Principiile farmacocinetice i farmacodinamice de utilizare raional a preparatelor cu influen asupra hemostazei Hemostaticele Hemostaticele sunt medicamente capabile s opreasc

sngerarea. Efectul lor se datorete fie influenei asupra vaselor sanguine, provocnd vasoconstricie sau creterea rezistenei capilare, fie favorizrii procesului de coagulare. Hemostaticele se devizeaz n hemostatice cu aciune local i hemostatice cu aciune sistemic. A. Hemostaticele cu aciune local Aceast grup cuprinde preparate care aplicate pe suprafeele sngernde, pot controla hemoragiile capilare. Se utilizeaz n caz de epistaxis, plgi, extracii dentare, intervenii O.R.L. etc. Ele se mpart n urmtorul mod: 1). Vasoconstrictoare: Epinefrina (adrenalina), norepinefrina (noradrenalina), policrezulina. Se folosesc n soluie 1/100 000-1/2000 pentru prima i 1/5000 pentru a doua utilizare. Aciunea vasoconstrictoare, responsabil de oprirea sngerrii, dureaz 1/2-2 ore. 2). Preparate astringente, substane care provoac o coagulare a proteinelor de suprafa: Clorura feric, n soluie 5-20%. Nu este recomandabil aplicarea pe plgi, deoarece ntrzie cicatrizarea, iar soluiile concentrate sunt caustice. Sulfatul de aluminiu i potasiu (alumen, alaun de potasiu) sub form de creioane sau n soluie, este util pentru oprirea hemoragiilor produse prin tieturi superficiale sau n ulceraiile buzelor. 3). Preparate cu activitate tromboplastinic : Pulbere sau soluie de tromboplastin, veninul de viper (Vipera russelli) cu aciune analog tromboplastinei. Efectul hemostatic se datorete activrii protrombinei, cu declanarea consecutiv a procesului de coagulare a sngelui. Trombina uman, bovin i cea obinut de la alte mamifere. Trombina este protein enzimatic cu activitate peptidazic, care transform fibrinogenul n monomeri de fibrin, favoriznd coagularea sngelui. Preparatele de trombin nu se injecteaz, deoarece provoac coagulare intravascular masiv, din care cauz se utilizeaz sub form de pulbere sau n soluie (100-2 000 u/ml) mpreun cu fibrinogen sau mbibat n burete de fibrin. Trornbina este util pentru controlul local al sngerrilor din vase mici, la nivelul esuturilor parenchimatoase, n cazul interveniilor O.R.L., n chirurgia plastic, neurochirurgie, extracii dentare. Poate fi folosit i la bolnavii cu hemoflie. 4). Materiale hemostatice absorbabile (matrice pentru coagularea local) Fibrina uman sub form de burete mbibat n soluie de trombin. Se aplic pe plgi chirurgicale sngernde, unde trombina, venind n contact cu sngele l coaguleaz n matricea fibrilar. Gelatina, sub form de burete, se aplic pe suprafee sngernde, ca atare sau mbibat n soluie salin izoton steril, soluie de trombin sau soluie de antibiotic. Buretele absoarbe sngele i favorizeaz coagularea, acionnd hemostatic n sngerrile capilare i venoase. Nu trebuie pus n contact cu lichidul din urechea intern; de asemenea nu este indicat n chirurgia ocular, atunci cnd este expus umoarea vitroas sau umoarea apoas.

Buretele de fibrina uman i gelatin poate fi lsat n ran, absorbindu-se n 4-6 sptmni. n prezena infeciei, buretele se ndeprteaz dup oprirea hemoragiei. Pulberea steril de gelatin, sub form de past preparat cu soluie salin izoton, se aplic pe suprafeele sngernde ale pielii, mucoasei nazale, rectale sau vaginale, exercitnd aciune hemostatic.Poate stimula granularea n caz de mici plgi ulceroase cronice ale pielii. Folosirea n prezena infeciei nu este recomandabil. Celuloza oxidat, venind n contact cu sngele de pe suprfaa plgii formeaz cheag iar dup 1-2 zile masa coagulat devine gelatinoas i se poate ndeprta. Dac este lsat pe loc se absoarbe n cteva zile, n msur variat. Are i proprieti bactericide cu spectru larg, dar nu trebuie s substituie medicaia antimicrobian. Poate provoca fenomene de obstrucie cnd se folosete n chirurgia intestinal sau ureteral. Nu se aplic n pansamente, deoarece inhib epitelizarea; de asemenea nu este recoimandabil n chirurgia osoas, deoarece ntrzie formarea calusului. B. Hemostaticele cu aciune sistemic i manifest efectul prin unul din urmtoarele mecanisme : a) corectarea unor deficiene ale procesului coagulrii, b) mpiedicarea fibrinolizei, c) consolidarea peretelui capilar. Ele se devizeaz n: 1. Coagulante directe - Preparatele din sngele uman: fibrinogen purifcat, concentratele factorilor VIII, complexul factorului IX (complexul protrombinic); - Fosfolipidele tromboplastinice (fibracel); - Vitaminele K: Fitomenadiona- vitamina K1 (natural), vitamina K2 (sintetizat de flora intestinal), Menadiona - vitamina K3 (produs de sintez); - Antagonistul heparinei - protamina sulfat; - Extractele din veninul unor erpi: batroxobin. - Hemostaticele prin creterea rezistenei capilare: carbazocroma, bioflavonoidele cu aciune vitaminic P, etamsilatul. - Inhibitoarele procesului de fbrinoliz : acidul aminocaproic, aprotinina; Preparatele din sngele uman cuprinznd factori ai coagulrii, sunt folosite pentru profilaxia i tratamentul hemoragiilor prin deficit de coagulare i la bolnavii cu deficite specifice. Preparatele trebuie folosite cu discernmnt, deoarece exist riscul de a transmite hepatita B i SIDA. Fibrinogenul purificat obinut din plasma uman, acioneaz hemostatic n sindromul de defibrinare i n afribinogenemia congenital. Se introduce n perfuzie intravenoas n doz de 1-8 g (sub form de soluie de 1-2%) Concentratele de factor VIII (sau factor antihemofilic) sub form de crioprecipitat, sau sub form de concentrat liofilizat corecteaz temporar deficitul specific la bolnavii cu hemofilie A. Factorul VIII se dozeaz n uniti -o unitate este definit ca activitatea prezent n 1 ml de plasm uman. Preparatul se introduce intravenos, dozele stabilinduse n funcie de nivelul de factor VIII dorit. Pentru hemostaz n hemofilia A este necesar o concentraie de circa 25% fa de valoarea normal n plasm. Complexul factorului IX sau complexul protrombinic const ntr-un concentrat uscat i purificat obinut din plasm, care conine protrombin (factor II), factor IX, faclor X i cantiti variate de factor VII, factori ai coagulrii dependeni de vitamina K. Administrarea de complex al factorului IX poate reface hemostaza la bolnavii cu hemofilie B (sau boala Christmas), care sunt deficitari n factori IX, la persoanele care

