Curs 5

VARIABILITATEA GENETICĂ
Variabilitatea genetică reprezintă ansamblul de fenomene care produc diferenţele
genetice dintre indivizii unei populaţii precum şi diferenţele genetice între populaţii diferite, şi
se creează diversitatea ce reprezintă o condiţie esenţială pentru evoluţie.
Există 3 surse de variabilitate genetică: mutaţiile, recombinările şi migraţiile.
Cele trei surse sunt interconectate, în sensul că, mutaţiile determină modificări în
structura materialului genetic şi creează fondul genetic caracteristic unei populaţii. Migraţiile
între populaţii diferite determină un potenţial genic nou, iar recombinările din gametogeneză
şi fecundare produc o asociere a zestrei parentale într-o combinaţie nouă şi specifică
descendentului.

Mutațiile
Mutațiile reprezintă orice modificare a secvenţei sau a aranjării nucleotidelor din ADN.
Aceste modificări sunt accidentale, permanente şi ereditare.
Procesul de producere a mutaţiilor se numeşte mutageneză, iar factorii care determină
mutaţii se numesc agenţi mutageni. Organismul ce prezintă o astfel de modificare se numeşte
mutant.
Clasificarea mutaţiilor se face după mai multe criterii:
1. după mărimea materialului genetic afectat de mutaţie
a) mutaţii genice - apar atunci când este afectată secvenţa de nucleotide a unei gene.
Aceste mutaţii pot interesa întreaga genă sau o parte a acesteia sau numai o pereche de
nucleotide. Frecventa mutaţiilor genice este de 10 -6 per locus şi per generaţie;
b) mutaţii cromozomiale - determină modificări în structura cromozomilor şi în
ordinea liniară a genelor de pe cromozom. Se pot pierde segmente cromozomiale, se pot
câştiga segmente cromozomiale prin deleţii sau adiţii, sau se pot rearanja segmente(în
translaţii). Frecventa este de 10-4 pe fiecare diviziune celulara;
c) mutaţii genomice - afectează cantitatea totală de material genetic şi se caracterizează
prin modificarea numărului diploid normal de cromozomi. Exista 1, 2 sau mai mulţi
cromozomi în plus sau în minus (aneuploidie), sau există seturi haploide în plus (poliploidie).
Sunt cele mai frecvente mutaţii la om, cu o frecvenţă de 10-2 per diviziune celulară.
Mutaţiile cromozomiale împreună cu cele genomice sunt reunite într-un singur grup care
poartă numele de anomalii cromozomiale.

2. în funcţie de tipul de celulă afectată de mutaţie:

a) germinale - conduc la formarea de gameţi anormali, iar după fecundare vor transmite
mutaţia la generaţia următoare rezultând un individ cu toate celulele mutante (mutaţii
ereditare)
b) somatice - vor forma o clonă celulară anormală prezentă numai în anumite ţesuturi,
rezultând un mozaicism somatic, nu se transmit generaţiilor următoare.

3. în funcţie de cauză:
a) spontane - se produc prin erori de copiere în timpul replicării ADN-ului, în
majoritatea lor, aceste mutaţii sunt corectate prin intermediul mecanismelor de reparare ale
ADN-ului
b) induse - apar în urma agresiunii unor factori fizici sau chimici (substanţe chimice
exogene, metaboliţi reactivi sau radiaţii ionizante).

1
 4. în funcţie de consecinţele fenotipice, pot exista:
a) mutaţii neutre - sunt în majoritatea lor mutaţii germinale produse în regiuni
necodante ale ADN-ului şi care nu au efect fenotipic. Generează variante alelice ce alcătuiesc
polimorfismele ADN;
b) mutaţii benefice - produc o mai bună adaptare la mediu sau o rezistenţă mai mare la
agresiunile factorilor externi, sau o creştere a „aptitudinilor reproductive”;
c) mutaţii patogene - produc modificarea fenotipului, în sensul că ele pot fi letale sau
morbide, sau cresc susceptibilitatea la boală.

Mutaţiile genice
Mutaţiile genice reprezintă modificări permanente şi transmisibile în succesiunea
generaţiilor ale secvenţelor nucleotidice sau ale aranjării ADN- ului.
Prin aceste modificări rezultă variante alelice ale secvenţei de ADN. Unele dintre aceste
variante nu au efect fenotipic sau au efect fenotipic minim. Alte variante alelice produse prin
mutaţii, sunt implicate direct în producerea unor boli.

Tipuri şi mecanisme de producere a mutaţiilor genice

Mutaţiile care afectează regiuni mici din genom se împart în două mari categorii:
1. mutaţii simple - localizate la o secvenţă unică de ADN, acestea sunt de obicei
microleziuni ADN care interesează una sau câteva nucleotide;
2. recombinările genice aberante - modificări ce implică schimburi între două
secvenţe alelice sau nealelice de ADN, considerate macroleziuni ale ADN-ului care
interesează o parte din genă sau chiar gena în întregime.

În funcţie de modificarea produsă în secvenţa de nucleotide a ADN-ului se deosebesc 3

categorii de mutaţii:
1. substituţiile – implică, de regulă, înlocuirea unei singure perechi de baze azotate,
2. deleţiile - reprezintă pierderea unuia sau mai multor nucleotide din secvenţa genei,
mai rar se pierd părţi din genă sau gena în întregime.
3. inserţiile - reprezintă introducerea a uneia sau mai multor nucleotide în genă; cu o
frecvenţă mică, se pot produce inserţii largi sau amplificarea unor secvenţe repetitive de câte
trei nucleotide.
Majoritatea mutaţiilor sunt modificări stabile sau fixe ale secvenţei de ADN. Recent însă
s-a descris o clasă nouă de mutaţii, numite mutaţii instabile sau dinamice, în care repetiţii de
câte trei nucleotide suferă expansiuni atunci când sunt transmise în succesiunea generaţiilor.
În funcţie de tipul secvenţelor din structura genei ce pot fi modificate, mutaţiile pot
interesa secvenţele codante, adică exonii, sau pot afecta secvenţele necodante, adică intronii şi
regiunile laterale de reglare, acestea având efecte fenotipice variate asupra expresiei
informaţiei ereditare.

Substituţia unui nucleotid

Substituţia unui nucleotid reprezintă înlocuirea unei perechi de baze din ADN-ul
bicatenar. Este considerată o mutaţie punctiformă, şi este cel mai frecvent tip de mutaţie
întâlnit la om. Există două tipuri de substituţii:
1. tranziţii - înlocuirea unei baze purinice sau pirimidinice cu o bază de acelaşi tip
2. transversii - înlocuirea unei baze purinice cu una pirimidinică sau invers.
Efectele substituţiei asupra informaţiei genetice, depind de localizarea intragenică a
mutaţiei: în secvenţele codante, în secvenţele necodante sau în regiunile de reglare.

2
 In regiunile codante, substituţia se poate face într-un codon sens sau într-un codon non-
sens.
Substituţia într-un codon sens poate produce:
 un codon sens sinonim care semnifică acelaşi aminoacid. Această mutaţie este fără
efect asupra polipeptidului codificat de genă, mutaţie neutră fenotipic şi se numeşte
mutaţie silenţioasă sau mutaţie sinonimă.
 un alt codon sens care semnifică un aminoacid diferit. Aceste mutaţii se numesc
nesinonime, ele alterează sensul unui codon şi se numesc mutaţii cu sens greşit.
La rândul lor, aceste mutaţii pot fi de două feluri:
- conservative, atunci când în polipeptid este înlocuit aminoacidul iniţial cu un alt
aminoacid similar din p.d.v. chimic şi funcţional şi în acest caz efectul substituţiei asupra
proteinei este minim;
- neconservative, când aminoacidul iniţial este înlocuit după mutaţie cu un altul diferit
chimic şi funcţional. Aceste mutaţii neconservative sunt foarte frecvente la om, ele fiind
implicate în 50% din patologia genetică umană.
 un codon non-sens sau un codon stop prematur. Se formează un ARN mai scurt şi
dacă acesta este stabil, va produce o proteină mai scurtă sau trunchiată care este de
obicei instabilă şi degradabilă. Aceste mutaţii non-sens produc 12% din patologia
genetică umană.

Substituţia într-un codon non-sens poate avea doua rezultate:

 un codon sens - acesta semnifică un aminoacid, codonul stop este anulat şi transcripţia
va continua până la următorul codon stop, rezultă un ARNm mai lung, care va codifica
o proteină anormală mai lungă.
 un alt codon stop - mutaţia este fără efect asupra proteinelor

Deleţiile şi inserţiile mici

Reprezintă un sfert dintre mutaţiile responsabile de producerea bolilor genetice la om.
Există doua aspecte:
1. când deleţiile sau inserţiile sunt un multiplu de trei nucleotide, se va produce lipsa sau
adiţia unor aminoacizi în proteine
2. când deleţiile sau inserţiile nu sunt multiplu de trei nucleotide, se produce o decalare
sau defazare a cadrului de lectură a genei, de la locul unde s-a produs mutaţia. Acestea se
numesc mutaţii ale cadrului de lectura sau mutaţii „frame-shift” şi produc o proteină
trunchiată.

