Antibiotice utilizate uzual în tratamentul

sepsisului
Antibiotice betalactamice (peniciline, cefalosporine,
monobactami) şi carbapeneme
Betalactaminele sunt antibioticele cele mai utilizate în medicina
umană. Sunt derivaţi naturali care au în structură un nucleu comun.
Modificări ale nucleului P-lactamic şi/sau ale lanţului adiacent pot extinde spectrul antimicrobian pentru a include organisme Gram-negative
şi Gram-pozitive. După descoperirea penicilinei, au fost dezvoltate
pentru uz clinic o mulţime de medicamente P-lactamice (de la
prima până la a cincea generaţie), fie din surse bacteriene sau fungice
(ex. cefalosporine, carbapeneme), fie prin inginerie chimică a nucleului
P-lactamic. Toate antibioticele P-lactamice blochează sinteza peretelui
celular bacterian prin legarea şi inactivarea proteinelor specifice legate
de penicilină, peptidaze, care sunt implicate în ultima etapă a formării
peretelui celular şi a diviziunii. Sunt în general bactericide pentru
celulele bacteriene susceptibile într-o manieră dependentă de timp.
O mulţime de bacterii produc enzime P-lactamice, care inactivează
antibioticele din aeastă clasă. Apariţia organismelor Gram-negative
producătoare de P-lactamază cu spectru extins (ESBLs) şi carbapenemază
(vezi mai jos) a făcut ca unele bacterii să devină rezistente
la toate antibioticele p-lactamice.

Penicilinele
Benzi/penicilinele pot fi administrate doar parenteral şi continuă să fie
antibioticele de primă intenţie în anumite infecţii severe. În infecţiile
severe nu trebuie totuşi utilizate empiric, fără confirmarea de laborator
că microorganismul este sensibil la penicilină, din cauza creşterii rezistenţei
la antibiotice. Indicaţiile utilizării lor includ infecţii severe streptococice
(inclusiv endocardita infecţioasă), grupul de streptococi A
(Streptococcus pyogenes), care produc fasceită necrozantă sau gangrenă
gazoasă (în general combinate cu alte antibiotice).
Flucloxacilina este utilizată în infecţiile cauzate de streptococi
producători de penicilinaze şi rămâne alegerea de primă intenţie în
infecţiile severe cauzate de MSSA.
Amoxicilina este susceptibilă la P-lactamază dar activitatea sa
antimicrobiană include streptococi, penumococi şi enterococi, precum
şi Gram-negativi ca Sa/manei/a spp., Shigel/a spp,, E. coli, Haemophilus
influenzae şi Proteus spp, Ticarcilina, o penicilină cu spectru
extins, este activă împotriva infecţiilor cu Pseudomonas, cum este şi
piperacilina, din clasa ureidopenicilinelor, în combinaţie cu tazobactam
(tazocin).
Pivmecilina este utilizat în tratamentul infectiilor de tract urinar şi
acţionează împotriva bacteriilor Gram-negative, inclusiv E. coli producător
de ESBL, Klebsiella, Enterobacter şi Sa/mone//a spp. dar nu şi
Pseudomonas aeruginosa.
Temocilina este activă doar împotriva bacteriilor Gram-negative,
inclusiv împotriva multora producătoare de ESBL. Favorizează în mai
mică măsură infecţia cu C. difficile, şi este tot mai des utilizată datorită
rezistenţei şi pentru a proteja carbapenemele. Nu este activă împotriva
Pseudomonas sau Acinetobacter spp.
Penicilinele sunt în general sigure. Pot să apară hipersensibilitate
(erupţii tegumentare, urticarie şi anafilaxie), encefalopatie şi nefrită
tubulointerstiţială. Amoxicilina şi ampicilina produc o erupţie la 90%
din pacienţii cu mononucleoză infecţioasă (febră glandulară) care
primesc acest tratament, din cauza hipersensibilităţii. Amoxicilina/acid
clavulanic (co-amoxiclav) (vezi mai jos) produce icter colestatic de
şase ori mai frecvent decât amoxicilina, la fel de des ca flucloxacilina.

Cefalosporinele
Cefalosporinele (Fig. 8.2) sunt superioare penicilinelor prin faptul că
nu sunt inactivate de penicilinazele stafilococice. Excepţie fac cefalosporinele
de generaţia a cincea ceftarolina şi ceftobiprol, care nu
sunt active împotriva M RSA. Activitatea lor se extinde asupra multor
bacterii Gram-negative şi Gram-pozitive, cu excepţia enterococilor şi
a bacteriilor Gram-negative anaerobe, Doar anumite cefalosporine
(ex. ceftazidima şi cefepim) sunt active împotriva P. aeruginosa.

