CAPITOLUL 11 BOLILE MONGENICE

Bolile monogenice sunt afecuni produse de mutaia unei singure gene cu efect major din genomul nuclear, care codific o protein structural sau o enzim. Aceste mutaii se transmit n succesiunea generaiilor dup tipul mendelian (autozomal sau legat de X, dominant sau recesiv); de aceea sunt numite i boli mendeliene. Bolile monogenice sunt numeroase i frecvente, incidena fiind de circa !" de nou#nscui. $a%oritatea devin manifeste clinic n perioada neonatal sau n copilrie; doar &!' de(uteaz dup pu(ertate, iar &' dup sf)ritul perioadei reproductive. Bolile monogenice sunt denumite i boli moleculare.

A.

BAZELE

MOLECULARE

BIOC!IMICE

ALE

BOLILOR

MONOGENICE
*e deose(esc patru categorii de efecte ale mutaiilor asupra funciilor proteinelor codificate (vezi curs $utaii)+ pierderea funciei, c)tigul de funcie, do()ndirea unor funcii noi i e,presia anormal (temporal sau spaial) a genei.

1. Pierderea "unc#iei
-ierderea funciei proteinei codificate de o gen mutant reprezint cea mai frecvent modalitate prin care o modificare genetic produce o (oal. .,ist numeroase tipuri de mutaii prin care funcia unui produs genic poate fi redus sau pierdut (deleii sau inserii / produc sc0im(area cadrului de citire; mutaii nonsens / determin sinteza unei proteine mai scurte; mutaii cu sens greit / nlocuiesc un aminoacid esenial pentru activitatea proteinei; mutaii la nivelul regiunilor reglatoare ale genei; modificri epigenetice / de e,emplu, reducerea activitii genice prin 0ipermetilarea, deci inactivarea, regiunii promotor). $utaiile cu pierderea funciei se transmit, n general, recesiv, deoarece la indivizii 0eterozigoi (1a) alela normal asigur o cantitate suficient de protein funcional, iar organismul poate funciona normal cu numai 2!' din activitatea genic. .,ist i un numr redus de mutaii la care pierderea a 2!' din funcia genei determin (oala. Astfel de mutaii, desemnate haploinsuficien, tind s se transmit dominant i prezint e,presivitate varia(il. &

$%& C'()igul de "unc#ie este mult mai rar i se manifest prin accentuarea funciei unor proteine (vezi curs $utaii) $*& +ob'ndirea unor ,ro,rie)-#i noi (vezi curs $utaii) $.& E/,re0ia inadec1a)- a genei ca timp sau spaiu (de e,emplu, persistena ereditar a 0emoglo(inei fetale).

B. BOLI MOLECULARE
3lasificrile (olilor moleculare sunt dificile av)nd n vedere comple,itatea mecanismelor patogenice care stau la (aza lor. 4e aceea, o clasificare simpl, dar util, mparte (olile moleculare n funcie de clasa din care face parte proteina anormal, mutant. -roteinele pot fi clasificate, n primul r)nd dup modul lor de expresie n+ 5 proteine de ntreinere sau menajere'' (house-keeping), prezente la nivelul tuturor esuturilor, cu rol fundamental n meninerea structurii i funciilor celulare; la om, circa &!.!!!# &2.!!! de gene comune codific asemenea proteine, care reprezint circa 6!' din cantitatea proteinelor oricrei celule; 5 proteine specializate, prezente numai n anumite esuturi, av)nd rol n determinarea caracteristicilor fiecrui esut difereniat; proteinele specializate reprezint circa &!' din proteinele celulare. Aceast clasificare nu este a(solut, deoarece unele proteine de ntreinere pot fi e,primate la niveluri mai nalte n anumite esuturi. 7n general, datorit rolului lor ma%or n activitatea tuturor celulelor i esuturilor, mutaiile genelor comune sunt incompati(ile cu supravieuirea i vor produce rareori unor (oli genetice. 7n aceste cazuri ns, mutaiile unor asemenea gene vor determina (oli care se manifest clinic la nivelul acelor esuturi n care proteina respectiv este e,primat la un nivel ma,im. utaiile genelor care codific proteine specializate tind s afecteze n mod particular esutul n care acea protein este e,primat. 8neori ns pot fi afectate secundar i alte esuturi sau organe sau, n mod parado,al, pot fi evidente clinic numai simptome la nivelul unor organe, n care proteina mutant nu este e,primat. -roteinele pot fi clasificate, de asemenea, n funcie de activitatea lor, n c)teva clase ma%ore+ enzime, proteine implicate n transport, proteine structurale, proteine implicate n controlul 0omeostaziei, proteine implicate n comunicarea intercelular i proteine implicate n controlul dezvoltrii i diferenierii.

1. Boli en2ima)ice $erori 3nn-0cu)e de me)aboli0m&

9oate procesele meta(olice celulare sunt catalizate de ctre enzime. $utaiile care modific eficiena acestor proteine vor pertur(a adeseori meta(olismul celular p)n la un nivel care determin apariia (olii. :iind transmise ereditar n concordan cu legile lui $endel, ;arrod le#a denumit erori 3nn-0cu)e de me)aboli0m. Au fost descrise peste <2! de (oli enzimatice; cele mai multe sunt rare, dar dein o pondere important n mor(iditatea i mortalitatea prin (oli genetice (&!' dintre (olile monogenice la copii i frecvena cumulat de &+ .2!! de nou#nscui). $a%oritatea (olilor enzimatice sunt determinate de mutaii cu pierderea funciei i, ca urmare, sunt transmise recesi!, autozomal sau legat de X. 1umai indivizii care sunt purttori a dou alele mutante (0omozigoi sau 0eterozigoi compui) vor fi afectai. =a 0eterozigoi (1a), dei alela mutant produce o protein cu activitate enzimatic redus sau c0iar a(sent, fenotipul lor nu este alterat, deoarece ei vor avea pstrat, datorit alelei normale, cel puin 2!' din activitatea enzimatic. 4eficiena enzimatic produce un >(loca% meta(olic? care poate avea urmtoarele consecine+ 5 acumularea (stocarea) su(stratului (precursorilor); atunci c)nd su(stratul care se acumuleaz este o molecul mic, uor difuza(il (ca de e,emplu, fenilalanina), ea poate fi redistri(uit uor n ntregul organism i, ca urmare, manifestrile clinice pot fi adeseori sistemice; dimpotriv, atunci c)nd su(stratul este o macromolecul, aceasta va rm)ne la nivelul esutului respectiv i va determina n special manifestri clinice localizate; 5 de!ierea cii meta(olice i sinteza unor produi to,ici; 5 deficitul unui produs de reacie (final sau intermediar); 5 lipsa controlului prin feed"ack datorit a(senei produsului final. 4eficitele unor enzime diferite care intervin ns n aceeai cale meta(olic pot produce manifestri clinice asemntoare (de e,emplu, mucopoliza0aridozele). -e de alt parte, deficitul parial sau complet al aceleiai enzime poate determina (oli diferite. 9oate cile meta(olice pot fi afectate prin deficiene enzimatice (ta(elul &). 7n cele ce urmeaz sunt prezentate doar c)teva dintre cele mai frecvente en2imo,a)ii.
Tabelul 1. E/em,le de boli gene)ice ,rodu0e ,rin de"ici)e en2ima)ice En2imGenBoalLocali2are cromo2omicBoli ale me)aboli0mului carbo4idra)ilor ;alactozo#&#fosfat#uridil#transferaza ;A=9 6pl< ;alactozemia clasic :ructozo#&,A#(ifosfat#aldolaza A=4BB 6Cl<#C< Dntolerana ereditar la fructoz :ructoEinaza FGF p < :ructozuria

OMIM

<!@!! 6A!! 6H!!

<

=actaza ;lucoEinaza ;lucozo#A#fosfataza

=39 ;3F ;A-3

C & Ipl< &IC & &IC 2. &p & <pl &&C&< & C @.&

Alfa#glicozidaza acid ;AA Amilo#&,A#glucozidaza A;= .nzima de ramificare a glicogenului ;B.& :osforilaza muscular :enilalanin#0idro,ilaza Boli ale me)aboli0mului aminoaci2ilor :umarilacetoacetat#0idrolaza 3istation (eta#sintetaza 9irozinaza Argininosuccinat#sintetaza Boli ale me)aboli0mului li,idic Acil 3oA de0idrogenaza lanuri medii Acil 3oA de0idrogenaza lanuri lungi Acil 3oA de0idrogenaza lanuri scurte Boli ale me)aboli0mului ,urinic (i ,irimidinic Gipo,antin#guanin#fori(ozil# transferaza Adenozin dezaminaza Boli ale me)aboli0mului aci2ilor organici Gomogentizic acid o,idaza $etilmalonil#3oA mutaza -ropionil#3oA car(o,ilaza Boli ale me)aboli0mului ,or"irinelor (i 4emului -orfo(ilinogen dezaminaza 8roporfirinogen decar(o,ilaza -rotoporfirinogen o,idaza 84-#glucuronozil transferaza Boli ale en2imelor li2o2omale Alfa#=#iduronidaza Beta#0e,ozaminidaza izoenzima A Beta#glucozidaza acid *fingomielinaza acid Alfa#galactozidaza A Boli ale en2imclor ,ero/i2omale -J;$ -AG

Gipolactazia adultului 4ia(etul $B4J (maturit# onset dia"et of #outh) ;licogenoza tip Da (von ;ierEe) ;licogenoza tip DD (-ompe) ;licogenoza tip DDDa (3ori) ;licogenoza tip DK (Anderson) ;licogenoza tip K ($cArdle) :enilcetonuria

<&!! A!A< & < !!

< <!! < @!! < 2!! < A!! A&A!!

:AG 3B* 9JL A** A3A4$ A3A4= A3A4*

&2C <#C 2 &C .< &&C&@#C & 6C<@ &p<& C<@#C<2 & C Cter

9irozinemia tip & Gomocistinuria Al(inismul oculocutanat 3itrulinemia clasic $3A4 =3A4 *3A4

IAI!! <A !! !<&!! &2I!! A!I!!H !&@A! !&@I!

G-L9& A4A

XC A#C I. !C&<.&&

*indromul =esc0#1M0an Dmunodeficiena com(inat sever

<!!< &! I!!

G;4 $89 -33A

<C &#C < Ap & &<C<

Alcaptonuria Acidemia metilmalonic Acidemia propionic

!<2!! 2&!!! A!A!2@

-B;4 8LB4 --BX 8;9&A& D48A G.XA ;BA A*$ ;=A

&&C <.< &p<@ &C C<I @plA.< &2C <#C @ &C & &&pl2.@ XC

-orfiria acut intermitent -orfiria cutanea tarda -orfiria !ariegata *indromul ;il(ert Boala Gurler#*c0eie Boala 9aM#*ac0s Boala ;auc0er tip & Boala 1iemann#-icE Boala :a(rM

&IA!!! &IA&!! &IA !! &@<2!! 2 H!! I H!! <!H!! 2I !! <!&2!!

3atalaza 3A9 :itanoil 3oA 0idro,ilaza -AGX Tulbur-ri 3n ,roduc#ia de energie -iruvat car(o,ilaza -3 -iruvat decar(o,ilaza -4G Boli ale en2imelor im,lica)e 3n 0in)e2a 4ormonilor &#0idro,ilaza 3J- &A

&&pl< &!p&&. &&Cl<.@ Xp .&

Acatalazemia Boala Lefsum *indromul =eig0 Ata,ia cu acidoz lactic tip D Giperplazia adrenalian congenital

&&22!! AA2!! AA&2! !HH!!

Ap &.<

!&6&!

1.1. Galactozemia
+e"ini#ie. ;alactozemia este o (oal autozomal recesiv determinat de mutaii ale genei care codific galactozo#&#fosfat#uridil#transferaza. Inciden#-. :orma clasic de galactozemie este cea mai frecvent (oal monogenic care intereseaz meta(olismul car(o0idrailor, afect)nd &+@H.!!! de nou#nscui. Mani"e0)-rile clinice apar la sugar o dat cu alimentaia lactat i constau n incapacitatea de 0rnire, 0epatomegalie cu insuficien 0epatic, tul(urri neurologice, cataract i nt)rzierea dezvoltrii neuromotorii. -e termen ndelungat, afeciunea determin retard n cretere, retard mintal, ciroz 0epatic i insuficien ovarian la femei. Gene)ic-. ;alactozemia se transmite autozomal recesiv. ;ena ;A=9 este alctuit din && e,oni, dar peste I!' dintre mutaiile identificate n populaia caucazian sunt reprezentate de o singur mutaie punctiform la nivelul e,onului A, care determin su(stituia unei glutamine cu arginin. Dndivizii 0omozigoi pentru aceast mutaie au o activitate enzimatic de circa &!', ceea ce afecteaz capacitatea de conversie a galactozei n glucoz. ;alactozemia poate fi determinat, de asemenea, de mutaii ale genelor care codific galactoEinaza i uridin#difosfat#galactozo#@#epimeraza (84-#galactozo#@#epimeraza). Pa)ogenie. 4eficitul enzimatic de galactozo#&#fosfat#uridil#transferaz duce la acumularea galactozo#&#fosfatului i galactiolului; primul meta(olit este to,ic pentru ficat, creier i rinic0i, iar al doilea se depune n cristalin. +iagno0)icul se (azeaz pe datele clinice i e,amenele de la(orator care relev galactozurie, valori crescute ale galactozei serice i mai ales activitatea redus a galactozo#&#fosfat#uridil# transferazei plasmatice. .ste posi(il i diagnosticul prenatal. Tra)amen)ul die)e)ic prin reducerea aportului alimentar de galactoz permite prevenirea su(stanial a mor(iditii asociat efectelor acute induse de meta(oliii galactozei, dar nu influeneaz instalarea disfunciei cere(rale i a insuficienei ovariene. 2

Progno0)icul este rezervat i varia(il la diferii pacieni.