Efectul fenotipic al mutaţiilor genice

Pot avea patru tipuri de efecte asupra funcţiei proteinei codificată de gena mutantă în
funcţie de tipul şi de mecanismul de acţiune:
1. Pierderea funcţiei proteinei - numeroase mutaţii determină pierderea totală sau parţială
a activităţii normale a genei şi implicit a expresiei proteinelor. Aceste mutaţii sunt la originea
majorităţii bolilor cu transmitere recesivă, dar se pot întâlni şi în unele boli cu transmitere
dominantă (hipercolesterolemia familială), în care formele heterozigote sunt mult mai puţin
grave decât cele homozigote. Pierderea a 50% din activitatea genei este suficientă pentru
producerea bolii.
Beta-talasemiile reprezintă un grup de afecțiuni cu TAR caracterizate printr-o rata
scăzută de sinteza a lanțurilor β ale globinei.
Clusterul genelor β este localizat pe cromozomul 11, se întinde pe o lungime de 50 kb si
conține in următoarea ordine:
 gena epsilon (ε),

3
  2 gene gamma (denumite Gγ si Aγ),
 pseudogena β (ψβ),
 gena delta (δ) si o
 gena β (denumita HBB) care codifica β -globina.

Tipuri de hemoglobina Tipuri de Hb asociate cu diverse afecțiuni:

embrion:
Gower 1 (ζ2ε2) Hemoglobina D-Punjab – (α2βD2)
Gower 2 (α2ε2) (PDB: 1A9W) Hemoglobin H (β4) – α talasemia.
Hemoglobin Portland I (ζ2γ2) Hemoglobin Barts (γ4) –α talasemia.
Hemoglobin Portland II (ζ2β2). Hemoglobin S (α2βS2) – siclemiei
Hemoglobin C (α2βC2) –anemia
făt: hemolitica cronica.
Hemoglobina F (α2γ2). Hemoglobin E (α2βE2) –anemia
hemolitica cronica medie.
După naștere: Hemoglobin AS – heterozigoți cu siclemie
Hb A (α2β2) 97% Hemoglobin SC - heterozigoți cu siclemie
Hb A2 (α2δ2) 1.5–3.5% Hemoglobin Hopkins-2 – siclemie
Hb F (α2γ2) <1%

Beta talasemia
Beta talasemia apare mai frecvent la populațiile din bazinul mediteranean însă pot fi afectate
si alte grupuri etnice.
Severitatea defectului este variabila.
β-talasemia poate sa apară într-o stare heterozigotă sau homozigotă.
Deoarece exista un număr mare de mutații asociate cu β-talasemia sunt posibile si cazuri de
heterozigoți compuși.
-βo talasemia (beta zero talasemia): caracterizata prin absenta expresiei unei gene β anormale
sau mai rar, deleţia acesteia
homozigoți (βo/βo) este afectata complet sinteza lanțurilor β si implicit a hemoglobinei A;
-β+ talasemie (beta plus talasemie): caracterizata printr-o expresie redusa (dar nu absenta) a
unei gene β anormale;
homozigoți exista o oarecare producție de hemoglobina A.
Heterozigoții compuși pentru β-talasemie pot avea 2 gene βo sau β+ diferite sau atât o gena
β+ cat si una β0 (β+/βo).
Dpdv clinic:
β-talasemie minora - heterozigot pentru β-talasemie , este in majoritatea cazurilor o condiție
clinic asimptomatica.
β-talasemie majora - homozigot sau heterozigoții compusi pentru β-talasemie conduc de
obicei la un fenotip clinic sever, in care persoanele afectate sunt dependente de transfuziile de
sânge.
β-talasemie intermediara include condiții clinice de severitate intermediara intre formele
minora si majora; persoanele afectate sunt simptomatice si pot necesita ocazional transfuzii de
sânge, fără ca acestea sa fie însă esențiale pentru menținerea vieții.
Diagnostic
Electroforeza capilara pentru separarea fracțiunilor Hb.
Testarea genetica
> 200 de mutații asociate cu β-talasemia, care pot fi detectate prin diverse tehnici PCR,
hibridizare cu oligonucleotide sintetice sau secvențiere.

4
In majoritatea cazurilor este vorba de mutații apărute la nivelul genei HBB (substituții, deleţii
sau inserții).
sunt descrise 3 clase de mutații:
-transcripția β-globinei;
-procesarea ARNm (splicing sau poliadenilare);
-translație anormala a ARNm (mutații nonsens ale cadrului de citire).
Un procent redus de cazuri rezulta ca urmare a unei deleţii mari a genei sau a secvențelor de
control situate in amonte.
Mutații care blochează sinteza β-globinei si determina βo-talasemie
Mutații nonsens: substituții ale unei singure nucleotide in codoni normali care creează un
codon stop; rezultând un ARNm nefuncțional; aceasta mutație s-a descoperit la marea
majoritate a pacienților talasemici din regiunea Mediteraneană.
Mutația codonului de inițiere: împiedică complet transcripția; sunt descrise 7 mutații ale
codonului de inițiere AUG care codifica metionina.
Mutațiile cadrului de lectura a genei: deleţii sau inserții a 1, 2 sau mai mult de 3 nucleotide.
Mutațiile la nivelul joncțiunii de splicing: toate joncțiunile intron – exon confirma regula
Chambon (5’ GT/AG 3’) necesara pentru un splicing normal; mutațiile ce alterează aceste
nucleotide IVSI-1 (G – A); IVSII-1 (G – A).
Mutații care diminuează sinteza β-globinei si determina β+-talasemie
Mutații ale secvenței consensus: creează situsuri de splicing alternative, de exemplu: IVSI-5
(G – T); IVSI-6 (T – C); ultima mutație este de origine mediteraneană.
Mutații punctiforme in exoni: mutațiile in secvențele codificatoare pot determina procesări
anormale ale ARNm;
3 mutatii in interiorul acestui situs de splicing care duc la activarea sa:
HbE – mutație codonul 26, care este asociata cu fenotipul unei β-talasemii ușoare;
Hb Knossos are o mutație in codonul 27 (Ser--Ala) si prezinta fenotip β-talasemic;
substituția din codonul 24 – o substituție silențioasă la nivel de proteina, dar asociata cu o
severitate moderata a fenotipului β+-talasemic.
Mutații punctiforme in introni: produc situsuri criptice de splicing si astfel se generează un
ARNm aberant; de exemplu IVSI-110, IVSII-745.
Mutații ale promotorului: au fost descrise diverse mutații in regiunea promotorului care
reduc rata de legare a ARN polimerazei, ceea ce are ca rezultat reducerea transcripției cu 20-
30%;
mutațiile 28 A→ G si 29 A→G sunt frecvente la populatia chineza si africana, in timp ce
mutațiile – 87 C→G si silent – 101 C→T sunt mai frecvente la populația din bazinul
mediteranean.
Recomandări pentru testarea genetica
-stabilirea prognosticului in ceea ce privește fenotipul clinic (diferențierea moleculara a
talasemiei intermediara de forma majora);
-depistarea purtătorilor in familiile cu risc crescut;
-diagnosticul prenatal al beta talasemiei.

2. Câştigul de funcţie - mutaţiile sunt mult mai rare şi acţionează fie prin creşterea
nivelului de expresie a proteinei, fie prin creşterea abilităţii proteinei de a-şi efectua funcţia
normală.
3. Achiziţia unor proprietăţi noi de către proteina mutantă prin următoarele mecanisme:
a) modificarea proprietăţilor structurale ale proteinei care tinde să se polimerizeze;

5
 b) achiziţia unor funcţii noi1;
c) producerea unei proteine toxice2;
d) participarea polipeptidului mutant la formarea unor complexe multiproteice alături de
proteine normale, rezultatul final fiind însă complexe anormale sau nefuncţionale.
4. Expresia inadecvată a genei în timp, în spaţiu sau ambele3.

Cauzele si frecvenţa mutaţiilor genice

Mutaţiile se pot produce spontan, natural, prin erori în cursul replicării ADN-ului sau
pot fi induse de agenţi mutageni, exogeni sau endogeni.
1. mutaţiile spontane
Se produc prin două mecanisme:
a) procesul de replicare al ADN-ului, în care enzimele ADN polimeraze controlează
împerecherea corectă a bazelor azotate şi rareori apar erori. În timpul replicării este posibil ca
bazele azotate să se împerecheze greşit, ADN polimerazele corectând în cea mai mare măsură
aceste erori. În ansamblu, erorile apărute în urma procesului de replicare au o frecvenţă de
50.000 de erori pe genom şi pe zi.
Organismul uman posedă în afară de polimeraze şi alte sisteme de reparare ale erorilor
ADN, ceea ce face ca în final, frecvenţa acestor erori să fie extrem de mică, de o împerechere
greşită la 1010 nucleotide.
b) în condiţii fiziologice, în afara replicării, pot apare leziuni prin hidroliza unor resturi
nucleotidice, cu apariţia unor situsuri fără baze azotate. Apariţia acestor situsuri va fi
favorizată de temperaturi crescute şi de acidifierea mediului celular.
2. mutaţiile induse
Apar în urma acţiunii unor agenţi mutageni externi sau interni:
a) agenţii externi - sunt reprezentaţi de radiaţiile UV, de radiaţiile ionizante şi de agenţi
chimici care pot produce alterări în structura ADN-ului şi care lăsate nereparate conduc la
apariţia mutaţiilor. Pe primul loc ca frecvenţă se află radiaţiile UV care produc dimeri
pirimidinici. Din punct de vedere al consecinţelor, pe primul loc între agenţii mutageni externi
se află fumul de ţigară, care este responsabil de producerea mai multor decese prin cancer
decât orice alt agent mutagen cunoscut: hidrocarburile policiclice, agenţi metilanţi sau
alchilanţi, medicamente antitumorale, unele minerale sau metale. Radiaţiile X şi gama
determină rupturi ale ADN-ului dar se consideră că la om, aceste radiaţii din surse naturale,
profesionale sau medicale au consecinţe genetice reduse datorită eficacităţii mecanismelor de
reparare.
b) agenţii mutageni endogeni - sunt reprezentaţi de speciile active de oxigen care produc
pana la 20.000 de leziuni/genom/zi, unele molecule active de dimensiuni mici (adenozil-
metionina) care pot produce până la 600 de leziuni pe genom/zi şi produşii de peroxidare ai
lipidelor (acroleina), care pot produce alterări ale bazelor azotate. Organismul uman posedă
un sistem antioxidant, alcătuit din enzime cum ar fi: superoxid dismutaza, catalaza sau
glutation-peroxidaza. Acest sistem încearcă sa minimalizeze efectele agenţilor, iar când
capacitatea este depăşită, agenţii pot produce modificări ale bazelor ADN şi rupturi
monocatenare.
Frecvenţa mutaţiilor se exprimă prin număr de mutaţii noi/locus/generaţie şi se
evaluează prin determinarea incidenţei unor cazuri sporadice, noi ale unor boli dominante

