Mutaţiile genice şi

consecinţele lor

1
 Mutaţiile - modificări accidentale,
permanente şi ereditare ale materialului
genetic

•generative
•somatice

MUTAŢIILE
• Genomice
•omogene •neutre
• Cromozomiale
•În mozaic • Genice •evaluante
 nucleare •letale
 mitocondriale •semiletale
•spontane
•induse

•moştenite
•de novo
2
 Mutaţii genice nucleare
Cauze:
 Erori ale replicării (10-10 per p.b. per diviziune);
 Erori de reparaţie a leziunilor ADN ca rezultat a acţiunii RI, RUV, SC,
modificărilor BA)
Mecanisme:
 Substituţii nucleotidice = mutaţii punctiforme;
 Deleţii sau inserţii nucleotidice;
 expansiuni trinucleotidice - mutaţii dinamice;
Consecinţe:
 Polimorfisme ADN;
 Proteină anormală cu proprietăţi noi, câştig sau pierdere de funcţie;
 Mutatii neomorfe
 Proteină normală în cantităţi anormale cu câştig sau pierdere de funcţie;
 Mutatii amorfe
 Mutatii hipomorfe
 Mutatii hipermorfe
!!! Consecinţele depind de:
lungimea fragmentului genic afectat,
situsul genic reglator sau codificator şi 3

domeniul proteic modificat.

 Mutaţiile punctiforme
(50% din toate mutaţiile genice, se întâlnesc în
majoritatea bolilor genice)
Substutuţiile pot fi:
Tranziţii Transversii Pu----Py

Pu---Pu
Py---Py
Substutuţiile pot interesa secvenţele nucleotidice:
 codificatoare - exonice

 necodificatoare - intronice

 Reglatoare – promotor, eh, sl, situs polyA….

4
Substituţii la nivelul exonilor

Codon sens Codon STOP

samesens codon STOP

missens codon sens
nonsens

Mecanisme: pot apărea spontan sau erori de replicare sau

provocate de acţiunea unor factori mutageni.
5
 Substituţii
CAU UAG
Tranziţii (His) (Stop)
Missens Nonsens
GAU UAA
(Asp) (Stop)
Missens Nonsens
AAU UAC
(Asn) UAU (Tyr)
Transversii Missens (Tyr) Samesens

UUU UGU
(Phe) (Cys)
Missens UCU Missens
(Ser)
Missens

6
7
Anemia cu hematii falciforme
A→T 17

8
Consecinţele substituţiilor
 Exonice – modificări calitative ale proteinelor:
 apariţia unui aminoacid diferit în polipeptid;
 scurtarea polipeptidului;
 alungirea polipeptidului.
 Intronice:
 polimorfisme ADN;
 defecte de splicing – proteină anormală;
 reglatoare – modificări în cantitatea de polipeptid
sintetizat:
 Non-expresie; (P, Eh, situs PolyA)
 Deficienţă de proteină (Eh)
 Exces de proteină (Sl)
9
 Activarea neautorizată a genei (P).
Deleţiile şi inserţiile genice
 Tipuri:
 deleţia sau inserţia 1 sau mai multor nucleotide –
decalarea fazei de lectură (25% din mutaţii,
majoritatea bolilor genetice);
 deleţia sau inserţia unor fragmente genice mai mari
(6%)
 Mecanisme de producere:
 Crossing-over inegal;
 Schimbul inegal între cromatidele surori.
 Consecinţe  proteină anormală sau absentă.
10
 Mutaţii cu schimbarea fazei de lectură
adiţia sau deleţia unei perechi de nucleotide
(sau două sau patru)

schimbarea fazei de lectură în ARNm

inserţia incorectă a unor aminoacizi în lanţul polipeptidic

stoparea prematură a translaţiei

modificarea polipeptidului

11
 Mutaţiile dinamice
 expansiunea repetărilor unor secvenţe
trinucleotidice intragenice;
 instabilitate în timpul diviziunilor celulare (în
special în ovogeneză);
 Pot afecta funcţia genei şi determina
fenotipuri patologice;
 Penetranţa mutaţiilor dinamice este
determinată de numărul repetiţiilor:
 Stări benigne – polimorfizme alelice;
 Premutaţii;
 Mutaţii complete. 12
 Unele boli genetice sunt cauzate de expansiunea
secvenţei trinucleotidice