1.2. Fenilcetonuria
+e"ini#ie. :enilcetonuria este o (oal autozomal recesiv a meta(olismului fenilalaninei, determinat de mutaii ale genei $%& (localizat pe cromozomul & C @.&) care codific fenilalanin 0idro,ilaza, enzima ce transform fenilalanina n tirozin. Inciden#a fenilcetonuriei este de circa &+&2.!!! de nou#nscui n populaia caucazian. Mani"e0)-rile clinice se instaleaz de o(icei dup primul trimestru de via; nou#nscutul este normal din punct de vedere clinic, cu e,cepia pigmentaiei cutanate reduse, asociat cu pr (lond i oc0i al(atri (toate aceste semne fiind determinate de deficitul de tirozin, un precursor al melaninei). Boala se manifest prin tul(urri neurologice, retard somatic i retard mintal; la aceste fenomene se mai poate aduga mirosul particular al urinei (>de oarece? sau >de 0am(ar?). Gene)ic-. ;ena pentru -AG se caracterizeaz printr#o mare heterogenitate alelic la indivizii (olnavi. Astfel, au fost descrise peste @!! de mutaii, dar ma%oritatea lor sunt foarte rare. Nase dintre aceste mutaii sunt ns responsa(ile pentru circa dou treimi dintre cazurile de fenilcetonurie n populaia european. 4atorit multitudinii acestor mutaii, cei mai muli (olnavi sunt 0eterozigoi compui. Pa)ogenie. 4eficitul -AG determin incapacitatea de transformare a fenilalaninei n tirozin i acumularea n organism a fenilalaninei i a unor meta(olii ai acesteia (acidul fenilpiruvic, fenillactic etc.), care determin leziuni ale sistemului nervos central n primii ani de copilrie. .,cluderea fenilalaninei din alimentaie previne apariia acestor manifestri. Apro,imativ o treime dintre pacienii cu hiperfenilalaninemie nu prezint mutaii la nivelul -AG, ci defecte ale unor enzime implicate n meta(olismul tetrahidro"iopterinei (BG@), un cofactor al -AG (pterin#@#alfa#car(ino#lamin# de0idraza, di0idropteridin#reductaza, guanozin trifosfat ciclo0idraza i A#piruvoiltetra0idropterin# sintetaza. 7n cazul acestor pacieni, restricia aportului alimentar de fenilalanina nu este eficient evitarea pro(lemelor neurologice, deoarece BG@ este cofactor pentru alte dou enzime+ tirozin# 0idro,ilaza i triptofan#0idro,ilaza care intervin n sinteza unor neurotransmitori monoaminici, precum 4B-A, norepinefrina, epinefrina i serotonina. 3a urmare, la aceti pacieni este necesar suplimentarea cu =#4B-A i 2#0idro,itriptofan. +iagno0)icul de certitudine se sta(ilete pe (aza urmtoarelor criterii+ fenilalanina plasmatic mai mare de ! mgOdl, eliminare urinar crescut de acid fenil#piruvic i orto#0idro,i#fenil acetic, tirozin plasmatic normal, valoare normal a tetra0idro(iopterinei. .ste important ca diagnosticul s se precizeze la nou#nscut naintea apariiei semnelor clinice, deoarece dieta restrictiv n fenilalanin A

previne instalarea acestora i asigur o dezvoltare somatic i neuro#psi0ic normal. 7n acest scop, n ma%oritatea rilor se efectueaz screening-ul (olii n materniti, folosind testul '(thrie. Tra)amen)ul este dietetic # reducerea c)t mai precoce i pe durat indefinit a aportului de fenilalanin. Progno0)icul. 7n condiiile mai sus menionate (diagnostic la natere i tratament dietetic) prognosticul este (un, indivizii afectai av)nd o via aproape normal. :emeile cu fenilcetonurie pot da ns natere unor copii cu retard mintal i microcefalie (encefalopatia fenilpiruvic), dac prezint valori nalte ale fenilalaninei plasmatice.

1.3. Bolile lizozomale

Bolile lizozomale sunt cauzate de deficitul unor enzime (0idrolaze) sau al altor proteine lizozomale funcionale, care determin acumularea su(stratului nemeta(olizat n lizozomi, la nivelul sistemului nervos central, al viscerelor sau miocardului. Au fost descrise p)n n prezent peste @! de (oli lizozomale, care au o frecven de &+2.!!!# &+&!.!!! de nou#nscui. 7n funcie de su(stratul meta(olic acumulat, ele se grupeaz n mai multe categorii, cele mai importante fiind sfingolipidozele, mucopoliza0aridozele i mucolipidozele. a& 5"ingoli,ido2ele constau n acumularea sfingolipidelor neutre i a gangliozidelor sau a unor produi de meta(olism ai acestora predominant la nivelul su(stanei al(e (leucodistrofiile) sau al su(# stanei cenuii (gangliozidozele) din *13, mai rar n alte esuturi. 4e aceea, ma%oritatea sfingolipido# zelor determin suferin neurologic, secundar acumulrii su(stratului nemeta(olizat. -rincipalele tipuri de sfingolipidoze sunt+ "oala 'aucher (prin deficit de P#glucozidaz), "oala )a"r# (prin deficit de Q#galactozidaz), gangliozidoza '
*

(prin deficit de P#galactozidaz), gangliozidoza '

(sau

"oala ,a#--achs, prin deficit de P#0e,ozaminidaz A), "oala .iemann-$ick (prin deficit de sfingomielinaz) i leucodistrofia metacromatic (prin deficit de arilsulfataz A). Boala Gauc4er este cea mai frecvent (oal lizozomal (&+2!.!!! de nou#nscui), fiind produs de deficitul de P#glucozidaz cauzat de o serie de mutaii la nivelul genei '/%, localizat pe cromozomul &C &. 7n funcie de severitatea deficitului enzimatic, v)rsta de de(ut, prezena sau a(sena suferinei neurologice i evoluie, se descriu trei tipuri de (oal ;auc0er+ tipul 0 (forma cronic, adult sau non#neuronopatic), tipul 00 (infantil, neuronopatic acut) i tipul 000 (%uvenil, neuronopatic su(acut). Boala se manifest prin+ splenomegalie i 0epatomegalie impresionante, osteopatie (tradus pe plan clinic prin dureri # crizele osoase # i fracturi mai ales la nivelul oaselor mem(relor, corpilor verte(relor toracice i pelvisului), simptome secundare de pancitopenie (sindromul anemic i sindromul 0emoragipar), suferin neurologic (n tipurile DD i DDD). 9estele I

specifice sunt+ activitatea redus a P#glucozidazei n leucocite i prezena mutaiei genice (analiza A41#ului). b& Muco,oli2a4arido2ele ($-R) sunt (oli cu evoluie progresiv, cauzate de acumularea intralizozomal n e,ces a mucopoliza0aridelor acide, consecutiv deficitului unor enzime lizozomale. $ucopoliza0aridele acide (glicozaminoglicanii) se leag de o(icei de proteine, cu care formeaz proteoglicanii # constitueni ma%ori ai su(stanei de (az a esutului con%unctiv. *e deose(esc mai multe tipuri de $-R, diferite prin defectul enzimatic; cel mai frecvente sunt tipul D (sindromul &urler), tipul DD (sindromul &unter), tipul DDD (sindromul -anflippo), tipul DK (sindromul or1uio). *imptomele i semnele nt)lnite n $-R pot fi cauzate de acumularea tisular de glicozaminoglicani (trsturi infiltrate ale feei, tegumente ngroate, opacifierea corneei i 0epato#spleno#cardiomegalie), deficitul funciilor celulare (retardul mintal, deficitul de cretere, displazia osoas) sau de interferena dintre glicozaminoglicanii acumulai i colagen sau fi(ronectin (osteoartropatia cu anc0iloz n fle,ie, 0erniile). c& Mucoli,ido2ele se prezint su( @ tipuri+ sialidoza (prin deficit de glicoprotein#sialidaz), mucolipidoza tip 00 ((oala cu celule D, secundari deficitului de 1#acetil#glucozamino#fosfotransferaz), mucolipidoza 000 (o form mai puin severa a aceluiai deficit enzimatic) i galactosialidoza.

1.4. Bolile peroxizomale

-ero,izomii conin n matricea lor peste @! de enzime implicate n reaciile de o,idare a acizilor grai i (iosinteza colesterolului. .,ist dou categorii principale de (oli pero,izomale, produse fie de tul(urri n (iogeneza pero,izomilor (de e,emplu, sindromul RellSeger, n care e,ist o reducere marcat a numrului de pero,izomi), fie prin deficiena unei anumite enzime pero,izomale (de e,emplu, adrenoleucodistrofia, acatalasemia, (oala Lefsum). 5indromul Zell6eger este o (oala letal transmis autozomal recesiv care, n forma clasic, se manifest prin+ dismorfie cranio#facial (fontanele cu suturi larg desc0ise, occiput plat, 0ipertelorism, epicantus, anomalii ale pavilioanelor auriculare), disfuncie neurologic grav (0ipotonie, surditate de percepie i cataract sau corioretinopatie, convulsii); retard psi0o#motor, 0epatosplenomegalie, icter colestatic (inconstant), c0isturi renale i retard somatic. .voluia este sever, cu deces n primul an de via. Adrenoleucodi0)ro"ia este cauzat unei gene localizate pe cromozomul X (XC H) care determin sinteza unei proteine pero,izomale # A=4- # implicat n meta(olismul acizilor grai saturai cu lan foarte lung. Boala se transmite recesiv legat de X i de(uteaz de o(icei dup v)rsta de &! ani, prin scderea performanelor colare, tul(urri de comportament, convulsii i insuficien H

corticosuprarenal; se produc apoi pierderea progresiv a vederii, a vor(irii i demen. *uferina neurologic sever, caracteristic (olii, este e,presia unui proces progresiv de demielinizare cere(ral, determinat de efectul citoto,ic al acizilor grai saturai cu lan foarte lung. 4iagnosticul este confirmat prin demonstrarea valorilor crescute ale acizilor grai cu lan foarte lung n plasm sau fi(ro(lati.

%. Boli ,rodu0e ,rin anomalii ale ,ro)einelor de )ran0,or)

1. Pro)einele de )ran0,or) )ran0membranare pot fi mprite n patru clase, primele dou fiind implicate n difuziunea facilitat, iar ultimele dou n transportul activ+ 5 $roteinele de transport tip canal realizeaz pori care permit unor molecule mici, ce corespund ca dimensiune i ncrcare electric, s traverseze mem(rana respectiv. Astfel, a1uaporinele permit moleculelor de ap s str(at mem(rana mult mai rapid dec)t o pot realiza acestea prin stratul fosfolipidic, iar canalele ionice mediaz pasa%ul ionilor prin mem(rane. 7n genomul uman e,ist circa A! de gene care codific diverse su(uniti ale canalelor ionice. 5 $roteinele de transport tip cru2 leag specific anumite molecule la nivelul unei fee a mem(ranei i apoi sufer o modificare conformaional care permite moleculei s str(at mem(rana i s fie eli(erat pe faa opus. Asemenea proteine sunt implicate n transportul glucidelor, aminoacizilor, nucleozidelor etc. 5 $ompele ionice (precum pompa 1aT# FT) utilizeaz energia o(inut prin 0idroliza A9pentru deplasarea ionilor mpotri!a unor gradiente de concentraie. .le fac parte din familia transpor# torilor A9-#azici, codificai n genomul uman de 2& de gene. 5 )amilia transportorilor %/3 (%,$-"inding cassette) este astfel denumit datorit prezenei unor domenii de legare a A9-, nalt conservate. Au fost identificate circa 2! de gene umane care codific asemenea proteine. %. Pro)einele de )ran0,or) in)raci)o,la0ma)ice sunt implicate n procese precum transportul o,igenului (0emoglo(ina), transportul asociat microtu(ulilor (dineina, dinactina i Einezina) sau procesele de trafic al structurilor mem(ranare (clatrinele, miozinele, proteinele LAB i proteinele *1AL.). *. Pro)einele de )ran0,or) ,la0ma)ice asigur deplasarea a diveri compui ntre compartimentele organismului. Aa sunt apolipoproteinele, transtiretina, ceruloplasmina etc. 9oate aceste categorii de proteine implicate n transportul unor molecule pot suferi modificri determinate de mutaii ce produc (oli monogenice (ta(elul ). $utaiile implicate n producerea unor (oli ale proteinelor de transport pot determina fie pierdere, fie c)tig de funcie. 6

utaiile cu piederea funciei determin "oli recesi!e, cum sunt fi(roza c0istic sau

sindromul Bartter. 7n cazul proteinelor care formeaz comple,e multimerice, acest tip de mutaii pot aveans efecte dominant negati!e. 7n funcie de prezena sau a(sena efectelor dominant negative, mutaii diferite la nivelul aceleiai gene pot determina fie (oli recesive, fie (oli dominante. Aa este, de e,emplu, cazul mutaiilor genei 343.* (care codific canalul de clor de la nivelul muc0ilor sc0eletici)+ unele mutaii determin forma recesiv (tip BecEer) de miotonie congenital, alte mutaii produc forma dominant (tip 90omsen). 7n plus, formele recesive de (oal pot prezenta simptome noi fa de formele dominante; de e,emplu, pacienii 0eterozigoi pentru mutaii dominant negative ale genei 53.6* (canalul de potasiu volta%#dependent tip &) prezint sindromul 6,-lung cu aritmii cardiace severe (sindromul Lomano#Uard), n timp ce mutaiile recesive care determin pierderea complet a funciei vor conduce la 0omozigoi la asocierea aritmiilor cu surditatea congenital (sindromul Vervell#=ange#1ielsen). 5 utaiile cu c72tig de funcie vor produce de o(icei (oli transmise dominant. 8n e,emplu l constituie mutaiile su(unitilor (eta sau gamma ale canalului renal epitelial de sodiu (*311&B sau *311&;) implicate n producerea sindromului =iddle (pseudoaldosteronism).
Tabel %. E/em,le de boli gene)ice ,rodu0e ,rin anomalii ale unor ,ro)eine de )ran0,or) Pro)einGenBoalLocali2are cromo2omicBoli ,rin anomalii ale unor ,ro)eine canal ACuaporina AW& Cl< 4ia(etul insipid nefrogen *u(unitatea alfa a canalului *31&A C @ .pilepsia generalizat, cu neuronal de sodiu tip & crize comiiale fe(rile *u(unitatea alfa a canalului de *31@A &IC <.&#C 2.< -aramiotonia congenital sodiu volta%#dependent tip @ *u(unitatea alfa a canalului de *312A <p & *indromul Brugada sodiu volta%#dependent tip 2 *u(unitatea alfa a canalului de *311&A & pl< -seudo0ipoaldosteronism sodiu non volta% #dependent tip & tip & *u(unitile (etaOgamma ale *311&B Apl<#pl *indromul =iddle canalului de sodiu nonvolta% tip & *311&; Apl<#pl 3analul de potasiu volta%# F31W& &&p&2.2 *indromul Lomano#Uard dependent, su(familia FW9, (A4) mem(rul & *indromul Vervell#=ange# 1ielsen (AL) 3analul de potasiu, su(familia V, F31 V& &&C @ *indromul Bartter mem(rul & 3analul de potasiu volta%# F31.< &&Cl<#Cl@ -aralizia periodic dependent, su(familia &*F, mem(rul <

OMIM

&!IIII &H <H6 A!<6AI A!!&A< A!! H

A!!IA!A !!IA& &6 2!!