Cefalosporinele de generaţia a doua şi a treia sunt rezervate pentru

tratamentul anumitor infecţii severe, deoarece tratamentul empiric
împotriva infecţiilor cu bacterii Gram-negative poate deveni ineficient
din cauza producţiei de ESBL şi este asociat cu risc crescut de
infecţie cu C. diffici/e.
Toxicitatea este similară cu cea a penicilinelor dar este mai rară.
10% dintre pacienţii care prezintă reacţii alergice la o clasă, sunt alergici
şi la restul claselor. Cefalosporinele timpurii au cauzat leziuni de
tub proxima! dar derivaţii mai noi au mai puţine efecte nefrotoxice.
Monobactami
Aztreonam este singurul membru disponibil din această clasă. Este un
antibiotic p-lactamic sintetic şi, spre deosebire de peniciline şi cefalosporine,
nu are alt inel decat cel P-lactamic: de aici denumirea de
monobactam. Spectrul antibioticului aztreonam este limitat la bacilii
Gram-negativi aerobi. Este utilizat ca alternativă la aminoglicozide în
terapie combinată, mai ales pentru tratamentul sepsisului cu punct de
plecare abdominal, fiind activ împotriva unor tulpini cu rezistenţă la
carbapeneme care produc metalo-p-lactamază. Este utilizat de asemenea
în infecţiile cu P. aeruginosa (inclusiv în infecţiile pulmonare din
fibroza chistică).
Carbapenemele
Carbapenemele sunt antibiotice P-lactamice semi-sintetice şi includ imipenem,
meropenem, doripenem şi ertapenem. Au cel mai larg spectru
antibiotic, fiind active împotriva majorităţii bacteriilor Gram-pozitive,
Gram-negative şi a bacteriilor anaerobe (dar nu împotriva MRSA).
Ertapenem, spre deosebire de celelalte, nu este activ împotriva Pseudomonas
sau Acinetobacter spp. Aceste antibiotice au doză şi frecvenţă
de administrare diferite. lmipenem este parţial inactivat enzimatic în
rinichi, motiv pentru care este administrat în combinaţie cu cilastatin.
Carbapenemele sunt elementul cheie în tratamentul infecţiei severe
cu bacterii Gram-negative producătoare de ESBL (ex. sepsis urinar sau
biliar) şi sunt de asemenea folosite în infecţiile nozocomiale, atunci
când se suspectează prezenţa bacililor multirezistenţi Gram-negativi
sau a infecţiilor mixte cu aerobi şi anaerobi,
Efectele secundare sunt asemănătoare cu cele asociate antibioticelor
p-lactamice. Greaţa, vărsăturile şi diareea sunt prezente în mai
puţin de 5% din cazuri. lmipenem şi ertapenem pot produce convulsii
şi nu trebuie administrate în tratamentul meningitei, alternativa fiind
meropenem.
Combinaţii de antibiotice f}-lactamice/inhibitori de
f3-lactamază
O strategie de abordare a problemei rezistenţei mediate de P-lactamază
constă în combinarea antibioticelor P-lactamice cu molecule „inhibitorii"
(Blls, P-lactamase inhibitors). ,.Inhibitorii" clasici includ acidul clavulanic,
sulbactam şi tazobactam în combinaţie cu amoxicilina
(amoxicilină/acid clavulanic), ticarcilina (ticarcilina/acid clavulanic),

ampicilina (ampicilina/sulbactam), piperacilina (piperacilina/tazobactam)

şi ceftolozona (ceftolozona/tazobactam). Aceşti Blls sunt la rândul
lor antibiotice P-lactamice şi acţionează ca inhibitori prin protejarea
moleculei partenere, fiind compuşi suicidari care sunt mai rapid hidrolizaţi
decât componenta activă, conservându-i astfel activitatea
antimicrobiană.
Avibactam este primul inhibitor non-p-lactamic al enzimelor
p-lactamice; a fost dezvoltat recent şi este combinat cu ceftazidima
(ceftazidimă/avibactam). Această combinciţie pare să fie neafectată
de majoritatea ESBLs şi de unele carbapenemaze (KPC, OXA-48) ale
Enterobactericeelor.