1
varianta α1-antitripsină Pittsburg nu mai acţionează ca o anti-elastază ci ca un puternic inhibitor al factorilor de
coagulare
2
gena ce codifică precursorul peptidului pentru β-amiloid şi produce forme precoce de boală Alzheimer
3
Persistenţa ereditară a hemoglobinei fetale

6
autozomale sau recesive legate de cromozomul X şi care au o expresie clinică uşor de
recunoscut.
Frecvenţa: 10-4 şi 10-7, cu o frecvenţă medie de 10-6, adică cel puţin una din 20 de
persoane a primit de la unul din părinţi o genă mutantă nouă.
Aceste mutaţii se pot produce în timpul gametogenezei, în cursul diviziunilor mitotice
sau meiotice ale celulelor germinale.
Celulele somatice sunt afectate de mutaţii, ele efectuând un număr mare de replicări şi
diviziuni. Un organism uman adult are aproximativ 1014 celule derivate din zigot, prin 1015
diviziuni celulare.
Cea mai directă modalitate de estimare a ratei mutațiilor cauzatoare de boală per locus
per generație este să se calculeze incidența cazurilor noi de boală genetică ce nu este prezentă
la nici unul din părinți și care este cauzată de o singură mutație ce provoacă o afecțiune clar
recognoscibilă la toți nou-născuții care o poartă. Acondroplazia, o afecțiune cu reducerea
creșterii osoase care duce la statură mică, este o boală care întrunește aceste cerințe. Într-un
studiu, s-au născut șapte copii acondroplazici într-o serie de 242.257 de nașteri consecutive.
Toți cei șapte s-au născut din părinți cu statură normală și, deoarece acondroplazia se
manifestă întotdeauna când o mutație este prezentă, toate au fost considerate a reprezenta
mutații noi. Rata de mutație nouă pentru acest locus poate fi calculată a fi șapte mutații noi
într-un total de 2 × 242.257 copii ale genei relevante sau aproximativ 1,4 × 10–5 mutații
cauzatoare de boală per locus per generație. Această rată înaltă de mutație este cu adevărat
frapantă, deoarece s-a constatat că practic toate cazurile de acondroplazie se datorează unei
mutații identice, de tip substituție G cu A, care modifică codonul glicină cu o arginină în
proteina codificată.

Acondroplazia (MIM 100800), cea mai comună cauză a nanismului uman, este o
tulburare autozomal dominantă cauzată de mutații specifice în FGFR3; 2 mutații, 1138G>A
(≈98%) și 1138G>C (1%- 2%), reprezintă mai mult de 99% din cazurile de acondroplazie,
ambele având ca rezultat substituția Gly380Arg. Acandroplazia are o incidență de 1 din
15.000 la 1 din 40.000 de născuți vii și afectează toate grupurile etnice. Mai mult de 80%
dintre pacienți au o mutație de novo. Astfel de mutații de novo apar exclusiv în linia
germinală a tatălui, iar frecvența crește odată cu vârsta avansată a tatălui.
Patogenie
Factorii de creștere ai fibroblastelor se leagă de domeniul extracelular al FGFR3, care
este un receptor transmembranar tirozin kinazic. FGFR3 se activează si inițiază o cascadă de
semnalizare, ce inhibă proliferarea condrocitelor, cu coordonarea creșterii și diferențierii
condrocitelor.
Mutațiile FGFR3 asociate cu acondroplazia sunt mutații cu câștig de funcție care
determină activarea independentă de ligand a FGFR3. O astfel de activare constitutivă a
FGFR3 inhibă în mod inadecvat proliferarea condrocitelor și, în consecință, duce la scurtarea
oaselor lungi, precum și la diferențierea anormală a altor oase.
Manifestări clinice
Pacienții cu acondroplazie prezintă la naștere scurtarea rizomelică a brațelor și
picioarelor, trunchi relativ lung și îngust, configurarea în trident a mâinilor, macrocefalie cu
hipoplazie mediană a fetei și frunte proeminentă. La naștere au o lungime, de obicei, puțin
mai mică decât normală, înălțimea lor scade progresiv pe măsura ce cresc.
În general, pacienții au inteligență normală, deși majoritatea au dezvoltare motorie
întârziată, hipotonie, articulații hiperextensibile (deși coatele au o extindere și o rotație
limitată), dificultate mecanică de a-și echilibra capul mare. Creșterea anormală a craniului și a
oaselor faciale are ca rezultat hipoplazia mediană, o bază craniană mică și foramen cranian
mic. Hipoplazia mediană provoacă aglomerarea dentară, apnee obstructivă și otită medie. Se

7
consideră că îngustarea foramenului jugular crește presiunea venoasă intracraniană și
provoacă astfel hidrocefalie.
3%-7% dintre pacienți mor inexplicabil în primul an de viață datorită comprimării
trunchiului cerebral (apnee centrală) sau a apneei obstructive.
Suspectat pe baza caracteristicilor clinice, diagnosticul de acondroplazie este de obicei
confirmat de constatările radiografice. Testarea ADN pentru mutațiile FGFR3 poate fi utilă în
cazuri ambigue, dar de obicei nu este necesară.

RISC DE TRANSMITERE GENETICĂ

Pentru părinții neafectați cu un copil afectat de acondroplazie, riscul de recurență este
scăzut, dar este probabil mare decât pentru populația generală, datorită mozaicismului care
implică linia germinală. Pentru relațiile în care un partener este afectat de acondroplazie,
riscul de recurență pentru fiecare copil este de 50%, deoarece acondroplazia este o afecțiune
dominantă autozomală cu penetrare completă. În cuplurile unde ambii parteneri sunt afectați,
fiecare copil are un risc de 50% pentru a avea acondroplazie, un risc de 25% pentru a avea
acondroplazie homozigotă letală și o șansă de 25% de a avea statură medie. Operația
cezariană este necesară pentru o mamă cu acondroplazie, chiar daca copilul este neafectat.
Diagnosticul prenatal înainte de 20 de săptămâni de sarcină este posibil numai prin
testarea moleculară a ADN-ului fetal.

RECOMBINĂRILE GENETICE
Recombinările genetice reprezintă producerea unor combinaţii genetice noi, prin
rearanjarea materialului genetic cuprins în două unităţi genetice diferite.
În funcţie de mărimea unităţilor genetice implicate, genom, cromozom sau gena, există
3 tipuri de recombinări: recombinare genomică, recombinare cromozomială şi recombinare
intragenică.
a) recombinarea genomică
Are loc în timpul fecundării prin asortarea genomurilor din gameţii parentali care se
unesc pentru a forma zigotul.
Când se unesc doi gameţi provenind de la 2 indivizi neînrudiţi şi diferiţi genetic,
descendenţii acestora vor prezenta o vitalitate sporită, calităţi noi faţă de părinţi, o
adaptabilitate mai bună şi o fertilitate crescută. Acest fenomen se numeşte heterozis şi este
consecinţa heterozigotismului care se creează la descendenţi.
În momentul în care se unesc gameţi de la doi indivizi înrudiţi, gradul de heterogenitate
scade şi creşte fenomenul de omogenizare genetică.
Recombinarea genomică este o importantă sursă de variabilitate cu condiţia ca
genomurile care se combină să fie cât mai diferite genetic.
b) recombinarea cromozomială
Se produce în cursul gametogenezei între cromozomii omologi prin fenomenele
specifice meiozei I.
Poate avea loc între cromozomi întregi (recombinarea intercromozomială) sau poate
avea loc între părţi ale cromozomilor omologi (recombinarea intracromozomială).
Recombinarea intercromozomială se produce în anafaza meiozei I între perechile de
cromozomi omologi care se vor recombina între ei şi vor migra la întâmplare către polii
fusului de diviziune (dansul cromozomilor).
Recombinarea intracromozomială sau procesul de crossing-over din profaza I sau
recombinare genica ( se va descrie fenomenul de crossing-over de la LP).
c) recombinarea intragenică

8
 Se produce printr-un crossing-over inegal între două gene alele, rezultând o gena hibridă
sau o fuziune genică ce conţine un fragment terminal dintr-o alelă şi restul de secvenţă
nucleotidică din ce-a de-a doua alelă.

Migraţii
Migraţiile reprezintă transferul de gene prin deplasarea unui grup de indivizi dintr-o
populaţie în altă populaţie genetic diferită, sub formă de emigrări şi imigrări.