A!!<26 A!@@<<

&!

3analul de calciu volta%#dependent 3A31A&* &C< tip =, su(unitatea alfa#&* 3analul de clor tip & din muc0ii 3=31& IC<2 sc0eletici 3analul de clor tip I 3=31I &Apl< Boli ,rin anomalii ale ,ro)einelor din "amilia 5LC 9ransportorul de glucoz tip *=3 A <C A.&#C A.< 9ransportorul pentru cistin, aminoacizi di(azici i neutri *c0im(torul de anioni tip &O protein (anda < 3otransportorul sodiu#glucoz 3otransportorul sodiu#iod 9ransportorul ileal pentru sodiu i acizi (iliari 3otransportorul sodiu#clor 9ransportorul de urai 9ransportorul A4-OA9mitocondrial 9ransportorul de citrin 9ransportorul de zinc *=3<A& *=3@A& *=32A& *=32A2 *=3&!A *=3& A< *=3 A& *=3 2A@ plA.< &IC &#C C&<.& &6pl<. #pl &<C<< &ACl< &&Cl< @C<2

-aralizia periodic &&@ !H 0ipoEaliemic $iotonia BecEer (AL) sau &&H@ 2 90omsen (A4) Bsteopetroza A! I I *indromul :anconi# BiecEel 3istinuria *ferocitoza ereditar $ala(sor(ia pentru glucozOgalactoz Gipotiroidia congenital $ala(sor(ia, primair a acizilor (iliari *indromul ;itelman Gipouricemia renala Bftalmoplegia e,tern progresiv cu deleii ale A41 mitocondrial 3itrulinemia tip DD cu de(ut la v)rsta adult Acrodermatita enteropatica $igrena familiala 0emiplegic $iopatia BrodM Boala 4arier Acidoza lu(ular renal distal AL Boala Uilson Boala $enEes IH&! !&!! &H 6! A!AH @ I@@!! A!& 62 A<H!! !&2! &2IA@! A!<@I& !&&!!

*=3 2A&< IC &.< *=3<6A@ HC @.<

Boli ,rin anomalii ale ,ro)einelor din "amilia ATP7a2elor 9ransportorul 1aT#FT, A9-&A &C &#C < su(unitatea alfa 9ransportorul rapid de 3a T A9- A& &ApD 9ransportorul lent de 3a T A9- A & C <#C @.& 9ransportorul lizozomal de GT A9-AK!A IC<<#C<@ @ &<C&@.<#C &.& 9ransportorul de 3u T, polipeptid A9-IB (eta XCl #Cl< 9ransportor de 3u T, polipeptid A9-IA alfa Boli ,rin anomalii ale unor ,ro)eine din "amilia ABC AB3A& 6C #C<& -roteina AB3, su(familia A, mem(rul & -roteina AB3, su(familia A, AB3A@ &p &#pl< mem(rul @ -roteina AB3, su(familia B, AB3B&& C<@ mem(rul && -roteina AB3, su(familia 3, mem(rul -roteina AB3, su(familia 3, mem(rul A AB33 AB33A &!C @ &Apl<.&

A! @H& A!&!!< & @ !! A! I II6!! <!6@!!

Boala 9angier Boala *targardt

!2@!! @H !!

3olestaza familial A!&H@I progresiv intra0epatic tip *indromul 4u(in#Vo0nson <I2!! $seudo8antorna elasticum AL sau A4 A@H!! &IIA2!

&&

-roteina AB3, su(familia 3, AB33I IC<&. :i(roza c0istic mem(rul I AB34& XC H Adrenoleucodistrofia -roteina AB3, su(familia 4, mem(rul & -roteina AB3, su(familia ;, AB3;2 p & *itosterolemia mem(rul 2 -roteina AB3, su(familia ;, AB3;H p & *itosterolemia mem(rul H Boli ,rodu0e ,rin anomalii ale ,ro)einelor de )ran0,or) ci)o,la0ma)ice Gemoglo(ina (eta GBB &&pl2.2 Gemoglo(inopatia FempseM 4ineina a,onemal, lanul 41AD& 6p &.pl < *indromul Fartagener intermediar tip & 4inactina & 4391& pl< Boala =oSer Finezina 2A &3D:2A < Cl< -araplegia spastic tip &! Finezina &B -roteina LAB I -roteina LABI -roteina de escort a LAB tip D $iozina tip KDDa FD:&B LAB IA LABI L.-7 $J!IA &p<A. &2C & <C & XC &. &&Cl<.2 Boala 30arcot#$arie# 9oot0 tip A *indromul ;riscelli Boala 30arcot#$arie# 9oot0 B 3oroideremia *indromul 8s0er

&6I!! <!!&!! &! 2! &! 2!

&@&6!! @@@!! A!IA@& A!@&HI &&H &! A!IA @ A!!HH <!<&!! IA6!! &!II@& &!II<! !II2! &IA<!! A!@ 6!

Boli ,rodu0e ,rin anomalii ale ,ro)einelor ,la0ma)ice de )ran0,or) Apolipoproteina . A-B. &6Cl<. Giperlipoproteinemia tip DDD Apolipoproteina B A-BB p @ Gipo(etalipoproteinemia familial Apolipoproteina 3#DD A-B3 &6Cl<. Giperlipoproteinemia tip DB 99L &HCll. #Cl .& Amiloidoza familial tip & 9ranstiretina (preal(umina ce leag tiro,ina) 3eruloplasmina 3<C <#C @ Aceruloplasminemia

2.1. Fibroza chistic

:i(roza c0istic sau mucoviscidoza este una dintre cele mai frecvente (oli genetice cu transmitere autozomal recesiv din populaia caucazian, prevalena sa fiind estimat la apro,imativ &+ .2!!, iar incidena purttorilor sntoi (1a) la &O 2. 5im,)oma)ologie. -rincipalele manifestri clinice ale (olii sunt determinate de afectarea plm)nilor i a pancreasului e,ocrin. Afectarea acestor organe este rezultatul secreiilor v)scoase ale glandelor e,ocrine care determin o(strucia structurilor canaliculare. =a nivel pulmonar, aceasta determin infecii recurente cu evoluie spre insuficien pulmonar, iar o(strucia canalelor pancreatice are drept consecin deficiena enzimelor pancreatice, cu afectarea digestiei. 8n semn &

ma%or pentru diagnostic este creterea concentraiei de sodiu i clor n secreiile sudorale (peste A! m.CO=). Alte manifestri clinice constau n ileusul meconial, la &!# 2' dintre nou#nscuii cu fi(roza c0istic, i a(sena congenital (ilateral a vaselor deferente la (iei, n 62' dintre cazuri. Gene)ic-. ;ena responsa(il de producerea (olii a fost denumit 3) (c#stic fi"rosis). -roteina codificat de gena 3) (denumit 3:9L) acioneaz ca un canal de clor localizat la nivelul polului apical al celulelor epiteliale afectate n cadrul acestei (oli. Lecent, gena 3) a fost inclus n familia genelor transportorilor AB3 (cu caset de legare a A9-), fiind desemnat ca %/339. ;ena %/339 este localizat pe cromozomul IC<& i conine I de e,oni ce codific o protein canal transmem(ranar de clor. 3ea mai frecvent mutaie n populaia caucazian (circa I!' dintre toate mutaiile) este o deleie a trei nucleotide care conduce la a(sena aminoacidului fenilalanin din poziia 2!H a proteinei (2!Hdel:). Au fost descrise ns numeroase alte mutaii (mutaia U& H X # prezent la 2&' dintre (olnavii din comunitatea evreilor as0Eenazi; mutaia &AIIdel9A # nt)lnit cu o frecven crescut n Balcani i Asia $ic). -creening neonatal. 4ei fi(roza c0istic ndeplinete ma%oritatea criteriilor necesare pentru programele de screening neonatal, nu este clar dac detectarea prin screening a pacienilor m(untete semnificativ supravieuirea lor, mai ales datorit 0eterogenitii genetice a (olii (peste 2' dintre pacieni fiind 0eterozigoi compui pentru alelele rare din populaie). +iagno0)icul ,rena)al este indicat n special n cazul familiilor n care e,ist (olnavi cu fi(roz c0istic. Tra)amen). 7n prezent, circa 2!' dintre pacieni depesc v)rsta de A de ani. 8n rol ma%or n prelungirea vieii l au tratamentul intensiv al (olii pulmonare i suplimentarea enzimelor pancreatice.

*. Boli ,rin anomalii ale ,ro)einelor 0)ruc)urale

*e pot deose(i trei categorii ma%ore de proteine structurale+ proteine ale citosc0eletului celular, proteine ale structurii mem(ranare i proteine structurale e,tracelulare. : itoscheletul celular este alctuit din trei tipuri principale de proteine filamentoase+ filamentele de actin, filamentele intermediare i microtu(ulii, care sunt meninute mpreun i ataate la organitele celulare i la mem(rana plasmatic printr#o varietate de proteine accesorii. : !roteinele de structur membranare sunt implicate n adeziunea i comunicarea intercelular. .,ist cinci clase principale de proteine de adeziune intercelular (3A$s # cell adhesion molecules); caderinele (., - i 1), superfamilia imunogo(ulinelor (1#3A$ i D#3A$), selectinele, mucinele i integrinele. &<

: !roteinele matricei extracelulare sunt reprezentate prin colagen (cea mai a(undent), elastine, fi"riline i fi"ronectina. $utaiile genelor ce codific proteinele structurale determin (oli genetice ce pot afecta toate organele i sistemele, cele mai frecvente fiind colagenozele, keratinopatiile, fi"rilinopatiile, distrofiile musculare etc., transmise dominant. 7n ta(elul < sunt prezenate e,emplele cele mai reprezentative de (oli monogenice produse prin anomalii ale unor proteine structurale.
Tabelul *. E/em,le de boli gene)ice ,rodu0e ,rin anomalii ale unor ,ro)eine de 0)ruc)urPro)einGenLocali2area cromo2omicBoalOMIM

Boli ,rin anomalii ale ,ro)einelor ci)o0c4ele)ului celular Actina alfa cardiac A393 &2C&@.2 Actina alfa sc0eletic :ilamina alfa -roteina @.& eritrocitar *pectrina alfa eritrocitar *pectrina (eta eritrocitar AnEirina tip & AnEirina tip 4istrofina 9itina Feratina tip & Feratina tip 2 Feratina tip 6 Feratina tip & 4esmina A39A :=1A .-B@& *-9A& *-9B A1F& A1F 4$4 991 FL9& FL92 FL96 FL9& 4.* DC@ .& XC H &p<A. #p<@ &C & &@C #C <.& Hp&&. @C 2#C I Xp &. C @.< & Cl< & Cl< &ICl #C & &ICl C<2 &IC & Hp & DC &. XC H

-roteina fi(rilar acid glial ;:A-roteina neurofilamentar uoar 1.:= =aminina A .merina (proteina asociat laminelor) =$1A .$4

3ardiomiopatia idiopatic dilatativ $iopatia nemalinic tipul sever Geterotopia periventricular .liptocitoza ereditar .liptocitoza .liptocitoza tip < *ferocitoza ereditar *indromul W9 lung tip @ 4istrofia muscular 4uc0enne 4istrofia muscular ti(ial tardiv GiperEeratoza epidermolitic .pidermoliza (uloas simple8 Feratodermia epider# molitic palmoplantar 4istrofia corneal $eesmann $iopatia legat de desmin Boala Ale,ander Boala 30arcot#$arie## 9oot0 tip . -rogeria Gutc0inson# ;ilford 4istrofia muscular .merM#4reifuss

&&2 !! 2A!<! <!!!@6 &<!2!! &H HA! &H HI! &H 6!! A!!6&6 <!!<II A!!<<@ &&<H!! &<&6!! &@@ !! & &!!

A!&@&6 !<@2! A!IAH@ &IAAI! <&!<!!