Chinolonele
Grupul chinolonelor inhibă sinteza de ADN bacterian prin inhibarea
topoizomerazei IV şi a ADN girazei, enzimele responsabile de menţinerea
super-helixului ADN-ului.
Chinolonele cu spectru larg, cum este ciprofloxacina, au activitate
împotriva bacteriilor Gram-negative, inclusiv P. aeruginosa, şi a unor
bacterii Gram-pozitive. Sunt utilizate în infecţii hematogene cu bacterii
Gram-negative, infecţii osoase şi articulare, infecţii urinare şi ale tractului
respirator, la purtătorii de meningococ, în unele boli cu transmitere
sexuală cum sunt gonoreea şi uretrita nespecifică datorată Chlamydia
trachomatis, precum şi în cazurile severe de diaree a călătorului. Chinolonele
orale noi (ex. levofloxacina, moxifloxacina) sunt o alternativă
a antibioticelor p-lactamice în tratamentul infecţiilor comunitare de
tract respirator inferior şi sunt eficiente împotriva S. pneumoniae, H.
influenzae şi a patogenilor respiratori „atipici". Pot fi utilizate şi în tratamentul
tuberculozei.
În multe ţări, un procent mare de E. coli şi Klebsiella spp. sunt în
prezent rezistente (>80%). Rezistenţa este în creştere şi la Salmonella,
Vibrio cholerae, S. pneumoniae şi S. aureus.
Pot apărea tulburari gastrointestinale, erupţii prin fotosensibilizare
şi, ocazional, neurotoxicitate. Utilizarea lor trebuie evitată în sarcină şi
la copii şi la pacienţii trataţi cu corticosteroizi dacă beneficiul nu depăşeşte
riscul. Pot apărea leziuni ale tendoanelor, inclusiv ruptură, în
primele 48 de ore de utilizare. Infecţiile nozocomiale cu MRSA şi C.
difficile au fost corelate cu o rată ridicată de prescriere a chinolonelor,
mai ales când tulpina hipervirulentă 027 de C. difficile era endemică în
majoritatea spitalelor din Marea Britanie. Utilizarea aestora este descurajată
atunci când este disponibilă o alternativă eficace. Există îngrijorări
cu privire la prelungirea intervalului QT astfel încât, când este
posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă cu alte medicamente
care prelungesc intervalul QT.

Aminoglicozidele
Aminoglicozidele (Fig. 8.3) întrerup sinteza de proteine bacteriene
prin inhibarea funcţiei ribozomilor (citirea ARN mesager şi legarea
ARN de transfer). Gentamicina şi tobramicina sunt administrate parenteral.
Sunt eficiente împotriva a numeroase organisme Gram-negative,
inclusiv Pseudomonas spp. În doze mici, prezintă sinergism cu

penicilinele împotriva Enterococcus spp. şi Streptococcus viridans,

fiind astfel utilizate în endocardită. Amikacina are un spectru similar
dar este mai rezistentă la enzimele care modifică aminoglicozidele
(fosforilare, adenilare sau acetilare) produse de unele bacterii, mai
ales de Enterobacteriile producătoare de ESBL. Utilizarea acestui
antibiotic trebuie limitată la organismele rezistente la gentamicină.
Pot să apară nefrotoxicitate dependentă de doză şi ototoxicitate
(vestibulară şi auditivă), mai ales la pacienţii vârstnici. Nefrotoxicitatea
este accentuată prin asociere cu alte medicamente nefrotoxice, iar ototoxicitatea
prin asocierea cu unele tratamente diuretice. Mutaţia
m.1555A>G a fost asociată cu ototoxicitatea dată de gentamicină dar
apare la mai puţin de 1% din populaţia generală. Pentru asigurarea
concentraţiilor medicamentoase terapeutice şi non-toxice este necesară
monitorizarea tratamentului. În majoritatea cazurilor este indicată
doza unică zilnică, cu determinarea nivelului seric al medicamentului la
6-14 ore după administrare, iar apoi se foloseşte nomograma corespunzătoare
pentru determinarea frecvenţei dozelor (ex. la fiecare 24
sau 48 de ore). Când aminoglicozidele sunt utilizate în tratamentul
endocarditei, se prescriu doze mici la fiecare 12 ore, cu ţinte diferite ale
nivelului pre şi post-administrare comparativ cu utilizarea dozelor zilnice
unice. Alternativ şi simplificat, poate fi verificat un nivel pre-doză
înainte de administrarea medicamentului iar următoarele doze sunt
ajustate corespunzător. Blocajul neuromuscular apare la asocierea cu
curarizante: aminoglicozidele trebuie evitate la pacienţii cu miastenia
gravis.
Glicopeptidele
Glicopeptidele sunt active împotriva bacteriilor Gram-pozitive şi acţionează
prin inhibarea sintezei peretelui celular.
Vancomicina este administrată intravenos pentru MRSA, alte
bacterii multirezistente şi organisme Gram-pozitive. Are acţiune lent
bactericidă {spre deosebire de antibioticele p-lactamice). Este utilizată
si pentru tratamentul şi profilaxia infecţiilor cu Gram-pozitivi la
pacienţii cu alergie la penicilină. Este administrată în meningita cu S.
pneumoniae, în combinaţie cu alte antibiotice eficiente, când boala
este cauzată de o tulpină cu rezistenţă la penicilină.
Vancomicina poate provoca ototoxicitate şi nefrotoxicitate, astfel
că nivelul seric pre-administrare trebuie monitorizat regulat. Pentru optimizarea
eficienţei tratamentului, sunt de asemenea monitorizate nivelurile
serice la o oră după administrarea dozei. Trebuie evitată
injectarea perivenoasă deoarece provoacă necroză şi tromboflebită.
Infuzia prea rapidă poate produce eliberare simptomatică de
histamină (sindromul omului roşu).
Teicoplanina este mai puţin nefrotoxică decât vancomicina. Are
proprietăţi farmacocinetice mai favorabile, permiţând administrarea
în doză unică zilnică sau de trei ori pe săptămână. Administrarea se
face intravenos şi nivelurile serice pre-administrare sunt monitorizate
pentru optimizarea eficienţei.
Lipopeptidele
Daptomicina este un lipopeptid cu un spectru similar vancomicinei şi
este administrată intravenos. Este utilizată mai ales în infecţiile complicate
ale pielii şi ale ţesuturilor moi, inclusiv cele cauzate de MRSA,
fiind de asemenea folosită ca alternativă în endocardită, infecţiile
osoase şi ale articulaţiilor şi în septicemii cu organisme Gram-pozitive.
Lipopeptidele cu timp de eliminare prelungit, precum dalbavancina,
sunt utilizate ca tratament în doză unică pentru infecţiile
tegumentare şi ale ţesuturilor moi.
Oxazolidinonele
Linezolidu/ a fost primul antibiotic din clasa oxazolidinonelor. Tedizolid
a fost recent aprobat pentru tratamentul infecţiilor tegumentare.