prezint inhibitori ai factorului VIII n plasm i n caz de supradozare a anticoagulantelor cumarinice. Preparatul se dozeaz n uniti. O unitate corespunde activitii a 1 ml plasm normal. Fiecare u/kg administrat crete activitatea plasmatic a factorului IX cu 1,5%. Dozele recomandate sunt de 40-60 u iniial (n hemoragiile grave prin deficit de factor IX sau II) i 5-20 u/kg pentru ntreinere (n funcie de nivelele factorilor deficitari). Administrarea se face intravenos. Intervalul ntre doze depinde de timpul de njumtire al factorilor coagulrii: 20-30 ore pentru factorul IX, 50-80 ore pentru factorul II, 5 ore pentru factorul IX, 5 ore pentru factorul VII i 25-60 ore pentru factorul X. Reacii adverse :uneori se poate dezvolta tromboz vascular (riscul este micorat prin administrarea de heparin); sindromul de coagulare intravascular diseminat, atunci cnd nivelele factorilor IX i VII depesc 50% din valoarea normal. Uneori survin reacii pirogene. Introducerea rapid poate fi cauz de cefalee, congestie, modificri tensionale, grea i vom. Concentratul de factor XIII (fibrogammin) stabilizeaz cheagul de snge legnd ntre ei monomerii de fibrin. Se injecteaz intravenos n strile hemoragice prin deficit de factor XIII (congenital sau n leucoze acute i ciroz hepatic). Fosfolipidele tromboplastinice obinute din placent, introduse n snge, formeaz mpreun cu factorii X, V i ionii de calciu un complex care transform protrombina n trombin, favoriznd procesul coagulrii. Un preparat de acest tip este fibraccel pentru utilizare intravenoas. Este recomandat pentru profilaxia i tratamentul unor sngerri operatorii (dup amigdalectomie, intervenii ginecologice etc.), al hemoragiilor prin trombocitopenie sau trombocitopatie i n alte coagulopatii.Ca reacii adverse s-au semnalat congestia pielii i creterea temperaturii. Este contraindicat n coagulopatia de consum. Vitaminele K sunt compui naturali sau analogi de sintez, derivai de 1,4naftochinon. Acionnd n calitate de cofactor al unui sistem enzimatic microzomal, ele sunt indispensabile pentru sinteza n ficat a unor glicoproteine care au rol de factori ai coagulrii: protrombina (factorul II), proconvertina (factonil VII), factorul Christmas (factorul IX), factorul Stuart-Prower (factorul X). Vitaminele K catalizeaz gama-carboxilarea radicalilor glutamici de pe suprafaa macromoleculelor glicoproteice. Glutamaii gama-carboxilai rezultai sunt capabili s lege ionii de calciu, iar macromolecula poate interaciona cu fosfolipidele care particip la coagulare, ceea ce le determin activarea. n cadrul reaciei de carboxilare vitaminele K se oxideaz n epoxidul corespunztor, iar acesta se transform din nou n prezena unei FAD diaforaze n forma activ a vitaminei. n cazul hipo sau avitaminozei K apar sngerri datorate unei coagulabiliti reduse a sngelui. Pot aprea echimoze, epistaxis, hemoragii digestive, hematurie, sngerri postoperatorii, mai rar hemoptizie i hemoragii cerebrale. Lipsa vitaminelor poate surveni la supradozarea anticoagulantelor orale (antivitaminine K), a salicilailor (scad protrombinemia) i a vitaminei A (inhib formarea vitaminei K2 de ctre flora intestinal avnd aciune antivitaminic K), administrarea oral ndelungat de sulfamide sau tetracicline, n cazul unei cantiti prea mici de bil n intestin, a unor sindroame de malabsorbie (sprue sau rezecie intestinal ntins) i a bolilor hepatice. La nou-nscut hemoragiile pot aprea din cauza florei intestinale insuficiente.

Fitomenadiona (phytomenadione, phytonadione, vitamina K1, aquamephyton, kanavit, konakion, mephyton) se gsete n plante. Este liposolubil, absorbia ei se face n poriunea incipient a intestinului subire, prin intervenia unui mecanism transportor activ. Se poate administra oral, intramuscular, iar n cazul anumitor preparate i intravenos. Efectul se instaleaz relativ repede. n inloxicaia cu anticoagulante cumarinice, de exemplu, factorii de coagulare revin la valori n afara zonei periculoase dup 6-8 ore de la injectarea intravenoas a unei doze terapeutice mari, efectul fiind deplin la 24 ore; medicaia anticoagulant devine ineficace timp de cteva zile (pn la dou sptmni). Doza de fitomenadion necesar n hemoragiile grave cu hipoprotrombinemie sever prin supradozarea anticoagulantelor cumarinice este de 2040 mg intramuscular sau intravenos lent (cel mult 5 mg/ minut), repetat eventual dup 24 de ore. In cazurile mai puin grave se administreaz 5-15 mg oral sau intramuscular. Dac timpul Quick este prelungit excesiv, dar nu s-au produs hemoragii, este suficient o singur doz de 5 mg oral. 0 indicaie important este boala hemoragic a nou-nascutului i sugarului. Pentru profilaxie se recomand administrarea parenteral de 1-5 mg mamei cu 6-24 ore nainte de natere sau 0,3 mg/kg copilului. Se administreaz cte 10 mg/zi intramuscular sau oral (mpreun cu sruri biliare) la bolnavii cu icter mecanic sau fistul biliar. n sindroamele de malabsorbie vitamina trebuie administrat parenteral. Hipoprotrombinemia care apare n bolile hepatocelulare rspunde slab sau nu rspunde la tratamentul cu vitamin K, deoarece aceasta nu poate fi folosit de ctre hepatocite pentru sinteza factorilor coagulrii. Uneori dozele mari pot accentua minusul de protrombin. Fitomenadiona este practic lipsit de toxicitate (dac se administreaz corect). Injectarea intravenoas rapid poate fi cauz de dispnee, dureri toracice, hipotensiune sau chiar cazuri letale. Menadiona (menadione, vitamin K3) cste un analog de sintez, liposolubil, al vitaminelor K naturale. Se administreaz oral sau n injecii intramusculare (soluie uleioas), n aceleai doze ca fitomenadiona. Menadiona sodiu sulfonat, menadiolul sodiu sulfat, menadiolul sodiu fosfat derivai ai menadionei solubili n ap, se absorb i n absena srurilor biliare. Menadiona i derivaii ei sunt contraindicate la nou-nscui (mai ales la prematuri) i la sugari, deoarece, n doze obinuite, pote produce, la acetia, anemie hemolitic, hiperbilirubinemie i favorizeaz icterul nuclear. Creterea bilirubinemiei se datorete, n principal, competiiei ntre pigmenii biliari i menadion penlru procesul de glucuronoconjugare, care are o capacitate limitat la natere i n primele luni de via. Antagonistul heparinei - Protamina sulfat (protamine sulfate) - este o polipeptid bazic obinut din sperma de pete. Neutralizeaz specific heparina, fiind folosit ca antidot al acesteia. Efectul se instaleaz n 30-60 secunde de la injectarea intravenoas. 100-125 mg protamin anihileaz aciunea anticoagulant a 10.000 uniti heparin. Este indicat n hemoragiile grave, aprute sub tratament heparinic. Se injecteaz intravenos 50-75 mg protamin, continund apoi cu o perfuzie dozat dup nevoie.