&@

4emena frontotemporal cu parEinsonism Boli ,rodu0e ,rin anomalii ale ,ro)einelor de 0)ruc)ur- membranare 3aderina . 34G& &AC .& 3ancerul gastric difuz familial Dntegrina (eta < D9;B< &IC &.< 9rom(astenia ;lanzmann Dntegrina (eta @ D9;B@ &IC&&#Cter .pidermoliza (uloas letal cu atrezie piloric 4esmoplaEina 4*Ap @ Feratoza palmoplantar striat -lacofilina -F-& &C< 4isplazia ectodermal 3laudina &@ 3=41&@ &C .< *urditate AL 3laudina &A 3=41&A <C I Gipomagneziemia primar Boli ,rodu0e ,rin anomalii ale ,ro)einelor ma)ricei e/)racelulare 3olagenul tip D, alfa#& 3B=&A& &IC &.<&#C Bsteogenesis imperfecta tipurile D#DK 3olagenul tip DD, alfa#& 3B= A& & Cl<.&#Cl<. *indromul *ticEler tip D 3olagenul tip DK, alfa#< 3B=@A< C<A#C<I *indromul Alport AL 3olagenul tip K, alfa# 3B=2A C<& *indromul .0lers# 4anlos tip D#DD 3olagenul tip KD, alfa# 3B=AA &C .< 4istrofia muscular scleroatonic 8llric0 3olagenul tip KDD, alfa#& 3B=IA& <p &.< .pidermoliza (uloas distrofic recesiv 3olagenul tip DX, alfa# 3B=6A &p<<#p< . 4istrofia epifizeal multipl tip 3olagenul tip X, alfa#& 3B=&!A& AC &#C .< 3ondrodisplazia metafizeal tip *c0mid .lastina .=1 IC&&. *tenoza aortic supravalvular :i(rilina & :B1& &2C &.& *indromul $arfan :i(rilina :B1 2C <#C<& Ara0nodactilia contractural congenital =aminina alfa# =A$A AC #C < 4istrofia muscular congenital cu deficit de merozin =aminina gamma# =A$3 &C 2#C<& .pidermoliza (uloas %oncional tip Gerlitz -erlecanul G*-; &p<A.& 4isplazia dissegmental *ilverman#GandmaEer

-roteina tau (asociat microtu(ulilor)

$A-9

&IC &.

A!! I@

&<I &2 &I<@I! AI<! & 2A@I A!@2<A A!2A!H @H 2!

&AA !! &AA ! &!H<!! !<IH! &<!!!(& &<!!&! 2@!6! AA!! % A!! 3$ &2A2 &H22!! &2@I!3 & &!2! &2A A?+ @@&! 2
;

3ele mai frecvente (oli din aceast categorie+ distrofiile musculare 4uc0enne i BecEer, osteogenesis imperfecta, sferocitoza ereditar, sindromul .0lers#4anlos i sindromul $arfan.

3.1. "istrofia muscular "uchenne

&2

4istrofia muscular 4uc0enne este o (oal transmis legat de X, cu o inciden de circa & la <.<!! de nou#nscui de se, masculin. 5im,)oma)ologie. -acienii se dezvolt normal p)n la v)rsta de <#2 ani, c)nd ncep s apar semne de 0ipotrofie (distrofie) muscular, manifestat predominant prin 0ipotonie muscular. Aceasta de(uteaz la nivelul musculaturii mem(relor inferioare i evolueaz ascendent, p)n ce afecteaz musculatura respiratorie i determin decesul pacienilor prin insuficien respiratorie, n %urul v)rstei de ! de ani. =a aceste fenomene se asociaz i retardul mintal moderat. Forma Bec#er de distrofie muscular este determinat, de asemenea, de mutaii ale genei pentru distrofin (circa &2' dintre mutaiile acestui locus), dar manifestrile clinice sunt mai puin severe, iar supravieuirea este mai ndelungat. $a%oritatea femeilor purttoare nu prezint manifestri clinice, dei I!' dintre ele au niveluri crescute ale creatinEinazei serice. Dnactivarea preferenial a cromozomului X purttor al mutaiei pare a contri(ui la a(sena manifestrilor clinice la femeile purttoare. .,ist ns i cazuri (circa H' dintre femeile 0eterozigote) c)nd inactivarea cromozomului X intereseaz preferenial cromozomul X cu gena 4$4 normal, ceea ce determin 0ipotonie muscular semnificativ. .,ist c0iar i cazuri rare de manifestri clinice complete la se,ul feminin (n unele translocaii X autozomale sau n sindromul 9urner). Gene)ic-. ;ena 4$4 este cea mai mare gen uman, cu o lungime de peste $(, adic &,2' din lungimea cromozomului X. Aceast lungime e,plic parial rata crescut a mutaiilorOlocus comparativ cu alte gene. ;ena este alctuit din I6 de e,oni cu I promotori ce sunt responsa(ili de producerea de izoforme cu specificitate tisular. Dzoforma ma%or este o protein de dimensiune mare care predomin n muc0ii sc0eletici, n miocard i n creier i ndeplinete dou funcii ma%ore+ rol structural n meninerea integritii mem(ranei i rol n funcionarea %onciunilor sinaptice. 3ele mai frecvente mutaii la pacienii cu distrofie muscular 4uc0enne sunt deleiile (A!'). $utaiile punctiforme reprezint circa o treime din cazuri; circa o treime sunt determinate de mutaii de no!o, n timp ce restul provin de la mame purttoare ale mutaiei. 4eoarece (oala este letal, (r(aii afectai nu transmit mutaia. 7n cazul formei BecEer de (oal, capacitatea reproductiv este de circa I!', iar (r(aii (olnavi pot transmite mutaia la fiicele lor. 3a urmare, o proporie nsemnat din cazuri sunt motenite n familie i doar &!' sunt determinate de mutaii de no!o. +iagno0)icul ,rena)al al 4$4 este posi(il. 7n A!#I!' din cazuri (determinate de deleii) defectul poate fi pus n eviden prin *out0ern (lot sau prin -3L. 4e asemenea, identificarea femeilor purttoare printre rudele unor (iei afectai se poate realiza prin dozarea nivelului creatinEinazei serice. Tra)amen). *ingurul tratament utilizat este cel simptomatic. &A

3.2. $steo%eneza imperfect

Bsteogeneza imperfect reunete un grup de (oli transmise autozomal dominant, produse prin mutaii ale colagenului tip D ce determin predispoziie la deformaii sc0eletice i fracturi osoase n urma unor traumatisme minime. Dncidena lor este de circa & la &!.!!! n populaia general. 5im,)oma)ologie. 4in punct de vedere clinic se deose(esc patru tipuri ma%ore de (oal. ,ipul 0 de (oal (forma uoar) se caracterizeaz prin asocierea fragilitii osoase cu sclere al(astre i eventual surditate presenil; deformaiile sc0eletice sunt a(sente. ,ipul 00 (sever) este letal n perioada neonatal i asociaz fracturi osoase, deformaii sc0eletice i sclere de culoare nc0is. ,ipul 000 asociaz adeseori fracturi prezente la natere cu deformaii osoase progresive, 0ipostatur, sclere al(astre, tul(urri ale dentiiei i surditate. 7n tipul 0<, sclerele au aspect normal, deformaiile osoase sunt uoare sau moderate, dar persist suscepti(ilitatea la fracturi, surditate i anomalii ale dentiiei. Gene)ic-. Geterogenitatea clinic este e,plicat, cel puin n parte, prin heterogenitatea alelic i de locus; fenotipul variaz n funcie de tipul de lan al procolagenului D afectat i de localizarea mutaiei la nivelul fiecrui locus. Au fost descrise peste !! de mutaii diferite ce afecteaz genele pentru colagenul D. *e pot deose(i dou tipuri ma%ore de mutaii implicate n etiologia osteogenezei imperfecte+ mutaii ce determin reducerea produciei de colagen tip D i mutaii care determin sinteza unor molecule anormale structural. Leducerea cantitii de colagen D sintetizat este consecina unor mutaii care au un efect sever asupra proteinei codificate. *unt implicate n sperial mutaii cu apariia unor codoni stop prematuri, mici deleii sau inserii ce determin decalarea cadrului de lectur sau mutaii ale situsurilor de matisare. Aceste mutaii sunt implicate n producerea tipului D (oal. $utaiile care determin sinteza unor lanuri proteice anormale, dar sta(ile, tind s ai( consecine clinice mai severe i se asociaz cu formele DD#DK de (oal. :oarte multe dintre aceste mutaii sunt su(stituii ale unor aminoacizi. :ormele letale de mutaii nu pot fi transmise n succesiunea generaiilor i vor fi nt)lnite ca mutaii de no!o. Tra)amen)ul bolii const n corecia c0irurgical a efectelor fracturilor osoase, la care se asociaz (iofosfonaii (compui care reduc resor(ia osoas, cresc)nd densitatea i coninutul mineral al acestora la pacienii cu forme severe de (oal).

3.3. &ferocitoza ereditar

&I

*ferocitoza ereditar este o (oal genetic determinat de mutaii ale unor gene ce codific proteine de structur ale mem(ranei eritrocitare. :recvena (olii este apreciat a fi de circa & la 2.!!! de indivizi n populaia european. 5im,)oma)ologie. Boala se caracterizeaz printr#o marcat 0eterogenitate clinic, de la forme cvasiasimptomatice p)n la forme cu anemie 0emolitic fulminant. 9rstura morfologic a (olii este prezenta microsferocitelor, rezultat al unor pierderi ale mem(ranei eritrocitare. *ferocitele sunt eliminate rapid din circulaie la nivelul splinei (0emoliz e,travascular). 3a urmare, splenomegalia este una dintre trsturile dominante ale (olii. -rincipalele complicaii sunt aplazia sau criza megalo(lastic, criza 0emolitic, colecistita i colelitiaza precum i 0emoliz neonatal sever. Gene)ic-. Boala este transmis de regul autozomal dominant. Dn acest caz, indivizii (olnavi sunt 0eterozigoi pentru mutaia cauzatoare a (olii, formele 0omozigote nefiind descrise (pro(a(il sunt incompati(ile cu viaa). 3irca 2' din cazuri sunt rezultatul unor mutaii de no!o. 9ransmiterea autozomal recesiv este nt)lnit n circa !# 2' din cazuri, indivizii (olnavi fiind 0omozigoi sau 0eterozigoi compui. .tiologia (olii este 0eterogen, p)n n prezent fiind descrise drept cauze mutaiile la nivelul a cinci gene+ # $utaiile genei pentru ankirina * (A1F& # cromozomul Hp&&. ); # $utaiile spectrinei ( (*-9B # cromozomul D@C &IC &#C ); #C .<); # $utaiile schim"torului de anioni tip * sau proteina (and < (gena *=3@A& # cromozomul # $utaiile proteinei =,+ (gena .-B@ # cromozomul &2C&2); # $utaiile spectrinei a (*-9A& # cromozomul &C &). +iagno0)icul ,rena)al este posi(il atunci c)nd se cunosc mutaiile prezente n familie. -fatul genetic este relativ dificil, datorit 0eterogenitii genetice i mutaiilor noi. Tra)amen)ul su(stitutiv i splenectomia pot ameliora evoluia (olii.

3.4. &indromul 'hlers("anlos

*indromul .0lers#4anlos reunete un grup 0eterogen de (oli genetice ale esutului con%unctiv, caracterizate prin 0ipermo(ilitate articular, e,tensi(ilitate tegumentar i fragilitate tisular. *indromul .0lers#4anlos este pro(a(il una dintre cele mai frecvente (oli genetice ale esutului con%unctiv, dei frecvena sa variaz n limite foarte largi, ntre & la 2.!!! i & la 2!.!!! de indivizi. &H

Mani"e0)-ri clinice. Boala a fost clasificat clinic n tipurile D#KDDD. $a%oritatea pacienilor prezint semne minore i rm)n adeseori nediagnosticai. 7n contrast, tipul vascular (tipul DK) poate conduce la moarte prematur n a(sena tratamentului c0irurgical. $anifestrile cutanate sunt considerate cardinale i includ aspectul 0ipere,tensi(il (cuti8 la8a), cu te,tura moale, catifelat, apariia escarelor atrofice i a ec0imozelor. $anifestrile articulare sunt prezente de asemenea n toate formele, put)nd a%unge p)n la dislocaii ale oldului n forma 0ipermo(il (tipul DDD) sau la artrocalazie (tip KDDA i KDDB). 3ifoscolioza pronunat este patognomonic pentru tipul KD de (oal. Anomaliile oculare, precum Eeratoconusul, sclerele al(astre, su(lu,aia de cristalin sau dezlipirea retinian, sunt prezente de asemenea n toate tipurile, dar au o severitate particular n tipul KD. 7n sf)rit, ruptura prematur a mem(ranelor i 0emoragiile pre# sau postpartum sunt caracteristice n particular tipului clasic (D) sau vascular (DK) de (oal. Gene)ic-. *indromul .0lers#4anlos se caracterizeaz prin 0eterogenitate genetic+ 5 :ormele clasice de (oal (tipurile D i DD) sunt forme transmise dominant, determinate de mutaii ale colagenului tip K (genele 3B=2A& i 3B=2A ) sau, mai rar, ale colagenului tip D (3B=DAl # numai n tipul D). 5 9ipul 0ipermo(il (DDD) de (oal este determinat de mutaii ale colagenului tip DDD (3B=<A&). Aceeai gen este implicat i n producerea formei vasculare (DK) de (oal, dar mutaiile implicate sunt diferite, iar unele mutaii produc fenotipuri mai severe dec)t altele. 5 9ipul K de (oal este caracterizat prin transmitere legat de X, dar defectul molecular al (olii nu a fost nc identificat. 5 9ipul KD de (oal asociaz transmitere recesiv i este consecina mutaiei genei pentru lizil# 0idro,ilaz (gena -=B4) implicat n modificarea posttrans#laional a colagenurilor tip D i DDD. 5 9ipurile KDDA i KDDB sunt transmise dominant i determinate de mutaii ale genelor care codific colagenul tip D (3B=A&A& i 3B=A&A ). 9ipul KDD3 este transmis recesiv i determinat de mutaiile unei procolagen#proteinaze (gena A4A$9* ). 5 9ipul KDDD (cu periodontit) este transmis dominant, dar defectul molecular al (olii nu a fost nc identificat.