Aceste medicamente acţionează prin inhibarea sintezei proteice,

legându-se de ARN-ul ribozomal bacterian 23S al subunităţii 59S,
împiedicând astfel formarea unui complex funcţional 70S care este
esenţial în translaţia bacteriană.
Oxazolidinonele sunt active împotriva unei game variate de patogeni
Gram-pozitivi, inclusiv împotriva Enterococcus faecium rezistent
la vancomicină (deşi au fost raportate organisme rezistente), MRSA şi
S. pneumoniae rezistent la penicilină. Sunt de asemenea active împotriva
streptococilor de grup A şi B. Experienţa clinică cu linezolid a
demonstrat eficienţa acestuia la mulţi pacienţi spitalizaţi cu infecţii
severe până la ameninţătoare de viaţă, inclusiv bacteriemie, pneumonie
nozocomială, infecţii tegumentare şi de ţesuturi moi şi infecţii
osoase şi articulare. Aceste medicamente pot fi administrate atât
intravenos cât şi per os şi au 100% biodisponibilitate prin administrare
orală la pacienţii cu absorbţie gastrică normală.
Oxazolidinonele interacţionează reversibil ca inhibitori non-selectivi
de monoaminoxidază şi au potenţialul de a interacţiona cu agenţii
serotoninergici şi adrenergici. Efectele adverse includ tulburări gastrointestinale,
cefalee, erupţie, hipertensiune, citopenii reversibile dar
potenţial severe şi, ocazional, neuropatii optice şi periferice la pacienţii
în tratament cu linezolid pentru mai mult de 28 de zile. Tedizolid este
mai puţin medulotoxic şi poate fi administrat în doză unică zilnică (în
contrast cu doza dublă zilnică a linezolidului). Este obligatorie monitorizarea
săptămânală a hemogramei pentru citopenie şi pentru alte
efecte adverse severe. Nu a fost confirmată siguranţa în sarcină, dar
linezolidul a fost utilizat cu success în infecţiile severe la copii.

