CURS 6- Evolutia genomului uman- Mutatii si mecanisme de producere

Cele 3 nivele de organizare a mat genetic au urm caract comune:

 Autoreproducerea- suportul ereditatii
 Autoconsrvarea- importanta in pastrarea caracterelor de specie
 Mutatia- sursa principala a variabilitatii.
Mutatia este fenomenul biologic de aparitie a modif in struct ADN ce afecteaza informatia
genetica. Fara mutatii nu exista evolutie.
Genomul uman- 3 miliarde pb(perechi de baze). Cca 3 milioane de baze azotate determina
diferentele fenotipice intre 2 indivizi.
Variatiile structural ale genomului uman sunt diferite ca: tip, numar, versiuni pentru un
anumit situs ADN, dimensiuni, frecventa la diferite personae(variante comune si variante
rare).
Cele mai simple si frecvente sunt polimorfismele unui singur nucleotid SNPs, observate in
medie o data la fiecare 1000 pb in genom.
Tipul variatiei Interval de Baza pt polimorfism Numar de alele
marime(aprox.)
Polimorfismele unui 1 pb Substitutia unei De obicei 2
singur nucleotid perechi de baze
azotate intr-o
anumita locatie din
genom
Insertie/deletie 1 pb pana la >100pb Simple: prezenta sau Simple: 2
absenta unui
segment scurt de
ADN cu lungime 100-
1000pb
Microsateliti: in Microsateliti: tipic 5
general, o unitate de sau mai multe
2, 3 sau 4 nucleotide
repetate in tandem
de 5-25 ori
Variatia nr de copii 10 kb pana la > 1Mb In general, prezenta 2 sau mai multe
sau absenta
segmentelor de ADN
de 200pb pana la
1,5Mb, desi poate
aparea, de
asemenea, duplicatia
in tandem a 2, 3,4
sau mai multor copii
inversii Putine pb pana la >1 Un segment de ADN 2
Mb present in oricare din
cele 2 orientari in
raport cu ADN din
jurul sau

Pb- pereche de baze; kb- pereche de kilobaze; Mb- pereche de megabaze

Clasificarea mutatiilor- criterii:
1. In functie de tipul de celula afectat de mutatie
2. in functie de consecintele fenotipice produse de mutatie
3. in fuctie de cauza
4. dupa marimea materialului genetic afectat de mutatie

1. in functie de tipul de celula afectat de mutatie:

 germinale- mutatii ereditare
 somatice- nu s etransmit in generatiile urmatoare; implicate in geneza cancerului
2. in functie de consecintele fenotipice produse de mutatie:
 mutatii negative(patogene)
 mutatii positive(benefice)
 mutatii neuter
3. in functie de cauza:
 spontane
 induse
4. dupa marimea materialului genetic afectat de mutatie:
 mutatii cromozomiale
 mutatii regionale(subcromozomiale)
 mutatii genice
Mutatii cromozomiale:
o poliploidii (mai multe seturi de cromozomi perechi)
o aneuploidii (nr in plus sau in minus de cromozomi- exm trisomie/ monosomie)

Mutatii regionale (subcromozomiale):

Altereaza structura individuala a cromozomilor:
- deletie
- duplicatie
- inversie
- translocatie
 Mutatii genice
1. Mutatii genice punctiforme- cele mai frecvente, afecteaza o pereche de nucleotide.
= Substitutii: care pot fi tranzitii sau transversii. S-a observant ca nr tranzitiilor este
dublu fata de cel al transversiilor.
 Substitutia neutra (silentioasa, sinonima)
 Substitutia cu sens gresit (nesinonime, missens): poate fi -> conservativa
(arginina si lizina) sau neconservativa
 Substitutia nonsense- care inlocuieste un singur nucleotid si face ca acel
codon care codifica o proteina sa codifice acum un codon stop, iar sinteza
lantului proteic sa se incheie mai devreme. SAU invers, sa faca din codon stop
o proteina si sa continue sinteza lantului mai mult decat trebuia.
Hb anormala- Hb CS (Hb Constant Spring)- a carei catena alfa are 172aa in loc de 141

2. Deletii si insertii (indels)

FIBROZA CHISTICA
7q31- gena care codifica o proteina transmembranara CFTR( Cystic Fibrosis
Transmembrane Conductance Regulator), cu rol in reglarea trnsportului ionilor de clor
(acestia nu se pot misca in mod normal, determinand astfel imposibilitatea celulelor de
a secreta mucus normal). Aceasta dereglare a ionilor de clor realizeaza si un transport
anormal al apei, astfel mucusul secretat este foarte vascos si lipicios.