Supradozarea protaminei implic un risc de coagulare intravascular i tromboz, datorita inhibrii funciei heparinei endogene. Injectarea intravenoas provoac uneori congestia pielii, bradicardie, hipotensiune i dispnee. Extractele din veninul unor erpi Bothrops atrax, B. Jararaca - batroxobin (hemocoagulase, ophidiase, reptilase, venostat) - au proprieti hemostatice datorit unei activiti enzimatice de tip trombinic i tromboplastinic Sunt fololosite pentru tratamentul menoragiilor i pentru profilaxia sngerrilor n chirurgia plastic, O.R.L., sau dup prostatectomie. Se administreaz intravenos sau intramuscular. Hemostatice prin creterea rezistenei capilare: Carbazocroma, bioflavonoidele cu aciune vitaminic P, etamsilatul, sunt utilizate pentru combaterea hemoragiilor datorite fragilitii capilare, dar efcacitatea lor este apreciat ca slab. Etamsilatul (elamsylate, dicynone), un derivat dc acid benzensulfonic, crete rezistena i micsoreaz permeabilitatea capilar, mrete tonusul venos. Este recomandat pentru combaterea sngerrilor prin friajilitate capilar i a hemoragiilor minore n unele intervenii chirurgicale. De asemenea poate fi util n boala venoas. Eficacitatea terapeutic este inegal. Se administreaz oral cte 500mg de 3 ori/zi; n urgene se injecteaz intravenos sau intramuscular 500-700mg. Ca reacii adverse au fost semnalate, ocazional, grea, cefalee, erupii cutanate. Antifibrinoliticele sunt preparate cu aciune hemostatic, utilizate n hemoragiile prin hiperfibrnoliz. Din aceast grup fac parte : Acidul aminocaproic (aminocaproic acid, amicar, capramol, epsikapron); Acidul tranexamic (tranexamic acid, anvitoff, cyclokapron, exacyl, frenolyse, ugurol); Acidul aminometilbenzoic (aminomethylbenzoic acid, gumbix); Aprotinina (aprotinin, aprotimbin, contrykal, gordox, iniprol, trasylol, zymofren). Acidul aminocaproic (aminocaproic acid, amicar, capramol, epsikapron), un compus de sintez nrudit cu lizina. Efectul hemostatic se datorete inhibrii activatorilor plasminogenului i mpiedicrii formrii plasminei Acidul aminocaproic se absoarbe bine dup administrarea oral, realiznd concentraia plasmatic maxim la 2 ore. Se distribuie extracelular. Sc elimin repede prin urin - circa 80% n 12 ore. Timpul de njumtire este de 1-2 ore. Indicaii: supradozarea medicaiei fibrinolitice, sindrom fibrinolitic sistemic n ciroz, cancer metastatic, hemopatii etc., hemoragii operatorii dup prostatectomie i alte intervenii urologice, amigdalectomie, hematurii, melene, unele menoragii i metroragii; profilaxia hemoragiei dup extracii dentare la hemofilici. Se administreaz oral, 6 g de 4 ori/zi, sau n perfuzie intravenoas, iniial 4-6 g n 1/2 or, apoi cte 1-1,25 g/or, pn la oprirea hemoragiei, fr a depi 30 g/zi. La nevoie, se asociaz perfuzia cu snge proaspt i fibrinogen. Reacii adverse: injectarea intravenoas rapid produce hipotensiune, bradicardie, aritmii. favorizarea coagulrii intravasculare. Dozele mari provoac diurez osmotic, uneori cu dezechilibru hidroelectrolitic. Ocazional pot aprea grea, diaree, cefalee, ameeli, obstrucie nazal, rareori fenomene de miopatie. Contraindicaii: insuficiena renal sever, strile de coagulare intravascular activ, hemoragiile intracavitare, primul trimestru de sarcin. Impune grij folosirea la cardiaci, hepatici i renali

Acidul tranexamic (tranexamic acid, anvitoff, cyclokapron, exacyl, frenolyse, ugurol), inhibitor al fibrinolizei de sintez, cu aceleai indicaii i contraindicaii ca i acidul aminocaproic, ns are o poten mai mare i este mai bine suportat. Se administreaz oral 0,25-1 g de 3-4 ori/zi sau intravenos lent 0,25-0,5 g de 1-3 ori/zi (sau mai mult). Provoac rareori grea, vom, ameeli, hipotensiune. Acidul aminometilbenzoic (aminomethylbenzoic acid, gumbix) este un alt inhibitor al fibrinolizei folosit n sngerrile prin hiperfibrinoliz. Se administreaz oral 100 mg de 3 ori/zi, n injecii intramusculare sau intravenoase (lent) 50-150 mg de 3 ori n zi. Are aceleai reacii adverse ca celelalte antifibrinolitice de sintez. Aprotinina (aprotinin, aprotimbin, contrykal, gordox, iniprol, trasylol, zymofren) este o polipeptid care cuprinde 58 aminoacizi i are o greutate molecular de 6500, obinut din plmnul sau din pancreas de bovine. Acioneaz inhibitor asupra diferitelor enzime proteolitice, ndeosebi plasmina i activatorii plasminogenului, kalicreinele, tripsina i chimiotripsina. Indicaii: n scop curativ i profilactic, ntr-o serie de afeciuni provocate de fenomene de proteoliz patologic : sindroame hemoragice prin fibrinoliz, stri de oc, pancreatit acut, dermatite buloase etc. Se administreaz n injecie lent sau perfnzie intravenoas. Dozarea se face n uniti inhibitoare ale kalicreinei. Se folosesc diverse scheme de tratament n funcie de starea clinic. De obicei se introduc iniial 500 000 u K.L, apoi cte 200000 u la fiecare 4-6 ore. Medicamentul este epurat repede, prin metabolizare. Timpul de njumtire este de 40-150 minute. Uneori aprotinina poate provoaca reacii alergice, atunci cnd se administreaz timp ndelungat. Trebuie folosit cu pruden n strile de hipercoagulabilitate, fiind necesar protecia cu heparin. MEDICAIA ANTITROMBOTIC Antitromboticele sunt medicamente utile pentru tratamentul i profilaxia afeciunilor tromboembolice. Ele pot aciona prin urmtoarele mecanisme : a) inhibarea coagulrii (anticoagulantele); b) inhibarea funciilor plachetare (antiagregantele plachetare); c) stimularea lizei trombusului (tromboliticele). ANTICOAGULANTELE DIRECTE Anticoagulantele sunt medicamente care mpiedic procesul coagulrii, acionnd la nivelul sistemului plasmatic responsabil de gelificarea sngelui. Coagularea const ntr-o suita de reacii proteolitice, n care un zimogen activat transform un alt zimogen ntr-o proteaz activ. Zimogenii proteinici sunt reprezentai de protrombin (factorul II), factorii VII, IX, X, XI i XII, prekalicreina. n anumite secvene intervin, de asemenea, cofactori neenzimatici - factorii V, VIII, factorul tisular, kininogenul cu Mr mare i ionii de calciu. Coagularea este controlat i de factori inhibitori - antitrombina III cuplat cu heparina, sistemul protein C / protein S/ trombomodulin endotelial, fosfolipaze i glicozaminoglicani de tip heparinic. Clasificarea anticoagulantelor directe: 1. Heparina standard, (heparina convenional sau heparina nefractionat: calciparine, heprine, liquemin, monoparin, nevparin, noparin, vetren); 2. Heparinele cu masa moleculara mic:

dalteparina sodic (dalteparin sodium, tedelparin, fragmin, low liquemin); enoxaparina (enoxaparin, clexane); nadroparina calcic (nadroparin calcium, fraxiparine); reviparina sodic (reviparin sodium, clivarin); parnaparina sodic (parnaparin sodium, bamaparin, fluxum); tinzaparina sodic (tinzaparin sodium, innolog, logiparin). 3. Heparinoizii: Danaparoidul sodic (danaparoid sodium, orgaran); Pentosanul polisulfat de sodiu (pentosan polysidfate sodium, fbrase, thrombocid); Sulodexidul (sulodexide, aterol, luzone). 4. Hirudina (hirudin); 5. Rivaluridina (bivaluridine, hirulog). Heparina standard, heparina convenional sau heparina nefracionat (calciparine, heprine, liquemin, monoparin, nevparin, noparin, vetren), utilizat ca medicament, se obine din mucoasa intestinului de porcine sau din plmnul de bovine, avnd o Mr cuprins ntre 2000 i 40000, cu o medie de 15000-18000 daltoni. Moleculele sunt de tip glicozaminoglican. Poriunea responsabil de activitatea anticoagulant este o secven pentazaharidic specific, cu Mr 1700. . Actiunea anticoagulant a heparinei fiziologice, se exercit direct asupra unor factori plasmatici ai coagulrii. Ea este imediat, de durat relativ scurt i se evideniaz att in vitro ct i in vivo. Mecanismul de aciune al heparinei const n inhibarea coagulrii care se datorete cuplrii heparinei cu un anticoagulant fiziologic - antitrombina III. Complexul heparinantitrombin III determin modificri conformaionale ale antitrombinei III, care i accelereaz considerabil aciunea anticoagulant, inactivnd o serie de enzime procoagulante: trombina i factorii activai X, XII, XI, IX. Cea mai sensibil este trombina, urmeaz apoi factorul Xa. Fixarea de antitrombina III este condiionat de prezena secvenei pentazaharidice specifice a heparinei. Pentru inactivarea trombinei este necesar ca heparina s se fixeze att de antitrombina III ct i de trombin. Legarea de trombin este posibil cnd lungimea catenei este de cel puin 16 uniti monozaharidice. Inactivarea factorului Xa necesit numai legarea heparinei de antitrombina III, pentru care este suficieut un numr mai mic de uniti monozaharidice. Heparina favorizeaz eliberarea lipoproteinlipazei din esuturi, cu hidroliza consecutiv a trigliceridelor din componena chilomicronilor i a lipoproteinelor. Are efect analgezic, antialergic, antiinflamator, imunosupresiv, hipoglicemiant, diuretic. Este antagonistul fiziologic al histaminei, serotoninei, aldosteronului, frneaz reacia antigen-anticorp, sporete fosforilarea oxidativ n peretele vascular i mduva spinrii. Preparatul sporete funcia tiroidei, diminuiaz legarea tiroxinei de proteine, ca consecin scade nivelul hormonului tireotrop. Efectul anticoagulant al heparinei poate fi modificat de o serie de factori. Fibrina din componena cheagului de snge poate proteja trombina de inactivare prin complexul heparin-antitrombin III. Pentru inactivarea trombinei legat de fibrin sunt necesare concentraii de heparin de aproximativ 20 de ori mai mari dect pentru inactivarea trombinei libere. Aceasta explic de ce dozele necesare curativ, atunci cnd trombusul este constituit, sunt mai mari dect cele necesare profilactic. Lezarea endoteliului