3.). &indromul *arfan

+e"ini#ie. *indromul $arfan este o afeciune a esutului con%unctiv transmis autozomal dominant, cu e,presivitate varia(il i manifestat prin anomalii oculare, articulare i cardiovasculare. Inciden#-8 &O&!.!!!, fr predilecie geografic sau etnic.

&6

Mani"e0)-ri clinice8 (oala se manifest cu anomalii n trei sisteme ma%ore+ sc0eletic, ocular, cardiovascular; mai rar, se nt)lnesc afectri cutanate, pulmonare i durale. Anomaliile sc0eletice includ+ talie nalt disproporionat (pe seama mem(relor), ara0nodactilie, deformri ale sternului, scolioz, la,itate i 0ipermo(ilitate articular. Anomaliile oculare sunt reprezentate de miopie, su(lu,aie de cristalin, cornee plat, 0ipoplazie irian. $alformaiile cardiovasculare includ+ prolaps de valv mitral, insuficient aortic, dilataia i ruptura aortei ascendente. $ulte semne ale sindromului $arfan se dezvolt cu v)rsta. Pa)ogenie8 n sindromul $arfan se produce # prin mutaia genei :B1& # o alterare a structurii esutului con%unctiv, care e,plic manifestrile sale clinice. ;ena :B1& codific fi(rilina &, o glicoprotein e,tracelular, ce formeaz microfi(rile n structura esutului con%unctiv. $utaiile :B1& sunt foarte variate i produc (oala printr#un fenomen de dominan negativ (la 0eterozigoii An, fi(rilina modificat produs de gena A in0i( formarea de microfi(rile, dei gena n codific o fi(rilina normal). 3irca !' din cazuri sunt produse de mutaii noi. .ste de su(liniat faptul c unele mutaii produc sindroame nrudite cu sindromul $arfan+ ara0nodactilia familial, fenotipul $A** (de la mitral, aorta, sEeletal, sEin), ectopia de cristalin A4. Gene)ic-8 gena :B1& este localizat pe &2Cl2 i se transmite autozomal dominant. Bolnavii au risc de 2!' de a avea un copil afectat cu sindrom $arfan. +iagno0)ic8 pentru afirmarea diagnosticului de sindrom $arfan este necesar ndeplinirea urmtoarelor condiii+ 5 -acient (cazul inde,)+ criterii ma%ore n cel puin dou sisteme diferite i implicarea unui al treilea; 5 $em(ri ai familiei+ prezena unui criteriu ma%or i anamnez familial pozitiv. +iagno0)ic ,rena)al9 0creening neona)al+ posi(il n cazurile cu risc; nu se folosete pe scar larg. Progno0)ic8 rezervat datorit afectrii cardiovasculare. Tra)amen)8 medical ((eta (locante, pentru a ncetini progresia dilataiei aortice; profila,ie cu anti(iotice, pentru profila,ia unei endocardite) i c0irurgical pentru complicaiile cardiovasculare i osteo#articulare.

.. Boli ,rin anomalii ale ,ro)einelor im,lica)e 3n comunicarea in)ercelular(i con)rolul de21ol)-rii
*emnalizarea intercelular are un rol esenial n cursul dezvoltrii em(rionare, precum i n coordonarea activitii tuturor celulelor pe tot parcursul vieii. !

*emnalizarea implic molecule e,trem de diverse, multe dintre acestea fiind proteinele+ proteine care inter!in n semnalizarea intercelular 2i controlul dez!oltrii , proteine care mediaz comunicarea intercelular direct, hormonii peptidici, factorii de cre2tere, receptorii, proteinele implicate n transducia intracelular a semnalelor i factorii de transcripie. 9oate aceste proteine funcioneaz n una dintre cele apte ci ma%ore de semnalizare identificate la organismele superioare i la om+ calea U19 (>ingless - >fr aripi?), calea 9;:#P (factorul de transformare a creterii (eta), calea GG (&edgehog - >arici?), calea L9F (receptor tirozin#Einazic), calea VAFO*9A9 (Vanus EinazaOtransductor al semnalului i activator al transcripiei), calea 1otc0 (>cresttura?) i calea receptorilor nucleari. $utaiile genelor ce codific proteine implicate n semnalizarea intercelular i n controlul dezvoltrii sunt e,trem de numeroase n patologia uman. 7n ta(elul @ sunt incluse c)teva dintre cele mai frecvente clase i (oli monogenice produse prin mutaii ale unor proteine.
Tabelul .. E/em,le de boli monogenice ,rodu0e ,rin anomalii ale unor ,ro)eine im,lica)e 3n 0emnali2area in)ercelular- (i con)rolul de21ol)-rii Pro)einGenLocali2are BoalOMIM cromo2omicBoli ,rodu0e ,rin anomalii ale unor ,ro)eine im,lica)e 3n 0emnali2area in)ercelular- direc)3one,ina A ;VB &<C&&#C& *urditatea neurosenzorial non# sindromic AL 3one,ina <! ;VBA &<C& 4isplazia ectodermal 0idrotic 3one,ina <& ;VB< &p<2.& .ritroEeratodermia varia(il 3one,ina < ; VBD XC&<.& Boala 30arcot#$arie##9oot0 legat de X 3one,ina @< ;VA& AC &#C <. 4isplazia oculodentodigital 3one,ina @A ;VA< &<Cll 3ataracta zonular pulverulent Boli ,rodu0e ,rin anomalii ale unor 4ormoni (i "ac)ori de cre()ere Gormonul de cretere ;G& &IC #C @ 4eficit izolat al 0ormonului de cretere tip DA Gormonul paratiroidian -9G Dlpl2.<#pl2.& Gipoparatiroidismul familial izolat A4 Dnsulina 71* Dlpl2.2 Giperproinsulinemia familial Gormonul antimXllerian A$G &6pl<.<#pl<. *indromul de persisten a ductelor mXlleriene tip D Arginin vasopresina AK!pl< 4ia(etul insipid central familial -roopiomelanocortina -B$3 p <.< B(ezitatea, insuficiena adrenalian, prul rocat -epetidul insulin-like tip < D1*=< &p&<. 3riptor0idismul idiopatic :actorul de cretere :;:&@ &<C<@ Ata,ia cere(elar A4 fi(ro(lastic tip &@ :actorul de cretere al .3;:& Cl<.< #Cter *indromul encefalomiopatiei celulelor endoteliale derivat mioneuro#gastrointestinale din plac0ete :actorul indus de 9;:#(eta 9;&: &Hp&&.< Goloprosencefalia tip @

! 6! & 62!! &<< !! &A@ !! A!&HH2 A @!! &@A !! &IAH<! A&22! & 2I!! &IAH<! &6!2! A!&2&2 A!<!@& &@ 6@A

&

Boli ,rodu0e ,rin anomalii ale unor rece,)ori Leceptorul andogenic AL XC&&#C& Leceptorul pentru vitamina 4 K4L & Cl #Cl@ Leceptorul pentru factorul de cretere Leceptorul pentru 0ormonul paratiroidian Leceptorul pentru insulina Leceptorul pentru aldosteron Leceptorul pentru 0ormonul luteinizantOcoriogonadotropin a Leceptorul pentru lipo# proteinele cu densitate %oas $em(rul &A al superfamiliei receptorilor pentru 91: Leceptorul tip l pentru factorul de cretere fi(ro(lastic Leceptorul tip pentru factorul de cretere fi(ro(lastic Leceptorul tip < pentru factorul de cretere fi(ro(lastic =anul gamma al receptorului pentru interleuEina tip ;GL -9GL& D1*L GL<3 =G3;L =4=L 2pl<#pl <p #p &.& &6pl<. @C<&.& p & &6pl<.

*indromul $orris La0itismul vitamino#4 rezistent tip DDA *indromul =aron 3ondrodisplazia metafizeal tip $urE Vansen 4ia(etul za0arat insulino# rezistent cu acant0osis nigricans -seudo0ipoaldostero# nismul tip D -u(ertatea masculin precoce familial Gipercolesterolemia familial :e(ra periodic familial A4 *indromul Fallmann tip *indromul 3rouzon *indromul Apert *indromul -feiffer 3utis g#rata *indromul VacEson#Ueiss Acondroplazia 4isplazia tanatoforic *indromul de imunodeficien com(inat sever (*3D4) legat de X

<!!!AH II@@! A 2!! &2A@!! &@AAI! &III<2 &IA@&! &@<H6! &@ AH! &@I62! & <2!! &!& !! &!&A!! & <I6! & <&2! &<@6<@ &HIA!! <!H<H! A!&@A A!!2D2 &H!<H! &!<2 H! &A<2!! &A6!! &A !! !662! A!!H!

91:L2:&A & Cl<. :;:L& Hpl &. #pl &.&

:;:L :;:L< D= L;

&!C A @plA.< XCl<

-olipeptidul alfa#& al 3GL1A& C @#C< receptorului colinergic *indromul miastenic congenital nicotinic -olipeptidul alfa#@ al 3GL1A@ !Cl<. #Cl<.< .pilepsia nocturn de lo( frontal receptorului colinergic tip & nicotinic neuronal Lodopsina LGB <C &#C @ Letinita pigmentar Boli ,rodu0e ,rin anomalii ale unor ,ro)eine im,lica)e 3n )ran0duc)ia 0emnalului *u(unitatea alfa stimulatorie a ;1A* !Cl<. -seudo0ipoparatiroidismul tip DA proteinei de legare a ;4Bsteodistrofia ereditar Al(rig0t -olipeptidul & cu activitate ;1A9& <p & 3ecitatea nocturn congenital alfa transductoare a proteinei staionar ; -olipeptidul cu activitate ;1A9 &pl< Acromatopsia alfa transductoare a proteinei ; 1eurofi(rina 1:& &IC&&. 1eurofi(romatoza & -roteina *9A9 tip & *9AYD C< . #C< .< Dnfecia familial diseminat cu mico(acterii atipice Vanus Einaza tip < VAF< &6p&<.& *3D4 AL tip 9 negativOB pozitiv

*erin treonin Einaza tip && *9F&& &6p&<.< Boli ,rodu0e ,rin anomalii ale unor "ac)ori de )ran0cri,#ie -roteina de legare la 3L.B 3L.BB- D &Ap&<.< Bmologul al proteinei .$X &!C A.& >emptM spiracles? de la 4rosop0ila $em(rul < al familiei ;=D< Ip&< proteinelor ;li#Fruppel

*indromul -eutz#Veg0ers *indromul Lu(instein#9aM(i *c0izencefalia 3efalosinpolidactilia (sindromul ;rieg) *indromul -allister#Gall -olidactilia posta,ial tip Al

&I2 !! &H!H@6 A6&A!

&I2I!! &@A2&! &I@ !!

7continuare vor fi descrise trei dintre cele mai frecvente (oli genetice+ 0ipercolesterolemia familial, determinat de mutaii ale receptorului =4=, neurofi(romatoza i (oala polic0istic renal a adultului (A4-F4), produs prin mutaii ale unor gene implicate n semnalizarea celular.

4.1. +ipercolesterolemia familial

+e"ini#ie. Gipercolesterolemia familial este o (oal transmis autozomal dominant, determinat de mutaii ale receptorului mem(ranar pentru =4=, responsa(il de legarea i internalizarea =4=, principala protein de transport a colesterolului plasmatic. Inciden#-. :orma 0omozigot de (oal este rar, cu inciden de & la &.!!!.!!!, dar forma 0eterozigot reprezint una dintre cele mai frecvente (oli monogenice, cu o frecven de cel puin & la 2!!. *e consider c p)n la 2' dintre indivizii cu 0ipercolesterolemie din populaia general sunt 0eterozigoi pentru o mutaie =4=L. 5im,)oma)ologie. Gipercolcsterolemia familial (G:) este ncadrat mpreun cu alte (oli n categoria hiperlipoproteinemiilor tip 29 fiind caracterizat prin creterea =4= plasmatic i dezvoltarea prematur a plcilor de aterom la nivelul arterelor care determin (oala coronarian precoce), a ,an# toamelor (depozite de colesterol la nivelul tegumentelor i tendoanelor) i a arcurilor corneene (depozite de colesterol la periferia corneei). *imptomatologia clinic este prezent at)t la 0eterozigoi, c)t i la 0omozigoi, dar manifestrile clinice sunt mult mai severe i apar mai precoce la 0omozigoi care prezint (oal coronarian semnificativ nc din copilrie i decedeaz nainte de <! de ani. Pa)ogenie. 3olesterolul este un component lipidic esenial al mem(ranelor i precursor al 0ormonilor steroidieni i al srurilor (iliare. -rincipala form de transport al colesterolului plasmatic este =4= (lo? densit# lipoprotein). Leceptorul pentru =4= (=4=L) recunoate apoproteina B#&!!, principala component proteic a =4=, precum i apo ., o protein prezent n K=4=, D4= i c0ilomicroni. =4=L este localizat la nivelul unor zone ale suprafeei celulare care au aspectul unor mici depresiuni m(rcate pe faa intern cu proteina clatrin. =egarea Apo B#&!! determin <