Tetraciclinele
Acestea sunt medicamente bacteriostatice care posedă patru nuclee
de hidronaftacen (Fig. 8.4). În clasa tetraciclinelor sunt incluse tetraciclina,
oxitetraciclina, doxiciclina şi minociclina. Tigeciclina este o
glicilciclină injectabilă care este înrudită structural cu tetraciclinele.
Tetraciclinele inhibă sinteza de proteine bacteriene prin întreruperea
funcţiei ribozomale (se leagă de ARN de transfer) şi sunt active
împotriva bacteriilor Gram-pozitive şi Gram-negative. T igeciclina este
activă împotriva a numeroase organisme rezistente la tetraciclină,
deoarece evită pompele de eflux bacterian. Sunt incluşi enterococi
rezistenţi la vancomicină, MRSA şi bacilii Gram-negativi, ca Acinetobacter
baumanii, dar nu şi Pseudomonas sau Proteus spp. T igeciclina
este utilizată din ce în ce mai mult în combinaţie cu alte antibiotice
(ex. polimixine) pentru a trata infecţii provocate de bacterii Gram-negative
foarte rezistente, producătoare de carbapenemază. Indicaţiile
acceptate sunt infecţii complicate tegumentare şi ale ţesuturilor moi
şi sepsis intraabdominal. T igeciclina este de asemenea utilizată în
tratamentul infecţiilor cauzate de spirochete şi ricketsii, dar şi în profilaxia
malariei. Totuşi, un avertisment din 2010 din partea Administraţiei
Alimentelor şi Medicamentelor (FDA, Food and Drug
Administration) din Statele Unite ale Americii indică îndoieli cu privire
la eficienţa tigeciclinei în infecţii severe (mai ales pneumonia asociată
ventilaţiei mecanice), când trebuie utilizată sub îndrumare profesionistă.
Eficienţa tetraciclinelor este redusă de antiacide şi terapia de
substituţie cu fier.
Tetraciclinele sunt medicamente în general sigure dar pot intensifica
insuficienţa renală constituită sau incipientă, deşi doxiciclina este
mai sigură. Ele cauzează colorarea maronie a dinţilor aflaţi în dezvoltare,
astfel încât nu este administrată copiilor sau femeilor însărcinate.
Fotosensibilitatea apare la 1 din 20 de pacienţi. Greaţa şi vărsăturile
sunt cele mai frecvente reacţii adverse ale tigeciclinei.
Macrolidele
Macrolidele inhibă sinteza proteinelor prin întreruperea funcţiei ribozomale.
Eritromicina are un spectru antibacterian asemănător (dar nu
identic) cu cel al penicilinei şi poate fi utilizată la pacienţii cu alergie la
penicilină, mai ales în tratamentul infecţiilor respiratorii bacteriene.
Poate fi administrată per os sau parenteral, dar administrarea per os
este asociată cu efecte adverse gastrointestinale, în timp de administrarea
intravenoasă este iritantă şi cauzează flebită. Din acest motiv,
este adesea preferată claritromicina (care are proprietăţi antimicrobiene
similare dar mai puţine efecte adverse). Aceste medicamente sunt
utile în tratamentul pneumoniilor cauzate de Legionella şi Mycoplasma
spp. Sunt eficiente şi în tratamentul infecţiilor provocate de Bordeie/la
pertussis (tuse convulsivă), Campylobacter şi Chlamydia spp. În rest,
macrolidele nu sunt utilizate curent pentru infecţiile severe sau ameninţătoare
de viaţă, cum sunt endocardita sau meningita.
Alte macrolide includ azitromicina şi telitromicina. Acestea au un
spectru larg care acoperă selectiv organisme Gram-negative (Salmonella,
Shigella). Comparativ cu eritromicina, ele au proprietăţi farmacocinetice
superioare, având penetrabilităţi tisulară şi intracelulară
ridicate şi un timp de înjumătăţire mai lung, care permite administrarea
zilnică în doză unică. Biodisponibilitatea serică scăzută face
problematică utilizarea azitromicinei în bacteriemii. Azitromicina este
utilizată şi în tratamentul trahomului, holerei şi al unor boli cu transmitere
sexuală.
Eritromicina şi alte macrolide interacţionează cu teofiline, carbamazepină,
digoxin şi ciclosporine, necesitând ajustarea atentă a dozelor
acestor medicamente. Diareea, vărsăturile şi durerea abdominală sunt
principalele efecte secundare ale eritromicinei (mai puţin ale claritromicinei
şi azitromicinei), fiind consecinţa proprietăţilor intestinale prokinetice
ale macrolidelor. Prelungirea intervalului QT este un efect
cardiac recunoscut al macrolidelor şi poate duce la apariţia „torsadei
vârfurilor" (vezi p. 1064), un sindrom ameninţător de viaţă. Utilizarea
concomitentă cu alte medicamente care cauzează prelungirea intervalului
QT trebuie evitată când nu este absolut necesară.

Polimixinele (polimixina B, colistimetat sodic

(polimixina E))
Aceasta este o clasă de antibiotice veche care, până de curând, a fost
puţin utilizată în practica clinică, deoarece prezintă neuro- şi nefrotoxicitate.
Apariţia bacteriilor Gram-negative multirezistente, mai ales a
Enterobacteriilor producătoare de carbapenemază, a dus la creşterea
utilizării acestei clase de antibiotice ca ultimă alegere, adesea în
combinaţie cu alte antibiotice. Colistimetatul sodic (CMS, colistimethate
sodium) este un prodrog inactiv metabolizat in vivo în compusul
activ colistin. Aceasta complică strategiile de dozare şi creşte
potenţialul de toxicitate. Mecanismul bactericid al polimixinelor este
considerat ruperea membranei celulare bacteriene ca urmare a legării
de componenta lipopolizaharidică (LPS, lipopolysaccharide). Sunt
active împotriva majorităţii bacililor Gram-negativi (cu excepţia Proteus
şi Providencia spp.) şi sunt administrate intravenos în infecţiile severe.
Recent, a fost descrisă rezistenţă mediată de plasmide, datorată
mai ales la tulpini de interes veterinar din sudul şi sud-estul Asiei.

