ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Pradaxa 75 mg capsule COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

2.

Fiecare capsul conine dabigatran etexilat (sub form de mesilat) 75 mg Excipient(i) cu efect cunoscut: Fiecare capsul conine galben amurg (E 110) 2 micrograme Pentru lista tuturor excipienilor vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC

Capsul Capsule cu capac opac albastru deschis i corp opac, crem, de mrimea 2, umplute cu granule glbui. Capacul este inscripionat cu simbolul companiei Boehringer Ingelheim, corpul cu R75. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Prevenia primar a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienii aduli care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire complet de old sau o intervenie chirurgical de nlocuire complet a genunchiului. 4.2 Doze Prevenia tromboembolismului venos (TEV) Pacieni care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire a genunchiului Doza recomandat de Pradaxa este de 220 mg o dat pe zi, administrate sub forma a 2 capsule de 110 mg. Tratamentul oral cu Pradaxa trebuie iniiat cu o singur capsul administrat oral n interval de 14 ore de la finalizarea interveniei chirurgicale i trebuie continuat cu 2 capsule o dat pe zi, timp de 10 zile Pacieni care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire de old Doza recomandat de Pradaxa este de 220 mg o dat pe zi, administrate sub forma a 2 capsule de 110 mg. Tratamentul oral cu Pradaxa trebuie iniiat cu o singur capsul administrat oral n intervalul de 14 ore de la finalizarea interveniei chirurgicale i trebuie continuat cu 2 capsule o dat pe zi, timp de 2835 zile Pentru urmtoarele grupuri de pacieni doza zilnic recomandat de Pradaxa este de 150 mg administrat sub forma a 2 capsule de 75 mg o dat pe zi: Pacieni cu insuficien renal moderat (clearance-ul creatininei ClCr 30 50 mL/ min[vezi Insuficiena renal (prevenia TEV)]
2

Doze i mod de administrare

Pacieni crora li se administreaz concomitent verapamil, amiodaron, chinidin [vezi Administrarea concomitent de Pradaxa cu inhibitori slabi spre moderai ai glicoproteinei P (gp-P), adic amiodaron, chinidin sau verapamil (prevenia TEV)] Pacieni cu vrsta de 75 de ani sau peste [vezi Vrstnici (prevenia TEV)]

n ambele tipuri de intervenii chirurgicale, dac nu se realizeaz hemostaza, iniierea tratamentului trebuie temporizat. Dac tratamentul nu este iniiat n ziua interveniei chirurgicale, atunci tratamentul trebuie iniiat cu 2 capsule o dat pe zi. Evaluarea funciei renale (prevenia TEV) La toi pacienii: Funcia renal trebuie evaluat prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) nainte de iniierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienii cu insuficien renal sever (adic ClCr< 30 mL/min) (vezi pct 4.3, 4.4 i 5.2). Pradaxa este contraindicat pacienilor cu insuficien renal sever. Funcia renal trebuie de asemenea evaluat atunci cnd apare suspiciunea de degradare a funciei renale pe parcursul tratamentului (de exemplu: hipovolemie, deshidratare i n cazul administrrii concomitente a anumitor medicamente ) Metoda utilizat pentru estimarea funciei renale (ClCr in mL/min) pe parcursul dezvoltrii clinice a Pradaxa a fost metoda Cockgroft-Gault. Formula este urmtoarea: Pentru creatinin n mol/L: 1.23 (140-vrsta [ani]) greutate [kg] ( 0.85 pentru femei) creatinin seric [mol/L] Pentru creatinin n mg/dL: (140- vrsta [ani]) greutate [kg] ( 0.85 pentru femei) 72 creatinin seric [mg/dL] Aceast metod este recomandat pentru evaluarea ClCr a pacienilor nainte de nceperea tratamentului i pe parcursul tratamentului cu Pradaxa. Grupe de pacieni Insuficien renal (prevenia TEV) Tratamentul cu Pradaxa la pacieni cu insuficien renal sever (clearance-ul creatininei (ClCr) < 30 mL/min) este contraindicat (vezi pct. 4.3). Experiena clinic este limitat n cazul pacienilor cu insuficien renal moderat (ClCr 30-50 mL/min). Aceti pacieni trebuie tratai cu pruden. Doza recomandat este de 150 mg administrat o dat pe zi sub form de 2 capsule a 75 mg (vezi pct. 4.4 i 5.1).

Administrarea concomitent de Pradaxa cu inhibitori slabi spre moderai ai glicoproteinei P (gp-P), adic amiodaron, chinidin sau verapamil (prevenia TEV) Doza trebuie redus la 150 mg administrat o dat pe zi sub forma a dou capsule de 75 mg Pradaxa la pacieni tratai concomitent cu dabigatran etexilat i amiodaron, chinidin sau verapamil (vezi pct.4.4 i 4.5). n aceast situaie Pradaxa i aceste medicamente trebuie administrate concomitent. La pacienii cu insuficien renal moderat crora li s-au administrat concomitent dabigatran etexilat i verapamil, trebuie luat n considerare o reducere a dozei de Pradaxa la 75 mg pe zi (vezi pct. 4.4 i 4.5). Vrstnici (prevenia TEV) La pacienii vrstinici (> 75 ani), experiena clinic este limitat. Aceti pacieni trebuie tratai cu precauie. Doza zilnic recomandat este de 150 mg administrat o dat pe zi sub forma de 2 capsule a 75 mg (vezi pct. 4.4 i 5.1). Deoarece insuficiena renal este mai frecvent la vrstnici (> 75 ani), funcia renal trebuie evaluat prin calcularea ClCr nainte de iniierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienii cu insuficien renal sever (adic ClCr <30 mL/min). n timpul tratamentului funcia renal trebuie s fie, de asemenea, evaluat n anumite situaii clinice, atunci cnd se suspecteaz c funcia renal poate scdea sau se poate deteriora (cum sunt hipovolemie, deshidratare i n cazul anumitor asocieri de medicamente) (vezi pct. 4.3, 4.4 i 5.2). Insuficien hepatic (prevenia TEV) Pacienii cu valori crescute ale enzimelor hepatice > 2 ori limita superioar a valorilor normale (LSVN) au fost exclui din studiile clinice care investigau prevenia tromboembolismului venos (TEV) dup o intervenie chirurgical electiv de nlocuire a oldului sau genunchiului:Nu sunt disponibile date privind administrarea la aceast grup de pacieni i, de aceea, administrarea Pradaxa la aceast grup de pacieni nu este recomandat (vezi pct. 4.4 i 5.2). n insuficiena hepatic sau boala hepatic la care se ateapt un impact asupra supravieuirii administrarea este contraindicat (vezi pct.4.3). Greutate (prevenia TEV) Experiena clinic este foarte limitat n cazul pacienilor cu o greutate corporal < 50 kg sau > 110 kg la dozele recomandate. Avnd n vedere datele clinice i farmacocinetice disponibile, nu sunt necesare ajustri ale dozei (vezi pct. 5.2), dar se recomand monitorizarea clinic atent (vezi pct. 4.4). Sex (prevenia TEV) Avnd n vedere datele clinice i farmacocinetice nu este necesar ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Modificarea tratamentului (prevenia TEV) De la tratamentul cu Pradaxa la tratamentul cu anticoagulant parenteral Se recomand pstrarea unui interval de 12 ore ntre administrarea ultimei doze i schimbarea de la tratamentul cu dabigatran exilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5). De la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la Pradaxa Dabigatran etexilat trebuie administrat cu 0-2 ore anterior momentului administrrii urmtoarei doze de tratament alternativ sau n momentul ntreruperii acestuia n cazul tratamentelor continue (de exemplu heparin nefracionat administrat intravenos HNF) (vezi pct .4.5).

Copii i adolesceni (prevenia TEV) Nu exist date relevante privind utilizarea la copii i adolesceni pentru indicaia: prevenia primar a evenimentelor tromboembolice venoase la pacieni care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire complet a oldului sau a genunchiului. Doze omise (prevenia TEV) Se recomand continuarea administrrii dozelor de dabigatran etexilat rmase la aceeai or n ziua urmtoare. Nu trebuie administrate doze duble pentru a compensa dozele individuale omise. Mod de administrare (prevenia TEV) Pradaxa poate fi administrat cu sau fr alimente. Pradaxa trebuie nghiit ntreg cu un pahar cu ap, pentru a uura transportul/transferul/trecerea ctre stomac. Pacienii trebuie instruii s nu deschid capsula deoarece acest lucru poate crete riscul de sngerare (vezi pct. 5.2 i 6.6). 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct.6.1. Pacieni cu insuficien renal sever (ClCr < 30 mL/min) (vezi pct. 4.2) Sngerri active semnificative din punct de vedere clinic Leziuni sau afeciuni dac sunt considerate un factor de risc important pentru sngerri majore. Acestea pot include ulceraii gastrointestinale curente sau recente, prezen a neoplasmului malign cu risc crescut de sngerare, leziuni recente la nivelul creierului sau mduvei spinrii , intervenii chirurgicale cerebrale, spinale sau oftalmologice recente, hemoragii intracraniene recente, varice esofagiene prezente sau suspectate, malformaii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intraspinale sau intracerebrale Tratamentul concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante, de exemplu heparine nefracionate (HNF), heparine cu mas molecular mic (enoxaparin, dalteparin, etc) derivai heparinici (fondaparinux etc), anticoagulante orale (warfarin, rivaroxaban, apixaban, etc) cu excepia cazului n care se trece la sau de la tratamentul cu Pradaxa (vezi pct.4.2) sau atunci cnd HNF sunt administrate n dozele necesare pentru a menine funcional cateterul venos central sau cateterul arterial (vezi 4.5). Insuficien hepatic sau boal hepatic la care se ateapt un impact asupra supravieuirii Tratament concomitent cu ketoconazol, ciclosporin, itraconazol, i dronedaron cu administrare sistemic (vezi pct. 4.5) Protez valvular cardiac mecanic ce necesit tratament cu anticoagulante (vezi pct.5.1) Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

4.4

Insuficien hepatic Pacienii cu valori serice cresute ale enzimelor hepatice >2 LSVN au fost exclui din studiile clinice controlate care investigau prevenia TEV dup o intervenie chirurgical electiv de nlocuire a oldului sau genunchiului. Nu exist experien clinic pentru acest grup de pacieni i, prin urmare, Pradaxa nu este recomandat pentru utilizare la acest grup de pacieni.

Risc hemoragic Dabigatran etexilat trebuie utilizat cu precauie n afeciunile cu risc hemoragic crescut i n situaii n care se administraz concomitent medicamente care afecteaz hemostaza prin inhibarea agregrii plachetare. Sngerarea n timpul tratamentului cu dabigatran etexilat poate avea orice localizare. Simptome ca scderea inexplicabil a valorilor hemoglobinei i/sau a hematocritului precum i a tensiunii arteriale pot constitui indicii careimpun cutarea sursei hemoragiei. Factorii de risc, cum sunt scderea funciei renale (30-50 mL/min ClCr), vrsta 75 ani, greutate corporal sczut < 50 kg, sau tratamente concomitente cu inhibitori slabi spre moderai ai gp-P (de exemplu amiodaron, chinidin sau verapamil) sunt asociai cu concentraii plasmatice crescute ale dabigatran (vezi pct. 4.2, 4.5 i 5.2). Administrarea concomitent de ticagrelor amplific expunerea la dabigatran i poate manifesta interaciuni farmacodinamice, ce pot conduce la un risc crescut de sngerri (vezi pct. 4.5). Administrarea acidului acetilsalicilic (AAS), clopidogrelului, sau a anti-inflamatoarelor nesteroidiene (AINS) precum i prezena esofagitei, gastritei sau a refluxului gastroesofagian cresc riscul de apariie a hemoragiei gastrointestinale. Se consider c administrarea unui IPP poate preveni sngerarea gastrointestinal. Riscul de sngerare poate fi crescut la pacientii crora li s-au administrat concomitent inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) sau inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei i norepinefrinei (SNRIs)(vezi pct.4.5). Monitorizarea clinic atent (urmrirea semnelor de sngerare sau anemie) este necesar pe tot parcursul perioadei de tratament n special n cazul n care factorii de risc sunt asociai (vezi pct. 5.1). Tabelul 1 prezint sumar factorii ce pot crete riscul de apariie a hemoragiilor. A se vedea i contraindicaiile de la pct.4.3 Factori farmacodinamici i farmacocinetici Factori care cresc concentraiile plasmatice de dabigatran Vrsta 75 ani Majori: Insuficien renal (ClCr 30-50 mL/min) Administrare concomitent ai inhibitor gp-P (unii inhibitori ai gp-P sunt contraindicai, vezi pct. 4.3 i 4.5) Minori: Greutate corporal mic (< 50 kg) AAS AINS Clopidogrel SSRIs sau SNRIs Alte medicamente care pot afecta hemostaza Tulburri de coagulare congenitale sau dobndite Trombocitopenie sau tulburri ale funciei plachetare Biopsie recent, traumatism major Endocardit bacterian Esofagit, gastrit sau reflux gastroesofagian

Interaciuni farmacodinamice

Afeciuni/ proceduri care implic un risc hemoragic deosebit

Prezena leziunilor, afeciunilor, procedurilor i /sau tratamentului farmacologic (cum este administrarea de medicamente AINS, SSRI si SNRI, vezi pct. 4.5) cu un risc de sngerare semnificativ crescut necesit o evaluare atent a raportului risc-beneficiu. Pradaxa trebuie administrat numai dac beneficiile depesc riscul de sngerare. n general, administrarea Pradaxa nu necesit monitorizarea de rutin a efectului anticoagulant. Cu toate acestea, msurarea efectului de anticoagulare legat de administrarea de dabigatran poate fi util pentru evitarea expunerii excesive la dabigatran n prezena factorilor de risc adiionali. Testul INR este neconcludent la pacienii crora li se administreaz Pradaxa i au fost raportate creteri fals pozitive ale INR-ului. Din aceast cauz nu trebuie efectuate teste INR. Teste ca timpul de trombin diluat (dTT), timpul de coagulare ecarin (ECT) i testul timpului de tromboplastin parial activat (aPTT) pot furniza informaii utile, dar deoarece aceste teste nu sunt standardizate rezultatele lor trebuie interpretate cu precauie (vezi pct 5.1). Tabelul 2 indic acele valori de baz ale rezultate lor testelor ,care pot fi asociate cu un risc crescut de sngerare (vezi pct. 5.1): Test)valoarea de baz) dTT [ng/mL] ECT [x-ori limita superioar a normalului] aPTT [x-ori limita superioar a normalului] INR

> 67 Nu exist date >1,3 Nu trebuie efectuat

Pacienii care dezvolt insuficien renal acut trebuie s ntrerup tratamentul cu Pradaxa (vezi pct. 4.3). Datele disponibile referitoare la pacieni cu greutatea corporal < 50 kg sunt limitate (vezi pct. 5.2). Atunci cnd apar sngerri severe tratamentul trebuie ntrerupt i cutat sursa sngerrii (vezi pct. 4.9). Medicamentele care pot crete riscul hemoragic, nu trebuie administrate concomitent sau trebuie administrate cu precauie cu Pradaxa (vezi pct. 4.5). Utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic Poate fi avut n vedere utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accientului vascular ischemic acut dac pacientul prezint un dTT, ECT sau un aPTT care nu depesc limita superioar a normalului conform limitei de referin locale. Interaciuni cu inductori gp-P Este de ateptat ca administrarea concomitent a unor inductori ai gp-P (precum rifampicin, suntoare (Hypericum perforatum), carbamazepin sau fenitoin) s produc o scdere a concentraiei plasmatice a a dabigatran i i de aceea administrarea acestora trebuie evitat (vezi pct. 4.5 i 5.2). Intervenii chirurgicale Pacienii tratai cu dabigatran etexilat supui unor intervenii chirurgicale sau proceduri invazive prezint risc crescut de apariie a sngerrilor. De aceea, efectuarea interveniilor chirurgicale poate necesita ntreruperea temporar a tratamentului cu dabigatran etexilat. ntreruperea temporar a tratamentului trebuie efectuat cu precauie i este necesar monitorizarea terapiei anticoagulante. La pacieni cu insuficien renal clearance-ul dabigatran poate fi mai prelungit
7

(vezi pct. 5.2). Acest aspect trebuie luat n considerare naintea oricrei proceduri. n astfel de situaii poate fi util efectuarea unui test de coagulare pentru a stabili dac hemostaza este nc afectat (vezi pct. 4.4 i 5.1). Faza preoperatorie Tabelul 3 prezint sumar regulile care trebuie aplicate la ntreruperea tratamentului cu dabigatran nainte de efectuarea unor proceduri chirurgicale sau invazive Funcie renal (ClCr n mL/min) 80 50-< 80 30-< 50 ntreruperea tratamentului cu dabigatran nainte de intervenia chirurgical electiv Risc crescut de sngerare sau Risc normal intervenie chirurgical 2 zile nainte 24 ore nainte 2-3 zile nainte 1-2 zile nainte 4 zile nainte 2-3 zile nainte (> 48 ore)

Timp de njumtire estimativ (ore) ~ 13 ~ 15 ~ 18

n situaia n care este necesar o intervenie imediat tratamentul cu dabigatran etexilat trebuie ntrerupt temporar. O operaie /intervenie trebuie temporizat, dac este posibil cu cel puin 12 ore dup administrarea ultimei doze. Dac intervenia chirurgical nu poate fi amnat riscul de sngerare poate fi crescut. Riscul apariiei sngerrii trebuie evaluat n comparaie cu caracterul urgent al interveniei. Anestezie rahidian/anestezie epidural/puncie lombar Proceduri precum anestezia rahidian pot necesita funcie hemostatic complet. Riscul apariiei hematoamelor spinale sau epidurale poate fi mai mare n cazul punciilor traumatice sau repetate i prin utilizarea prelungit a cateterelor epidurale. Dup ndepartarea unui cateter, trebuie s treac un interval de cel puin 2 ore nainte de administrarea primei doze de dabigatran etexilat. Aceti pacieni necesit monitorizarea frecvent a semnelor i simptomelor neurologice unui posibil hematom spinal sau epidural. Faza postoperatorie Administrarea dabigatran etexilat trebuie reluat dup o procedur invaziv sau o intervenie chirurgical imediat ce permite situaia clinic si este restabilit hemostaza adecvat. . Pacienii cu risc de sngerare sau pacienii cu risc de supraexpunere, n special cei cu insuficien renal moderat (ClCr 30-50 mL/min) trebuie tratai cu pruden (vezi pct. 4.4 i 5.1). Pacieni cu risc crescut de mortalitate operatorie i cu factori de risc intrinseci pentru evenimente tromboembolice. Datele privind sigurana i eficacitatea utilizrii dabigatran sunt limitate la aceti pacieni i , ca urmare, acetia trebuie tratai cu pruden. Intervenie chirurgical pentru fractura de old Nu exist date disponibile privind administrarea Pradaxa la pacienii care au suferit o intervenie chirurgical pentru fractur de old. Ca urmare, tratamentul nu este recomandat.

Colorani Capsulele Pradaxa conin colorantul galben amurg (E110), care poate provoca reacii alergice. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Medicamente anticoagulante i antiagregante plachetare Nu exist date sau exist expierien limitat n cazul urmtoarelor tratamente care pot crete riscul de sngerare atunci cnd sunt administrate concomitent cu Pradaxa: anticoagulate cum sunt heparine nefracionate (HNF), heparine cu mas molecular mic (HMMM) i derivai de heparin (fondaparinux, desirudin), medicamente trombolitice, i antagoniti ai vitaminei K, rivaroxaban sau alte anticoagulante orale (vezi pct. 4.3) i alte medicamente antiagregante plachetare cum sunt antagoniti ai receptorilor GPIIb/IIIa, ticlopidin, prasugrel, ticagrelor, dextran i sulfinpirazon (vezi pct. 4.4). HNF poate fi administrat n doze necesare pentru meninerea unui cateter venos central sau arterial neobliterat (vezi pct. 4.3). Clopidogrel: ntr-un studiu de faz I la voluntari sntoi tineri de sex masculin, administrarea concomitent de dabigatran etexilat i clopidogrel nu a produs o prelungire suplimentar a timpilor de sngerare la nivelul capilarelor comparativ cu administrarea clopidogrel n monoterapie. n plus, ASC,ss i Cmax,ss i msurtorile parametrilor de coagulare pentru efectul dabigatran sau inhibarea agregrii plachetare ca msur a efectului clopidogrel au rmas n esen nemodificate comparnd tratamentul asociat cu monoterapia. La o doz de ncrcare de 300 mg sau 600 mg clopidogrel ASC,ss i Cmax,ss ale dabigatran s-au mrit cu aproximativ 30-40 % (vezi pct. 4.4). AAS: Efectul administrrii concomitente de dabigatran etexilat i AAS asupra riscului de sngerare a fost studiat la pacienii cu fibrilaie atrial ntr-un studiu de faz II n care a fost administrat concomitent randomizat AAS. Pe baza analizei de regresie logistic, administrarea concomitent de AAS i 150 mg dabigatran etexilat de dou ori pe zi poate crete riscul pentru orice sngerare de la 12 % la 18 % i 24 % cu 81 mg i respectiv 325 mg AAS (vezi pct. 4.4). AINS: s-a demonstrat c AINS administrate ca analgezice pentru o perioad scurt de timp perioperator nu se asociaz cu un risc crescut de sngerare atunci cnd a fost administrat concomitent cu dabigatran etexilat. Utilizarea de lung durat a AINS a crescut riscul de sngerare cu aproximativ 50% riscul de sngerare att pentru dabigatran, ct i pentru warfarin. Ca urmare, din cauza riscului hemoragic crescut, n special la AINS cu timpi de njumtire plasmatic prin eliminare > 12 ore, se recomand monitorizarea atent a semnelor de sngerare (vezi pct. 4.4). HMMM: Administrarea concomitent a HMMM cum sunt de exemplu, enoxaparin i dabigatran nu a fost investigat n mod specific. Dup trecerea de la tratamentul de 3 zile cu o doz unic de 40 mg enoxaparin pe zi,administrat subcutanat, la 24 ore dup administrarea ultimei doze de enoxaparin expunerea la dabigatran a fost uor mai sczut dect dup administrarea n monoterapie a dabigatran etexilat (doz unic zilnic de 220 mg). Dup administrarea dabigatran etexilat cu un tratament prealabil cu enoxaparin a fost observat o activitate anti-FXa/FIIa mai accentuat comparativ cu cea observat dup tratamentul cu dabigatran etexilat n monoterapie. Se consider c acest lucru se datoreaz efectului de carry-over al tratamentului cu enoxaparin i este considerat nesemnificativ din punct de vedere clinic. Alte teste de anti-coagulare legate de tratamentul cu dabigatran nu au fost modificate semnificativ de tratamentul prealabil cu enoxaparin.

Interaciuni legate de profilul metabolic al dabigatran etexilat i al dabigatran Dabigatran etexilat i dabigatran nu sunt metabolizate de sistemul enzimatic al citocromului P450 i nu au efecte in vitro asupra izoenzimelor citocromului uman P450. Prin urmare, nu se ateapt interaiuni medicamentoase n cazul dabigatran. Interaciuni privind transportorul Inhibitori ai glicoproteinei P Dabigatran etexilat este un substrat pentru transportorului de eflux gp-P. Se asteapt ca administrarea concomitent de inhibitori ai gp-P (de exemplu amiodaron, verapamil, chinidin, ketoconazol, dronedaron, claritromicin i ticagrelor) s produc o cretere a concentraiilor plasmatice de dabigatran. n cazul n care nu este menionat altfel, n cazul administrrii concomitente a dabigatran etexilat cu inhibitori puternici ai gp-P este necesar monitorizare clinic atent (n vedere decelrii semnelor de sngerare sau anemie). Efectuarea unui test de coagulare ajut la identificarea pacienilor cu risc crescut de sngerare ca urmare a expunerii crescute la dabigatran. (vezi pct. 4.2, 4.4 i 5.1). Urmtorii inhibitori puternici ai gp P sunt contraindicai: ketoconazol administrat sistemic, ciclosporin, itraconazol i dronedaron (vezi pct. 4.3) Administrarea concomitent cu tacrolimus nu este recomandat. Administrarea altor inhibitori slabi spre moderai ai gp P (de exemplu amiodaron, posaconazol, chinidin, verapamil i ticagrelor) trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.2 i 4.4). Ketoconazol: Administrarea de ketoconazol crete valorile totale ale ASC0- i Cmax pentru dabigatran cu 138 % i, respectiv, 135 % dup o doz oral unic de 400 mg, i 153% i, respectiv 149% dup multiple administrri orale de 400 mg ketoconazol o dat pe zi. Timpul pn la atingerea concentraiei plasmatice maxime, timpul de njumtire plasmatic prin eliminare i timpul mediu de remanen nu au fost afectate de ketoconazol (vezi pct. 4.4). Tratamentul concomitent cu ketoconazol cu administrare sistemic este contraindicat (vezi pct. 4.3). Dronedaron: Atunci cnd dabigatran etexilat i dronedaron sunt administrate n acelai timp, valorile ASC0- i Cmax ale dabigatranului total cresc de aproximativ 2,4 ori, respectiv de 2,3 ori ori (+136 % i 125 %), dup mai multe administrri de doze de dronedaron 400 mg de dou ori pe zi, i de 2, 1 ori, respectiv 1,9 ori (+114 % i 87 %), dup administrarea unei doze unice de dronedaron 400 mg. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare i clearance-ul renal al dabigatran nu au fost influenate de dronedaron. Atunci cnd, la 2 ore dup dabigatran etexilat au fost administrate o doz unic i mai multe doze de dronedaron, valorile ASC0- ale dabigatran au crescut de 1,3-ori, i, respectiv de 1,6-ori. Administrarea concomitent de dronedaron este contraindicat. Amiodarona: Cnd Pradaxa a fost administrat n asociere cu o doz oral unic de amiodaron 600 mg, procentul i viteza de absorbie a amiodaronei i a metabolitului su activ, DEA nu au fost modificate semnificativ. ASC i Cmax ale dabigatran au fost crescute cu aproximativ 60%, respectiv, 50%. Mecanismul acestei interaciuni nu a fost complet clarificat.Avnd n vedere timpul lung de njumtire plasmatic al amiodaronei, posibilitatea unei interaciuni cu alte medicamente poate exista cteva sptmni dup ntreruperea administrrii amiodaronei (vezi pct. 4.2 i 4.4). La pacienii tratai pentru prevenia TEV dup intervenia chirurgical de nlocuire a oldului sau a genunchiului doza trebuie redus la 150 mg pe zi administrat n priz unic sub forma a 2 capsule de 75 mg Pradaxa dac acetia sunt tratai concomitent cu dabigatran etexilat i amiodaron (vezi pct. 4.2). Se recomand monitorizarea clinic atent atunci cnd dabigatran etexilat este administrat concomitent cu amiodaron i n special n cazul apariiei sngerrilor , mai ales la pacieni cu insuficien renal uoar pn la moderat.
10

Chinidina: Chinidina a fost administrat n doze de 200 mg la interval de dou ore pn la o doz total de 1 000 mg. Dabigatran etexilat a fost administrat de dou ori pe zi timp de trei zile consecutiv, n cea de-a treia zi cu sau fr chinidin. La administrarea concomitent a chinidinei, parametrii ASC i Cmax au crescut n medie cu 53 % i respectiv 56 % (vezi pct. 4.2 i 4.4). La pacienii tratai pentru prevenia TEV dup intervenia chirurgical de nlocuire a oldului sau a genunchiului doza trebuie redus la 150 mg pe zi administrat n priz unic sub forma a 2 capsule de 75 mg Pradaxa dac acetia sunt tratai concomitent cu dabigatran etexilat i chinidin (vezi pct. 4.2). Se recomand monitorizarea clinic atent atunci cnd dabigatran etexilat este administrat concomitent cu chinidin i n special n cazul apariiei sngerrilor, mai ales la pacieni cu insuficien renal uoar pn la moderat. Verapamil: Cnd dabigatran etexilat (150 mg) a fost administrat pe cale oral concomitent cu verapamil, Cmax i ASC ale dabigatran au fost crescute, dar amplitudinea acestor modificri difer n funcie de momentul administrrii i forma farmaceutic a verapamilului (vezi pct. 4.2 i 4.4). Cea mai mare cretere a expunerii la dabigatran a fost observat o dat cu prima doz de verapamil cu eliberare imediat administrat cu o or nainte de administrarea dabigatran etexilat (creterea Cmax cu aproximativ 180 % i a ASC cu aproximativ 150 %). Efectul a fost progresiv descresctor odat cu administrarea unei forme cu eliberare prelungit (creterea Cmax cu aproximativ 90 % i a ASC cu aproximativ 70 %) sau administrarea de doze repetate de verapamil (creterea Cmax cu aproximativ 60 % i a ASC cu aproximativ 50 %). Ca urmare, se impune monitorizarea clinic atent (urmrirea apariiei semnelor de sngerare sau anemie) la pacienii crora le este administrat dabigatran concomitent cu verapamil. La pacienii cu funcia renal normal dup intervenia chirurgical de nlocuire a oldului sau genunchiului , n cazul administrrii concomitente de dabigatran etexilat i verapamil, doza de Pradaxa trebuie redus la 150 mg pe zi administrat n priz unic sub forma a 2 capsule de 75 mg. La pacienii cu insuficien renal moderat trebuie avut n vedere o reducere a dozei de Pradaxa la 75 mg pe zi, n cazul administrrii concomitente de dabigatran etexilat i verapamil (vezi pct. 4.2 i 4.4). Se recomand monitorizarea clinic atent atunci cnd dabigatran etexilat este administrat concomitent cu verapamil i n special n cazul apariiei sngerrilor, mai ales la pacieni cu insuficien renal uoar pn la moderat. Nu a fost observat nicio interaciune senmnificativ la administrarea verapamil n interval de 2 ore dup dabigatran etexilat (creterea Cmax cu aproximativ 10 % i a ASC cu aproximativ 20 %). Acest lucru se explic prin absorbia complet a dabigatran dup 2 ore (vezi pct. 4.4). Claritromicin: La administrarea concomitent de claritromicin (500 mg de dou ori pe zi) i dabigatran etexilat la voluntari sntoi a fost observat o cretere a ASC de aproximativ 19 % i a Cmax cu aproximativ 15 % fr relevan din punct de vedere al siguranei clinice. Cu toate acestea, la pacienii tratai cu dabigatran administrat concomitent cu claritromicin nu poate fi exclus existena unei interaciuni relevante clinic. Ca urmare se recomand monitorizarea atent atunci cnd dabigatran etexilat este administrat concomitant cu claritromicina i mai ales n cazul apariiei sngerrilor, n special la pacienii cu insuficien renal uoar pn la moderat. Ticagrelor: La administrarea concomitent a unei doze unice de 75 mg dabigatran etexilat cu o doz de ncrcare de 180 mg ticagrelor, ASC i Cmax ale dabigatran au crescut de 1,73 ori i respectiv 1,95 ori (+73% i 95%). Dup administrarea de doze multiple de ticagrelor 90 mg de dou ori pe zi expunerea la dabigatran a crescut de 1,56 ori i respectiv 1,46 ori (+56% i 46%) pentru Cmax si ASC. Urmtorii inhibitori puternici ai gp P nu au fost studiai clinic, dar din rezultatele testelor in vitro este de ateptat ca efectul s fie similar ca i n cazul ketoconazol: Itraconazol i ciclosporin, care sunt contraindicate (vezi pct.4,3).
11

A fost evideniat c tacrolimus are in vitro un efect inhibitor asupra gp-P similar cu itraconazolul i ciclosporina. Dabigatran etexilat nu a fost studiat din punct de vedere clinic mpreun cu tacrolimus. Cu toate acestea, datele clinice limitate cu un alt substrat al gp-P (everolimus) sugereaz c efectul inhibitor al tacrolimus este mai slab dect acela observat la inhibitorii puternici ai gp-P. Pe baza acestor date administrarea concomitent cu tacrolimus nu este recomandat. Posaconazol are, de asemenea, efect inhibitor asupra gp-P pn la un punct dar acest aspect nu a fost studiat clinic. Administrarea concomitent a Pradaxa cu posaconazol trebuie fcut cu pruden. Inductori ai gp-P Administrarea concomitent a unui inductor ai gp P (precum rifampicin suntoarea (Hypericum perforatum), carbamazepin sau fenitoin) se ateapt s produc o scdere a concentraiilor de dabigatran i trebuie evitat (vezi pct. 4.4 i 5.2).. Rifampicina: pre-dozarea inductorului rifampicin la o doza de 600 mg o dat pe zi timp de 7 zile a diminuat concentraia plasmatic maxim total a dabigatran i expuneriea total cu 65,5 si respectiv 67 %. Efectul inductor a fost sczut rezultnd o expunere la dabigatran apropiat referinei n ziua 7 dup ntreruperea tratatmentului cu rifampicin. Nu s-a observat nicio cretere consecutiv a biodisponibilitii n urmtoarele 7 zile. Alte medicamente care afecteaz gp P Inhibitorii de proteaz incluznd ritonavir i combinaiile sale cu ali inhibitori de proteaze influeneaz gp-P (fie sub forma de inhibitori, fie ca inductori). Aciunea acestora nu a fost studiat i de aceea, nu se recomand administrarea lor concomitent cu Pradaxa. Substratul gp-P Digoxin: Cnd Pradaxa a fost administrat concomitent cu digoxin, ntr-un studiu efectuat la 24 de subieci snatoi, nu s-au observat modificri clinice relevante n expunerea la dabigatran. Administrarea concomitent de inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) sau inhibitori selectivi de recaptare a serotonin- norepinefrinei (SNRIs) n cadrul studiului RE-LY administrarea concomitent de inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) i inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei i norepinefrinei (SNRIs) crete riscul de apariie a sngerrilor la toate grupurile de tratament.. pH-ul gastric Pantoprazol: Cnd Pradaxa a fost administrat concomitent cu pantoprazol, s-a observat o scdere de aproximativ 30% a ariei de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp. n studiile clinice,pantoprazol i ali inhibitori ai pompei de protoni (IPP) au fost administrai concomitent cu Pradaxa, iar acest tratament cu IPP nu a prut s reduc eficacitatea Pradaxa. Ranitidin: Administrarea ranitidinei mpreun cu Pradaxa nu a avut nici un efect clinic relevant asupra procentului absorbiei dabigatran.

12

4.6

Fertilitatea, sarcina i alptarea

Femei n perioada fertil/ Contracepia la brbai i femei Femeile aflate n perioada fertil trebuie s evite sarcina pe durata tratamentului cu dabigatran etexilat Sarcina Exist un volum limitat de date privind utilizarea Pradaxa la femeile gravide. Studiile la animale au evideniat efecte toxice asupra funciei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenial pentru om este necunoscut. Pradaxa nu trebuie utilizat ntimpul sarcinii dect n cazul n care este absolut necesar. Alptarea Nu exist date clinice privind efectul dabigatran asupra nou nscuilor pe durata alptrii. Pe toat durata tratamentului cu Pradaxa se va ntrerupe alptarea. Fertilitate Nu exist date disponibile la om. n studiile efectuate la animale privind efectele asupra fertilitii la femele a fost observat o scdere a implantrilor i o cretere a pierderii preimplantate la doze de 70 mg/kg (reprezentnd o expunere plasmatic de 5 ori mai mare dect expunerea la pacieni). Nu au fost observate alte efecte asupra fertilitii la femele. Nu s-a observat niciun efect asupra fertilitii la masculi. La doze maternotoxice (reprezentnd o expunere plasmatic de 5-10 ori mai mare dect expunerea la pacieni) a fost observat o scdere a masei corporale fetale i a viabilitii embriofetale precum i o cretere a malformaiilor fetale la obolani i iepuri. n studiile pre- i postnatale a fost observat o cretere a mortalitii fetale la doze care au fost toxice pentru femelele gestante (o doz corespunztoare unui nivel de expunere plasmatic de 4 ori mai mare dect expunerea la pacieni). 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Pradaxa nu are efect sau are un efect neglijabil asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse

Sumarul profilului de siguran n 6 studii controlate activ privind prevenia TEV, au fost tratai un total de 10.795 pacieni, cu cel puin o doz din medicamentul studiat. Dintre acetia, 6684 au fost tratai cu Pradaxa 150 mg sau 220 mg pe zi. Cele mai frecvent raportate reacii adverse sunt sngerrile, aprnd n total la aproximativ 14 % dintre pacieni; frecvena sngerrilor majore (incluznd sngerri la nivelul plgii) este mai mic de 2 %. Dei rare ca frecven n studiile clinice, pot s apar sngerri majore sau severe i indiferent de locul sngerrii, pot avea ca rezultat invaliditate, evenimente care pun viaa n pericol sau chiar deces.

13

Lista n format tabelar a reaciilor adverse Tabelul 4 prezint reaciile adverse clasificate pe aparate, sisteme i organe (ASO) i n funcie de frecven, folosind urmtoarea convenie: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 i <1/10), mai puin frecvente (1/1000 i <1/100), rare (1/10000 i <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). ASO / termen preferat Tulburri hematologice i limfatice Hemoglobin sczut Anemie Valoare sczut a hematocritului Trombocitopenie Tulburri ale sistemului imunitar Hipersensibilitate la medicament Reacii anafilactice Angioedem Urticarie Erupie cutanat tranzitorie Prurit Bronhospasm Tulburri ale sistemului nervos Hemoragie intracranian Tulburri vasculare Hematom Hemoragie a plgii Hemoragie Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale Epistaxis Hemoptizie Tulburri gastro-intestinale Hemoragie gastro-intestinal Rectoragie Hemoragie hemoroidal Diaree Grea Vrsturi Ulcer gastrointestinal, inclusiv ulcer esofagian Gastroesofagit Boal de reflux gastro-esofagian Durere abdominal Dispepsie Disfagie Tulburri hepatobiliare Funcie hepatic modificat/ Valori anormale ale testelor funciei hepatice Concentraii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei Concentraii plasmatice crescute ale aspartataminotransferazei Concentraii plasmatice crescut a enzimelor
14

Frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Rare Mai puin frecvente Rare Rare Rare Rare Rare Cu frecven necunoscut Rare Mai puin frecvente Mai puin frecvente Rare Mai puin frecvente Rare Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Rare Rare Rare Rare Rare Rare Frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente

hepatice Hiperbilirubinemie Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Hemoragie cutanat Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv Hemartroz Tulburri renale i ale cilor urinare Hemoragie genito-urologic, inclusiv hematurie Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Hemoragie la locul injectrii Hemoragie la locul inseriei cateterului Secreie sanguinolent Leziuni, intoxicaii i complicaii legate de procedurile utilizate Hemoragie traumatic Hematom postprocedural Hemoragie postprocedural Secreie postprocedural Plag care supureaz Hemoragie la locul inciziei Anemie postoperatorie Proceduri medicale i chirurgicale Drenaj al plgii Drenaj postprocedural Sngerri

Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Rare Rare Rare Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Rare Rare Rare Rare

Tabelul 5 indic numrul (%) de pacieni care au prezentat ca reacii adverse episoade hemoragice pe parcursul perioadei de tratament n dou studii clinice pivot, conform dozelor administrate. Dabigatran etexilat 150 mg N (%) 1866 (100,0) 24 258 (1,3) (13,8) Dabigatran etexilat 220 mg N (%) 1.825 (100,0) 33 251 (1,8) (13,8) Enoxaparin N (%) 1.848 (100,0) 27 247 (1,5) (13,4)

Pacieni tratai Sngerri majore Orice tip de sngerare

n studiile RE-NOVATE i RE-MODEL definiiile reaciei adverse sngerri majore au fost urmtoarele: sngerari letale sngerare clinic manifest n exces fa de ateptri i asociat cu scderea concentraiei de hemoglobin cu 20 g/L (care corespunde la 1,24 mmol/L) sngerare clinic manifest n exces fa de ateptri i care a necesitat transfuzia a 2 uniti de mas eritrocitar sau snge integral sngerri simptomatice retropritoneale, intracraniene, intraoculare sau intraspinale simptomatice sngerri ce necesit ntreruperea tratamentului sngerri ce necesit o nou operaie

Au fost necesare investigaii obiective pentru o sngerare retroperitoneal (ecogografie sau tomografie computerizat (CT) i pentru o sngerare intracranian i intraspinal (CT sau IRM).

