UNIVERSITATEA DE VEST “ VASILE GOLDIŞ” ARAD

FACULTATEA DE MEDICINĂ DENTARA

SISTEMUL GENETIC MITOCONDRIAL. BOLILE

MITOCONDRIALE

Coordonator:
Șef.Lucr.Dr. Pribac Ciprian

Student: Cifor Radu-George

Specializare: Medicină Dentara
An: I Grupa: 2

2020
 CUPRINS

1. GENERALITĂȚI

2. ADN MITOCONDRIAL

3. BOLILE MITOCONDRIALE

4. CLASIFICAREA BOLILOR MITOCONDRIALE

5. PATOLOGIE . ASPECTE CLINICE

6. TRATAMENT. STRATEGII DE TERAPIE GENICĂ

7. CONCLUZII

8. BIBLIOGRAFIE
 1.GENERALITĂȚI

Mitocondria este un organit înalt specializat, poate unul dintre cele mai extraordinare
componente ale complexului celular. Ele mai sunt denumite și „uzinele energetice ale
celulei” deoarece conțin enzime oxido-reducătoare necesare respirației. Respirația produce
energia necesară organismelor , iar această energie este utilizată ca și componentă a
diferitelor reacții de o importanță majoră cum e: sinteza de ATP, transportul activ prin
membrane sau mișcarea flagelilor la bacterii.

Matricea conține genomul mitocondrial și un amestec de enzime care participă la

reacțiile metabolismului oxidativ: degradarea oxidativă a glucozei și a acizilor grași care
reprezintă sursa principală de energie în celulele animale. Glicoliza are loc în citosol dar mai
apoi piruvatul este transportat în mitocondrie , unde prin oxidarea completă pană la dioxid de
carbon , produce energie utilă (ATP).

2. ADN-ul MITOCONDRIAL

Pe langă genomul mitocondrial , mitocondria conține un sistem genetic propriu, care

este complet separat de restul celulei, fiind reprezentat de molecule de ADN circular de
aproximativ 16 kb ce codifică un număr mic de proteine, ARNr și ARNt.(Fig.1)

Figura 1
 ADN-ul mitocondrial , ca și cel nuclear poate fi modificat prin mutații, iar frecvența
mutațiilor ADN-ului mitocondrial este mai mare decât frecvența mutațiilor ADN-ului nuclear
deoarece :

• ADN-ul mitocondrial nu este protejat de proteine

• sistemul de reparare al ADN-ului mitocondrial este mai puțin eficace

• Mitocondriile sunt producătoare de radicali liberi ai oxigenului ce determină leziuni

ale ADN-ului mitocondrial

3. BOLILE MITOCONDRIALE

Bolile mitocondriale sunt boli ereditare rare, cu debut precoce și evoluție rapidă,
progresivă, determinate de disfuncții ale lanțului respirator mitocondrial. Manifestările clinice
sunt importante la nivelul organelor cu un consum energetic ridicat : encefalopatie , tulburări
neuro-musculare, tulburări cardiace , hepatice , metabolice.

Mutațiile survenite intr-o singură moleculă nu au efect fenotipc deoarece fiecare

mitocondrie conține mai multe molecule de ADN , iar la rândul ei , fiecare celulă conține sute
de mitocondrii. Manifestările clinice ale bolii apar însă atunci când producția de energie este
afectată prin propagarea unui ADN mutant în urma diviziunilor celulare multiple . În funcție
de proporția de molecule mutante , de pregnanța acestei heteroplasmii de ADN celular si
ADN mutant, manifestările pot fi mai grave , progresive și uneori letale .

Frecvența , diversitatea clinică și complexitatea disfunțiilor mitocondriale

constituționale sau dobândite , au fundamentat o disciplină nouă de patologie umană numită
generic: medicină mitocondrială. Au fost descrise peste 200 de fentotipuri patologie atribuite
alterării genetice a duncției mitocondriale care, deși au manifestări variate , prezintă o
trăsătură comună , expusă în paragraful anterior și anume: deficitul balanței energetice.

