MEDICAIA ANTITROMBOTICA Include medicamente utile n tratamentul i profilaxia afeciunilor tromboembolice.

Medicamentele sunt indicate difereniat n scop profilactic sau curative, mpotriva trombozei arteriale sau venoase, n condiii acute sau cronice, n funcie de mecanismul fiziopatologic al procesului trombogen i n funcie de modul de intervenie al acestora. Tromboza vascular implic coagularea sngelui i agregarea plachetelor, rezultnd obliterarea parial sau total a lumenului vascular cu diminuarea sau suprimarea circulaiei locale. Ruperea trombusului poate fi cauz de embolii cu fenomene de ischemie acut la distan. Mecanismele de producere a trombozei difer pentru vene i artere. In tromboza venoas factorul determinant este coagularea activat de staz cu formarea trombusului rou. In tromboza arterial, fenomenul primar const n agregarea plachetelor, declanat de leziunea endoteliului vascular, ce determin formarea trombusului alb. In tromboza intracardiac i pe suprafaa materilelor proteice (valvulare sau vasculare) intervin n aceiai msur agregarea plachetar i coagularea. Procesul fibrinolitic se opune procesului trombogen. Medicamentele antitrombotice pot aciona prin inhibarea coagulrii, inhibarea funciilor plachetare, stimularea lizei trombusului. Anticoagulantele inhib coagularea cu formarea trombusului rou. Antiagregantele plachetare inhib agregarea plachetar cu formarea trombusului alb. Fibrinoliticele stimuleaz fibrinoliza cu lizarea trombusului. MEDICATIA ANTICOAGULANTA Anticoagulantele sunt medicamente ce mpiedic procesul coagulrii, acionnd la nivelul sistemului plasmatic responsabil de gelifierea sngelui. Sistemul plasmatic al coagulrii este format dintr-un grup de 13 proteine i glicoproteine activate secvenial n cadrul unor reacii n cascad la care particip ca substrat accelerator sau ca enzim. Prima reacie esenial const n activarea factorului X, care se face pe cale intrinsec, incluznd factorul XII, activat prin contactul cu suprafee procoagulante i sub influena sistemului kininic-plasmatic, factorul XI, factorul IX, factorul VIII, cuplat cu ionii de calciu i o fosfo-lipid plachetar, i pe cale extrinsec, implicnd un complex care cuprinde tromboplastina tisular i factorul VII. A doua reacie esenial este transformarea protrombinei n trombin sub influena unui complex format din factorul X activat, ionii de calciu, factorul V activat, cuplat cu o fosfolipid plachetar. Acest complex cu funcie protrombinazic exercit o aciune proteolitic asupra protrombinei, din care desface un fragment peptidic, rezultnd trombina. Produsul final al coagulrii plasmatice este fibrina, care se formeaz prin polimerizarea fibrinogenului, modificat sub aciunea proteolitic a trombinei. Reeua tridimensional de fibrin este stabilzat sub aciunea transglutaminazic a factorului XIII. Cheagul rou