15

Raportarea reaciilor adverse suspectate Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V. 4.9 Supradozaj

Doze de dabigatran etexilat mai mari dect cele recomandate expun pacientul unui risc crescut de sngerare. n cazul suspiciunii de supradozaj testele de coagulare pot ajuta la evaluarea riscului de sngerare (vezi pct. 4.4 i 5.1). Un test cantitativ calibrat al dTT sau msurtori repetate ale dTT permit predicia timpului la care va fi atins o anumit concentraie a dabigatran (vezi pct.5.1), de asemenea, ca i msur suplimentar a fost iniiat dializa. Anticoagularea excesiv poate necesita ntreruperea tratamentului cu Pradaxa. Nu exist antidot specific pentru dabigatran. n cazul complicaiilor hemoragice, tratamentul trebuie ntrerupt i trebuie investigat sursa sngerrii. Deoarece dabigatran este excretat predominant pe cale renal, trebuie meninut o diurez adecvat. Se va avea n vedere iniierea tratamentului corespunztor, cum sunt hemostaza chirurgical i nlocuirea volumului de snge la decizia medicului prescriptor. Trebuie luate n considerare concentrate complexe de protrombin activat (de exemplu FEIBA) sau Factor VIIa recombinant sau concentrate de factori de coagulare II, IX sau X. Exist unele dovezi experimentale care susin rolul acestor medicamente n inversarea activitii anticoagulante a dabigatranului, ns datele despre utilitatea n practica clinic i despre riscul posibil de reapariie trombembolismului sunt limitate. Testele de coagulare pot deveni nesigure dup administrarea medicamentelor sugerate. Se recomand atenie la interpretarea acestor teste. Trebuie luat n considerare administrarea de concentrate plachetare n cazul prezenei trombocitopeniei sau a utilizrii medicamentelor antiplachetare cu aciune lung. Toate tratamentele simptomatice trebuie administrate doar la recomandarea medicului. n cazul unor sngerri majore, n funcie de disponibilitatea local, trebuie avut n vedere adresarea ctre un expert n coagulare. Deoarece legarea de proteine este sczut, dabigatran poate fi dializat; n studiile clinice exist experien clinic limitat care s demonstreze utilitatea acestei proceduri (vezi pct.5.2.).. 5. 5.1 PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: antitrombotic, inhibitori direci de trombin, codul ATC: B01AE07. Mecanism de aciune Dabigatran etexilat este un precursor cu molecul mic care nu prezint nicio activitate farmacologic. Dup administrarea oral, dabigatran etexilat este absorbit rapid i transformat n dabigatran prin hidroliz catalizat de esteraz n plasm i n ficat. Dabigatran este un inhibitor puternic, competitiv, direct reversibil al trombinei i este principiul activ principal n plasm.

16

Deoarece trombina (proteaza seric) permite conversia fibrinogenului n fibrin n timpul cascadei coagulrii, inhibarea acesteia previne dezvoltarea trombilor. Dabigatran inhib de asemenea trombina liber, trombina legat de fibrin i agregarea plachetar indus de trombin. Efecte farmacodinamice Studiile in-vivo i ex-vivo la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotic i activitatea anticoagulant a dabigatran dup administrare intravenoas i a dabigatran etexilat dup administrare oral, pe diferite modele de tromboz la animale. Exist o corelaie clar ntre concentraia plasmatic a dabigatran i gradul efectului anticoagulant, bazat pe studii de faz II. . Dabigatran prelungete timpul de trombin (TT), ECTi aPTT. Testul calibrat al timpului de trombin diluat (dTT) furnizeaz o estimare a concentraiilor plasmatice ale dabigatran care pot fi comparate cu concentraiile plasmatice ale dabigatran ateptate. Testul ECT poate oferi o msur direct a activitii inhibitorilor direci ai trombinei. Testul aPTT este larg disponibil i ofer o indicaie aproximativ a intensitii anticoagulrii obinut dup utilizarea dabigatran. Cu toate acestea testul aPTT are o sensibilitate limitat i nu este recomandat pentru o cuantificare precis a efectului coagulant, mai ales n cazul concentraiilor plasmatice mari de dabigatran. Valorile crescute ale aPTT trebuie interpretate cu precauie. n general, se poate presupune c aceste msurtori ale activitii anticoagulante pot reflecta concentraiile plasmatice de dabigatran i pot fi orientative pentru evaluarea riscului de sngerare, de exemplu depirea percentilei 90 a concentraiilor plasmatice minime de dabigatran sau un test de coagulare, cum este aPTT msurat la nivel minim sunt considerate a fi asociate cu un risc crescut de sngerare. Media geometric a concentraiei plasmatice a dabigatran la starea de echilibru (dup 3 zile), msurat la aproximativ 2 ore dup administrarea 220 mg dabigatran etexilat, a fost de 70,8 ng/mL, cu limite cuprinse ntre 35,2 162 ng/mL (a 25-a 75-a percentil). Media geometric a concentraiei plasmatice minime de dabigatran, msurat la sfritul intervalului de dozare (adic la 24 ore dup o doz de 220 mg dabigatran), a fost n medie de 22,0 ng/mL, cu limite cuprinse ntre 13-37,5 ng/mL (a 25-a 75-a percentil). La pacieni tratai pentru prevenirea TEV dup operaia de nlocuire chirurgical a oldului sau genunchiului, crora li s-a administrat dabigatran etexilat 220 mg o doz pe zi percentila 90 a concentraiilor plasmatice de dabigatran a fost de 67 ng/mL, msurat la nivel minim (20-28 de ore dup administrarea dozei anterioare) (vezi pct. 4.4 i 4.9), percentila 90a aPTT masurat la niveluri minime (20-28 de ore dup administrarea dozei anterioare) a fost de 51 de secunde, care corespunde la 1,3 ori limita superioar a valorilor normale. Testul ECT nu a fost msurat la pacieni tratai pentru prevenia TEV dup operaia de nlocuire a genunchiului sau oldului cu o doz de 220 mg dabigatran etexilat administrat o dat pe zi.. Siguran i eficacitate clinic Origine etnic Nu au fost evideniate diferene etnice relevante din punct de vedere clinic ntre pacieni caucazieni, afroamericani, hispanici, japonezi sau chinezi.

17

Studii clinice n prevenia tromboembolismului venos (TEV), dup intervenii chirurgicale majore de nlocuire de articulaie n 2 studii extinse, randomizate, cu grupuri paralele, de tip dublu-orb, pentru confirmarea dozei, pacienilor care au fost supui unei intervenii chirurgicale ortopedice elective majore (un studiu pentru intervenie de nlocuire a genunchiului i unul pentru intervenie de nlocuire a oldului) li s-a administrat Pradaxa 75 mg sau 110 mg n decurs de 1-4 ore de la intervenie, urmat de 150 mg sau 220 mg pe zi, astfel hemostaza fiind asigurat, sau 40 mg enoxaparin n ziua anterioar interveniei chirurgicale i zilnic dup aceea. n studiul RE-MODEL (cu nlocuire a genunchiului) tratamentul a fost de 6 10 zile i n studiul RENOVATE (cu nlocuire a oldului) tratamentul a fost de 28 35 de zile. n total au fost tratai 2076 de pacieni (genunchi), respectiv 3494 pacieni (old). Compusul dintre TEV (incluznd EP, TVD proximal i distal, simptomatic sau asimptomatic, diagnosticate prin flebografie de rutin) i mortalitatea de toate cauzele a constituit criteriul final principal de evaluare aeficacitii n cazul ambelor studii. Compusul dintre TEV (incluznd EP, TVD proximal i distal, simptomatic sau asimptomatic, diagnosticate prin flebografie de rutin) i mortalitatea legat de TEV a constituit criteriul final secundar de evaluare a eficacitii i este considerat a avea o mai bun relevan clinic. Rezultatele ambelor studii au evideniat c efectul antitrombotic al Pradaxa 220 mg i 150 mg nu a fost inferior din punct de vedere statistic celui al enoxaparinei n ceea ce privete totalul TEV i al mortalitii de toate cauzele. Punctul de inciden estimat pentru TEV major i pentru mortalitatea legat de TEV pentru doza de 150 mg a fost puin mai mare dect cel al enoxaparinei (tabelul 6). Rezultate mai bune au fost observate pentru doza de 220 mg, unde punctul estimat de inciden pentru TEV major i pentru mortalitatea determinate de TEV a fost uor mai bun dect cel al enoxaparinei (tabelul 6). Studiile clinice au fost efectuate la o populaie cu vrsta medie > 65 de ani. n studiile clinice de faz III nu au existat diferene ntre brbai i femei n ceea ce privete datele de siguran i eficacitate. n cadrul populaiei din studiile clinice RE-MODEL i RE-NOVATE (5539 pacieni tratai), 51 % prezentau hipertensiune arterial concomitent, 9 % aveau diabet zaharat concomitent, 9 % aveau concomitent boal arterial coronarian i 20 % avuseser n antecedente insuficien venoas. Nici una dintre aceste afeciuni nu sa dovedit a influena efectele dabigatran de a preveni TEV sau frecvena sngerrii. Datele privind criteriul de evaluare final, TEV major i mortalitatea legat de TEV, au fost omogene n ceea ce privete criteriul final principal de evaluare a eficacitii i sunt prezentate n tabelul 6. Datele referitoare la criteriul de evaluare final - TEV major i mortalitate de toate cauzele - sunt prezentate n tabelul 7 Datele privind criteriul de evaluare final, sngerarea major atribuibil tratamentului, sunt prezentate n tabelul 8. Tabelul 6: Analiza TEV major i a mortalitii legate de TEV n cursul perioadei de tratament n studiile de chirurgie ortopedic RE-MODEL i RE-NOVATE Studiu RE-NOVATE (old) N Inciden (%) Dabigatran etexilat 220 mg 909 28 (3,1)
18

Dabigatran etexilat 150 mg 888 38 (4,3)

Enoxaparin 40 mg 917 36 (3,9)

Riscul relativ fa de enoxaparin II 95% RE-MODEL (genunchi) N Inciden (%) Riscul relativ fa de enoxaparin II 95%

0,78 0,48, 1,27 506 13 (2,6) 0,73 0,36, 1,47

1,09 0,70, 1,70 527 20 (3,8) 1,08 0,58, 2,01 511 18 (3,5)

Tabelul 7: Analiza TEV major i a mortalitii determinate de toate cauzele n cursul perioadei de tratament n studiile de chirurgie ortopedic RE-MODEL i RE-NOVATE Studiu RE-NOVATE (old) N Inciden (%) Riscul relativ fa de enoxaparin (%) II 95% RE-MODEL (genunchi) N Inciden (%) Riscul relativ fa de enoxaparin II 95% Dabigatran etexilat 220 mg 880 53 (6,0) 0,9 (0,63, 1,29) 503 183 (36,4) 0,97 (0,82, 1,13) Dabigatran etexilat150 mg 874 75 (8,6) 1,28 (0,93, 1,78) 526 213 (40,5) 1,07 (0,92, 1,25) 512 193 (37,7) Enoxaparin 40 mg 897 60 (6,7)

Tabelul 8: Evenimente de hemoragice majore n funcie de tratament n studiile individuale RE-MODEL i RE-NOVATE Studiu Dabigatran etexilat Dabigatran etexilat Enoxaparin 220 mg 150 mg 40 mg RE-NOVATE (old) Pacieni tratai N 1146 1163 1154 Numr de ESM N(%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) RE-MODEL (genunchi) Pacieni tratai N 679 703 694 Numr de ESM N(%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) Copii i adolesceni Agenia European a Medicamentului a a acordat o derogare de la obligaia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Pradaxa la toate subgrupele de copii i adolesceni n prevenirea evenimentelor tromboembolice pentru indicaia aprobat (vezi pct. 4.2 pentru informaii n legtur cu administrarea la copii i adolesceni). Studii clinice pentru prevenia tromboembolismului la pacieni cu protez valvular cardiac mecanic Un studiu de faz II a evaluat admininistrarea de dabigatran etexilat i warfarin la un numr de 252 pacieni crora li s-a efectuat recent o operaie de nlocuire a valvei cu o protez mecanic (de exemplu pe parcursul spitalizrii curente) i la pacieni crora li s-a efectuat o operaie de nlocuire a valvei cu o protez mecanic cu mai mult de trei luni n urm. Au fost observate un numr mai mare de evenimente
19

tromboembolice (n special accidente vasculare cerebrale i tromboze simptomatice/asimptomatice ale protezei valvulare) i mai multe evenimente de sngerare n cazul administrrii dabigatran etexilat dect n cazul administrrii de warfarin. La pacienii crora li s-a efectuat recent intervenia chirurgical sngerrile majore s-au manifestat predominant sub form de hemoragie pericardic, mai ales la pacieni crora li s-a administrat dabigatran etexilat imediat dup operaia de nlocuire a valvei cu o protez mecanic (de exemplu n ziua a treia) (vezi pct. 4.3) 5.2 Proprieti farmacocinetice

Dup administrare oral, dabigatran etexilat este transformat rapid i complet n dabigatran, care este forma plasmatic activ. Scindarea precursorului dabigatran etexilat, prin hidroliz catalizat de esteraz n principiul activ dabigatran, este reacia metabolic predominant. Biodisponibilitatea absolut a dabigatran dup administrare oral de Pradaxa a fost de 6,5%. Dup administrare oral de Pradaxa la voluntari sntoi, profilul farmacocinetic al dabigatran n plasm este caracterizat de o cretere rapid a concentraiilor plasmatice cu Cmax atins n decurs de 0,5 i 2,0 ore de la administrare. Absorbie Un studiu care a evaluat absorbia postoperatorie a dabigatran etexilat, la 1-3 ore dup operaie, a demonstrat o absorbie relativ lent, fa de cea observat n cazul voluntarilor sntoi, prezentnd un profil concentraie plasmatic timp regulat, fr valori mari ale concentraiilor plasmatice maxime. Concentraia plasmatic maxim este atins dup 6 ore de la administrare,datorit unor factori cum sunt anestezia, pareza gastro-intestinal i efectele chirurgicale independent de forma farmaceutic oral a medicamentului. ntr-un studiu ulterior s-a demonstrat c absorbia lent i ntrziat este de obicei prezent numai n ziua operaiei. n zilele urmtoare absorbia dabigatran este rapid, cu atingerea concentraiile plasmatice maxime la 2 ore de la administrarea medicamentului. Alimentele nu influeneaz biodisponibilitatea dabigatran etexilat, dar ntrzie timpul de atingere a concentraiilor plasmatice maxime cu 2 ore. Biodisponibilitatea dup administrare oral poate fi crescut cu 75 % fa de formularea de referin capsul, cnd granulele sunt administrate fr nveliul de hidroxipropilmetilceluloz (HPMC) al capsulei. Ca urmare, integritatea capsulei de HPMC trebuie pstrat ntotdeauna in utilizarea clinic pentru a evita creterea neintenionat a biodisponibilitii dabigatran etexilat. Prin urmare, pacienii trebuie sftuii s nu deschid capsula i s nghit granulele separat (de exemplu amestecate cu alimente sau buturi) (vezi pct. 4.2). Distribuie S-a observat o legare n proporie mic (34-35%), independent de concentraie, a dabigatran de proteinele plasmatice umane. Volumul de distribuie de 60 70 L al dabigatran depete volumul total de ap din corp, indicnd o distribuie moderat a dabigatran n esuturi. Cmax i aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp au fost proporionale cu doza. Concentraiile plasmatice ale dabigatran prezint o scdere biexponenial cu un timp mediu de njumtire plasmatic prin eliminare de 11 ore la voluntarii sntoi vrstnici. Dup administrarea de doze multiple a fost observat un timp mediu de njumtire plasmatic prin eliminare de 12-14 ore. Timpul de njumtire plasmatic a fost independent de doz. Timpul de njumtire plasmatic este prelungit n caz de insuficien renal, aa cum se observ n tabelului nr. 9. Biotransformare Metabolizarea i excreia dabigatran au fost studiate dup administrarea unei doze intravenoase unice de dabigatran marcat radioactiv la subieci sntoi de sex masculin. Dup o doz intravenoas,
20

radioactivitatea derivat din dabigatran a fost eliminat n special prin urin (85%). n excreiile fecale s-a regsit 6% din doza administrat. 88 94% din radioactivitatea total a dozei administrate a fost regsit n decurs de 168 de ore de la administrarea dozei. Dabigatran este supus conjugrii formnd acilglucuronoconjugai activi farmacologic. Exist patru izomeri poziionali, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O acilglucuronoconjugai, fiecare reprezentnd mai puin de 10% din dabigatran plasmatic total. Urmele altor metabolii au fost detectate numai cu metode analitice foarte sensibile. Dabigatran este eliminat n primul rnd sub form nemodificat n urin, cu o vitez de aproximativ 100 ml/min corespunzatoare ratei de filtrare glomerular. Grupe speciale de pacieni Insuficien renal n studii de faz I expunerea (ASC) la dabigatran dup administrarea oral de Pradaxa este de aproximativ 2,7 ori mai mare la voluntarii cu insuficien renal moderat (ClCr cuprins ntre 30 50 mL/min) fa de cei fr insuficien renal. La un numr mic de voluntari cu insuficien renal sever (ClCr 10 - 30 mL/min), expunerea (ASC) la dabigatran a fost de aproximativ 6 ori mai mare, iar timpul de njumtire plasmatic de aproximativ 2 ori mai lung dect cel observat la o populaie fr insuficien renal (vezi pct. 4.2, 4.3 i 4.4). Tabelul nr. 9: Timpul de njumtire total al dabigatran la subieci sntoi i la subieci cu insuficien renal. Rata de filtrare glomerular (ClCr,) [mL/min] 80 50-< 80 30-< 50 30 Media geometrica (Cros-validare generalizata %; limite) timp de njumtire plasmatic [ore] 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) 15,3 (42,7 %;11,7-34,1) 18,4 (18,5 %;13,3-23,0) 27,2(15,3 %; 21,6-35,0)

Clearance-ul dabigatran prin hemodializ a fost investigat la 7 pacieni cu boal renal n stadiu final (BRSF) fr fibrilaie atrial. Dializa a fost efectuat cu un flux de 700 mL dializat / min pe durata a patru ore i cu o rat a fluxului sanguin fie de 200 mL/min fie de 350-390 mL/min. Aceasta a dus la ndeprtarea a 50 % pn la 60 % din concentraiile plasmatice ale dabigatranului. Cantitatea de medicament eliminat prin dializ este proporional cu fluxul de snge pn la o valoare a acestuia de 300 mL/ min. Aciunea anticoagulant a dabigatran a sczut o dat cu scderea concentraiilor sale plasmatice i relaia farmacocinetic/farmacodinamic nu a fost afectat de procedur. Pacieni vrstnici Studii farmacocinetice specifice de faz I la subieci vrstnici au artat o cretere de 40 pn la 60% a ASC i de peste 25% a Cmax comparativ cu subiecii tineri. Efectul vrstei asupra expunerii la dabigatran a fost confirmat n studiul RE-LY cu o concentraie naintea administrrii urmtoarei doze cu aproximativ 31% mai mare la subieci cu vrsta 75 ani i cu aproximativ 22 % mai mic la subieci cu vrsta < 65 ani comparativ cu subiecii cu vrsta cuprins ntre 65 i 75 ani (vezi pct. 4.2 i 4.4). Insuficien hepatic Nu s-a observat nici o modificare a expunerii la dabigatran la 12 subieci cu insuficien hepatic moderat (Child Pugh B) comparativ cu 12 subieci din grupul de de control (vezi pct. 4.2 i 4.4).

21

Greutate corporal Concentraiile de dabigatran naintea administrrii urmtoarei doze au fost cu aproximativ 20% mai mici la pacienii cu o greutate corporal > 100 kg comparativ cu cei a cror greutate corporal a fost cuprins ntre 50 i 100 kg . Majoritatea subiecilor (80.8 %) s-au ncadrat n categoria 50 kg i < 100 kg i nu au fost identificate diferene evidente (vezi pct. 4.2 i 4.4). Datele disponibile pentru pacieni cu greutate corporal < 50 kg sunt limitate. Sex Expunerea la substana activ la pacienii de sex feminin n studiile de prevenie primar a TEV a fost cu aproximativ 40% pn la 50% mai mare nerecomandndu-se ajustarea dozei. Origine etnic Nu au fost evideniate diferene etnice relevante din punct de vedere clinic ntre pacieni caucazieni, afroamericani, hispanici, japonezi sau chinezi n ceea ce privete farmacocinetica i farmacodinamica dabigatran. Interaciuni farmacocinetice Precursorul dabigatran etexilat i nu dabigatran constituie substratul transportorului de eflux al glicoproteinei P. Ca urmare,a fost investigat administrarea concomitent a inhibitorilor gp P transportoare (amiodaron, verapamil, claritromicin, chinidin, dronedaron, ticagrelor i ketoconazol) i a inductorilor (rifampicin) (vezi pct. 4.2 4.4 i 4.5). Studiile de interaciune in vitro nu au evideniat nici un efect inhibitor sau inductor asupra principalelor izoenzime ale citocromului P450. Acestea s-au confirmat prin studii in vivo la voluntari sntoi, care nu au artat nici o interaciune ntre acest medicament i urmtoarele substane active: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (interaciune cu gp-P transportoare i diclofenac (CYP2C9). 5.3 Date preclinice de siguran

Datele non-clinice nu au evideniat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenionale farmacologice privind evaluarea siguranei, toxicitatea dup doze repetate i genotoxicitatea. Efectele observate n studiile privind toxicitatea dup doze repetate s-au datorat efectului farmacodinamic exagerat al dabigatran. Un efect asupra fertilitii feminine a fost observat sub forma unei scderi a implantrii i a unei creteri a pierderilor preimplantare la 70 mg/kg (de 5 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient). La obolani i iepuri, la doze toxice pentru mame (de 5 pn la 10 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient) a fost observat o scdere a greutii corpului ftului i a viabilitii, mpreun cu o cretere a variaiilor fetale. n studiile pre- i postnatale s-a observat o cretere a mortalitii fetale la doze toxice pentru femele (doz de 4 ori mai mare dect valoarea expunerii plasmatice,observat la pacieni). n studiile toxicologice efectuate pe durata vieii la obolani i oareci nu a fost evideniat un potenial carcinogen al dabigatran pn la doze maxime de 200 mg/kg. 6. 6.1 PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Coninutul capsulei Acid tartric

22

Gum arabic Hipromeloz Dimeticon 350 Talc Hidroxipropilceluloz

Capsula Caragheen Clorur de potasiu Dioxid de titan Indigo carmin (E132) Galben amurg (E110) Hipromeloz Ap purificat Cerneal neagr pentru inscripionare 6.2 Shellac Alcool N-butilic Alcool izopropilic Alcool metilic industrial Oxid negru de fer (E172) Ap purificat Propilenglicol Incompatibiliti

Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate

Blister i flacon: 3 ani Dup prima deschidere a flaconului, medicamentul trebuie utilizat n decurs de 4 luni. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare

Blister A se pstra n ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate Flacon A se pstra n ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. A se pstra flaconul bine nchis. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Cutii din carton coninnd 10 x 1, 30 x 1 sau 60 x 1 capsule n blistere din aluminiu, perforate pentru eliberarea unei uniti dozate. n plus, cutii de carton coninnd 6 blistere de culoare alb (60 x 1), din aluminiu, perforate pentru eliberarea unei uniti dozate. Blisterul este format dintr-o folie de protecie superioar din aluminiu, acoperit cu un strat format din copolimeri de acetat de policlorur de vinil acrilat (PVAC acrilat), care vine n contact cu produsul i o folie de protecie inferioar din aluminiu, acoperit cu un strat format din policlorur de vinil (PVC) care vine n contact cu produsul.

23

Flacon din polipropilen cu capac cu filet cu 60 capsule. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Atunci cnd se scot capsulele de Pradaxa din blister, v rugm s urmai urmtoarele instruciuni: Capsulele trebuie scoase prin desprinderea foliei de pe spatele blisterului Capsulele nu trebuie mpinse prin folia blisterului. Folia de pe spatele blisterului trebuie desprins numai cnd trebuie luat o capsul de Pradaxa

Atunci cnd scoatei o capsul din flacon, v rugm s urmai urmtoarele instruciuni: Capacul se deschide prin mpingere i rsucire.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

8.

EU/1/08/442/001 EU/1/08/442/002 EU/1/08/442/003 EU/1/08/442/004 EU/1/08/442/017 DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

9.

Data primei autorizri: 18 Martie 2008 Data ultimei reinnoiri: 17 Ianuarie 2013

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/

24

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Pradaxa 110 mg capsule COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

2.

Fiecare capsul conine dabigatran etexilat (sub form de mesilat) 110 mg Excipient(i) cu efect cunoscut: Fiecare capsul conine galben amurg (E110) 3 micrograme Pentru lista tuturor excipienilor vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC

Capsul Capsule cu capac opac albastru deschis i corp opac, crem, de mrimea 2, umplute cu granule glbui. Capacul este inscripionat cu simbolul companiei Boehringer Ingelheim, corpul cu R110. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Prevenia primar a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienii aduli care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire complet de old sau o intervenie chirurgical de nlocuire complet a genunchiului. Prevenia accidentelor vasculare cerebrale i a emboliei sistemice la pacieni aduli cu fibrilaie atrial nonvalvular (FANV) ce prezint unul sau mai muli dintre urmtorii factori de risc cum sunt: antecedent de accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitoriu (AIT), vrsta 75 ani, insuficien cardiac, (NYHA II), diabet zaharat, hipertensiune arterial. 4.2 Doze Prevenia tromboembolismului venos (TEV) Pacieni care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire a genunchiului Doza recomandat de Pradaxa este de 220 mg o dat pe zi, administrat sub forma a 2 capsule de 110 mg. Tratamentul oral cu Pradaxa trebuie iniiat cu o singur capsul administrat oral n intervalul de 1 4 ore de la finalizarea interveniei chirurgicale i trebuie continuat cu 2 capsule o dat pe zi, timp de 10 zile. Doze i mod de administrare

25

Pacieni care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire de old Doza recomandat de Pradaxa este de 220 mg o dat pe zi, administrat sub forma a 2 capsule de 110 mg. Tratamentul oral cu Pradaxa trebuie iniiat cu o singur capsul administrat oral n intervalul de 1 4 ore de la terminarea interveniei chirurgicale i trebuie continuat cu 2 capsule o dat pe zi, timp de 2835 zile. Pentru urmtoarele grupuri de pacieni doza zilnic recomandat de Pradaxa este de 150 mg administrat o dat pe zi sub form a 2 capsule de 75 mg: Pacieni cu insuficien renal moderat (clearance-ul creatininei ClCr 30 50 mL/ min[vezi Insuficiena renal (prevenia TEV)] Pacieni crora li se administreaz concomitent verapamil, amiodaron, chinidin [vezi Administrarea concomitent de Pradaxa cu inhibitori slabi spre moderai ai glicoproteinei P (gp-P), adic amiodaron, chinidin sau verapamil (prevenia TEV)] Pacieni cu vrsta de 75 de ani sau peste [ vezi Vrstnici (prevenia TEV)] n ambele tipuri de intervenii chirurgicale, dac nu se realizeaz hemostaza, iniierea tratamentului trebuie amnat. Dac tratamentul nu este iniiat n ziua interveniei chirurgicale, atunci tratamentul trebuie iniiat cu 2 capsule o dat pe zi. Evaluarea funciei renale: La toi pacienii: Funcia renal trebuie evaluat prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) nainte de iniierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienii cu insuficien renal sever (adic ClCr < 30 mL/min) (vezi pct 4.3, 4.4 i 5.2). Pradaxa este contraindicat pacienilor cu insuficien renal sever. Funcia renal trebuie de asemenea evaluat atunci cnd apare suspiciunea de degradare a funciei renale pe parcursul tratamentului (de exemplu: hipovolemie, deshidratare i n cazul administrrii concomitente a anumitor medicamente). Metoda utilizat pentru estimarea funciei renale (ClCr in mL/min) pe parcursul dezvoltrii clinice a Pradaxa a fost metoda Cockgroft-Gault. Formula este urmtarea: Pentru creatinin n mol/L: 1.23 (140-vrsta [ani]) greutate [kg] ( 0.85 pentru femei) creatinin seric [mol/L] Pentru creatinin n mg/dL: (140- vrsta [ani]) greutate [kg] ( 0.85 pentru femei) 72 creatinin seric [mg/dL] Aceast metod este recomandat pentru evaluarea ClCr al pacienilor nainte de nceperea tratamentului i pe parcursul tratamentului cu Pradaxa. Grupe de pacieni Insuficien renal (prevenia TEV) Tratamentul cu Pradaxa la pacieni cu insuficien renal sever (ClCr < 30 mL/min) este contraindicat (vezi pct. 4.3).
26

Experiena clinic este limitat n cazul pacienilor cu insuficien renal moderat (ClCr 30-50 mL/min). Doza recomandat este de 150 mg administrat o dat pe zi sub forma a 2 capsule de 75 mg ( vezi pct. 4.4 i 5.1). Funcia renal trebuie evaluat prin calcularea ClCr nainte de iniierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienii cu insuficien renal sever (de exemplu ClCr < 30 mL/min) ( vezi pct. 4.3, 4.4 i 5.2). n timpul tratamentului funcia renal trebuie s fie evaluat n anumite situaii clinice, atunci cnd se suspecteaz c funcia renal ar putea scdea sau s-ar putea deteriora (cum sunt hipovolemie, deshidratare i n cazul anumitor asocieri de medicamente). Administrare concomitent de Pradaxa cu inhibitori slabi spre moderai ai glicoproteinei P (gp-P), adic amiodaron, chinidin sau verapamil (prevenia TEV) Doza trebuie redus la 150 mg administrat o dat pe zi sub forma a dou capsule de 75 mg Pradaxa zilnic la pacieni tratai concomitent cu dabigatran etexilat i amiodaron, chinidin sau verapamil (vezi pct. 4.4 i 4.5). n aceast situaie Pradaxa si aceste medicamente trebuie administrate concomitent. La pacienii cu insuficien renal moderat crora li s-au administrat concomitent dabigatran etexilat i verapamil trebuie luat n considerare o reducere a dozei de Pradaxa la 75 mg pe zi (vezi pct. .4 i 4.5 Vrstnici (prevenia TEV) La pacienii vrstinici (> 75 ani), experiena clinic este limitat. Aceti pacieni trebuie tratai cu precauie. Doza zilnic recomandat este de 150 mg administrat o dat pe zi sub forma de 2 capsule a 75 mg (vezi pct. 4.4 i 5.1). Deoarece insuficiena renal este mai frecvent la vrstnici (> 75 ani), funcia renal trebuie evaluat prin calcularea ClCr nainte de iniierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienii cu insuficien renal sever (adic ClCr < 30 mL/min). n timpul tratamentului funcia renal trebuie s fie, de asemenea, evaluat n anumite situaii clinice, atunci cnd se suspecteaz c funcia renal poate scdea sau se-poate deteriora (cum sunt hipovolemie, deshidratare i n cazul anumitor asocieri de medicamente) (vezi pct. 4.3, 4.4 i 5.2). Insuficien hepatic (prevenia TEV) Pacienii cu valori serice crescute ale enzimelor hepatice > 2 ori limitasuperioar a valorilor normale (LSVN) au fost exclui din studiile clinice care investigau prevenia tromboembolismului venos (TEV) dup o intervenie chirurgical electiv de nlocuire a oldului sau genunchiului:Nu sunt disponibile date privind administrarea la acest grup de pacieni i, de aceea, administrarea Pradaxa la aceast grup de pacieni nu este recomandat (vezi pct. 4.4 i 5.2). n insuficiena hepatic sau boala hepatic la care se ateapt un impact asupra supravieuirii administrarea este contraindicat (vezi pct.4.3). Greutate (prevenia TEV) Experiena clinic este foarte limitat n cazul pacienilor cu o greutate corporal < 50 kg sau >110 kg la dozele recomandate. Date fiind datele clinice i cinetice disponibile, nu sunt necesare ajustri ale dozei (vezi pct. 5.2), dar se recomand monitorizare clinic atent (vezi pct. 4.4) . Sex (prevenia TEV) Avnd n vedere datele clinice i farmacocinetice, nu este necesar ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

27

Inlocuirea tratamentului (prevenia TEV) De la tratamentul cu Pradaxa la tratamentul anticoagulant parenteral Se recomand pstrarea unui interval de 12 ore ntre administrarea ultimei doze i schimbarea de la tratamentul cu dabigatran exilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5)). De la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la Pradaxa Dabigatran etexilat trebuie administrat cu 0-2 ore anterior momentului administrrii urmtoarei doze de tratament alternativ sau n momentul ntreruperii acestuia n cazul tratamentelor continue (de exemplu heparin nefracionat administrat intravenos (HNF) (vezi pct .4.5). Copii i adolesceni (prevenia TEV) Nu exist date relevante privind utilizarea la copii i adolesceni pentru indicaia: prevenia primar a evenimentelor tromboembolice venoase la pacieni care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire complet a genunchiului. Doze omise (prevenia TEV) Se recomand continuarea administrrii dozelor de dabigatran etexilat rmase la aceeai or n ziua urmtoare. Nu trebuie administrate doze duble pentru a compensa dozele individuale omise. Prevenia AVC i emboliei sistemice la pacieni aduli cu FANV ce prezint unul sau mai muli factori de risc (FA) Doza zilnic recomandat pentru Pradaxa este de 300 mg, administrat sub forma unei capsule de 150 mg de dou ori pe zi. Tratamentul trebuie efectuat pe termen lung. Pentru urmtoarele dou grupuri de pacieni doza zilnic recomandat de Pradaxa este de 220 mg luat sub forma a o capsul de 110 mg de dou ori pe zi: Pacieni cu vrsta de 80 de ani sau peste Pacieni crora li se administreaz concomitent verapamil Pentru urmtoarele grupuri pacieni doza zilnic recomandat de Pradaxa de 330 mg sau 220 mg trebuie aleas pe baza unei evaluri individuale a riscului tromboembolic i a riscului de sngerare: Pacieni cu vrsta cuprins ntre 75i 80 de ani Pacieni cu insuficien renal moderat Pacieni cu gastrit, esofagit sau reflux gastroesofagian Ali pacieni cu risc crescut de sngerare A se vedea mai jos, precum i pct. 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2. n caz de intoleran la dabigatran, pacienii trebuie instruii s consulte imediat medicul pentru a li se modifica tratamentul ctre o opiune terapeutic alternativ acceptabil pentru prevenia AVC i a emboliei sistemice asociat cu fibrilaia atrial.

28

Vrstnici (FA) Pacienilor cu vrsta cuprins ntre 75-80 de ani trebuie s li se administreze o doz zilnic de 300 mg sub forma unei capsule de 150 g de dou ori pe zi. O doz de 220 mg administrat sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi poat fi luat n considerare la nivel individual, la decizia medicului, n cazul n care riscul tromboembolitic este sczut iar riscul de sngerare este crescut (vezi pct.4.4). Pacienilor cu vrsta de 80 de ani sau mai vrst trebuie s li se administreze o doz zilnic de 220 mg sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi datorit riscului sporit de sngerare la aceast categorie de pacieni. Deoarece insuficiena renal este mai frecvent la vrstnici (> 75 ani), funcia renal trebuie evaluat prin calcularea ClCr nainte de iniierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienii cu insuficien renal sever (adic ClCr < 30 ml/min). La pacieni tratai cu Pradaxa, funcia renal trebuie de asemenea evaluat cel puin o dat pe an sau chiar mai frecvent, dup cum este necesar n anumite situaii clinice, atunci cnd se suspecteaz c funcia renal ar putea scdea sau s-ar putea deteriora (cum sunt hipovolemie, deshidratare i n cazul anumitor asocieri de medicamente) (vezi pct. 4.3, 4.4 i 5.2). Pacieni cu risc crescut de sngerare(FA) Pacieni cu risc crescut de sngerare (vezi pct. 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) trebuie atent monitorizai clinic (urmarindu-se semne de sngerare sau anemie). Ajustarea dozelor trebuie decis de ctre medic, urmrindu-se evaluarea potenialului beneficiu sau risc individual, de la pacient la pacient. Un test de coagulare (vezi pct. 4.4) poate fi util la indicarea pacienilor cu risc crescut de sngerare cauzat de expunerea excesiv la dabigatran. Atunci cnd aceast expunere este identificat la pacieni cu risc crescut de sngerare se recomand o doz de 220 g administrat sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi. n momentul apariiei unei sngerri relevante din punct de vedere clinic tratamentul trebuie ntrerupt. La pacienii cu gastrit, esofagit sau reflux gastroesofagian, datorit riscului major de apariie a sngerrilor trebuie avut n vedere administrare dozei de 220 mg sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi (vezi pct. 4.4). Evaluarea funciei renale (FA) La toi pacienii: Funcia renal trebuie evaluat prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) nainte de iniierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienii cu insuficien renal sever (adic ClCr < 30 mL/min) (vezi pct 4.3, 4.4 i 5.2). Pradaxa este contraindicat pacienilor cu insuficien renal sever. Funcia renal trebuie de asemenea evaluat atunci cnd apare suspiciunea de degradare a funciei renale pe parcursul tratamentului (de exemplu: hipovolemie, deshidratare i n cazul administrrii concomitente de anumite medicamente ) Cerine suplimentare la pacieni cu insuficien renal uoar pn la moderat i la pacieni cu vrsta peste 75 ani: Funcia renal trebuie evaluat pe parcursul tratamentului cu Pradaxa cel puin o dat pe an sau mai frecvent, aa cum e necesar n anumite situaii clinice unde exist suspiciunea c funcia renal poate fi afectat sau deteriorat) de exemplu hipovolemie, deshidratare i n cazul administrrii concomitente de anumite medicamente. Metoda utilizat pentru estimarea funciei renale (ClCr in ml/min) pe parcursul dezvoltrii clinice a Pradaxa a fost metoda Cockgroft-Gault. Formula este urmtarea:
29

Pentru creatinin n mol/L: 1.23 (140-vrsta [ani]) greutate [kg] ( 0.85 pentru femei) creatinin seric [mol/L]

Pentru creatinin n mg/dL: (140- vrsta [ani]) greutate [kg] ( 0.85 pentru femei) 72 creatinin seric [mg/dL]

Aceast metod este recomandat pentru evaluarea ClCr al pacienilor nainte de nceperea tratamentului i pe parcursul tratamentului cu Pradaxa. Insuficien renal (FA) La pacieni cu insuficien renal sever (clearance-ul creatininei (ClCr) < 30 mL/min) tratamentul cu Pradaxa este contraindicat (vezi pct. 4.3). La pacieni cu insuficien renal uoar (ClCr 50- 80 mL/min) nu este necesar ajustarea dozei La pacieni cu insuficien renal moderat (CLCr 30-50 mL/min), doza recomandat de Pradaxa este, de asemenea, de 300 mg administrat sub forma unei capsule de 150 mg de dou ori pe zi. Cu toate acestea, la pacieni cu risc crescut de sngerare, trebuie avute n vedere administrarea unei doze reduse de Pradaxa de 220 mg, administat sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi (vezi pct.4.4 i 5.2). La pacieni cu insuficien renal se recomand o monitorizare clinic atent. Funcia renal trebuie evaluat prin calcularea ClCr nainte de iniierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienii cu insuficien renal sever (adic ClCr < 30 mL/min). n timpul tratamentului funcia renal trebuie s fie evaluat n anumite situaii clinice, atunci cnd se suspecteaz c funcia renal ar putea scdea sau deteriora (cum sunt hipovolemie, deshidratare i n cazul anumitor asocieri de medicamente). Administrare concomitent de Pradaxa cu inhibitori slabi spre moderai ai glicoproteinei P (gp-P), de exemplu amiodaron, chinidin sau verapamil(FA) Nu este necesar ajustarea dozei n cazul administrrii concomitente de amiodaron sau chinidin (vezi pct 4.4 i 4.5 i 5.2). Doza trebuie redus la 220 mg administrat sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi la pacienii crora li se administreaz concomitent dabigatran etexilat i verapamil (vezi pct.4.4 i 4.5). n aceast situaie Pradaxa i verapamil trebuie administrate concomitent. Greutate(FA) Avnd n vedere datele clinice i farmacocinetice nu este necesar ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2) dar este recomandat monitorizarea clinic atent a pacienilor cu greutate corporal < 50 kg (vezi pct. 4.4). Sex(FA) Avnd n vedere datele clinice i farmacocinetice nu este necesar ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2)

30

Insuficien hepatic(FA) Pacientii cu o concentraie a enzimelor hepatice de 2 ori mai mare dect dect limita superioar a valorilor normale (LSVN) au fost exclui din studiul care investiga prevenia AVC i a emboliei sistemice asociate cu fibrilaia atrial. Nu exist experien terapeutic la acest subgrup de pacieni i, de aceea, nu este recomandat administrarea Pradaxa (vezi pct. 4.4 i 5.2). n insuficiena hepatic sau boala hepatic la care se ateapt un impact asupra supravieuirii administrarea este contraindicat (vezi pct.4.3) nlocuirea tratamentului(FA) De la tratamentul cu Pradaxa la tratamentul anticoagulant parenteral Se recomand pstrarea unui interval de 12 ore ntre administrarea ultimei doze i schimbarea de la tratamentul cu dabigatran exilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5). De la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la Pradaxa Dabigatran etexilat trebuie administrat cu 0-2 ore anterior momentului administrrii urmtoarei doze de tratament alternativ sau n momentul ntreruperii acestuia n cazul tratamentelor continue (de exemplu heparin nefracionat administrat intravenos (HNF) (vezi pct .4.5). De la tratamentul cu Pradaxa la antagoniti ai vitaminei K (AVK) Se ajusteaz momentul nceperii tratamentului cu antagoniti ai vitaminei K pe baza valorilor ClCr, dup cum urmeaz: ClCr 50 mLmin, se ncepe administrarea AVK cu 3 zile nainte de ntreruperea tratamentului cu dabigatran etexilat ClCr 30-< 50 mL/min,se ncepe administrarea AVK cu 2 zile nainte de ntreruperea tratamentului cu dabigatran etexilat Deoarece Pradaxa poate contribui la o cretere a valorii INR, testele INR nu trebuie efectuate dect dup cel puin dou zile de la oprirea administrrii de Pradaxa. De la tratamentul cu antagoniti ai vitaminei K (AVK) la Pradaxa Tratamentul cu AVK trebuie oprit. Dabigatran etexilat poate fi administrat de indat ce INR (International Normalized Ratio) este < 2.0. Cardioversia (FA) Pacienii pot fi meninui pe tratamentul cu dabigatran etexilat pe parcursul efecturii procedurii de cardioversie. Copii i adolesceni (FA) Indicaia: prevenia AVC i a emboliei sistemice la pacieni cu FANV nu este relevant la copii i adolesceni.