internalizarea comple,ului =4=#reccptor (endocitoz) i, dup cuplarea cu lizozomii, are loc eli(erarea colesterolului li(er n citoplasm i reciclarea receptorului, care va rea%unge la nivelul mem(ranei. $utaiile =4=L determin creterea =4=#colesterolului plasmatic, ceea ce genereaz ateroscleroza. Gene)ic-. G: se transmite ereditar autozomal dominant; (olnavii sunt de o(icei 0eterozigoi, dar # datorit frecvenei crescute a (olii # se pot nt)lni i 0omozigoi, care fac mai precoce o form grav de (oal, dovedind e,istena unui clar efect de doza% genic (numrul de receptori =4= fiind mult mai redus dec)t la 0eterozigoi). Au fost descrise peste @!! de mutaii ale genei =4=L ce sunt localizate pe toat lungimea genei. 3irca #&!' din totalul alelelor mutante din populaie sunt reprezentate de deleii sau inserii mari, iar restul mutaiilor sunt su(stituii nucleotidice, deleii sau inserii mici. 4in punctul de vedere al consecinelor pe care le au asupra funciei receptorului se pot deose(i cinci clase de mutaii. utaiile de clasa * mpiedic sinteza oricrei proteine i sunt determinate de deleii ori mutaii ce altereaz sta(ilitatea AL1m. .le sunt cele mai frecvente mutaii la nivelul acestui locus. utaiile de clasa + sunt relativ frecvente i altereaz capacitatea de plicaturare corect a proteinei, ceea ce mpiedic transportul su de la nivelul reticulului endoplasmatic la nivelul aparatului ;olgi i acumularea sa la nivelul primului sediu. utaiile de clasa @ sunt compati(ile cu localizarea mem(ranar a receptorului, dar determin incapacitatea de legare a =4=. utaiile de clasa = afecteaz localizarea corect a receptorului n regiunile mem(ranare m(rcate n clatrin i, ca urmare, comple,ul receptor#=4= nu poate fi internalizat. Dn sf)rit, mutaiile de clasa A altereaz capacitatea de reciclare a receptorului. :actorii de mediu (n special alimentaia (ogat n colesterol i acizi grai saturai), se,ul masculin i fondul genetic individual (n care se pot gsi gene modificatoare) pot influena efectul mutaiilor =4=L asupra nivelului plasmatic al colesterolului i deci producerea aterosclerozei. +iagno0)icul de G: se (azeaz pe evidenierea unui nivel crescut de =4=#colesterol plasmatic, pe prezena ,antoamelor sau (olii coronariene precoce i pe un istoric familial pozitiv. 4iagnosticul molecular este dificil datorit numrului mare de mutaii diferite ce produc (oala i nu aduce informaii suplimentare pentru prognostic sau tratament. Tra)amen). B(iectivul principal este scderea important a nivelului =4=#colesterolului plasmatic prin dieta srac n grsimi i tratament 0ipocolesterolemiant.

4.2. ,eurofibromatozele
1eurofi(romatozele sunt (oli genetice caracterizate prin predispoziia pentru dezvoltarea unor tumori (enigne i maligne, cu origine n celule ale sistemului nervos. 1eurofi(romatoza tip & i neurofi(romatoza tip sunt (oli distincte clinic i genetic. Neuro"ibroma)o2a )i, 1 (denumit iniial (oala von LecEling0ausen) este o (oal transmis autozomal dominant cu o inciden de & la <.!!! de indivizi n populaia general. Biagnosticul clinic al (olii necesit prezena a dou sau mai multe dintre urmtoarele criterii+ pete cafe-au-lait, dou neurof(roame sau un neurofi(rom ple,iform, pistrui a,ilari sau ing0inali multipli, displazia aripilor sfenoidului sau ncur(area ori su(ierea congenital a corte,ului oaselor lungi, glioame (ilaterale ale nervului optic, dou sau mai multe 0amartoame iriene (noduli =isc0), o rud de gradul nt)i cu neurofi(romatoza & (diagnosticat i ea conform acestor criterii). -e l)ng leziunile amintite mai sus, purttorii mutaiilor 1:& au un risc moderat pentru dezvoltarea unor tumori precum neurofi(rosarcoame, feocromocitoame, tumori carcinoide duodenale, neuro(lastoame, ependimoame, ra(domiosarcoame i tumori Uilms. 3opiii cu neurofi(romatoza tip D au risc crescut pentru lcucemia mielomonocitar tipul %uvenil i pentru mielodisplazie. Genetic. Boala este determinat de mutaii ale genei 1:&, localizat pe cromozomul &IC&&. . 1:& este o gen mare (circa <!! E(), alctuit din 26 de e,oni, care codific o protein cu activitate ;9-#azic numit neurofi"romin. Aceast protein regleaz negativ semnalele transduse pe calea proteinelor LA*, acion)nd ca o protein supresoare de tumori. Au fost descrise numeroase mutaii la nivelul acestei gene, cele mai multe dintre ele (I!#H!') fiind mutaii care determin scurtri ale proteinei. B treime p)n la %umtate din totalul cazurilor apar ca fiind sporadice, ele fiind determinate de mutaii de no!o. Neuro"ibroma)o2a )i, % este de asemenea o (oal transmis autozomal dominant, cu o inciden de apro,imativ & la <2.!!! de indivizi n populaia general. "ia%nosticul clinic necesit fie prezena unor tumori vesti(ulare (ilaterale, fie a unei rude de gradul nt)i cu neurofi(romatoza tip la un pacient care prezint unul din urmtoarele semne+ tumor vesti(ular unilateral, un neurofi(rom ple,iform, dou sau mai multe neurofi(roame, dou sau mai multe glioame, dou sau mai multe meningioame, cataract su(capsular posterioar la o v)rst t)nr; dovada imagistic a prezenei unei tumori intracraniene sau la nivelul mduvei spinrii. -acienii prezint risc de dezvoltare a unor tumori (enigne ale *13; datorit localizrii au ns o mor(iditate i o mortalitate crescute. 4in punctul de vedere al severitii simptomelor i v)rstei de de(ut se deose(esc dou forme+ forma ;ardner sau moderat i forma Uis0art, sever. 2

Genetic. Boala este determinat de mutaiile genei 1: , localizat pe cromozomul

C& . ,

ce este alctuit din &I e,oni care ocup 6! E(. ;ena codific o protein numit merlin sau sc0Sannomin care interacioneaz cu proteina transmem(ranar 34@@ i cu citosc0eletul actinic i i realizeaz funcia de supresie tumoral prin asigurarea meninerii normale a structurii citosc0eletului i reducerea capacitilor de motilitate i adeziune celular. 3irca 2!' dintre pacieni nu au istoric familial pozitiv, iar aceste cazuri sunt considerate a fi consecina fie a unor mutaii de no!o, fie a mozaicismului germinal. -enetrana acestor mutaii este foarte crescut, peste 62' dintre purttori dezvolt)nd simptome clinice p)n la v)rsta de 2! de ani. $a%oritatea mutaiilor determin trunc0ierea proteinei, iar acestea asociaz de regul simptome mai severe i de(ut precoce -creeningul clinic al rudelor de gradul nt)i impacienilor includ e,aminarea neurologic anual, e,amenul oftalmologic i al capacitii auditive. .ste posi(il i diagnosticul genetic.

4.3. Boala polichistic renal autozomal dominant

Boala polic0istic renal a adultului (A4-F4) este o (oal multisistemic ereditar, produs de mutaii dominante ale unor gene autozomale, manifestat de o(icei la adult i caracterizat prin c0isturi renale multiple, (ilaterale, care se asociaz varia(il cu anomalii e,trarenale, ndeose(i 0epatice i vasculare. A4-F4 este una dintre cele mai frecvente (oli ereditare la om, av)nd o prevalen de circa & la &.!!!. Mani"e0)-rile clinice ale A4-F4 de(uteaz de o(icei n a treia # a patra decad de via, dar c0isturile pot fi depistate nc din copilrie, fiind mult timp asimptomatice. Atunci c)nd ating anumite dimensiuni, (oala poate fi sugerat de dureri lom(are i nefromegalie. $anifestrile e,trarenale sunt reprezentate de c0isturi 0epatice, 0ipertensiune arterial (secundar isc0emiei renale), prolaps de valv mitral, anevrisme intracranicne. Boala evolueaz frecvent spre insuficien renal cronic (DL3) terminal. +iagno0)icul ,o2i)i1 este de o(icei uor la adult+ rinic0i mari ((ilateral) cu c0isturi multiple, prezena c0itilor n ficat, anamnez familial pozitiv i sugestiv pentru transmitere autozomal dominant. Gene)ic-. Boala polic0istic renal a adultului este o (oal ereditar cu transmitere autozomal dominant, penetran dependent de v)rst i e,presivitate varia(il manifest prin anomalii renale i e,trarenale variate la (olnavi diferii. Au fost identificate trei gene+ -F4& (prezent la circa H2' dintre (olnavi), -F4 (&2') i -F4< (n c)teva familii). A

Pa)ogenie. -rodusele genelor -F4 / policistina & i

# nteracioneaz i pot participa la o

cale comun de formare a c0isturilor renale. *e crede c policistina & ar funciona ca un receptor pentru un ligand necunoscut din matricea e,tracelular, care controleaz sau mediaz o cale de semnalizare ce transmite celulelor epiteliale informaia poziional necesar n structura nefronului. 7n aceast cale ar aciona i policistina . $utaia genei -F4 & ar duce, prin a(sena policistinei &, la pierderea funciei i deci la a(sena semnalului, acest fapt determin)nd o modificare a programului de difereniere celular. Dn acest caz, celula nu poate s#i menin structura tu(ular normal, crete rata de proliferare i apar o serie de modificri mem(ranare care, mpreun cu remodelarea mem(ranei (azale, duc la formarea c0isturilor. Aceast ipotez patogenic nu e,plic una dintre caracteristicile fundamentale ale A4-F4+ dei toate celulele renale au mutaia genei -F4 & (n stare 0eterozigot, An), c0isturile se formeaz numai la &# ' din nefroni, iar nefronii afectai au numai un anumit segment dilatat. B e,plicaie posi(il se (azeaz pe modelul t?o-hitC din (iologia tumoral+ (olnavul se nate 0eterozigot (An), motenind o gen -F4& mutant de la unul dintre prini; e,istena unei singure gene mutante nu este ns suficient pentru formarea c0istului. Dn timpul vieii se produce, n anumite celule, ,,pierderea 0eterozigozitii? (prin mutaia somatic sau inactivarea celei de#a doua gene). 3elulele du(lu mutante (AA) nu produc deloc policistin, dispare semnalul necesar meninerii strii de difereniere i ncepe proliferarea i formarea unei clone ce alctuiete c0istul. +iagno0)icul geno)i,ic. $etodele de analiz molecular permit diagnosticul A4-F4 fie prin analiza direct a genei, fie prin identificarea unor marEeri A41 polimorfici situai n vecintatea genei i transmii mpreun cu aceasta (te0nici de nlnuire genic). 9estarea genetic este indicat n dou situaii+ tinerii peste &H ani cu risc de 2!' (c)nd ecografia nu poate evidenia totdeauna c0isturile) care n funcie de rezultat pot lua o decizie informat n planingul lor familial i evaluarea unui donator sntos nrudit cu pacientul care va (eneficia de transplant.

:. Boli ale ,ro)einelor im,lica)e 3n con)rolul 4omeo0)a2iei e/)racelulare

-roteinele au un rol esenial n meninerea 0omeostaziei organismului. -rincipalele procese implicate n controlul 0omeostaziei e,tracelulare sunt+ aprarea imun, 0emostaza i in0i(iia proteazic. 3)teva e,emple de (oli genetice produse prin mutaii ale unor proteine implicate n controlul 0omeostaziei e,tracelulare sunt prezentate n ta(elul 2; o (oal reprezentativ pentru aceast clas este 0emofilia A.