rezultat este consolidat prin sinerez i retracie realiznd hemostaza definitiv. Coagularea sngelui i formarea trombusului de fibrin constituie factorul principal n tromboza venoas. Staza determin iniierea coagulrii, rezultnd un trombus friabil, slab fixat de peretele venos, capabil s genereze accidente embolice. Imobilizarea la pat dup intervenii chirurgicale i ortopedice, sau dup infarct de miocard favorizeaz tromboza venoas. Riscul crete n situaii care amplific staza venoas, i care cresc vscozitatea sngelui, situaii ce dezechilibreaz balana coagulolitic fiziologic, n insuficiena cardiac, policitemie, macroglobulinemie, cancer, anticoncepionale estroprogestative orale. Anticoagulantele sunt utile n profilaxia primar a trombozei venoase, mpiedicnd generarea de trombui, n profilaxia secundar, mpiedicnd extinderea cheagului i apariia de accidente embolice, i la purttori de valve cardiace protetice (n asociaie cu antiagregante plachetare). Terapia cu anticoagulante trebuie controlat clinic i biologic, pentru evitarea accidentelor prin supradozare. Complicaiile majore sunt hemoragiile, ce survin cnd se administreaz doze prea mari de anticoagulante. Aceste manifestri apar i la doze obinuite n cazul bolnavilor cu insuficien hepatic sau renal. Riscul e mult crescut n deficite congenitale sau dobndite ale hemostazei. Vrsta naintat, preexistena unor leziuni care sngereaz, a ulcerului gastro-duodenal, a accidentelor vasculare cerebrale, interveniilor chirurgicale, a traumatismelor sunt factori de risc ce containdic medicaia anticoagulant. HEPARINA Din punct de vedere chimic, heparina este un mucopolizaharid sulfatat, care se gsete n mastocite, mucoasa intestinal i n alte esuturi. Este o substan macromolecular (cu GM=750000Da), cu activitate biologic slab. Molecula de glicozaminoglican e format dintr-o alternan de glucozamin cu acid uronic, divers substituite cu grupri sulfat. Ea se comport ca un polielectrolit anionic. Preparatele folosite ca medicamente se obin din plmni de bovine sau mucoas intestinal de porcine, i sunt formate dintr-un amestec de lanuri cu GM medie de 10000-15000 Da. Parte din aceste lanuri heparinice (30%) prezint o afinitate marcat pentru antitrombina III, avnd aciune anticoagulant intens. Aciunea anticoagulant a heparinei, de tip fiziologic, se exercit direct asupra unor factori plasmatici ai coagulrii. Ea este imediat, de durat relativ scurt i se evideniaz att in vitro, ct i in vivo. Injectarea a 10000 U intravenos, la un adult de 70 kg face sngele incoagulabil pentru o perioad de 15 minute, apoi coagulabilitatea revine treptat n 4-8 ore, cu un timp de njumtire al efectului de circa 1,5 ore (mai crecut n insuficiena renal i la cirotici). In cazul injectrii subcutanate efectul se instaleaz dup o jumtate de or i se menine 8-12 ore. Inhibarea coagulrii este consecina cuplrii heparinei cu un cofactor, o alfa 2 globulin plasmatic, antitrombina III. Antitrombina III activeaz lent i progresiv proteine enzimatice cu funcie de serin esteraze, catre intervin n coagulare trombin, factorul XII-a, XI-a, VII-a, X-a, plasmin, kalikrein. Aciunea antitrombinei III este mult accelerat de cuplarea cu heparina, care i determin modificarea conformaiei, crescndu-i afinitatea pentru proteinele coagulrii. Factorii X-a i trombina sunt foarte sensibili, fiind inactivai n prezena urmelor de heparin. Aceasta explic de ce hipercoagulabilitatea este diminuat chiar la doze mici de anticoagulant, n timp ce efectul terapeutic n condiii de tromboz acut necesit doze mai mari.

Heparina clarific plasma lipemic. Efectul se exercit prin intermediul lipoprotein lipazei, enzim care, eliberat din esuturi, hidrolizeaz trigliceridele din componena chilomicronilor i lipoproteinelor VLD. Heparina este inactiv pe cale oral, deoarece este degradat de sucurile digestive. Molecula sa polar nu poate trece prin membrane. Nu se absoarbe prin mucoasa bucal. Dozele terapeutice injectate realizeaz concentraii plasmatice de 0,2-0,5 U/ml. In cazul accidentelor hemoragice, nivelul plasmatic trece de 0,5-1 U/ml. Heparina se leaga de proteinele plasmatice n proporie de 95%. Se distribuie extracelular i nu trece bariera placentar. Volumul aparent de distribuie este n medie de 58 ml/kg. Epurarea se face n principal prin metabolizare hepatic, prin reacii de sulfatare i depolimerizare. Timpul de njumtire a concentraiei plasmatice este de o or pentru concentraii de 100 u/kg i de dou ore pentru concentraii de 400 U/kg. Variaii individuale sunt de la 40 la 400 minute. Compoziia unitilor preparate de heparin e diferit, aceasta se dozeaz biologic. Unitatea internaional corespunde activitii anticoagulante specifice produs de 0,0077 mg etalon internaional. Farmacopeea Romn prevede c heparina trebuie s aiba o activitate biologic de cel puin 95 UI/mg cnd e preparat din plmni i 140 UI/mg cnd e preparat din alte esuturi (raportat la substana uscat). In mod obinuit se consider c 100 UI corespund la 1 mg. Heparina se poate introduce intravenos discontinuu sau n perfuzie, sau subcutanat. a)Curativ Se injecteaz intravenos o doz de 10000 U heparin sare sodic urmat de 5000-10000 U la fiecare 4-6 ore, de preferin pe un cateter lsat pe loc. La copii se administreaz iniial 100 U/kg, apoi 50-100 U/kg la fiecare 4 ore. Perfuzia la adult se face introducnd la nceput 5000-10000 U direct n tubul ctre ven, apoi se face introducnd 10000 U cu debit constant n cte 100 ml glucoz izoton, coninnd 6000 U pentru fiecare 6 ore b)Profilactic Se recomand injectarea subcutanat de doze mici de heparin sare calcic(calciparine) cte 5000 U la fiecare 8-12 ore. Acest preparat conine 25000 U/ml, permind injectarea de cantiti mici (cte 0,2 ml odat). Volumul marede lichid poate fi cauz de hemoragie. Dozarea se face cu grij, s nu dea hemoragii. Coagularea sngelui sub heparin se investigheaz: 1.folosind teste de eficacitate ce exploreaz coagulabilitatea global i 2. teste de securitate, care evalueaz factorii interesai specific de anticoagulant. 1. Pentru urmrirea eficacitii se folosesc: timpul de coagulare Lee-White, care este cel mai puin sensibil i trebuie meninut de 2-3 ori mai mare dect valoarea normal. timpul de recalcifiere HOWELL, care trebiue meninut de 2-2 mai mare dect valoarea normal timpul de cefalin (tromboplastin parial) timpul de cefalin-caolin. Timpul de cefalin activat este cel mai sensibil;se mai numete APTT (timpul de protrombin parial activat); n ansamblu msoar capacitatea de coagulare intrinsec. 2. Teste de securitate se urmrete: timpul de trombin; pune n eviden, orientativ, cantitatea de fibrinogen i aproximeaz heparinemia, a crei