31

Doze omise (FA) O doz omisde dabigatran etexilat poate fi nc administrat ntr-un interval de timp de pna la 6 ore nainte de urmtoarea doz. Dac au mai rmas mai puin de 6 ore nainte de administrarea urmtoarei doze planificate, doza omis nu mai trebuie administrat. Nu trebuie administrate doze duble pentru compensarea dozelor individuale uitate. Mod de administrare (prevenia TEV si FA) Pradaxa poate fi administrat cu sau fr alimente. Pradaxa trebuie nghiit ntreg cu un pahar cu ap, pentru a uura transportul/transferul/trecerea ctre stomac. Pacienii trebuie instruii s nu deschid capsula deoarece acest lucru poate crete riscul de sngerare (vezi pct. 5.2 i 6.6).. 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1. Pacieni cu insuficien renal sever (ClCr < 30 mL/min) (vezi pct. 4.2) Sngerri active semnificative din punct de vedere clinic Leziuni sau afeciuni dac sunt considerate un factor de risc important pentru sngerri majore. Acestea pot include ulceraii gastrointestinale curente sau recente, prezen a neoplasmului malign cu risc crescut de sngerare, leziuni recente la nivelul creierului sau mduvei spinrii , intervenii chirurgicale cerebrale, spinale sau oftalmologice recente, hemoragii intracraniene recente, varice esofagiene prezente sau suspectate, malformaii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intraspinale sau intracerebrale Tratamentul concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu heparine nefracionate (HNF), heparine cu mas molecular mic (enoxaparin, dalteparin, etc) derivai heparinici (fondaparinux etc), anticoagulante orale (warfarin, rivaroxaban, apixaban, etc), cu excepia cazului n care se trece la sau de la tratamentul cu Pradaxa (vezi pct.4.2) sau atunci cnd HNF sunt administrate n dozele necesare pentru a menine funcional cateterul venos central sau cateterul arterial (vezi 4.5). Insuficien hepatic sau boal hepatic la care se ateapt un impact asupra supravieuirii Tratament concomitent cu ketoconazol, ciclosporin, itraconazol i dronedaron cu administrare sistemic (vezi pct. 4.5) Protez valvular cardiac mecanic ce necesit tratament cu anticoagulante (vezi pct.5.1) Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

4.4

Insuficien hepatic Pacienii cu valori serice crescute ale enzimelor hepatice > 2 LSVN au fost exclui din studiile clinice controlate care investigheaz prevenia TEV n urma unei intervenii chirurgicale elective de nlocuire complet a oldului sau genunchiului ca i din studiile care investigheaz prevenia AVC i a emboliei sistemice asociate cu fibrilaia atrial. Nu exist experien clinic la aceast subgrup de pacieni i, prin urmare, administrarea Pradaxa nu este recomandat la aceast categorie de pacieni Risc hemoragic Dabigatran etexilat trebuie utilizat cu precauie afeciunile cu risc crescut de sngerare i n situaii n care se administreaz concomitent medicamente care afecteaz hemostaza prin inhibarea agregrii plachetare. Sngerarea poate apare n locuri diferite pe parcursul tratamentului cu dabigatran etexilat. O scdere inexplicabil a hemoglobinei i/sau a hematocritului sau tensiunii arteriale trebuie s determine investigarea locului la care s-a instalat sngerarea.
32

Factorii de risc, cum sunt scderea funciei renale (30-50 mL/min ClCr), vrsta 75 ani, greutate corporal redus < 50 kg sau medicaie concomitent slab spre moderat inhibitoare a glicoproteinei P (de exemplu amiodaron, chinidin sau verapamil) sunt asociai cu concentraii plasmatice crescute ale dabigatran. (vezi pct. 4.2 , 4.5 i 5.2). Administrarea concomitent de ticagrelor amplific expunerea la dabigatran i poate manifesta interaciuni farmacodinamice, ce pot conduce la un risc crescut de sngerri (vezi pct. 4.5). ntr-un studiu de prevenie a AVC i a emboliei sistemice la pacieni aduli cu FANV, administrarea de dabigatran etexilat a fost asociat cu incidene crescute de sngerri gastrointestinale majore (GI) care au fost semnificative statistic pentru doza de 150 mg dabigatran administrat de dou ori pe zi. Acest risc crescut a fost observat la vrstnici ( 75 ani). Utilizarea acidului acetilsalicilc (AAS), clopidogrel sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) ca i prezena unor afeciuni ca esofagita, gastrita sau refluxul gastroesofagian crete riscul de sngerare GI. La aceti pacieni cu fibrilaie atrial trebuie avut n vedere administrarea unei doze de 220 mg dabigatran sub forma unei capsule de 110 mg administrate zilnic, de dou ori pe zi i trebuie urmate recomandrile privind dozele de la pct. 4.2.Trebuie luat n considerare administrarea de IPP pentru prevenirea sngerrii GI. Riscul de sngerare poate fi crescut la pacientii crora li s-au administrat concomitent inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) sau inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei i norepinefrinei (SNRIs) (vezi pct.4.5). Monitorizarea clinic atent (urmrirea semnelor de sngerare sau anemie) este necesar pe tot parcursul perioadei de tratament, n special dac factorii de risc sunt combinai (vezi pct. 5.1). Tabelul 1 prezint sumar factorii ce pot crete riscul de apariie a hemoragiilor. A se vedea contraindicaiile de la pct. 4.3. Factori farmacodinamici i farmacocinetici Factori care cresc concentraiile plasmatice de dabigatran Vrsta 75 ani Majori: Insuficien renal moderat (ClCr 3050 mL/min) Administrare concomitent de inhibitori ai gpP (unii inhibitori ai gp-P sunt contraindicai, vezi pct.4.3 i 4.5. Minori: Greutate corporal mic (< 50 kg) AAS AINS Clopidogrel SSRIs sau SNRIs Alte medicamente care pot afecta hemostaza Tulburri de coagulare congenitale sau dobndite Trombocitopenie sau tulburri ale funciei plachetare Biopsie recent, traumatism major Endocardit bacterian Esofagit, gastrit i reflux gastroesofagian

Interaciuni farmacodinamice

Afeciuni/proceduri care implic un risc hemoragic deosebit

33

Prezena leziunilor, afeciunilor, procedurilor i /sau tratamentului farmacologic (cum este administrarea de medicamente AINS, SSRI si SNRI, vezi pct. 4.5) cu un risc de sngerare semnificativ crescut necesit o evaluare atent a raportului risc-beneficiu. Pradaxa trebuie administrat numai dac beneficiile depesc riscul de sngerare. n general, administrarea Pradaxa nu necesit monitorizarea de rutin a efectului anticoagulant. Cu toate acestea, msurarea efectului de anticoagulare legat de administrarea de dabigatran poate fi util pentru evitarea expunerii excesive la dabigatran n prezena factorilor de risc adiionali. Testul INR este neconcludent la pacienii crora li se administreaz Pradaxa i au fost raportate creteri fals pozitive ale INR-ului. Din aceast cauz nu trebuie efectuate teste INR. Teste ca timpul de trombin diluat (dTT), timpul de coagulare ecarin (ECT) i testul timpului de tromboplastin parial activat (aPTT) pot furniza informaii utile dar deoarece aceste teste nu sunt standardizate rezultatele lo trebuie interpretate cu precauie (vezi pct 5.1). Tabelul 2 indic acele valori de baz ale rezultate lor testelor ,care pot fi asociate cu un risc crescut de sngerare (vezi pct.5,1): Test(valoarea de baz) Prevenia TEV > 67 Nu exist date > 1,3 Nu trebuie efectuat Indicaie Prevenia AVC i a emboliei sistemice > 200 >3 >2 Nu trebuie efectuat

dTT [ng/mL] ECT [x-ori limita superioar a normalului] aPTT [x-ori limita superioar a normalului] INR

Pacienii care dezvolt insuficien renal acut trebuie s ntrerup tratamentul cu Pradaxa (vezi pct.4.3). Datele disponibile referitoare la pacieni cu greutatea corporal < 50 kg sunt limitate (vezi pct. 5.2). Dac apar sngerri severe, tratamentul trebuie ntrerupt i trebuie investigat sursa sngerrii (vezi pct. 4.9). Medicamentele care pot crete riscul hemoragic nu trebuie administrate concomitent cu sau trebuie administrate cu precauie n asociere cu Pradaxa (vezi pct. 4.5). Utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic Poate fi avut n vedere utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accientului vascular ischemic acut dac pacientul prezint un dTT, ECT sau un aPTT care nu depesc limita superioar a normalului conform limitei de referin locale. Interaciuni cu inductori ai gp- P Este de asteptat ca administrarea concomitent a unor inductori puternici al gp P (precum rifampicin, suntoare (Hypericum perforatum), carbamazepin sau fenitoin). s produc o scdere a concentraiei plasmatice a dabigatran i acest lucru trebuie evitat. (vezi pct. 4.5 i 5.2). Intervenii chirurgicale Pacienii tratai cu dabigatran etexilat supui unor proceduri invazive sau a unor intervenii chirurgicale prezint un risc crescut de apariie a sngerrilor. De aceea, efectuarea interveniilor chirurgicale poate necesita ntreruperea temporar a tratamentului cu dabigatran etexilat.
34

ntreruperea temporar a tratamentului trebuie efectuat cu precauie i este necesar monitorizarea terapiei anticoagulante. La pacieni cu insuficien renal clearance-ul dabigatran poate fi mai prelungit (vezi pct. 5.2). Acest aspect trebuie luat n considerare naintea oricrei proceduri. n astfel de situaii poate fi util efectuarea unui test de coagulare pentru a stabili dac hemostaza este nc afectat (vezi pct. 4.4 i 5.1). Faza preoperatorie Tabelul 3 prezint sumar regulile care trebuie aplicate la ntreruperea tratamentului cu dabigatran nainte de efectuarea unor proceduri chirurgicale sau invazive Funcie renal (ClCr n mL/min) 80 50- < 80 30- < 50 Timp de njumtire (ore) ntreruperea tratamentului cu dabigatran nainte de intervenia chirurgical electiv Risc crescut de sngerare sau Risc normal intervenie chirurgical 2 zile nainte 24 ore nainte 2-3 zile nainte 1-2 zile nainte 4 zile nainte 2-3 zile nainte (> 48 ore)

~ 13 ~ 15 ~ 18

n situaia n care este necesar o intervenie imediat tratamentul cu dabigatran etexilat trebuie ntrerupt temporar. O operaie /intervenie trebuie temporizat, dac este posibil, cu cel puin 12 ore dup administrarea ultimei doze. Dac intervenia chirurgical nu poate fi amnat, riscul de sngerare poate fi crescut. Riscul apariiei sngerrii trebuie evaluat n comparaie cu caracterul urgent al intervenie (pentru cardioversie vezi pct. 4.2). Anestezie rahidian/anestezie epidural/puncie lombar Proceduri precum anestezia rahidian pot necesita funcie hemostatic complet. Riscul apariiei hematoamelor spinale sau epidurale poate fi mai mare n cazul punciilor traumatice sau repetate i prin utilizarea prelungit a cateterelor epidurale. Dup ndepartarea unui cateter, trebuie s treac un interval de cel puin 2 ore nainte de administrarea primei doze de dabigatran etexilat. Aceti pacieni necesit monitorizarea frecvent a semnelor i simptomelor neurologice i a simptomelor unui posibil hematom spinal sau epidural. Faza postoperatorire Administrarea dabigatran etexilat trebuie reluat dup o procedur invaziv sau o intervenie chirurgical imediat ce permite situaia clinic si este restabilit hemostaza adecvat Pacienii cu risc de sngerare sau pacienii cu risc de supraexpunere, n special cei cu insuficien renal moderat (ClCr 30-50 mL/min) trebuie tratai cu pruden (vezi pct. 4.4 i 5.1. Pacieni cu risc crescut de mortalitate operatorie i cu factori de risc intrinseci pentru evenimente tromboembolice Datele privind sigurana i eficacitatea utilizrii dabigatran sunt limitate la aceti pacieni i , ca urmare, acetia trebuie tratai cu pruden. Intervenie chirurgical cauzat de fractura de old Nu exist date disponibile privind administrarea Pradaxa la pacienii care au suferit o intervenie chirurgical pentru fractur de old. Ca urmare, tratamentul nu este recomandat.
35

Infarct miocardic n studiul de faz III RE-LY (vezi pct. 5.1) incidena total a IM a fost de 0,82, 0,81 i 0,64% / an pentru dabigatran etexilat 110 mg administrat de dou ori pe zi, dabigatran etexilat 150 mg administrat de dou ori pe zi i, respectiv warfarin, o cretere a riscului relativ pentru dabigatran de 29 % i 27% comparativ cu warfarina. Indiferent de tratament, cel mai mare risc absolut pentru IM a fost observat la urmtoarele subgrupe de pacieni, cu risc relativ similar : pacieni cu IM n antecedente, pacieni cu vrsta 65 ani i diabet zaharat sau boal arterial coronarian, pacieni cu fracie de ejecie a ventriculului stng < 40%, i pacieni cu insuficien renal moderat. Mai mult, un risc crescut de IM a fost observat la pacieni crora li se administreaz concomitent AAS i clopidogrel sau clopidogrel n monoterapie. Colorani Capsulele de Pradaxa conin colorantul galben amurg (E110), care poate provoca reacii alergice. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Medicamente anticoagulante i antiagregante plachetare Nu exist date sau exist experien limitat n cazul urmtoarelor tratamente care pot crete riscul riscul de apariie a sngerrilor atunci cnd sunt administrate concomitent cu Pradaxa: anticoagulante cum sunt heparine nefracionate (HNF), heparine cu mas molecular mic (HMMM), derivai de heparin (fondaparinux, desirudin), medicamente trombolitice, i antagoniti ai vitaminei K, rivaroxaban sau alte anticoagulante orale (vezi pct. 4.3) i alte medicamente antiagregante plachetare cum sunt antagoniti ai receptorilor GPIIb/IIIa, ticlopidin, prasugrel, ticagrelor, dextran i sulfinpirazon (vezi pct. 4.4). Din datele limitate adunate din faza a III-a a studiului RE-LY la pacieni cu fibrilaie atrial s-a observat c administrarea concomitent a altor anticoagulante orale sau parenterale att cu dabigatran etexilat ct i cu warfarin crete rata sngerrilor majore de aproximativ 2,5 ori, mai ales n situaia n care tratamentul a fost schimbat de pe un anticoagulant pe altul (vezi pct. 4.3). HNF pot fi administrate n doze necesare pentru meninerea unui cateter venos central sau arterial neobliterat (vezi pct. 4.3). Clopidogrel i AAS: Din datele adunate din studiul de faz III RE-LY (vezi pct.5.1) s-a observat c administrarea concomitent de medicamente antiplachetare, AAS sau clopidogrel att cu dabigatran ct i cu warfarin dubleaz rata sngerrilor majore (vezi pct.4.4). Clopidogrel: ntr-un studiu de faz I avnd ca voluntari sntoi aduli tineri de sex masculin, administrarea concomitent de dabigatran etexilat i clopidogrel nu a condus la prelungirea timpului de sngerare capilar comparativ cu administrarea clopidogrel n monoterapie. n plus, ASC,ss i Cmax,ss precum i msurtori ale parametrilor de coagulare referitor la efectul dabigatran sau inhibarea agregrii plachetare ca urmare a efectului clopidogrel au rmas nemodificate esenial comparativ cu tratamentul combinat i respectiv cu monoterapia.Cu o doz de iniiere de 300 mg sau 600 mg clopidogrel, ASC,ss i Cmax,ss dabigatran au fost crescute cu aproximativ 30-40 % (vezi pct. 4.4) (vezi i subpunctul referitor la AAS de mai jos). AAS: Efectul administrrii concomitente a dabigatran etexilat i AAS asupra riscului de sngerare a fost studiat la pacieni cu fibrilaie atrial n cadrul unui studiu de faz II n care a fost aplicat administrarea concomitent randomizat a AAS. Pe baza analizelor de regresie logistic, administrarea concomitent de AAS i 150 mg dabigatran etexilat de dou ori pe zi poate crete riscul de sngerare de la 12 % la 18 % i 24 % cu 81 mg i respectiv 325 mg AAS (vezi pct. 4.4).

36

AINS: AINS administrate perioperator pe termen scurt n scop analgezic nu au demonstrat a fi asociate cu un risc hemoragic crescut atunci cnd au fost administrate concomitent cu dabigatran etexilat. Atunci cnd au fost utilizate cronic n cadrul studiului RE-LY, AINS au crescut riscul de sngerare cu aproximativ 50% att pentru dabigatran etexilat ct i pentru warfarin. De aceea, din cauza riscului crescut de hemoragie, n special la AINS cu timp de njumtire prin eliminare > 12 ore, se recomand monitorizarea atent a semnelor de sngerare (vezi pct. 4.4). HMMM: Administrarea concomitent a HMMM, cum sunt de exemplu, enoxaparin i dabigatran nu a fost investigat n mod specific. Dup trecerea de la tratamentul de 3 zile cu o doz unic de 40 mg enoxaparin pe zi, administrat subcutanat, la 24 ore dup administrarea ultimei doze de enoxaparin expunerea la dabigatran a fost uor mai sczut dect dup administrarea n monoterapie a dabigatran etexilat (doz unic zilnic de 220 mg). Dup administrarea dabigatran etexilat cu un tratament prealabil cu enoxaparin a fost observat o activitate anti-FXa/FIIa mai accentuat comparativ cu cea observat dup tratamentul cu dabigatran etexilat n monoterapie. Se consider c acest lucru se datoreaz efectului de carry-over al tratamentului cu enoxaparin i este considerat nesemnificativ din punct de vedere clinic. Alte teste de anticoagulare legate de tratamentul cu dabigatran nu au fost modificate semnificativ de tratamentul prealabil cu enoxaparin. Interaciuni legate de dabigatran etexilat i de profilul metabolic al dabigatran Dabigatran etexilat i dabigatran nu sunt metabolizate de sistemul enzimatic al citocromului P450 i nu are efecte in vitro asupra izoenzimelor citocromului uman P450. Prin urmare, nu se ateapt interaciuni legate de medicament n cazul dabigatran. Interaciuni privind transportorul Inhibitori ai gp P Dabigatran etexilat este un substrat pentru transportorul de eflux gp-P. Se ateapt ca administrarea concomitent de inhibitori ai gp-P (de exemplu amiodaron, verapamil, chinidin, ketoconazol, dronedaron, claritromicin i ticagrelor) s produc o cretere a concentraiilor plasmatice de dabigatran. n cazul n care nu este menionat altfel, n cazul administrrii concomitente a dabigatran etexilat cu inhibitori puternici ai gp-P este necesar monitorizare clinic atent (n vedere decelrii semnelor de sngerare sau anemie). Efectuarea unui test de coagulare ajut la identificarea pacienilor cu risc crescut de sngerare ca urmare a expunerii crescute la dabigatran. (vezi pct. 4.2, 4.4 i 5.1). Urmtorii inhibitori puternici ai gp P sunt contraindicai: ketoconazol administrat sistemic, ciclosporin, itraconazol i dronedaron (vezi pct.4.3). Administrarea concomitent cu tacrolimus nu este recomadat. Administrarea altor inhibitorilor slabi spre moderati ai gp P (de exemplu amiodaron, posaconazol, chinidin, verapamil i ticagrelor) trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.2 i 4.4). Ketoconazol: Administrarea de ketoconazol crete valorile totale ale ASC0- i Cmax cu 138 % pentru dabigatran i, respectiv, 135 %, dup o doz oral unic zilnic de 400 mg, i cu 153% i respectiv 149% dup doze orale repetate de 400 mg o dat pe zi.. Timpul pn la atingerea concentraiei maxime, timpul de njumtire plasmatic prin eliminare i timpul mediu de remanen nu au fost influenate de ketoconazol (vezi pct. 4.4). Tratamentul concomitent cu ketoconazol cu administrare sistemic este contraindicat (vezi pct. 4.3). Dronedaron: Atunci cnd dabigatran etexilat i dronedaron sunt administrate n acelai timp, valorile ASC0- i Cmax ale dabigatranului total cresc de aproximativ 2,4 ori, respectiv de 2,3 ori ori (+136 % i 125 %), dup mai multe administrri de doze de dronedaron 400 mg de dou ori pe zi, i de 2, 1 ori, respectiv 1,9 ori (+114 % i 87 %), dup administrarea unei doze unice de dronedaron 400 mg. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare i clearance-ul renal al dabigatran nu au fost influenate de
37

dronedaron. Atunci cnd, la 2 ore dup dabigatran etexilatau fost administrate o doz unic i mai multe doze de dronedaron, valorile ASC0- ale dabigatran au crescut de 1,3-ori, i, respectiv de 1,6-ori. Administrarea concomitent de dronedaron este contraindicat. Amiodaron: Cnd Pradaxa a fost administrat n asociere cu o doz oral unic de amiodaron 600 mg, procentul i viteza de absorbie a amiodaronei i a metabolitului su activ, DEA nu au fost modificate semnificativ. ASC i Cmax ale dabigatran au fost crescute cu aproximativ 60%, respectiv 50%. Mecanismul acestei interaciuni nu a fost complet clarificat. Avnd n vedere timpul lung de njumtire plasmatic al amiodaronei, posibilitatea unei interaciuni cu alte medicamente poate exista cteva saptmni dup ntreruperea administrrii amiodaronei (vezi pct. 4.2 i 4.4). La pacienii tratai pentru prevenia TEV dup intervenia chirurgical de nlocuire a oldului sau a genunchiului doza trebuie redus la 150 mg Pradaxa administrat n priz unic sub forma a 2 capsule de 75 mg Pradaxa dac acetia sunt tratai concomitent cu dabigatran etexilat i amiodaron (vezi pct. 4.2). Se recomand monitorizarea clinic atent, mai ales a apariiei sngerrilor, dac dabigatran este combinat cu amiodaron n special la pacieni cu insuficien renal uoar spre moderat. Chinidina: Chinidina a fost administrat n doze de 200 mg la interval de dou ore pn la o doz total de 1000 mg. Dabigatran etexilat a fost administrat de dou ori pe zi timp de trei zile consecutiv, n cea dea treia zi cu sau fr chinidin. La administrarea concomitent a chinidinei, parametrii ASC i Cmax au crescut n medie cu 53 % i respectiv 56 % (vezi pct. 4.2 i 4.4). La pacienii tratai pentru prevenia TEV dup intervenia chirurgical de nlocuire a oldului sau genunchiului doza trebuie redus la 150 mg Pradaxa administrat n priz unic sub forma a 2 capsule de 75 mg Pradaxa dac acetia sunt trataiconcomitent cu dabigatran etexilat i chinidin (vezi pct. 4.2). Se recomand monitorizarea clinic atent atunci cnd dabigatran etexilat este administrat concomitent cu chinidin i n special n cazul apariiei sngerrilor, mai ales la pacieni cu insuficien renal uoar pn la moderat. Verapamil: Cnd dabigatran etexilat (150 mg) a fost administrat concomitent pe cale oral n asociere cu verapamil, Cmax i ASC a dabigatran au fost crescute dar amplitudinea acestor modificri difer n funcie de momentul administrrii i forma farmaceutic de verapamil (vezi pct. 4.2 i 4.4). Cea mai mare cretere semnificativ a expunerii la dabigatran a fost observat o dat cu prima doz de verapamil cu eliberare imediat administrat cu o or nainte de administrarea dabigatran etexilat (creterea Cmax cu aproximativ 180 % i a ASC cu aproximativ 150 %). Efectul a fost progresiv descresctor odat cu administrarea unei forme cu eliberare prelungit (creterea Cmax cu aproximativ 90 % i a ASC cu aproximativ 70 %) sau administrarea mai multor doze de verapamil (creterea Cmax cu aproximativ 60 % i a ASC cu aproximativ 50 %). Ca urmare, se impune monitorizarea clinic atent (urmrirea apariiei semnelor de sngerare sau anemie) la pacienii crora le este administrat dabigatran concomitent cu verapamil. La pacienii cu funcia renal normal dup intervenia chirurgical de nlocuire a oldului sau genunchiului, n cazul administrrii concomitente de dabigatran etexilat i verapamil, doza de Pradaxa trebuie redus la 150 mg pe zi administrat n priz unic sub forma a 2 capsule de 75 mg. La pacienii cu insuficien renal moderat trebuie avut n vedere o reducere a dozei de Pradaxa la 75 mg pe zi, n cazul administrrii concomitente de dabigatran etexilat i verapamil (vezi pct. 4.2 i 4.4). La pacienii cu FANV tratai pentru prevenia AVC i a emboliei sistemice crora li s-a administrat concomitent dabigatran etexilat i verapamil, doza de Pradaxa trebuie redus la 220 mg administrate sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi (vezi pct. 4.2). Se recomand monitorizarea clinic atent, mai ales a apariiei sngerrilor, atunci cnd dabigatran etexilat este administrat concomitent cu verapamil i n special n cazul apariiei sngerrii, mai ales la pacienii cu insuficien renal uoar pn la moderat.
38

Nu a fost observat nici o interaciune senmnificativ la administrarea verapamil n interval de 2 ore dup ingestia dabigatran etexilat (creterea Cmax cu aproximativ 10 % i a ASC cu aproximativ 20 %). Acest lucru se explic prin absorbia complet a dabigatran dup 2 ore (vezi pct. 4.4). Claritromicin: La administrarea concomitent de claritromicin (500 mg de dou ori pe zi) i dabigatran etexilat la voluntari sntoi a fost observat o cretere a ASC de aproximativ 19 % i a Cmax cu aproximativ 15 % fr relevan din punct de vedere al siguranei clinice. Cu toate acestea, la pacienii tratai cu dabigatran administrat concomitant cu claritromicin nu poate fi exclus existena unei interaciuni relevante clinic. Ca urmare se recomand o monitorizare atent atunci cnd dabigatran etexilat este administrat concomitant cu claritromicina i mai ales n cazul apariiei sngerrilor, n special la pacienii cu cu insuficien renal uoar pn la moderat. Ticagrelor: La administrarea concomitent a unei doze unice de 75 mg dabigatran etexilat cu o doz de ncrcare de 180 mg ticagrelor, ASC i Cmax ale dabigatran au crescut de 1,73 ori i respectiv 1,95 ori (+73% i 95%). Dup administrarea de doze multiple de ticagrelor 90 mg de dou ori pe zi expunerea la dabigatran a crescut de 1,56 ori i respectiv 1,46 ori (+56% i 46%) pentru Cmax si ASC. Urmtorii inhibitori ai gp P nu au fost studiai clinic dar din studiile in vitro rezult un efect similar cu al ketoconazol i de aceea administrarea lor concomitent cu Pradaxa nu este recomandat: itraconazol, i ciclosporina, care sunt contraindicate (vezi pct.4.3). A fost evideniat c tacrolimus are in vitro un efect inhibitor asupra gp-P similar cu itraconazolul i ciclosporina. Dabigatran etexilat nu a fost studiat din punct de vedere clinic mpreun cu tacrolimus. Cu toate acestea, datele clinice limitate cu un alt substrat al gp-P (everolimus) sugereaz c efectul inhibitor al tacrolimus este mai slab dect acela observat la inhibitorii puternici ai gp-P. Pe baza acestor date administrarea concomitent cu tacrolimus nu este recomandat. Posaconazol are, de asemenea, efect inhibitor asupra gp-P pn la un punct dar acest aspect nu a fost studiat clinic. Administrarea concomitent a Pradaxa cu posaconazol trebuie fcut cu pruden. Inductori ai gp- P: Se asteapt ca administrarea concomitent a inductorilor puternici ai gp-P (cum sunt rifampicina, suntoarea (Hypericum perforatum), carbamazepina sau fenitoina) s reduc concentraia plasmatic a dabigatran, iar acest lucru trebuie evitat (vezi pct. 4.4 i 5.2). Rifampicina: Dozarea prealabil a inductorului testat rifampicin la doze de 600 mg o dat pe zi pentru o perioad de 7 zile a sczut concentraia maxim a dabigatran i expunerea total cu 65,5 % i respectiv 67 %. Efectul inductor a fost asczut rezultnd o expunere la dabigatran apropiat de cea de referin dup ziua a 7-a de la ntreruperea tratamentului cu rifampicin. Nu a fost observat nici o cretere ulterioar a biodisponibilitii dup nc 7 zile de la ntreruperea tratamentului Alte medicamente care afecteaz gp-P Inhibitorii de proteaz incluznd ritonvir i combinaiile sale cu ali inhibitori de proteaz influeneaz gp P (fie efect inhibitor, fie efect inductor). Aciunea acestora nu a fost studiat i, ca urmare, nu se recomand administrarea lor concomitent cu Pradaxa. Substratul gp-P Digoxin: Cnd Pradaxa a fost administrat concomitent cu digoxin, ntr-un studiu efectuat la 24 de subieci snatoi, nu s-au observat modificri clinice relevante n expunerea la dabigatran.
39

Administrarea concomitent de inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) sau inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei i norepinefrinei (SNRIs) n cadrul studiului RE-LY administrarea concomitent de inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) i inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei i norepinefrinei (SNRIs) crete riscul de apariie a sngerrilor la toate grupurile de tratament. pH-ul gastric Pantoprazol: Cnd Pradaxa a fost administrat concomitent cu pantoprazol, s-a observat o scdere de aproximativ 30% a ariei de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp. n studiile clinice, pantoprazol i ali inhibitori ai pompei de protoni (IPP) au fost administrai concomitent cu Pradaxa, iar acest tratament cu IPP nu a prut s reduc eficacitatea Pradaxa. Ranitidin: Administrarea ranitidinei concomitent cu Pradaxa nu a avut niciun efect clinic relevant asupra gradului de absorbie a dabigatran 4.6 Fertilitate, sarcina i alptarea

Femei n perioada fertil/ Contracepia la brbai i femei Femeile aflate n perioada fertil trebuie s evite sarcina pe durata tratamentului cu dabigatran etexilat Sarcina Exist un volum limitat de date privind utilizarea Pradaxa la femeile gravide. Studiile la animale au evideniat efecte toxice asupra funciei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenial pentru om este necunoscut. Pradaxa nu trebuie utilizat ntimpul sarcinii dect n cazul n care este absolut necesar. Alptarea Nu exist date clinice privind efectul dabigatran asupra nou nscuilor pe durata alptrii. Pe toat durata tratamentului cu Pradaxa se va ntrerupe alptarea. Fertilitate Nu exist date disponibile la om. n studiile efectuate la animale privind efectele asupra fertilitii la femele a fost observat o scdere a implantrilor i o cretere a pierderii preimplantate la doze de 70 mg/kg (reprezentnd o expunere plasmatic de 5 ori mai mare dect expunerea la pacieni). Nu au fost observate alte efecte asupra fertilitii la femele. Nu s-a observat niciun efect asupra fertilitii la masculi. La doze maternotoxice (reprezentnd o expunere plasmatic de 5-10 ori mai mare dect expunerea la pacieni) a fost observat o scdere a masei corporale fetale i a viabilitii embriofetale precum i o cretere a malformaiilor fetale la obolani i iepuri. n studiile pre- i postnatale a fost observat o cretere a mortalitii fetale la doze care au fost toxice pentru femelele gestante (o doz corespunztoare unui nivel de expunere plasmatic de 4 ori mai mare dect expunerea la pacieni)).

40

4.7

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Pradaxa nu are efect sau are un efect neglijabil asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje 4.8 Reacii adverse

Sumarul profilului de siguran n 6 studii controlate activ, privind prevenia TEV, au fost tratai un total de 10.795 pacieni, cu cel puin o doz din medicamentul studiat. Dintre acetia, 6684 au fost tratai cu Pradaxa 150 mg sau 220 mg pe zi. ntr-un studiu pivot care a investigat prevenia AVC i a emboliei sistemice la pacieni cu fibrilaie atrial, un total de 12,042 pacieni au fost tratai cu dabigatran etexilat. Dintre acetia, 6059 au fost tratai cu 150 mg dabigatran etexilat de dou ori pe zi, n timp ce 5983 pacieni au fost tratai cu doze de 110 mg de dou ori pe zi. n total, aproximativ 9% dintre pacienii tratai pentru intervenii elective de nlocuire a oldului sau genunchiului (tratament de scurt durat, pn la 42 zile) i 22% dintre pacienii cu fibrilaie atrial tratai pentru prevenia AVC i a emboliei sistemice (tratament de lung durat, pn la 3 ani) au manifestat reacii adverse.. Cele mai frecvent raportate reacii adverse sunt sngerrile, aprnd n total la aproximativ 14% dintre pacienii tratai pentru o perioad scurt de timp pentru intervenii elective de nlocuire a oldului sau genunchiului i 16,5% au aprut la pacieni cu fibrilaie atrial tratai pentru prevenia AVC i a emboliei sistemice. Deoarece grupurile de pacieni tratai pentru cele dou indicaii nu sunt comparabile iar evenimentele hemoragice sunt distribuite n cteva clase de aparate, sisteme i organe (ASO), descrierile sumare ale sngerrilor majore sau de orice fel sunt prezentate mai jos n tabelele 5 i 6 separat pe indicaie. . Dei avnd frecven redus n studiile clinice, pot s apar sngerri majore sau severe i, indiferent de locul sngerrii, pot avea ca rezultat invaliditate, evenimente care pun viaa n pericol sau chiar deces. Lista n format tabelar a reaciilor adverse Tabelul 4 prezint reaciile adverse identificate n studiile de prevenie primar a TEV dup operaii de nlocuire a oldului sau genunchiului i prevenia evenimentelor tromboembolitice i emboliei sistemice la pacieni cu fibrilaie atrial clasificate pe aparate, sisteme i organe (ASO) i n funcie de frecven, folosind urmtoarea convenie: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 i <1/10), mai puin frecvente (1/1000 i <1/100), rare (1/10000 i <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). ASO / termen preferat Prevenia primar a TEV dup intervenii chirurgicale de nlocuire a oldului sau genunchiului Mai puin frecvente Frecvente Rare Mai puin frecvente
41

Prevenia AVC i a emboliei sistemice la pacieni cu fibrilaie atrial

Tulburri hematologice i limfatice Anemie Hemoglobin sczut Trombocitopenie Valoare sczut a hematocritului

Frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Rare

Tulburri ale sistemului imunitar Hipersensibilitate la medicament Mai puin frecvente Erupie cutanat tranzitorie Rare Prurit Rare Reactii anafilactice Rare Angioedem Rare Urticarie Rare Bronhospasm Cu frecven necunoscut Tulburri ale sistemului nervos Hemoragie intracranian Rare Tulburri vasculare Hematom Mai puin frecvente Hemoragie Rare Hemoragie a plgii Mai puin frecvente Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale Epistaxis Mai puin frecvente Hemoptizie Rare Tulburri gastrointestinale Hemoragie gastrointestinal Mai puin frecvente Durere abdominal Rare Diaree Mai puin frecvente Dispepsie Rare Grea Mai puin frecvente Rectoragie Mai puin frecvente Hemoragie hemoroidal Mai puin frecvente Ulcer gastrointestinal, inclusiv Rare ulcer esofagian Gastroesofagit Rare Boal de reflux gastro-esofagian Rare Vrsturi Mai puin frecvente Disfagie Rare Tulburri hepatobiliare Funcie hepatic modificat / Frecvente Valori anormale ale testelor funciei hepatice Concentraii plasmatice crescute Mai puin frecvente ale alaninaminotransferazei Concentraii plasmatice crescute Mai puin frecvente ale aspartataminotransferazei Concentraii plasmatice crescute Mai puin frecvente a enzimelor hepatice Hiperbilirubinemie Mai puin frecvente Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Hemoragie cutanat Mai puin frecvente Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv Hemartroz Mai puin frecvente Tulburri renale i ale cilor urinare Hemoragie genito- urologic Mai puin frecvente inclusiv hematurie Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Hemoragie la locul injectrii Rare
42

Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Rare Rare Rare Cu frecven necunoscut Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Frecvente Mai puin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Rare Rare Frecvente Rare Frecvente

Rare

Hemoragie la locul inseriei Rare cateterului Secreie sanguinolent Rare Leziuni, intoxicaii i complicaii legate de procedurile utilizate Hemoragie traumatic Mai puin frecvente Hemoragie la locul inciziei Rare Hematom post-procedural Mai puin frecvente Hemoragie post-procedural Mai puin frecvente Anemie postoperatorie Rare Anemie postoperatorie Mai puin frecvente Secreie post-procedural Frecvente Proceduri medicale i chirurgicale Drenaj al plgii Rare Drenaj post-procedural Rare Prevenia TEV Sngerri

Rare Rare Rare -

Tabelul 5 indic numrul (%) de pacieni la care a aprut reacia advers sngerri pe parcursul tratamentului de prevenie a TEV n dou studii clinice pivotale, conform dozelor administrate. Dabigatran etexilat 150 mg o dat pe zi N (%) 1.866 (100,0) 24 (1,3) 258 (13,8) Dabigatran etexilat 220 mg o dat pe zi N (%) 1.825 (100,0) 33 (1,8) 251 (13,8) Enoxaparin N (%) 1.848 (100,0) 27 (1,5) 247 (13,4)

Tratai Sngerri majore Orice tip de sngerare

Definiia reaciei adverse de sngerri majore n cadrul studiilor RE-NOVATE i RE-MODEL a fost urmtoarea: sngerri letale sngerare clinic manifest n exces fa de ateptri i asociat cu scderea concentraiei de hemoglobin cu 20 g/L (care corespunde la 1,24 mmol/L) sngerare clinic manifest n exces fa de ateptri i care a necesitat transfuzia a 2 uniti de mas eritrocitar sau snge integral sngerri retropritoneale, intracraniene, intraoculare sau intraspinale simptomatice sngerri ce necesit ntreruperea tratamentului sngerri ce necesit o nou operaie

Au fost necesare investigatii obiective pentru o sngerare retroperitoneal (ecogografie sau tomografie computerizat (CT) i pentru o sngerare intracranian i intraspinal (CT sau RMN).