PROGERIA- imbatranirea prematura

Gena lamin A (LMNA)- proteine componente esentiale ale membrane nucleare, iar
anomaliile la acest nivel determina in cele din urma moartea prematura a celulelor
organismului.
Mutatia genei duce la sinteza unei forme mutante a prelaminei A, denumita progerina,
care nu poate fi procesata la lamina A matura.
*Primul caz de progeria in Romania a fost descoperit in anul 1987, in Iasi.
Fata a murit in 2001, la14 ani . Ea ajunsese sa cantareasca 13 kilograme si
avea putin peste un metru inaltime.

Mutatii dinamice
Gena HTT
8-35 triplete CAG (glutamine) normal
Premutatie 36-29 repetitii CAG
Cu penetranta complete (sunt associate intotdeauna cu boala), care prezinta >40
triplete CAG (nr maxim cunoscut fiind de 250).

Substitutiile de aminoacizi:
- Mutatie cu sens gresit Glu6Val sau E6V
- Mutatie non sens Gln39X sau Q39X

Substitutiile nucleotidice:

- G1444>A (uneori se mai scrie 1444>A)

Modificari in introni (intervening sequence):

- IVS33+2T>A
 Deletiile si insertiile:

- Deletiile mici sunt indicate prin termenul ,,del” scris dupa numerele nucleotidelor
deletate;
o 1524-1527del sau 1524-1527delAGTA
o F508del
- Insertiile mici sunt desemnate similar cu termenul ,,ins” dupa cele doua nucleotide
intre care se produce insertia, urmat de nucleotidele inserate;
1277-1278insTATC

Mecanismele posibile de producere a mutatiilor

 Erori de replicare ADN, prin imperecheri gresite= mismatch a nucleotidelor in catena

nou sintetizata
 Leziuni provocate in ADN de factori mutageni exogeni sau endogeni
(fizici/chimici/biologici)

Erori ale procesului de replicare

o Bazele azotate in acizii nucleici sunt , in mod normal, sub forma amino si lactam,
dar ca mutatie poate aparea modificare din aminoimino sau lactamlactim,
modificandu-se structura.
o Depurinare spontana
o Dezaminarea bazelor- le transforma in subst analoage bazelor

(Agent- acid nitros)

Citozina trece in uracil (baza anormala pt ADN) si astfel perechea de baze CG este
transformata intr-o pereche AT (U se aseamana structural cu T), deci s-a produs
tranzitia CT.

o Analogii bazelor azotate (au struct similara bazelor normale, putand fi incorporate
accidental in ADN)
Exm: 5-bromo-uracil=BU
BU in cursul proc de replicare poate sa
 Inlocuiasca timina in perechea ATABU
 Sa imperecheze in mod incorrect cu guanine
FACTORI MUTAGENI

1. Fizici
- Radiatiile ionizante (Roetgen, raze X, gamma, alfa, beta, neutronii)
- Radiatiile neionizante (ultraviolete)
 Efectele radiatiilor ionizante asupra sanatatii:
Ochi: cataracta
Glanda tiroida: acumularea de iod radioactive-> cancerigen
Plamani: malignizare
Stomac: cancer gastric
Piele: leziuni- arsuri si eritem
Organe de reproducere: sterilitate
Maduva rosie: leucemie si alte leziuni ale sistemului hematoformator.
2. Chimici
- Subst chimice: medicamente, droguri, fum de tigara, cofeina, metale, compusi
alchilati, substante de intercalare.
 Agenti alchilanti:
- Iperita
- Etil metan sulfonatul (EMS)
- Dimetil sultul (DMS)
Ei produc analogi ai bazelor azotate prin metilarea sau etilarea acestora.

Substante de intercalare (ei favorizeaza deletiile sau insertiile):

- Acridin oranjul
- Proflavina
3. Biologici (infectiosi) – virusuri
Se apreciaza ca, global, infectiile sunt responsabile de circa 2% din anomaliile
congenitale. Interventia unor posibili agenti infectiosi in geneza malformatiilor
congenitale se poate explora prin testul TORCH care reprezinta initialele pentru:
 Toxoplasmoza
 Other (alte infectii- sifilis, varicela,oreion, parvovirus, HIV)
 Rubeola
 Cytomegalovirus
 Herpes simplex
Virusurile pot produce cromozomiale si modificari la niv genelor. Transpozomii determina
restructurarea secventelor nuclotidice. Elementele transpozabile sunt considerate agenti
mutageni biologici, deoarece au capacitatea de a modifica structura si expresia genelor langa si
in interiorul carora se insera. Prin amplificarea si dispersia lor, prin rearanjamentele mediate de
insertie si excizie, elementele transpozabile constituie un mecanism important pentru evolutia
genomului nu numai la plante, ci si la alte organisme ce poseda altfel de elemente (bacterii,
viemi, insecte.