Fusidatul de sodiu
Fusidatul de sodiu are o structură asemănătoare cu a sărurilor biliare
şi este un inhibitor potent al sintezei proteice bacteriene. Intrarea sa
în celule este facilitată de proprietăţile de detergent inerente în structura
sa. Este administrat în infecţiile cauzate de S. aureus producător
de penicilinaze, precum osteomielită (asigură o concentraţie bună la
nivel osos) sau endocardită, şi ca agent adjuvant în alte infecţii stafilococice
însoţite de septicemie. Medicamentul are absorbţie orală
bună dar trebuie administrat în combinaţie cu alt agent antistafilococic
pentru a preveni rezistenţa care poate apărea rapid.
Fusidatul de sodiu provoacă frecvent efecte adverse gastrointestinale
şi poate fi ocazional hepatotoxic; cu toate acestea este în general
un medicament sigur şi poate fi administrat în sarcină dacă este
necesar. Utilizarea comcomitentă a slatinelor trebuie evitată. Fusidatul
de sodiu este disponibil şi în preparate topice pentru utilizarea în
afecţiuni tegumentare minore (impetigo) dar trebuie evitat pentru a
limita riscul apariţiei rezistenţei.
Sulfamidele şi trimetoprimul
Sulfamidele sunt derivaţi ai prototipului sulfanilamidă şi acţionează
blocând sinteza timidinei şi purinelor prin inhibarea sintezei acidului
folie microbian. Trimetoprim-ul este o 2,4-diaminopirimidină care
previne reducerea bacteriană a dihidrofolatului la tetrahidrofolat.
Sulfametoxazolul este administrat mai ales în combinaţie cu trimetoprim
(co-trimoxazol). Din cauza efectelor adverse, utilizarea acestuia
în ţările dezvoltate a fost restricţionată la tratarea şi prevenţia
infecţiei cu Pneumocystis jiroveci şi a listeriozei; totuşi, prescrierea
acestuia în spitale pentru tratarea altor infecţii, precum exacerbarea
acută a bronşitei cronice şi infecţiilor de tract urinar, are avantajul unui
risc scăzut de declanşare a infecţiei cu C. difficile şi în consecinţă
rămâne util în unele infecţii cu Gram-negativi rezistenţi. Poate fi administrat
şi în toxoplasmoză şi nocardioză. Ca antibiotic unic, Trimetoprim
este utilizat în tratamentul empiric al infecţiilor de tract urinar.
Rezistenţa la sulfamide este adesea mediată de plasmide şi
rezultă din producţia de dihidropteroat-sintetază sulfonamid-rezistentă.
Sulfamidele potenţează anticoagulantele orale şi unii agenţi
hipoglicemianţi.
Efectele adverse ale co-trimoxazolului sunt datorate componenţei
sulfonamidice. Sulfamidele provoacă după administrare îndelungată
numeroase erupţii cutanate, inclusiv necroliză epidermică, sindrom
Stevens-Johnson, trombocitopenie, deficit de folat şi anemie megaloblastică.
Pot provoca hemoliză la pacienţii cu deficit de glucozo-
6-fosfat dehidrogenază şi nu trebuie utilizate la aceşti pacienţi.
Trimetoprim-ul este similar ca structură moleculară cu diureticul
economisitor de potasiu, amilorid; monitorizarea funcţiei renale este
necesară în tratamentul cu trimetoprim sau co-trimoxazol, mai ales
când pacientul urmează tratament cu medicamente economisitoare
de potasiu (ex. inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
IECA) şi în tratament prelungit, pentru evitarea hiperpotasemiei.