Mod de Alela Mutaţie Efect

Micros Premu-
Boala Localiz. transm normal comple parent
a-telit taţie
. ă tă al
Sindromul
X-fragil Xq27.3 XL CGG <60 60-200 >200 Matern
1:4000
Distrofia
musculară 19q13.3 AD CTG <30 50-80 >100 Matern
1:8000
Ataxia
Friedreich 9q13 AR GAA <25 36-100 >100 Matern
1:50000
Boala
Huntington 4p16.3 AD CAG <36 ? >36 Patern
1:12000 13
Sindromul X-fragil
cu retard mental ereditar
1: 4000 din bărbaţi; 1:7000 din femei;
Fenotip:
 Retard mental

 Achiziţie tardivă a limbajului

 Anomalii de comportament

 Dismorfie facială

 Macroorhidie postpubertară

 Semne generate de displazia ţesutului

conjunctiv
1:500 femei este purtătoare de premutaţii
14
15
 Mutaţia Consecinţa Boala
Substituţia unui Activitatea permanentă, Acondroplazia
nucleotid de tip chiar şi în absenţa
tranziţie (C→T) în ligandului, a receptorului
insulele CpG din de tip 3 pentru factorul
gena pentru FGFR3 de creştere a
(4p16.3); fibroblaştilor;

 deleţia a 3 p.n. din Pierderea Phe din poziţia Fibroza

gena CFTR în poziţia 508 a proteinei canal de chistică
508; clor la polul apical a (Mucoviscidoza)
celulelor epitaliale;

16
mutaţia de tip missens Substituţia aminoacidului Sicklemia
(GAC→GTC) în codonul Glu cu Val din poziţia 6 în β- (Anemia
6 al genei pentru β- globină şi sinteza HbS; falciformă)
globină;

mutaţia de tip non-sens sinteza unei forme trunchiate β - talasemia

în gena pentru β-globină de β-globină;
(Gln39X);

inserţiaa 4 nucleotide Deficienţa sau absenţa Boala Tay-

între nucleotidele 1277 enzimei lizozomale β- Sachs
şi 1278 ale genei pentru hexozaminidaza A (HEXA) şi (Gangliozidoza
HEXA (1277- acumularea gangliozidului GM2)
1278insTATC); GM2 în neuronii SNC;

17
mutaţia la nivelul Deficitul sau absenţa Galactozemia
exonului 6 a genei enzimei galactozo-1-fosfat-
pentru GAL-1-P-uridil uridiiransferazei;
transferaza
(Gln188Arg);

mutaţia genei PAH Deficitul fenilalanin- Fenilcetonuria

(peste 400 tipuri de hidroxilazei, enzimă ce
mutaţii); transformă Phe în Tyr;

deleţiiîn regiunea 59 Modificarea structurii Distrofia

sau zona centrală a distrofinei - proteină ce musculară
genei pentru distrofină menţine integritatea Duchenne
(Xp21); membranelor celulelor (DMD)
musculare;

18
 Amelogeneza imperfecta
 Cauza:
 15 mutaţii diferite în gena AMLX (Xp22.31-p21.1)
 Neomorfe (exonice)
 Cu defectul amelogeninei şi blocarea creşterii cristalelor HE 
defectul smalţului
 Hipomorfe (reglatoare)
 Cu deficienţa amelogeninei şi blocarea creşterii cristalelor HE 
defectul smalţului
 Cu transmitere XD (XA –alela patologică; Xn – alela normală)
 Genotipul persoanelor cu Amelogeneza imperfecta
 XA Xn sau
 XA XA sau
 XAY

