M U TA Ț I I L E G E N I C E

Reprezintă modificarea unui singur

locus, deci a unei singure gene — din care
cauză se numesc şi p u n c t i f o r m e fiind cele
mai frecvente mutaţii ce apar în populaţii.

Această categorie de mutaţii, prezintă o

frecvenţă mai ridicată decât cele cromozomice
— reprezentând modelul molecular de apariţie a
mutaţiilor conform ipotezei Watson ‒ Crick
(1953).
1
 În esenţă, fenomenele genetice care duc la
apariţia mutaţiilor la nivel molecular sunt:
1. Modificarea structurii macromoleculei
de ADN, prin fenomenele de:

ü D e l e ţ i e sau a d i ţ i e ― a unei sau mai multor

nucleotide în macromolecula de ADN;

ü In v e r s i e ― a unei secvenţe de nucleotide în

macromolecula de ADN;

ü I n s e r ț i a ― a unei sau mai multor nucleotide în

macromolecula de ADN

ü Duplicaţie ― a unei sau mai multor

nucleotide.
2
 Una din cele mai comune cazuri de mutații
sunt când în lanţul polinucleotidic de ADN se
înlocuiesc, sunt inserate, deletate sau inversate câte
o pereche de nucleotide — secvenţa normală fiind
alterată, fiind o cauză importantă care duce la
apariţia unor mutante.

Toate aceste modificări ale informaţiei

genetice din macromolecula de ADN — determină
manifestarea fenomenului de mutaţie genică, ce se
va concretiza prin sinteza unui polipeptid modificat
structural (fig. 3).

3
Fig. 3. Modelul Watson-Crick privind mecanismul
molecular al mutaţiilor la nivelul ADN. 4
 Un caz cunoscut de mutaţie genică îl
constituie mutația genei C, care condiţionează
formarea pigmentului la animalele domestice —
în c, care este inactivă sub aspectul pigmentării.
Indivizii care au suferit o astfel de
mutaţie, având gena c în doză dublă (cc) vor fi
depigmentaţi, aşa-numiţii albinoşi.
Aceşti indivizi au o rezistenţă scăzută,
o constituţie mai slabă decât cei pigmentaţi, de
aceea nu sunt doriţi.

5
 2. În procesul de replicare al moleculei de
ADN, sub acţiunea factorilor mutageni — poate
avea loc şi împerecherea greşită a bazelor
azotate, dând naștere fenomenelor de:

— t r a n z i ţ i e — respectiv împerecherea
greşită a bazelor purinice cu bazele pirimidinice,
adică A-C (în loc de A-T) şi G-T (în loc de G-C);
— t r a n s v e r s i e — împerecherea a
două baze purinice între ele, A-G sau
pirimidinice între ele C-T.

6
 Aceste două fenomene produc
modificări în succesiunea normală a
mononucleotidelor, alterând codul genetic
(fig. 4).

tranziţii A↔C şi G↔T

transversii A↔G şi C↔T

7
Fig. 4. Tranziţiile şi transversiile la nivelul ADN.
8
9
 3. Există şi situaţii în care se încorporează
unii compuşi analogi ai bazelor azotate în cursul
replicării ADN-ului — cum sunt 5-bromuracil, 5-
bromdezoxiurina, 2-oxipurina, 2-aminopurina, 2-6-
drominopurina, ș.a., producându-se aşa-numitele
„greşeli de includere”, determinând de asemeni o

alterare a codului genetic (tabelul 1).

Erorile de includere a unor nucleotide în

macromolecula de ADN şi erorile de replicaţie a
ADN-ului — constituie la nivel molecular
mecanismele de bază care realizează modificarea
informaţiei genetice, şi respectiv de apariţie a
procesului mutaţional.
10
 Tabelul 1
Mecanismul de acţiune al câtorva agenţi mutageni
chimici (după K. Herskowitz, 1993)

Bazele azotate schimbate

Agentul mutagen
Tranziţii Transversii
5-bromuracilul A-T↔G-C —

2-aminopurina A-T↔G-C —

Acidul nitros A-T↔G-C —

Hidroxilamina G-C→A-T —

Etiletansulfonatul G-C→A-T G–C→T–A

G–C↔C–G

11
 Genele mutante se pot transmite la
descendenţi, respectând legile mendeliene — iar
raportul de segregare este condiţionat de caracterul
dominant, codominant sau recesiv al mutaţiei.