43

Prevenia AVC i a emboliei sistemice la pacieni aduli cu FANV cu unul sau mai muli factori de risc Sngerri Tabelul 6 prezint evenimente hemoragice mprite n sngerri majore i orice tip de sngerri n studiul pivot care a evaluat prevenia AVC i a emboliei sistemice la pacieni aduli cu fibrilaie atrial. Dabigatran etexilat 110 mg de dou ori/zi 6.015 342 (2,87 %) 27 (0,23 %) 134 (1,14 %) 23 (0,19 %) 1.566 (13,16 %) 1.754 (14,74 %) Dabigatran etexilat 150 mg de dou ori/zi 6.076 399 (3,32 %) 38 (0,32 %) 186 (1,57 %) 28 (0,23 %) 1.787 (14,85%) 1.993 (16,56 %) Warfarin 6.022 421 (3,57 %) 90 (0,76 %) 125 (1,07 %) 39 (0,33 %) 1,931 (16,37%) 2,166 (18,37 %)

Subieci randomizai Sngerri majore Sngerri intracraniene Sngerri GI Sngerri letale Sngerri minore Orice tip de sngerare

Sngerrile majore au fost clasificate astfel nct s satisfac unul sau mai multe dintre urmtoarele criterii: Sngerri asociate cu o scdere a hemoglobinei de cel puin 20 g/L sau care conduc la o transfuzie cu cel puin 2 uniti mas eritrocitar sau snge integral. Sngerri simptomatice n zone sau organe critice: intraoculare, intracraniene, intraspinale sau intramusculare cu sindrom de compartiment, sngerri retroperitoneale, sngerri intraarticulare sau sngerri pericardice. Sngerrile majore au fost clasificate ca punnd n pericol viaa dac satisfac unul sau mai multe din urmtoarele criterii: Sngerri letale: sngerri intracraniene simptomatice, scderea hemoglobinei cu cel puin 50 g/l; transfuzii cu cel puin 4 uniti de mas eritrocitar sau snge integral; o sngerare asociat cu hipotensiune arterial ce necesit utilizarea de medicamente inotrope administrate intravenos; o sngerare ce necesit intervenie chirurgical. Subiecii repartizai randomizat pentru a li se administra debigatran etexilat 110 mg de dou ori pe zi sau 150 mg de dou ori pe zi au prezentat un risc semnificativ mai mic de sngerri care pun viaa n pericol i sngerri intracraniene comparativ cu warfarina [p < 0,05]. Ambele concentraii de dabigatran etexilat au avut, de asemenea, o inciden a sngerrilor statistic semnificativ mai mic. Subiecii repartizai randomizat pentru a li se administra dabigatran etexilat 110 mg de dou ori pe zi au prezentat un risc de sngerri majore semnificativ mai mic comparativ cu pacienii tratai cu warfarin (risc relativ 0,80 [p=0,0026]). Subiecii repartizai randomizat pentru a li se administra dabigatran etexilat 150 mg de dou ori pe zi au prezentat un risc semnificativ mai mare de sngerri GI majore comparativ cu cei tratai cu warfarin (risc relativ 1,47 [p=0,0008]. Acest efect a fost observat n special la pacienii cu vrsta 75 ani. Beneficiul clinic al dabigatran n ceea ce privete prevenia AVC i a emboliei sistemice i scderea riscului de HIC comparativ cu warfarina este meninut la fiecrei subgrupe de pacieni, de exemplu insuficien renal, vrst, utilizarea concomitent de medicamente precum agenii antiplachetari sau inhibitorii gp-P. n timp ce anumite subgrupe de pacieni prezint risc crescut de sngerri majore atunci cnd li se administreaz un medicament anticoagulant, riscul hemoragic suplimentar pentru dabigatran se datoreaz hemoragiilor GI, care apar de obicei dup primele 3-6 luni de la iniierea tratamentului cu dabigatran etexilat

44

Infarct miocardic n cadrul studiului RE-LY, incidena anual a infarctului miocardic pentru dabigatran etexilat a crescut comparativ cu warfarina de la 0,64 %(warfarin) la 0,82 % (dabigatran etexilat 110 mg de dou ori pe zi) / 0,81 % (dabigatran etexilat 150 mg de dou ori pe zi) (vezi pct.5.1) Raportarea reaciilor adverse suspectate Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V. 4.9 Supradozaj

Doze de dabigatran etexilat mai mari dect cele recomandate expun pacientul unui risc crescut de sngerare. n cazul unei suspiciuni de supradozaj testele de coagulare pot ajuta la determinarea riscului de hemoragie (vezi pct.4.4 i 5.1). Un test cantitativ calibrat dTT sau msurtori repetate ale dTT permit previziuni asupra momentului la care vor fi atinse anumite concentraii ale dabigatran (vezi pct. 5.1) i de asemenea n cazul n care au fost iniiate msuri suplimentare, de exemplu dializ. Anticoagularea n exces poate necesita ntreruperea tratamentului cu Pradaxa. Nu exist antidot pentru dabigatran. n cazul apariiei complicaiilor hemoragice, tratamentul trebuie ntrerupt i trebuie investigat sursa sngerrii. Deoarece dabigatran este excretat predominant pe cale renal, trebuie meninut o diurez adecvat. Se va avea n vedere iniierea tratamentului corespunztor, respectiv hemostaza chirurgical i nlocuirea volumului de snge pierdut la recomandarea medicului prescriptor. Trebuie luate n considerare concentrate complexe de protrombin activat (de exemplu FEIBA) sau Factor VIIa recombinant sau concentrate de factori de coagulare II, IX sau X. Exist unele dovezi experimentale care susin rolul acestor medicamente n inversarea activitii anticoagulante a dabigatranului, ns datele despre utilitatea in practica clinic i despre riscul posibil de reapariie a trombembolismului sunt limitate. Testele de coagulare pot deveni nesigure dup administrarea medicamentelor sugerate. Se recomand atenie la interpretarea acestor teste. Trebuie luat n considerare administrarea de concentrate plachetare n cazul prezenei trombocitopeniei sau a utilizrii medicamentelor antiplachetare cu aciune lung. Toate tratamentele simptomatice trebuie administrate doar la recomandarea medicului. n cazul unor sngerri majore, n funcie de disponibilitatea local, trebuie avut n vedere adresarea ctre un expert n coagulare. Deoarece legarea de proteinele de transport este sczut, dabigatran poate fi dializat; n studiile clinice exist experien clinic limitat care s demonstreze utilitatea acestei proceduri (vezi pct.5.2).

45

5. 5.1

PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: antitrombotic, inhibitori direci de trombin, codul ATC: B01AE07 Mecanism de aciune Dabigatran etexilat este o mic molecul promedicamentoas care nu prezint nici o activitate farmacologic. Dup administrarea oral, dabigatran etexilat este absorbit rapid i transformat n dabigatran prin hidroliz catalizat de esteraz n plasm i n ficat. Dabigatran este un inhibitor puternic, competitiv, direct reversibil de trombin i este principiul activ principal n plasm. Deoarece trombina (proteaza seric) permite conversia fibrinogenului n fibrin n timpul procesului de coagulare n cascad, inhibarea acesteia previne dezvoltarea trombilor. Dabigatran inhib de asemenea trombina liber, trombina legat de fibrin i agregarea plachetar indus de trombin. Efecte farmacodinamice Studiile in-vivo i ex-vivo, la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotic i activitatea anticoagulant a dabigatran dup administrare intravenoas i a dabigatran etexilat dup administrare oral, n diferite modele de tromboz la animale. Exist o corelaie clar ntre concentraia plasmatic a dabigatran i mrimea efectului anticoagulant, bazat pe studii de faz II. Dabigatran prelungete timpul de trombin (TT), ECTi aPTT. Testul calibrat al timpului de trombin diluat (dTT) furnizeaz o estimare a concentraiilor plasmatice ale dabigatran care pot fi comparate cu concentraiile plasmatice ale dabigatran ateptate. Testul ECT poate oferi o msur direct a activitii inhibitorilor direci ai trombinei. Testul aPTT este larg disponibil i ofer o indicaie aproximativ a intensitii anticoagulrii obinut dup utilizarea dabigatran. Cu toate acestea testul aPTT are o sensibilitate limitat i nu este recomandat pentru o cuantificare precis a efectului coagulant, mai ales n cazul concentraiilor plasmatice mari de dabigatran. Valorile crescute ale aPTT trebuie interpretate cu precauie. n general, se poate presupune c aceste msurtori ale activitii anticoagulante pot reflecta concentraiile plasmatice de dabigatran i pot fi orientative pentru evaluarea riscului de sngerare, de exemplu depirea percentilei 90 a concentraiilor plasmatice minime de dabigatran sau un test de coagulare, cum este aPTT msurat la nivel minim sunt considerate a fi asociate cu un risc crescut de sngerare Prevenia TEV Media geometric a concentraiei plasmatice maxime a dabigatran la starea de echilibru (dup 3 zile), msurat la aproximativ 2 ore dup administrarea 220 mg dabigatran etexilat, a fost de 70,8 ng/mL,cu limite cuprinse ntre 35 162 ng/mL (a 25-a 75-a percentil). Media geometric a concentraiei plasmatice minime de dabigatran, msurat la sfritul intervalului de dozare (de exemplu la 24 ore dup o doz de 220 mg dabigatran) a fost n medie de 22,0 ng/mL, cu limite cuprinse ntre 13-37,5 ng/mL (a 25-a 75-a percentil). La pacieni tratai pentru prevenirea TEV dup operaia de nlocuire chirurgical a oldului sau genunchiului,crora li s-a administrat dabigatran etexilat 220 mg o doz pe zi percentila 90 a concentraiilor plasmatice de dabigatran a fost de 67 ng/mL, msurat la nivel minim (20-28 de ore dup administrarea dozei anterioare) (vezi pct. 4.4 i 4.9),

46

percentila 90 a aPTT msurat la niveluri minime (20-28 de ore dup administrarea dozei anterioare) a fost de 51 de secunde, care corespunde la 1,3 ori limita superioar a valorilor normale.

Testul ECT nu a fost msurat la pacieni tratai pentru prevenia TEV dup operaia de nlocuire a genunchiului sau oldului cu o doz de 220 mg dabigatran etexilat administrat o dat pe zi.. Prevenia AVC i a emboliei sistemice la pacieni aduli cu FANV ce prezint unul sau mai muli factori de risc Media geometric a concentraiei plasmatice maxime a dabigatran la starea de echilibru, msurat la aproximativ 2 ore dup administrarea 150 mg dabigatran etexilat de dou ori pe zi a fost de 175 ng/mL, cu limite cuprinse ntre 117 275 ng/mL (a 25-a 75-a percentil). Media geometric a concentraiei plasmatice minime de dabigatran, msurat dimineaa, la sfritul intervalului de dozare (de exemplu la 12 ore dup doza de sear de 150 mg dabigatran), a fost n medie de 91,0 ng/ml, cu limite cuprinse ntre 61,0-143 ng/ml (a 25-a 75-a percentil). La pacieni cu FANV tratai pentru prevenirea AVC i emboliei sistemice crora li s-a administrat dabigatran etexilat 150 mg de dou ori pe zi percentila 90 a concentratiilor plasmatice de dabigatran a fost de 200 ng/mL, msurat la nivel minim (10-16 ore dup administrarea dozei anterioare). un ECT la concentraii plasmatice minime (10-16 ore dupa administrarea dozei anterioare), crescut de aproximativ 3 ori limita superioar a valorilor normale corespunde la prelungirea de 103 secunde a percentilei 90 a ECT un raport aPPT mai mare de 2 ori limita superioara a valorilor normale (o prelungire a aPTT de aproximativ 80 de secunde), la concentraii plasmatice minime (10-16 ore dupa administrarea dozei anterioare) reflect percentila 90 a observaiilor. Siguran i eficacitate clinic Origine etnic Nu au fost observate diferene etnice relevante clinic ntre pacienii caucazieni, afro-americani, hispanici, japonezi sau chinezi. Studii clinice n prevenia tromboembolismului venos (TEV), ca urmare a unei intervenii chirurgicale majore de nlocuire de articulaie n 2 studii randomizate extinse, cu grupuri paralele, dublu-orb, pentru confirmarea dozei, pacienilor care au fost supui unei intervenii chirurgicale ortopedice elective majore (un studiu pentru intervenie de nlocuire a genunchiului i unul pentru intervenie de nlocuire a oldului) li s-a administrat Pradaxa 75 mg sau 110 mg n decurs de 1-4 ore de la intervenie, urmat de 150 mg sau 220 mg o dat pe zi, hemostaza fiind asigurat, sau 40 mg enoxaparin n ziua anterioar operaiei i zilnic dup aceea. n studiul RE-MODEL (cu nlocuire a genunchiului) tratamentul a fost de 6 10 zile i n studiul RENOVATE (cu nlocuire a oldului) tratamentul a fost de 28 35 de zile. n total au fost tratai 2076 de pacieni (genunchi), respectiv 3494 pacieni (old). Compusul dintre TEV (incluznd EP, TVD proximal i distal, simptomatic sau asimptomatic, descoperite prin venografie de rutin) i mortalitatea de toate cauzele a constituit criteriul final principal de eficacitate n cazul ambelor studii. Compusul dintre TEV (incluznd EP,TVD proximal i distal, simptomatic sau asimptomatic, descoperite prin venografie de rutin) i mortalitatea legat de tromboembolismul venos a constituit criteriul final secundar de eficacitate i este considerat a avea o mai bun relevan clinic. Rezultatele ambelor studii au evideniat c efectul antitrombotic al Pradaxa 220 mg i 150 mg nu au fost inferioare din punct de vedere statistic celui al enoxaparinei n ceea ce privete totalul TEV i al mortalitii de toate cauzele. Punctul de inciden estimat pentru TEV major i pentru mortalitatea
47

determinat de TEV pentru doza de 150 mg a fost puin mai mare dect cel al enoxaparinei (tabelul 7). Rezultate mai bune au fost observate la doza de 220 mg, unde punctul estimat de inciden pentru TEV major i pentru mortalitatea determinate de TEV a fost puin mai bun dect cel al enoxaparinei (tabelul 7). Studiile clinice au fost efectuate la o populaie cu vrsta medie > 65 de ani. n studiile clinice de faz III nu au existat diferene ntre brbai i femei n ceea ce privete datele de siguran i eficacitate. n cadrul populaiei din studiile clinice RE-MODEL i RE-NOVATE (5,539 pacieni tratai), 51 % prezentau concomitent hipertensiune arterial, 9 % prezentau concomitent diabet zaharat, 9 % prezentau concomitent boal arterial coronarian i 20 % avuseser n antecedente insuficien venoas. Nici una dintre aceste afeciuni nu sa dovedit a influena efectele dabigatran de a preveni TEV sau frecvena sngerrii. Datele privind criteriul principal, TEV major i mortalitatea determinat de TEV au fost omogene n ceea ce privete criteriul final principal de eficacitate i sunt prezentate n tabelul 7. Datele referitoare la criteriul final - TEV major i mortalitatea determinat de toate cauzele - sunt prezentate n tabelul 8. Datele privind criteriul final, sngerarea major atribuibil tratamentului, sunt prezentate n tabelul 9. Tabelul 7: Analiza TEV major i a mortalitii determinate de TEV n cursul perioadei de tratament n studiile de chirurgie ortopedic RE-MODEL i RE-NOVATE Studiu RE-NOVATE (old) N Incidene (%) Risc relativ fa de enoxaparin I 95% RE-MODEL (genunchi) N Incidene (%) Raisc relativ fa de enoxaparin I 95% Dabigatran etexilat 220 mg o dat pe zi 909 28 (3,1) 0,78 0,48, 1,27 506 13 (2,6) 0,73 0,36, 1,47 Dabigatran etexilat 150 mg o dat pe zi 888 38 (4,3) 1,09 0,70, 1,70 527 20 (3,8) 1,08 0,58, 2,01 511 18 (3,5) Enoxaparin 40 mg 917 36 (3,9)

Tabelul 8: Analiza TEV major i a mortalitii determinate de toate cauzele n cursul perioadei de tratament n studiile de chirurgie ortopedic RE-MODEL i RE-NOVATE Studiu RE-NOVATE (old) N Inciden (%) Risc relativ fa de enoxaparin (%) I 95% Dabigatran etexilat 220 mg o dat pe zi Dabigatran Enoxaparin etexilat150 mg o dat pe 40 mg zi 874 75 (8,6) 1,28 (0,93, 1,78)
48

880 53 (6,0) 0,9 (0,63, 1,29)

897 60 (6,7)

RE-MODEL (genunchi) N Inciden (%) Risc relativ fa de enoxaparin I 95%

503 183 (36,4) 0,97 (0,82, 1,13)

526 213 (40,5) 1,07 (0,92, 1,25)

512 193 (37,7)

Tabelul 9: Evenimente de sngerare major n funcie de tratament n studiile individuale RE-MODEL i RE-NOVATE. Studiu RE-NOVATE (old) Pacieni tratai N Numr de ESM N(%) RE-MODEL (genunchi) Pacieni tratai N Numr de ESM N(%) Dabigatran etexilat 220 mg o dat pe zi 1146 23 (2,0) 679 10 (1,5) Dabigatran etexilat 150 mg o dat pe zi 1163 15 (1,3) 703 9 (1,3) Enoxaparin 40 mg 1154 18 (1,6) 694 9 (1,3)

Prevenia AVC i a emboliei sistemice la pacieni aduli cu FANV i unul sau mai muli factori de risc Dovezile clinice ale eficacitii dabigatran etexilat au fost obinute din studiul RE-LY (Randomized Evaluation of Longterm anticoagulant therapy), un studiu multicentric, multinaional, pe grupuri paralele randomizate, cu dou doze secretizate de dabigatran etexilat (110 mg i 150 mg de dou ori pe zi) comparativ cu un administrarea deschis de warfarin la pacieni cu fibrilaie atrial cu risc moderat pn la crescut de AVC i embolie sistemic. Criteriul de evaluare final principal al acestui studiu a fost s se detemine dac dabigatran etexilat a fost non-inferior warfarinei n reducerea incidenei criteriului de evaluare final compus reprezentat de AVC i embolia sistemic. De asemenea, a fost analizat superioritatea statistic. n cadrul studiului RE-LY, un total de 18113 pacieni au fost repartizai randomizat pentru a le se administra dabigatran etexilat, avnd o vrst medie de 71,5 ani i un scor mediu CHADS2 de 2,1. Populaia de pacieni a fost format din 64% brbai, 70% pacieni caucazieni i 16% pacieni asiatici. Pentru pacienii repartizai randomizat pentru a li se administra warfarin, procentul mediu al timpului de ncadrare n limitele terapeutice (TTR) (INR 2-3) a fost de 64,4% (valoarea median a TTR 67%). Studiul RE-LY a demonstrat c dabigatran etexilat, n doz de 110 mg administrat de dou ori pe zi este non-inferior warfarinei n prevenia AVC i a emboliei sistemice la pacieni cu fibrilaie atrial, cu risc redus de HIC, de hemoragii totale i de sngerri majore. Doza de 150 mg administrat de dou ori pe zi reduce semnificativ riscul de accident vascular cerebral ischemic i hemoragic, deces de cauz vascular, HIC i sngerri totale comparativ cu warfarina. Incidenele sngerrilor majore la administrarea acestei doze au fost comparabile cu warfarina. Incidenele infarctului miocardic au fost uor crescute n cazul dabigatran etexilat 110 mg administrat de dou ori pe zi i 150 mg de dou ori pe zi comparativ cu warfarina (risc relativ 1,29: p=0,0929 i, respectiv risc relativ 1.27; p=0,1240). Prin mbuntirea monitorizrii INR beneficiile observate ale administrrii dabigatran etexilat comparatv cu warfarina s-au diminuat. Tabelele 10-12 prezint n detaliu rezultatele principale pentru populaia totala:

49

Tabelul 10: Analiza primei apariii a AVC sau a emboliei sistemice (criteriu de evaluare final principal) pe parcursul desfurrii studiului RE-LY Dabigatran etexilat 110 mg de dou ori pe zi Pacieni randomizai AVC i/sau embolie sistemic Inciden (%) Risc relativ fa de warfarin (I 95%) Superioritateavalorii p 6015 Dabigatran etexilat 150 mg de dou ori pe zi 6076 Warfarin

6022

183 (1,54) 0,90 (0,74, 1,10) p = 0,2943

134 (1,11) 0.65 (0,52, 0,81) p = 0,0001

202 (1,71)

% se refer la incidena anual a evenimentului Tabelul 11: Analiza primei apariii a accidentului vascular cerebral ischemic sau hemoragic pe parcursul desfurrii studiului RE-LY Dabigatran etexilat 110 mg de dou ori pe zi 6015 171 (1,44) 0.91 (0,74, 1,12) 0,3828 15 (0,13) 0,71 (0,37, 1,38) 0,3099 Dabigatran etexilat 150 mg de dou ori pe zi 6076 122 (1,01) 0.64 (0,51, 0,81) 0,0001 13 (0,11) 0.61 (0,30, 1,21) 0,1582 21 (0,18) Warfarin 6022 186 (1,58)

Pacieni randomizai AVC Incidene (%) Risc relativ fa de warfarin (I 95%) Valoare p Embolie sistemic Incidene (%) Risc relativ fa de warfarin (I 95%) Valoare p Accident vascular ischemic Incidene (%) Risc relativ fa de warfarin (I 95%) Valoarea p Accident vascular hemoragic Incidene (%) Risc relativ fa de warfarin (I 95%) Valoarea p

152 (1,28) 1.13 (0,89, 1,42) 0,3139

103 (0,86) 0.75 (0,58, 0,97) 0,0296

134 (1,14)

14 (0,12) 0,31 (0,17, 0,56) <0,001

12 (0,10) 0.26 (0,14, 0,49) <0,001

45 (0,38)

% se refer la incidena anual a evenimentului

50

Tabelul 12: Analiza supravieuirii cardiovasculare sau de orice cauz pe parcursul desfurrii studiului RE-LY Dabigatran etexilat 110 mg de dou ori pe zi 6015 Dabigatran etexilat 150 mg de dou ori pe zi 6076 Warfarin 6022

Pacieni randomizai Mortalitate de cauze multiple Incidene (%) Risc relativ fa de warfarin (I 95%) Valoarea p Mortalitate de cauz vascular Incidene (%) Risc relativ fa de warfarin (I 95%) Valoarea p

446 (3,75) 0.91 (0,80, 1,03) 0,1308

438 (3,64) 0.88 (0,77, 1,00) 0,0517

487 (4,13)

289 (2,43) 0.90 (0,77, 1,06) 0,2081

274 (2,28) 0.85 (0,72, 0,99) 0,0430

317 (2,69)

% se refer la incidena anual a evenimentului Tabelele 13-14 prezint rezultatele criteriului final principal de evaluare a eficacitii i siguranei la subgrupele de pacieni relevante: Pentru criteriul de evaluare final principal, AVC i embolie sistemic, nicio subgrup (adic vrst, greutate, sex, funcie renal, grup etnic etc) nu a fost identificat a avea un risc relativ diferit comparativ cu warfarina. Tabelul 13: Riscul relativ i I 95% pentru accidentului vascular cerebral /embolia sistemic, pe subgrupe Criteriu de evaluare final Vrsta (ani) < 65 65 i < 75 75 80 ClCr(mL/min) 30 i < 50 50 i < 80 80 Dabigatran etexilat 110 mg de dou ori pe zi fa de warfarin 1,10 (0,64, 1,87) 0,87 (0,62, 1,20) 0,88 (0,66, 1,17) 0,68 (0,44, 1,05) 0,89 (0,61, 1,31) 0,91 (0,68, 1,20) 0,83 (0,52, 1,32) Dabigatran etexilat 150 mg de dou ori pe zi fa de warfarin 0,51 (0,26, 0,98) 0,68 (0,47, 0,96) 0,67 (0,49, 0,90) 0,65 (0,43, 1,00) 0,47 (0,30, 0,74) 0,65 (0,47, 0,88) 0,71 (0,44, 1,15)

Pentru criteriul final principal de evaluare a siguranei privind sngerrilor majore a existat o interaciune ntre efectele tratamentului i vrst. Riscul relativ de sngerare n cazul dabigatram comparativ cu warfarina a crescut cu vrsta. Cel mai mare risc relativ a fost prezent la pacienii cu vrsta 75 ani.Administrarea concomitent de medicamente antiplachetare AAS sau clopidogrel att cu dabigatran etexilat ct i cu warfarin dubleaz ratele MBE. Nu au fost interaciuni semnificative ale efectelor tratamentului cu subgrupurile cu funcie renal i scor CHADS2.

51

Tabelul 14- Riscul relativ i I 95 % pentru sngerri majore pe subgrupe Criteriu de evaluare final Dabigatran etexilat 110 mg de dou ori pe zi fa de warfarin 0,70 (0,56, 0,89) 1,01 (0,83, 1,23) 1,12 (0,84, 1,49) 1,00 (0,77, 1,29) 0,76 (0,61, 0,93) 0,59 (0,43, 0,82) 0,85 (0,68 , 1,05) 0.88 (0.56, 1.37) Dabigatran etexilate 150 mg de dou ori pe zi fa de warfarin 0,80 (0,64, 1,00) 1,18 (0,98, 1,43) 1,35 (1,03, 1,77) 0,94 (0,72, 1,21) 0,89 (0,73, 1,08) 0,84 (0,62, 1,13) 0.92 (0.75, 1.14) 0.95 (0.62, 1.46)

Vrsta (ani) 65 i < 75 75 80 ClCr(mL/min) 30 i < 50 50 i < 80 80 Administrare AAS Administrare clopidogrel Copii i adolesceni

Agenia European a Medicamentului a amnat obligaia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Pradaxa la toate subgrupurile de copii i adolesceni n prevenirea evenimentelor tromboembolice pentru indicaia aprobat (vezi pct 4.2 pentru informaii n legtur cu administrarea la copii i adolesceni). Studii clinice pentru prevenia tromboembolismului la pacieni cu protez valvular cardiac mecanic Un studiu de faz II a evaluat admininistrarea de dabigatran etexilat i warfarin la un numr de 252 pacieni crora li s-a efectuat recent o operaie de nlocuire a valvei cu o protez mecanic (de exemplu pe parcursul spitalizrii curente) i la pacieni crora li s-a efectuat o operaie de nlocuire a valvei cu o protez mecanic cu mai mult de trei luni n urm. Au fost observate un numr mai mare de evenimente tromboembolice (n special accidente vasculare cerebrale i tromboze simptomatice/asimptomatice ale protezei valvulare) i mai multe evenimente de sngerare n cazul administrrii dabigatran etexilat dect n cazul administrrii de warfarin. La pacienii crora li s-a efectuat recent intervenia chirurgical sngerrile majore s-au manifestat predominant sub form de hemoragie pericardic, mai ales la pacieni crora li s-a administrat dabigatran etexilat imediat dup operaia de nlocuire a valvei cu o protez mecanic (de exemplu n ziua a treia) (vezi pct. 4.3). 5.2 Proprieti farmacocinetice

Dup administrare oral, dabigatran etexilat este transformat rapid i complet n dabigatran, care este forma plasmatic activ. Scindarea precursorului dabigatran etexilat, prin hidroliz catalizat de esteraz n principiul activ dabigatran, este reacia metabolic predominant. Biodisponibilitatea absolut a dabigatran dup administrare oral de Pradaxa a fost de 6,5%. Dup administrare oral de Pradaxa la voluntari sntoi, profilul farmacocinetic al dabigatran n plasm este caracterizat de o cretere rapid a concentraiilor plasmatice cu Cmax atins n decurs de 0,5 i 2,0 ore de la administrare. Absorbie Un studiu care a evaluat absorbia postoperatorie a dabigatran etexilat, la 1-3 ore dup operaie, a demonstrat o absorbie relativ lent, fa de cea observat n cazul voluntarilor sntoi, prezentnd un profil concentraie plasmatic timp regulat, fr valori mari ale concentraiilor plasmatice maxime . Concentraia plasmatic maxim este atins dup 6 ore de la administrare datorit unor factori cum sunt
52

anestezia, pareza gastro-intestinal i efectele chirurgicale independent de forma farmaceutic oral a medicamentului. ntr-un studiu ulterior s-a demonstrat c absorbia lent i ntrziat este de obicei prezent numai n ziua operaiei. n zilele urmtoare absorbia dabigatran este rapid, cu atingerea concentraiile plasmatice maxime la 2 ore de la administrarea medicamentului. Alimentele nu afecteaz biodisponibilitatea dabigatran etexilat, dar ntrzie timpul de atingere a concentraiilor plasmatice maxime cu 2 ore. Biodisponibilitatea dup administrare oral poate fi crescut cu 75% fa de formularea de referin capsul, cnd granulele sunt administrate fr nveliul de hidroxi-propil-metil celuloz (HPMC) al capsulei. Ca urmare, integritatea capsulei de HPMC trebuie pstrat ntotdeauna n utilizarea clinic pentru a evita creterea neintenionat a biodisponibilitii dabigatran etexilat. Prin urmare, pacienii trebuie sftuii s nu deschid capsula i s nghit granulele separat (de exemplu amestecate cu alimente sau buturi) (vezi pct. 4.2). Distribuie S-a observat o legare n proporie mic (34-35 %), independent de concentraie, a dabigatran de proteinele plasmatice umane. Volumul de distribuie al dabigatran de 60 70 L depete volumul total de ap din corp, indicnd o distribuie moderat a dabigatran n esuturi. Cmax i aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp au fost proporionale cu doza. Concentraiile plasmatice ale dabigatran prezint o scdere biexponenial cu un timp mediu de njumtire plasmatic prin eliminare de 11 ore la voluntari vrstnici sntoi. Dup administrarea de doze multiple s- a observat un un timp mediu de njumtire plasmatic prin eliminare de 12 14 ore. Timpul de njumtire plasmatic a fost independent de doz. Timpul de njumtire plasmatic este prelungit n cazul n care funcia renal este afectat aa cum indic tabelul 15. Biotransformare Metabolizarea i excreia dabigatran au fost studiate dup administrarea unei doze intravenoase unice de dabigatran marcat radioactiv la subieci sntoi brbai. Dup o doz intravenoas, radioactivitatea derivat din dabigatran a fost eliminat n special prin urin (85%). n excreiile fecale s-a regsit 6% din doza administrat. 88 94% din radioactivitatea total a dozei administrate a fost regsit n decurs de 168 de ore de la administrarea dozei. Dabigatran este supus conjugrii formnd acilglucuronoconjugai activi farmacologic. Exist patru izomeri poziionali, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O acilglucuronoconjugai, fiecare reprezentnd mai puin de 10% din dabigatran plasmatic total. Urmele altor metabolii au fost detectate numai cu metode analitice foarte sensibile. Dabigatran este eliminat n primul rnd sub form nemodificat n urin, cu o vitez de aproximativ 100 ml/min corespunzatoare ratei de filtrare glomerular. Grupe speciale de pacieni: Insuficien renal n studii de faz I expunerea (ASC) la dabigatran dup administrarea oral de Pradaxa este de aproximativ 2,7 ori mai mare la voluntarii cu insuficien renal moderat (ClCr ntre 30 - 50 mL/min) fa de cei fr insuficien renal. La un numr mic de voluntari cu insuficien renal sever (ClCr10 - 30 ml/min), expunerea (ASC) la dabigatran a fost de aproximativ 6 ori mai mare, iar timpul de njumtire plasmatic de aproximativ 2 ori mai lung dect cel observat la o populaie fr insuficien renal (vezi pct. 4.2, 4.3 i 4.4).

53

Tabelul 15: Timpul de njumtire plasmatic al dabigatran la subieci sntoi i la pacieni cu funcia renal afectat. Rata filtrrii glomerulare (ClCr,) [mL/min] 80 50- < 80 30-< 50 30 Media geometrica (Cros-validare generalizata %; limite) Timp de njumtire plasmatic [ore] 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) 15,3 (42,7 %;11,7-34,1) 18,4 (18,5 %;13,3-23,0) 27,2(15,3 %; 21,6-35,0)

Clearance-ul dabigatran prin hemodializ a fost investigat la 7 pacieni cu boal renal n stadiu final (BRSF) fr fibrilaie atrial. Dializa a fost efectuat cu un flux de 700 mL dializat / min pe durata a patru ore i cu o rat a fluxului sanguin fie de 200 mL/min fie de 350-390 /min. Aceasta a dus la ndeprtarea a 50 % pn la 60 % din concentraiile plasmatice ale dabigatranului. Cantitatea de medicament eliminat prin dializ este proporional cu fluxul de snge pn la o valoare a acestuia de 300 mL / min. Aciunea anticoagulant a dabigatran a sczut o dat cu scderea concentraiilor sale plasmatice i relaia farmacocinetic/farmacodinamic nu a fost afectat de procedur. Valoarea medie a ClCr n studiul RE-LY a fost de 68,4 ml/min. Aproape jumtate (45,8 %) dintre pacienii inclui n studiul RE-LY au avut o valoare a ClCr > 50 - < 80 mL/min. Pacienii cu insuficien renal moderat (ClCr ntre 30 -50 mL/min) au avut, n medie, concentraii plasmatice nainte i, respectiv dup administrarea dozei de dabigatran de 2,29 ori i 1,81 ori mai mari dect pacienii fr insuficien renal (CrCL 80 mL/min). Pacieni vrstnici Studii farmacocinetice specifice de faz I la subieci vrstnici au artat o cretere de 40 pn la 60% a ASC i de peste 25% a Cmax comparativ cu subiecii tineri. Efectul vrstei asupra expunerii la dabigatran a fost confirmat de studiul RE-LY aratand concentraii minime cu aproximativ 31 % mai crescute la pacienii cu vrsta 75 ani i cu 22 % mai sczute la pacienii cu vrsta <65 ani comparativ cu subiecii cu vrsta ntre 65-75 de ani (vezi pct. 4.2 i 4.4). Insuficien hepatic Nu s-a observat nici o modificare a expunerii la dabigatran la 12 subieci cu insuficien hepatic moderat (Child Pugh B) comparativ cu 12 subieci din grupul de control (vezi pct. 4.2 i 4.4.) Greutate corporal Concentraiile de dabigatran au fost cu aproape 20 % mai sczute la pacieni cu greutatea corporal > 100 kg. Majoritatea pacienilor (80,8 %) au fost n grupa de greutate 50 kg si < 100 kg i nu a fost evideniat nici o diferen clar (vezi pct. 4.2 i 4.4). Datele disponibile referitoare la pacieni cu greutatea corporal 50 kg sunt limitate. Sex Expunerea la substana n studiile de prevenie primar a TEV au fost cu aproximativ 40% pn la 50% mai mare, la pacienii de sex feminin nerecomandndu-se ajustarea dozei. n cazul pacienilor cu fibrilaie atrial, femeile au avut concentraii plasmatice naintea administrrii urmtoarei doze i dup administrarea dozei n medie cu 30% mai mari. Nu se impune ajustarea dozei (vezi pct. 4.2). Origine etnic Nu au fost observate diferene inter-etnice relevante ntre pacienii caucazieni, afro-americani, hispanici, japonezi sau chinezi n ceea ce privete farmacocinetica i farmacodinamica dabigatran (vezi pct. 4.2).

54

Interaciuni farmacocinetice Precursorul dabigatran etexilat i nu dabigatran constituie substratul transportorului de eflux glicoproteinei P. Astfel a fost investigat administrarea concomitent a inhibitorilor glicoproteinei P transportoare (amiodaron, verapamil, claritromicina, chinidina, dronedaron, ticagrelor i ketoconazol) i a inductorilor (rifampicin) (vezi pct.4.2, 4.4 i 4.5). Studiile de interaciune in vitro nu au evideniat niciun efect inhibitor sau inductor asupra principalelor izoenzime ale citocromului P450. Acestea s-au confirmat prin studii in vivo la voluntari sntoi, care nu au artat nici o interaciune ntre acest medicament i urmtoarele substane active: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (interaciune transportor glicoproteina P) i diclofenac (CYP2C9). 5.3 Date preclinice de siguran

Datele non-clinice nu au evideniat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenionale farmacologice privind evaluarea siguranei, toxicitatea dup doze repetate i genotoxicitatea. Efectele observate n studiile de toxicitate cu doze repetate s-au datorat efectului farmacodinamic exagerat al dabigatran. Un efect asupra fertilitii feminine a fost observat sub forma unei scderi a implantrii i a unei creteri a pierderii pre-implantare la 70 mg/kg (de 5 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient). La obolani i iepuri, la doze toxice pentru mame (de 5 pn la 10 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient), a fost observat o scdere a greutii corpului ftului i a viabilitii, mpreun cu o cretere a variaiilor fetale. n studiile pre- i post-natale, s-a observat o cretere a mortalitii fetale la doze toxice pentru femele (doz de 4 ori mai mare dect valoarea expunerii plasmatice, observat la pacieni). Studiile toxicologice efectuate n perioada vieii la sobolani i oareci nu au evideniat un potenial tumorigen pentru doze maxime de 200 mg/kg de dabigatran. PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

6. 6.1

Coninutul capsulei Acid tartric Gum arabic Hipromeloz Dimeticon 350 Talc Hidroxipropilceluloz Capsula Caragheen Clorur de potasiu Dioxid de titan Indigo carmin (E132) Galben amurg (E110) Hipromeloz Ap purificat

55

Cerneal neagr pentru inscripionare Shellac Alcool N-butilic Alcool izopropilic Alcool metilic industrial Oxid negru de fer (E172) Ap purificat Propilenglicol 6.2 Incompatibiliti

Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate

Blister i flacon: 3 ani Dup prima deschidere a flaconului, medicamentul trebuie utilizat n decurs de 4 luni. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare

Blister: A se pstra n ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate Flacon: A se pstra n ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. A se pstra flaconul bine nchis. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Cutii din carton coninnd 10 x 1, 30 x 1 sau 60 x 1 capsule un ambalaj multiplu care conine 3 cutii a cte 60 x 1 capsule (180 capsule) i un ambalaj multiplu ce conine 2 ambalaje a cte 50 x 1 capsule (100 capsule) n blistere din aluminiu, perforate pentru eliberarea unei uniti dozate. n plus, cutii de carton coninnd 6 blistere de culoare alb (60 x 1), din aluminiu, perforate pentru eliberarea unei uniti dozate. Blisterul este format dintr-o folie de protecie superioar din aluminiu, acoperit cu un strat format din copolimeri de acetat de policlorur de vinil acrilat (PVAC acrilat), care vine n contact cu produsul i o folie de protecie inferioar din aluminiu, acoperit cu un strat format din policlorur de vinil (PVC) care vine n contact cu produsul. Flacon din polipropilen cu capac cu filet cu 60 de capsule. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Atunci cnd se scot capsulele de Pradaxa din blister, v rugm s urmai urmtoarele instruciuni: Capsulele trebuie scoase prin desprinderea foliei de pe spatele blisterului Capsulele nu trebuie mpinse prin folia blisterului. Folia de pe spatele blisterului trebuie desprins numai cnd trebuie luat o capsul de Pradaxa

Atunci cnd scoatei o capsul din flacon, v rugm s urmai urmtoarele instruciuni:

56

Capacul se deschide prin mpingere i rsucire.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

8.

EU/1/08/442/005 EU/1/08/442/006 EU/1/08/442/007 EU/1/08/442/008 EU/1/08/442/014 EU/1/08/442/015 EU/1/08/442/018 DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

9.