Nitroimidazolii
Aceşti agenţi sunt activi împotriva bacteriilor anaerobe şi a unor protozoare.
Cel mai frecvent utilizat antibiotic este metronidazolul (Fig.
8.5). Altele includ tinidazo/ şi nimorazol. După reducerea grupului
.,nitro" la un grup nitrozohidroxil amino de către enzime microbiene,
nitroimidazolii provoacă ruperea catenei de ADN bacterian.
Metronidazolul joacă un rol important în tratamentul infecţiilor cu
bacterii anaerobe, mai ales cele datorate Bacteroides spp. Este utilizat ca tratament profilactic în chirurgia colonului. Poate fi administrat
per os, ca supozitor (absorbţie bună şi ieftin) sau intravenos
(mai scump). Este tratamentul de elecţie în infecţia moderată cu C.
difficile, amibiază, giardiază şi în infecţia cu Trichomonas vaginalis.
Nitroimidazolii pot produce o reacţie de tip disulfiram cu etanolul şi
intensifică efectul anticoagulant al warfarinei; pacienţii trebuie avertizaţi
să nu consume alcool în timpul tratamentului. Sunt cancerigeni
pentru animale şi mutageni pentru bacterii, deşi efectul cancerigen nu
a fost descris la oameni. Provoacă un gust metalic şi polineuropatie în
tratamentul de lungă durată. Dozele ridicate trebuie evitate în sarcină şi
în timpul alăptării dacă beneficiile nu depăşesc riscurile.
Alte antibiotice
Clindamicina
Nu este utilizată pe scară largă, din cauza asocierii sale cu infecţia
cu C. difficile. Este activă împotriva cocilor Gram-pozitivi, inclusiv a
stafilococilor rezistenţi la penicilină şi este un agent util în celulita
severă streptococică sau stafilococică. Are efectul de a inhiba toxina
1 a sindromului şocului toxic stafilococic {TSST-1, toxic shock syndrome
toxin 1) şi producţia de toxină alfa şi joacă un rol în infecţiile
cauzate de S. aureus secretor de leucocidină Panton Valentine
{PVL, Panton Valentine leukocidin). Este de asemenea activă împotriva
anaerobilor, mai ales a Bacteroides. Asigură concentraţie ridicată
la nivel osos şi este folosită în tratamentul osteomielitei.
Nitrofurantoina
Acesta este un agent vechi, utilizat încă pe scară largă ca tratament
oral în ITU (infecţie de tract urinar) necomplicate. Este activă
împotriva majorităţii patogenilor urinari, cu excepţia Proteus spp., şi
rezistenţa se menţine rară. Este metabolizată substanţial, doar 20%
din componentul activ este excretat urinar, fiind astfel nepotrivită în
ITU complicate sau pielonefrită. Greaţa este principalul efect secundar,
există raportări rare de neuropatie periferică, de obicei la pacienţii
cu disfuncţie renală preexistentă. Poate provoca hemoliză la pacienţii
cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, drept care trebuie evitat
tratamentul la acest grup.
Mupirocinul
Mupirocin-ul previne sinteza proteică şi a ARN bacterian. Este utilizat
doar topic, în special pentru eradicarea S. aureus de la nivel nazal,
inclusiv a MRSA, dar poate fi utilizat şi în infecţiile cutanate minore şi
pentru tratarea infecţiilor de la nivelul inserţiei cateterului de dializă.
Rezistenţa ridicată a MRSA la mupirocin datorată MupA codată plasmidic
poate duce la eşecul terapiei topice.
Fosfomicina
Acesta este un antibiotic relativ vechi, care a fost utilizat mulţi ani în
unele ţări europene. lnhibă biosinteza peptidoglicanilor bacterieni. Are
utilizat ca tratament profilactic în chirurgia colonului. Poate fi administrat
per os, ca supozitor (absorbţie bună şi ieftin) sau intravenos
(mai scump). Este tratamentul de elecţie în infecţia moderată cu C.
difficile, amibiază, giardiază şi în infecţia cu Trichomonas vaginalis.
Nitroimidazolii pot produce o reacţie de tip disulfiram cu etanolul şi
intensifică efectul anticoagulant al warfarinei; pacienţii trebuie avertizaţi
să nu consume alcool în timpul tratamentului. Sunt cancerigeni
pentru animale şi mutageni pentru bacterii, deşi efectul cancerigen nu
a fost descris la oameni. Provoacă un gust metalic şi polineuropatie în
tratamentul de lungă durată. Dozele ridicate trebuie evitate în sarcină şi
în timpul alăptării dacă beneficiile nu depăşesc riscurile.
Alte antibiotice
Clindamicina
Nu este utilizată pe scară largă, din cauza asocierii sale cu infecţia
cu C. difficile. Este activă împotriva cocilor Gram-pozitivi, inclusiv a
stafilococilor rezistenţi la penicilină şi este un agent util în celulita
severă streptococică sau stafilococică. Are efectul de a inhiba toxina
1 a sindromului şocului toxic stafilococic {TSST-1, toxic shock syndrome
toxin 1) şi producţia de toxină alfa şi joacă un rol în infecţiile
cauzate de S. aureus secretor de leucocidină Panton Valentine
{PVL, Panton Valentine leukocidin). Este de asemenea activă împotriva
anaerobilor, mai ales a Bacteroides. Asigură concentraţie ridicată
la nivel osos şi este folosită în tratamentul osteomielitei.
Nitrofurantoina
Acesta este un agent vechi, utilizat încă pe scară largă ca tratament
oral în ITU (infecţie de tract urinar) necomplicate. Este activă
împotriva majorităţii patogenilor urinari, cu excepţia Proteus spp., şi
rezistenţa se menţine rară. Este metabolizată substanţial, doar 20%
din componentul activ este excretat urinar, fiind astfel nepotrivită în
ITU complicate sau pielonefrită. Greaţa este principalul efect secundar,
există raportări rare de neuropatie periferică, de obicei la pacienţii
cu disfuncţie renală preexistentă. Poate provoca hemoliză la pacienţii
cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, drept care trebuie evitat
tratamentul la acest grup.
Mupirocinul
Mupirocin-ul previne sinteza proteică şi a ARN bacterian. Este utilizat
doar topic, în special pentru eradicarea S. aureus de la nivel nazal,
inclusiv a MRSA, dar poate fi utilizat şi în infecţiile cutanate minore şi
pentru tratarea infecţiilor de la nivelul inserţiei cateterului de dializă.
Rezistenţa ridicată a MRSA la mupirocin datorată MupA codată plasmidic
poate duce la eşecul terapiei topice.
Fosfomicina
Acesta este un antibiotic relativ vechi, care a fost utilizat mulţi ani în
unele ţări europene. lnhibă biosinteza peptidoglicanilor bacterieni. Are absorbţia de către ordinul Enterobacterales, prin urmare sunt necesare
modificări ale standardelor de susceptibilitate la metodele de testare.
Este activă împotriva multor organisme Gram-pozitive şi E. coli, dar alte
bacterii Gram-negative produc o enzimă (FosA) care este capabilă să
distrugă medicamentul. Semnificaţia clinică a rezistenţei mediate de
FosA nu este clară. Fosfomicina rămâne activă împotriva E. coli producătoare
de ESBL, astfel continuă să fie de actualitate. Este tot mai
utilizată în Marea Britanie, mai ales pentru ITU rezistente, fiind disponiblă
ca tratament per os sau intravenos.
Rifaximina
Rifaximina este o rifamicină cu absorbţie gastrointestinală scăzută.
Este utilizată în tratamentul encefalopatiei portosistemice (vezi p.
1297) şi în prevenţia diareei călătorului; poate fi de folos pe termen
scurt în sindromul intestinului iritabil.