valoare nu trebuie s o depeasc de 2-3 ori pe cea normal. Controlul sngelui se face naintea injectrii, pentru administrarea intra- venoas discontinu i oricnd n cazul perfuziei.Cnd heparina se introduce sub-cutan recoltarea sngelui se face la 6 ore de la injecie. Testele de coagulare sunt obligatorii, cnd se folosesc doze mari curativ i trebuie efectuate zilnic (de 2 ori pe zi ), la nceputul tratamentului. Indicaii 1.terapia trombozei venoase profunde 2.terapia emboliei pulmonare Curativ -intra-venos n bolus, doza iniial(5000u n caz de tromboz i 10000u n caz de embolie) continund cu introducerea anticoagulantelor n perfuzie/ sau -injectare intravenos cte 5000-10000u la fiecare 4 ore n funcie de testele de laborator(timpul de tromboplastin parial trebuie meninut de 2 ori mai mare). Tratamentul heparinic intravenos se menine 1-2 sptmni, continund apoi cu heparin subcutanat, un anticoagulant oral (cumarinic/ sau antiagregante plachetare). Profilactic In profilaxia trombozei venoase profunde i a emboliilor. 1. bolnavi cu risc, care urmeaz s sufere o intervenie chirurgical abdominal sau toracic, n doze mici injectate subcutanat 5000 U cu 2 ore naintea operaiei i 5000 U la fiecare 8-12 ore postoperator timp de o sptmn. 2. studiu controlat: tratamentul heoarinic reduce frecvent tromboze venoase profunde postoperatorii de la 25%( grup netratat) la 8%. 3. asocierea de dihidroergitamin poate aduga un plus de beneficii terapeutice. 4. folosirea profilactic n intervenii pe tract genitourinar, pe prostat i intervenii neurochirurgicale i oftalmologice. 5. alte indicaii: infarct miocardic acut, proteze valvulare, cardiopatii mitrale. n coagularea intravascular diseminat sunt utile doze mici de heparin 5 U/kg/or n perfuzie intravenoas n asociaie cu transfuzie de plachete Reacii adverse 1. Hemoragii, frecvent , chiar cu supraveghere medical(studii: hemoragii minore-12%, grave-4%, letale0,1%).Persoanele cu insuficien renal i femeile vrstnice au risc hemoragic crescut. Hemoragiile sunt uor de controlat,la nevoie se folosete antidot specific-sulfat de protamin. 2. Trombocitopenie uoara-dat de consumul de plachete, determinat de stimularea procesului de agregare. Poate da trombocitopenie grav (de natur alergic) cnd exist anticorpi antiplachetari. 3. Fenomene rare de natur alergic: febr, frison, eruptii rare de natur alergic: febr, frison, erupii urticariene, oc anafilactic, diaree i alopecie trectoare. 4. Folosirea ndelungat poate determina: osteoporoz cu fracturi spontane, hipoaldosteronism. Contraindicaii

1. n prezena hemoragiilor/tendin la hemoragii, 2. ulcer gastric sau duodenal activ, 3. accidente vasculare cerebrale 4. dup intervenii pe S.N.C. 5. pacieni cu endocardit bacterian acut 6. pruden la: pacieni cu HTA, afectarea vaselor retinei, insuficien hepatic sau renal, antecedente ulceroase, vrst naintat. 7. atenie la evitarea traumatismelor 8. alergie specific la anticoagulant 9. atenie la prescrierea simultan de acid acetilsalicilic, alte antiinflamatorii nesteroidiene, antiagregante plachetare, anticoagulante cumarinice(ultimele dou cu risc de hemoragii) 10. n perfuzie a nu se amesteca cu: proteine bazice, enzime, alcaloizi, antibiotice, steroizi (incompatibiliti multiple) Soluia de perfuzie NU trebuie s aib un pH prea acid.

