Cuprins

1. Ce reprezinta mitocondria?
2. Ce este boala mitocondriala?
3. Caracteristici generale
4. Diagnostic
5. Conseliere genetica
6. Tratament
7. Sindromul melas
8. Sindromul Leigh
Ce este mitocondria?

Mitocondriilesuntorganite
celularentlnite n toate tipurile
deceluleeucariote (organite comune). Ele
mai sunt denumite i uzinele energetice
ale celulei, deoarece conin enzime
oxido-reductoare necesare respiraiei.
Respiraia produce energia necesar
organismelor, iar aceast energie este
nmagazinat n moleculele deATP.
Mitocondriile au material genetic propriu -
ADN-ul mitocondrial - care conine
informaia genetic necesar pentru
sinteza enzimelor respiratorii.
Structura mitocondriei
Mitocondriile au forma unor
vezicule alungite, sunt organite
sferice, ovale sau sub form de
bastonae.
Mitocondriile sunt formate din:
membran dubl: membran
intern cu pliuri - tubului sau
creste; membran extern neted;
un sistem de criste mitocondriale
(pliurile membranei interne pe
care se afl enzime oxido-
reductoare);
substan fundamental (matrix =
matrice ce conine
ribozomi,ADN,ARN, enzime oxido-
reductoare).
Evolutie Rolul
Mitocondriile se Mitocondriile au
formeaz prin diviziune. urmtoarele roluri:
Genele din ADN-ul lor respiraie celular
se transmit ereditar, pe
linie matern (aceast ereditate
ereditate se numete extranuclear
matern. Mitcondriile fosforilare oxidativa
sunt transmise
sinteza de ATP
descendenilor odat cu
citoplasma oosferei.
 Ce sunt bolile
mitocondriale
Bolile mitocondriale sunt determinate
de mutatii in genomul mitocondrial
care afecteaza producerea de
energie in muschi si nervi; ele au un
rol important in imbatranirea
celulara. Se cunosc in prezent 60 de
boli mitocondriale, majoritatea rare.
Genomul mitocondrial
Celulele umane contin intre
500 si 2000 de mitocondrii,
fiecare din aceste organite
avand in alcatuirea ei 2-10
molecule de AND dublu
catenar.
Cele doua catene de AND se
deosebesc prin continutul
lor in baze azotate: una
dintre ele este bogata in
guanina (lantul greu H), in
mod corespunzator, catena
complementare are un
continut inalt de citozina
(lantul usor L).
ADNmt nu formeaza complexe cu histonele,
de aceea ADNmt este deosebit de
vulnerabil la actiunea agentilor mtageni.

Mitocondriile nu poseda sisteme eficiente

de reparare a AND si ca atare, erorile
inerte replicarii, precum si leziunile
produse accidental, raman in marea lor
majoritate necorectate si se acumuleaza
in genom sub forma de mutatii.
Mutatiile ADNmt

In genomul mitocondrial au fost

identificate diferte tipuri de mutatii:
substitutii, deletii si insertii ale unei singure
perechi de nucleotide (mutatii
punctiforme),
precum si deletii, duplicatii si rearanjari
interesand secvente cu lungimi de sute sau
mii de nucleotide.
 Mecanismele producerii acestor alterari nu
difera de cele prin care sunt generate
mutatiile genomului nuclear.

Erorile replicarii se fac raspunzatoare de

aparitia mutatiilor spontante;