Mutaţiile genice nu pot fi evidenţiate prin

metode citogenetice (prin realizarea cariotipului sau
bandarea cromozomilor) — detectarea acestora
fiind posibilă prin studii de genetică moleculară sau
studii biochimice, prin analiza genetică a populaţiei.

12
 Mutaţiile genice determină apariţia de
polipeptide ,,anormale” — iar ,,alterările" produse la
nivelul polipeptidului vor duce la pierderea totală
sau parţială a proprietăţilor biologice ale acestora.

Ca urmare vor apare noi caractere

metabolice sau morfologice, ce pot fi în raport cu
mediul normale sau patologice — fiind uneori chiar
letale, împiedicând dezvoltarea embrionară sau
determinând moartea organismului adult, într-o
anumită fază de dezvoltare.

13
 Frecvenţa mutaţiilor genice — exprimate
prin numărul de mutaţii genice pe generaţia
celulară, sau prin mutaţiile produse în celulele
germinale, sunt estimate a fi cuprinse între 10-5şi
10-7 din gene.

Se estimează că fiecare individ ar fi

purtătorul a 5 până la 7 alele defavorabile în
stare heterozigotă.

Desigur, nivelul mutaţiilor genice posibil de

realizat şi incidenţa lor într-o populaţie nu se
suprapun valoric — deoarece mulţi gameţi cu gene
mutante se pierd sau mutaţia este letală.
14
M U TA Ț I I L E C R O M O Z O M I C E

Sunt mutaţii care apar ca urmare a unor

modificări vizibile la nivelul cromozomilor.

La rîndul lor, ele p o t f i d e d o u ă t i p u r i :

ü mutaţii de structură a cromozomilor, şi

ü mutaţii numerice — referitoare la numărul

de cromozomi din cariotip.

15
16
M U TA Ț I I D E S T R U C T U R Ă A
CROMOZOMILOR

Aceste mutaţii sunt rezultatul unor

modificări vizibile în cromozomi — şi ele se
datoresc faptului că în timpul diviziunii, unii
cromozomi se rup în unul sau mai multe locuri.
Dacă segmentele rupte se reunesc în
forma iniţială, fără ca nici un locus să fie distrus —
cromozomul nu va suferi nici o modificare în
structură şi deci va funcţiona ca mai înainte.
17
 În caz contrar, când reconstituirea
segmentelor rupte duce la un alt mod de
aranjament liniar al genelor — s e m o d i f i c ă ş i
efectul lor asupra fenotipului.

Destul de des aceste aberaţii

cromozomice au efecte letale.

Frecvenţa acestor mutaţii este

influenţată de specie, individ şi de factorii care le
provoacă.

18
 Aberaţiile cromozomice de structură
se întâlnesc în cadrul următoarelor tipuri de
restructurări cromozomale:
ü Deficienţa;
ü Deleţia;

ü Duplicaţia; inserții
ü Inversiunea;
ü Tr a n s l o c a ţ i a ;
ü Cromozomi inelari;
ü Izocromozomii.

19
 a. Deficiența — presupune
pierderea unei porţiuni terminale dintr-un
cromozom.

Porţiunea care conţine centromerul în

diviziunea celulară este antrenată de fusul
nuclear, spre unul din cei doi poli ai celulei — pe
când porţiunea fără centromer se pierde în masa
citoplasmei.

20
 Deficienţa poate fi heterozigotă —
atunci când se întâlneşte numai la un cromozom
omolog sau h o m o z i g o t ă , la ambii cromozomi
omologi.

Deficienţa homozigotă determină

letalitatea.

Şi în cazul deficienţei heterozigote însă,

dacă segmentul pierdut este mare şi deci conţine
gene necesare funcţiunii normale, ea poate deveni
letală (fig. 5).

21
 Fig. 5. D e f i c i e n ţ a t e r m i n a l ă .
a-cromozomi normali; b-deficienţa heterozigotă prin
pierderea unui fragment terminal dintr-un singur
cromozom din perechea de omologi; c-deficienţa
homozigotă cu pierderea de fragmente terminale ale
ambilor cromozomi omologi.