vascular protejeaz proteinele procoagulante de inactivare. Leagarea heparinei de anumite proteine n caz de boli inflamatorii, cancer .a. de asemenea, i inhib efectul. Cauz de rezisten la heparin servete deficitul cantitativ sau calitativ de antitrombin III. Date de farmacocinetic : anticoagulantul este ineficace cnd este administrat oral, deorece nu se absoarbe din mucoasa tractului gastro-intestinal. Se absoarbe bine la administrarea subcutanat, intramuscular i intravenoas. n cazul injectarii subcutanate biodisponibilitatea heparinei standard este limitat la 25-30%. n snge se leag n proporie mare de proteinele plasmatice Timpul de njumtire dup injectarea intravenoasa a anticoagulantului este dpendent de doz - astfel timpul de njumtire dup injectarea unei doze de 25 u/kg, este de 30 minute, a unei doze de 75-100 u/kg, este de 60 minute i a unei doze de 400 u/kg, este de 152 minute. T 1/2 este mai mic la brbai i la fumtori i se mrete n caz de insuficien hepatic i renal. Heparina este captat de celulele endoteliale, care o depolimerizeaz i, n msur mai mic, de fagocitele mononucleare, care o desulfateaz. O parte se elimin urinar n form depolimerizat i parial desulfatat, care pstreaz aproximativ 50% din activitate. Heparina nu traverseaz bariera placentara i nu este duntoare pentnru ft, fiind de ales atunci cnd este necesar adnministrarea unui anticoagulant n timpul sarcinii. Indicaii: tratamentul i profilaxia trombozei venoase profunde i al emboliei pulmonare, bolnavilor cu risc moderat i la cei cu risc mare (vrsta peste 40 ani, intervenii chirurgicale majore pelvine sau abdominale, cancer, intervenii ortopedice pe old .a.). Heparina n doze mici (5 u/kg i or n perfuzie intravenoas), poate fi folosit n stri de coagulare intravascular diseminat. De asemenea este util pentru a evita ocluzia canulelor intravasculare i a aparatelor de hemodializ sau bypass cardiopulmonar. Dozajul heparinei se face n funcie de indicaii. n tratamentul trombozei venoase profunde i al emboliei pulmonare se introduce de preferin intravenos, iniial 5000 u n bolus, apoi 30000 - 35000 u/zi n perfuzie continu. Durata tratamentului este de 4-5 zile, i pn la 10 zile n caz de tromboz ileofemural masiv. De regul, n continuare se recomand un anticoagulant oral. Tratamentul tromboembolilor se poate face i cu heparin subcutanat, cte 15000-20000 u la fiecare 12 ore. n scop profilactic se recomand injecii subcutanate de 5000 u la fiecare 8-12 ore; pot fi utile chiar doze de 3500 u la fiecare 8 ore. Reacii adverse : hemoragii, trombocitopenie (dupa 3-15 zile de la debutul tratamentului), tromboz arterial care este atribuit agregrii plachetare, stimulat de heparin i cea venoas, atribuit eliberrii de factor plachetar 4, care provoac rezisten la efectul anticoagiilant; osteoporoz, chiar fracturi spontane alopecie, fenomene de hipoaldosteronism, cu hiperkalieinie. Alte efecte nedorite sunt de natur alergic: febr, frisoane, erupii cutanate, rareori oc anafilactic. Contraindicaii : :Heparina este contraindicat n hemoragii sau tendine la hemoragii, n ulcerul gastric sau duodenal activ, n accidentele vasculare cerebrale hemoragice, endocardita bacterian acut, dupa interveniile pe sistemul nervos central, ateroscleroza vaselor cerebrale. Contraindicaii relative prezint hipertensiunea arterial, afectarea vaselor retinei, insuficiena hepatic i renal, antecedente ulceroase, vrsta naintat, la bolnavii cu alergie specific la anticoagulant.

Este necesar controlul de laborator al coagulrii sngelui. Testul cel mai sensibil, recomandat actualmente este timpul de tromboplastin parial activat (TTPA) care msoar capacitatea de coagulare intrinsec i trebuie meninut la valori de 1,5-2,5 ori mai mari dect cele normale. Alt test mai puin sensibil este timpul de recalcifiere (Howell), care trebuie meninut de 2-2,5 ori mai mare dect valoarea normal. Controlul sngelui se face imediat naintea injeciei intravenoase sau pe parcursul perfuziei, la nceput la fiecare 4 ore, apoi o dat/zi. Interaciuni medicamentoase. Se evit amestecul, n acelai flacon, cu alte medicamente din cauza incompatibilitilor multiple. Administrarea simultan de acid acetilsalicilic i alte antiinflamatorii nesteriodiene, antiagregante plachetare sau anticoagulante cumarinice crete riscul de hemoragie. Heparina este incompatibil cu gentamicina, streptomicina, cefalosporinele, adrenomimeticele, hidrocortisonul, antihistaminicile, papaverina, insulina, vitamina C. Penicilinele, tetraciclinele i anticoncepionalele diminuiaz efectul heparinei. Heparina deplaseaz din legtura cu proteinele propranololul, verapamilul i hinidina. Heparinele cu masa moleculara mic Heparinele cu masa molecular mic (3.000 i 10.000 D.) sunt fragmente de heparin produse prin depolimerizarea chimic sau enzimatic a acesteia. Din aceast grup fac parte preparatele : Dalteparina sodic (dalteparin sodium, tedelparin, fragmin); enoxaparina (enoxaparin, clexane); nadroparina calcic (nadroparin calcium, fraxiparine); reviparina sodic (reviparin sodium, clivarin); parnaparina sodic (parnaparin sodium, bamaparin, fluxum; tinzaparina sodic (tinzaparin sodium, innolog, logiparin). Compoziia preparatelor farmaceutice difer prin proporia moleculelor cu mas molecular divers, prin structura lor i prin gradul de sulfatare. Caracteristica biologic principal const n actiunea marcat de inhibare a factorului Xa. Aciunea de inhibare a trombinei este slab sau nul - aceasta nu se poate lega de molecula de heparin de dimensiune mic (cuplarea nu este posibil penlru moleculele care cuprind mai puin de 18 uniti monozaharidice). Activilatea heparinelor cu Mr mic se exprim la greutate/corp sau n uniti antifactor Xa (uAXA). Doza convenional este de 3000 u injectate subcutanat o dat pe zi. In cazul interveniilor chirurgicale se injecteaz subcutanat o doz cu 2 ore nainte, apoi cte o doz/zi timp de 7-10 zile postoperatoriu. Comparativ cu heparina standard biodisponibilitatea heparinelor cu masa molecular mic este superioar, timpul de njumtire este mai lung. Injectate subcutanat, preparatele ajung n circulaie n proporie de circa 90%, concentraia plasmatic fiind maximal dup 2-3 ore. Moleculele sunt captate n mic msur de ctre celulele reticuloendoteliale. Timpul de njumtire este de aproximativ 4 ore, iar efectul anticoagulant se menine 18 ore. Heparinele cu mas molecular mic favorizeaz fibrinoliza. Indicaii : tratamentul i profilaxia trombozelor venoase i a emboliilor de cauz medical sau chirurgical. Sunt de ales n chirurgia ortopedic i general, la persoanele