Termentul de boli mitocondriae se referă, de obicei, la fenotipuri patologice

preponderent neuro-musculare , produse de mutații constituționale ale ADNmt sau ale
genelor nucleare care codifică proteinele mitcondriale. Acestea, trebuie diferențiate de
acumularea, în timp , a unor mutații somatice dobândite ale acelorași gene. Aceste
disfuncțiic, care produc declinul producției de ATP și perturbarea unor funcții celulare , au
fost descrise în procesul de senescență precum și în diferite boli comune cum ar fi: unele boli
neuro-degenerative , diabetul zaharat de tip 2 , cardiomiopatiile dilatative , cancerul ,
epilepsia , obezitatea etc. De asemenea, trebuiesc difențiate și de disfuncțiile mitcondriale
secundare , produse de acțiunea unor factori externi ( toxine , medicamente , infecții virale ).

Este imperios necesar , recunoașterea și diagnosticarea corectă a acestor tipuri de

maladii în contextul unui spectru simptomatic foarte larg și a unei mari variabilități
individuale de manifestare și severitate . Testul decisiv de diagnostic îl constituie însă analiza
moleculară a ADN mt .

4.CLASIFICAREA BOLILOR MITOCONDRIALE

Bolile genetice mitocondriale se împart în urmatoarele categorii:

1. Boli cauzate de mutații punctiforme în genele ce codifică pentru peptide
2. Boli determinate de mutații punctiforme în ARNmt
3. Boli determinate de deleții în genele ADNmt
4. Boli determinate de mutații ale unor gene din ADN nuclear care intervin în
controlul functionalității ADNmt.
Toate aceste boli, la rândul lor se subîmpart în:
 calitative - datorate unor multiple deleții ale ADNmt
 cantitative - datorate scăderii pâna la epuizare a populațiilor de mitocondrii din
țesuturile bolnave.
Identificarea bolilor ADNmt se face pe bază de diagnostic molecular și prin analiza
arborilor genealogici.

Boli mitocondriale rezultate din mutații punctiforme ale ADNmt

Neuropatia optica ereditara Leber (LHON) este caracterizată printr-o rapidă pierdere
bilaterală a vederii centrale, prin degenerarea nervului optic la mijlocul sau sfârșitul vieții. De
asemenea este prezentă și aritmia cardiacă. Invariabil, indivizii afectați sunt înrudiți pe linie
maternă și 85%s unt de sex masculin (aceasta înclinație spre un anumit sex nu este înteleasă).
A fost asociată cu această maladie (LHON), prezența unei mutații de sens greșit (missense) în
subunitatea 4 a complexului I (la nucleotidul 11.778 din ADN), convertind astfel Arg la His.
Boli determinate de mutații punctiforme în ARNt mt.
În principiu, mutațiile punctiforme în ARNr mt sau ARNt mt ar putea avea efect de reducere
a eficienței sintezei proteice, deci conduce la o cantitate subnormală de enzime ale lanțului
respirator.
 Tranziția A--->G în gena pentru ARNtLys mt, este asociată cu sindromul MERRF
(myoclonic epilepsy and ragged red fiber disease) – epilepsia mioclonică asociata cu
fibre musculare roșii rupte. Acest sindrom este caracterizat de anomalii ale SNC
(epilepsie, surzenie, demență) și deficiențe ale funcționalității mușchilor striați și cardiac
asociate cu apariția mitocondriilor anormale în microscopie electronică. Severitatea si tipul
simptomelor variază substanțial într-un pedigree, care implică heteroplasmia ADN mutant.
O altă maladie determinata de mutații punctiforme în ARNtmt este encefalopatia
mitocondrială asociată cu acidoza lactică (MELAS). Bolnavii pot manifesta o mare
varietate de anomalii clinice, dintre care cele mai frecvente sunt: surditatea, hipostatura,
convulsii, stări de vomă, amauroza centrală, calcificări în ganglionii bazali și prezența
fibrelor musculare roșii în lambouri. Mutația se realizează la nivelul nucleotidului 3243
în ARNtLeu în 80% din cazuri și constă într-o tranziție A –> G.

Boli mitocondriale produse prin deleții unice ale ADNmt

Bolile mitocondriale, cum sunt miopatiile asociate cu retinopatii și surditate sau

sindromul Kearns-Sayre sunt rezultatul unor deleții mari care cuprind segmente de 2.0 pâna
la 7.0 Kb. Ca urmare, aceste deleții conduc la eliminarea a numeroase gene, cel mai des
eliminate fiind cele pentru ARNt si ARNr. Acest sindrom este caracterizat de o varietate de
simptome neuromusculare, incluzând paralizia mușchilor oculari, retinopatie pigmentară și
demență.