Leziunile AND provocate de agentii din

mediul intern sau extern formeaza
categoria mutatiilor induse.
 Mutatiile neutre sunt lipsite de
consecinte
fenotipice importante si ca atare asupra
lor
nu se exercita presiunea slectiei naturale.
Aceste mutatii rezulta prin substitutii
mononucleotidice in pozitia a treia a
tripletelor codificatoare sau in regiunea
necodanta (bucla D).
 Mutatiile detrimentale conduc la aparitia
unor manifestari clinice a caror severitate
difera in functie de gradul heteroplasmiei,
tipul celulelor care le poarte si gena
afectata.
Depletia mitocondriala se refera la
reducerea drastica (uneori cu 98%) a
cantitatii de ADNmt. Depletia se produce, de
regula intr-un singur organ, caruia ii
deterioreaza profund si ireversibil
capacitatea functionala.
Transmiterea la
descendenti
a Mutatiile
mutatilorproduse inADNmt
genele mitocondriale
se transmit exclusiv pe linie materna,
spermatozoizii nu contribuie cu citoplasma lor
la formarea zigotului. Toate cele aproximativ
200.000 de mitocondrii prezente in
citoplasma zigotului apartin ovulului.
Viitorul organism va avea doar mitocondrii
materne.
 Mamele isi transmit genotipul
mitocondrial
copiilor de ambele sexe, dar numai ficele
il vor transmite generatiei urmatoare.
In cazul in care femeia purtatoare are
numai descendenti de sex masculin,
mutatia
va fi eliminata din populatie deoarece
barbatii nu pot asigura propagarea ei in
succesiunea generatiilor.
 Manifestarile clinice
ale afectiunilor
mitocondriale
Principalele elemente care sugereaza
implicarea alterarii functiilor
mitocondriilor in
etiopatogenia unei boli sunt:
caracterul necoerent al asocierii
semnelor si simptomelor clinice;
debutul precoce si evolutia rapid
progresiva;
 modificari recurente survenite in
tabloul clinc cu ocazia unor infectii
(ameliorari, agravari);
prezenta in tabloul clinic al bolilor
comune a unor combinatii de trasaturi
atipice, inexplicabile;
afectarea concomitenta a cel putin 3
organe care nu au in comun nici
originea embriologica si nici functiile
biologie.
Boli mitocondriale
Principalele tipuri de boli mitocondriale
sunt:
Sindromul MELAS;
Boala Alzheimer cu debut tardiv.
Sindromul Leigh
Sindromul Kearns-Sayre (KSS)
Neuropatia ereditara Leber
 Sindromul MELAS (Mitochondrial
myopathy, Encephalopathy, Lactic
acidosis,
Stroke-like episodes) este o boala multi
sistemica si prezinta o ampla varietate de
anomalii:
Hipostatura;
Surditate;
Convulsiile generalizate;
Episoade de voma;
Cauze si factori de risc
Sindromul Melas este cauzat de mutatii ale genelor
AND-ului mitocondrial:
MTTL1: , MTTQ, MTTH, MTTK, MTTS1, MTND1, MTND5,
MTND6, MTTS2.
-Unele dintre genele care codeaza proteinele
dehidrogenazei NADH
- Genele care codeaza tranferul ARN-ului mitocondrial
specific,afectind capacitatea mitocondriilor de a
sintetiza si a produce energie.
- Sindromul Melas este mostenit pe linie materna,mai rar
conditia este rezultatul unei noi mutatii intr-o gena
mitocondriala,si apare la persoane fara istoric familial
de sindrom Melas.
Diagnostic
Studii de laborator
Acidul lactic seric,acidul piruvic
seric,acidul lacti si piruvic din
LRC
In general acidoza lactica nu
duce la acidoza metabolica
sistemicasi poate fi absenta
la pacienti cu afectare severa
a sistemului nervos.
Analiza mutatiilo
ADNmitocondrial in singe
musch scheletic,foliculi
pilosi,mucoasa bucala si
sediment urinar.
Studii imagistice
Scanarea RMNsi CT a capului arata
elementele unui infacrt cerebral.Pot fi
prezente atrofia cerebrala si
calcificarile.Calcificaril ale ganglionilor
bazali similare cu cele ragasite in
sindromul Liegh.
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET
Spectografia prin rezonantamagnetica a
protonilor(H-MRS)este folosita pentru
a identifica anomaliile
metabolice,incluzind raportul lactat
creatina in muschi sau creier si raport
scazut N-acetilasparat creatina.
Ecocardiografia,Electroencefalografia,Ele
ctrocardiografia
Biopsia musculara.
Tratament
In sindromul MELAS sunt disponibile diferite masuri de sustinere
,desi nici un trial controlat nu le-a demonstrat eficacitatea.Beneficiile
de lunga durata a modificarilor alimentatiei sunt necunoscute. Pot fi
observate ameliorari la unii pacienti asociate cu hidratatea si
nutritia.
Au fost lfolosite urmatoarele medicamente:
Coenzima Q10
Menadiona(vitamina k3),filoquinona(vitamina k1) si ascorbatul au
fost folosite pentru a dona electroni citocromului c cu ameliorari ale
anomaliilor clinice si metabolice.
Riboflavina si nicotinamida a fost raportata a ameliora functia
emzimelor lantului respirator.
Monohidratul de creatina creste forta musculara
Administratea de L-arginina in timpul perioadelor acute pentru a
reduce leziuni cerebrale,prin vasodilatare anormala dupa scaderea
oxidului nitric.
Sindromul Leigh