vrstnice; infarct miocardic acut; accidente vasculare cerebrale (se asociaz tromboliticelor i acidului acetilsalicilic). Se indic pentru prevenirea coagulrii la bolnavii sub hemodializ Efectele adverse ale heparinelor cu masa molecular mic sunt asemntoare celor produse de heparina standard, ns frecvena hemoragiilor este redus, trombocitopenia este relativ rar. Sunt posibile erupii alergice, rareori hiperkaliemie (prin hipoaldosteronism trector), foarte rar necroz cutanat la locul injeciei. Nu provoac osteoporoz. Dozajul : Se injecteaz subcutanat o dat pe zi,cu el profilactic i de 2ori/zi n scop de tratament. Dozele sunt variate n funcie de preparat: 12 mg (0,2 ml) pentru enoxaparina, 36 mg sau 2850 u (0,3 ml) pentru nadroparin (fraxiparin), 13,8 mg sau 1750 u (0,25 ml) pentru reviparin (clivarin) i 20,83 mg sau 3500 u (0,3 ml) pentru tinzaparin. Supravegherea biologic a bolnavilor aflai sub tratamentul cu heparine cu masa molecular mic nu este obligatorie ca n cazul heparinei standard. Heparinoizii Heparinoizii sunt derivai de heparin cu structur de mucopolizaharizi sulfatai, folosii pentru efectul anticoagulant, antiinflamator (local) sau hipolipidemiant. Danaparoidul sodic (danaparoid sodium, orgaran) este un heparinoid cu masa molecular mic (5500-6000). Favorizeaz aciunea antitrombinei III, inhibnd factorul Xa i mai puin trombina. Este folosit pentru profilaxia trombozei venoase la bolnavii chirugicali. Se injecteaz subcutanat 75 u antifactor Xa de 2 ori/zi. Ca reacii adverse pot aprea sngerri (mai puin dect pentru heparina standard), creterea trectoare a enzimelor hepatice, trombocitopenie, reacii alergice. Pentosanul polisulfat de sodiu (pentosan polsulfate sodium, fbrase, throm-bocid), are proprieti anticoagulante mai slabe dect heparina. Este folosit limitat pentru tratamentul bolii tromboembolice. Sulodexidul (sulodexide, aterol, luzone) este utilizat ca anticoagulant, fibrinolitic, hipolipidemiant i angioprotector. Preparatul i manifest aciunea prin inhibarea factorului Xa, creterea nivelului activatorului tisular al plasminogenului i reducerii concentraiei inhibitorului plasminogenului n snge. Sulodexidul reduce agregarea plachetar, scade concentraia fibrinogenului din snge. Efectul hipolipidemiant se explic prin stimularea activitii lipoproteinlipazeii catabolismului lipoproteinelor aterogene. Efectul angioprotector se datorete inhibrii proliferrii celulelor musculare netede vasculare, favoriznd restabilirea structurii i funciei endoteliocitelor. Indicaii: ateroscleroza arterelor periferice cu risc de tromboz, angiopatii diabetice, infarct miocardic acut. Se administreaz iniial 600 LSU intramuscular o dat pe zi, timp de 15-20 de zile, apoi cu scop de ntreinere 250 LSU oral de 2 ori pe zi, n perioada dintre mese timp de 30-40 de zile. n infarctul miocardic acut se indic 600 LSU intramuscular o dat pe zi ncepnd cu ziua 7-10 postinfarctic timp de o lun, apoi 500 LSU oral de 2 ori/zi timp de 12 luni i mai mult. Ca efecte adverse pot fi dureri n regiunea epigastric, greuri, vom, erupii cutanate, dureri i hematoame n regiunea ingectrii.

Interaciuni medicamentoase : Anticoagulantele, antiagregantele fibrinoliticele administrate concomitent pot crete riscul de hemoragii. Contraindicaii prezint diatezele hemoragice, stri de hipocoagulabilitate, sarcina. Hirudina (hirudin), un anticoagulant natural din saliva de lipitoare (Hirudo medicinalis), este o polipeptid care conine 65 aminoacizi, avnd Mr circa 7000. Inhib specifc trombina, inclusiv pe cea cuprins n trombus, cu care formeaz un complex stabil. Preparate de hirudin recombinant sunt investigate ca alternativ a heparinei n infarctul acut de miocard i angina instabil. Rivaluridina (bivaluridine, hirulog) este un analog al hirudinei cu proprieti anticoagulante, n curs de investigare. ANTICOAGULANTELE INDIRECTE, CUMARINICE (ANTICOAGU-LANTELE ORALE) 1. Derivaii de 4-hidroxicumarin: Acenocumarolul (acenocumarol, nicoumalone, sintrom, trombostop); Biscumacetatul de etil (ethyl biscoumacetate, ethyldicoumarol, pelentan, tro-mexan); Warfarina (wnrfarin, coumadin, panwarfin); Fenprocumona (phenprocoumon, fnlithrom, liquamar, marcumar), 2. Derivaii de indan-1,3- dion : Difenadiona (diphenadione, depaxin.); Phenindiona; Omephin. Mecanismul de aciune: anticoagulantele indirecte acioneaz ca antivitamin K i sunt active pe cale oral. Datorit analogiei structurale cu vitamina K, ele inhib competitiv epoxireductaza i, posibil, reductaza o enzim specific, care transform vitamina din forma oxidat, inactiv n forma sa redus (vitamina KH2), activ, necesar pentru perfectarea unor proteine procoagulante, care se sintetizeaz n ficat: protrombina, factorii VII, IX si X. n prezena acestor anticoagulante ficatul produce i secret proteine parial carboxilate sau necarboxilate, care nu sunt funcionale cunoscute sub denumirea de PIVKA ("protein induced by vitamin K absence"). Aciunea anticoagulantelor orale este prezent numai in vivo. Ea se instaleaz lent deoarece diminuarea concentraiei factorilor coagulrii are loc n funcie de timpul de njumtire al acestora. Primul afectat este factorul VII, care are un timp de njumtire de 5 ore, factorul IX are un timp de njumtire 20-30 ore, factorul X 25-60 ore, iar protrombina - 50-80 ore. Durata efectului anticoagulant este de lung durat i constitue 2-10 zile dup ntreruperea tratamentului, fiind dependent de timpul necesar refacerii cantitii fiziologice de factori ai coagulrii. Anticoagulantele indirecte se absorb bine din tubul digestiv. In plasm se leag n proporie de 90-99% de albumin. Sunt n majoritate metabolizate n ficat. Timpul de njumtire n plasm este cuprins ntre 2,5 ore pentru etil biscoumacetat i 37 ore pentru warfarin. Trec prin bariera placentar i ptrund n lapte. Este absolut necesar controlul efectului anticoagulantelor orale, care se face, prin msurarea timpului de protrombin sau a timpului Quick, care evalueaz activitatea complexului protombinic. Timpul de protrombin trebuie controlat zilnic n primele 4-5 zile de tratament (n spital), n urmtoarele 1-2 sptmni de 2 ori pe sptmn, apoi o dat n sptmn timp de 1-2 luni i, n continuare, dac valorile sunt stabile, o dat sau de 2 ori pe lun. Dac devine necesar ajustarea dozei, se mrete frecvena controlului, pn ce se obin valori constante.