BOLILE GENETICE

Termenul de boli genetice este rezervat cu precădere afecţiunilor determinate de mutaţii

genice şi anomalii cromozomiale, dar genetica medicală include în sfera sa de acţiune şi bolile
multifactoriale, condiţionate genetic sau cu predispoziţie genetică (majoritatea malformaţiilor
izolate, bolile comune ale adultului şi numeroase forme de cancer). Indiferent de terminologie
şi încadrare, se poate afirma justificat că mutaţiile reprezintă o cauză majoră de boală sau
predispoziţie la boală.

Clasificarea bolilor genetice se face în funcţie de tipul modificării genetice, de

localizare şi de acţiunea asupra fenotipului. Astfel sunt recunoscute 5 categorii de boli
genetice:
1. boli cromozomiale
2. boli monogenice
3. boli mitocondriale
4. bolile multifactoriale
5. boli ale genomului celulelor somatice

1. Bolile cromozomiale
Apar în urma modificărilor de număr şi/sau de structură ale cromozomilor vizibile la
microscop, inclusiv prin tehnicile de hibridizare fluorescentă. Frecvenţa anomaliilor
cromozomiale este estimata la aproximativ 6‰ pentru nou-născuţii vii, dar această valoare se
pare că este subestimată deoarece exclude diagnosticul microdeleţiilor şi a microduplicaţiilor,
evidenţiate prin tehnici moleculare. Astfel frecvenţa reală a anomaliilor cromozomiale la nou-
născuţii vii este de 9-10‰.
Anomaliile cromozomiale neechilibrate vor determina sindroame plurimalformative, iar
cele echilibrate, deşi nu modifică fenotipul, vor produce tulburări ale funcţiei reproductive.
Majoritatea embrionilor care au anomalii cromozomiale se elimină spontan precoce în viaţa
intrauterină.
Anomaliile cromozomiale reprezintă principala cauză pentru anomaliile congenitale
multiple, retardul mental şi pentru tulburări ale funcţiei de reproducere – infertilitate, avorturi
spontane repetate si nou născuţi morţi. Ex.: Trisomia 21
2. Bolile monogenice
Sunt boli produse de mutaţia unei singure gene (o pereche de gene alele din genomul
nuclear şi cu efect major asupra fenotipului). O astfel de genă codifică o proteină de structură
sau o enzimă. Aceste mutaţii şi implicit bolile monogenice se transmit conform legilor lui
Mendel: dominant sau recesiv, autozomal sau gonozomal. Se cunosc peste 14.000 de
caractere mendeliene normale sau patologice, dintre care 9.000 sunt boli monogenice care
realizează o incidenţă la nou născuţi de 10‰. După alţi autori incidenţa reală a acestor boli ar
fi de 20‰, iar aceasta valoare creşte treptat odată cu descoperirea unor noi mutaţii.

9
 Când gena mutantă a fost localizată pe cromozom şi a fost identificat si defectul primar
(proteina anormală sintetizată) se foloseşte termenul de boli moleculare. Ex.: erorile înnăscute
de metabolism, hemofilia, boala polichistică renală, etc.
3. Bolile mitocondriale
Reprezintă un tip particular de boli monogenice care sunt produse de mutaţii în genomul
mitocondrial şi care afectează în final producerea de energie în muşchi şi nervi. Mutaţiile din
ADN mitocondrial au rol şi în îmbătrânirea celulara. Acestea se transmit pe cale maternă
pentru că mitocondriile zigotului provin exclusiv din ovul. Se cunosc aproximativ 60 de boli
mitocondriale, în principal miopatii şi neuropatii.
4. Bolile multifactoriale
Acestea pot prezenta agregare familială, dar nu se transmit mendelian. Această
caracteristică demonstrează implicarea a două categorii de factori cauzali: factori genetici care
constituie heritabilitatea şi care determină o predispoziţie genetică şi factorii de mediu sau de
risc care pot acţiona asupra predispoziţiei, transformând-o în boală. Nu toţi indivizii
predispuşi se îmbolnăvesc, pentru că este necesară intervenţia factorilor de risc pentru a
declanşa clinic boala.
Aceste boli sunt relativ complexe şi frecvente şi sunt reprezentate de:
- malformaţiile congenitale izolate: malformaţii congenitale de cord, hidrocefalia,
despicătura labio-palatină, piciorul strâmb congenital, spina bifida;
- bolile comune ale adultului cu predispoziţie genetică: diabetul zaharat, hipertensiunea
arteriala esenţială, ulcerul gastric si/sau duodenal, boala coronariană, unele forme de cancer,
boala Alzheimer, Parkinson, schizofrenia, astmul bronşic.
Factorii de risc care acţionează asupra predispoziţiei sunt: consumul exagerat de sare,
fumatul, alcoolul, stresul, emoţii puternice, traume psihice care pot declanşa boala. Incidenţa
bolilor multifactoriale depăşeşte 50 ‰.
5. Bolile genomului celulelor somatice
Rezultă în urma cumulării mai multor mutaţii succesive în gene diferite în celulele
somatice. În această categorie sunt incluse majoritatea formelor de cancer, bolile autoimune şi
procesul de îmbătrânire. Aceste boli se produc după momentul concepţiei, sunt limitate la
celulele somatice şi nu se transmit la descendenţi. Foarte rar o mutaţie iniţială se poate
moştenii de la unul dintre părinţi producând o predispoziţie genetică la boală. Frecvenţa
acestor boli este de 25% raportat la populaţia adultă.

EREDITATEA MONOGENICĂ
Mendel a observat că transmiterea caracterelor ereditare este un proces statistic ce poate
fi descris în termeni de probabilitate, şi a formulat legile care guvernează acest proces: legea
segregării şi legea asortării independente; ele stau la baza geneticii ca ştiinţă.

PRIMA LEGE A LUI MENDEL: LEGEA SEGREGĂRII

Prima lege a lui Mendel sau legea segregării a fost stabilită şi poate fi demonstrată
prin urmărirea rezultatelor încrucişărilor între indivizi care diferă printr-un singur caracter
(monohibridare).
Se va analiza transmiterea caracterului gustator la feniltiocarbamidă (PTC). PTC-ul este
o substanţă albă cristalină, solubilă în apă şi care în soluţie, pentru unele persoane are gust
amar, aceştia sunt gustatorii la PTC (~75%), iar pentru alte persoane este insipidă sau uşor
sălcie, aceştia sunt negustatorii la PTC (~25%). Ambele caractere (gustător şi negustător) sunt
normale şi 100% ereditare.
Din căsătoria unui părinte gustător cu un negustător, în generatia parentală, rezultă în
generaţia F1 numai descendenţi gustători 100%.

10
 Prin încrucişarea descendenţilor din F1 între ei, în a doua generaţie, F2 rezultă
descendenţi gustători şi negustători.
Caracterul parental gustător care se manifestă în F1 şi F2 este dominant, iar cel
negustător, care apare numai în F2 este recesiv. În F2, proporţia celor 2 fenotipuri este 3: 1,
gustator: negustator.
Descendenţii din F1 au gene alele diferite, deci sunt heterozigoti, iar fenotipic sunt
identici sau uniformi. Aceasta este o regula generală, denumită „principiul uniformităţii
gameţilor sau hibrizilor din F1”: când se încrucişează indivizi homozigoţi sau puri dpdv
genetic, în generaţia parentală şi care diferă între ei printr-un singur caracter, atunci, în
generaţia F1, toţi descendenţii sunt uniformi sau identici.
Prin încrucişarea descendenţilor din F1 între ei, în F2 se obţin fenotipic două tipuri de
descendenţi: unii dintre ei se aseamană cu fenotipul dominant din generaţia parentală şi din
F1, iar alţii se aseamană cu fenotipul recesiv parental. Proporţia este de 3:1.
Se observă astfel că în generaţia F2, alături de caracterul dominant, gustător, reapare
caracterul recesiv, negustator, parental care nu s-a exprimat în F1, deşi gena corespunzătoare
acestuia (g) era prezentă. Rezultă astfel că factorii ereditari sau genele care determină
caracterul recesiv îşi menţin neschimbată identitatea, chiar dacă nu se manifestă fenotipic în
F1.
Gena recesivă devine manifestă în momentul în care în F2 se realizează starea
homozigotă gg.

Părinţi Gustător Negustător

Genotip GG x gg
Gameţi G x g
F1 Gg (gustători) 100%
F1xF1 Gg x Gg
Genotip GG, Gg, gg
1 : 2: 1

Concluziile legii I a lui Mendel:

1. Orice individ primeşte în mod egal material genetic sau gene de la ambii
părinţi;
2. Genele parentale segregă în cursul gametogenezei;
3. Gameţii parentali vor fi puri dpdv genetic, adică au o singură genă din
perechea de alele;
4. Prin combinarea întâmplătoare a gameţilor în generaţia F2 se produce o
disjuncţie a caracterelor parentale în proporţia de 3 dominanţi la 1 recesiv.

LEGEA A II-A: LEGEA ASORTARII INDEPENDENTE A CARACTERELOR

A doua lege a lui Mendel sau legea asortării independente poate fi demonstrată prin
încrucişări între organisme, care se deosebesc prin două sau mai multe caractere (dihibridare).
Aceste caractere se transmit independent unul de celălalt şi ereditatea primului caracter nu
influenţează ereditatea celui de-al doilea caracter.
Explicaţia acestui fenomen constă în faptul că genele care determină aceste caractere
distincte sunt neînlănţuite, nu se transmit împreună şi sunt situate pe cromozomi omologi
diferiţi. Aceste două caractere se pot combina liber între ele, rezultând genotipuri şi fenotipuri
noi, diferite de cele parentale.