22
 b. D e l e ț i a — reprezintă pierderea
unui segment central al cromozomului.
Extremităţile se pot uni, migrând normal în
procesul diviziunii celulare.
Segmentul fără centromer se pierde în
citoplasmă.
Deleţia poate fi şi ea h e t e r o z i g o t ă sau
homozigotă.
Dacă porţiunea pierdută din cromozom
conţine gene care au importanţă vitală pentru
organism — deleţia va avea aceleaşi efecte ca şi
deficienţa (fig. 6).

23
Fig. 6. D e l e ţ i a (homozigotă sau heterozigotă).
24
D e l e ţ i a i n t e r c a l a r ă / apariţia unei rupturi
duble la nivelul aceluiaşi braţ cromozomial

25
 c. Duplicația — este fenomenul
contrar deficienţei sau deleţiei — şi constă în
aceea că segmentul rupt dintr-un cromozom se
poate insera pe același cromozom sau pe
cromozomul omolog.

Acest fapt duce la pierderea omologiei

dintre cromozomii perechi şi deci apar dificultăţi în
conjugarea cromozomilor în meioză.

La animalele domestice nu a fost

semnalată duplicaţia — dar după unii cercetători,
genele polimere şi-ar avea originea în duplicări
progresive ale unor segmente de cromozomi şi
schimburi succesive între ei (fig. 7).
26
Fig. 7. D u p l i c a ţ i a cromozomială
(homozigotă sau heterozigotă)

27
28
 d. I n v e r s i u n e a — este dată de
întoarcerea segmentului rupt cu 1800 şi realipirea lui
la acelaşi cromozom — ceea ce atrage după sine
inversarea ordinei liniare a genelor.

Şi inversiunea poate fi h e t e r o z i g o t ă
sau h o m o z i g o t ă — după cum afectează un
singur cromozom sau ambii cromozomi omologi.

Când este heterozigotă poate produce

tulburări grave în meioză — mai ales când porţiunea
inversată cuprinde centromerul, rezultând astfel un
cromozom cu doi centromeri şi unul fără centromer.

29
 În această situaţie, cromozomul lipsit de
centromer nu mai e atras spre unul din polii celulei
— pe când cel cu doi centromeri este atras de
ambii poli ai celulei.

Dacă inversiunea este homozigotă, nu

apar tulburări în meioză — indivizii care conţin
această mutaţie sunt fertili, uneori prezentând
aptitudini deosebite faţă de cei normali.

Din această cauză, inversiunea este

considerată de unii autori ca un factor al evoluţiei.

30
 Cauza mai frecventă care produce
inversiunea — o c o n s t i t u i e f e n o m e n u l d e
crossing-over.

Inversiunile pot fi și p a r a c e n t r i c e
(cele două puncte de ruptură se găsesc de aceeaşi
parte a centromerului, pe acelaşi braţ) sau —
p e r i c e n t r i c e (punctele de ruptură se găsesc de
o parte şi de alta a centromerului şi implică ambele
braţe ale cromozomului).

Majoritatea inversiilor sunt echilibrate, dar

dacă ruptura se produce în interiorul unei gene
este perturbată sinteza produsului genei respective
şi pot fi generate anomalii clinic (fig. 8).
31
Fig. 8. Inversie paracentrică și pericentrică.

32
Fig. 8.1. Inversie paracentrică și pericentrică
și alte aberații cromozomiale.

33
Fig. 8.2. Inversie pe cromosomul 16 uman.

34
 e. T r a n s l o c a ț i a — reprezintă o
aberaţie cromozomică mai frecventă decât celelalte
— constă în schimbarea unui segment
d i n t r- u n c r o m o z o m î n a l t u l o m o l o g , d a r
mai ales neomolog.

Cauza o poate constitui fenomenul de

crossing-over şi factorii mutageni naturali şi
artificiali.

Când se segmentează o porţiune mică din

cromozom, care se poate alipi într-o poziţie nouă pe
acelaşi cromozom, sau pe altul omolog — nu
influenţează de regulă unirea în perechi a
cromozomilor în meioză.
35
 Astfel de translocaţii sunt rare, dificil de
depistat şi se numesc — translocaţii simple.

Mai frecventă este — translocaţia

reciprocă, care presupune schimbul reciproc de
segmente mai mari între cromozomii omologi
sau neomologi.
Translocaţia poate fi şi ea heterozigotă
sau homozigotă — după cum segmentele
dislocate se dispun pe un singur cromozom din
perechea de omologi sau pe ambii omologi
(fig. 9).