Boala Leigh sau encefalopatia necrotizanta subacuta,este

o conditie neurometabolica rara care afecteaza
sistemul nervos central.
Este o conditie ereditara care efecteaza de obicei copii
intre virsta de 3 luni si 2 ani ,iar in cazuri mai rare
adolescentii sau adultii.
Boala este cauzata de mutatiile AND-ului mitocondrial sau
AND-ului nuclear (gena SURF1 si unii factori COX) care
determina dereglarea aptitudinilor mototii si eventual
decesul.
Cea mai frecventa mutatie are loc in gena MT-ATP6,MT-
TL1, MT-TK, MT-TW, MT-TV, MT-ND1, MT-ND2, MT-
ND3,MT-ND4, MT-ND5,MT-ND6,si MT-CO3.
Modul de transmitere

Cel mai adesea este mostenit prin modelul

autosomal recesiv ,adica ambele copii ale
genei din fiecare celula au mutati.Acest
model se aplica genelor continute in AND-
ul nuclear.Parintii unui individ cu o conditie
autosomal recesiva poarta fiecare o copie a
genei mutante ,dar nu prezinta semne si
simtome ale conditiei.
La 25% din indivizi afectati conditia este
mostenita prin modelul mitocondrial sau
matern.
Diagnostic
Studii de laborator
Nivelul ridical al lactului si
piruvatului in singe cu sau fara
acidemie lactica sugereaza o
eroare ereditara a metbolismului
mitocondrial.
Analizele serice si ale acizilor
amino serici arata hiperalanimie.
Deficitul emzmei E3 determina
cresterea acizilor amino cu lant
ramificat in ser si a alfa-
cetoglutaratului in ser si urina
Activitatea piruvat dehidrogenazei
poate fi verificata pe leucocite si
fibroblaste prelevate.
Studii imagistice
RMN-ul efectuat imediat dupa
nastere poate arata dilatarea
ventriculilor ,atrofia
cerebrala,hidrancefalie,absenta
completa sau patiala a corpului
calos.
RMN-ul efectuat la copii cu
simtome neurologice progresive
pot evidentia leziuni cistice
simetrice si glioza cortexului
,ganglionilor bazali sau a
cerebelului sau hipomielinizare
generalizata
Spectografia prin rezonanta
magnetica.
Tratamentul

Tratamentul care stimuleaza direct complexul

emzimatic piruvat dehidrogenaza previne
agravarea acuta a sindromului.
Siplimentarea cofactorului cu tiamina,carnitina
si acid lipoic este standartul terapiei
medicale.unele date arata ca dozele mari de
tiamina pot fi mai eficiente in unele mutatii
mitocondriale.
dietele cetogene au raport restrictiv de
carbohidrati au fost folosite pentru a controla
acidoza lactica der cu succes minim.
Multumesc pentru
atentie