5.STRATEGII DE TERAPIE GENICĂ

Corectarea sau suplinirea prin metode de terapie genică a defectelor din ADNmt
vizează diferite abordări:
 Înlocuirea genelor mitocondriale mutante cu gene normale inserate în genomul
nuclear. Procedura presupune convertirea prin mutageneza dirijată a codonilor eretici în
cuvinte ale codului universal. Gena este apoi amplasată într-un vector și transferată prin
intermediul acestuia în genomul nuclear. Produsul proteic sintetizat în citoplasma este cuplat
cu o secvență de sortare care îl întroduce în mitocondrii unde va funcționa compensând
deficitul creat de mutația patologică.
 Importul în mitocondrii a unei proteine cuplate cu gene ADNmt care codifică lanțuri
polipeptidice sau molecule de acizi nucleici (ARNt, ARNr). Importul în mitocondrii este
asigurat prin atașarea semnalului de stocare. Prin această tehnică s-a reusit transferul în
mitocondrii al unor segmente de ADNmt cu lungimi cuprinse între 0,3-3 kb.
 Eliminarea moleculelor ADNmt mutante prin blocarea specifica a replicarii
În această metodă se utilizează oligonucleotidele antisens care, fixându-se pe secvența
alterată, fac imposibila replicarea moleculei in care se află mutația, fară a afecta replicarea
moleculelor normale.

6.CONCLUZII

ADNmt a fost secvențializat în întregime la mai multe specii. La om, el conține

16569 p.b. Cele mai multe mitocondrii au cam 5-10 copii de ADNmt. (Fig.2)

ADNmt 16569 b.p.

Figura 2

Controlul genetic al funcțiilor mitocondriale este exercitat de componentele proprii ale

ADNmt, dar și de gene ale ADN nuclear, împreună cooperând la realizarea structurii și
funcționării normale a mitocondriilor.
Frecvența cu care se produc mutațiile la nivelul genelor ADNmt este mult mai mare
decât la nivelul genelor ADN nuclear. ADNmt fixează mutațiile de aproximativ 10 ori mai
rapid decât genele nucleare.
 Mutațiile neutre sunt lipsite de consecințe fenotipice importanteși deci asupra lor nu
se exercită presiunea selecției naturale. În general, mutațiile neutre rezultă prin substituții
mononucleotidice în poziția a 3-a a tripletelor codificatoare sau în regiunea necodificatoare.
Mutațiile avantajoase: se consideră că variantele care, realizând o cuplare strânsă a
respirației cu fosforilarea oxidativă, reduc reducția de caldură și o cresc pe cea de ATP, fiind
favorabile vieții la tropice și Ecuator. Invers, mutațiile care relaxează cuplarea,
intensificând termogeneza, ar fi avantajoase în regiunile arctice. Posibil ca selecția naturală să
fi operat reținând, atunci când s-a realizat migrarea populațiilor între Ecuator și poli, mutațiile
optime pentru anumite condiții climatice și să le elimine pe cele neadecvate.
Mutațiile detrimentale conduc la apariția unor manifestări clinice a căror severitate
diferă în funcție de gradul heteroplasmiei, tipul celulelor care le poartă și gena afectată.

Figura 3. Cauzele disfuncțiilor mitocondriale

( îmbatrânirea, zahărul , sedentarismul, toxine și radiații, stres , lipsă somnului, inflamația și

hiperglicemia , deficit de nutrienți, predispoziție genetică )
 BIBLIOGRAFIE

1. 1.Ardelean A, Pribac G.C. Biologie celulară și moleculară. “Vasile Goldis “

University Press. Arad,2010.

2. 1. Molecular Biology of the Cell,by Bruce Albert’s, Dennis Bray, James Watson, and
JulianLewis

3. 2. Koopman WJ, Willems PH, Smeitink JA. Monogenic mitochondrial disorders. N

Engl J Med. 2012 Mar 22;366(12):1132-4

4. 3.Covic M, Ştefănescu D, Sandovici I. Genetica medicală. Ed. 2. Editura Polirom.

Iaşi, 2011

5. 4.https://www.viata-medicala.ro/ars-medici/genomul-mitocondrial-si-implicarea-
mitocondriilor-in-patologia-umana-5066

6. https://ro.wikipedia.org/wiki/ADN_mitocondrial

7. https://www.viata-medicala.ro/ars-medici/medicina-mitocondriala-5103