36
 Translocaţia homozigotă nu prezintă
particularităţi în procesul diviziunii reducţionale.
Când segmentul rupt d i n t r- u n
cromozom însă, se ataşează pe un
cromozom neomolog, consecinţele pot
f i g r a v e — pentru că una din celulele sexuale
rezultate în urma diviziunii reducţionale, va avea
un cromozom cu deficienţă, iar cealaltă un
segment de cromozom în plus, astfel că din
fecundarea lor rezultă zigoţi neviabili.

37
Fig. 9. Tr a n s l o c a ţ i a r e c i p r o c ă : a şi b – două
perechi de cromozomi normali; c şi d – translocaţia
homozigotă; f şi e – translocaţia heterozigotă

38
Translocaţiile reciproce la suine

Translocaţiile reciproce sunt anomaliile cele

mai frecvente la porcine — în fig. 9 fiind un cariotip
cu o translocaţie reciprocă 15/17 în bandare G.

Circa 24 tipuri de translocaţii reciproce sunt

actualmente cunoscute la porcine (tabelul 2).

Consecinţele acestor translocaţii reciproce

asupra crescătorilor sunt mai grave decât cele ale
translocaţiilor Robertsoniene — deoarece reducerea
fertilităţii este considerabilă, putând ajunge de la 25%
până la sterilitatea totală a indivizilor afectaţi.

39
Fig. 9. Translocaţie reciprocă 15/17 în bandă G.
(după Ducos A. - 1998)
40
 Tabelul 2
Translocaţii reciproce întâlnite la porcul domestic
(după Popescu − 1989)
Cromozomii Reducerea
Rasa Autorii
implicaţi prolificităţii (%)
Henricson şi Backstrom, 1964
trep (11p+; 15q-) Landrace suedez 56
Akesson şi Henrickson, 1972
trep (1q-; 1 lq+?) ? Mosaic Hansen-Melander şi Me1ander, 1970
trep (6q+; 15q-) Landrace Belgian 100 Bouters şi coL, 1974
trep (1p-; 6q+) Marele alb 25 Locniskar şi col., 1976
trep (13q-; 14q+) Hageltorn şi col., 1976
Y orkshire suedez 42
King şi col., 1981
trep (13,17) Miyake şi col., 1977
? ?
Alonso si Cautu, 1982
trep (6+; 14q-) Marele alb x Essex Intersex Madan şi col.., 1978
trep (4q-; 14q+) Marele alb x French Popescu şi Legault, 1979
43
Landrace Bahri si col., 1984
trep (1p-; 16p+) Landrace german ? Forster şi col., 1981
trep (1q-; 14q-) ? ? Golisch şi col., 1982
trep (9p+; 11q-) Landrace suedez 50 Gustavsson şi col., 1982
trep (7q-; 11q+) Landrace suedez 50 Gustavsson şi col., 1982
trep (1p-; 8q+) Landrace suedez ? Gustavsson şi col., 1982
trep (3p+; 7q-) Popescu şi col., 1983
Marele alb 37
Bahri şi col., 1984
trep (1p-; 14q-) Yorkshire suedez 34 Gustavsson, 1984 b
trep (1q-; 17q+) Yorkshire suedez 40 Gustavsson, 1984 b
trep (91q-; 17q+) Yorkshire suedez 33 Gustavsson, 1984 b
trep (5p-; 14p+) Landrace englez x Popescu şi coL, 1984
50
Duroc
trep (915q+; 16q-) Y orkshire suedez ? Gustavsson şi col., 1985
trep (7p+; 13q-) Hampshire ? Gustavsson şi coL, 1985
trep (1q+; 7q-) Gustavsson şi col., 1985 41
Landrace suedez ?
 Gameţii care au primit un material
cromozomic echilibrat, reprezintă 1/2 din numărul
normal şi j u m ă t a t e d i n g a m e ţ i s u n t p u r t ă t o r i
de tanslocaţii.
Cei din urmă sunt cei care transmit
descendenţilor anomalii.
Gameţii dezechilibraţi îşi păstrează
capacitatea de fecundare intactă (Fard şi Evans,
1972), — dar produc zigoţi non-viabili care sunt
expulzaţi înainte sau în timpul implantării uterine, ceea
ce explică reducerea frecvenţei purtătorilor de astfel
de anomalii.
42
 Punctele de rupere a cromatidelor
în translocaţii