Data primei autorizri: 18 Martie 2008 Data ultimei reinnoiri: 17 Ianuarie 2013

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/>

57

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Pradaxa 150 mg, capsule COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

2.

Fiecare capsul conine dabigatran etexilat (sub form de mesilat) 150 mg Excipient(i) cu efect cunoscut: Fiecare capsul conine galben amurg (E110) 4 micrograme Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC

Capsul Capsule cu capac opac albastru deschis i corp opac, crem, de mrimea 0, umplute cu granule glbui. Capacul este inscripionat cu simbolul companiei Boehringer Ingelheim, corpul cu R150. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Prevenia accidentelor vasculare cerebrale i a emboliei sistemice la pacieni aduli cu fibrilaie atrial non-valvular (FANV) ce prezint unul sau mai muli dintre urmtorii factori de risc cum sunt: antecedent de accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu (AIT), vrsta 75 ani, insuficien cardiac (NYHA II), diabet zaharat, hipertensiune arterial. 4.2 Doze Doza zilnic recomandat pentru Pradaxa este de 300 mg administrat sub forma unei capsule de 150 mg de dou ori pe zi. Tratamentul trebuie efectuat pe termen lung. Pentru urmtoarele grupuri de pacieni doza zilnic recomandat de Pradaxa este de 220 mg administrat sub forma a 1 capsul de 110 mg de dou ori pe zi: Pacieni cu vrsta de 80 de ani sau peste Pacieni tratai concomitent cu verapamil Pentru urmtoarele grupuri de pacieni doza zilnic recomandat de Pradaxa este de300 mg sau 220 mg trebuie aleas pe baza unei evaluri individuale ale riscului de tromboembolism sau a riscului de sngerare: Pacieni cu vrsta de 75-80 de ani Pacieni cu insuficien renal moderat Pacieni cu gastrit, esofagit sau reflux gastroesofagian Ali pacieni cu risc crescut de sngerare A se vedea mai jos i pct.4.4, 4.5,5.1 i 5.2.
58

Doze i mod de administrare

n caz de intoleran la dabigatran pacienii trebuie instruii s consulte imediat medicul pentru a li se modifica tratamentul ctre o optiune terapeutic alternativ acceptabil pentru prevenia AVC i a emboliei sistemice asociat cu fibrilaia atrial. Vrstnici (FA): Pacienilor cu vrsta ntre 75-80 de ani trebuie s li se administreze o doz zilnic de 300 mg sub forma unei capsule de 150 mg de dou ori pe zi. O doz de 220 mg administrat sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi trebuie considerat individual, la decizia medicului, n cazul n care riscul tromboembolic este sczut i riscul de sngerare este ridicat (vezi pct. 4,4). Pacienilor cu vrsta de 80 de ani sau mai n vrst trebuie s li se administreze o doz zilnic de 220 mg administrat sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi datorit riscului sporit de sngerare la aceast categorie de pacieni. Deoarece insuficiena renal este mai frecvent la vrstnici (> 75 ani), funcia renal trebuie evaluat prin calcularea ClCr nainte de iniierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienii cu insuficien renal sever (adic ClCr <30 mL/min). La pacieni tratai cu Pradaxa funcia renal trebuie, de asemenea, evaluat cel puin o dat pe an sau chiar mai frecvent, dup cum este necesar n anumite situaii clinice, atunci cnd se suspecteaz c funcia renal ar putea scdea sau s-ar putea deteriora (cum sunt hipovolemie, deshidratare i n cazul anumitor asocieri de medicamente) (vezi pct. 4.3, 4.4 i 5.2). Pacieni cu risc crescut de sngerare(FA) Pacieni cu risc crescut de sngerare (vezi pct. 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) trebuie atent monitorizai clinic (urmrindu-se semne de sngerare sau anemie). Ajustarea dozelor trebuie decis de ctre medic, urmrindu-se evaluarea potenialului beneficiu sau risc individual, de la pacient la pacient. Un test de coagulare (vezi pct. 4.4) poate fi util la indicarea pacienilor cu risc crescut de sngerare cauzat de expunerea excesiv la dabigatran. Atunci cnd aceast expunere este identificat la pacieni cu risc crescut de sngerare se recomand o doz de 220 mg administrat sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi. n momentul apariiei unei sngerri relevante din punct de vedere clinic tratamentul trebuie ntrerupt. La pacienii cu gastrit, esofagit sau reflux gastroesofagian, datorit riscului major de apariie a sngerrilor trebuie avut n vedere administrare dozei de 220 mg sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi (vezi pct.4.4). Evaluarea funciei renale (FA) La toi pacienii: Funcia renal trebuie evaluat prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) nainte de iniierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienii cu insuficien renal sever (adic ClCr < 30 mL/min) (vezi pct 4.3, 4.4 i 5.2). Pradaxa este contraindicat pacienilor cu insuficien renal sever. Funcia renal trebuie de asemenea evaluat atunci cnd apare o suspiciune de degradare a funciei renale pe parcursul tratamentului (de exemplu: hipovolemie, deshidratare i n cazul administrrii concomitente a anumitor medicamente). Cerine suplimentare la pacieni cu insuficien renal uoar pn la moderat i la pacieni cu vrsta peste 75 ani: Funcia renal trebuie evaluat pe parcursul tratamentului cu Pradaxa cel puin o dat pe an sau mai frecvent, aa cum e necesar n anumite situaii clinice unde exist suspiciunea c funcia renal ar putea fi afectat sau deteriorat (de exemplu hipovolemie, deshidratare i n cazul administrrii concomitente a anumitor medicamente).
59

Metoda utilizat pentru estimarea funciei renale (ClCr n mL/min) pe parcursul dezvoltrii clinice a Pradaxa a fost metoda Cockgroft-Gault. Formula este urmtarea: Pentru creatinin n mol/L: 1.23 (140-vrsta [ani]) greutate [kg] ( 0.85 pentru femei) creatinin seric [mol/L] Pentru creatinin n mg/dL: (140- vrsta [ani]) greutate [kg] ( 0.85 pentru femei) 72 creatinin seric [mg/dL] Aceast metod este recomandat pentru evaluarea ClCr al pacienilor nainte de nceperea tratamentului i pe parcursul tratamentului cu Pradaxa. Grupe de pacienti Insuficien renal (FA): La pacieni cu insuficien renal sever (clearance-ul creatininei (ClCr < 30 mL/min) tratamentul cu Pradaxa este contraindicat (vezi pct. 4.3). La pacieni cu insuficien renal uoar (ClCr 50- 80 mL/min) nu este necesar ajustarea dozei.La pacieni cu insuficien renal moderat (ClCr 30 - 50 mL/min) doza recomandat de Pradaxa este de asemenea de 300 mg administrate sub forma unei capsule de de 150 mg de dou ori pe zi. Cu toate acestea, la pacienii cu risc crescut de sngerare trebuie avut n vedere administrarea unei doze micorate de 220 mg Pradaxa, sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi (vezi pct. 4.4, i 5.2). La pacienii cu insuficien renal se recomand monitorizarea clinic cu atenie. Funcia renal trebuie evaluat prin calcularea ClCr nainte de iniierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienii cu insuficien renal sever (adic ClCr <30 mL/min) ( vezi pct. 4.3, 4.4 i 5.2). n timpul tratamentului, funcia renal trebuie s fie evaluat n anumite situaii clinice, atunci cnd se suspecteaz c funcia renal ar putea scdea sau s-ar putea deteriora (cum sunt hipovolemie, deshidratare i n cazul anumitor asocieri de medicamente). Administrarea concomitent a Pradaxa cu inhibitpri slabi spre moderai ai gp-P, adic amiodaron, chinidin sau verapamil (FA) Nu este necesar ajustarea dozelor (vezi pct4.4, 4.5 i 5.2). Doza trebuie redus la 220 mg administrat sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi pacienilor care sunt tratai concomitent dabigatran etexilat i verapamil (vezi pct 4.4 i 4.5). n aceast situaie Pradaxa i verapamil trebuie luate n acelai timp. Greutate (FA) Avnd n vedere datele clinice i farmacocinetice nu este necesar ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2) dar este recomandat monitorizarea clinic atent a pacienilor cu greutate corporal < 50 kg (vezi pct. 4.4).

60

Sex (FA) Avnd n vedere datele clinice i cinetice nu este necesar ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Insuficien hepatic(FA) Pacientii cu o concentraie a enzimelor hepatice > 2 ori limita superioar a alorilor normale (LSVN) au fost exclui din studiul care investiga prevenia AVC i a emboliei sistemice asociate cu fibrilaia atrial. Nu exist experien terapeutic la aceast subgrup de pacieni i, de aceea, nu este recomandat administrarea Pradaxa (vezi pct. 4.4 i 5.2). n insuficiena hepatic sau boala hepatic la care se ateapt un impact asupra supravieuirii administrarea este contraindicat (vezi pct.4.3). nlocuirea tratamentului (FA) De la tratamentul cu Pradaxa la tratamentul cu anticoagulant parenteral: Se recomand pstrarea unui interval de 12 ore ntre administrarea ultimei doze i schimbarea de la tratamentul cu dabigatran exilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5). De la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la Pradaxa: Dabigatran etexilat trebuie administrat cu 0-2 ore anterior momentului administrrii urmtoarei doze de tratament alternativ sau n momentul ntreruperii acestuia n cazul tratamentelor continue (de exemplu heparin nefracionat administrat intravenos (HNF) (vezi pct .4.5). De la tratamentul cu Pradaxa la antagoniti ai vitaminei K (AVK) Se ajusteaz momentul nceperii tratamentului cu antagoniti ai vitaminei K pe baza valorilor ClCr, dup cum urmeaz: ClCr 50 mL/min, ncepei administrarea AVK cu 3 zile nainte de ntreruperea tratamentului cu dabigatran etexilat ClCr 30-< 50 mL/min, ncepei administrarea AVK cu 2 zile nainte de ntreruperea tratamentului cu dabigatran etexilat Deoarece Pradaxa poate contribui la o cretere a nivelului INR, testele INR nu trebuie efectuate dect dup cel puin dou zile de la oprirea administrrii de Pradaxa De la tratamentul cu antagoniti ai vitaminei K (AVK) la Pradaxa Tratamentul cu AVK trebuie oprit. Dabigatran etexilat poate fi administrat de indat ce INR (International Normalized Ratio) este < 2.0. Cardioversia (FA) Pacienii pot fi meninui pe tratamentul cu dabigatran etexilat pe parcursul efecturii procedurii de cardioversie. Copii i adolesceni (FA) Indicaia: prevenia AVC i a embolismului sistemic la pacieni cu FANV nu are utilitate relevant la copii i adolesceni.

61

Doze omise(FA) O doz omis de dabigatran etexilat poate fi nc administrat ntr-un interval de pna la 6 ore nainte de urmtoarea doz. Dac au mai rmas mai puin de 6 ore nainte de administrarea urmtoarei doze planificate, doza omis nu mai trebuie administrat. Nu trebuie administrate doze duble pentru compensarea dozelor individuale uitate. Mod de administrare Pradaxa poate fi administrat cu sau fr alimente. Pradaxa trebuie nghiit ntreg cu un pahar cu ap, pentru a uura transportul/transferul/trecerea ctre stomac. Pacienii trebuie instruii s nu deschid capsula deoarece acest lucru poate crete riscul de sngerare (vezi pct. 5.2 i 6.6). 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct.6.3. Pacieni cu insuficien renal sever (ClCr< 30 mL/min) Sngerri active semnificative din punct de vedere clinic Leziuni sau afeciuni dac sunt considerate un factor de risc important pentru sngerri majore. Acestea pot include ulceraii gastrointestinale curente sau recente, prezen a neoplasmului malign cu risc crescut de sngerare, leziuni recente la nivelul creierului sau mduvei spinrii , intervenii chirurgicale cerebrale, spinale sau oftalmologice recente, hemoragii intracraniene recente, varice esofagiene prezente sau suspectate, malformaii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intraspinale sau intracerebrale. Tratament concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante, de exemplu heparine nefracionate (HNF), heparine cu mas molecular mic (enoxaparin, dalteparin, etc) derivai heparinici (fondaparinux etc), anticoagulante orale (warfarin, rivaroxaban, apixaban, etc) cu excepia cazului n care se trece la sau de la tratamentul cu Pradaxa (vezi pct.4.2) sau atunci cnd HNF sunt administrate n dozele necesare pentru a menine funcional cateterul venos central sau cateterul arterial (vezi 4.5). Insuficien hepatic sau boal hepatic la care se ateapt un impact asupra supravieuirii Tratament concomitent cu ketoconazol, ciclosporin, itraconazol i dronedaron cu administrare sistemic (vezi pct. 4.5) Protez valvular cardiac mecanic ce necesit tratament cu anticoagulante (vezi pct.5.1) Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

4.4

Insuficien hepatic Pacienii cu valori serice crescute ale enzimelor hepatice > 2 LSN au fost exclui din studiile clinice controlate care investigheaz prevenia AVC i a emboliei sistemice asociate cu fibrilaia atrial. Nu exist experien clinic disponibil n ceea ce privete tratamentul la aceast subgrup de pacieni i, prin urmare, administrarea Pradaxa nu este recomandat la aceast categorie de pacieni. Risc hemoragic Dabigatran etexilat trebuie utilizat cu precauie n afeciunile cu risc crescut de sngerare i n situaii n care se administreaz concomitent medicamente care afecteaz hemostaza prin inhibarea agregrii plachetare. Sngerarea poate apare n locuri diferite pe parcursul tratamentului cu dabigatran etexilat. O scdere inexplicabil a hemoglobinei i/sau a hematocritului sau tensiunii arteriale trebuie s determine cutarea sitului la care s-a instalat sngerarea.
62

Factorii de risc, cum sunt scderea funciei renale (30-50 mL/min ClCr), vrsta 75 ani, greutate corporal < 50 kg sau medicaie concomitent slab spre moderat inhibitoare a glicoproteinei P (de exemplu amiodaron, chinidin sau verapamil) sunt asociai cu concentraii plasmatice crescute ale dabigatran. (vezi pct. 4.2 , 4.5 i 5.2). Administrarea concomitent de ticagrelor amplific expunerea la dabigatran i poate manifesta interaciuni farmacodinamice, ce pot conduce la un risc crescut de sngerri (vezi pct. 4.5). ntr-un studiu de prevenie a AVC i a emboliei sistemic la pacieni aduli cu FANV, administrarea de dabigatran etexilat a fost asociat cu rate crescute de sngerri gastrointestinale majore (GI) care au fost semnificative statistic pentru doza de 150 mg dabigatran administrat de dou ori pe zi. Acest risc crescut a fost observat la vrstnici ( 75 ani). Utilizarea acidului acetilsalicilc (AAS), clopidogrel sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) ca i prezena unor afeciuni ca esofagita, gastrita sau refluxul gastroesofagian crete riscul de sngerare GI. La aceti pacieni cu fibrilaie atrial trebuie avut n vedere administrarea unei doze de 220 mg dabigatran sub forma unei capsule de 110 mg administrate de dou ori pe zi i trebuie urmate recomandrile privind dozele de la pct 4.2.Trebuie luat n considerare administrarea de IPP pentru prevenirea sngerrii GI. Riscul de sngerare poate fi crescut la pacientii crora li s-au administrat concomitent inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) sau inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei i norepinefrinei (SNRIs) (vezi pct.4.5). Monitorizarea clinic atent (urmrirea semnelor de sngerare sau anemie) este necesar pe tot parcursul perioadei de tratament, n special dac factorii de risc sunt combinai (vezi pct. 5.1). Tabelul 1 prezint sumar factorii ce pot crete riscul de apariie a hemoragiilor. A se vedea contraindicaiile de la pct. 4.3. Factori farmacodinamici i cinetici Factori care cresc concentraia plasmatic de dabigatran Vrsta 75 ani Major: Insuficien renal moderat (30 50 mL/min ClCr) Administrare concomitent de inhibitor gpP (unii inhibitori ai gp-P sunt contraindicai, vezi pct.4.3 i 4.5) Minor: Greutate corporal mic (< 50 kg) AAS AINS Clopidogrel SSRIs sau SNRIs Alte medicamente care pot afecta hemostaza Tulburri de coagulare congenitale sau dobndite Trombocitopenie sau tulburri ale funciei plachetare plachetare Biopsii recente, traumatism major Endocardit bacterian Esofagit, gastrit i reflux gastroesofagian

Interaciuni farmacodinamice

Afeciuni/ proceduri care implic un risc hemoragic deosebit

63

Prezena leziunilor, afeciunilor, procedurilor i /sau tratamentului farmacologic (cum este administrarea de medicamente AINS, SSRI si SNRI, vezi pct. 4.5) cu un risc de sngerare semnificativ crescut necesit o evaluare atent araportului risc-beneficiu. Pradaxa trebuie administrat numai dac beneficiile depesc riscul de sngerare. n general, administrarea Pradaxa nu necesit monitorizarea de rutin a efectului anticoagulant. Cu toate acestea, msurarea efectului de anticoagulare legat de administrarea de dabigatran poate fi util pentru evitarea expunerii excesive la dabigatran n prezena factorilor de risc adiionali. Testul INR este neconcludent la pacienii crora li se administreaz Pradaxa i au fost raportate creteri fals pozitive ale INR-ului. Din aceast cauz nu trebuie efectuate teste INR. Teste ca timpul de trombin diluat (dTT), timpul de coagulare ecarin (ECT) i testul timpului de tromboplastin parial activat pot furniza informaii utile dar deoarece aceste teste nu sunt standardizate rezultatele lor trebuie interpretate cu precauie (vezi pct 5.1). Tabelul 2 indic acele valori de baz ale rezultate lor testelor ,care pot fi asociate cu un risc crescut de sngerare (vezi pct.5,1): Test(valoarea de baz) dTT [ng/mL] ECT [x-ori limita superioar a normalului] aPTT [x-ori limita superioar a normalului] INR

> 200 >3 >2 Nu trebuie efectuat

Pacienii care dezvolt insuficien renal acut trebuie s ntrerup tratamentul cu Pradaxa (vezi pct. 4.3). Datele referitoare la pacieni cu greutatea corporal < 50 kg sunt limitate (vezi pct. 5.2). Dac apar sngerri severe, tratamentul trebuie ntrerupt i trebuie investigat sursa sngerrii (vezi pct. 4.9). Medicamentele care pot crete riscul de hemoragie nu trebuie administrate concomitent cu sau trebuie administrate cu precauie n asociere cu Pradaxa (vezi pct. 4.5). Utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accientului vascular ischemic Poate fi avut n vedere utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accientului vascular ischemic acut dac pacientul prezint un dTT, ECT sau un aPTT care nu depesc limita superioar a normalului conform limitei de referin locale. Interaciuni cu inductori ai gp-P Este de asteptat ca administrarea concomitent a unor inductori puternici al glicoproteinei P (precum rifampicin, suntoare (Hypericum perforatum), carbamazepin, sau fenitoin) s produc o scdere a concentraiei plasmatice adabigatran i de aceea administrarea acestora trebuie evitat (vezi pct. 4.5 i 5.2). Intervenii chirurgicale Pacienii tratai cu dabigatran etexilat supui unor intervenii chirurgicale sau proceduri invazive prezint risc crescut de apariie a sngerrilor. De aceea, efectuarea interveniilor chirurgicale poate necesita ntreruperea temporar a tratamentului cu dabigatran etexilat. ntreruperea temporar a tratamentului trebuie efectuat cu precauie i este necesar monitorizarea terapiei anticoagulante. La pacieni cu insuficien renal clearance-ul dabigatran poate fi mai prelungit
64

(vezi pct. 5.2). Acest aspect trebuie luat n considerare naintea oricrei proceduri. n astfel de situaii poate fi util efectuarea unui test de coagulare pentru a stabili dac hemostaza este nc afectat (vezi pct. 4.4 i 5.1). Faza pre-operatorie Tabelul 3 prezint sumar regulile care trebuie aplicate la ntreruperea tratamentului cu dabigatran nainte de efectuarea unor proceduri chirurgicale sau invazive. Funcie renal (ClCr n mL/min) 80 50-< 80 30-< 50 Timp de njumtire (ore) ntreruperea tratamentului cu dabigatran nainte de intervenia chirurgical electiv Risc crescut de sngerare sau Risc normal intervenie chirurgical 2 zile nainte 24 ore nainte 2-3 zile nainte 1-2 zile nainte 4 zile nainte 2-3 zile nainte (> 48 ore)

~ 13 ~ 15 ~ 18

n situaia n care este necesar o intervenie imediat tratamentul cu dabigatran etexilat trebuie ntrerupt temporar. O operaie /intervenie trebuie temporizat, dac este posibil cu cel puin 12 ore dup administrarea ultimei doze. Dac intervenia chirurgical nu poate fi amnat riscul de sngerare poate fi crescut. Riscul apariiei sngerrii trebuie evaluat n comparaie cu caracterul urgent al interveniei (pentru cardioversie vezi pct.4.2). Anestezie rahidian/anestezie epidural/puncie lombar Proceduri precum anestezia rahidian pot necesita funcie hemostatic complet. Riscul apariiei hematoamelor spinale sau epidurale poate fi mai mare n cazul punciilor traumatice sau repetate i prin utilizrea prelungit a cateterelor epidurale. Dup ndepartarea unui cateter, trebuie s treac un interval de cel puin 2 ore nainte de administrarea primei doze de dabigatran etexilat. Aceti pacieni necesit monitorizarea frecvent a semnelor i simptomelor neurologice i a simptomelor de hematom spinal sau epidural. Faza post-operatorie Administrarea dabigatran etexilat trebuie reluat dup o procedur invaziv sau o intervenie chirurgical imediat ce permite situaia clinic si este restabilit hemostaza adecvat Pacienii cu risc de sngerare sau pacienii cu risc de supra-expunere, n special cei cu insuficien renal moderat (ClCr 30-50 mL/min) trebuie tratai cu pruden (vezi pct. 4.4 i 5.1). Pacieni cu risc crescut de mortalitate operatorie i cu factori de risc intrinseci pentru evenimente tromboembolice. Datele privind sigurana i eficacitatea utilizrii dabigatran sunt limitate la aceti pacieni i, ca urmare, acetia trebuie tratai cu pruden. Infarct miocardic n studiul de faz III RE-LY (vezi pct. 5.1) incidena total a IM a fost de 0,82, 0,81 i 0,64 % / an pentru dabigatran etexilat 110 mg administrat de dou ori pe zi, dabigatran etexilat 150 mg administrat de dou ori pe zi i, respectiv warfarin, o cretere a riscului relativ pentru dabigatran de 29 % i 27% comparativ
65

cu warfarina. Indiferent de tratament, cel mai mare risc absolut pentru IM a fost observat la urmtoarele subgrupe de pacieni, cu risc relativ similar : pacieni cu IM n antecedente, pacieni cu vrsta 65 ani i diabet zaharat sau boal arterial coronarian, pacieni cu fracie de ejecie a ventriculului stng < 40%, i pacieni cu insuficien renal moderat. Mai mult, un risc crescut de IM a fost observat la pacieni crora li se administreaz concomitent AAS i clopidogrel sau clopidogrel n monoterapie. Colorani Capsulele de Pradaxa conin colorantul galben amurg (E110), care poate provoca reacii alergice. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Medicamente anticoagulante i antiagregante plachetare: Nu exist date sau exist experien limitat n cazul urmtoarelor tratamente care pot crete riscul de apariie a sngerrilor atunci cnd sunt administrate concomitent cu Pradaxa: anticoagulante cum sunt heparine nefracionate (HNF), heparine cu mas molecular mic (HMMM) i derivai de heparin (fondaparinux, desirudin), medicamente trombolitice, i antagoniti ai vitaminei K, rivarobaxan sau alte anticoagulante orale (vezi pct 4.3) i alte medicamete antiagregante plachetare cum sunt antagoniti ai receptorilor GPIIb/IIIa, ticlopidin, prasugrel, ticagrelor, dextran i sulfinpirazon (vezi pct. 4.4). Din datele limitate adunate din faza a III-a a studiului RE-LY la pacieni cu fibrilaie atraial s-a observat c administrarea concomitent a altor anticoagulante orale sau parenterale att cu dabigatran etexilat ct i cu warfarin cresc rata sngerrilor majore de aproximativ 2,5 ori, mai ales n situaia n care tratamentul a fost trecut de pe un anticoagulant pe altul (vezi pct. 4.3). HNF pot fi administrate n doze necesare pentru meninerea unui cateter venos central sau arterial neobliterat (vezi pct. 4.3). Din datele rezultate din studiul de faz III RE-LY la pacieni cu fibrilaie atrial (vezi pct.5.1) s-a observat c administrarea concomitent de medicamente antiplachetare, AAS sau clopidogrel att cu dabigatran ct i cu warfarin dubleaz rata sngerrilor majore (vezi pct.4.4) Clopidogrel:Intr-un studiu de faz I avnd ca voluntari aduli tineri de sex masculin sntoi, administrarea concomitent de dabigatran etexilat i clopidogrel nu a condus la prelungirea timpului de sngerare capilar comparativ cu administrarea clopidogrel n monoterapie. n plus, ASC,ss i Cmax,ss precum i msurtori ai parametrilor de coagulare referitor la efectul dabigatran sau inhibarea agregrii plachetare ca urmare a efectului clopidogrel au rmas nemodificate esenial comparativ cu tratamentul asociat i respectiv cu monoterapia.Cu o doz de iniiere de 300 mg sau 600 mg clopidogrel, ASC,ss i Cmax,ss dabigatran au fost crescute cu aproximativ 30-40 % (vezi pct. 4.4) (vezi i subpunctul referitor la AAS de mai jos). AAS:Efectul administrrii concomitente a dabigatran etexilat i AAS asupra riscului de sngerare a fost studiat la pacieni cu fibrilaie atrial n cadrul unui studiu de faz II n care a fost aplicat administrarea concomitent randomizat a AAS. Pe baza analizelor de regresie logistic, administrarea concomitent de AAS i 150 mg dabigatran etexilat de dou ori pe zi poate crete riscul de instalare a sngerrii de la 12 % la 18 % i 24 % cu 81 mg i respectiv 325 mg AAS (vezi pct. 4.4). Din datele strnse din studiul de faz III RE-LY (vezi pct.5.1) a fost observat ca administrarea concomitent de AAS sau clopidogrel cu dabigatran etexilat la doze de 110 mg sau 150 mg administrate de dou ori pe zi pot crete riscul de apariie a sngerrilor majore(vezi pct. 4.4). O rat crescut de apariie a evenimentelor hemoragice la administrarea concomitent de AAS sau clopidogrel a fost observat de asemenea i n cazul warfarinei.

66

AINS: AINS administrate pe termen scurt perioperator n scop analgezic nu s-au demonstrat a fi asociate cu un risc hemoragic crescut atunci cnd au fost administrate concomitent cu dabigatran etexilat. Atunci cnd au fost utilizate cronic n cadrul studiului RE-LY, AINS au crescut riscul de sngerare cu aproximativ 50% att n grupul cu dabigatran etexilat, ct i n grupul cu warfarin. De aceea, datorit riscului crescut de hemoragie, n special la AINS cu timp de njumtire prin eliminare > 12 ore, se recomand monitorizarea atent a semnelor de sngerare (vezi pct. 4.4). HMMM: Administrarea concomitent a HMMM, cum ar fi enoxaparin i dabigatran etexilat nu a fost investigat n mod specific. Dup schimbarea de latratamentul de 3 zile cu 40 mg enoxaparin administrat s.c. o dat pe zi, la 24 de ore dup ultima doz de enpxaparin, expunerea la dabigatran a fost uor mai mic dect cea de dup administrarea de dabigatran etexilat (doz unic de 220 mg) n monoterapie. O activitate crescut anti-FXa/FIIa a fost observat dup administrarea concomitent a dabigatran etexilat cu enoxaparin comparativ cu cea identificat dup monoterapia cu dabigatran etexilat. Se consider c acest lucru s-ar datora efectului de carry-over al tratamentului cu enoxaparin i este considerat a fi nerelevant din punct de vedere clinic. Alte teste de anticoagulare legate de dabigatran nu au fost modificate substanial datorit tratamentului anterior cu enoxaparin. Interaciuni legate de profilul metabolic al dabigatran etexilat i al dabigatran Dabigatran etexilat i dabigatran nu sunt metabolizai de ctre sistemul citocrom P450 i nu au efecte in vitro asupra enzimelor ctocromului P450 la om. De aceea, nu este de asteptat ca dabigatran s manifeste interaciuni medicamentoase. Interaciuni privind transportorul Inhibitori ai gp P Dabigatran etexilat este un substrat pentru transportorul de eflux gp-P. Se asteapt ca administrarea concomitent a unor inhibitori ai gp P (de exemplu amiodaron, verapamil, chinidin, ketoconazol, dronedaron ,claritromicin i ticagrelor) s produc o cretere a concentraiilor plasmatice de dabigatran. n cazul n care nu este menionat altfel, n cazul administrrii concomitente a dabigatran etexilat cu inhibitori puternici ai gp-P este necesar monitorizare clinic atent (n vedere decelrii semnelor de sngerare sau anemie). Efectuarea unui test de coagulare ajut la identificarea pacienilor cu risc crescut de sngerare ca urmare a expunerii crescute la dabigatran. (vezi pct. 4.2, 4.4 i 5.1). Urmtorii inhibitori puternici ai gp P sunt contraindicai : ketoconazol administrat sistemic, ciclosporin, itraconazol i dronedaron (vezi pct.4.3). Administrarea concomitent cu tacrolimus nu este recomandat. Administrarea altor inhibitori slabi spre moderati ai gp P (de exemplu amiodaron, posaconazol, chinidin, verapamil i ticagrelor) trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.2 i 4.4). Ketoconazol: Administrarea de ketoconazol crete valorile totale ale ASC0- i Cmax cu valori pn la 138 % i respectiv 135 % pentru dabigatran dup administrarea unei singure doze orale de 400 mg i, respectiv, 153 % i 149 %, dup multiple administrri de 400 mg in doz oral unic zilnic. Timpul pn la concentraia maxim, timpul de njumtire plasmatic i timpul mediu de retenie nu au fost afectate de ketoconazol (vezi pct. 4.4). Tratamentul concomitent cu ketoconazol cu administrare sistemic este contraindicat (vezi pct. 4.3). Dronedaron: Atunci cnd dabigatran etexilat i dronedaron sunt administrate n acelai timp, valorile ASC0- i Cmax ale dabigatranului total cresc de aproximativ 2,4 ori, respectiv de 2,3 ori ori (+136 % i 125 %), dup mai multe administrri de doze de dronedaron 400 mg de dou ori pe zi, i de 2, 1 ori, respectiv 1,9 ori (+114 % i 87 %), dup administrarea unei doze unice de dronedaron 400 mg. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare i clearance-ul renal al dabigatran nu au fost influenate de dronedaron. Atunci cnd, la 2 ore dup dabigatran etexilat au fost administrate o doz unic i mai multe
67

doze de dronedaron, valorile ASC0- ale dabigatran au crescut de 1,3-ori, i, respectiv de 1,6-ori. Administrarea concomitent de dronedaron este contraindicat. Amiodaron: Cnd Pradaxa a fost administrat n asociere cu o doz oral unic de amiodaron 600 mg, procentul i viteza de absorbie a amiodaronei i a metabolitului su activ, DEA nu au fost modificate esenial. ASC i Cmax de dabigatran au fost crescute cu aproximativ 60%, respectiv 50%. Mecanismul acestei interaciuni nu a fost complet clarificat. Avnd n vedere timpul lung de njumtire plasmatic al amiodaronei, posibilitatea unei interaciuni cu alte medicamente poate exista cteva saptmni dup ntreruperea administrrii amiodaronei (vezi pct. 4.2 i 4.4). Se recomand o monitorizare atent atunci cnd dabigatran etexilat este administrat concomitant cu amiodaron i mai ales n cazul apariiei hemoragiilor, n special la pacienii cu afectare renal uoar pn la moderat. Chinidina: Chinidina a fost administrat n doze de 200 mg la dou ore pn la o doz total de 1000 mg. Dabigatran etexilat a fost administrat de dou ori pe zi timp de trei zile consecutiv, n cea de-a treia zi cu sau fr chinidin. Parametrii ASC i Cmax au crescut cu o medie de 53 % i respectiv 56 %, odat cu administrarea concomitent a chinidinei (vezi pct. 4.2). Se recomand o monitorizare atent atunci cnd dabigatran etexilat este administrat concomitant cu chinidin i mai ales n cazul apariiei hemoragiilor, n special la pacienii cu cu afectare renal uoar pn la moderat. Verapamil: Cnd dabigatran etexilat (150 mg) a fost administrat concomitent pe cale oral n asociere cu verapamil, Cmax i ASC a dabigatran au fost crescute dar amplitudinea acestor modificri difer n funcie de momentul administrrii i forma farmaceutic de verapamil.(vezi pct. 4.2 i 4.4). Cea mai mare cretere semnificativ a expunerii la dabigatran a fost observat o dat cu prima doz de verapamil cu eliberare imediat administrat cu o or nainte de administrarea dabigatran etexilat (creterea Cmax cu aproximativ 180 % i a ASC cu aproximativ 150 %). Efectul a fost progresiv descresctor odat cu administrarea unei forme cu eliberare prelungit (creterea Cmax cu aproximativ 90 % i a ASC cu aproximativ 70 %) sau administrarea mai multor doze de verapamil (creterea Cmax cu aproximativ 60 % i a ASC cu aproximativ 50 %). La pacienii crora li se administreaz concomitent dabigatran etexilat i verapamil doza de Pradaxa trebuie redus la 220 mg administrat sub forma a unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi (vezi pct.4.2). Se recomand o monitorizare atent atunci cnd dabigatran etexilat este administrat concomitant cu verapamil i mai ales n cazul apariiei hemoragiilor, n special la pacienii cu cu afectare renal uoar pn la moderat. Nu au fost observate interaciuni majore atuncu cnd verapamil a fost administrat la 2 ore dup administrarea dabigatran etexilat (creterea Cmax cu aproximativ 10 % i a ASC cu aproape 20 %). Acest lucru poate fi explicat prin absorbia complet a dabigatran etexilat dup 2 ore de la administrare(vezi pct.4.4). Claritromicin: La administrarea concomitent de claritromicin (500 mg de dou ori pe zi) i dabigatran etexilat la voluntari sntoi a fost observat o cretere a ASC de aproximativ 19 % i a Cmax cu aproximativ 15 % fr relevan din punct de vedere al siguranei clinice. Cu toate acestea, la pacienii tratai cu dabigatran administrat concomitant cu claritromicin nu poate fi exclus existena unei interaciuni relevante clinic. De aceea se recomand o monitorizare atent atunci cnd dabigatran etexilat este administrat concomitant cu claritromicina i mai ales n cazul apariiei hemoragiilor, n special la pacienii cu cu afectare renal uoar pn la moderat. Ticagrelor: La administrarea concomitent a unei doze unice de 75 mg dabigatran etexilat cu o doz de ncrcare de 180 mg ticagrelor, ASC i Cmax ale dabigatran au crescut de 1,73 ori i respectiv 1,95 ori (+73% i 95%). Dup administrarea de doze multiple de ticagrelor 90 mg de dou ori pe zi expunerea la dabigatran a crescut de 1,56 ori i respectiv 1,46 ori (+56% i 46%) pentru Cmax si ASC.
68

Urmtorii inhibitori ai gp P nu au fost studiai clinic, dar din studiile in vitro rezult un efect similar cu al ketoconazol i de aceea administrarea lor concomitent cu Pradaxa nu este recomandat: itraconazol i ciclosporina (vezi pct.4.3). A fost evideniat c tacrolimus are in vitro un efect inhibitor asupra gp-P similar cu itraconazolul i ciclosporina. Dabigatran etexilat nu a fost studiat din punct de vedere clinic mpreun cu tacrolimus. Cu toate acestea, datele clinice limitate cu un alt substrat al gp-P (everolimus) sugereaz c efectul inhibitor al tacrolimus este mai slab dect acela observat la inhibitorii puternici ai gp-P. Pe baza acestor date administrarea concomitent cu tacrolimus nu este recomandat. Posaconazol are, de asemenea, efect inhibitor asupra gp-P pn la un punct dar acest aspect nu a fost studiat clinic. Administrarea concomitent a Pradaxa cu posaconazol trebuie fcut cu pruden. Inductori ai gp-P Se asteapt ca administrarea concomitent a inductorilor puternici ai gp- P (cum sunt rifampicina, suntoarea (Hypericum perforatum), carbamazepina sau fenitoina) s reduc concentraia plasmatic a dabigatran, iar iar acest lucru trebuie evitat (vezi pct. 4.4 i 5.2). Rifampicina: Dozarea prealabil a inductorului testat rifampicin la doze de 600 mg o dat pe zi pentru o perioad de 7 zile a sczut concentraia maxim a dabigatran i expunerea total cu 65,5 % i respectiv 67 %. Efectul inductor a fost asczut rezultnd o expunere la dabigatran apropiat de cea de referin dup ziua a 7-a de la ntreruperea tratamentului cu rifampicin. Nu a fost observat o cretere ulterioar a biodisponibilitii dup nc 7 zile de la ntreruperea tratamentului. Alte medicamente care afecteaz gp-P Inhibitorii de proteaz incluznd ritonvir i combinaiile sale cu ali inhibitori de proteaz influeneaz gp P (fie efect inhibitor, fie efect inductor). Aciunea acestora nu a fost studiat i ca urmare, nu se recomand administrarea lor concomitent cu Pradaxa. Substratul gp-P Digoxin: Cnd Pradaxa a fost administrat concomitent cu digoxin, ntr-un studiu efectuat la 24 de subieci snatoi, nu s-au observat modificri clinice relevante n expunerea la dabigatran. Administrarea concomitent de inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) sau inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei i norepinefrinei (SNRIs) n cadrul studiului RE-LY administrarea concomitent de inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) i inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei i norepinefrinei (SNRIs) crete riscul de apariie a sngerrilor la toate grupurile de tratament. pH-ul gastric Pantoprazol: Cnd Pradaxa a fost administrat concomitent cu pantoprazol, s-a observat o scdere de aproximativ 30% a ariei de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp. n studiile clinice pantoprazol i ali inhibitori ai pompei de protoni (IPP) au fost administrai concomitent cu Pradaxa, iar acest tratament cu IPP nu a prut s reduc eficacitatea Pradaxa Ranitidin: Administrarea ranitidinei concomitent cu Pradaxa nu a avut nici un efect clinic relevant asupra gradului de absorbie a dabigatran.
69

4.6

Fertilitate, sarcina i alptarea

Femei n perioada fertil/ Contracepia la brbai i femei Femeile aflate n perioada fertil trebuie s evite sarcina pe durata tratamentului cu dabigatran etexilat Sarcina Exist un volum limitat de date privind utilizarea Pradaxa la femeile gravide. Studiile la animale au evideniat efecte toxice asupra funciei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenial pentru om este necunoscut. Pradaxa nu trebuie utilizat ntimpul sarcinii dect n cazul n care este absolut necesar. Alptarea Nu exist date clinice privind efectul dabigatran asupra nou nscuilor pe durata alptrii. Pe toat durata tratamentului cu Pradaxa se va ntrerupe alptarea. Fertilitate Nu exist date disponibile la om. n studiile efectuate la animale privind efectele asupra fertilitii la femele a fost observat o scdere a implantrilor i o cretere a pierderii preimplantate la doze de 70 mg/kg (reprezentnd o expunere plasmatic de 5 ori mai mare dect expunerea la pacieni). Nu au fost observate alte efecte asupra fertilitii la femele. Nu s-a observat niciun efect asupra fertilitii la masculi. La doze maternotoxice (reprezentnd o expunere plasmatic de 5-10 ori mai mare dect expunerea la pacieni) a fost observat o scdere a masei corporale fetale i a viabilitii embriofetale precum i o cretere a malformaiilor fetale la obolani i iepuri. n studiile pre- i postnatale a fost observat o cretere a mortalitii fetale la doze care au fost toxice pentru femelele gestante (o doz corespunztoare unui nivel de expunere plasmatic de 4 ori mai mare dect expunerea la pacieni). 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Pradaxa nu are efect sau are un efect neglijabil asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse

Sumarul profilului de siguran ntr-un studiu pivotal care investiga prevenia AVC i embolie sistemic la pacieni cu fibrilaie atrial , un total de 12,042 pacieni au fost tratai cu dabigatran etexilat. Dintre acetia 6059 au fost tratai cu150 mg dabigatran etexilat de dou ori pe zi , n timp ce 5983 pacieni au primit doze de 110 mg de dou ori pe zi. n total 22 % dintre pacienii cu fibrilaie atrial tratai pentru prevenia AVC i a emboliei sistemice (tratament pe termen lung pn la 3 ani) au manifestat reacii adverse. Cele mai frecvente reacii adverse raportate sunt sngerrile, care au aprut n total la aproximativ 16,5% dintre pacienii cu fibrilaie atrial tratai pentru prevenia AVC i emboliei sistemice.