Tabelul :. E/em,le de boii ,rodu0e ,rin anomalii ale unor ,ro)eine im,lica)e 3n con)rolul 4omeo0)a2iei e/)racelulare Pro)einGenBoalOMIM Locali2are cromo2omicBoli ,rodu0e ,rin anomalii ale unor ,ro)eine im,lica)e 3n a,-rarea imun:actorul properdinic 3 -:3 Xp&&.@#p&&. < 4eficiena de <& !A! properdin legat de X 3omponenta 3 a Ap &.< 4eficiena componentei &I!!! complementului 3 a complementului -roteina Uiscott#Aldric0 UA* Xpl &. <#p&& *indromul Uiscott# <!&!!! Aldric0 9irozinEinaza Bruton B9F XC &.<#C Agammaglo(ulincmia <!!<!! Bruton -roteinele de activare a LA;& &&pl < *indromul Bmenn A!<22@ recom(inrii & i LA; Leglatorul traficului lizozomal =J*9 &C@ .&#C@ . *indromul 30ediacE# &@2!! Gigas0i -olipeptidul (eta al citocromului 3JBB Xp &.& Boala granulomatoas <!A@!! B# @2 cronic Boli ,rodu0e ,rin anomalii ale unor ,ro)eine im,lica)e 3n con)rolul 4emo0)a2ei :actorul K =eiden :2 &C < 4eficitul factorului K I@!! :actorul KDD al coagulrii :I &<C @ 4eficitul factorului KDD I2!! :actorul KDDD al coagulrii :H3 XC H Gemofilia A <!AI!! :actorul DX al coagulrii :63 XC I.&#C I. Gemoflia B <!A6!! :actorul XD # trom(oplastina :DD @C<2 4eficiena -9A A@6!! :actorul XDD al coagulrii :D 2C<<#Cter 4eficiena factorului <@!!! Gageman :actorul von Uille(rand KU: & pl<.< Boala von Uille(rand &6<@!! -roteina 3 -LB3 Cl<#Cl@ Boala trom(otic &IAHA! congenital determinat de deficiena proteinei 3 Boli ,rodu0e ,rin anomalii ale unor in4ibi)ori ,ro)ea2ici Alfa#& antitripsina -D &@C< .& 4eficiena de alfa#& &!I@!! antitripsina Dn0i(itorul < al 9D$-< Cl .&#Cl<. 4istrofia macular &<A6!! metaloproteinazelor tisulare pseudoinflamatorie tip *or(M Dn0i(itorul proteazic tip & -D & <C A .ncefalopatia familial A!@ &H cu incluzi de serpin Dn0i(itorul plasminei -=D Ipter#pl 4eficitul in0i(itorului A H2! plasminei Dn0i(itorul componentei 3D a 3D1G &&C&&#Cl<.& Angioedemul ereditar &!A&!! complementului

).1. +emofilia Gemofilia A este o tul(urare a coagulrii transmis legat de X, determinat de o deficien a factorului KDDD plasmatic al coagulrii. :actorul KDDD al coagulrii are rolul de cofactor al factorului DX, o proteaz care regleaz activarea factorului X. H

Inciden#-. Gemofilia A are o inciden de apro,imativ & la 2.!!!#&!.!!! de nou#nscui de se, masculin. 5im,)oma)ologie. $anifestrile clinice sunt prezente de regul la indivizi de se, masculin, dei e,ist i cazuri rare n care apar manifestri clinice la femei care au inactivare preferenial a cromozomului X, fr mutaie. Boala este caracterizat prin 0emoragii la traumatisme minime care pot persista pe durata c)torva ore sau zile i care conduc la formarea de 0ematoame la nivelul esuturilor moi i al muc0ilor, precum i a 0emoragiilor intraarticulare, care evolueaz spre artroz. :ormele severe de (oal sunt diagnosticate n perioada neonatal datorit prezenei unor 0ematoame cefalice e,cesive sau a 0emoragiei prelungite la nivelul cordonului om(ilical. :ormele moderate dezvolt 0ematoame i 0emartroze o dat cu nceputul mersului, n timp ce n formele minore diagnosticul poate fi pus cu ocazia unor intervenii c0irurgicale sau a unor traumatisme. +iagno0)ic. 4iagnosticul se (azeaz n mod curent pe msurarea activitii factorului KDDD al coagulrii. 4iferenierea tre(uie fcut n primul r)nd de 0emofilia B, determinat de mutaii ale genei pentru factorul DX al coagulrii. Aceast (oal este identic din punct de vedere clinic, dar incidena este mai redus (& la &!!.!!!). 7n funcie de nivelul activitii factorului KDDD, 0emofilia A poate fi clasificat n forma uoar (activitate restant de 2# 2'), forma moderat (activitate restant de &#2') i forma sever (activitate restant su( &'). Gene)ic-. Gemofilia A este determinat de mutaii ale genei :H3, localizat la nivelul cromozomului XC H. $utaiile sunt e,trem de variate i includ deleii, inserii, inversii i mutaii punctiforme. 3ea mai frecvent mutaie # care este responsa(il de apro,imativ 2' dintre cazurile de (oala i circa @!#2!' dintre formele severe # este o inversie ce asociaz i o deleie a poriunii car(o,iterminale a factorului KDDD. B alt categorie de mutaii asociate cu forme severe de (oal sunt inseriile unor elemente retrotranspoza(ile =& n interiorul genei. 4intre mutaiile punctiforme, cele asociate unor forme severe sau moderate de (oal sunt cele care determin apariia unor codoni stop prematuri, cele care altereaz capacitatea de legare a factorului KDDD la factorul von Uille(rand sau la factorul DX al coagulrii ori cele care afecteaz capacitatea proteinei de a fi secretat. Tra)amen)ul standard actual const n nlocuirea intravenoas a factorului KDDD. Acest tratament a permis prelungirea speranei de via de la su( de ani n prezent. 5"a) gene)ic. 4ac o femeie are istoric familial de 0emofilie, statusul su purttor poate fi determinat prin analize de nlnuire sau prin screening-ul mutaiei genei :H3 atunci c)nd aceasta a fost identificat de%a la o rud. .,ist i teste care pot fi utilizate pentru analiza prezenei celei mai frecvente mutaii, inversia mai sus amintit. 4eterminarea statusului de purttor prin metode 6 ani la nceputul secolului XX la circa A2

enzimatice este dificil. 4ac femeia este purttoare, ea are un risc de 2!' de a da natere unor (iei (olnavi i un risc egal de a da natere unor fete purttoare. Av)nd n vedere frecvena inactivrii prefereniale a cromozomului X e,ist i un risc mic de a se nate o fat cu simptome de 0emofilie. Dn cazurile n care mama are un (iat cu 0emofilie, dar nu e,ist istoric familial pozitiv, tre(uie luat n calcul posi(ilitatea unor mutaii de no!o, care sunt responsa(ile pentru circa &O< dintre cazurile de (oal. Dn acest caz, riscul de recuren a (olii este n general mai mic.

Bolile %enetice ale hemo%lobinei - prototip de "oli moleculare

Bolile genetice ale 0emoglo(inei (G() se mpart n trei mari categorii patogenice+ 1arian)e 0)ruc)urale care sunt modificri n structura lanurilor de glo(in, fr afectarea ratei lor de sintez; )ala0emiile9 produse prin sinteza sczut a unu sau mai multe lanuri de glo(in; ,er0i0)en#a eredi)ar- a 4emoglobinei "e)ale9 determinat de o pertur(are a > comutrii? perinatale de la sinteza Z# glo(inei, la P#glo(in. $1& 3ele circa @!! de !b anormale9 produse de o(icei prin mutaii punctiforme n genele glo(inelor, se su(mpart n trei clase+ 5 Kariantele ce produc anemie 4emoli)ic- se clasific n+ # Gemoglo(ine anormale ce capt noi proprieti. +emo%lobina &, din sicElemie (vezi l.p.), rezult prin nlocuirea ;luAKal n catenele de P#glo(in; acest fapt nu modific capacitatea de fi,are a o,igenului, dar scade drastic solu(ilitatea G( (n s)ngele dezo,igenat), care se polimerizaeaz # produc)nd fenomenul de sicElizare; acesta genereaz 0emoliza eritrocitelor i microtrom(ozele capilare. +emo%lobina (su(stituia ;luA=iz), n forma sa o,igenat, tinde s cristalizeze, reduc)nd deforma(ilitatea 0ematiilor i gener)nd astfel o 0emoliza medie; # Gemoglo(ine insta(ile (de e,emplu, G( ;un Gill) sunt determinate de mutaii ce denatureaz tetramerul de G(; ele devin insolu(ile i precipit, form)nd corpii Geinz, ce contri(uie la producerea 0emolizei. 5 Kariante ce al)erea2- )ran0,or)ul de o,igen; n acest grup se includ+ # $et0emoglo(inele (de e,emplu, G( GMde -arE), care datorit o,idrii :e T din 0em la :e<T #rezistent la met0emoglo(inreductaz # sunt incapa(ile de o,igenare reversi(il; # G( cu modificarea afinitii pentru o,igen (de e,emplu G( FempseM sau Fansas) $%& Tala0emiile sunt, n ansam(lul lor, cele mai frecvente (oli monogenice. $utaiile altereaz sinteza sau sta(ilitatea lanurilor de Q#glo(in sau de P#glo(in, produc)nd alfa#talasemii sau (eta# talasemii. 3atenele ce se sintetizeaz normal vor fi n e,ces, pot precipita alter)nd mem(rana 0ematiilor i genera distrugerea lor. :recvena talasemiilor este crescut n (azinul $editeranean i <!

zonele tropicale, su(tropicale din toat lumea, datorit avanta%ului selectiv al 0eterozigoilor fa de malarie. 5 %lfa-talasemiile se caracterizeaz prin a(sena lanurilor de Q#glo(in (deleii prin crossing# over inegal); G( va fi format numai din lanuri (eta (tetramerul P @ sau G( G) sau, n perioada fetal s numai din lanuri gama (teramerul Z@ sau G( Bart); am(ele sunt transportori ineficace de o,igen, gener)nd 0ipo,ie. ;ravitatea (olii depinde de numrul de lanuri Q deletate+ QQOQ#, purttor sntos; Q# OQ#, trstura Q#talasemic (anemie uoar); G(G(P @), Q#O## , anemie 0emolitic sever; G( Bart (Z@), ## O##, ce produce 0idrops fetalis letal. 5 /eta-talasemiile se caracterizeaz prin scderea produciei lanurilor de P#glo(in; e,cesul lanuri de Q#glo(in precipit gener)nd anemie 0emolitic. 7n locul lanurilor P se sintetizeaz fie lanuri [ i astfel crete cantitatea de G( A , fie lanuri Z i atunci crete sinteza G(:. Dndivizii 0omozigoi, cu dou gene P mutante, prezint o form sever de anemie i (oala se numete talasemia major (cu diferite forme, funcie de cantitatea de G(A ce se poate forma+ P !#talasemia, c)nd a(sena de sintez a lanurilor P este aproape complet i nu se formeaz G(A; P T#talasemia cu G( A detecta(il). Dndivizii 0eterozigoi, cu o singur alel P mutant, au o uoar anemie microcitar 0ipocrom (talasemia minor sau trstura (eta#talasemic); detecia lor # prin creterea cantitii de G(A& # este util pentru sfatul genetic. $*& Per0i0)en#a eredi)ar- a !b "e)ale este reprezentat de un grup de afeciuni, relativ (enigne, caracterizate prin imposi(ilitatea comutrii postnatale a sintezei lanurilor Z de G( la sinteza lanurilor P; n consecin pacienii au un e,ces de G(: (Q Z ) i o scdere a produciei de G(A (Q P ).

C. BOLI GENETICE PRO+U5E PRIN MUTA;II +INAMICE

Bolile genetice denumite "oli produse prin mutaii dinamice, insta"ile sau prin e8pansiunea unor repetiii simple, cel mai frecvent trinucleotidice (vezi 3urs $utaii) sunt prezentate n ta(elul A.

1. Carac)ere generale
$utaiile dinamice prezint o serie de proprieti comune+ 5 o cretere moderat a numrului repetiiilor nu se asociaz de o(icei cu apariia manifestrilor clinice, dar determin o cretere a insta(ilitii repetiiei (premutaii)D 5 mutaiile complete ce produc (oala sunt rezultatul unei modificri (de regul, o cretere peste un anumit prag) a numrului repetiiilor fa de numrul iniial; <&

5 e,ist o relaie relativ liniar ntre numrul copiilor repetiiei i severitatea clinic ori v)rsta de apariie a simptomelor (fenomenul de anticipaie)D : formele cele mai severe se transmit de preferin de ctre unul dintre prini (efect parental). $utaii dinamice se pot asocia cu pierderea funciei sau c)tigul de funcie. 5 3reterea numrului repetiiilor poate induce alterarea transcripiei i, consecutiv, pierderea funciei. .,emple sunt+ sindromul E fragil, n care e,pansiunea repetiiei 3;; n regiunea promotor a genei :$L& conduce la metilarea acestuia; epilepsia mioclonic, n care e,pansiunea repetiiei determin separarea fizic a factorilor de transcripie n regiunea promotor a genei pentru cistatina B; ata8ia )riedreich, n care e,pansiunea repetiiei intronice conduce la apariia unor conformaii teriare ale A41#ului care interfereaz transcripia genei pentru frata,in. 9oate aceste cazuri vor prezenta transmitere recesiv, autozomal sau legat de X. .,ist ns i cazuri n care reducerea activitii sau a nivelului unui produs genic realizeaz un mod de transmitere dominant, ca urmare a fenomenului de 0aploinsuficien. Acesta pare a fi cazul e,pansiunii repetiiei 39; n regiunea promotor a genei *DX2 n cazul distrofiei miotonice. 5 $utaii dinamice cu c72tig de funcie. 1umeroase e,pansiuni trinucleotidice sunt localizate n interiorul regiunilor codante ale unor gene i, ca urmare, vor fi translate n structura proteinei (de e,emplu, su( forma unor tracturi poliglutaminice n cazul repetiiei 3A;). $ulte dintre (olile produse prin mutaii dinamice asociaz asemenea tracturi poliglutaminice e,pansionate, ceea ce a condus la ipoteza c acestea ar putea e,ercita un efect >to,ic? asupra funciei proteinelor. 8n asemenea efect ar putea fi, de e,emplu, o modificare a structurii tridimensionale a proteinei care conine tractul poliglutaminic. .,ist ns i alte mecanisme care conduc la un c)tig de funcie. 4e e,emplu, e,pansiunea 3A; la nivelul genei 3A31A&A (ce codific un canal de calciu) n ata,ia spinocere(eloas tip A conduce la o cretere a capacitii de transport al calciului de ctre proteina codificat. Dn cursul >$utaii\ a fost prezentat mecanismul de producere a mutaiilor dinamice, prin glisareC sau derapareC replicati!, determinat de alinierea greit i mperec0erea decalat a repetiiilor trinucleotidice. Dmportant de su(liniat este faptul c prezena unui mecanism unic de producere a mutaiilor face ca analiza A41#ului s fie cel mai (un mi%loc de diagnostic e,act al fiecreia dintre (olile prin e,pansiune a unor repetiii simple. 7n continuare sunt prezentate trei e,emple ilustrative de (oli frecvente, produse prin acest mecanism+ (oala Guntington, distrofia miotonic i sindromul X fragil.
Tabelul <. Boli ,rodu0e ,rin mu)a#ii dinamice

<

Boal-

OM IM Tran07 Genmi)ere =X AL A4 AL A4 XL

Locali2area genei

Locali2are 5ec1en#a a re,e)i#iei re,e)i#iei 2]89L Dntron & <]89L -romotor .,on & .,on & (3;;)n (;AA)n (39;)n

Re,e)i#ii Re,e)i#ii 0)abile in0)abile A#2@ ^I# 2#<2 !!#&.!!! !!#&.I!! 2!#@.!!!

