Boli genetice mitocondriale

Bolile mitocondriale sunt determinate de mutatii in genomul mitocondrial care afecteaza producerea de energie in muschi si nervi; ele au un rol important in imbatranirea celulara. Se cunosc in prezent 60 de boli mitocondriale, majoritatea rare.

Genomul mitocondrial
Celulele umane contin intre 500 si 2000 de mitocondrii, fiecare din aceste organite avand in alcatuirea ei 2-10 molecule de AND dublu catenar.

Cele doua catene de AND se deosebesc prin continutul lor in baze azotate: una dintre ele este bogata in guanina (lantul greu H), in mod corespunzator, catena complementare are un continut inalt de citozina (lantul usor L).

ADNmt nu formeaza complexe cu histonele, de aceea ADNmt este deosebit de vulnerabil la actiunea agentilor mtageni. Mitocondriile nu poseda sisteme eficiente de reparare a AND si ca atare, erorile inerte replicarii, precum si leziunile produse accidental, raman in marea lor majoritate necorectate si se acumuleaza in genom sub forma de mutatii. ADNmt este lipsit de introni, exceptand un segment de aproximativ 1000 pb in care se afla orginea replicarii lantului cat si promotorii transcrierii ambelor catene; intreaga secventa de AND este copiata in molecule functionale de ARN.

In genomul mitocondrial se alfa doar 37 de gene, toate participa prin produsii lor la constituirea lantului respirator, format din peste 100 de polipeptide.

Genele mitocondriale codifica 22 de tipuri de ARNt, doua tipuri de ARNr si 13 polipeptide.

Mutatiile ADNmt
In genomul mitocondrial au fost identificate diferte tipuri de mutatii: substitutii, deletii si insertii ale unei singure perechi de nucleotide (mutatii punctiforme), precum si deletii, duplicatii si rearanjari interesand secvente cu lungimi de sute sau mii de nucleotide.

Mecanismele producerii acestor alterari nu difera de cele prin care sunt generate mutatiile genomului nuclear.

Erorile replicarii se fac raspunzatoare de aparitia mutatiilor spontante; Leziunile AND provocate de agentii din mediul intern sau extern formeaza categoria mutatiilor induse.

Mutatiile neutre sunt lipsite de consecinte fenotipice importante si ca atare asupra lor nu se exercita presiunea slectiei naturale. Aceste mutatii rezulta prin substitutii mononucleotidice in pozitia a treia a tripletelor codificatoare sau in regiunea necodanta (bucla D).

Mutatiile detrimentale conduc la aparitia unor manifestari clinice a caror severitate difera in functie de gradul heteroplasmiei, tipul celulelor care le poarte si gena afectata. Depletia mitocondriala se refera la reducerea drastica (uneori cu 98%) a cantitatii de ADNmt. Depletia se produce, de regula intr-un singur organ, caruia ii deterioreaza profund si ireversibil capacitatea functionala.

Transmiterea la descendenti a mutatilor ADNmt

Mutatiile produse in genele mitocondriale se transmit exclusiv pe linie materna, spermatozoizii nu contribuie cu citoplasma lor la formarea zigotului. Toate cele aproximativ 200.000 de mitocondrii prezente in citoplasma zigotului apartin ovulului. Viitorul organism va avea doar mitocondrii materne.

Mamele isi transmit genotipul mitocondrial copiilor de ambele sexe, dar numai ficele il vor transmite generatiei urmatoare. In cazul in care femeia purtatoare are numai descendenti de sex masculin, mutatia va fi eliminata din populatie deoarece barbatii nu pot asigura propagarea ei in succesiunea generatiilor.

Manifestarile clinice ale afectiunilor mitocondriale

Principalele elemente care sugereaza implicarea alterarii functiilor mitocondriilor in etiopatogenia unei boli sunt: caracterul necoerent al asocierii semnelor si simptomelor clinice; debutul precoce si evolutia rapid progresiva;

modificari recurente survenite in tabloul clinc cu ocazia unor infectii (ameliorari, agravari); prezenta in tabloul clinic al bolilor comune a unor combinatii de trasaturi atipice, inexplicabile; afectarea concomitenta a cel putin 3 organe care nu au in comun nici originea embriologica si nici functiile biologie.

Boli mitocondriale
Principalele tipuri de boli mitocondriale sunt: oftalmoplegia externa cronica prograsiva Sindromul Kearns-Sayre (KSS); Miopatii oculare; Cardiomiopatii ereditare; Sindromul MELAS; Neuropatia ereditara Leber; Boala Alzheimer cu debut tardiv.

Oftalmoplegia externa cronica progresiva: caderea pleoapei; paralizarea muschilori motori ai ochiului (oftalmoplegie); tulburari miopatice la nivelul musculaturii membrelor; proliferarea anormala a mitocondriilor;

Sindromul Kearns-Sayre (KSS): Hipostatura; Surditate; Oftalmoplegie externa; Semne de hiperparatiroidie; Retinopatie pigmentara atipica; Debuteaza inainte de 20 de ani; Oftalmoplegina si Sindromul KSS sunt consecinta unei deletii unice mari a ADNmt.

Sindromul MELAS (Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic acidosis, Stroke-like episodes) este o boala multi sistemica si prezinta o ampla varietate de anomalii: Hipostatura; Surditate; Convulsiile generalizate; Episoade de voma;

Neuropatia ereditara Leber: Deputeaza prin nevrita subacuta nedureroasa; Pierderea vederii se instaleaza brusc; Neuropatii periferice; Defecte de conducere cardiaca; Mutatiile au loc la nivelul genelor ND1 si ND4;

Bibliografie Covic M., Stefanescu D., Sandovici I., Genetica moleculara, editia II, Ed. Polirom Iasi, 2011 http://www.viatamedicala.ro/*articleID_5066-dArt.html http://www.scribd.com/doc/190577825/Bo li-Genetice http://www.scribd.com/doc/38845220/Boli -genetice