În tabelul 3 — sunt redate numărul de

implicaţii ale fiecărui cromozom al suinelor, în diferite
translocaţii reciproce.
Se observă că 2 cromozomi — 1 şi 14 sunt
foarte adesea implicaţi in translocaţii, regăsindu-se în
9 şi respectiv 7 translocaţii diferite.
Punctele de ruptură în cele mai multe
translocaţii — se află în regiunile terminale ale
cromozomilor sau în apropierea centromerilor,
aproape întotdeauna la nivelul benzilor R negative.
43
 Tabelul 3
Numărul de implicări ale fiecărui cromozom în diferite
translocaţii reciproce identificate la suine (după Popescu − 1989)

Nr. de impIicări
Cromozomul Tr a n s l o c a ţ i a
în translocaţii
1 9 1/6, 1/16, 1/14, 1/7, 1/14, 1/17, 1/8, 1/14, 1/15
2 0
3 1 3/7
4 3 4/15, 4/14,4/13
5 2 5/8, 5/14
6 3 6/15, 1/6,6/14
7 4 3/7,7/11, 1/7,7/12
8 2 5/8, 1/8
9 1 9/11
10 0
11 3 11/15, 9/11, 7/11
12 1 7/12
13 2 13/14, 4/13
14 7 13/14,6/14,4/14,1/14,1/14,5/14,1/14
15 5 11/15,6/15, 15/16, 12/15,4/15
16 3 1/16,16/17,15/16
17 2 1/17,16/17
18 0
X 0
Y 0
44
 Studiile efectuate la om, unde se cunosc mai
mult de 100 de tanslocaţii — au pus in evidenţă
existenţa unor puncte fragile în cromozomi,
predispuse la rupturi, (Aurias, 1998).
Este posibil ca aceste puncte fragile să
existe de asemenea în cariotipul suinelor.
Faptul că punctele de ruptură apar adesea la
nivelul benzilor R negative, ar putea să se explice prin
densitatea slabă a genelor din aceste regiuni la om —
(Korenberg, 1978), aceeaşi explicaţie putând fi dată
şi în cazul cariotipului suinelor.

45
46
 Există însă şi cazuri când translocaţia
poate avea consecinţe favorabile.
Exemplul dat cu viermii de mătase, care
pot fi separaţi pe sexe în faza de ou — datorită
cercetătorului japonez Tazima, este un astfel de
caz de translocaţie cu efecte pozitive.

Foarte mulţi cercetători consideră că

alături de inversiune, translocaţiile, îndeosebi
cele reciproce — d a u n a ş t e r e a p a r i ţ i e i
caracterelor noi, deci au avut şi au un
r o l î n e v o l u ţ i a o r g a n i s m e l o r, d a t o r i t ă
diverselor poziţii ale genelor dislocate.
47
 TRANSLOCAŢIA INSERŢIONALĂ
Unul dintre cromozomi pierde un segment ce e
transferat şi inserat pe celălalt cromozom la locul de
rupture.

48
Leucemia mieloidă cronică (LMC)

L MC — a f o s t p r i m a a f e c ț i u n e
malignă hematologică identificată a fi
asociată cu anomalii cromozomiale.

Din punct de vedere clinic, LMC este

caracterizată prin proliferarea anormală a celulelor
granulocitare — ca urmare a transformării maligne
a unor celule stem pluripotente.

49
 Modificarea cromozomială observată la
pacienții cu LMC este — translocația reciprocă produsă
între brațele lungi ale cromozomilor 9 și 22 –
t(9;22)(q34;q11) – cu formarea cromozomului derivativ
— denumit cromozomul Philadelphia (Ph) (fig. 10).

Prezența Ph este definitorie pentru

diagnosticul de LMC — dar există și pacienți cu
simptomatologie LMC dar fără existența cromozomului
Philadelphia.

Există variante ale translocației Ph (diferite alte

puncte de ruptură sau locații cromozomiale) — însă
doar la un procent mic de cazuri (5-10%).

50
Fig. 10. Cromozomul Philadelphia

51
52
53
54