19
 Amelogeneza imperfecta
 Cauza:
 7 mutaţii diferite în gena ENAM (4q13.3)
 Neomorfe (nonsens)
 Cu defectul enamelinei şi blocarea creşterii cristalelor HE 
defectul smalţului
 Hipomorfe (reglatoare)
 Cu deficienţa enamelinei şi blocarea creşterii cristalelor HE
 defectul smalţului
 Cu transmitere AD (A–alela patologică; n – alela normală)
 Genotipul persoanelor cu Amelogeneza imperfecta
 AA
 An
20
 Amelogeneza imperfecta
 Cauza:
 2 mutaţii diferite în gena MMP20 (11q22.3)
 Neomorfe (misens în regiunile critice)
 Cu defectul enamelizinei şi blocarea maturizării smalţului
 Cu transmitere AR (a –alela patologică; N – alela normală)
 Genotipul persoanelor cu Amelogeneza imperfecta
 aa

21
 Amelogeneza imperfecta
 Cauza:
 Mutaţii diferite în alte gene ce controlează
amelogneza:
 Mutaţii în gena KLK4 (19q13.41)
 Hipomaturarea smalţului
 Mutaţii în gena CNNM4 (2q11)
 hipomineralizare
 Mutaţii în gena FAM83H (8q24.3)
 hipomineralizare
 Etc...

22
Care este cauza PKU?
 Mutaţiile genei PAH
 mai mult de 200 de mutaţii
diferite ce determină:
 absenţa enzimei PAH Mutaţie reglatoare

 producerea unei enzime PAH

Mutaţie exonică
inactive
 producerea unei enzime PAH cu
activitate scăzută Fen → Tyr Mutaţie exonică

23
Care este cauza S. Laron ?
 Mutaţiile genei RGH
Sunt cunoscute peste 50 mutaţii:
 deleţii exonice, la nivelul exonilor 2-7;

 mutaţii punctiforme:

• missens,

• non-sens,

 mutaţii de spincing.

24
Care este cauza beta-talasemiei?
 Mutaţiile genei HBB
 mai mult de 200 mutaţii pot
cauza beta-talasemia,
majoritatea:
 substituţia unui singur
Mutaţii punctiforme
nucleotid (in rare cazuri
cîteva)
 inserţia/deleţia unui numar Mutaţii cu schimbarea
mic de nucleotide fazei de lectură

25
Care este cauza
mucoviscidozei?
Mutaţii ale genei CFTR
S-au descris 4 clase de mutaţii: Mutaţia Frecvenţa
 Mutaţiile de clasa I conduc la defecte în ΔF508 66.0%
producţia proteinei; astfel de mutaţii sunt
cele care determină apariţia unor codoni
stop sau a unor specii instabile de ARNm;
G542X 2.4%
 Mutaţiile de clasa II au ca rezultat
producerea unor defecte ale procesării
G551D 1.6%
proteinei (defecte de plicaturare);
 Mutaţiile de clasa III apar la nivelul N1303K 1.3%
domeniilor NBD sau R şi produc dereglări
ale activităţii proteinei; W1282X 1.2%
 Mutaţiile de clasa IV sunt localizate la
nivelul domeniilor MSD şi alterarea Altele 27.5%
capacitatea de transport al clorului