11
 Pentru exemplificare, se încrucişează un părinte care are caracter gustator la PTC şi grup
sanguin A, cu genotipurile GG şi AA cu un părinte care este negustător la PTC, gg şi cu grup
sanguin 0, cu genotip oo.
Gameţii parentali pentru părintele dominant vor fi: G şi A, pentru părintele recesiv: g şi
o. Din combinarea lor în F1 vor rezulta descendenţi gustători Gg şi cu grup sanguin A, Ao.
Mai departe, se încrucişează descendenţii din F1 între ei, rezultând în generaţia F2, patru
tipuri de descendenţi:
- gustător cu grup sanguin A
- gustător cu grup 0
- negustător cu A
- negustător cu 0

Proporţie – 9:3:3:1

Părinţi gustător + grup A x negustător + grup O

Gt GG, AA x gg, oo
Gameţi G, A x g, o

F1 Gg gustători; Ao grup A

F1xF1 (Gg; Ao) x Gg; Ao

Gameţi G;A G;o g;A g;o
G;A GG;AA GG;Ao Gg;AA Gg;Ao
G;o GG;Ao GG;oo Gg;Ao Gg:oo
g:A Gg:AA Gg:Ao gg:AA gg:Ao
g:o Gg:Ao Gg:oo gg:Ao gg:oo
În F2, alături de fenotipurile parentale (gustător cu grup A şi negustător cu grup 0) apar
două fenotipuri noi, care rezultă prin recombinarea caracterelor din generaţia parentală:
gustător cu grup 0 şi negustător cu grup A.

Concluzii:
1. genele care determină un caracter segregă independent de genele care
determină alt caracter;
2. genele care alcătuiesc diferite perechi de alele se asortează independent una de
alta atunci când se formează gameţii;
3. în cazul a două perechi de caractere ereditare, raportul de segregare fenotipică
în generaţia F2 este de 9:3:3:1.

TRANSMITEREA ANOMALIILOR MONOGENICE

Anomaliile monogenice sunt determinate de mutaţia unei singure gene. Acestea pot fi
dominante sau recesive, situate pe autozomi sau gonozomi. Deci sunt patru tipuri de anomalii
monogenice:
- dominante autozomale ;
- dominante gonozomale ;
- recesive autozomale;
- recesive gonozomale.

Bolile autozomale dominante

12
 Bolile autozomale dominante sunt determinate de mutaţia unei singure gene dominante.
De obicei, fiecare bolnav are un singur părinte afectat. Afecţiunile dominante autozomale tind
să apară în fiecare generaţie a unei familii.
Exemple de aceste tipuri de afecţiuni sunt: neurofibromatoza tip 1, sindromul Marfan,
boala Huntington, acondroplazia, etc.

Afecțiunile autozomal-dominante (AD) se manifestă în stare heterozigotă. Efectul alelei

mutante este atât de profundă încât alela normală nu poate compensa, și rezultă boala.
Rețineți că transmiterea bolii apare vertical, cu fiecare generație. Deoarece numai una
dintre cele două alele este anormalǎ și alelele segrega ȋn timpul meiozei, un individ are șansa
de transmitere a mutației de 50% la fiecare descendent. Această moștenire este independentǎ
de sexul părintelui care transmite mutația și de sexul descendenților, care au o șanse egale de
a fi afectate. Pǎrinții de multe ori cred că dacă au un copil care este afectat, copilul următor
este mult mai probabil să fie sănătos; aceștia trebuie să fie atent educați să înțeleagă că fiecare
copil are, în mod independent o șansă de 50% de a moștenii mutația.

Dacă există cel puțin un exemplu de transmitere tatǎ-fiu, este cel mai probabil să fie
TAD. Pentru unele boli AD, cum ar fi achondroplasia, există o rată mare de mutații
spontane, care poate duce la un caz izolat într-o familie. Deși frații, evident, nu vor transmite
boala, individul afectat cu achondroplasia are un risc de 50% de transmitere a mutației
copilului său. Mutatii noi sunt mai frecvente în celulele germinale masculine, deoarece
acestea sunt supuse unui număr mai mare de diviziuni celulare decȃt celulele germinale de sex
feminin, și tulburări, cum ar fi achondroplasia sunt adesea observate cu vȃrsta avansatǎ
paternǎ.
În cazul în care homozigoții prezintă un fenotip mai sever, așa cum se întâmplă în
achondroplasie, atunci afecțiunea este de fapt semidominantă. Tulburări semidominante sunt
adesea percepute ca dominante datorită rarității stǎrii de homozigot. Două persoane cu
achondroplasie au un risc de 25% de a avea un fiu sau o fiică homozigotă pentru mutația ȋn
gena receptorului factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR3).
De obicei mutațiile apar mai frecvent ȋn diviziunile celulare germinale tardiv, dar ele pot
apărea și în diviziunile anterioare ce duc la o serie de gameți cu aceeași mutație intr-un
fenomen cunoscut sub numele de mozaicism al liniei germinale. Osteogeneză imperfecta de
tip II (OI), o tulburare scheleticǎ letală cu ȋntȃrzierea osificǎrii și nanism sever, este un
exemplu clasic de astfel de condiție. Posibilitatea de mozaicism al liniei germinale este
motivul pentru care un risc de reapariție empiric de 6% este citat la părinții cu un copil afectat
anterior, deși studii mai recente au dus la identificarea unor forme OI recesive.
Penetranța și expresivitatea
Pentru afectiuni, cum ar fi achondroplasia, toate persoanele heterozigote au un fenotip la
fel de sever. Multe alte afecțiuni AD pot avea diferite grade de severitate sau variabilitate în
fenotip, chiar și la persoanele care posedă mutații identice. De exemplu, diferiți membri ai
unei familii cu retinita pigmentară AD pot avea diferite grade de disfuncție vizualǎ. Acestǎ
expresivitate variabilă poate fi cauzată de influența factorilor de mediu și / sau funcția unor
gene de pe alți loci, numite gene modificatoare.
Penetranța reprezintă proporția persoanelor heterozigote care prezintă manifestările
fenotipice ale unei anumite mutații. Reducerea sau penetranță incompletă înseamnă că o
mutație este evidentă în doar un anumit procent de persoane din toate. De exemplu, 80%
penetranță înseamnă că o anumită mutație se va manifesta la aproximativ 80% de persoane.
Celelalte 20% de persoanele care poartă mutația nu se vor manifesta clinic. Astfel, penetranța
este un fenomen “totul-sau-nimic”.
Expresivitatea

13
 Persoanele cu același genotip pot prezenta manifestǎri clinice diferite. Expresivitatea
este gradul în care diferă exprimarea caracterelor între indivizi. Spre deosebire de penetranta,
expresivitatea descrie variabilității individuale, nu o variabilitate statisticǎ într - o populație de
genotipuri. De exemplu, semnele clinice din sindromul Marfan variazǎ foarte mult; unii au
doar semne ușoare, cum ar fi talia ȋnaltǎ și subțire, cu degete lungi, subțiri, în timp ce alții
prezintă complicații cardiovasculare ce pun viața în pericol. Toate persoanele cu aceasta
afecțiune au o mutație dominantă a genei care codifică fibrilina 1 FBN1. Se pare că poziția
mutației ȋn gena FBN1 este corelată cu severitatea fenotipului Marfan.
Unele dintre dificultățile ridicate de penetranta dependentă de vârstă și de expresivitatea
variabilă în înțelegerea moștenirii unui fenotip al bolii sunt demonstrate de
neurofibromatoza tip 1 boală dominantă autozomală (NF1)
NF1 este o tulburare obișnuită a sistemului nervos, a ochiului și a pielii care apare la
aproximativ 1 la 3500 de nașteri. Nu există variații semnificative în frecvența bolilor în rândul
diferitelor grupuri etnice.
NF1 se caracterizează prin creșterea tumorilor benigne în piele, neurofibroame; prezența
mai multor leziuni cutanate neregulate, pigmentate, cunoscute sub denumirea de café au lait
spots; creșterea tumorilor mici benigne (hamartoame) numite noduli Lisch pe irisul ochiului;
și mai puțin frecvent, retard mintal, tumori ale sistemului nervos central, neurofibroame
plexiforme difuze și dezvoltarea cancerului sistemului nervos sau a mușchiului. Astfel,
afecțiunea are un fenotip pleiotropic.
NF1 a fost descrisa de către medicul von Recklinghausen în 1882, dar boala a fost
probabil cunoscută încă din cele mai vechi timpuri. Deși heterozigoții adulți demonstrează
aproape întotdeauna un semn al bolii (penetrarea este, deci, 100% la adulți), unii pot avea
doar pete de cafea au lait, pistrui pe pielea axilară și noduli Lisch, în timp ce alții au tumori
benigne ce pot pune viața în pericol care implică maduva spinării sau sarcoame maligne ale
unei extremități.
Astfel, există expresivitate variabilă; chiar și între rude, unii indivizi sunt grav afectați și
alții doar ușor. Diagnosticul este mai complicat la copii, deoarece semnele se dezvoltă treptat
în copilărie. De exemplu, în perioada nou-născutului, mai puțin de jumătate din toate nou-
născuții afectați prezintă chiar și semnul cel mai subtil al bolii, o incidență crescută a petelor
café au lait. Prin urmare, penetranta este dependentă de vârstă.
Au fost găsite numeroase mutații în gena NF1, toate acestea par a cauza pierderea
funcției genei, ce codifica neurofibromină. Aproximativ jumătate din cazurile de NF1 rezultă
dintr-o mutație nouă, nu dintr-o mutație moștenită.
Principala problemă genetică în consilierea familiilor pacienților cu NF1 este aceea de a
decide între două posibilități la fel de probabile: Este boala sporadică, adică din cauza unei
noi mutații sau dacă pacientul a moștenit o formă semnificativă clinic a tulburării de la un
părinte la care gena este prezentă, dar exprimată doar ușor? Dacă probandul a moștenit
defectul, riscul ca oricare dintre frati să-l moștenească este de 50%; dar dacă proband are o
nouă gena mutantă, există foarte puține riscuri ca orice frate să fie afectat.
În mod semnificativ, în oricare dintre cazuri, riscul ca pacientul să transmită gena pe
oricare dintre descendenții săi este de 50%. Având în vedere aceste incertitudini, familiile
pacienților cu NF1 trebuie să știe că tulburarea poate fi detectată presimptomatic și chiar
prenatal prin analiză moleculară genetică.
Din păcate, testarea moleculară poate, în general, să răspundă numai dacă exista
afectiunea și nu cât de gravă va fi aceasta. Cu excepția asocierii deletiei complete de gene cu
caracteristici dismorfice, a retardului mintal și a numărului crescut de neurofibroame la o
vârstă fragedă, nu există o corelație între severitatea fenotipului și alelele NF1 mutante
particulare.