70

Dei rare ca frecven n studiile clinice, pot s apar sngerri majore sau grave i indiferent de locul sngerrii, pot avea ca rezultat invaliditate, evenimente care pun viaa n pericol sau chiar deces. Lista n format tabelar a reaciilor adverse Tabelul 4 prezint reaciile adverse identificate n studiile de prevenie a AVC troboembolice i a emboliei sistemice la pacieni cu fibrilaie atrial clasificate pe aparate, sisteme i organe (ASO) i n funcie de frecven, folosind urmtoarea convenie: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 i <1/10), mai puin frecvente (1/1000 i <1/100), rare (1/10000 i <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). ASO / termen preferat. Tulburri hematologice i limfatice Anemie Hemoglobin sczut Trombocitopenie Valoare sczut a hematocritului Tulburri ale sistemului imunitar Hipersensibilitate la medicament Erupie cutanat tranzitorie Prurit Reacii anafilactice Angioedem Urticarie Bronhospasm Tulburri ale sistemului nervos Hemoragie intracranian Tulburri vasculare Hematom Hemoragie Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale Epistaxis Hemoptizie Tulburri gastrointestinale Hemoragie gastrointestinal Durere abdominal Diaree Dispepsie Grea Rectoragie Hemoragie hemoroidal Ulcer gastrointestinal, inclusiv ulcer esofagian Gastroesofagit Boal de reflux gastro-esofagian Vrsturi Disfagie Tulburri hepatobiliare Funcie hepatic modificat / Valori anormale ale testelor funciei hepatice Concentraii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei Concentraii plasmatice crescute ale
71

Frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Rare Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Rare Rare Rare Cu frecven necunoscut Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Frecvente Mai puin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente Mai puin frecvente

aspartataminotransferazei Concentraii plasmatice crescute ale enzimelor hepatice Hiperbilirubinemie Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Hemoragie cutanat Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv Hemartroz Tulburri renale i ale cilor urinare Hemoragie genito-urologic, inclusiv hematurie Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Hemoragie la locul injectrii Hemoragie la locul inseriei cateterului Leziuni, intoxicaii i complicaii legate de procedurile utilizate Hemoragie traumatic Hemoragie la locul inciziei Sngerri

Rare Rare Frecvente Rare Frecvente Rare Rare Rare Rare

Tabelul 5 prezint evenimente hemoragice mparite n sngerri majore i orice alt tip de sngerri n studiul pivot care a evaluat prevenia AVC i a emboliei sistemice la pacieni aduli cu fibrilaie atrial. Dabigatran etexilat 110 mg de dou ori/zi 6015 342 (2,87 %) 27 (0,23 %) 134 (1,14 %) 23 (0,19 %) 1,566 (13,16 %) 1,754 (14,74 %) Dabigatran etexilat 150 mg de dou ori/zi 6076 399 (3,32 %) 38 (0,32 %) 186 (1,57 %) 28 (0,23 %) 1787 (14,85%) 1993 (16,56 %) Warfarin 6022 421 (3,57 %) 90 (0,76 %) 125 (1,07 %) 39 (0,33 %) 1931 (16,37%) 2166 (18,37 %)

Subieci randomizai Sngerri majore Sngerri intracraniene Sngerri GI Sngerri letale Sngerri minore Orice tip de sngerare

Sngerrile majore au fost clasificate astfel nct s satisfac unul sau mai multe dintre urmtoarele criterii: Sngerri asociate cu o scdere a hemoglobinei de cel puin 20 g/l sau care conduc la o transfuzie cu cel puin 2 uniti mas eritrocitar sau snge integral. Sngerri simptomatice n zone sau organe critice: intraoculare, intracraniene, intraspinale sau intramusculare cu sindrom de compartiment, sngerri retroperitoneale, sngerri intraarticulare sau sngerri pericardice. Sngerrile majore au fost clasificate ca punnd n pericol viaa dac satisfac unul sau mai multe din urmtoarele criterii: Sngerri letale: sngerri intracraniene simptomatice, scderea hemoglobinei cu cel puin 50 g/l; transfuzii cu cel puin 4 uniti de mas eritrocitar sau snge integral; o sngerare asociat cu hipotensiune arterial ce necesit utilizarea de medicamente inotrope administrate intravenos; o sngerare ce necesit intervenie chirurgical. Subiecii repartizai randomizat pentru a li se administra debigatran etexilat 110 mg de dou ori pe zi sau 150 mg de dou ori pe zi au prezentat un risc semnificativ mai mic de sngerri care pun viaa n pericol i sngerri intracraniene comparativ cu warfarina [p < 0,05]. Ambele concentraii de dabigatran etexilat au avut, de asemenea, o inciden a sngerrilor statistic semnificativ mai mic. Subiecii repartizai
72

randomizat pentru a li se administra dabigatran etexilat 110 mg de dou ori pe zi au prezentat un risc de sngerri majore semnificativ mai mic comparativ cu pacienii tratai cu warfarin (risc relativ 0,80 [p=0,0026]). Subiecii repartizai randomizat pentru a li se administra dabigatran etexilat 150 mg de dou ori pe zi au prezentat un risc semnificativ mai mare de sngerri GI majore comparativ cu cei tratai cu warfarin (risc relativ 1,47 [p=0,0008]. Acest efect a fost observat n special la pacienii cu vrsta 75 ani. Beneficiul clinic al dabigatran n ceea ce privete prevenia AVC i a emboliei sistemice i scderea riscului de HIC comparativ cu warfarina este meninut la fiecrei subgrupe de pacieni, de exemplu insuficien renal, vrst, utilizarea concomitent de medicamente precum agenii antiplachetari sau inhibitorii gp-P. n timp ce anumite subgrupe de pacieni prezint risc crescut de sngerri majore atunci cnd li se administreaz un medicament anticoagulant, riscul hemoragic suplimentar pentru dabigatran se datoreaz hemoragiilor GI, care apar de obicei dup primele 3-6 luni de la iniierea tratamentului cu dabigatran etexilat Infarct miocardic n cadrul studiului RE-LY, incidena anual de producere ainfarctului miocardic pentru dabigatran etexilat a crescut comparativ cu warfarina de la 0,64 %(warfarin) la 0,82 % (dabigatran etexilat 110 mg de dou ori pe zi) / 0,81 % (dabigatran etexilat 150 mg de dou ori pe zi) (vezi pct.5.1) Raportarea reaciilor adverse suspectate Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V. 4.9 Supradozaj

Doze de dabigatran etexilat mai mari dect cele recomandate expun pacientul unui risc crescut de sngerare. n cazul unei suspiciuni de supradozaj testele de coagulare pot ajuta la determinarea riscului de hemoragie (vezi pct.4.4 i 5.1). Un test cantitativ calibrat dTT sau msurtori repetate ale dTT permit previziuni asupra momentului la care vor fi atinse anumite concentraii ale dabigatran (vezi pct. 5.1).si de asemenea n cazul n care au fost iniiate msuri suplimentare, de exemplu dializ). Anticoagularea n exces poate necesita ntreruperea tratamentului cu Pradaxa. Nu exist antidot pentru dabigatran. n cazul apariiei complicaiilor hemoragice, tratamentul trebuie ntrerupt i trebuie investigat sursa sngerrii. Deoarece dabigatran este excretat predominant pe cale renal, trebuie meninut o diurez adecvat. Se va avea n vedere iniierea tratamentului corespunztor, respectiv hemostaza chirurgical i nlocuirea volumului de snge pierdut la recomandarea medicului prescriptor. Trebuie luate n considerare concentrate complexe de protrombin activat (de exemplu FEIBA) sau Factor VIIa recombinant sau concentrate de factori de coagulare II, IX sau X. Exist unele dovezi experimentale care susin rolul acestor medicamente n inversarea activitii anticoagulante a dabigatranului, ns datele despre utilitatea n practica clinic i despre riscul posibil de reapariie a trombembolismului sunt limitate. Testele de coagulare pot deveni nesigure dup administrarea medicamentelor sugerate. Se recomand atenie la interpretarea acestor teste. Trebuie luat n considerare administrarea de concentrate plachetare n cazul prezenei trombocitopeniei sau a utilizrii medicamentelor antiplachetare cu aciune lung. Toate tratamentele simptomatice trebuie administrate doar la recomandarea medicului.

73

n cazul unor sngerri majore, n funcie de disponibilitatea local, trebuie avut n vedere adresarea ctre un expert n coagulare. Deoarece legarea de proteinele de transport este sczut dabigatran poate fi dializat; n studiile clinice exist experien clinic limitat care s demonstreze utilitatea acestei proceduri (vezi pct.5.2).. 5. 5.1 PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: antitrombotic, inhibitori direci de trombin, codul ATC: B01AE07 Mecanism de aciune Dabigatran etexilat este o molecul mic promedicamentoas care nu prezint nici o activitate farmacologic. Dup administrarea oral, dabigatran etexilat este absorbit rapid i transformat n dabigatran prin hidroliz catalizat de esteraz n plasm i n ficat. Dabigatran este un inhibitor puternic, competitiv, direct reversibil de trombin i este principiul activ principal n plasm. Deoarece trombina (proteaza seric) permite conversia fibrinogenului n fibrin n timpul procesului de coagulare n cascad, inhibarea acesteia previne dezvoltarea trombilor. Dabigatran inhib de asemenea trombina liber, trombina legat de fibrin i agregarea plachetar indus de trombin. Efecte farmacodinamice Studiile in-vivo i ex-vivo, la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotic i activitatea anticoagulant a dabigatran dup administrare intravenoas i a dabigatran etexilat dup administrare oral, n diferite modele de tromboz la animale. Exist o corelare clar ntre concentraiile plasmatice de dabigatran i gradul efectului coagulant , bazat pe rezultatele studiilor de faz II. Dabigatran prelungete timpul de trombin (TT), ECTi aPTT. Testul calibrat al timpului de trombin diluat (dTT) furnizeaz o estimare a concentraiilor plasmatice ale dabigatran care pot fi comparate cu concentraiile plasmatice ale dabigatran ateptate. Testul ECT poate oferi o msurare direct a activitii inhibitorilor direci ai trombinei. Testul aPTT este larg disponibil i ofer o indicaie aproximativ a intensitii anticoagulrii obinut dup utilizarea dabigatran. Cu toate acestea testul aPTT are o sensibilitate limitat i nu este recomandat pentru o cuantificare precis a efectului coagulant, mai ales n cazul concentraiilor plasmatice mari de dabigatran. Valorile crescute ale aPTT trebuie interpretate cu precauie. n general, se poate presupune c aceste msurtori ale activitii anticoagulante pot reflecta concentraiile plasmatice de dabigatran i pot fi orientative pentru evaluarea riscului de sngerare, de exemplu depasireaa percentilei 90 a concentraiilor plasmatice minime de dabigatran sau un test de coagulare, cum este aPTT msurat la nivel minim sunt considerate a fi asociate cu un risc crescut de sngerare. Media geometric a concentraiei plasmatice maxime a dabigatran la starea de echilibru, msurat la aproximativ 2 ore dup administrarea 150 mg dabigatran etexilat de dou ori pe zi a fost de 175 ng/mL, cu limite cuprinse ntre 117 275 ng/mL (a 25-a 75-a percentil). Media geometric a concentraiei plasmatice minime de dabigatran, msurat dimineaa, la sfritul intervalului de dozare (de exemplu la 12 ore dup doza de sear de 150 mg dabigatran), a fost n medie de 91,0 ng/mL, cu limite cuprinse ntre 61,0-143 ng/mL (a 25-a 75-a percentil).
74

La pacieni cu FANV tratai pentru prevenirea AVC i emboliei sistemice crora li s-a administrat dabigatran etexilat 150 mg de dou ori pe zi percentila 90 a concentraiilor plasmatice de dabigatran a fost de 200 ng / mL, msurat la nivel minim (10-16 ore dup administrarea dozei anterioare) un ECT la concentraii minime (10-16 ore dupa administrarea dozei anterioare), crescut de aproximativ 3 ori limita superioar a valorilor normale corespunde la prelungirea de 103 secunde a percentilei 90 a ECT un raport aPPT mai mare de 2 ori fa de limita superioar a valorilor normale (o prelungire a aPTT de aproximativ 80 de secunde), la concentraii minime (10-16 ore dup administrarea dozei anterioare) reflect percentila 90 a observaiilor. Siguran i eficacitate clinic Prevenia accidentului vascular cerebral i a embolismului sistemic la pacieni aduli cu FANV care prezint unul sau mai muli factori de risc. Dovezile clinice ale eficacitii dabigatran etexilat au fost obinute din studiul RE-LY (Randomized Evaluation of Longterm anticoagulant therapy), un studiu multicentric, multinaional, pe grupuri paralele randomizate, cu dou doze secretizate de dabigatran etexilat (110 mg i 150 mg de dou ori pe zi) comparativ cu un administrarea deschis de warfarin la pacieni cu fibrilaie atrial cu risc moderat pn la crescut de AVC i embolie sistemic. Criteriul de evaluare final principal al acestui studiu a fost s se detemine dac dabigatran etexilat a fost non-inferior warfarinei n reducerea incidenei criteriului de evaluare final compus reprezentat de AVC i embolia sistemic. De asemenea, a fost analizat superioritatea statistic. n cadrul studiului RE-LY, un total de 18113 pacieni au fost repartizai randomizat pentru a le se administra dabigatran etexilat, avnd o vrst medie de 71,5 ani i un scor mediu CHADS2 de 2,1. Populaia de pacieni a fost format din 64% brbai, 70% pacieni caucazieni i 16% pacieni asiatici. Pentru pacienii repartizai randomizat pentru a li se administra warfarin, procentul mediu al timpului de ncadrare n limitele terapeutice (TTR) (INR 2-3) a fost de 64,4% (valoarea median a TTR 67%). Studiul RE-LY a demonstrat c dabigatran etexilat, n doz de 110 mg administrat de dou ori pe zi este non-inferior warfarinei n prevenia AVC i a emboliei sistemice la pacieni cu fibrilaie atrial, cu risc redus de HIC, de hemoragii totale i de sngerri majore. Doza de 150 mg administrat de dou ori pe zi reduce semnificativ riscul de accident vascular cerebral ischemic i hemoragic, deces de cauz vascular, HIC i sngerri totale comparativ cu warfarina. Incidenele sngerrilor majore la administrarea acestei doze au fost comparabile cu warfarina. Incidenele infarctului miocardic au fost uor crescute n cazul dabigatran etexilat 110 mg administrat de dou ori pe zi i 150 mg de dou ori pe zi comparativ cu warfarina (risc relativ 1,29: p=0,0929 i, respectiv risc relativ 1.27; p=0,1240). Prin mbuntirea monitorizrii INR beneficiile observate ale administrrii dabigatran etexilat comparatv cu warfarina s-au diminuat. Tabelele 6-8 prezint n detaliu rezultatele principale pentru populaia total:

75

Tabelul 6: Analiza primei apariii a AVC sau a emboliei sistemice (criteriu de evaluare final principal) pe parcursul desfurrii studiului RE-LY Dabigatran etexilat 110 mg de dou ori pe zi 6015 Dabigatran etexilat 150 mg de dou ori pe zi 6076 Warfarin 6022

Pacieni randomizai AVC i/sau embolie sistemic Incidene (%) Risc relativ fa de warfarin (I 95%) Superioritatea valorii p

183 (1,54) 0,90 (0,74, 1,10) p = 0,2943

134 (1,11) 0,65 (0,52, 0,81) p = 0,0001

202 (1,71)

% se refer la incidena anual a evenimentului Tabelul 7: Analiza primei apariii a accidentului vascular cerebral ischemic sau hemoragic pe parcursul desfurriiRE-LY Dabigatran etexilat 110 mg de dou ori pe zi 6015 171 (1,44) 0,91 (0,74, 1,12) 0,3828 15 (0,13) 0,71 (0,37, 1,38) 0,3099 Dabigatran etexilat 150 mg de dou ori pe zi 6076 122 (1,01) 0,64 (0,51, 0,81) 0,0001 13 (0,11) 0,61 (0,30, 1,21) 0,1582 21 (0,18) Warfarin 6022 186 (1,58)

Pacieni randomizai AVC Incidene (%) Risc relativ fa de warfarin (I 95%) Valoare p Embolie sistemic Incidene (%) Risc relativ fa de warfarin (I 95%) Valoare p Accident vascular ischemic Incidene (%) Risc relativ fa de warfarin (I 95%) Valoarea p Accident vascular hemoragic Incidene (%) Risc relativ fa de warfarin (I 95%) Valoarea p

152 (1,28) 1,13 (0,89, 1,42) 0,3139

103 (0,86) 0.75 (0,58, 0,97) 0,0296

134 (1,14)

14 (0,12) 0,31 (0,17, 0,56) <0,001

12 (0,10) 0,26 (0,14, 0,49) <0,001

45 (0,38)

% se refer la incidena anual a evenimentului

76

Tabelul 8: Analiza supravieuirii cardiovasculare sau de orice cauz pe parcursul desfurrii studiului RE-LY Dabigatran etexilat 110 mg de dou ori pe zi 6015 Dabigatran etexilat 150 mg de dou ori pe zi 6076 Warfarin 6022

Pacieni randomizai Mortalitate de cauze multiple Incidene (%) 446 (3,75) Risc relativ fa de 0,91 (0,80, 1,03) warfarin (I 95%) Valoarea p 0,1308 Mortalitate de cauz vascular Incidene (%) 289 (2,43) Risc relativ fa de 0,90 (0,77, 1,06) warfarin (I 95%) Valoarea p 0,2081 % se refer la incidena anual a evenimentului

438 (3,64) 0,88 (0,77, 1,00) 0,0517

487 (4,13)

274 (2,28) 0,85 (0,72, 0,99) 0.,0430

317 (2,69)

Tabelele 9-10 prezint rezultatele criteriului final principal de evaluare a eficacitii i siguranei la subgrupele de pacieni relevante: Pentru criteriul de evaluare final principal, AVC i embolie sistemic, nicio subgrup (adic vrst, greutate, sex, funcie renal, grup etnic etc) nu a fost identificat a avea un risc relativ diferit comparativ cu warfarina. Tabelul 9: Riscul relativ i I 95% pentru accidentului vascular cerebral /embolia sistemic, pe subgrupe Criteriu de evaluare final Vrsta (ani) < 65 65 and < 75 75 80 ClCr(ml/min) 30 i < 50 50 i < 80 80 Scor CHADS2 0 1 2 3+ Dabigatran etexilat 110 mg de dou ori pe zi fa de warfarin 1,10 (0,64, 1,87) 0,87 (0,62, 1,20) 0,88 (0,66, 1,17) 0,68 (0,44, 1,05) 0,89 (0,61, 1,31) 0,91 (0,68, 1,20) 0,83 (0,52, 1,32) 0,34 (0,04, 3,32) 1,03 (0,66, 1,60) 1,06 (0,74, 1,51) 0,77 (0,58, 1,04) Dabigatran etexilat 150 mg de dou ori pe zi fa de warfarin 0,51 (0,26, 0,98) 0,68 (0,47, 0,96) 0,67 (0,49, 0,90) 0,65 (0,43, 1,00) 0,47 (0,30, 0,74) 0,65 (0,47, 0,88) 0,71 (0,44, 1,15) 0,36 (0,04, 3,44) 0,62 (0,37, 1,03) 0,61 (0,40, 0,92) 0,69 (0,51, 0,93)

Pentru criteriul final principal de evaluare a siguranei privind sngerrilor majore a existat o interaciune ntre efectele tratamentului i vrst. Riscul relativ de sngerare n cazul dabigatram comparativ cu warfarina a crescut cu vrsta. Cel mai mare risc relativ a fost prezent la pacienii cu vrsta 75 ani. Administrarea concomitent de medicamente antiplachetare AAS sau clopidogrel cu dabigatran etexilat i warfarin dubleaz ratele MBE. Nu au fost interaciuni semnificative ale efectelor tratamentului cu subgrupurile cu funcie renal i scor CHADS2.
77

Tabel 10: Riscul relativ i I 95 % pentru sngerri majore pe subgrupe Criteriu de evaluare final Dabigatran etexilat 110 mg de dou ori pe zi fa de warfarin 0,33 (0,19, 0,59) 0,70 (0,56, 0,89) 1,01 (0,83, 1,23) 1,12 (0,84, 1,49) 1,00 (0,77, 1,29) 0,76 (0,61, 0,93) 0,59 (0,43, 0,82) 0,85 (0,68 , 1,05) 0.88 (0.56, 1.37) Dabigatran etexilat 150 mg de dou ori pe zi fa de warfarin 0,36 (0,21, 0,62) 0,80 (0,64, 1,00) 1,18 (0,98, 1,43) 1,35 (1,03, 1,77) 0,94 (0,72, 1,21) 0,89 (0,73, 1,08) 0,84 (0,62, 1,13) 0.92 (0.75, 1.14) 0.95 (0.62, 1.46)

Vrsta (ani) < 65 65 i < 75 75 80 CrCl (mL/min) 30 i < 50 50 i < 80 80 Administrare AAS Administrare clopidogrel Copii i adolesceni Agenia European a Medicamentului a amnat obligaia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Pradaxa la toate subgrupele de copii i adolesceni n prevenirea evenimentelor tromboembolice pentru indicaia aprobat (vezi pct. 4.2 pentruu informaii privind administrarea la copii i adolesceni). Origine etnic Nu au fost observate diferene etnice relevante ntre pacienii caucaziei, afro-americani, hispanici, japonezi sau chinezi. Studii clinice pentru prevenia tromboembolismului la pacieni cu protez valvular cardiac mecanic Un studiu de faz II a evaluat admininistrarea de dabigatran etexilat i warfarin la un numr de 252 pacieni crora li s-a efectuat recent o operaie de nlocuire a valvei cu o protez mecanic (de exemplu pe parcursul spitalizrii curente) i la pacieni crora li s-a efectuat o operaie de nlocuire a valvei cu o protez mecanic cu mai mult de trei luni n urm. Au fost observate un numr mai mare de evenimente tromboembolice (n special accidente vasculare cerebrale i tromboze simptomatice/asimptomatice ale protezei valvulare) i mai multe evenimente de sngerare n cazul administrrii dabigatran etexilat dect n cazul administrrii de warfarin. La pacienii crora li s-a efectuat recent intervenia chirurgical sngerrile majore s-au manifestat predominant sub form de hemoragie pericardic, mai ales la pacieni crora li s-a administrat dabigatran etexilat imediat dup operaia de nlocuire a valvei cu o protez mecanic (de exemplu n ziua a treia) (vezi pct. 4.3)). 5.2 Proprieti farmacocinetice

Dup administrare oral, dabigatran etexilat este transformat rapid i complet n dabigatran, care este forma plasmatic activ. Scindarea precursorului dabigatran etexilat, prin hidroliz catalizat de esteraz n principiul activ dabigatran, este reacia metabolic predominant. Biodisponibilitatea absolut a dabigatran dup administrare oral de Pradaxa a fost de 6,5%. Dup administrare oral de Pradaxa la voluntari sntoi, profilul farmacocinetic al dabigatran n plasm este caracterizat de o cretere rapid a concentraiilor plasmatice cu Cmax atins n decurs de 0,5 i 2,0 ore de la administrare.

78

Absorbie Un studiu care a evaluat absorbia postoperatorie a dabigatran etexilat, la 1-3 ore dup operaie, a demonstrat o absorbie relativ lent, fa de cea observat n cazul voluntarilor sntoi, prezentnd un profil concentraie plasmatic timp regulat, fr valori mari ale concentraiilor plasmatice maxime. Concentraia plasmatic maxim este atins dup 6 ore de la administrare, datorit unor factori cum sunt anestezia, pareza gastro-intestinal i efectele chirurgicale independent de forma farmaceutic oral a medicamentului. ntr-un studiu ulterior s-a demonstrat c absorbia lent i ntrziat este de obicei prezent numai n ziua operaiei. n zilele urmtoare absorbia dabigatran este rapid, cu atingerea concentraiile plasmatice maxime la 2 ore de la administrarea medicamentului. Alimentele nu afecteaz biodisponibilitatea dabigatran etexilat dar ntrzie timpul de atingere a concentraiilor plasmatice maxime cu 2 ore. Biodisponibilitatea dup administrare oral poate fi crescut cu 75% fa de formularea de referin capsul, cnd granulele sunt administrate fr nveliul de hidroxi-propil-metil celuloz (HPMC) al capsulei. Ca urmare, integritatea capsulei de HPMC trebuie pstrat ntotdeauna n utilizarea clinic pentru a evita creterea neintenionat a biodisponibilitii dabigatran etexilat. Prin urmare, pacienii trebuie sftuii s nu deschid capsula i s nghit granulele separat (de exemplu amestecate cu alimente sau buturi) (vezi pct. 4.2). Distribuie S-a observat o legare n proporie mic (34-35 %), independent de concentraie, a dabigatran de proteinele plasmatice umane. Volumul de distribuie al dabigatran de 60 70 L depete volumul total de ap din corp, indicnd o distribuie moderat a dabigatran n esuturi. Cmax i aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp au fost proporionale cu doza. Concentraiile plasmatice ale dabigatran prezint o scdere biexponenial cu un timp mediu de njumtire plasmatic prin eliminare de 11 ore la voluntarii sntoi mai n vrst . Dup administrarea de doze multiple s-a fost observat un un timp mediu de njumtire plasmatic prin eliminare de de 12 14 ore. Timpul de njumtire plasmatic a fost independent de doz. Timpul de njumtire plasmatic este prelungit n cazul n care funcia renal este afectat, aa cum reiese din tabelul 11. Biotransformare Metabolizarea i excreia dabigatran au fost studiate dup administrarea unei doze intravenoase unice de dabigatran marcat radioactiv la subieci sntoi brbai. Dup o doz intravenoas, radioactivitatea derivat din dabigatran a fost eliminat n special prin urin (85 %). n excreiile fecale s-a regsit 6% din doza administrat. 88 94 % din radioactivitatea total a dozei administrate a fost regsit n decurs de 168 de ore de la administrarea dozei. Dabigatran este supus conjugrii formnd acilglucuronoconjugai activi farmacologic. Exist patru izomeri poziionali, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O acilglucuronoconjugai, fiecare reprezentnd mai puin de 10% din dabigatran plasmatic total. Urmele altor metabolii au fost detectate numai cu metode analitice foarte sensibile. Dabigatran este eliminat n primul rnd sub form nemodificat n urin, cu o vitez de aproximativ 100 ml/min corespunzatoare ratei de filtrare glomerular. Grupe speciale de pacieni Insuficien renal n studii de faz I expunerea (ASC) la dabigatran dup administrarea oral de Pradaxa este de aproximativ 2-7 ori mai mare la voluntarii cu insuficien renal moderat (ClCr ntre 30 - 50 mL/min) fa de cei fr insuficien renal.

79

La un numr mic de voluntari cu insuficien renal sever (ClCr 10 - 30 mL/min), expunerea (ASC) la dabigatran a fost de aproximativ 6 ori mai mare, iar timpul de njumtire plasmatic de aproximativ 2 ori mai lung dect cel observat la o populaie fr insuficien renal (vezi pct. 4.2, 4.3 i 4.4). Tabelul 11: Timpul de njumtire plasmatic al dabigatran la subieci sntoi i la pacieni cu funcia renal afectat: Rata filtrrii glomerulare (ClCr,) [mL/min] 80 50-< 80 30-< 50 30 Media geometrica (Cros-validare generalizata %; limite) Timp de njumtire plasmatic [h] 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) 15,3 (42,7 %;11,7-34,1) 18,4 (18,5 %;13,3-23,0) 27,2(15,3 %; 21,6-35,0)

Clearance-ul dabigatran prin hemodializ a fost investigat la 7 pacieni cu boal renal n stadiu final (BRSF) fr fibrilaie atrial. Dializa a fost efectuat cu un flux de 700 mL dializat / min pe durata a patru ore i cu o rat a fluxului sanguin fie de 200 mL/min, fie de 350-390 mL/min. Aceasta a dus la ndeprtarea a 50 % pn la 60 % din concentraiile plasmatice ale dabigatranului. Cantitatea de medicament eliminat prin dializ este proporional cu fluxul de snge pn la o valoare a acestuia de 300 ml/ min. Aciunea anticoagulant a dabigatran a sczut o dat cu scderea concentraiilor sale plasmatice i relaia farmacocinetic/farmacodinamic nu a fost afectat de procedur Valoarea medie a ClCr n studiul RE-LY a fost de 68,4 ml/min. Aproape jumtate (45,8 %) dintre pacienii inclui n studiul RE-LY au avut o valoare a ClCr > 50 - < 80 ml/min. Pacienii cu insuficien renal moderat (ClCr ntre 30 -50 mL/min) au avut, n medie, concentraii plasmatice nainte i, respectiv dup administrarea dozei de dabigatran de 2,29 ori i 1,81 ori mai mari dect pacienii fr insuficien renal (CrCL 80 mL/min). Pacieni vrstnici Studii farmacocinetice specifice de faz I la subieci vrstnici au artat o cretere de 40 pn la 60 % a ASC i de peste 25% a Cmax comparativ cu subiecii tineri. Efectul vrstei asupra expunerii la dabigatran a fost confirmat de studiul RE-LY aratand concentraii minime cu aproximativ 31 % mai crescute la pacienii cu vrsta 75 ani i cu 22 % mai sczute la pacienii cu vrsta < 65 ani comparativ cu subiecii cu vrsta ntre 65-75 de ani (vezi pct. 4.2 i 4.4 Insuficien hepatic Nu s-a observat nici o modificare a expunerii la dabigatran la 12 subieci cu insuficien hepatic moderat (Child Pugh B) comparativ cu 12 subieci din grupul de control (vezi pct. 4.2 i 4.4). Greutate corporal Concentraiile de dabigatran au fost cu aproape 20 % mai sczute la pacieni cu greutatea corporal > 100 kg. Majoritatea pacienilor (80,8 %) au fost n grupa de greutate 50 kg i < 100 kg i nu a fost evideniat nici o diferen clar (vezi pct. 4.2 i 4.4). Datele disponibile referitoare la pacieni cu greutatea corporal 50 kg sunt limitate. Sex Pacienii de sex feminin cu fibrilaie atrial au avut n medie concentraii post-doz i minime cu 30 % mai mari. Nu se recomand ajustarea dozei (vezi pct. 4.2). Origine etnic Nu au fost observate diferene inter-etnice relevante ntre pacienii caucazieni, afro-americani, hispanici, japonezi sau chinezi n ceea ce privete farmacocinetica i farmacodinamica dabigatran.
80

Interaciuni farmacocinetice Precursorul dabigatran etexilat i nu dabigatran constituie substratul transportorului de eflux glicoproteinei P. Astfel a fost investigat administrarea concomitent a inhibitorilor glicoproteinei P transportoare (amiodaron, verapamil, claritromicina, chinidina, dronedaron , ticagrelor i ketoconazol) i a inductorilor (rifampicin) (vezi pct. 4.2, 4.4 i 4.5). Studiile de interaciune in vitro nu au evideniat niciun efect inhibitor sau inductor asupra principalelor izoenzime ale citocromului P450. Acestea s-au confirmat prin studii in vivo la voluntari sntoi, care nu au artat nici o interaciune ntre acest medicament i urmtoarele substane active: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (interaciune transportor glicoproteina P) i diclofenac (CYP2C9). 5.3 Date preclinice de siguran

Datele non-clinice nu au evideniat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenionale farmacologice privind evaluarea siguranei, toxicitatea dup doze repetate i genotoxicitatea. Efectele observate n studiile de toxicitate cu doze repetate s-au datorat efectului farmacodinamic exagerat al dabigatran. Un efect asupra fertilitii feminine a fost observat sub forma unei scderi a implantrii i a unei creteri a pierderii pre-implantare la 70 mg/kg (de 5 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient). La obolani i iepuri, la doze toxice pentru mame (de 5 pn la 10 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient), a fost observat o scdere a greutii corpului ftului i a viabilitii, mpreun cu o cretere a variaiilor fetale. n studiile pre- i post-natale, s-a observat o cretere a mortalitii fetale la doze toxice pentru femele (doz de 4 ori mai mare dect valoarea expunerii plasmatice, observat la pacieni). Studiile toxicologice efectuate n perioada vieii la sobolani i oareci nu au evideniat un potenial tumorigen pentru doze maxime de 200 mg/kg. dabigatran. PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

6. 6.1

Coninutul capsulei Acid tartric Gum arabic Hipromeloz Dimeticon 350 Talc Hidroxipropilceluloz Capsula Caragheen Clorur de potasiu Dioxid de titan Indigo carmin (E132) Galben amurg (E110) Hipromeloz Ap purificat
81

Cerneal neagr pentru inscripionare 6.2 Shellac Alcool N-butilic Alcool izopropilic Alcool metilic industrial Oxid negru de fer (E172) Ap purificat Propilenglicol Incompatibiliti

Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate

Blister i flacon:3 ani Dup prima deschidere a flaconului, medicamentul trebuie utilizat n decurs de 4 luni. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare

Blister A se pstra n ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate Flacon A se pstra n ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. A se pstra flaconul bine nchis.. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Cutii din carton coninnd 10 x 1, 30 x 1 sau 60 x 1capsule, un ambalaj multiplu care conine 3 cutii a cte 60 x 1 capsule (180 capsule) i un ambalaj multiplu ce conine 2 ambalaje a cte 50 x 1 capsule (100 capsule) n blistere din aluminiu, perforate pentru eliberarea unei uniti dozate. . n plus, cutii de carton coninnd 6 blistere de culoare alb (60 x 1), din aluminiu, perforate pentru eliberarea unei uniti dozate. Blisterul este format dintr-o folie de protecie superioar din aluminiu, acoperit cu un strat format din copolimeri de acetat de policlorur de vinil acrilat (PVAC acrilat), care vine n contact cu produsul i o folie de protecie inferioar din aluminiu, acoperit cu un strat format din policlorur de vinil (PVC) care vine n contact cu produsul. Flacon din polipropilen cu capac cu filet cu 60 de capsule. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Atunci cnd se scot capsulele de Pradaxa din blister, v rugm s urmai urmtoarele instruciuni: Capsulele trebuie scoase prin desprinderea foliei de pe spatele blisterului Capsulele nu trebuie mpinse prin folia blisterului. Folia de pe spatele blisterului trebuie desprins numai cnd trebuie luat o capsul de Pradaxa

82

Atunci cnd scoatei o capsul din flacon, v rugm s urmai urmtoarele instruciuni: Capacul se deschide prin mpingere i rsucire. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

8.

EU/1/08/442/009 EU/1/08/442/010 EU/1/08/442/011 EU/1/08/442/012 EU/1/08/442/013 EU/1/08/442/016 EU/1/08/442/019 DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

9.

Data primei autorizri: 01 August 2011 Data ultimei reautorizri: 17 Ianuarie 2013 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu/>

83

ANEXA II A. FABRICANTUL (FABRICANII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND UTILIZAREA SIGUR I EFICACE A MEDICAMENTULUI OBLIGAII SPECIFICE PENTRU NDEPLINIREA MSURILOR POSTAUTORIZARE

B. C. D.

E.

84

A.

FABRICANTUL(FABRICANII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele i adresa fabricantului (fabricanilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania. Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach an der Riss Germania Prospectul pentru pacient trebuie s conin numele i adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA

B.

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical C. ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Rapoartele periodice actualizate privind sigurana

Deintorul autorizaiei de punere pe pia depune pentru acest medicament rapoarte periodice actualizate privind sigurana, conform cerinelor din lista de date de referin i frecvene de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menionat la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE i publicat pe portalul web european privind medicamentele. CONDIII SAU RESTRICII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGUR I EFICACE A MEDICAMENTULUI Planul de management al riscului (PMR)

D.

DAPP se angajeaz s efectueze activitile i interveniile de farmacovigilen necesare detaliate n PMR-ul aprobat i prezentat n modulul 1.8.2 al autorizaiei de punere pe pia i orice actualizri ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizat a PMR trebuie depus la cererea Ageniei Europene pentru Medicamente la modificarea sistemului de management al riscului, n special ca urmare a primirii de informaii noi care pot duce la o schimbare semnificativ n raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilen sau de reducere la minimum a riscului). Dac data pentru depunerea RPAS-ului coincide cu data pentru actualizarea PMR-ului, acestea trebuie depuse n acelai timp.

85

Msuri suplimentare de reducere la minimum a riscului

DAPP trebuie s pun la dispoziie un pachet educaional pentru fiecare indicaie terapeutic destinat tuturor medicilor care se ateapt s prescrie Pradaxa. Acest pachet educaional are ca scop creterea contientizrii riscului potenial de sngerare din timpul tratamentului cu Pradaxa i asigurarea unor recomandri n ceea ce privete abordarea terapeutic a acestui risc. DAPP trebuie s agreeze mpreun cu Autoritatea naional competent coninutul i formatul materialului educaiona , mpreun cu un plan de comunicare, nainte de distribuirea pachetului educaional. Pachetul educaional trebuie s fie disponibil pentru distribiie) n Statele Membre pentru ambele indicaii terapeutice nainte de lansarea noii indicaii (prevenia accidentului vascular cerebral i a emboliei sistemice la pacieni aduli cu FANV ce prezint unul sau mai muli factori de risc). Pachetul educaional pentru medici trebuie s conin: Rezumatul caracteristicilor produsului Ghidul medicului prescriptor Carduri de atenionare a pacienilor Ghidul medicului prescriptor trebuie s cuprind urmtoarele urmtoarele mesaje cheie privind de sigurana administrrii: Detalii ale grupelor de pacieni care pot prezenta risc de crescut de sngerare Informaii despre medicamentele care sunt contraindicate sau care trebuie utilizate cu atenie din cauza unui risc crescut de sngerare i/sau de cretere a expunerii la dabigatran. Contraindicaie la pacienii cu protez valvular cardiac mecanic ce necesit tratament cu anticoagulante Recomandarea de a nu administra Pradaxa pacienilor cu protez cardiac mecanic valvular Recomandri pentru evaluarea funciei renale Recomandri pentru reducerea dozelor la categoriile de populaii cu risc Abordarea terapeutic a cazurilor de supradozaj Utilizarea testelor de coagulare i interpretarea lor Faptul c tuturor pacienilor trebuie s li se furnizeze un Card de atenionare al pacientului si c acetia trebuie instruii n legtur cu urmtoarele aspecte: Semne sau simptome de sngerare i cnd este necesar s solicite atenia unui profesionist din domeniul sntii Importana complianei la tratament Necesitatea de a avea mereu asupra lor Cardul de atenionare al pacientului Necesitatea informrii profesionitilor din domeniul sntii cu privire la toate medicamentele pe care le utilizeaz n prezent Necesitatea informrii profesionitilor din domeniul sntii c li se administraz Pradaxa n cazul n care este necesar efectuarea unei intervenii chirurgicale sau a unei proceduri invazive. O instruciune despre cum se utilizeaz Pradaxa. DAPP trebuie s pun la dispoziia pacientului un card de atenionare al pacientului n fiecare ambalaj al crui text este inclus in Anexa III. E. OBLIGAII SPECIFICE PENTRU NDEPLINIREA MSURILOR POST-AUTORIZARE

Nu este cazul.

86

ANEXA III ETICHETAREA I PROSPECTUL

87

A. ETICHETAREA

88

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU BLISTER cu capsule de 75 mg DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

1.