ANTICOAGULANTELE CUMARINICE Acioneaz ca antivitamine K, active pe cale oral. Aciunea se instaleez lent i este de lung durat. Dup administrarea lor, diminu progresiv concentraia de protrombin (factor II), factor VII, factor IX, factor X. Durata efectului anticoagulant este de 2-10 zile( sau mai mult) dup ntreruperea tratamentului. Mecanism de aciune Impiedic modificarea post ribozomal fiziologic dependent de vitamina K a unor proteine procoagulante sintetizate n ficat:protrombina, factoriiVII, IX i X.Sunt afectate anumite proteine anticoagulante, proteinele C i S. Anticoagulantele cumarinice, datorit analogiei structurale cu vitamina K, inhib competitiv epoxireductaza i reductaza specific, mpiedicnd reciclarea.In prezena acestor anticoagulante,ficatul produce i secret proteine partial carboxilate sau necarboxilate,care nu sunt funcionale cunoscute sub denumirea de PIVKA(protein induced by vitamin K absence). In mod normal, factorii coagulrii dependeni de vitamina K posed 10-13 resturi de carboxiglutamat; cnd umrul acestora scade la 9, activitatea procoagulant se reduce la 70%, iar cnd numarul scade sub 6, activitatea procoagulant se reduce sub 2%. Controlul efectului anticoagulantelor cumarinice se face prin msurarea timpului de protrombin sau a timpului Quick, care evalueaz activitatea complexului protrombinic, fiind sensibil ndeosebi la libsa factorilor II,VII, X. Timpul de protrombin se exprim prin raportul ntre valoarea obinut la pacientul tratat cu anticoagulant i valoarea martor, normal. Timpul de protrombin trebuie calculat zilnic n primele 4-5 zile de tratament (n spital), n urmatoarele 12 sptamni de 2 ori pe sptmn i o dat pe sptmn timp de 1-2 luni i n continuare o data sau de dou ori pe lun.

Farmacocinetic Anticoagulantele cumarinice se absorb bine din tubul digestiv. Se leag n proporie mare de albumin (90-99%). Sunt n majoritate metabolizate n ficat. Trec prin bariera placentar i prin lapte. Se administreaza pe cale oral .Iniial se folosesc doze de atac 3 zile, apoi doze de ntreinere. La nceput se recomand doze mici. Deoarece efectul este deplin dup 5-7 zile, dozele de ntreinere nu se modific la intervale mai mici. Indicaii 1. Profilaxia trombozelor 2. Tratamentul trombozei venoase profunde Pentru tratamentul curativ al trombozei venoase, se ncepe cu injecii cu heparin timp de 1-2 sptmni, cu cel puin 5 zile naintea ncetrii heparinei se introduce derivatul cumarinic. Studii efectuate la pacieni cu infarct miocardic acut arata c tratamentul cu anticoagulante cumarinice reduce cu 20% reinfarctizarea. Alte indicaii: profilaxia accidentelor embolice la pacieni cu ...... purttori de valve cardiace protetice. Reacii adverse 1. Accidente hemoragice sunt frecvent provocate de supradozare, stri patologice(afectare hepatic cu deficit de vitamina K,insuficien cardiac), interaciuni medicamentoase. Stri patologice, cum ar fi, ulcerul n evoluie, leziuni canceroase, HTA, traumatisme, coagulopatii, pot declana hemoragie la doze obinuite.Apar exeme, fracturi, melen, epistaxis, hematoame, gingivoragii, hemoptizie, hematemez. Hemoragiile provocate de anticoagulantele oralese trateaz cu fitomenadion(antidot specific) .Dozele utile sunt cuprinse ntre 5 mg i 25mg administrate oral,n injecii intravenoase sau intramusculare. In cazuri grave se fac transfuzii cu plasm proaspt sau se introduc intravenos, concentrate de complexe protrombinice. 2. Erupii cutanate, febr, leucopenie, leziuni hepatice, renale (rar). 3. Administrate la gravide dau hemoragii letale la ft i n trimestrul I malformaii. Interaciuni medicamentoase Asocierea cu heparina sau anticoagulante plachetare (acid acetilsalicilic) impune pruden datorit riscului crescut de hemoragii. Antiinflamatoarele nesteroidiene cresc riscul de sngerare. In cazul fenilbutazonei pericolul este mai mare din cauz c se adaug i o aciune de inhibare a inactivrii metabolice a moleculelor de anticoagulant. Alte medicamente ce cresc riscul de sngerare sunt: sulfinpirazona, metronidazol, co-trimazol, cimetidina, omeprazolul, tirozina, carbenicilin. Exist medicamente care, asociate cu anticoagulantele cumarinice, le scad eficacitatea, cum ar fi colestiramina, care migreaz absorbia intestinal a anticoagulantelor; barbituricele, rifampicina, griseofulvina, care grbesc metabolizarea anticoagulantelor prin inducie enzimatic. Anticoagulantele pot influena efectele altor medicamente.In cazul sulfamidelor antidiabetice favorizeaz reacia hipoglicemic; pentru fenitoin crete toxicitatea.