Indicaiile : Anticoagulantele indirecte sunt indicate pentru tratamentul curativ i profilaxia tromboemboliilor si al trombozei venoase profunde. Sunt de ales la bolnavii cu risc mare pentru prevenirea trombozei venoase postoperatorii dup intervenii ortopedice asupra oldului i intervenii chirurgicale ginecologice majore; risc mare de embolie n infarct transmural anterior (favorizeaz formarea de trombui murali), infarct ntins, insuficien cardiac, anevrism ventricular, fibrilaie atrial, angina instabil, n arteriopatii periferice; profilaxia accidentelor embolice la bolnavii cu fibrilaie atrial i la purttorii de valvule cardiace protetice. Reacii adverse: Accidente hemoragice, n timpul sarcinii pot provoca hemoragii letale la ft. In timpul primului trimestru pot fi cauz de malformaii (hipoplazie nazal, calcificri epifizare). Pot aprea diverse malformaii ale sistemului nervos central pentru folosirea n orice perioad a sarcinii, rareori erupii cutanate, febr, leucopenie, de natur alergic. Foarte rar pot aprea leziuni necrotice ale pielii, mai ales la nivelul snilor, de patogenie neprecizat. Derivaii de indandion sunt toxici i pot provoca leziuni hepatice, leziuni renale, diaree sever. Contraindicaiile : O contraindicaie absolut reprezint lipsa posibilitii de control periodic al coagulrii. Alte contraindicaii prezint hemoragiile, traumatismele i alte leziuni sngernde, ulcerul n evoluie, prezena sindroamelor hemoragice, interveniile operatorii neurologice sau oculare, hipertensiunea arterial malign, accidentele cerebrovasculare, insuficiena hepatic i renal grav, alergia specific, leziunile canceroase, sarcina. Hemoragiile provocate de anticoagulantele orale se trateaz cu vitamina K fitomenadiona, care este antidotul specific. Dozele utile sunt cuprinse ntre 5 mg i 25 mg, administrate oral, n injecii intramusculare sau injecii intravenoase lente. Metodele de dozare: Anticoagulantele cumarinice nu pot fi folosite ca medicaie de urgen. Se recomand nceperea tratarnentului cu heparin i continuarea cu un anticoagulant cumarinic (introdus naintea opririi heparinoterapiei). Administrarea se face pe cale oral. n general, se folosesc iniial doze de atac, 2-3 zile, apoi se continu cu doze de ntreinere. Actualmente exist tendina de a recomanda de la nceput doze relativ mici. Deoarece efectul este deplin abia dup 5-7 zile. Interaciuni medicamentoase : Interaciunile medicamentoase pot favoriza accidentele hemoragice, sau pot crete riscul trombozrii. Asocierea cu heparin, antiagregante plachetare, (acid acetilsalicilic, ticlopidin, antiinflamatoare nesterondene etc.), dei util terapeutic, impune pruden deoarece efectul preparatelor se sumeaz, ceea ce poate fi cauz de hemoragii. Este contraindicat asocierea fenilbutazonei pentru pericolul mare de hemoragii din cauz aciunii de inhibare a inactivrii metabolice a moleculelor de anticoagulant. Alte medicamentc care mresc riscul de snge sunt: sulfinpirazona, disulfiramul, metronidazolul, co-trimoxazolul, amiodarona, cimetidina, omeprazolul (inhib metabolizarea anticoagulantclor cumarinice), tiroxina (crete metabolizarea factorilor procoagulani), carbenicilina i dozele mari de alte peniciline (inhib funciile plachetare), cefalosporinele din generaia a 2-a i a 3-a (inhib interconversiunea ciclic a vitaminei K, iar pentru latamoxef inhib funciile plachetare), eritromicina, clofibratul, steroizii anabolizani (cresc timpul de protrombin prin mecanism neprecizat). Efectul anticoagulantelor orale poate fi majorat de stri de deficit al vitaminei K, bolile hepatice (sintez insufcient a factorilor coagulrii), insuficiena cardiac. Hiperlipidemiile, diabetul, hipotiroidismul le micoreaz efectul. Scad eficacitatea anticoagulantelor : colestiramina, care le micsoreaz absorbia intestinal, din care cauz administrarea celor 2 medicamente trebuie fcut la intervale de 2-3 ore. Barbituricele, rifampicina, griseofulvina, carbamazepina grbesc metabolizarea anticoagulantelor prin inducie enzimatic. Asocierea acestor medicamente crete riscul de tromboz i oblig la mrirea dozelor de anticoagulant; iar dup oprirea administrrii inductorilor enzimatici nivelul concentraiei plasmatice de anticoagulant crete, ceea ce poate duce la hemoragii, dac doza nu este sczut corespunztor. La rndul lor, anticoagulantele cumarinice pot influena efectele altor medicamente: favorizeaz reaciile hipoglicemice a sulfamidelor antidiabetice, crete toxicitatea fenitoinei.

Caracteristica comparativ a anticoagulantelor indirecte. Preparatul Acenocumarol Etilbiscoumacetate Latena 24-36 ore 18-24 ore Durata aciunii 48-72 ore 36-48 ore Dozarea Iniial- 4mg n 2 prize, Doza de ntreinere 12 mg/zi I zi 0,6 1,2g/zi, II zi- 0,3-0,6g/zi; Doze de ntreinere 0,3-0,44g/zi Iniial - 1015 mg/zi; Doze de ntreinere 215 mg/zi. I zi 1521 mg/zi; II zi 9-12 mg/zi; Doze de ntreinere 0,5-4,5 mg/zi. I zi 2030 mg/zi; II zi 10-15 mg/zi; Doze de ntreinere 2,5-5mg/zi.

Warfarina Fenprocumona

37-60 ore 48 72 ore

5 7 zile 8 10 zile

Difenandione

36-72 ore

20 zile

MEDICAMENTELE INHIBITOARE ALE FUNCIILOR PLACHETARE ANTIAGREGANTELE PLACHETARE Medicamentele care inhib diferite funcii plachetare mpiedicnd formarea trombusului plachetar sunt numite inhibitoare ale funciilor plachetare, antiagregante plachetare sau antiplachetare. Plachetele sunt factorul hemostazei responsabil, n principal, de tromboza arterial. Clasificarea dup mecanismul de aciune: A. Inhibitorii ciclooxigenazei : acidul acetilsalicilic (acetylsalicilic acid, aspirin), sulfinpirazona (sulfinpyrazone, anturan). B. Inhibitoii tromboxan sintetazei : indobufenul (indobufen, ibustrin). C. Inhibitorii receptorilor tromboxanului : Dextranul 40, sulotrabanul (n curs de evaluare); D. Inhibitorii fosfodiesterazei ( cresc disponibilul de adenilat ciclic) : dipiridamolul (dipyridamol, cleridium, curantyl, perazodin, persantin). E. Preparate care mresc disponibilul de AMPc epoprostenolul (epoprostenol, flolan). F.Blocatorii receptorilor membranari plachetari GP Ilb/IIla Ticlopidina (ticlopidine, ticlid). G. Antagonitii glicoproteinelor de pe membrana plachetar : tirofbanul (tirofiban), integrelina.