Pradaxa 75 mg capsule Dabigatran etexilat DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

2.

Fiecare capsul conine 75 mg dabigatran etexilat (sub form de mesilat) LISTA EXCIPIENILOR

3.

Conine galben amurg (E110) (vezi prospectul pentru suplimentare) FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

4.

10 x 1 capsule 30 x 1 capsule 60 x 1 capsule MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

5.

A se nghii capsula ntreag, a nu se mesteca sau deschide capsula. A se citi prospectul nainte de utilizare Administrare oral. Cardul de atenionare al pacientului n interiorul ambalajului. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

6.

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

7.

8. EXP

DATA DE EXPIRARE

89

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

10.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

12.

EU/1/08/442/001 10 x 1 capsule EU/1/08/442/002 30 x 1 capsule EU/1/08/442/003 60 x 1 capsule EU/1/08/442/017 60 x 1 capsule SERIA DE FABRICAIE

13. Lot

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

15.

16.

Pradaxa 75 mg

90

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU BLISTER cu capsule de 110 mg DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

1.

Pradaxa 110 mg capsule Dabigatran etexilat DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

2.

Fiecare capsul conine 110 mg dabigatran etexilat (sub form de mesilat) LISTA EXCIPIENILOR

3.

Conine galben amurg (E110) (vezi prospectul pentru informaii suplimentare) FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

4.

10 x 1 capsule 30 x 1 capsule 60 x 1 capsule MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

5.

A se nghii capsula ntreag, a nu se mesteca sau deschide capsula. A se citi prospectul nainte de utilizare Administrare oral Cardul de atenionare al pacientului n interiorul ambalajului ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

6.

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

7.

8. EXP

DATA DE EXPIRARE

91

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

10.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

12.

EU/1/08/442/005 10 x 1 capsule EU/1/08/442/006 30 x 1 capsule EU/1/08/442/007 60 x 1 capsule EU/1/08/442/018 60 x 1 capsule SERIA DE FABRICAIE

13. Lot

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

15.

16.

Pradaxa 110 mg

92

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJ MULTIPLU DE 180 CAPSULE (3 CUTII A CTE 60 CAPSULE) FARA BLUE BOX - 110 M DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

1.

Pradaxa 110 mg capsule Dabigatran etexilat DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

2.

Fiecare capsul conine dabigatran etexilat (sub form de mesilat) 110 mg LISTA EXCIPIENILOR

3.

Conine galben amurg (E110) (vezi prospectul pentru informaii suplimentare) FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

4.

60 x 1 capsule. Component al unui ambalaj multiplu, nu poate fi comercializat separat. MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

5.

A se nghii capsula ntreag, a nu se mesteca sau deschide capsula A se citi prospectul nainte de utilizare Administrare oral Cardul de atenionare al pacientului n interiorul ambalajului ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

6.

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

7.

8. EXP

DATA DE EXPIRARE

93

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

10.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

12.

EU/1/08/442/014 SERIA DE FABRICAIE

13. Lot

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

15.

16.

Pradaxa 110 mg

94

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR ETICHET EXTERIOAR PENTRU AMBALAJ MULTIPLU DE 180 CAPSULE (3 CUTII A CTE 60 CAPSULE) N FOLIE TRANSPARENT CU BLUE BOX - 110 MG CAPSULE DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

1.

Pradaxa 110 mg capsule Dabigatran etexilat DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

2.

Fiecare capsul conine dabigatran etexilat (sub form de mesilat) 110 mg LISTA EXCIPIENILOR

3.

Conine galben amurg (E110) (vezi prospectul pentru informaii suplimentare) FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

4.

Ambalaj multiplu: 180 (3 cutii fiecare cutie coninnd 60 x 1) capsule MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

5.

A se nghii capsula ntreag, a nu se mesteca sau deschide capsula A se citi prospectul nainte de utilizare Administrare oral ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

6.

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

7.

8. EXP

DATA DE EXPIRARE

95

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

10.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

12.

EU/1/08/442/014 SERIA DE FABRICAIE

13. Lot

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

15.

16.

Pradaxa 110 mg

96

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJ MULTIPLU DE 100 (2 CUTII A CTE 50 CAPSULE) FARA BLUE BOX - 110 mg CAPSULE DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

1.

Pradaxa 110 mg capsule Dabigatran etexilat DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

2.

Fiecare capsul conine dabigatran etexilat (sub form de mesilat) 110 mg LISTA EXCIPIENILOR

3.

Conine galben amurg (E110) (vezi prospectul pentru informaii suplimentare) FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

4.

50 x 1 capsule. Component al unui ambalaj multiplu, a nu se comercializa separat. MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

5.

A se nghii capsula ntreag, a nu se mesteca sau deschide capsula A se citi prospectul nainte de utilizare Administrare oral Cardul de atenionare al pacientului n interiorul ambalajului ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

6.

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

7.

8. EXP

DATA DE EXPIRARE

97

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

10.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

12.

EU/1/08/442/015 SERIA DE FABRICAIE

13. Lot

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

15.

16.

Pradaxa 110 mg

98

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR ETICHET EXTERIOAR PENTRU AMBALAJ MULTIPLU DE 100 (2 CUTII A CTE 50 CAPSULE) N FOLIE TRANSPARENT CU BLUE BOX - 110 MG CAPSULE DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

1.

Pradaxa 110 mg capsule Dabigatran etexilat DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

2.

Fiecare capsul conine dabigatran etexilat (sub form de mesilat) 110 mg LISTA EXCIPIENILOR

3.

Conine galben amurg (E110) (vezi prospectul pentru informaii suplimentare) FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

4.

Ambalaj multiplu 100(2 cutii fiecare cutie coninnd 50 x 1) capsule MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

5.

A se nghii capsula ntreag, a nu se mesteca sau deschide capsula A se citi prospectul nainte de utilizare Administrare oral ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

6.

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

7.

8. EXP 9.

DATA DE EXPIRARE

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

99

10.

PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

12.

EU/1/08/442/015 SERIA DE FABRICAIE

13. Lot

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

15.

16.

Pradaxa 110 mg

100

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU BLISTERE PENTRU 150 MG DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

1.

Pradaxa 150 mg capsule Dabigatran etexilat DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

2.

Fiecare capsul conine dabigatran etexilat (sub form de mesilat) 150 mg LISTA EXCIPIENILOR

3.

Conine galben amurg (E110) (vezi prospectul pentru informaii suplimentare) FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

4.

10 x 1 capsule 30 x 1 capsule 60 x 1 capsule MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

5.

A se nghii capsula ntreag, a nu se mesteca sau deschide capsula . A se citi prospectul nainte de utilizare Administrare oral. Cardul de atenionare al pacientului n interiorul ambalajului ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

6.

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

7.

8. EXP

DATA DE EXPIRARE

101

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

10.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

12.

EU/1/08/442/009 10 x 1 capsule EU/1/08/442/01030 x 1 capsule EU/1/08/442/011 60 x 1 capsule EU/1/08/442/019 60 x 1 capsule SERIA DE FABRICAIE

13. Lot

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

15.

16.

Pradaxa 150 mg

102

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJ MULTIPLU DE 180 CAPSULE (3 CUTII A CTE 60 CAPSULE) FR BLUE BOX - 150 mg CAPSULE DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

1.

Pradaxa 150 mg capsule Dabigatran etexilat DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

2.

Fiecare capsul conine dabigatran etexilat (sub form de mesilat) 150 mg LISTA EXCIPIENILOR

3.

Conine galben amurg (E110) (vezi prospectul pentru informaii suplimentare) FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

4.

60 x 1 capsule. Component al unui ambalaj multiplu, nu poate fi comercializat separat. MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

5.

A se nghii capsula ntreag, a nu se mesteca sau deschide capsula A se citi prospectul nainte de utilizare Administrare oral. Cardul de atenionare al pacientului n interiorul ambalajului ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

6.

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

7.

8. EXP

DATA DE EXPIRARE

103

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

10.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

12.

EU/1/08/442/012 SERIA DE FABRICAIE

13. Lot

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

15.

16.

Pradaxa 150 mg

104

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR ETICHET EXTERIOAR PENTRU AMBALAJ MULTIPLU DE 180 CAPSULE (3 CUTII A CTE 60 CAPSULE)AMBALATE N FOLIE TRANSPARENT CU BLUE BOX - 150 mg CAPSULE DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

1.

Pradaxa 150 mg capsule Dabigatran etexilat DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

2.

Fiecare capsul conine dabigatran etexilat (sub form de mesilat) 150 mg LISTA EXCIPIENILOR

3.

Conine galben amurg (E110) (vezi prospectul pentru informaii suplimentare) FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

4.

Ambalaj multiplu :180 (3 cutii, fiecare cutie coninnd 60 x 1) capsule MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

5.

A se nghii capsula ntreag, a nu se mesteca sau deschide capsula . A se citi prospectul nainte de utilizare Administrare oral ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

6.

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

7.

8. EXP

DATA DE EXPIRARE

105

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

10.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

12.

EU/1/08/442/012 SERIA DE FABRICAIE

13. Lot

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

15.

16.

Pradaxa 150 mg

106

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJ MULTIPLU DE 100 (2 CUTII A CTE 50 CAPSULE) FR BLUE BOX - 150 mg CAPSULE DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

1.

Pradaxa 150 mg capsule Dabigatran etexilat DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

2.

Fiecare capsul conine dabigatran etexilat (sub form de mesilat) 150 mg LISTA EXCIPIENILOR

3.

Conine galben amurg (E110) (vezi prospectul pentru informaii suplimentare) FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

4.

50 x 1 capsule. Component al unui ambalaj multiplu, a nu se comercializa separat MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

5.

Administrare oral A se nghii capsula ntreag, a nu se mesteca sau deschide capsula A se citi prospectul nainte de utilizare Administrare oral. Cardul de atenionare al pacientului n interiorul ambalajului ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

6.

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

7.

8. EXP

DATA DE EXPIRARE

107

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

10.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

12.

EU/1/08/442/016 SERIA DE FABRICAIE

13. Lot

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

15.

16.

Pradaxa 150 mg

108

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR ETICHET EXTERIOAR PENTRU AMBALAJ MULTIPLU DE 100 CAPSULE (2 CUTII A CTE 50 CAPSULE) AMBALATE N FOLIE TRANSPARENT CU BLUE BOX - 150 mg CAPSULE DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

1.

Pradaxa 150 mg capsule Dabigatran etexilat DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

2.

Fiecare capsul conine dabigatran etexilat (sub form de mesilat) 150 mg LISTA EXCIPIENILOR

3.

Conine galben amurg (E110) (vezi prospectul pentru informaii suplimentare) FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

4.

Ambalaj multiplu 100 (2 cutii, fiecare coninnd 50 x 1) capsule.. MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

5.

A se nghii capsula ntreag, a nu se mesteca sau deschide capsula . A se citi prospectul nainte de utilizare Administrare oral. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

6.

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

7.

8. EXP

DATA DE EXPIRARE

109

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

10.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

12.

EU/1/08/442/016 SERIA DE FABRICAIE

13. Lot

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

15.

16.

Pradaxa 150 mg

110

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT BLISTER pentru 75 mg DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

1.

Pradaxa 75 mg capsule Dabigatran etexilat NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

2.

Boehringer Ingelheim (sigl)

3. EXP

DATA DE EXPIRARE

4. Lot

SERIA DE FABRICAIE

5.

ALTE INFORMAII Desprindei

111

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT BLISTER pentru 75 mg DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

1.

Pradaxa 75 mg capsule Dabigatran etexilat NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

2.

Boehringer Ingelheim (sigl)

3. EXP

DATA DE EXPIRARE

4. Lot

SERIA DE FABRICAIE

5.

ALTE INFORMAII Desprindei

112

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT BLISTER pentru 110 mg 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Pradaxa 110 mg capsule Dabigatran etexilat NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

2.

Boehringer Ingelheim (sigl)

3. EXP

DATA DE EXPIRARE

4. Lot

SERIA DE FABRICAIE

5,

ALTE INFORMAII Desprindei

113

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT BLISTER pentru 110 mg 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Pradaxa 110 mg capsule Dabigatran etexilat NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

2.

Boehringer Ingelheim (sigl)

3. EXP

DATA DE EXPIRARE

4. Lot

SERIA DE FABRICAIE

5,

ALTE INFORMAII Desprindei

114

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT BLISTER pentru 150 mg 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Pradaxa 150 mg capsule Dabigatran etexilat NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

2.

Boehringer Ingelheim (sigl)

3. EXP

DATA DE EXPIRARE

4. Lot

SERIA DE FABRICAIE

5,

ALTE INFORMAII Desprindei

115

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT BLISTER pentru 150 mg 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Pradaxa 150 mg capsule Dabigatran etexilat NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

2.

Boehringer Ingelheim (sigl)

3. EXP

DATA DE EXPIRARE

4. Lot

SERIA DE FABRICAIE

5,

ALTE INFORMAII Desprindei

116

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR I PE AMBALAJUL PRIMAR CUTIE I ETICHET PENTRU FLACON pentru 75 mg DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

1.

Pradaxa 75 mg capsule Dabigatran etexilat DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

2.

Fiecare capsul conine dabigatran etexilat (sub form de mesilat) 75 mg LISTA EXCIPIENILOR

3.

Conine galben amurg (E110) (vezi prospectul pentru informaii suplimentare) FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

4.

60 capsule MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

5.

A se nghii capsula ntreag, a nu se mesteca sau deschide capsula . A se citi prospectul nainte de utilizare Administrare oral. Cardul de atenionare al pacientului n interiorul ambalajului ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

6.

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

7.

8.

DATA DE EXPIRARE

EXP Dup prima deschidere a flaconului, produsul trebuie utilizat n decurs de 4 luni.

117

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra flaconul bine nchis. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

10.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale 11. NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

12.

EU/1/08/442/004 SERIA DE FABRICAIE

13. Lot

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

15.

16.

Pradaxa 75 mg (numai pentru cutie, nu i pentru eticheta de flacon)

118

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR I PE AMBALAJUL PRIMAR CUTIE I ETICHET PENTRU FLACON pentru 110 mg DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

1.

Pradaxa 110 mg capsule Dabigatran etexilat DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

2.

Fiecare capsul conine dabigatran etexilat (sub form de mesilat) 110 mg LISTA EXCIPIENILOR

3.

Conine galben amurg (E110) (vezi prospectul pentru informaii suplimentare) FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

4.

60 capsule MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

5.

A se nghii capsula ntreag, a nu se mesteca sau deschide capsula A se citi prospectul nainte de utilizare Administrare oral Cardul de atenionare al pacientului n interiorul ambalajului ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

6.

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

7.

8. EXP

DATA DE EXPIRARE

Dup prima deschidere a flaconului , produsul trebuie utilizat n decurs de 4 luni.

119

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra flaconul bine nchis. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

10.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale 11. NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

12.

EU/1/08/442/008 SERIA DE FABRICAIE

13. Lot

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

15.

16.

Pradaxa 110 mg (numai pentru cutie, nu i pentru eticheta de flacon)

120

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR I PE AMBALAJUL PRIMAR CUTIE I ETICHET PENTRU FLACON pentru 150 mg DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

1.

Pradaxa 150 mg capsule Dabigatran etexilat DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

2.

Fiecare capsul conine dabigatran etexilat (sub form de mesilat) 150 mg LISTA EXCIPIENILOR

3.

Conine galben amurg (E110) (vezi prospectul pentru informaii suplimentare) FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

4.

60 capsule MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

5.

A se nghii capsula ntreag, a nu se mesteca sau deschide capsula A se citi prospectul nainte de utilizare Administrare oral. Cardul de atenionare al pacientului n interiorul ambalajului ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

6.

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

7.

8.

DATA DE EXPIRARE

EXP Dup prima deschidere a flaconului , produsul trebuie utilizat n decurs de 4 luni.

121

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra flaconul bine nchis. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

10.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

12.

EU/1/08/442/013 SERIA DE FABRICAIE

13. Lot

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

15.

16.

Pradaxa 150 mg (numai pentru cutie, nu i pentru eticheta de flacon)

122

B. PROSPECTUL

123

Prospect: Informaii pentru utilizator Pradaxa 75 mg capsule dabigatran etexilat Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest medicament deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Dac avei orice ntrebri suplimentare, v rugm s v adresai medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne de boal ca dumneavoastr. Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. Vezi pct. 4. Ce gsii n acest prospect: 1. Ce este Pradaxa i pentru ce se utilizeaz 2. Ce trebuie s tii nainte s luai Pradaxa 3. Cum s luai Pradaxa 4. Reacii adverse posibile 5. Cum se pstreaz Pradaxa 6. Coninutul ambalajului i alte informaii 1. Ce este Pradaxa i pentru ce se utilizeaz

Pradaxa este un medicament care conine substana activ dabigatran etexilat. Acioneaz prin blocarea unei substane din corp care este implicat n formarea cheagurilor de snge. Pradaxa este utilizat pentru prevenirea formrii cheagurilor de snge n vene dup operaia de nlocuire protezare chirurgical a genunchiului sau a oldului la aduli. 2. Ce trebuie s tii nainte s luai Pradaxa

Nu luai Pradaxa dac suntei alergic (hipersensibil) la dabigatran etexilat sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). dac avei insuficien renal sever. dac sngerai n acest moment. dac suferii de o afeciune a unui organ, care crete riscul de apariie a unei sngerri grave. dac avei predispoziie crescut pentru sngerare. Aceasta poate fi congenital (din natere), spontan (de cauz necunoscut) sau din cauza altor medicamente. dac avei insuficien hepatic sever sau o afeciune a ficatului care poate cauza moartea. dac luai ketoconazol sau itraconazol pe cale oral, medicamente utilizate pentru tratamentul infeciilor fungice. dac luai ciclosporin, un medicament care previne respingerea organelor dup transplant. dac luai dronedaron, un medicament utilizat pentru a preveni repetarea problemei dumneavoastr cauzate de bti neregulate ale inimii.

124

dac luai medicamente pentru prevenirea coagulrii sngelui (de exemplu warfarin, rivaroxaban, apixaban sau heparin) cu excepia schimbrii tratamentului anticoagulant sau dac avei o linie venoas sau arterial prin care se administreaz heparin pentru a o menine funcional. dac ai primit recent o valv cardiac artificial.

Atenionri i precauii nainte s utilizai Pradaxa adresai-v medicului dumneavoastr. Trebuie s spunei medicului dumneavoastr dac pe parcursul tratamentului cu Pradaxa ai avut simptome sau dac trebuie s vi se efectueze o operaie. Spunei medicului dumnavoastr dac avei sau ai avut orice boal sau afeciune, mai ales oricare dintre cele incluse n lista urmtoare: dac avei o afeciune a ficatului care este asociat cu modificri ale testelor de snge, administrarea Pradaxa nu este recomandat dac avei un risc crescut de sngerare, ca n cazul urmtoarelor situaii: dac ai avut sngerri recente. dac ai suferit n ultima lun o nlturare chirurgical a unui fragment de esut (biopsie). dac ai avut o ran grav (de exemplu fractur osoas, traumatism cranian sau orice ran care a necesitat intervenie chirurgical). dac avei vreo afeciune inflamatorie a esofagului sau a stomacului. dac avei probleme cu refluxul sucului gastric n esofag. dac utilizai medicamente care pot crete riscul sngerrii cum sunt aspirin (acidul acetilsalicilic), clopidogrel, ticagrelor. dac luai medicamente antiinflamatoare cum sunt diclofenac, ibuprofen,piroxicam. dac avei o infecie a inimii (endocardit bacterian). dac tii c avei insuficien renal sau c suntei deshidratat (simptomele includ senzaia de sete i eliminarea unui volum redus de urin colorat mai ntunecat (concentrat). dac avei vrsta peste 75 ani. dac avei o greutate corporal de 50 kg sau mai puin. dac ai fcut un infarct miocardic sau ai fost diagnosticat cu afeciuni ce cresc riscul de a face un infarct miocardic.

dac urmeaz s fii supui unei intervenii chirurgicale planificate. Administrarea Pradaxa va trebui oprit temporar din cauza unui risc crescut de sngerare pe parcursul sau imediat dup intervenia chirurgical. Dac este posibil administrarea Pradaxa trebuie oprit cu cel puin 24 de ore nainte de intervenia chirurgical. La pacienii cu risc crescut de sngerare medicul poate decide ntreruperea tratamentul mai devreme. dac urmeaz s fii supui unei intervenii chirurgicale neplanificate. Dac este posibil, o intervenie chirurgical trebuie ntrziat cu cel puin 12 ore fa de momentul administrrii ultimei doze. Dac intervenia chirurgical nu poate fi ntrziat poate exista un risc crescut de sngerare. Medicul dumneavoastr va lua n considerare riscul de apariie a sngerrii mpreun cu gradul de urgen al interveniei chirurgicale. dac avei un tub (cateter) inserat la nivelul spatelui dumneavoastr: Un tub poate fi inserat la nivelul spatelui dumneavoastr de exemplu pentru anestezie sau nlturarea durerii din timpul sau dup o interveniei chirurgical. Dac vi se va administra Pradaxa imediat dup nlturarea cateterului, medicul dumneavoastr v va examina periodic.

125

dac ai czut sau v-ai rnit n timpul tratamentului, n special dac v-ai lovit la cap, solicitai asisten medical imediat. Medicul dumneavoastr poate fi nevoit s v fac un control deoarece putei avea un risc crescut de sngerare. Copii i adolesceni Pradaxa nu trebuie utilizat la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani. Pradaxa mpreun cu alte medicamente V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac luai sau ai luat recent sau ai putea s luai orice alte medicamente. De exemplu: medicamente care reduc coagularea sngelui ( de exemplu warfarin, fenprocumon, heparin, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban) medicamente antiinflamatoare i analgezice (de exemplu aspirina) suntoare, un medicament pe baz de plante pentru tratamentul depresiei medicamente antidepresive numite inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) sau inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei i norepinefrinei (SNRIs) rifampicin sau claritromicin, dou antibiotice medicamente pentru tratamentul btilor anormale ale inimii (de exemplu amiodaron, dronedaron, chinidin, verapamil). Dac luai medicamente care conin amiodaron, chinidin sau verapamil trebuie s fii tratat cu o doz redus de 150 mg Pradaxa administrat o dat pe zi sub forma a dou capsule de 75 mg, deoarece poate crete riscul de apariie a sngerrilor. Aceste medicamente trebuie administrate n acelai timp cu Pradaxa. Dac luai medicamente care conin verapamil i funcia dumneavoastr renal este redus cu mai mult de jumtate trebuie s vi se administreze o doz redus de 75 mg Pradaxa, deoarece poate crete riscul de apariie a hemoragiilor. medicamente pentru tratamentul infeciilor fungice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, posaconazol), cu excepia cazurilor n care acestea sunt aplicate numai la nielul pielii. medicamente care previn respingerea organelor dup transplantare (de exemplu tacrolimus, ciclosporin) medicamente antivirale pentru tratamentul SIDA (de exemplu ritonavir) medicamente pentru tratamentul epilepsiei (de exemplu carbamazepin, fenitoin)

Sarcina i alptarea Efectele Pradaxa asupra sarcinii i asupra ftului nu sunt cunoscute. Nu trebuie s utilizai Pradaxa n timpul sarcinii, cu excepia cazului n care medicul v spune c l putei utiliza n siguran. Dac suntei femeie i avei la vrsta la care putei rmne gravid, trebuie s evitai s rmnei gravid n timpul tratamentului cu Pradaxa. Nu trebuie s alptai n timpul tratamentului cu Pradaxa. Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Pradaxa nu are efecte cunoscute asupra conducerii vehiculelor i a folosirii utilajelor. Pradaxa conine galben amurg (E110). Acest medicament conine un colorant numit galben amurg (E110), care poate provoca reacii alergice.

126

3.

Cum s luai Pradaxa

ntotdeauna luai acest medicament exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Discutai cu medicul dumneavoastr dac nu suntei sigur. n general, doza recomandat de Pradaxa este 220 mg o dat pe zi (luat ca 2 capsule de 110 mg). Dac funcia rinichilor dumneavoastr este redus la mai mult de jumtate sau dac avei 75 de ani sau mai mult, doza recomandat este de 150 mg o dat pe zi ((administrat sub forma a 2 capsule de 75 mg). Dac luai medicamente care conin amiodaron, chinidin sau verapamil doza recomandat este de 150 mg o dat pe zi (administrat sub forma a 2 capsule de 75 mg). Dac luai medicamente care conin verapamil i funcia rinichilor dumneavoastr este redus cu mai mult de jumtate trebuie s vi se administreze o doz redus de 75 mg Pradaxa, deoarece poate crete riscul de apariie a sngerrilor. Dup intervenia chirurgical de nlocuire a genunchiului: Trebuie s ncepei tratamentul cu Pradaxa la 1 4 ore de la terminarea interveniei chirurgicale, lund o singur capsul, Dup aceea, trebuie s luai dou capsule o dat pe zi, timp de 10 zile. Dup intervenia chirurgical de nlocuire a articulaiei oldului Trebuie s ncepei tratamentul cu Pradaxa la 1 4 ore de la terminarea interveniei chirurgicale, lund o singur capsul. Dup aceea, trebuie s luai dou capsule o dat pe zi, timp de 28-35 zile. n cazul ambelor tipuri de intervenii chirurgicale tratamentul nu trebuie nceput dac sunt sngerri la locul operaiei. Dac tratamentul nu poate fi nceput dect a doua zi dup intervenia chirurgical, tratamentul trebuie nceput cu 2 capsule, o dat pe zi. Pradaxa poate fi administrat cu sau fr alimente. Capsula trebuie nghiit ntreag, cu un pahar cu ap, pentru a asigura transportul/transferul/trecerea ctre stomac. Nu spargei, nu mestecai sau golii de granule capsulele deoarece acest lucru poate crete riscul de sngerare. Atunci cnd scoatei capsula de Pradaxa din cutia cu blistere v rugm s urmai urmtoarele instruciuni: scoatei capsula prin desprinderea foliei din spatele blisterului. nu mpingei capsula prin folia din spatele blisterului. nu desprindei folia pn cnd nu este necesar s utilizai o capsul. Atunci cnd scoatei capsulele de Pradaxa din flacon v rugm s urmai urmtoarele instruciuni: mpingei i rsucii pentru deschidere. nlocuirea tratamentului anticoagulant nlocuirea tratamentului cu Pradaxa cu anticoagulante administrate injectabil Nu ncepei tratamentul cu anticoagulante injectabile (de exemplu heparin) dect dup 24 ore de la ultima doz de Pradaxa. nlocuirea tratamentului cu anticoagulante administrate injectabil cu Pradaxa ncepei s luai Pradaxa cu 0-2 ore nainte de momentul cnd ar fi trebuit s vi se fac urmtoarea injecie.

127

Dac luai mai mult Pradaxa dect trebuie Dac luai o doz mai mare de Pradaxa dect va fost recomandat, putei avea un risc crescut de sngerare. Medicul dumneavoastr poate efectua un test de snge pentru a evalua riscul de sngerare. Spunei imediat medicului dumneavoastr dac ai luat o doz de Pradaxa mai mare dect cea prescris. Dac apar sngerri, este posibil s fie nevoie de tratament chirurgical sau de transfuzii cu snge. Dac uitai s luai Pradaxa Continuai cu restul dozelor zilnice de Pradaxa n acelai moment al zilei urmtoare. Nu luai o doz dubl pentru a compensa dozele uitate. Dac ncetai s luai Pradaxa Luai Pradaxa exact aa cum vi s-a prescris. Nu ncetai s luai Pradaxa, fr a-l ntreba mai nti pe medicul dumneavoastr. ntreruperea tratamentului cu Pradaxa poate crete riscul de apariie a unui cheag de snge ntr-o ven la pacienii tratai dup intervenia chirurgical de nlocuire a oldului sau genunchiului. Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. 4. Reacii adverse posibile

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Pradaxa acioneaz asupra procesului de coagulare a sngelui,de aceea multe reacii adverse se refer la semne precum vnti sau sngerri. Pot s apar sngerri majore sau severe, acestea fiind cele mai grave reacii adverse, i indiferent de locul sngerrii, pot avea ca rezultat invaliditate, evenimente care pun viaa n pericol sau chiar deces. n unele cazuri aceste sngerri pot s nu fie evidente. Spunei imediat medicului dumneavoastr dac prezentai sngerri care nu se opresc de la sine sau dac avei simptome de sngerare excesiv (slbiciune foarte puternic, oboseal, paloare, ameeli, dureri de cap sau transpiraii inexplicabile). Medicul dumneavoastr poate decide s v in sub observaie atent sau s v schimbe tratamentul. Spunei imediat medicului dumneavoastr dac avei reacii alergice grave care pot provoca dificulti n respiraie sau ameeli. Reaciile adverse sunt enumerate mai jos, grupate n funcie de frecvena apariiei. Frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 utilizatori): o scdere a cantitii de hemoglobin (substana din globulele roii) din snge valori anormale ale testelor de laborator pentru evaluarea funciei ficatului Mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 utilizatori): sngerarea poate apare la nivelul nasului, n stomac sau intestine, la nivelul penisului/vaginului sau tractului urinar (inclusiv snge n urin care coloreaz urina n roz sau rou), la nivelul hemoroizilor, n rect, sub piele, n interiorul unei articulaii, din cauza sau dup o leziune sau dup o intervenie chirurgical. formare de hematom sau vntaie care apare dup o intervenie chirurgical snge detectat n materiile fecale prin analiza de laborator o scdere a numrului de celule roii n snge o scdere a proporiei globulelor roii n snge
128

reacii alergice vrsturi frecvente scaune diareice sau micri peristaltice intestinale stare de ru secreia unei mici cantiti de lichid dintr-o incizie fcut printr-o manevr chirurgical secreie la nivelul rnii (scurgere de lichid dintr-o incizie chirurgical)

Rare (pot afecta pn la 1din 1000 utilizatori): sngerare sngerarea poate apare n creier, dintr-o incizie chirurgical, la locul unei injecii sau la locul de intrare a cateterului n ven secreie de culoarea sngelui la locul de intrare a unui cateter n ven tuse cu snge sau sput care conine snge scdere a numrului de trombocite din snge scdere a numrului de celule roii din snge dup o intervenie chirurgical reacie alergic grav care produce ngreunarea respiraiei sau ameeli reacie alergic grav care produce umflarea feei sau a gtului erupie trectoare pe piele cu aspect de umflturi ridicate, de culoare rou nchis, nsoit de mncrime, cauzat de o reacie alergic modificare instantanee a pielii care i afecteaz culoarea i aparena mncrimi ulcer la nivelul stomacului sau al intestinelor (inclusiv ulcer la nivelul esofagului) inflamaii ale esofagului i stomacului reflux al sucului din stomac n esofag durere la nivelul stomacului sau intestinelor. indigestie dificultate la nghiire ran care supureaz ran care supureaz dup o intervenie chirurgical Reacii adverse cu frecven necunoscut (frecven care nu poate fi estimat din datele disponibile): dificultate n respiraie sau respiraie uiertoare Raportarea reaciilor adverse Dac manifestai orice reacii adverse, adresai- medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acestea includ orice reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare privind sigurana acestui medicament. Cum se pstreaz Pradaxa

5.

Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor. Nu utilizai acest medicament dup data de expirare nscris pe cutie, pe blister sau pe flacon dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective. Blister: Flacon: A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Dup prima deschidere, medicamentul trebuie utilizat n decurs de 4 luni. A se pstra flaconul bine nchis. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

129

Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Coninutul ambalajului i alte informaii

Ce conine Pradaxa Substana activ este dabigatran, care este administrat sub form de 75 mg sau 110 mg dabigatran etexilat sub form de mesilat. Celelalte componente sunt: acid tartric, gum arabic, hipromeloz, dimeticon 350, talc i hidroxipropilceluloz. Capsula conine: caragheen, clorur de potasiu, dioxid de titan, indigo carmin, galben amurg (E110), hipromeloz, ap purificat. Cerneala neagr de inscripionare conine: shellac, alcool n-butilic, alcool izopropilic, alcool metilic industrial, oxid negru de fer, ap purificat, propilenglicol.

Cum arat Pradaxa i coninutul ambalajului Pradaxa este o capsul. Capsulele de Pradaxa 75 mg au un capac opac de culoare albastru deschis i un corp opac de culoare crem. Sunt inscripionate cu sigla Boehringer Ingelheim pe capac i codul R75 pe corp. Capsulele de Pradaxa 75 mg mg sunt disponibile n cutii coninnd 10 x 1, 30 x 1 sau 60 x 1 capsule n blistere perforate pentru eliberarea unei uniti dozate. n plus, capsulele de Pradaxa 75 mg mg sunt disponibile n cutii de carton coninnd 6 blistere de culoare alb (60 x 1), din aluminiu, perforate pentru eliberarea unei uniti dozate. Capsulele de Pradaxa 75 mg sunt disponibile de asemenea n flacoane din polipropilen (plastic) cu 60 de capsule. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. Deintorul autorizaiei de punere pe pia Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania Fabricant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania i

130

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach an der Riss Germania

131

Pentru orice informaii referitoare la acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a deintorului autorizaiei de punere pe pia: Belgi/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tl/Tel: +32 2 773 33 11 . : +359 2 958 79 98 esk republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922 Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tl/Tel: +32 2 773 33 11

Magyarorszg Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarorszgi Fiktelepe Tel: +36 1 299 8900 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900 Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000 Boehringer Ingelheim Ellas A.E. T: +30 2 10 89 06 300 Espaa Boehringer Ingelheim Espaa S.A. Tel: +34 93 404 51 00 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tl: +33 3 26 50 45 33 Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

sterreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0 Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 Romnia Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena-Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800 Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podrunica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

132

sland Vistor hf. Smi: +354 535 7000

Slovensk republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizan zloka Tel: +421 2 5810 1211 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Boehringer Ingelheim Ellas A.E. T: +30 2 10 89 06 300 Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG Latvijas filile Tel: +371 67 240 011

Acest prospect a fost aprobat n Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMA) http: //www.ema.europa.eu/

133

Prospect: Informaii pentru utilizator Pradaxa 110 mg capsule dabigatran etexilat Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest medicament deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Dac avei orice ntrebri suplimentare, v rugm s v adresai medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne de boal ca dumneavoastr. Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acestea includ oriceposibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. Vezi pct. 4. Ce gsii n acest prospect: 1. Ce este Pradaxa i pentru ce se utilizeaz 2. Ce trebuie s tii nainte nainte s luai Pradaxa 3. Cum s luai Pradaxa 4. Reacii adverse posibile 5. Cum se pstreaz Pradaxa 6. Coninutul ambalajului i alte informaii 1. Ce este Pradaxa i pentru ce se utilizeaz

Pradaxa este un medicament care conine substana activ dabigatran etexilat Acioneaz prin blocarea unei substane din corp care este implicat n formarea cheagurilor de snge. Pradaxa este utilizat pentru prevenirea formrii cheagurilor de snge n vene dup operaia de nlocuire protezare chirurgical a genunchiului sau a oldului la aduli. Pradaxa este un medicament care este utilizat pentru reducerea riscului de nfundare a vaselor de snge de la nivelul creierului sau din corp prin formarea de cheaguri de snge la pacieni aduli care au ritmuri anormale de btaie ale inimii (fibrilaie atrial) i factori de risc suplimentari. Pradaxa este un medicament pentru subierea sngelui care scade riscul de formare a cheagurilor de snge. 2. Ce trebuie s tii nainte nainte s luai Pradaxa

Nu luai Pradaxa dac suntei alergic (hipersensibil) la dabigatran etexilat, sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). dac avei insuficien renal sever. dac sngerai n acest moment. dac suferii de o afeciune a unui organ, care crete riscul de apariie a unei sngerri grave. dac avei predispoziie crescut pentru sngerare. Aceasta poate fi congenital (din natere), spontan (de cauz necunoscut) sau din cauza altor medicamente. dac avei insuficien hepatic sever sau o afeciune a ficatului care poate cauza moartea. dac luai ketoconazol sau itraconazol pe cale oral, medicamente utilizate pentru tratamentul infeciilor fungice. dac luai ciclosporin, un medicament care previne respingerea organelor dup transplant.
134

dac luai dronedaron, un medicament utilizat pentru a preveni repetarea problemei dumneavoastr cauzate de bti neregulate ale inimii. dac luai medicamente pentru prevenirea coagulrii sngelui (de exemplu warfarin, rivaroxaban, apixaban sau heparin) cu excepia schimbrii tratamentului anticoagulant sau dac avei o linie venoas sau arterial prin care se administreaz heparin pentru a o menine funcional. dac ai primit recent o valv cardiac artificial.

Atenionri i precauii nainte s utilizai Pradaxa discutai cu medicului dumnavoastr. Trebuie s spunei medicului dumneavoastr dac pe parcursul tratamentului cu Pradaxa ai avut simptome sau dac trebuie s vi se efectueze o operaie . Spunei medicului dumneavoastr dac avei sau ai avut orice boal sau afeciune, mai ales oricare dintre cele incluse n lista urmtoare: dac suferii de o afeciune a ficatului care este asociat cu modificri ale testelor sanguine, administrarea Pradaxa nu este recomandat. dac avei un risc crescut de sngerare, ca n cazul urmtoarelor situaii: dac ai avut sngerri recente. dac ai suferit n ultima lun o nlturare chirurgical a unui fragment de esut (biopsie). dac ai avut o ran grav (de exemplu fractur osoas, traumatism cranian sau orice ran care anecesitat intervenie chirurgical). dac avei vreo afeciune inflamatorie a esofagului sau a stomacului. dac avei probleme cu refluxul sucului gastric n esofag. dac utilizai medicamente care pote crete riscul de sngerare cum sunt aspirin (acidul acetilsalicilic), clopidogrel, ticagrelor. dac luai medicamente antiinflamatoare cum sunt diclofenac, ibuprofen,piroxicam. dac avei o infecie a inimii (endocardit bacterian). dac tii c avei insuficien renal sau c suntei deshidratat (simptomele includ senzaia de sete i eliminarea unui volum redus de urin colorat mai ntunecat (concentrat). dac avei vrsta peste 75 ani. dac avei o greutate corporal de 50 kg sau mai puin. dac ai fcut sau prezentai riscul de a face un infarct miocardic sau ai fost diagnosticat cu afeciuni ce cresc riscul de a face un infarct miocardic. dac umeaz s fii supui unei intervenii chirurgicale planificate. Administrarea Pradaxa va trebui oprit temporar din cauza unui risc crescut de sngerare pe parcursul sau imediat dup intervenia chirurgical. Dac este posibil, administrarea Pradaxa trebuie oprit cu cel puin 24 ore nainte de intervenia chirurgical. La pacienii cu risc crescut de sngerare medicul poate decide ntreruperea tratamentul mai devreme. dac urmeaz s fii supui unei intervenii chirurgicale neplanificate. Dac este posibil, o intervenie chirurgical trebuie ntrziat cu cel puin 12 ore fa de momentul administrrii ultimei doze. Dac intervenia chirurgical nu poate fi ntrziat, poate exista un risc crescut de sngerare. Medicul dumneavoastr va lua n considerare riscul de apariie a sngerrii mpreun cu gradul de urgen al interveniei chirurgicale. dac avei un tub (cateter) inserat la nivelul spatelui dumneavoastr: Un tub poate fi inserat p la nivelul spateleui dumneavoastr de exemplu pentru anestezie sau nlturarea durerii din timpul sau dup o interveniei chirurgical. Dac vi se va administra Pradaxa imediat dup nlturarea cateterului, medicul dumneavoastr v va examina periodic.
135

dac ai czut sau v-ai rnit n timpul tratamentului, n special dac v-ai lovit la cap, solicitai asisten medical imediat. Medicul dumneavoastr poate fi nevoit s v fac un control deoarece putei avea un risc crescut de sngerare.