Preparate I. ACENOCUMAROLUL (NICOUMALONE, SINTROM, TROMBOSTOP) Este un derivat cu poten mare. Efectul anticoagulant apare la 24-36 de ore de la administrarea primei doze i este de scurt durat, meninndu-se 36-72 de ore dup opirea tratamentului. Se absoarbe repede i complet din tubul digestiv. Se leag n proporie de 98% de proteinele plasmatice i este metabolizat n totalitate prin oxidare i reducere, formnd compui inactivi ce se elimin prin urin. Are timp de njumtire de 8-11 ore. Dozare. 4 mg pe zi n primele dou zile n dou prize, apoi 1-2 mg pe zi ntr-o singur priz, n funcie de activitatea protrombinic. II. BISCUMACETATUL DE ETIL (ETHYLDICUMAROLUL, TROMEXAN) Este un derivat de cumarin, cu aciune rapid i de durat scurt.Aciunea se instaleaz n 24-48 de ore i se menine 36-48 de ore. Timpul de njumtire este de 3,5 ore. Ca reacii adverse se descriu erupii cutanate i iritaie gastro-intestinal. III. WARFARINA Este un derivat cumarinic cu efect lent i de lung durat. Acesta se instaleaz n 37-60 de ore i se menine 5-7 zile. Timpul de njumtire mediu este 37 ore.Dozele recomandate sunt iniial de 10 mg pe zi, apoi de 2-15 mg pe zi. Reaciile adverse sunt urticarie, dermatit, febr, grea, vrsturi, diaree. IV. FEN PRO CUMONA (FALITHROM) Este un derivat de cumarin cu proprieti asemntoare warfarinei, cu efect lent i prelungit. Se instaleaz n 72 de ore i dureaz 10 zile. Timpul de njumtire este de 7 zile. Reaciile adverse sunt grea, diaree, erupii cutanate. V. DIFENADIONA Este un derivat cu aciune anticoagulant foarte variabil. Scderea timpului de protrombin poate persista timp de 20 de zile dup oprirea tratamentului. Dozarea se face astfel: n ziua nti 80 mg; n ziua a doua 20 mg; apoi cte 5 mg pe zi. Ca reacii adverse se pot ntlni tulburri digestive. ANTIAGREGANTE PLACHETARE Sunt medicamente inhibitoare ale funciilor plachetare. Mecanism de aciune Inhib fuinciile plachetare i mpiedic formarea trombusului plachetar. Plachetele sunt factorul hemostazei responsabil n principal, de tromboza arterial. Leziunile peretelui vascular, ndeosebi de natur aterosclerotic, provoac un consum specific de plachete determinat de formarea trombusului plachetar la nivelul leziunilor endoteliale. In trombembolii arteriale crete consumul de