14
 Bolile autozomale recesive
Bolile autozomale recesive sunt determinate de mutaţia a două gene recesive. De
obicei, fiecare bolnav are părinţi sănătoşi, dar purtători ai unei gene recesive mutante.
Afecţiunile recesive autozomale nu apar în fiecare generaţie a unei familii.

În anomaliile AR, ambele sexe sunt afectate, iar arborele genealogic prezintă un model
orizontal de moștenire (de exemplu, frați afectațȋ). Fiecare părinte este purtător, iar riscul de
recurență a bolii pentru fiecare viitor copil este de 25%, în timp ce riscul unui copil a deveni
un purtător ca părinți este de 50%. În cazul în care gena recesiva este foarte rarǎ, un individ
afectat este posibil să fi fost născut dupǎ o împerechere consanguinǎ. În arborii genealogici cu
consangvinitate extinse, persoanele afectate se pot căsători cu purtǎtori heterozigoți și au copii
bolnavi, rezultând un arbore care seamanǎ cu cel dominant. (pseudodominanțǎ).

Exemple de aceste tipuri de afecţiuni: fibroza chistică, siclemia, boala Tay-Sachs, boala
Niemann-Pick, atrofia musculară spinală, sindromul Roberts.

Fibroza chistică (mucoviscidoza) este o afecţiune transmisă autozomal recesiv, care

afectează în principal plămânii, pancreasul, ficatul şi intestinele. Se caracterizează prin
transportul anormal de clor şi sodiu la nivelul epiteliului glandelor exocrine determinând o
secreţie vâscoasă.
Dispneea este principalul simptom, care apare în urma infecţiilor respiratorii frecvente,
tratate de obicei cu antibiotice şi simptomatice. Alte simptome, precum sinuzite, diaree,
scădere în greutate şi infertilitatea pot însoţii fenomenele respiratorii.
FC este cauzată de mutaţia genei CF pentru proteina (CFTR), care este un canal
transmembranar de clor localizat la polul apical al celulelor epiteliale.
Deşi există două gene alele, una este suficientă pentru a prevenii fibroza chistică. Boala
apare dacă nici una din gene nu este funcţională, deci se transmite recesiv autozomal.
FC este mai frecventă la caucazieni, 1 din 25 de persoane sunt purtătoare a unei mutaţii
pentru fibroza chistică. Prevalenţa sa este estimată la ~ 1: 2500. OMS afirmă că 1 din 2000-
3000 de nou născuţi sunt afectaţi.
Fibroza chistică poate fi diagnosticată prenatal prin teste genetice şi în copilărie prin
testul sudorii. Deseori, este necesar transplantul pulmonar.
Specific pentru fibroza chistică este creşterea concentraţiei de sodiu şi clor în sudoare,
întârzierea în creştere şi greutate, în ciuda unui aport alimentar obişnuit, acumularea unui
mucus gros, lipicios, care duce la infecţii respiratorii frecvente, cu tuse şi dispnee. Bărbaţii pot
fi infertili, datorită absenţei congenitale a vaselor deferente.

Simptomele pot apărea la nou născut prin ileus meconial şi pe măsură ce cresc se
acumulează mucusul în alveole, pentru că proteina mutantă de la nivelul celulelor epiteliale
ciliate duce la secreţia unui mucus anormal de vâscos.
Gena CF este localizată pe 7q31.2, cu o lungime de 230,000 p.b., şi sintetizează proteina
CFTR cu 1,480 aminoacizi. Din punct de vedere structural, CF este o genă din familia
genelor transportorilor ABC (cu casetă de legare a ATP). Proteina CFTR este un canal de ioni
de clor important în compoziţia sudorii, sucului digestiv şi mucusului.

FC este cauzată de mutaţia a două gene alele recesive CF pentru proteina CFTR (cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator). Cea mai frecventă mutaţie este deleţia (Δ) a 3
nucleotide, cu pierderea unui aminoacid, fenilalanina, din poziţia 508 (ΔF508) a proteinei.
Această mutaţie este întâlnită la 2/3 din bolnavii din populaţia caucaziană (66-70%) şi 90%

15
din cazurile din USA. Cu toate acestea, există peste 1500 de alte mutaţii care pot produce
fibroza chistică.
S-au descris 6 clase de mutaţii ale genei ABCC7:
- mutaţiile de clasa I conduc la defecte în producţia proteinei; astfel de mutatii sunt cele
care determina apariţia unor codoni stop sau a unor specii instabile de ARNm;
- mutaţiile de clasa II (cum este, de exemplu, ΔF508) au ca rezultat producerea unor
defecte ale procesării proteinei (defecte de plicaturare);
- mutaţiile de clasa III care produc dereglari ale activităţii proteinei;
- mutaţiile de clasa IV care alterează capacitatea de transport a clorulu;
- mutații de clasa a V-a care produc prin matisare alternativǎ molecule de ARN mesager
diferite.
- mutații de clasa a VI-a care reduc stabilitatea ARNm

Gradul crescut de heterogenitate clinică observat în cadrul bolii este determinat de

heterogenitatea alelică, dar şi de intervenţia unor gene modificatoare sau a unor factori de
mediu. S-a stabilit existenţa unei corelatii între tipul mutaţiilor şi funcţia pancreatică. Astfel,
mutaţiile nonsens care produc alele nule sau homozigozitatea pentru mutaţia Δ F508 tind să se
asocieze cu insuficienţa pancreatică, în timp ce mutaţiile care permit sinteza unei proteine
parţial funcţionale – ca, de exemplu, R334W – nu alterează funcţia pancreatică. In schimb, la
purtătorii aceleeaşi mutaţii există un grad crescut de variabilitate a alterării pulmonare. Până
în prezent nu a fost identificată nici o genă modificatoare a fenotipului pulmonar, însă o genă
modificatoare care influenţează apariţia ileusului meconial a fost localizată pe cromosomul
19q13. In sfârşit, la pacienţii homozigoti pentru alele care alterează doar într-o măsură redusă
funcţia CFTR singurul semn al bolii il poate reprezenta doar absenţa congenitală bilaterală a
vaselor deferente. Recent s-a constatat ca heterozigoţii pentru mutaţii CF pot avea o incidenţă
crescută a pancreatitei şi bronsiectaziei.

Diagnostic şi monitorizare
Fibroza chistică poate fi diagnosticată prin diferite metode: screening neonatal, testul
sudorii, şi teste genetice. Majoritatea ţărilor nu au screening neonatal pentru FC (nu este clar
dacă detectarea prin screening a pacienţilor îmbunătăţeşte semnificativ supravieţuirea lor) şi
de aceea, majoritatea cazurilor sunt diagnosticate clinic (afectarea pulmonară şi gastro-
intestinală) şi prin testul sudorii (> 60 mEq/L), cel mai frecvent. Bolnavii prezintă concentraţii
crescute de sodiu şi clor în sudoare.
Mutaţiile genei CFTR pot fi descoperite prenatal prin teste din lichid amniotic. Colegiul
American de Obstetrică şi Ginecologie recomandă testarea tuturor cuplurilor caucaziene cu
istoric familial şi personal şi posibilitatea de testare pentru celelalte etnii.
Deorece testarea este scumpă si pentru declanşarea bolii este necesară câte o mutaţie de
la fiecare părinte, atunci mai întâi este testat un părinte şi apoi celălalt, dacă primul este
purtător. Apoi se calculează riscul copilului lor de a avea FC.
Din păcate sunt peste 1500 de mutaţii. Aproximativ 32 de mutaţii, inclusiv cea mai
frecventă, deleţia F508 sunt disponibile pentru testare, fiind comercializate.
Dacă într-o familie există o anumită mutaţie, screeningul poate fi efectuat pentru toţi
membrii.
Deoarece nu toate mutaţiile pot fi detectate, screeningul negativ, nu garantează absenţa
afecţiunii la viitorul copil.