26
Care este cauza s.Alport ?
 Mutaţii în gena COL4A5, >300 mutaţii diferite

Mici del < 10pb – 80%

Mijlocii
del > 10pb – 20%
Mari

27
ADPKD
Cauza:
Mutaţii în
• Gena PKD1 (16p13.3) – 85%
• Gena PKD2 (4q13-23) – 15%
• Gena PKD3 (?crs 2)
Tiputi de mutaţii (>200 mutaţii diferite afectează gena PKD1)
• exonice (del, ins, substituţii nucleotidice)
• intronice (defecte de splicing)
Debutul bolii – de regulă după 30 ani
Manifestăţi clinice
• chişti renali  80%HTA, 50% IRC
• chisti pancreatici, hepatici, creierului, splenei, ovarelor
• AC sau ACV
• ...
28
 Efectul fenotipic al mutaţiilor
patogene
Mutaţiile sunt cauze frecvente ale bolilor sau predispoziţiei la
boală;
Efectul fenotipic al mutaţiilor depinde de:
 Efectul mutaţiei asupra funcţiei proteinei (pierdere sau
câştig)
 Tipul şi funcţia proteinei (enzimă, receptor, canal, proteină
structurală...)
 Gradul de manifestare a fenotipului la heterozigoţi;
 Fondul genetic al persoanei (interacţiuni nealelice);
 % de celule afectate;
 Originea parentală a genei în cazul bolilor de amprentare.
29
 Boli cu pierdere de funcţie a genei
determinate de mutaţii amorfe /hipomorfe

 Boli cu câştig de funcţie a genei – efect de

dozaj - mutaţii hipermorfe

 Boli prin achiziţia unor proprietăţi noi a

proteinelor mutante – mutaţii neomorfe

 Boli prin expresia heterocronică sau ectopică

30
 Boli cu pierdere de funcţie a genei:
 FH – hipercolesterolemia familială – 1:500 –
lipsa receptorului la LDL;
 PKU – FENILCETONURIA –1:10000 - lipsa
enzimei fenilalanilhidroxilazei;
 BOLILE LIZOSOMALE
 B. Gaucher – lipsa enzimei b-glucozidaza
 B. Tay-Sach – lipsa enzimei hexozaminidaza A
 B.Wolman – lipsa enzimei lipaza acidă
 B.Pompe – lipsa enzimei maltaza acidă
 B. Hunter – lipsa enzimei ioduronidaza 2 sulfataza
 ....
 !!! Transmitere RECESIVĂ 31
 Boli cu câştig de funcţie – efect de dozaj:
 Boala Charcot-Marie-Tooth – degenerescenţă
nervoasă periferică – acumularea unor proteine
neprocesate în RE;
 Acondrodisplazia – activitate permanentă a
receptorului de creştere a fibroblaştilor , în
absenţa ligandului;
 Inversia sexuală la indivizii 46,XY prin duplicaţia
genei DAX şi exces de doze ♀
 ....
 !!! Transmitere DOMINATĂ
32
 Boli prin achiziţia unor proprietăţi noi a
proteinelor mutante
 Alela Pittsburg a alfa1-antitripsina (care în mod
normal inhibă elastaza) inhibă trombina –
tulburare de coagulare letală;

 Boala Alzheimer – producerea unei proteine

toxice prin mutaţia genei pentru β-ameloid

33
 Boli prin expresia heterocronică sau
ectopică:

 Diferite forme de cancer;

 Persistenţa ereditară a hemoglobinei

fetale

34
 Unele mutaţii determină
rezistenţă la anumite infecţii
 Gena HBB – glu6val →HbS
 – rezistenţă la plasmodium falciparum
 Gena DARC – mutaţii punctiforme în promotor →
absenţa receptorului la chimokine Duffy
 – rezistenţă la plasmodium vivax

 Gena HEXA – diverse mutaţii amorfe → Na

 Rezistenţă la micobacteriile tuberculozei
 .....

35
36
37
38
39
40
41
42
 Pope John Paul II – Parkinson’s D.
 Ronald Reagan – Alzheimer’s D.

 Niccolo Paganini – Marfan Syndrome

 Renoir – Rheumatoid arthritis

 Beethoven – Paget's disease

 Van Gogh – Epilepsy

 Chopin – Cystic fibrosis

 Antonio Vivaldi – Asthma

 Benjamin Franklin – Gout

43