plachete i scade durata vieii plachetelor. Valvulele protetice i unturile provoac un consum specific de plachete. Fibrinogenul circulant nu este consumat dect n msur mic. Plachetele intervin direct n formarea trombusului arterial, intrnd n componena acestuia. Mai intervin n coagulare printr-o fosfolipid membranar care se leag de protrombin prin intermediul ionilor de calciu i, mpreun cu factorul V-a (o parte din el provine din plachete), accelereaz transformarea protrombinei n trombin sub influena factorului X-a. Procesul de tromboz const n formarea iniial a trombusului alb, plachetar, care se extinde prin coagulare, rezultnd un tromb mixt, alb i rou. Tromboza arterial este iniiat de lezarea endoteliului vascular. Plachetele ader de colagenul rmas descoperit, i de alte glicoproteine. Adeziunea este mediat de factorul VIII (factorul von Willebrand) care se leag de receptorul membranar plachetar glicoproteic IIb/IIIa. Pklachetele aderate elibereaz acidul arahidonic din care se formeaz tromboxan A2 (TX A2). Acesta se fixeaz de receptori specifici inhibnd adenilat ciclaza cu scderea disponibilului de AMPc n plachete. Prin intervenia TX plus a altor mecanisme se produce expunerea unor receptori membranari plachetari specifici GP IIb/IIIa de care se fixeazfibrinogenul, legnd plachetele ntre ele, ceea ce explic procesul de agregare. Antiagregantele plachetare inhib diferite funcii ale plachetelor. Ele alungesc timpul de sngerare, mpiedic adeziunea i agregarea (provocat de adrenalin, colagen, ADP) i prelungesc viaa plachetelor, mai scurt n bolile arteriale. ACIDUL ACETILSALICILIC Analgezic, antiinflamator i antipiretic din grupa salicilailor. Administrat oral, n doz zilnic, are aciune antiagregant plaachetar de lung durat. Diminu agregarea provocat de adrenalin, colagen i ADP, i nu afecteaz procesul de adeziune i nu prelungete viaa plachetelor. Inhibarea funciilor plachetare se datorete inactivrii ireversibile a ciclooxigenazei, cu blocarea sintezei de TX A2. Acidul acetilsalicilic inhib att formarea TX A2 ct i a prostaciclinei. Administrat pe termem lung, n doze mici, scade mortalitatea prin afectare vascular. Dozele variaz ntre 30 mg zilnic i 1,5 gr/zi sau la dou zile. Indicaii 1. In boala coronarian cu infarct miocardic acut. 2. Profilaxia sercundar a accidentelor coronare dup faza acut a infarctului de miocard (profilaxia primar a infarctului de miocard este justificat cnd sunt prezeni mai muli factori de risc, HTA, hipercolesterolemie, fumat). Reacii adverse dup tratament ndelungat cu aspirin (un an cu doze de un gram) - pirozis, grea, vrsturi la 20% dintre bolnavi - constipaie, melen, grea la 1% dintre bolnavi - hematemez la 0,1% Containdicaii - hemostaz deficitar - hemoragie cerebral - ulcer

ALTE ANTIAGREGANTE PLACHETARE I. SULFINPIRAZONA (ANTURAN) Este un metabolit al fenilbutazonei folosit ca antiagregant plachetar. Ca mecanism de aciune, inhib sinteza TX-lor blocnd reacia de eliberare, scade capacitatea de aderare al plachetelor de endoteliul vascular i prelugete timpul de supravieuire a acestuia n bolile tromboembolice. II. DIPIRIDAMOL (PERSANTIN) Inhib unele funcii plachetare, prelungete viaa plachetelor datorit modificrii interaciunii cu suprafeele strine de organism, de exemplu materiale proteice i perete vascular lezat. Inhib fosfodiesteraza plachetar cu mrirea cantitii de AMPc n plachete la dozele mari i stimularea eliberrii de prostaciclin din endoteliul vascular cu inhibarea recaptrii i metabolizrii adeniozinei cu creterea concentraiei acesteia la interfaa plachet-perete vascular. III. INDOBUFEN (INDOBUFEN) Este un antiagregant plachetar care inhib electiv formarea de TX i mpiedic consecutiv eliberarea de ADP, serotonin i ali metabolii activi de ctre plachete. IV. EPOPROSTENOLUL (FLOLAN) sau prostaciclina Are aciune antiagregant plachetar consecutiv creterii AMPc; se folosete ca o alternativ a heparinei n dializa renal. V. TICLOPIDINA (TICLID) Are aciune marcat de inhibare a funciilor plachetare; mpiedic adeziunea i agregarea, nu permite retracia cheagului iprelungete timpul de sngerare. Ca mecanism, blocheaz receptorii membranari plachetari GP IIb/IIa, ceea ce nu mai permite fibrinogenului s se mai fixeze pe plachete i s se lege ntre ele. VI. DEXTRANUL 70 Este un polizaharid care formeaz o soluie coloidal folosit ca substituent de plasm. Inhibfunciile plachetelor in vivo i poate prelungi timpul de sngerare. Amelioreaz microcirculaia i mpiedic staza, eliminnd procesul de formare aagregatelor plachetare. MEDICATIA FIBRINOLITICA SAU TROMBOLITICA Sunt medicamente capabile s lizeze cheagul de fibrin. Ele acioneaz prin activarea plasminogenului n plasmin, enzim fibrinolitic fiziologic. Activarea n plasmin a plasminogenului const n desfacerea legturii argininvalin din molecula plasminogenului, ceea ce-i permite s-i modifice conformaia, devenind capabil de activitate proteolitic. Plasminogenul poate fi activat n plasmin pe cale intrinsec dependent de factorul XII al coagulrii, pe cale extrinsec prin activarorul tisular al plasminogenlui format de endoteliul vascular i prin urokinaza format de celulele renale, i prin activatori exogeni folosii ca medicamente, cum ar fi streptokinaza,o enzim streptococic, sau preparate