Tratament

16
 În prezent majoritatea pacienților sunt tratați simptomatic. Deseori, este necesar
transplantul pulmonar. Încercările de terapie genică sunt încă puțin eficiente, în special
datorită eficienței reduse de transfecţie a celulelor pulmonare.
In SUA, a fost aprobat in 2012 de catre Food and Drugs Administration un medicament
numit Kalydeco (Ivacaftor) util in cazul pacienților cu fibroza chistica determinata de mutația
G551D in gena CF. În februarie 2014, Ivacaftor a obținut aprobarea pentru alte 8 mutații ale
genelor CFTR - G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R. În
decembrie 2014, Ivacaftor a obținut aprobarea pentru a 10-a mutație a genei CFTR, R117H.
Medicamentul a fost aprobat de FDA pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 2-5 ani pentru
toate cele 10 mutații CFTR în martie 2015. Testarea genetica oferă posibilitatea instituirii
unui tratament specific, personalizat, care va creste cu mult speranța de viață a pacienților cu
fibroza chistica.

Transmiterea legatǎ de cromozomul X

Deoarece genele responsabile pentru afecțiunile legate de X (XL) sunt situate pe

cromozomul X, riscul de transmitere și severitatea clinică a acestor boli diferă pentru bărbați
și femei. Femeile au doi cromozomi X și, prin urmare, pot fi heterozigote sau homozigote
pentru o alelă sau mutație XL. Deoarece bǎrbații nu sunt heterozigoți, cu excepția acelor gene
care au un omolog funcțional pe Y (regiunea pseudoautosomalǎ), ei manifestǎ invariabil
sindromul complet pentru cǎ sunt hemizigoți pentru gena mutantă XL.
Caracteristic pentru afecțiunile XL este absența transmiterii din tatǎ ȋn fiu. O femeie
heterozigotă are o șanse de 50% de transmitere a mutației la un fiu sau o fiică, în timp ce un
bărbat hemizigot transmite mutația la toate fiicele lui, dar nu la fiii săi.
Afecțiunile transmise legat de X pot fi dominante sau recesive, dar distincția nu este
întotdeauna clarǎ.

Bolile dominante legate de X

Sunt cauzate de mutaţii în genele dominante de pe cromozomul X. Transmiterea în
succesiunea generaţiilor este diferită pentru cele două sexe. Femeile sunt mai frecvent afectate
decȃt bǎrbații.
Exemplu: sindromul X fragil

Bolile recesive legate de X

Sunt cauzate de mutaţii în genele recesive de pe cromozomul X. Transmiterea în
succesiunea generaţiilor este diferită pentru cele două sexe. Bărbaţii sunt mai frecvent afectați
decât femeile.
Exemplu: hemofilia, boala Fabry

În arborele XL-dominant (vezi Fig. 120a), atȃt bǎrbații cȃt și femeile sunt afectați, dar
fenotipul bǎrbaților este de obicei mai sever decât cel al femeilor heterozigote.
Când mutația determină pierderea funcției unei gene esențiale, poate apare moartea
prenatalǎ pentru sexul masculin, și nu vedem cazuri de sex masculin (vezi Fig 120b.); în
această situație, femeile afectate pot suferi mai multe pierderi de sarcinidecȃt nașteri de feți
masculini.
Ȋn arborele XL-recesiv, femeile heterozigote sunt de obicei numai ușor afectate, iar
bǎrbații hemizigoți au fenotipul complet.
Figura nr. : arbore genealogic tipic pentru transmiterea legatǎ de X. De remarcat absența
transmiterii din tatǎ ȋn fiu. A. arbore genealogic XL-dominant cu cazuri de sex masculin. B.
arbore genealogic XL-dominant fǎrǎ cazuri de sex masculin. C. arbore genealogic XL-recesiv

17
 Consilierea pentru afecțiunile XL-recesive, cu un caz izolat într-o familie este dificilă,
deoarece acestea pot sǎ aparǎ fie dintr-o nouă mutație în linia germinalǎ a bunicului
pacientului sau în linia germinalǎ a mamei sale. În această din urmă situație, riscul de
recurență ar fi similar cu riscul populației, dacă nu a existat un mozaicism al liniei germinale.
Presupunând că există o rată egală a mutației spontane în gameții masculini și feminini
și bǎrbații afectați nu se reproduc, aceasta ar avea loc în aproximativ o treime din cazuri, iar
două treimi din mame sunt purtătoare.
Cu toate acestea, pentru anumite afecțiuni, cum ar fi hemofilia A, rata de noi mutații în
gameții masculini pare a fi mai mare și posibilitatea ca mama pacientului sǎ fie purtătoare este
mai mare de două treimi.

Hemofilia A este o afecţiune determinată de deficienţa ereditară a factorului de

coagulare VIII, care se manifestă clinic prin diverse hemoragii.
Deoarece este o afecţiune transmisă recesiv legat de X, apare la bărbaţi şi la femeile
homozigote. Cu toate acestea, hemofilia uşoară A (şi B) se poate întâlnii şi la femeile
heterozigote, la care s-a inactivat preferenţial un cromozom X şi de aceea se recomandă
măsurarea nivelului factorului VIII şi IX la toate persoanele cunoscute ca fiind purtătoare,
înainte de intervenţii chirurgicale sau în caz de hemoragii severe.
Hemofilia apare la aproximativ 1 din 5,000 de nou născuţi de sex masculin. Dintre
aceştia, 85% au hemofilia A şi 15% au hemofilia B. 5-10% dintre pacienţii cu hemofilia A
prezintă o variantă a proteinei factorului VIII nefuncţională (deficienţă calitativă) iar restul de
90-95% au o cantitate insuficientă de proteină (disfuncţie cantitativă).
Hemofilia severă se defineşte prin scăderea activităţii factorului de coagulare sub 1 %,
hemofilia moderată are o activitate restantă între 1–5% a factorului de coagulare şi cea uşoară
între 5–40% din nivelul normal al activităţii factorului de coagulare.
Deoarece ambele forme de hemofilie sunt cauzate de o varietate de mutaţii (deleţii,
inserţii, inversii şi mutaţii punctiforme), diagnosticul iniţial şi clasificarea bolii se face pe
baza măsurării activităţii proteinei şi apoi prin testarea genetică a membrilor familiei unui
individ cu hemofilie. Aproximativ 30% dintre pacienţi nu au istoric familial, deci sunt mutaţii
noi.
45-50% dintre cei care au o deficientă severă au cea mai frecventă mutaţie, o inversie ce
asociază şi o deleţie a genei factorului VIII, ce are ca rezultat absenţa sintezei proteice.
Simptomul caracteristic este hemoragia şi aceasta este direct proporţională cu severitatea
bolii.
În hemofilie hemoragiile sunt prelungite după traumatisme minore sau pot fi spontane şi
apar oriunde în organism. Cele mai grave sunt cele de la nivelul articulaţiilor şi muşchilor, la
nivelul tractului digestiv şi la nivel cerebral.
Diagnostic
Diagnosticul este suspectat atunci când testele de coagulare arată o creştere a PTT în
contextul unor valori normale ale PT şi timpului de sângerare. Deşi PTT este primul test
indicat, pentru confirmarea diagnosticului este necesar şi nivelul foarte scăzut (<10 IU) al
factorului VIII de coagulare. Istoricul familial este frecvent prezent, dar nu este esenţial.
Mutații autosomale cu expresie diferitǎ ȋn funcție de sex pot imita transmiterea XL
pentru cǎ se manifestǎ doar la femei sau bǎrbați. Prezența transmiterii din tatǎ ȋn fiu arăta
adevăratul model de moștenire. Genele implicate au adesea funcții distincte la bărbați și
femei, cum ar fi genele autozomale care afecteaza dezvoltarea normalǎ și functia organelor de
reproducere masculine sau feminine.

18
 De exemplu, deficitul de 21-hidroxilazǎ cauzat de mutații ale genei (AR) CYP21
cauzeazǎ excesul de androgeni (hiperplazie suprarenală congenitală), care poate duce la
ambiguitatea organelor genitale și virilizare la femei sau pubertatea precoce la bărbați.
Un alt exemplu de exprimare ȋn funcție de sex este cancerul ovarian și de sân familial.
Chiar dacă susceptibilitatea crescută este transmisǎ ca o trasaturǎ AD, fenotipul cancerului
ovarian este limitat la femei, și bărbații sunt mai puțin predispuși de a avea cancer (cancer de
sân sau cancer al altor organe).

Transmiterea legatǎ de cromozomul Y

Afecțiunile transmise legat de cromozomul Y sunt rare, deoarece există doar un număr
mic de gene pe Y ȋn afara regiunii pseudoautosomale sau fără un omolog funcțional pe X.
Transmiterea este numai din tatǎ ȋn fiu și de aceea nu vor fi cazuri de femei afectate. Cel mai
cunoscut exemplu al unei afecțiuni transmisǎ legat de Y este infertilitatea masculinǎ
determinatǎ de deleția genelor de pe cromozomul Y (în azoospermie). De obicei, această
condiție, rezultă din mutații noi, pentru cǎ infertilitatea completǎ exclude orice transmitere,
dar sunt și rare situații ȋn care existǎ o fertilitate redusǎ cu posibilitatea de a transmite mutația
prezentǎ.