Antiagregantele plachetare sunt indicate pentru profilaxia i tratamentul trombozelor arteriale n boala coronarian, angina instabil, a infarctului miocardic, accidentele vasculare cerebrale, pentru profilaxia trombozei n boala arterial periferic aterosclerotic, profilaxia trombozei pe materiale protetice. Acidul acetilsalicilic (acetylsalicilic acid, aspirin), analgezic, antiinflamator i antipiretic din grupa salicilailor are aciune antiagregant plachetar de lung durat. Preparatul inhib ciclooxigenaza plachetar, mpiedicnd sinteza tromboxanilor. Administrat oral, n doz unic, prelungete timpul de sngerare pentru cteva zile. Preparatul se administreaz n dozaj divers: n scop profilactic sunt eficiente doze mici de 75mg/zi acid acetilsalicilic, mai ales folosite pentru efectul antiplachetar n bolile cardiovasculare. Se recomand administrarea dozei de 160 mg de acid acetilsalicilic imediat dup debutul simptomelor de infarct miocardic care se sfrm n gur sau se mestec, pentru a realiza un efect antiplachetar ct mai rapid. Tratamentul se continu cu 160 mg zilnic - de preferin ntr-o form enterosolubil - timp de civa ani sau indefinit. Medicamentul, administrat pe cale oral, este hidrolizat n proporie mare n mucoasa gastrointestinal, n snge i ficat. Forma neschimbat, activ (capabil s acetileze), realizeaz n snge concentraii mici (< 20 mg/ml), dar suficiente pentru eficacitate. Dozele mici de acid acetilsalicilic sunt bine suportate. Fenomenele de iritaie gastric sunt rare. Riscul hemoragic este mic, dar crete n condiiile asocierii cu anticoagulante i trombolitice. Contraindicaii: reaciile alergice severe, sngerrile gastrointestinale recente, ulcerul n evoluie. Sulfinpirazona (sulfinpyrazone, anturan) este un metabolit al fenilbutazonei, folosit ca antigutos - uricozuric. Ca i acidul acetilsalicilic inhib ciclooxigenaza plachetar, mpiedicnd sinteza tromboxanilor. Efectul este ns reversibil fiind de durat relativ scurt. Sulfinipirazona se absoarbe repede din intestin. Se elimin 39% sub form neschimbat, pe cale renal. Timpul de njumtire este de 4 ore. Se administreaz oral, dozele ncccsare pentru inhibarea funciilor plachetare este de 200 mg de 4 ori/zi (la mese sau cu lapte). Reaciile adverse : intoleran gastric relativ frecvent, sngerri gastrointestinale, exanteme cutanate; mai rar, anemie, leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoz. n general, este mai greu suportat dect acidul acetilsalicilic, iar eficacitatea este mai slab. Contraindicaiile : ulcer gastric sau duodenal, la cei cu boli parenchimatoase renale sau hepatice grave, prezena alergiei la medicament i compuii nrudii, cu nucleu pirazolic (aminofenazon, noraminofenazon, fenilbutazon etc.), litiaza uratic i nefropatia gutoas. Este necesar pruden la asocierea cu alte antiagregante plachetare i cu anticoagulante. Sulfinpirazona crete i prelungete efectul antidiabeticelor orale, al sulfamidelor i penicilinelor. Dipiridamolul (dipyridamol, cleridium, curantyl, perazodin, persantin), medicament cunoscut, dar puin eficace ca antianginos, inhib unele funcii plachetare.

Eficacitatea antiagregant este slab concentraiile realizate prin dozele obinuite fiind insuficiente. Singurul efect evident produs de dipiridamol, cnd este administrat oral, const n prelungirea vieii plachetelor. Administrat n doze mari, 400 mg/zi, dipiridamolul poate reduce incidena emboliilor la purttorii de valvule cardiace protetice. Se poate asocia medicaiei anticoagulante. Asocierea cu aspirin permite folosirea de doze mai mici (100 mg/zi). Eficacitatea profilactic n accidentele cerebrovasculare i la coronarieni nu a fost dovedit. Ca reacii adverse au fost descrise cefalee vascular, grea i vom, care sunt frecvente la dozele mari. Indobufenul (indobufen, ibustrin) este un antiagregant plachetar care inhib electiv formarea de tromboxan i mpiedic consecutiv eliberarea de ADP, serotonin i ali metabolii activi de ctre plachete. Indicaii : vasculopatii ischemice cardiace, cerebrale i periferice, prevenirea trombozei n circulaia extracorporal. Se absoarbe repede din intestin, se leag 99% de proteinele plasmatice, este, metabolizat n majoritate, are un timp de njumtire de circa 8 ore. Dup administrarea oral efectul cste maxim la 2- 4 ore i se menine 12-24 ore. Se administreaz obinuit oral, dup mese, 100-200 mg de 2 ori/zi (do-zele mai mici pentru tratament cronic, la vrstnici i, n prezena insuficienei re-nale); se poate administra i parenteral (intravenos, intramuscular). Reacii adverse : fenomene de iritaie gastric, chiar ulcer, sngerri, reacii alergice cutanate. Epoprostenolul (epoprostenol, flolan) sau prostaciclina. Se folosete n perfuzie intravenoas sau introdus n circulaia extracorporal, cte 5 mg/kg i minut, ca o alternativ a heparinei n cadrul dializei renale. Are i proprieti vasodilatatoare. Este repede metabolizat n organism, cu un timp de njumtire de 2-3 minute. Riscul hemoragic este comparativ mic. Provoac frecvent congestia feei, uneori cefalee, grea, vom, colici abdominale. Reacii advese : Dozele mari pot fi cauz de hipertensiune marcat. Ticlopidina (ticlopidine, ticlid) este un compus de sintez cu stnictur tienopiridinic, are aciune marcat de inhibare a funciilor plachetare - mpiedic adeziunea i agregarea, nu permite retracia cheagului, preluagete timpul de sngerare. Administrat oral se absoarbe repede, n proporie de 80%. Se fixeaz de proteinele plasmatice 90-96%. Concentraia plasmatic constant se realizeaz dup 3-5 zile de tratament. Se metabolizeaz practic n totalitate. Timpul de njumtire esle de 30-50 ore. Se administreaz n doze de 250 mg de 2 ori/zi (la mese); uneori, n tratamentul de scurt durat sunt necesare 250 mg de 3 ori/zi. Reacii adverse : ticlopidina provoac frecvent (20%) diaree, uneori grea, dureri abdominale, tulburri dispeptice, rareori ulcer i sngerri. Erupiile cutanate sunt relativ frecvente. Uneori, n primele 2-3 luni de tratament apare neutropenie reversibil la oprirea medicaiei. Au fost semnalate, de asemenea rar, disfuncie hepatic, icter colestatic, hiperlipidemie (la tratament prelungit).

Contraindicaii : diatezele hemoragice i afeciunile cu risc hemoragic, ulcerul n evoluie i insuficiena he-patic sever. Este contraindicat asocierea cu acidul acetilsalicilic, anticoagulantele i glucocorticoizii. Dextranul 40 amelioreaz microcirculaia i mpiedic staza, diminund procesul de formare a agregatelor plachetare i hipercoagulabilitatea sngelui. Indicaii : profilaxia trombozelor dup intenii chirurgicale ginecologice i ortopedice. Se introduce intravenos, n soluie de 6%, 250-500 ml la nceputul anesteziei, 500 ml la sfritul intcrveniei chirurgicale, n prima zi i a doua zi dnp aceasta, apoi de 2 ori/sptamn, tot timpul ct bolnavul pstreaz repaus la pat. Eficacitatea este inferioar celei a anticoagulantelor. Dextranul este lipsit de valoare terapeutic n caz de tromboz venoas constituit. Reacii adverse : senzaie de greutate n piept, erupii urticariene, rareori reacii anafilactice grave. Complicaiile hemoragice sunt rare. Este contraindicat la bolnavii cu anemie sever, trombocitopenie i hipofibrinogenemie. FIBRINOLITICELE (tromboliticele) Fibrinoliticele sunt preparate capabile s lizeze chiagul de fibrin. Din aceast grup fac parte: - Streptokinaza (awelysin, streptase); - Antistreplaza (eminase); - Urokinaza (urokinase, abbokinase, actosolv, ukidan); - Nasaruplaza (nasaruplase, prourokinaza); - Alteplaza (activase, actilyse) sau t-PA-activatorul tisular al plasminogenului. Introduse n circulaia sistemic medicamentele fibrinolitice, se leag de plasminogenul fixat pe chiagul format i lizeaz fibrina, desfcnd chiagul. Proteoliza se exercit i asupra fibrinogenului, ca consecin se micoreaz viscozitatea i se amelioreaz reologia sngelui. Tromboliza este eficace n primele ore, cnd trombusul este freabil i flexibil. Trombuii vechi sunt insolubili. Pentru mrirea eficacitii fibrinoliticelor se poate asoca heparin n dozaj de 500 800 u /or. Pentru a asigura eficacitatea i securitatea tratamentului fibrinolitic (evitarea hemoragiilor) se controleaz obligator timpul de trombin, care trebuie meninut de 2-4 ori mai mare dect valoarea normal. Indicaiile: embolii pulmonare grave cu modificri hemodinamice, unde sunt superioare heparinei i pot salva veaa pacientului, tromboze venoase profunde, tromboflebit ileofemural sever, ocluzii arteriale periferice, infarct acut de miocard (n primele 12 ore de la debut), infarct cerebral (primele 3-6ore) tromboza suturilor arteriovenoase externe, tromboze pe valvule cardiace, tromboze intraventriculare dup infarct miocardic. Reacii adverse : accidente hemoragice, sngerri interne i intracraniene, reacii alergice pn la oc i frevent - cefalee febr, dureri lombare . Pretratamentul sau asocierea de anticoagulante, antiagregante plachetare, cresc riscul hemoragiilor. Dac apar hemoragii grave se administreaz preparate inhibitoare ale fibrinolizei (antifibrinolitice) aprotinina, acidul aminocaproic . a. La nevoie fibrinogen uman. Fibrinoliticele sunt contraindicate n caz de hemoragii, sau scurt timp dup acestea, diateze hemoragice, valori ridicate ale tensiunii arteriale (peste 200 mm Hg