de urokinaz, activatori tisulari. Mecanism de aciune. Fibrinoliticele introduse n circulaia sistemic se leaga de plasminogenul fixat pe cheagul de fibrin i lizeaz fibrina, desfcnd cheagul. Trombusul se recanalizeaz cu restabilirea circulaiei locale. Proteoliza se exercit i asupra fibrinogenului din plasm, provocnd o stare litic. O parte din trombolitice afecteaz ndeosebi fibrina, respectiv trombusul, fiind fibrino-selective, cu un cert avantaj terapeutic. STREPTOKINAZA SI UROKINAZA Streptokinaza este o protein cu MR 47 400 obinut prin filtrarea culturii de streptococi -hemolitici. Ea formeaz un complex cu plasminogenul,avnd aciune proteolitic specific asupra plasminogenului liber, transformndu-l n plasmin, ceea ce i confer proprieti trombolitice. Ca urmare scade nivelul fibrinogenului, scade nivelul plasminogenului, scade nivelul 2-antiplasminei (un inactivator fiziologic) i crete produsele de degradare ale fibrinei. Indicaii In infarctul miocardic acut produce o recanalizare la 50% din bolnavi la 90 de minute de la nceperea tratamentului (22% doar la heparin), scade cu 25% mortalitatea, la 1-3 sptmni coronare permeabile la 75% (65% prin heparinare). In embolia pulmonar acut are efecte superioare heparinei,prin reperfuzia arterei pulmonare obstruate i scderea presiunii arteriale pulmonare. In tromboza venoas profund a membrului inferior lizeaz trombusul n 75% din cazuri. In ocluzii arteriale periferice se intoduce local intraarterial. Farmacocinetic. Are timp de njumtire de 23 minute, deci se introduce n perfuzie obligatoriu. Dozare In IM coz unic de 1,5 milioane UI n decurs de o or n primele ore ale .infarctului. In tromboze arteriale sau venoase, iniial 250000 UI, apoi 1,5milioane UI/or timp de 4 ore. Exist posibilitatea perfuziei intraarteriale selective: n infarctul miocardic acut se introduc intracoronarian 20000 UI n cteva minute, apoi 2000-4000 UI/ minut timp de ore, pn la 1 ore. Injectarea local realizeaz un procent mai mare de recanalizare a coronarelor. Tromboza sistemic pe termen lung oblig la controlul timpului de trombin,care trebuie meninut la valori de pn la 2-4 ori mai mari dect normal. Pentru aceasta ar putea fi necesar asocierea de heparin 500-800 UI/or dup primele 16 ore de perfuzie cu streptokinaz. Tromboliza sistemic pe termen scurt, cnd streptokinaza se administreaz la 6 ore, necesit determinarea timpului de tromboplastin parial activat (APTT) la o or dup terminarea perfuziei. Dac APTT-ul este sub 60 de secunde(N=35-45 sec.), se ncepe o perfuzie cu heparin 1500UI/or; pentru valori de 60-80 secunde se administreaz 1200 UI/or, iar la valoride peste 80 secunde se dau 1000 UI/or, reajustnd doza la 6-10 ore. Pentru tromboliza de o or nu este necesar controlul de laborator. Reacii adverse 1. sngerri superficiale, sinereze, rareori HDS; 2. hemoragii cerebrale; impun tratament cu perfuzii cu snge sau plasm proaspt, i administrarea de aprotimin i acid aminocaproic pentru inhibarea proteolizei.

