traduc printr-o afectare global a osului. Matricea osului

1

conine fibrile de colagen tip I anormale si nivele crescute de colagen de tip

III i V. n plus, proteinele noncolagenice ale matricei osoase sunt de
asemenea reduse. Cristalele de hidroxiapatit depozitate n matrice sunt slab
aliniate n lungul axei fibrilelor.

Patogenez:
Tipul I de colagen este un heterotrimer compus din 2 lanuri 1 (I) i un
lan 2 (I). Lanurile sunt sintetizate ca i molecule procolagene cu extensii
globulare scurte la ambele capete ale helixului central. Domeniul helixului
este compus din repetri nentrerupte ale secvenei Gly-X-Y, unde Gly este
glicina, X este prolina i Y este hidroxiprolina. Prezena glicinei la fiecare al
treilea segment este crucial n formarea helixului.
Defectele structurale ale colagenului sunt de dou tipuri: 80% sunt
mutaii punctiforme, cauznd substituii ale glicinei cu ali aminoacizi i 20%
sunt

defecte

singulare

ale

despririi

exonilor.

Tipul

clinic

uor

al

osteogenezei imperfecte are un defect cantitativ pe alela 1(I). Aceti

pacieni produc o cantitate redus de colagen normal.
Substituiile glicinei n 2 lanuri au o relaie diferit ntre genotipfenotip. O treime dintre mutaiile lanului 1 sunt letale, n special
substituiile care ncarc unul dintre lanuri i care destabilizeaz helixul.
Dou regiuni letale sunt n alinierea carboxilului al treilea al lanului 1(I).
Substituiile glicinei n lanul 2 (I) sunt n general nonletale. Mutaiile letale
apar n 8 regiuni de-a lungul lanurilor care leag proteoglicanii de matrice, la
nivelul fibrilelor, care sunt cel mai nalt grad structural al colagenului.
n mod normal osteogeneza imperfect este o boal autosomal
dominant. Cteva recurene familiale sunt cauzate de mozaicismul prinilor
pentru mutaiile dominante ale colagenului. Un mic procentaj din cazurile
asemntoare cu osteogeneza imperfect sunt defecte recesive n complexul
proteinelor responsabile de prolil 3- hidroxilaza tipului I de colagen.

Tipuri clinice:

Osteogeneza imperfect are o triad: 1) oase fragile; 2) sclere albastre;

3) surditate precoce. A fost divizat n dou: congenital detectabil la
natere i tardiv detectat trziu n copilrie. Clasificarea Sillence divide
osteogeneza imperfect n 4 tipuri bazate pe criterii clinice si radiologice.
Tipul I (uoar)
Tipul I se caracterizeaz prin sclere albastre, fracturi recurente n
copilrie i surditate presenil (30-60 %). Att tipul I, ct i tipul IV sunt
divizate n subtipurile A i B n funcie de prezena (B) sau absena (A) a
dentinogenezei imperfecte.
Tipul II (letal n perioada neonatal)
Aceti copii pot s se nasc prematur sau mor n primul an de via.
Greutatea la natere i lungimea sunt mici pentru vrsta gestaional. Se
caracterizeaz printr+o fragilitate extrem a scheletului i a esutului
conjunctiv. Se produc multiple fracturi intrauterine ale oaselor lungi.
Membrele sunt scurte i ncurbate, picioarele sunt n abducie, n unghi drept
fa de corp

,, poziia picioarelor de broasc. Multiplele fracturi costale

dau aspectul de torace mic, ce contribuie la insuficiena respiratorie. Craniul

este mare pentru corp, cu fontanelele anterioar i posterioar mari. Sclerele
sunt gri-albstrui nchis.
Tipul III (deformare progresiv)
Aceasta este cea mai sever form nonletal din care rezult o
dizabilitate fizic important. Greutatea i lungimea la natere sunt la limita
inferioar a normalului. Fracturile apar de obicei n uter.Pacienii prezint
macrocefalie i fa triunghiular. Postnatal fracturile apar la traumatisme
nesemnificative i se vindec cu diformiti. Deformarea sternului este
frecvent, la fel i scolioza, respectiv compresiile vertebrale. Toi pacienii au
o statur extrem de mic. Sclerele variaz de la albe la albastre.
Tipul IV (moderat de sever)
Pot prezenta la natere fracturi aprute n uter. Pot prezenta fracturi
recurente dup mobilizare. Cei mai muli necesit intervenii ortopedice, dar
reuesc s aib o via social i s-i ndeplineasc sarcinile obinuite. Rata
3

fracturilor descrete dup pubertate. La radiografie se observ osteoporoz i

au compresii vertebrale. Au o statur moderat de mic. Sclerele pot fi
albastre sau albe.
Tipul V (calus hiperplastic), tipul VI (defect de mineralizare),
tipul VII (autosomal recesiv)

Paraclinic :
Diagnosticul este confirmat de studii biochimice ale colagenului sau
secvenierea ADN, utiliznd culturi de fibroblati din biopsie cutanat sau
secvenierea ADN din leucocite.

Complicaii:
Mortalitatea

se

datoreaz

cauzelor

cardiopulmonare.

Pneumonii

recurente, scderea funciei pulmonare i cord pulmonar sunt ntlnite

frecvent. Complicaiile neurologice includ invaginaia bazilar, compresia
creierului, hidrocefalie i siringomielia.

Tratament :
Nu exist tratament pentru osteogeneza imperfect. Pentru cazurile
nonletale o reabilitare fizic permite copiilor s obin un nivel funcional mai
mare dect tratamentul ortopedic individual.
Tratamentul cu calciu i cu suplimente de fluor sau calcitonin nu
mbuntesc osteogeneza imperfect. Hormonii de cretere mbuntesc
histologic osul la copiii ce rspund la tratamentul hormonal (tipul I i IV). O
cur de tratament cu bifosfonai ofer cteva beneficii. Bifosfonaii scad
resorbia osoas a osteoclastelor.

Prognostic :
Pacienii cu osteogeneza imperfect tipul II mor n primele luni sau m
primul an de via. Cei cu tipul III mor din cauze pulmonare n copilrie.
Tipurile I i IV pot avea o durat normal de via.

Sfat genetic :
4

Este o afeciune autosomal dominant, riscul de a avea descendeni

afectai este de 50%. Severitatea copilului afectat este la fel de sever cu a
printelui. Riscul recurent de a avea un al doilea copil cu osteogenez
imperfect, la un cuplu neafectat este de 5-7%, aceasta este ansa din punct
de vedere statistic ca unul din prini s aib un mozaicism. Dac testele
genetice gsesc un printe purttor de mozaicism, riscul recurenei poate fi
mai mare de 50%.