*indromul X fragil <!622! Ata,ia :riedreic0 6<!! 4istrofia miotonic &A!6!! .pilepsia mioclonic 2@H!!

:$L& XC I.< :L4A 6Cl<#C &.& 4$-F &6CV< 3*9B G4 AL DC .< @plA.< XC&&#C_&

Boala Guntington &@<&!! Boala FennedM <&< !! #Atrofia muscular spinal i (ul(ar Atrofia dentatoru(ral# palidoluMsian Ata,ia spino# cere(elar & Ata,ia spino# cere(elar Boala $ac0ado# Vosep0 (*3A<) Ata,ia spino# cerc(elar A Ata,ia spinocere(elar I Ata,ia spino# cere(elar H Ata,ia spino# cere(elar &! Ata,ia spino# cere(elar & Ata,ia spino# cere(elar &I & 2<I! &A@@!! &H<!6! &!6&2! &H<!HA &A@2!! A!<AH! A!<2&A A!@< A A!I&<A

(3333;3 ^ #< @!#H! 333;3;) n (3A;)n ^ &!# A <A#&!! (3A;)n 6#<2 <H#A

A4 A4 A4 A4 A4 A4 A4 A4 A4 A4

4L-= & pl<.<& A A9X& Ap < A9X & C @

Legiunea codan t Legiunea codan t Legiunea codant Legiunea codant Legiunea codant Legiunea codant Legiunea codant Dntron 6 Legiunea codant Legiunea codant

(3A;)n (3A;)n (3A;)n (3A;)n (3A;)n (3A;)n (39;)n

<#<2 A#<H &@#<& & #<6 ^ @#&I I#<2 &2# &

@6#HH <6#H< < #II A #HA &#<! <I# !! &!!#&2 6!!#@.!!! 22#IH 2!#22

A9X< &@C< .& 3A31 &6p&< ADA *3AI <p& #p &.& *3AH &<C & *3A&! Cl<

(A9939)n ^&!# (3A;)n (3A;)n ^ 6#&H 2#@

--- L 2C<&#C<< B 9BAC I

1. Boala +untin%ton
Boala (sau coreea) Guntington este o (oal neurologic degenerativ, progresiv, caracterizat printr#un sindrom e,trapiramidal, nsoit de tul(urri psi0ice care evolueaz spre demen. Boala se transmite autozomal dominant i este determinat de mutaii dinamice ale genei G4 pentru huntingtin. $re!alenta (olii n populaia european este de circa & la !.!!! de persoane. 5im,)oma)ologie. Boala este caracterizat prin apariia n a doua %umtate a vieii a unor tul(urri neurologice motorii (coree, distonie), tul(urri cognitive i de personalitate care evolueaz <<

progresiv. 7n stadiile avansate de (oal, pacienii dezvolt tul(urri motorii severe (care i fac dependeni), pierdere ponderal, tul(urri de somn, incontinen i mutism, iar evoluia este ctre decesul prematur (v)rsta medie la deces fiind 22 de ani). Gene)ic-. Boala Guntington se transmite autozomal dominant, dar are o penetran dependent de v)rst. Boala este determinat de mutaii ale genei G4 pentru 0untingtin care afecteaz predominant striatumul i corte,ul i determin manifestrile clinice caracteristice. $utaiile care cauzeaz (oala Guntington sunt de regul e,pansiuni ale unei repetiii 3A;, localizat la nivelul e,onului & al genei G4. Alelele normale ale genei au &!# A de repetiii; alelele cu un numr de I#<2 de repetiii nu determin manifestri clinice, dar se asociaz cu un risc crescut de e,pansiune p)n la mutaii complete n cursul gametogenezei; alelele mutante ce produc (oala au peste <2 de repetiii. K)rsta pacientului la diagnostic este invers corelat cu numrul repetiiilor 3A;; astfel, formele cu de(ut la adult se asociaz cu un numr de @!#22 de repetiii, n timp ce de(utul %uvenil al (olii este asociat unui numr de peste A! de repetiii 3A;; nu e,ist ns corelaii ntre numrul repetiiilor 3A; i alte trsturi ale (olii. 9ransmiterea mutaiilor n succesiunea generaiilor se asociaz cu un risc de amplificare a numrului repetiiilor, ceea ce determin fenomenul de anticipaie (apariia mai precoce a (olii n succesiunea generaiilor). Acest fenomen de amplificare este mult mai frecvent n gametogeneza masculin. 3a urmare, indivizii care motenesc o alel mutant de la tat au un risc mai mare de a dezvolta forme de (oal cu de(ut %uvenil (circa H!' dintre cazurile severe av)nd alela mutant motenit de la tat). Pa)ogenie. .,pansiunea repetiiei 3A; conduce la e,pansiunea tractului poliglutaminic din structura 0untingtinei, ceea ce este ec0ivalentul unei mutaii cu c)tig de funcie. Guntingtina mutant pare s fie cauza acumulrii unor agregate n citoplasma i nucleii neuronilor de la nivelul neostriatului, cu modificri consecutive ale nivelului receptorilor e,primai la acest nivel care, n final, conduc la moartea neuronal. Tra)amen). 7n prezent, nu e,ist nici un tratament curativ al (olii. 9ratamentul utilizat este concentrat asupra ameliorrii tul(urrilor neurologice i de comportament. 5"a) gene)ic (i diagno0)ic ,re0im,)oma)ic. 7ntruc)t de(utul (olii la v)rsta adult are loc frecvent ctre sf)ritul perioadei reproductive, este pro(a(il ca persoanele purttoare s fi transmis mutaia la descendeni. -ro(a(ilitatea unui individ de a fi purttor de gen mutant (0eterozigot), dac este clinic neafectat, dar are un printe afectat, se calculeaz conform teoremei BaMes. Liscul de transmitere a unor mutaii complete este de 2!'. Dn cazul purttorilor unor premutaii, riscul de <@

e,pansiune ctre o mutaie complet este de circa <' n cazul meiozei masculine. Dn prezent, sunt disponi(ile metode de diagnostic prenatal i presimptomatic (azate pe analiza numrului repetiiilor 3A; de la nivelul e,onului & al genei pentru 0untingtin. 4iagnosticul presimptomatic pune ns numeroase pro(leme etice av)nd n vedere trauma psi0ologic pe care o asociaz predicia unei (oli pentru care nu e,ist un tratament curativ.

3. "istrof.a miotonic
4istrofia miotonic este o afeciune neuromuscular transmis autozomal dominant cu o inciden de circa & la H.!!! de nou#nscui, caracterizat prin penetrant incomplet i e,presivitate varia(il. Mani"e0)-ri clinice. *imptomele apar de regul la adultul t)nr, primul semn fiind cel mai adesea nt)rzierea capacitii de rela,are a m)inii dup ncletarea pumnului. Acest semn este denumit miotonie i este prezent n ma%oritatea cazurilor simptomatice, fiind urmat de 0ipotonie i 0ipotrofie muscular progresive. Alte manifestri frecvente sunt tul(urrile de conducere cardiac, afectarea musculaturii netede, tul(urrile mintale, 0ipersomnia, cataracta ocular i dia(etul insulino#dependent. =a (r(ai se adaug atrofia testicular i calviia frontal precoce. .,ist i forme congenitale care se caracterizeaz prin severitate crescut (0ipotonie muscular, retard mintal ma%or, displegie facial, dificulti de nutriie i tul(urri respiratorii) i mortalitate neonatal de p)n la 2'. Gene)ic-. ;ena 4$-F (ce codific o protein#Einaz) responsa(il de (oal este localizat pe cromozomul &6C&<. #C&<.<. 4istrofia miotonic este asociat cu e,pansiunea unui triplet 39; n regiunea <] netranslat a genei. 1umrul normal al acestor repetiii variaz ntre 2 i <!; formele moderate de (oal asociaz 2!#H! de copii ale tripletului, n timp ce indivizii cu forme severe de (oal au peste .!!! de copii. Amplificarea repetiiei poate avea loc at)t n meioza masculin, c)t i n cea feminin. 3u toate acestea, e,pansiunile de ordinul a mii de repetiii, apar numai n gametogeneza feminin. 3a urmare, formele congenitale de (oal sunt aproape ntotdeauna transmise pe cale matern.

4. &indromul de retard mental cu / fra%il 0F1-/-2

*indromul X fragil reprezint cauza cea mai frecvent de retard mental (L$) ereditar, av)nd o prevalent de & la @.!!! de (r(ai i & la I.!!! de femei cu L$ uor sau moderat. 7n anumite populaii, frecvena este mult mai mare. Clinic-. :enotipul (ieilor afectai se caracterizeaz prin ac0iziia tardiv a lim(a%ului, anomalii de comportament (0iperactivitate sau autism) i semne dismorfice evocatoare+ fa alungit <2

cu frunte nalt, urec0i mari i cu reliefuri terse, macroor0idie postpu(ertar (volum testicular mai mare de @! ml). *emnele clinice nu sunt nici suficient de specifice i nici suficient de constante pentru a permite afirmarea unui diagnostic. Gene)ic-. *tudiul cromozomilor permite n numeroase cazuri evidenierea unui situs fra%il situat spre captul distal al (raului lung al cromozomului X, n regiunea XC I.< i numit F1-/-. Acest situs, sensi(il la folai, poate fi evideniat folosind medii de cultur srace n acid folic sau conin)nd antifolai sau ali in0i(itori ai sintezei de A41. *indromul X fragil prezint un mod de transmitere recesi! legat de E, dar cu anumite particulariti+ e,istena de (r(ai normali transmitori, ale cror fiice normale au un risc crescut de a avea copii, (iei i fete, afectai. -enetranta (olii variaz n interiorul aceleiai familii i crete n generaii succesive (anticipaie). Mu)a#iile 3n 0indromul = "ragil. $utaiile care determin sindromul X fragil sunt e,pansiuni insta(ile ale unei repetiii a trinucleotidului 3;;, situat n poriunea 2]89L a e,onului & ai genei :$L&. Lepetiia 3;; este polimorfc n populaia normal, la indivizi diferii put)ndu#se gsi ntre A i 2! de repetiii. .,ist dou tipuri de mutaii. 5 utaiile complete sunt prezente la (olnavi cu L$ ((r(ai i femei`) care prezint e,pansiuni mari de la <! la peste &.!!! de 3;;; acestea determin apariia situsului fragil pe E1. $utaiile se asociaz cu o metilare anormal a repetiiilor 3;; i a secvenelor din vecintate, fenomen care inactiveaz transcrierea genei :$L&, produc)nd a(sena proteinei corespunztoare (:$L-) i fenotipul caracteristic sindromului. 5 $remutaiile se gsesc la (r(aii transmitori normali i la ma%oritatea femeilor purttoare sntoase (fr L$) i 0eterozigote. -remutaiile sunt e,pansiuni moderate, ntre A! i !! de 3;;, nemetilate. *e estimeaz c n populaia general una din 2!! de femei este purttoare a unei premutaii. 9recerea de la premutaii la mutaii complete nu survine dec)t pe cale matern, fiind un eveniment postzigotic limitat la ovogenez. 4e regul, prin transmisie matern se produce o cretere a taliei premutaiei la fiecare generaie. 4ac ns premutaia este prezent la un (r(at, ea se va transmite ca atare la toate fiicele (care vor fi purttoare normale). >unc#iile ,ro)einei >MRP. -roteina :$L-, codificat de ctre gena :$L&, este e,primat n numeroase esuturi, dar este a(undent n mod particular la nivelul neuronilor. :$L- este asociat cu poliri(ozomii implicai activ n translaie, fiind o component a su(unitii ri(ozomale mari. :$L-, precum i AL1m codificat de :$L& se gsesc, de asemenea, la nivelul ri(ozomilor din dendritele postsinaptice. 4e asemenea, :$L- conine semnale de localizare nuclear i de e,port e,tranuclear, <A

fiind capa(il s oscileze ntre nucleu i citoplasm. 9oate aceste caracteristici sugereaz implicarea proteinei n transportul i reglarea translaiei unor tipuri#int de AL1, etap critic n procesele de nvare i memorizare. Mani"e0)-ri "eno)i,ice a0ocia)e ,remu)a#iilor. 3irca !' dintre femeile purttoare ale unor premutaii :$L& prezint menopauz precoce (nainte de @! de ani); insuficiena ovarian nu este ns prezent la femeile cu mutaii complete (la care e,ist o reducere cu 2!' a funciei proteinei). Acest fenotip pare s fie rezultatul unui c72tig de funcieC, ntruc)t (r(aii cu premutaii prezint o cretere de peste cinci ori a nivelului de transcripie a :$L&. +iagno0)icul de cer)i)udine se (azeaz pe evidenierea mutaiilor prin te0nica *out0ern (lot, care evideniaz e,pansiunea i starea ei metilat sau nemetilat. Dndicaiile metodei sunt+ 5 la (iei+ un retard important n ac0iziia lim(a%ului, un L$ ine,plica(il, o simptomatologie de tip autist sau un istoric familial de L$; 5 la fete+ un L$ uor n conte,tul unei anamneze familiale pozitive. -fatul genetic n familiile cu sindrom X fragil este delicat, datorit modului comple, de transmitere; aciunea necesit un diagnostic molecular. 4iagnosticul prenatal este posi(il, dar pune o pro(lem dificil la fetuii feminini cu mutaie complet care au un risc de numai A!' de a dezvolta (oala. -rezena unor manifestri clinice la purttorii premutaiilor (at)t (r(ai, c)t i femei) poate complica i mai mult sfatul genetic.

<I