10

Se evit punciile venoase nejustificate i nu se fac injecii intramusculare. Contraindicaii 1. sngerri interne vechi, 2. intervenii chirurgicale intracraniene i intraspinale, 3. accidente cerebro-vasculare n ultimele doua luni, 4. rar embolii distale, 5. reacii alergice, deoarece are proprieti antigene (se dozeaz anticorpii anti- streptokinaz, care la 6 zile sunt crescui). ANISTREPLAZA Este un complex cuprinznd streptokinaz cuplat cu lis-plasminogen uman acilat Dup injectare intavenoas ncepe dezacilarea, cu generarea activitii trombolitice. Afecteaz fibrinogenul provocnd sindromul litic, cu scderea vscozitii sngelui. Indicaii Infarct miocardic acut scade dimensiunea infarctului i prezerv funcia ventriculului stng i permite reperfuzarea coronarelor.Nu este necesar asocierea cu heparin. Complicaiile sunt hemoragii, ca i la streptokinaz, i reaciile adverse alergice, datorit capacitilor antigenice ale moleculei. UROKINAZA Se ambaleaz n flacoane de 5000, 25000, 100000 UI. Este o protein sintetizat n rinichi i n culturi de celule renale; are GM=54000 Da. Este un activator direct al plasminogenului, pe care l transform n fibrin. Proteoliza plasmatic este mai slab ca la streptokinaz. Are timp de njumtire de 16 minute, deci se folosete doar n perfuzie. Indicaii In tratamentul ocluziei arteriale i venoase prin trombus recent al emboliei pulmonare, cnd streptokinaza nu poate fi folosit. Are rezultate ca i streptokinina In infarctul miocarid acut, n bolus 1,5 milioane UI i apoi 1,5 milioane n 90 minute de perfuzie. Embolii pulmonare-4000-5000 UI/kg corp/or timp de 12 ore. Reacii adverse 1. hemoragii 2. febr 3. nu este antigen 4. cost foarte mult PROUROKINAZA

11

Este forma circulant inactiv a urokinazei, care are o selectivitate foarte mare pentru cheagul de fibrin. Are timp de njumtire egal cu 7 minute, deci se va administra n perfuzie intravenoas. Are eficacitate terapeutic asemntoare cu a urokinazei. HEPARINELE CU GREUTATE MOLECULAR MIC Obinere: prin fracionare sau depolimerizare chimic sau enzimatic a heparinei standard. Exist 3 tipuri de preparate medicamentoase care au proprieti asemntoare: 1. nadroparina (nadroparine, fraxiparine) cu GM medie de circa 4500 2. tedelparina (tedelparine, fragmin) cu GM medie 4000-6000 3. enoxparina (enoxparine, clexane) cu GM mic Caracteristici biologice: caracteristica principal const n aciunea de inhibare a factorului X-a. Aciunea de inhibare a trombinei este slab sau nul- aceasta nu se poate lega de molecula de heparin de dimensiune mic (cuplarea nu este posibil cnd molacula are mai puin de 16 uniti monozaharidice) Mecanism de aciune:1. inhib funciile plachetare, stimulate n primele zile dup intervenii chirurgicale, ceea ce poate contribui la efectul antitrombotic; 2. cresc deformabilitatea plachetelor i granulocitelor i scad vscozitatea sngelui, uurnd circulaia; 3. nu au proprieti lipolitice i nu diminu nivelul aldosteronului seric, aa cum face heparina standard. Farmacocinetic: Injectate subcutanat au biodisponibilitate superioar i constant. Moleculele sunt captate n proporie mic de celulele reticuloendoteliale, ceea ce determin mrirea timpului de njumtire la 4 ore i crete durata efectului anticoagulant, care se menine 18 ore. Indicaii: profilaxia trombozei venoase i a emboliilor de cauz medical sau chirurgical. Se folosesc in chirurgia ortopedic i n general la persoanele vrstrnice. Scad frecvena trombozei venoase, a emboliilor pulmonare i a accidentelor letale. Dozare: a). O singur injecie subcutanat /zi pe o durat de 7-10 zile (prima injecie se face la cteva ore naintea interveniei). Se face astfel: de 3000 UIAX-a(uniti internaionale anti factor X-a) pentru fraxiparin i tedelparin, i 20-40 mg pentru clexane. b). Pentru tratamentul curativ al trombozelor venoase profunde sunt necesare doze mai mari- 100UI AXa/kg la 12 ore, timp de 10 zile. c). In prevenirea coagulrii n circuitul circulaiei extracorporeale la bolnavii supui hemodializei, se injecteaz n linia arterial a circuitului de dializ enoxaparin 1 mg/kg la nceputul edinei (doza este suficient pentru 4 ore). Supravegherea biologic: Se face determinnd activarea anti factor X-a, care se msoar n UI (uniti internaionale). Pentru dozele uzuale folosite profilactic, activitatea anti X-a circulant este sub 0,3 UI la 3-4 ore de la injecie. Excepie fac bolnavii cu insuficien renal, care au tendin la acumulare. Reacii adverse: sunt asemntoare celor produse de heparina standard: -hemoragiile au o frecven mai rar, -trombocitopenia este relativ rar (determinare de dou ori pe sptmn) -rar reacie cutanat la locul injeciei.

12

13