Heterogenitatea genetică
Mutațiile in gene diferite, uneori moștenite prin diferite modele de transmitere, pot
provoca fenotipuri identice. Surditate ereditarǎ este un bun exemplu de astfel de
heterogenitate geneticǎ; există numeroși loci cu posibilitatea de transmitere AD, AR, sau XL.
(O serie de mutații diferite la un singur locus sunt numite heterogenitate alelicǎ.)
Nu este neobișnuit ca doi indivizi cu surditate sǎ se căsătorească și să aibă copii. (În
termeni genetici, acest lucru este menționat ca împerechere asortată.) Consilierea geneticǎ în
aceste situații poate fi o provocare, deoarece este de multe ori imposibil de prezis ce risc de
recurență va fi, cu excepția cazului în care este cunoscutǎ mutația genei de la unul dintre
părinți.
In plus, pot exista fenocopii, ca în cazul de surditate apǎrut ȋn urma rubeolei congenitale,
care, în lipsa altor stigmate ale afecțiunilor dobândite, se poate prezenta ca o posibilǎ surditate
ereditarǎ.
Mutațiile somatice
Mutațiile genelor apar la fiecare ciclu de diviziune celulară și replicare a ADN-ului.
Cele mai multe sunt corectate prin mecanisme eficiente de reparare a ADN-ului, dar uneori o
mutație scapă de corecție și devine permanentǎ ȋn diviziunea celulelor somatice. Aceasta este
originea multor sindroame de cancer familial. În aceste condiții (de exemplu, cancerul de sȃn
și ovarian familial din cauza mutațiilor genelor BRCA1 si BRCA2), persoanele cu risc în
familiile au o mutație de linie germinativă într-o alelă care este transmisǎ în mod AD și le
crește predispoziția de a dezvolta aceste tipuri de cancer. In celulele primordiale tumorii, a
doua alelǎ este inactivată printr-o varietate de mecanisme, iar la nivel celular transmiterea este
AR; aceasta este originea ipotezei „două lovituri” descrisă pentru prima dată de către
Knudson în retinoblastomul familial.

EXCEPȚII DE LA LEGILE LUI MENDEL

Mutațiile dinamice
O ipoteză a geneticii mendeliene clasice este că mutațiile sunt transmise în mod stabil
(adică sunt trecute neschimbate de la mamă la descendenți). Fenotipul mai sever și debutul
mai devreme al bolii în fiecare generație în familiile cu sindrom X fragil (FX) sau distrofie

19
miotonicǎ (DM) erau neclare. Această așa-numita anticipare a fost chiar consideratǎ
particularǎ până când a fost descoperit în 1991 că genele pentru atrofia muscularǎ
spinobulbarǎ și FX conține secvențe repetate trinucleotidice instabile care pot deveni mai mari
odatǎ cu transmiterea pe linie germinalǎ, iar în unele cazuri, prin diviziunea celulelor
somatice, numite mutații dinamice.
Secvențele repetate trinucleotidice sunt CGG, CAG, CTG, AGA, sau CGG.
Repetarea tripletului poate fi de dimensiune intermediară (premutație) care nu produce
bola, dar existǎ o predispoziție de trecere la o mutație completǎ în timpul transmiterii la
generația următoare, ceea ce duce la afectarea descendenților. Probabilitatea și gradul de
extindere poate depinde de sexul părintelui care transmite: expansiunile sunt mult mai
probabile în timpul transmiterii materne în FX, DM și în timpul transmiterii paterne în boala
Huntington. Repetițiile trinucleotidice instabile apar în 5'UTR, 3'UTR, sau regiuni de
codificare ale genelor respective. Repetițiile au efecte diferite și sunt incomplet înțelese cu
privire la funcția proteinelor mutante. În FX, repetițiile extinse în 5'UTR duc la scăderea
transcrierii și absența proteinei, în timp ce premutația cauzează o patologie mediată de ARN.

Amprentarea genomicǎ
O ipoteză a legilor ereditǎții lui Mendel este cǎ genele materne și paterne sunt exprimate
în mod egal la descendenți. In unele tulburări, cu toate acestea, cum ar fi sindromul Beckwith-
Wiedemann, sindromul Prader-Willi (PWS) și sindromul Angelman (AS), sexul părintelui
care transmite gena joacă un rol important în expresia fenotipului descendenților afectați.
Acest lucru a dus la descoperirea că pentru unele gene, numai alela moștenitǎ de la un anumit
părinte este exprimată la descendenți.
O genă care este exprimată numai pe cromozomul patern are amprentatǎ alela maternǎ
(alela maternǎ este inactivată); o genă care este exprimată doar pe cromozomul matern are
amprentatǎ alela paternǎ (alela paterna este inactivatǎ). Atunci când o astfel de gena este
mutantǎ, numai persoanele la care alela mutantă este exprimată vor avea boala, în timp ce
persoanele a căror copie mutantă este amprentatǎ vor fi sănătoși. Figura 128 prezintă un
pedigree caracteristic pentru o tulburare de amprentare maternǎ: ori de câte ori mutația trece
prin linia germinalǎ maternǎ, descendenții sunt purtǎtori. Fiii ei vor avea copii afectati, în
timp ce fiicele ei vor transmite mutația ȋn generația urmǎtoare. În general, ar trebui să existe
un număr egal de persoane afectate și purtǎtori în fiecare generație.
Prin urmare, astfel de gene, trebuie sǎ poarte o amprentǎ reversibilǎ, care permite
schimbarea atunci când trece prin linia germinală ȋn funcție de sex. În general, odată ce
aceasta a trecut la descendenți, gena amprentatǎ rămâne stabilă și este propagatǎ în toate
diviziunile celulare ulterioare, dar există unele cazuri de amprentare specific țesutului. Acest
lucru necesită ca amprentarea parentalǎ anterioarǎ sǎ fie ștearsǎ și noua ampentare sǎ
inactiveze transcrierea genei amprentate.
Mecanismul molecular pentru acest fenomen este complex, care implică diferite
modificări ale ADN și proteinelor histonice. Metilarea reziduurilor de citozina la regiuni
specifice (insule CPG) "regiuni de control de amprentare"din promotorii de astfel de gene
(Fig. 129), de obicei pe una dintre cele două alele și alela metilatǎ este silențiatǎ.
Numărul de gene amprentate descoperite este ȋn creștere Cele mai multe, dar nu toate,
sunt grupate în anumite regiuni ale genomului (clustere) care conțin, de obicei, ambele gene
amprentate matern și patern intercalate cu gene care sunt exprimate biallelic. Acest lucru
sugerează că existǎ un mecanism comun care reglează expresia parental-specifică a acestor
grupuri de gene.

Disomia uniparentalǎ

20
 Amprentarea genelor este responsabilǎ pentru fenotipul din bolile datorate disomiei
uniparentale (UPD). Descendenții au moștenit ambele copii ale unei perechi de cromozomi de
la mamă (UPD maternǎ atunci când ambele copii sunt moștenite de la mama, iar UPD paternǎ
atunci când ambele copii sunt moștenite de la tată). Diferite mecanisme genetice pot duce la
UPD. Nondisjuncția cromozomilor, ceea ce duce la o trisomie este urmată uneori de pierderea
unui cromozom sau "salvare trisomiei" și este mecanismul cel mai frecvent observat. Când
salvarea este incompletă, poate duce la mozaicismul placentar (adică prezența ambelor linii
celulare disomice și trisomice în aceeași placentǎ); acest lucru este uneori asociat cu
mozaicismul fetal și, teoretic, sunt șanse de 30% din UPD pentru cromozomului implicat în
cazul în care cromozom de la părintele care contribuie doar unul din cele trei se pierde (fig.
130). Mecanisme alternative, cum ar fi dublarea cromozomialǎ în monosomie și
complementarea de gameți (gameți diploizi de la un părinte este fertilizat de un gamet lipsit
de același cromozom), pot apǎrea. UPD nu are niciun fel de consecințe notabile atunci când
implică cromozomii fără gene amprentate. Ȋn schimb, dacă aceștia conțin gene amprentate,
UPD poate duce la exces sau lipsǎ de exprimare a acestor gene. De exemplu, până la 30% din
cazurile de AS rezulta din UPD paternă.

Transmiterea mitocondrialǎ
Bolile mitocondriale urmează două modele de transmitere: mutații ale genelor nucleare
se transmit (AD, AR, XL), în timp ce mutații ale genelor mitocondriale se transmit tipic
matern. Diviziunile mitocondriilor și replicarea asincronǎ a ADN-ului lor ȋn diviziunile de
celule meiotice și mitotice, duc la un număr variabil al acestora în fiecare celulă. În general,
toate mitocondriile ale unui individ au același genom (homoplasmie). Mutațiile ȋn genele
mitocondriale poate afecta toate mitocondriile (mutații homoplasmice) sau un subset al
mitocondriilor din fiecare celulă (mutații heteroplasmice); acesta din urmă duce la variații în
fenotipul dintre indivizi în cadrul aceleiași familii. Ȋn timpul ovogenezei și / sau în primele
diviziuni celulare după fecundare, un subset de mitocondrii prezent în ovocit este selectiv
amplificat, ceea ce duce la o „strangulare mitocondrialǎ”.
Fracțiunea mitocondriilor mutante din aceste populații amplificate au ca rezultat diferite
niveluri de heteroplasmie la urmași.
Bolile mitocondriale sunt împărțite în trei clase. Cele de clasa I (de exemplu, sindromul
Leigh) sunt cauzate de mutații ȋn gene nucleare și respectǎ legile lui Mendel. Cele de clasa a
II-a rezultǎ din mutatii punctiforme ȋn gene mitocondriale; sunt de obicei moștenite pe linie
maternă; și de multe ori cauza, unor fenotipuri neurologice, și unor manifestǎri oculare (de
exemplu, epilepsie mioclonică cu acidoză lactică și accident vascular cerebral, ataxie, retinita
pigmentară, epilepsie mioclonică cu fibre musculare roșii neregulate). Clasa a III-a de mutații
sunt în mare parte sporadice, sub formǎ de deleții și duplicații ȋn ADN-ul mitocondrial care
pot provoca un spectru de boli (de exemplu, diabet si surditate, sindromul Pearson, sindromul
Kearns - Sayre).

21