Copii i adolesceni Pradaxa nu trebuie utilizat la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani. Pradaxa mpreun cu alte medicamente V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac luai , ai luat recent sau ai putea s luai orice alte medicamente. De exemplu: medicamente care reduc coagularea sngelui (de exemplu warfarin, fenprocumon, heparin, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban) medicamente antiinflamatoare i analgezice (de exemplu aspirina) suntoare, un medicament pe baz de plante pentru tratamentul depresiei medicamente antidepresive numite inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei sau inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei i norepinefrinei rifampicin sau claritromicin, dou antibiotice medicamente pentru tramentul btilor anormale ale inimii (de exemplu amiodaron, dronedaron, chinidin, verapamil) Prevenia formrii de cheaguri de snge dup intervenia chirurgical de nlocuire a genunchiului sau a oldului Dac luai medicamente care conin amiodaron, chinidin sau verapamil trebuie s fii tratat cu o doz redus de 150 mg Pradaxa administrat o dat pe zi sub forma a dou capsule de 75 mg, deoarece poate crete riscul de apariie a sngerrilor. Aceste medicamente trebuie administrate n acelai timp cu Pradaxa. Dac luai medicamente care conin verapamil i funcia dumneavoastr renal este redus cu mai mult de jumtate trebuie s vi se administreze o doz redus de 75 mg Pradaxa, deoarece poate crete riscul de apariie a hemoragiilor. Prevenia nfundrii vaselor de snge de la nivelul creierului sau din corp prin formarea de cheaguri de snge dup ritmuri anormale de btaie ale inimii Dac luai medicamente care conin verapamil trebuie s vi se administreze o doz de Pradaxa redus, de 220 mg sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi deoarece poate crete riscul de sngerare. Pradaxa i medicamentele care conin verapamil trebuie luate n acelai timp. medicamente pentru tratamentul infeciilor fungice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, posaconazol), cu excepia cazurilor n care acestea sunt aplicate numai la nivelul pielii medicamente care previn respingerea organelor dup transplant (de exemplu tacrolimus, ciclosporin) medicamente antivirale pentru tratamentulSIDA (de exemplu ritonavir) medicamente pentru tratamentul epilepsiei (de exemplu carbamazepin, fenitoin)

Sarcina i alptarea Efectele Pradaxa asupra sarcinii i asupra ftului nu sunt cunoscute. Nu trebuie s utilizai Pradaxa n timpul sarcinii, cu excepia cazului n care medicul v spune c l putei utiliza n siguran. Dac suntei femeie i avei vrsta la care putei rmne gravid, trebuie s evitai s rmnei gravid n timpul tratamentului cu Pradaxa. Nu trebuie s alptai n timpul tratamentului cu Pradaxa.

136

Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Pradaxa nu are efecte cunoscute asupra conducerii vehiculelor i a folosirii utilajelor. Pradaxa conine galben amurg (E110). Acest medicament conine un colorant numit galben amurg (E110), care poate provoca reacii alergice. 3. Cum s luai Pradaxa

Luai ntotdeauna acest medicament exact aa cum este descris n acest prospect sau aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Discutai cu medicul dac nu suntei sigur. Luai Pradaxa aa cum vi s-a recomandat pentru urmtoarele indicaii: Prevenia formrii de cheaguri de snge dup intervenia chirurgical de nlocuire a genunchiului sau a oldului Doza recomandat de Pradaxa este 220 mg o dat pe zi (administrat sub forma a 2 capsule de 110 mg). Dac funcia rinichilor dumneavoastr este redus la mai mult de jumtate sau dac avei 75 de ani sau mai mult, doza recomandat este de 150 mg o dat pe zi (administrat sub forma a 2 capsule de 75 mg). Dac luai medicamente care conin amiodaron, chinidin sau verapamil doza recomandat este de 150 mg o dat pe zi (administrat sub forma a 2 capsule de 75 mg). Dac luai medicamente care conin verapamil i funcia rinichilor dumneavoastr este redus cu mai mult de jumtate trebuie s vi se administreze o doz redus de 75 mg Pradaxa, deoarece poate crete riscul de apariie a sngerrilor. Dup intervenia chirurgical de nlocuire a genunchiului: Trebuie s ncepei tratamentul cu Pradaxa la 1 4 ore de la terminarea intervenia chirurgical, lund o singur capsul, Dup aceea, trebuie s luai dou capsule o dat pe zi, timp de 10 zile. Dup intervenia chirurgical de nlocuire a articulaiei oldului Trebuie s ncepei tratamentul cu Pradaxa la 1 4 ore de la terminarea intervenia chirurgical, lund o singur capsul. Dup aceea, trebuie s luai dou capsule o dat pe zi, timp de 28-35 zile. n cazul ambelor tipuri de intervenii chirurgicale tratamentul nu trebuie nceput dac sunt sngerri la locul operaiei. Dac tratamentul nu poate fi nceput dect a doua zi dup intervenia chirurgical, tratamentul trebuie nceput cu 2 capsule, administrate o dat pe zi. Prevenia nfundrii vaselor de snge de la nivelul creierului sau din corp prin formarea de cheaguri de snge dup ritmuri anormale de btaie ale inimii Doza recomandat de Pradaxa este de 300 mg administrat sub forma unei capsule de 150 mg de dou ori pe zi. Dac avei vrsta de 80 ani sau mai multe, doza recomandat de Pradaxa este de 220 mg administrat sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi.

137

Dac luai medicamente care conin verapamil, trebuie s luai o doz mai mic de Pradaxa, de 220 mg, administrat sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi, deoarece riscul de sngerare poate fi crescut. Dac avei un risc potenial de sngerare medicul dumneavoastr poate decide s v prescrie o doz de Pradaxa de 220 mg administrat sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi. Pradaxa poate fi administrat cu sau fr alimente. Capsula trebuie nghiit ntreag cu un pahar cu ap, pentru a asigura transportul/transferul/trecerea ctre stomac. Nu deschidei, nu mestecai sau scoatei granulele din capsul deoarece acest lucru poate crete riscul de sngerare. Atunci cnd scoatei capsula de Pradaxa din cutia cu blistere v rugm s urmai urmtoarele instruciuni: scoatei capsula prin desprinderea foliei din spatele blisterului. nu mpingei capsula prin folia din spatele blisterului. nu desprindei folia pn cnd nu este necesar s utilizai o capsul.

Atunci cnd scoatei capsulele de Pradaxa din flacon v rugm s urmai urmtoarele instruciuni: mpingei i rsucii pentru deschidere

nlocuirea tratamentului anticoagulant nlocuirea tratamentului cu Pradaxa cu anticoagulante administrate injectabil Prevenia formrii de cheaguri de snge dup intervenia chirurgical de nlocuire a genunchiului sau a oldului Nu ncepei tratamentul cu anticoagulante injectabile (de exemplu heparin) dect dup 24 ore de la ultima doz de Pradaxa. Prevenia nfundrii vaselor de snge de la nivelul creierului sau din corp prin formarea de cheaguri de snge dup ritmuri anormale de btaie ale inimii Nu ncepei tratamentul cu medicamente anticoagulante injectabile (de exemplu heparin) dect dup 12 ore de la administrarea ultimei doze de Pradaxa. nlocuirea tratamentului cu anticoagulante administrate injectabil cu Pradaxa ncepei s luai Pradaxa cu 0-2 ore nainte de momentul cnd ar fi trebuit s vi se fac urmtoarea injecie. Prevenia nfundrii vaselor de snge de la nivelul creierului sau din corp prin formarea de cheaguri de snge dup ritmuri anormale de btaie ale inimii nlocuirea tratamentului cu Pradaxa cu medicamente care produc subierea sngelui ce conin antagoniti ai vitaminei K (de exemplu fenprocumon) Medicul dumneavoastr trebuie s fac analize ale sngelui i v va instrui cnd s ncepei tratamentul cu antagoniti ai vitaminei K. nlocuirea tratamentului cu medicamente care produc subierea sngelui ce conin antagoniti ai vitaminei K (de exemplu fenprocumon) cu Pradaxa Oprii administrarea medicamentelor ce conin antagoniti ai vitaminei K. Medicul dumneavoastr trebuie s fac analize ale sngelui i v va instrui cnd s ncepei tratamentul cu Pradaxa.

138

Dac luai mai mult Pradaxa dect trebuie Dac luai o doz mai mare de Pradaxa dect va fost recomandat, putei avea un risc crescut de sngerare. Medicul dumneavoastr poate efectua un test de snge pentru a evalua riscul de sngerare. Spunei imediat medicului dumneavoastr dac ai luat o doz de Pradaxa mai mare dect cea prescris. Dac apar sngerri, este posibil s fie nevoie de tratament chirurgical sau de transfuzii cu snge. Dac uitai s luai Pradaxa Prevenia formrii de cheaguri de snge dup intervenia chirurgical de nlocuire a genunchiului sau a oldului Continuai cu restul dozelor zilnice de Pradaxa n acelai moment al zilei urmtoare. Nu luai o doz dubl pentru a compensa dozele uitate. Prevenia nfundrii vaselor de snge de la nivelul creierului sau din corp prin formarea de cheaguri de snge dup ritmuri anormale de btaie ale inimii O doz uitat poate fi luat cu pn la 6 ore nainte de urmtoarea doz. O doz uitat nu mai trebuie luat dac au mai rmas mai puin de 6 ore pn la ora de administrare a dozei urmtoare. Nu luai o doz dubl pentru a compensa dozele uitate. Dac ncetai s luai Pradaxa: Luai Pradaxa exact aa cum vi s-a prescris. Nu ncetai s luai Pradaxa, fr a-l ntreba mai nti pe medicul dumneavoastr. ntreruperea tratamentului cu Pradaxa poate crete riscul de apariie a unui cheag de snge ntr-o ven la pacienii tratai dup intervenia chirurgical de nlocuire a oldului sau genunchiului sau poate crete riscul de nfundare a vaselor de snge de la nivelul creierului sau din corp prin formarea de cheaguri de snge dup ritmuri anormale de btaie ale inimii. Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. 4. Reacii adverse posibile

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Pradaxa acioneaz asupra procesului de coagulare a sngelui, de aceea multe reacii adverse se refer la semne precum vnti sau sngerri. Pot s apar sngerri majore sau severe , acestea fiind cele mai grave reacii adverse,i, indiferent de locul sngerrii, pot avea ca rezultat invaliditate, evenimente care pun viaa n pericol sau chiar deces. n unele cazuri aceste sngerri pot s nu fie evidente. Spunei imediat medicului dumneavoastr dac prezentai sngerri care nu se opresc de la sine sau dac avei simptome de sngerare excesiv (slbiciune foarte puternic, oboseal, paloare, ameeli, dureri de cap sau transpiraii inexplicabile). Medicul dumneavoastr poate decide s v in sub observaie atent sau s v schimbe tratamentul. Spunei imediat medicului dumneavoastr dac avei reacii alergice grave care pot provoca dificulti n respiraie sau ameeli. Reaciile adverse sunt enumerate mai jos, grupate n funcie de frecvena apariiei.

139

Prevenia formrii de cheaguri de snge dup intervenia chirurgical de nlocuire a genunchiului sau oldului Frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 utilizatori): o scdere a cantitii de hemoglobin (substana din globulele roii) din snge valori anormale ale testelor de laborator pentru evaluarea funciei ficatului Mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 de utilizatori): sngerarea poate apare la nivelul nasului, n stomac sau intestine, la nivelul penisului/vaginului sau tractului urinar urinar (inclusiv snge n urin care coloreaz urina n roz sau rou), la nivelul hemoroizilor, n rect, sub piele n interiorul unei articulaii, din cauza sau dup o leziune sau dup o intervenie chirurgical formare de hematom sau vntaie care apare dup o intervenie chirurgical snge detectat n materiile fecale prin analiza de laborator o scdere a numrului de celule roii n snge o scdere a proporiei globulelor roii n snge reacii alergice vrsturi frecvente scaune diareice sau micri peristaltice intestinale stare de ru secreia unei mici cantiti de lichid dintr-o incizie fcut printr-o manevr chirurgical secreie la nivelul rnii (scurgere de lichid dintr-o incizie chirurgical) Rare (pot afecta pn la 1 din 1000 utilizatori): sngerare sngerarea poate apare n creier, dintr-o incizie chirurgical, la locul unei injecii sau la locul de intrare a cateterului n ven secreie de culoarea sngelui la locul de intrare a unui cateter n ven tuse cu snge sau sput care conine snge scdere a numrului de trombocite din snge scdere a numrului de celule roii din snge dup o intervenie chirurgical reacie alergic grav care produce ngreunarea respiraiei sau ameeli reacie alergic grav care produce umflarea feei sau a gtului erupie trectoare pe piele cu aspect de umflturi ridicate, de culoare rou nchis, nsoit de mncrime, cauzat de o reacie alergic modificare instantanee a pielii care i afecteaz culoarea i aparena mncrimi ulcer la nivelul stomacului sau al intestinelor (inclusiv ulcer la nivelul esofagului) inflamaii ale esofagului i stomacului reflux al sucului din stomac n esofag durere la nivelul stomacului sau intestinelor indigestie dificultate la nghiire ran care supureaz ran care supureaz dup o intervenie chirurgical Cu frecven necunoscut (frecven care nu poate fi estimat din datele disponibile): dificultate n respiraie sau respiraie uiertoare

140

Prevenia nfundrii vaselor de snge de la nivelul creierului sau din corp prin formarea de cheaguri de snge dup ritmuri anormale de btaie ale inimii Frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 utilizatori): sngerarea poate apare la nivelul nasului, n stomac sau interstine, la nivelul penisului /vaginului sau tractului urinar (inclusiv snge n urin care coloreaz urina n roz sau rou) sau sub piele o scdere a numrului globulelor roii n snge durere la nivelul stomacului sau intestinelor indigestie frecvente scaune diareice sau micri peristaltice stare de ru Mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 utilizatori): sngerare sngerarea poate apare la nivelul hemoroizilor, n rect sau la nivelul creierului formare de hematom tuse cu snge sau sput care conine snge scdere a numrului de trombocite din snge o scdere a cantitii de hemoglobin (substana din globulele roii) din sng reacii alergice modificare instantanee a pielii care i afecteaz culoarea i aparena mncrimi ulcer la nivelul stomacului sau al intestinelor (inclusiv ulcer la nivelul esofagului) inflamaii ale esofagului i stomacului reflux al sucului din stomac n stomac vrsturi dificultate la nghiire valori anormale ale testelor de laborator pentru evaluarea funciei ficatului Reacii adverse rare (pot afecta pn la 1 din 1.000 utilizatori): sngerarea poate apare n interiorul unei articulaii, dintr-o incizie chirurgical, dintr-o leziune sau la locul unei injecii sau la locul de intrare al unui cateter ntr-o ven reacie alergic grav care produce ngreunarea respiraiei sau ameeli reacie alergic grav care produce umflarea feei sau a gtului erupie trectoare pe piele cu aspect de umflturi ridicate, de culoare rou nchis, nsoit de mncrime, cauzat de o reacie alergic o scdere a proporiei globulelor roii n snge creterea enzimelor ficatului colorarea n galben a pielii sau a albului ochilor din cauza unor probleme ale ficatului sau sngelui Reacii adverse cu frecven necunoscut (frecven care nu poate fi estimat din datele disponibile): dificultate n respiraie sau respiraie uiertoare Raportarea reaciilor adverse Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acestea includ orice reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare privind sigurana acestui medicament. Prevenia obstruciei vaselor de snge de la nivelul creierului sau corpului prin formarea de cheaguri de snge ca urmare a btilor anormale ale inimii:

141

ntr-un studiu clinic numrul atacurilor de cord aprute dup administrarea Pradaxa a fost numeric mai mare dect la administrarea de warfarin. Incidena total a fost nsa mic. 5. Cum se pstreaz Pradaxa

Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor. Nu utilizai acest medicament dup data de expirare nscris pe cutie, pe blister sau pe flacon dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective. Blister: Flacon: A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Dup prima deschidere, medicamentul trebuie utilizat n decurs de 4 luni. A se pstra flaconul bine nchis. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Nu aruncai niciun medicament pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Coninutul ambalajului i alte informaii

Ce conine Pradaxa Substana activ este dabigatran, care este administrat sub form de 110 mg dabigatran etexilat sub form de mesilat. Celelalte componente sunt: acid tartric, gum arabic, hipromeloz, dimeticon 350, talc, hidroxipropilceluloz. Capsula conine: caragheen, clorur de potasiu, dioxid de titan, indigo carmin, galben amurg (E110), hipromeloz,ap purificat. Cerneala neagr de inscripionare conine: shellac, alcool n-butilic, alcool izopropilic, alcool metilic industrial, oxid negru de fer, ap purificat, propilenglicol.

Cum arat Pradaxa i coninutul ambalajului Pradaxa este o capsul. Capsulele de Pradaxa 110 mg au un capac opac de culoare albastru deschis i un corp opac de culoare crem. Sunt inscripionate cu sigla Boehringer Ingelheim pe capac i codul R110 pe corp. Capsulele de Pradaxa 110 mg sunt disponibile n cutii coninnd 10 x 1, 30 x 1 sau 60 x 1 sau n ambalaj multiplu ce conine 3 cutii a cte 60 x 1 capsule (180 capsule) sau n ambalaj multiplu ce conine 2 cutii a cte 50 x 1 capsule (100 capsule) n blistere perforate pentru eliberarea unei uniti dozate. n plus, capsulele de Pradaxa 110 mg mg sunt disponibile n cutii de carton coninnd 6 blistere de culoare alb (60 x 1), din aluminiu, perforate pentru eliberarea unei uniti dozate. Capsulele de Pradaxa 110 mg sunt disponibile de asemenea n flacoane din polipropilen (plastic) cu 60 de capsule. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.

142

Deintorul autorizaiei de punere pe pia Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania Productorul Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania i Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach an der Riss Germania

143

Pentru orice informaii referitoare la acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a deintorului autorizaiei de punere pe pia: Belgi/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tl/Tel: +32 2 773 33 11 . : +359 2 958 79 98 esk republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922 Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tl/Tel: +32 2 773 33 11

Magyarorszg Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarorszgi Fiktelepe Tel: +36 1 299 8900 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900 Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000 Boehringer Ingelheim Ellas A.E. T: +30 2 10 89 06 300 Espaa Boehringer Ingelheim Espaa S.A. Tel: +34 93 404 51 00 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tl: +33 3 26 50 45 33 Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

sterreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0 Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 Romnia Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena-Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800 Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podrunica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

144

Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Boehringer Ingelheim Ellas A.E. T: +30 2 10 89 06 300 Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG Latvijas filile Tel: +371 67 240 011

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Acest prospect a fost aprobat n Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMA) http: //www.ema.europa

145

Prospect: Informaii pentru utilizator Pradaxa 150 mg capsule dabigatran etexilat Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest medicament deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Dac avei orice ntrebri suplimentare, v rugm s v adresai medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne de boal ca dumneavoastr. Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. Vezi pct.4. Ce gsii n acest prospect: 1. Ce este Pradaxa i pentru ce se utilizeaz 2. Ce trebuie s tii nainte s luai Pradaxa 3. Cum s luai Pradaxa 4. Reacii adverse posibile 5. Cum se pstreaz Pradaxa 6. Coninutul ambalajului i alte informaii 1. Ce este Pradaxa i pentru ce se utilizeaz

Pradaxa este un medicament care conine substana activ dabigatran etexilat. Acioneaz prin blocarea unei substane din corp care este implicat n formarea cheagurilor de snge. Pradaxa este un medicament care este utilizat pentru reducerea riscului de nfundare a vaselor de snge de la nivelul creierului sau din corp prin formarea de cheaguri de snge la pacieni aduli cu ritmuri anormale de btaie ale inimii (fibrilaie atrial) i factori suplimentari de risc. Pradaxa este un medicament pentru subierea sngelui care micoreaz riscul de formare a cheagurilor de snge. 2. Ce trebuie s tii nainte s luai Pradaxa

Nu luai Pradaxa dac suntei alergic (hipersensibil) la dabigatran etexilat, sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). dac avei insuficien renal sever. dac sngerai n acest moment. dac suferii de o afeciune a unui organ, care crete riscul de apariie a uneisngerri grave. dac avei predispoziie crescut pentru sngerare. Aceasta poate fi congenital (din natere), spontan (de cauz necunoscut) sau din cauza altor medicamente. dac avei insuficien hepatic sever sau o afeciune a ficatului care poate cauza moartea. dac luai ketoconazol sau itraconazol pe cale oral, medicamente utilizate pentru tratamentul infeciilor fungice. dac luai ciclosporin, un medicament care previne respingerea organelor dup transplant.
146

dac luai dronedaron, un medicament utilizat pentru a preveni repetarea problemei dumneavoastr cauzate de bti neregulate ale inimii. dac luai medicamente pentru prevenirea coagulrii sngelui (de exemplu warfarin, rivaroxaban, apixaban sau heparin) cu excepia schimbrii tratamentului anticoagulant sau dac avei o linie venoas sau arterial prin care se administreaz heparin pentru a o menine funcional. dac ai primit recent o valv cardiac artificial.

Atenionri i precauii Discutai cu medicul Dumneavoastr nainte s luai Pradaxa. Trebuie s spunei medicului dumneavoastr dac pe parcursul tratamentului cu Pradaxa ai avut simptome sau dac trebuie s vi se efectueze o operaie. Spunei medicului dumnavoastr dac avei sau ai avut orice boal sau afeciune, mai ales oricare dintre cele incluse n lista urmtoare: dac avei o afeciune a ficatului care este asociat cu modificri ale testelor de snge, administrarea Pradaxa nu este recomandat dac avei un risc crescut de sngerare, ca n cazul urmtoarelor situaii: dac ai avut sngerri recente. dac ai suferit n ultima lun o nlturare chirurgical a unui fragment de esut (biopsie). dac ai avut o ran grav (de exemplu fractur osoas traumatism cranian sau orice ran care a a necesitat o intervenie chirurgical). dac avei vreo afeciune inflamatoarere a esofagului sau a stomacului. dac avei probleme cu refluxul sucului gastric n esofag. dac utilizai medicamente care pot crete riscul de sngerare cum sunt aspirin (acidul acetilsalicilic), clopidogrel, ticagrelor. dac luai medicamente antiinflamatoare cum sunt diclofenac, ibuprofen,piroxicam. dac avei o infecie a inimii (endocardit bacterian). dac tii c avei insuficien renal sau c suntei deshidratat (simptomele includ senzaia de sete i eliminarea unui volum redus de urin colorat mai ntunecat (concentrat). dac avei vrsta peste 75 ani. dac avei o greutate corporal de 50 kg sau mai puin. dac ai fcut un infarct miocardic sau ai fost diagnosticat cu afeciuni ce cresc riscul de a face un infarct miocardic. dac umeaz s fii supui unei intervenii chirurgicaleplanificate. Administrarea Pradaxa va trebui oprit temporar din cauza unui risc crescut de sngerare pe parcursul sau imediat dup intervenia chirurgical. Dac este posibil, administrarea Pradaxa trebuie oprit cu cel puin 24 ore nainte de intervenia chirurgical. La pacienii cu risc crescut de sngerare medicul poate decide ntreruperea tratamentul mai devreme. dac urmeaz s fii supui unei intervenii chirurgicale neplanificate. Dac este posibil, o intervenie chirurgical trebuie ntrziat cu cel puin 12 ore fa de momentul administrrii ultimei doze. Dac intervenia chirurgical nu poate fi ntrziat, poate exista un risc crescut de sngerare. Medicul dumneavoastr va lua n considerare riscul de apariie a sngerrii mpreun cu gradul de urgen al interveniei chirurgicale. dac avei un tub (cateter) inserat la nivelul spatelui dumneavoastr:

147

Un tub poate fi inserat la nivelul spatelui dumneavoastr de exemplu pentru anestezie sau nlturarea durerii din timpul sau dup o interveniei chirurgical. Dac vi se va administra Pradaxa imediat dup nlturarea cateterului, medicul dumneavoastr v va examina cu periodic. dac ai czut sau v-ai rnit n timpul tratamentului, n special dac v-ai lovit la cap, solicitai asisten medical imediat. Medicul dumneavoastr poate fi nevoit s v fac un control deoarece putei avea un risc crescut de sngerare.

Copii i adolesceni Pradaxa nu trebuie utilizat la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani. Pradaxa mpreun cu alte medicamente Spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac luai, ai luat recent sau ai putea s luai orice alte medicamente. De exemplu: medicamente care reduc coagularea sngelui (de exemplu warfarin, fenprocumon, heparin, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban) medicamente antiinflamatoare i analgezice (de exemplu acid acetilsalicilic) suntoare, un medicament pe baz de plante pentru tratamentul depresiei medicamente antidepresive numite inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei sau inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei i norepinefrinei rifampicin sau claritromicin, dou antibiotice medicamente pentru tratamentul btilor anormale ale inimii (de exemplu amiodaron, dronedaron, chinidin, verapamil) Dac luai medicamente care conin verapamil trebuie s i se administreze o doz redus de Pradaxa de 220 mg administrat sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi deoarece poate crete riscul de sngerare. Pradaxa i medicamentele care conin verapamil trebuie luate m acelai timp. medicamente pentru tratamentul infeciilor fungice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, posaconazol), cu excepia cazurilor n care acestea sunt aplicate numai la nivelul pielii medicamente care previn respingerea organelor dup transplantare (de exemplu tacrolimus, ciclosporin) medicamente antivirale pentru tratamentul SIDA (de exemplu ritonavir) medicamente pentru tratamentul epilepsiei (de exemplu carbamazepin, fenitoin) Sarcina i alptarea Efectele Pradaxa asupra sarcinii i asupra ftului nu sunt cunoscute. Nu trebuie s utilizai Pradaxa n timpul sarcinii, cu excepia cazului n care medicul v spune c l putei utiliza n siguran. Dac suntei femeie i avei vrsta la care putei rmne gravid, trebuie s evitai s rmnei gravid n timpul tratamentului cu Pradaxa. Nu trebuie s alptai n timpul tratamentului cu Pradaxa. Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Pradaxa nu are efecte cunoscute asupra conducerii vehiculelor i a folosirii utilajelor. Pradaxa conine galben amurg (E110). Capsulele Pradaxa conin un colorant cu denumirea galben amurg (E110), care poate produce reacii alergice.
148

3.

Cum s luai Pradaxa

Luai ntotdeauna acest medicament exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Discutai cu medicul dumneavoastr dac nu suntei sigur. Doza recomandat este de 300 mg administrate sub forma unei capsule de 150 mg de dou ori pe zi. Dac avei vrsta de 80 de ani sau mai mult doza recomandat de Pradaxa este de 220 mg administrat sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi. Dac luai medicamente care conin verapamil, trebuie s luai o doz mai mic de Pradaxa, de 220 mg, administrat sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi, deoarece riscul de sngerare poate fi crescut. Dac avei un risc potenial de sngerare medicul dumneavoastr poate decide s v prescrie o doz de Pradaxa de 220 mg administrat sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi. Pradaxa poate fi administrat cu sau fr alimente. Capsula trebuie nghiit ntreag, cu un pahar cu ap, pentru a asigura transportul/transferul/trecerea ctre stomac. Nu spargei, nu mestecai sau golii capsula de granulele din interior deoarece acest lucru poate crete riscul de sngerare. Atunci cnd scoatei capsula de Pradaxa din cutia cu blistere v rugm s urmai urmtoarele instruciuni: scoatei capsula prin desprinderea foliei din spatele blisterului. nu mpingei capsula prin folia din spatele blisterului. nu desprindei folia pn cnd nu este necesar s utilizai o capsul.

Atunci cnd scoatei capsula de Pradaxa din flacon v rugm s urmai urmtoarele instruciuni: mpingei i rsucii pentru deschidere

nlocuirea tratamentului cu anticoagulante nlocuirea tratamentului cu Pradaxa cu anticoagulante administrate injectabil Nu ncepei tratamentul cu medicamente anticoagulante injectabile (de exemplu heparin) dect dup 12 ore de la administrarea ultimei doze de Pradaxa. nlocuirea tratamentului cu anticoagulante administrate injectabil cu Pradaxa ncepei s luai Pradaxa cu 0-2 ore nainte de momentul cnd ar fi trebuit s vi se fac urmtoarea injecie. nlocuirea tratamentului cu Pradaxa cu medicamente care produc subierea sngelui ce conin antagoniti ai vitaminei K (de exemplu fenprocumon) Medicul dumneavoastr trebuie s fac analize ale sngelui i v va instrui cnd s ncepei tratamentul cu antagoniti ai vitaminei K. nlocuirea tratamentului cu medicamente care produc subierea sngelui ce conin antagoniti ai vitaminei K (de exemplu fenprocumon) cu Pradaxa Oprii administrarea medicamentelor ce conin antagoniti ai vitaminei K. Medicul dumneavoastr trebuie s fac analize ale sngelui i v va instrui cnd s ncepei tratamentul cu Pradaxa.

149

Dac luai mai mult Pradaxa dect trebuie Dac luai mai mult Pradaxa dect va fost recomandat, putei avea un risc crescut de sngerare. Medicul dumneavoastr poate efectua un test sanguin pentru a evalua riscul de sngerare. Informai-l imediat pe medicul dumneavoastr dac luai o doz de Pradaxa mai mare dect cea prescris. Dac apar sngerri, este posibil s fie nevoie de tratament chirurgical sau de transfuzii sanguine. Dac uitai s luai Pradaxa O doz uitat poate fi luat cu pn la 6 ore nainte de urmtoarea doz. O doz uitat nu mai trebuie luat dac au mai rmas mai puin de 6 ore pn la ora de administrare a dozei urmtoare. Nu luai o doz dubl pentru a compensa dozele uitate. Dac ncetai s luai Pradaxa: Luai Pradaxa exact aa cum vi s-a prescris. Nu ncetai s luai Pradaxa, nainte de a ntreba medicul dumneavoastr. ntreruperea tratamentului cu Pradaxa poate crete riscul de nfundare a vaselor de snge de la nivelul creierului sau din corp la pacienii cu ritmuri anormale de btaie ale inimii. Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. 4. Reacii adverse posibile

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Pradaxa acioneaz asupra procesului de coagulare a sngelui, de aceea multe reacii adverse se refer la semne precum vnti sau sngerri. Pot s apar sngerri majore sau grave, acestea fiind cele mai grave reacii adverse i, indiferent de locul sngerrii, pot avea ca rezultat invaliditate, evenimente care pun viaa n pericol sau chiar deces. n unele cazuri aceste sngerri pot fi mai puin evidente. Spunei medicului dumneavoastr imediat dac avei sngerri care nu se opresc de la sine sau dac avei simptome de sngerare excesiv (slbiciune foarte puternic, oboseal, paloare, ameeli, dureri de cap sau transpiraii inexplicabile). Medicul dumneavoastr va decide s v in sub observaie atent sau s v schimbe medicamentul. Spunei imediat medicului dumneavoastr dac avei reacii alergice grave care pot provoca dificulti n respiraie sau ameeli. Reaciile adverse sunt enumerate mai jos, grupate n funcie de frecvena apariiei. Frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 utilizatori): sngerarea poate apare la nivelul nasului, n stomac sau intestine, la nivelul penisului/vaginului sau tractului urinar (inclusiv snge n urin care coloreaz urina n roz sau rou), sau sub piele o scdere a numrului de celule roii din snge durere la nivelul abdomenului sau durere de stomac indigestie frecvente scaune diareice sau micri peristaltice intestinale senzaie de ru Mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 utilizatori): sngerare sngerarea poate apare la nivelul hemoroizilor, n rect sau n creier
150

formare de hematom tuse cu snge sau sput care conine snge o scdere a numrului placheteor sanguine din snge o scdere a cantitii de hemoglobin (substana din globulele roii) din snge reacii alergice modificare instantanee a pielii care afecteaz culoarea sau aspectul mncrimi ulcer la nivelul stomacului sau al intestinelor (inclusiv ulcer la nivelul esofagului) inflamaii ale esofagului i stomacului reflux al sucului din stomac n esofag vrsturi dificulti la nghiire valori anormale ale testelor de laborator pentru evaluarea funciei ficatului

Rare (pot afecta pn la 1din 1000 utilizatori): sngerarea poate apare n interiorul unei articulaii, dup o incizie chirurgical, la locul unei injecii sau la locul de intrare a cateterului n ven reacii alergice grave care pot produce dificulti n respiraie sau ameeli reacii alergice grave care pot produce umflarea feei sau a gtului erupie trectoare pe piele cu aspect de umflturi ridicate, de culoare rou nchis, nsoit de mncrime, cauzat de o reacie alergic o scdere a proporiei globulelor roii din snge enzime hepatice crescute colorarea n galben a pielii sau a albului ochilor din cauza unor probleme ale ficatului Cu frecven necunoscut (frecven care nu poate fi estimat din datele disponibile Dificultate n respiraie sau respiraie uiertoare Raportarea reaciilor adverse Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acestea includ orice reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare privind sigurana acestui medicament. ntr-un studiu clinic numrul atacurilor de cord aprute dup administrarea Pradaxa a fost numeric mai mare dect la administrarea de warfarin. Incidena total a fost nsa mic. 5. Cum se pstreaz Pradaxa

Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor. Nu utilizai acest medicament dup data de expirare nscris pe cutie, pe blister sau pe flacon dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective. Blister: Flacon: A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Dup prima deschidere, medicamentul trebuie utilizat n decurs de 4 luni. A se pstra flaconul bine nchis. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Nu aruncai niciun medicament pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s aruncai medicamentele pe care nu le mai sunt folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
151

6.

INFORMAII SUPLIMENTARE

Ce conine Pradaxa Substana activ este dabigatran, care este administrat sub form de 150 mg dabigatran etexilat sub form de mesilat. Celelalte componente sunt: acid tartric, gum arabic, hipromeloz, dimeticon 350, talc, hidroxipropilceluloz. Capsula conine: caragheen, clorur de potasiu, dioxid de titan, indigo carmin, galben amurg (E110), hipromeloz,ap purificat. Cerneala neagr de inscripionare conine: shellac, alcool n-butilic, alcool izopropilic, alcool metilic industrial, oxid negru de fer, ap purificat, propilenglicol.

Cum arat Pradaxa i coninutul ambalajului Pradaxa este o capsul. Capsulele de Pradaxa 150 mg au un capac opac de culoare albastru deschis i un corp opac de culoare crem. Sunt inscripionate cu sigla Boehringer Ingelheim pe capac i codul R150 pe corp. Capsulele de Pradaxa 150 mg sunt disponibile n cutii coninnd 10 x 1, 30 x 1 sau 60 x 1 capsule sau n ambalaj multiplu ce conine 3 cutii a cte 60 x 1 capsule (180 capsule) sau n ambalaj multiplu ce conine 2 cutii a cte 50 x 1 capsule (100 capsule) n blistere din aluminiu perforate pentru eliberarea unei uniti dozate. n plus, capsulele de Pradaxa 150 mg mg sunt disponibile n cutii de carton coninnd 6 blistere de culoare alb (60 x 1), din aluminiu, perforate pentru eliberarea unei uniti dozate. Capsulele de Pradaxa 150 mg sunt disponibile n flacoane din polipropilen (plastic) cu 60 de capsule. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. Deintorul autorizaiei de punere pe pia Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania Productorul Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania i

152

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach an der Riss Germania

153

Pentru orice informaii referitoare la acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a deintorului autorizaiei de punere pe pia: Belgi/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tl/Tel: +32 2 773 33 11 . : +359 2 958 79 98 esk republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922 Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tl/Tel: +32 2 773 33 11

Magyarorszg Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarorszgi Fiktelepe Tel: +36 1 299 8900 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900 Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000 Boehringer Ingelheim Ellas A.E. T: +30 2 10 89 06 300 Espaa Boehringer Ingelheim Espaa S.A. Tel: +34 93 404 51 00 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tl: +33 3 26 50 45 33 Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

sterreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0 Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 Romnia Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena-Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800 Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podrunica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

154

Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Boehringer Ingelheim Ellas A.E. T: +30 2 10 89 06 300 Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG Latvijas filile Tel: +371 67 240 011

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Acest prospect a fost aprobat n Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMA) http: //www.ema.europa

155

PRADAXA CARD DE ATENIONARE PENTRU PACIENT Cuprins Pradaxa Card de atenionare pentru pacient Prospect: Informaii pentru pacient.. Alturi de perforare vei gsi Pradaxa Cardul de atenionare pentru pacient. ntotdeaun fii siguri c ntotdeauna purtai la dumneavoastr versiunea curent a Pradaxa Card de atenionare pentru pacient, deoarece conine informaii pentru dumneavoast i pentru profesionitii din domeniul sntii referitoare la Pradaxa. Dac avei deja Pradaxa Card de atenionare pentru pacient fii sigur c nu este o versiune anterioar acestei versiuni. Dac suntei n aceast situaie, vrugm s aruncai vechiul card i s l folosii pe cel nou.

Stimate pacient, Medicul dumneavoastr v-a iniiat tratamentul cu Pradaxa (dabigatran etexilat). Pentru a utiliza Pradaxa n condiii de siguran, v rugm s luai n considerare informaiile importante din interiorul acestui material. Deoarece cardul de atenionare pentru pacient conine informaii importante despre tratamentul dumneavoastr, v rugm s purtai permanent acest card pentru a informa profesionitii n domeniul sntii despre faptul c luai Pradaxa. Alte informaii disponibile: Numr de urgen Boehringer Ingelheim: (+40) 021.302.28.00 MEDICUL DUMNEAVOASTR S COMPLETEZE PARTEA DIN SPATE A ACESTUI CARD. Informaii pentru pacieni despre Pradaxa Urmai cu strictee recomandrile medicului dumneavoastr n timp ce luai Pradaxa. Pradaxa previne formarea cheagurilor fcnd sngele s fie mai puin lipicios/coagulabil.Totui aceasta poate crete riscul de sngerare. n cazul unei sngerri care nu se oprete spontan, informai imediat medicul dumneavoastr. Dac n perioada tratamentului avei o cztur sau v lovii, n special la cap, v rugm s v adresai imediat medicului. Este posibil s avei nevoie de un consult medical, deoarece putei s avei risc de sngerare. innd cont c Pradaxa acioneaz asupra formrii cheagurilor de snge, cele mai multe reacii adverse sunt legate de semnele vntilor sau sngerrilor. Semnele i simptomele sngerrilor pot fi urmtoarele: hematoame pe piele, melen (scaune ca pcura), snge n urin, sngerare de la nivelul nasului, etc. n cazul n care trebuie efectuate intervenii chirurgicale sau proceduri invazive informai medicul c luai Pradaxa. Nu ntrerupei tratamentul cu Pradaxa nainte de a discuta cu medicul, deoarece prezentai risc de accident vascular cerebral sau alte complicaii date de formarea cheagurilor de snge.
156

Informaii pentru profesionitii din domeniul sntii despre Pradaxa

n caz de sngerare, v rugm s contactai medicul nainte de a ntrerupe tratamentul cu Pradaxa. Luai Pradaxa regulat aa cum ai fost instruit i nu omitei nicio doz. Informai-v medicul despre toate medicamentele pe care le luai n acest moment. Pradaxa poate fi administrat cu sau fr alimente. Capsula trebuie nghiit ntreag, cu un pahar cu ap, pentru a asigura transportul/transferul/trecerea ctre stomac. Nu se va sparge, mesteca sau goli coninutul capsulei deoarece acest lucru poate crete riscul de sngerare.

Informaii despre pacient

Pradaxa este un anticoagulant oral care acioneaz prin inhibarea direct a trombinei i este eliminat predominant pe cale renal. n cazul unei intervenii chirurgicale sau proceduri invazive, tratamentul cu Pradaxa trebuie ntrerupt n prealabil (pentru detalii v rugm s consultai Rezumatul caracteristicilor produsului). n cazul unor evenimente hemoragice majore, tratamentul cu Pradaxa trebuie ntrerupt imediat. Din moment ce Pradaxa este eliminat predominant pe cale renal, trebuie meninut o diurez adecvat. Pradaxa poate fi dializat, dar experiena clinic este limitat (pentru detalii i mai multe sfaturi despre modalitatea de neutralizare a efectului anticoagulant al medicamentului Pradaxa v rugm s consultai Rezumatul caracteristicilor produsului).

________________________________ (Numele pacientului)

_________________________________ (Data naterii)

_________________________________ (Indicaie de anticoagulare)

_________________________________ (Doza de Pradaxa)

157

[sigl Boehringer Ingelheim] [xxxx 201x] [sigl Pradaxa]

158