presiunea sistolic i 100 mm Hg presiunea diastolic), stri septice, pancreatit acut, ultimile 3 luni dup ictus. Contraindicaii relative prezint tuberculoza cavitar, ateroscleroza avansat, vrsta naintat, prima jumtate a sarcinei (dezlipirea placentei), mai puin de 4 zile dup natere. Streptokinaza este preparat de origine proteic, obinut din culturi de streptococ hemolitic. Mecanismul de aciune: Streptokinaza i manifest aciunea prin formarea unui complex cu plasminogenul, care are aciune proteolitic asupra plasminogenului liber, transformndu-l n plasmin. Plasmina lizeaz fibrinogenul din chiagul format, ca consecin are loc recanalizarea vaselor obstruate. T este de 23 minute, deacea durata scurt a efectului face obligatorie administrarea prin perfuzie. Exist mai multe scheme de administrare a streptokinazei. De obicei, iniial se administreaz 1,5 milioane UI n decurs de o or (n primele ore de infarct, tromboz arterial) sau 250.000 UI n decurs de o or (n tromboze periferice), urmate de 1,5 milioane UI/or timp de 6 ore. n caz de tromboliza prelungit, iniial se introduc 250.000 UI n 30 min, apoi cte 100.000 UI/or pn la 24 ore pentru infarctul de miocard i pn la 5 zile pentru embolie pulmonar, tromboze arteriale i venoase periferice. Se poate administra intracoronarian iniial 20.000 UI n cteva minute, apoi 2.000-4.000 UI timp de - 1 or. n tromboze sau embolii ale venelor i arterelor periferice se pot ntroduce local intraarterial 1000-2000 UI la intervale de 3-5 minute, timp de pn la 3 ore. Necesitatea administrrii unei doze iniiale mari de streptokinaz se explic prin faptul, c majoritatea bolnavilor au anticorpi fa de preparat n snge din cauza infeciilor streptococice curente. Medicamentul este contraindicat, deoarece este ineficace la bolnavii cu titru nalt de antistreptokinaz (reumatism poliarticular acut, glomerulonefrit acut folosiea n ultimele 3 luni a streptokinazei). Antistreplaza (eminase) Urokinaza (urokinase, abbokinase, actosolv, ukidan) este preparat de origine proteic, obinut din culturile de celule renale umane. i manifest aciunea trombolitic transformnd direct plasminogenul n plasmin. Se introduce n perfuzie intravenoas n dozaj de 113.500 u.i./or, timp de 12-14 ore . Este bine suportat, reaciile adverse sunt rare, ns are un pre destul de ridicat.

A. 1.

2. 3. 4.

Anticoagulantele Cu aciune direct (remedii ce acioneaz asupra factorilor de coagulare predominant n snge) preparatele heparinei Heparina standard Heparina cu masa molecular mic--Nadroparina, Enoxaparina heparinoizii--Sulodexid hirudina i analogii ei Hirudina, Lepirudina, Baviliridina preparatele antitrombinei III--antitrombina III

. B.

1.

2. 3.

1.

2.

remedii ce fixeaz Ca n snge-- hidrocitrat de Na Antagoniti ai heparinei Protamina sulfat Cu aciune indirect (remedii ce inhib factorii de coagulare n ficat) derivaii cumarinici Biscumacetatul de etil, Acenocumarol, Warfarina, Fepromaron derivaii indandionei Fenindiona, Difenadiona AntagontiiVitamina K1 Fibrinoliticele A. Cu aciune direct--Fibrinolizina B. Cu aciune indirect Streptokinaza, Anistreplaza, Urokinaza, Alteplaza, Tenecteplaza, Stafilokinaza Antiagregantele A. Inhibitorii activitii tromboxanului inhibitorii sintezei tromboxanului inhibitorii ciclooxigenazei-- A. acetilsalicilic inhibitorii selectivi ai tromboxansintetazei-- Dazoxiben preparate ce blocheaz receptorii tromboxanici A2-- Daltroban remedii cu mecanism mixt de aciune-- Ridogrel B. Remedii ce cresc activitatea sistemului prostaciclinic stimulatori ai receptorilor prostaciclinici i activatori ai prostaciclinsintetazei---Epoprostenol, Carbaciclin C. Remedii ce inhib legarea cu fibrinogenul i receptorii glicoproteicii trombocitari Anatagonitii receptorilor glicoproteici Tirofiban, Abciximab Remedii ce blochez receptorii purinergici de pe trombocite i prentmpin aciunea stimulant a ADP Ticopidina, Clopidogrel D. Remedii cu aciune antiagregant divers Dipiridamol, Sulfinpirazon Antihemoragice A. Hemostatice cu aciune local preparate ce acioneaz ca factori de coagulare i materiale hemostatice Tromboplastina, Trombina, Fibrina uman, Spongia hemostatic, Gelatina preparate vasoconstrictoare Epinefrina, Norepinefrina, Difetur, Izoturon preparate de origine vegetal Folia urticae, Herbae milifolii, Floris arnicae cu aciune sistemic direct (factorii ai coagulrii) Fibrinogen, Batrioxobina, Fibracel, Concentratele factorilor VIII, IX ,X III indirect --Fitomenadiona, Menadiona B. Antifibrinolitice Cu aciune sistemic A. aminocapronic, A. aminometilbenzoic, A. tranexanic De provenien animalier Aprotinina C. Agregante Agregante plachetare-- CaCl2, Gluconat de Ca, Serotonina, Carbazocrom Remedii cu aciune asupra eritropoezei Remedii ce stimuleaz eritropoeza preparate utilizate n anemiile hipocrome

A.

2. B.

anemii ferodeficitare - preparate de Fe Sulfat feros, Lactat feros, Dextroferon, Ferumlec, Fercoven, Hemofer - preparate de Co- Coamid anemii ce apar n urma bolilor cronice- Epoetina i preparate utilizate n anemiile hipercrome Cianocobalamina, A. folic, Oxicobalamina, Cobamamid Remedii ce inhib eritropoeza --Fosfat de Na cu P32 marcat Remedii ce influeneaz leucopoeza 1. remedii ce stimuleaz leucopoeza Nucleinat de Na, Leucogen, Metiluracil, Pentoxil, Filgrastim, Molgramostim 2. remedii ce inhib leucopoeza Novebehina, Tiosulfan, Mercaptopurina, Tiotep, Dopan