Tratamentul infecţiilor cauzate de

organisme multirezistente
Staphy/ococcus aureus rezistent la meticilină
Rezistenţa la meticilină este mediată de modificări ale proteinei 2a de
legare a penicilinei din peretele celular, o enzimă care catalizează sinteza
peretelui bacterian şi pe care meticilina sau flucloxacilina nu o
pot inhiba. Infecţiile necomplicate sunt asociate cu catetere intravasculare
sau alte dispozitive; în aceste cazuri, îndepărtarea cateterului
(controlul sursei) trebuie să facă parte din tratament. În aproximativ
5% dintre cazuri, infecţia poate disemina, cu răspândire hematogenă
spre oase, articulaţii şi valvele cardiace.
Zeci de ani, tratamentul de primă intenţie a fost vancomicina intravenos;
pentru o eficienţă terapeutică maximă sunt necesare niveluri de
15-20 mg/L. Funcţia renală trebuie atent monitorizată deoarece vancomicina
este nefrotoxică. Durata minimă a tratamentului este de două
săptămâni iar pentru infecţiile complicate trebuie luată în considerare
adăugarea unui al doilea medicament (ex. acid fusidic, rifampicină,
gentamicină sau ciprofloxacină). Totuşi, nu există dovezi de îmbunătăţire
a rezultatelor clinice: recent, în Marea Britanie, un studiu al
rolului adjuvant al rifampicinei nu a demonstrat un beneficiu clinic în
infecţiile stafilococice.
O alternativă la tratamentul intravenos cu vancomicină este linezolidul,
din clasa oxazolidinonelor. Avantajul major este administrarea
per os şi lipsa nefrotoxicităţii. Totuşi, poate cauza mielosupresie
reversibilă, în special trombocitopenie, astfel încât este necesară
monitorizarea săptămânală a hemogramei. Pe termen lung, există
risc scăzut de neuropatie periferică sau nevrită optică.
În Marea Britanie, MASA se asociază cu dispozitivele intravasculare,
în timp ce în SUA a fost descris ca agent cauzator de infecţii severe
cutanate şi ale ţesuturilor moi. Prin urmare, tratamentul empiric
include antibiotice ca linezolid, clindamicină sau co-trimixazol.
Enterococi rezistenţi la vancomicină
Rezistenţa la vancomicină a enterococilor este mediată prin modificări
la nivelul precursorilor de peptidoglican de la O-Ala-O-Ala la O-Ala-Olac,
ce previn legarea glicopeptidelor (vancomicină şi teicoplanină) de
aceşti precursori ai peretelui celular şi inhibă sinteza lui. Multe infecţii
cauzate de enterococi rezistenţi la vancomicină (VRE, vancomycinresistant
enterococci) sunt nozocomiale. Această bacterie are virulenţă
scăzută dar este dificil de tratat şi, cu excepţia endocarditei infecţioase,
infecţia cu VRE are consecinţe reduse. Cele mai frecvente localizări ale
infecţiei includ tractul urinar şi cel biliar. Singurul tratament oral este reprezentat de linezolid; tratamentul intravenos include daptomicina
şi tigeciclina.
Pseudomonas rezistent la carbapeneme
Cea mai frecventă cauză a rezistenţei la carbapeneme a Pseudomonas
este reprezentată de creşterea expresiei sistemelor de eflux sau
de impermeabilitate crescută prin scăderea expresiei porinelor. Pseudomonas
rezistent la carbapeneme cauzează adesea infecţii legate
de dispozitivele medicale sau infecţii ale tractului respirator inferior.
Dacă boala prezintă monorezistenţă, opţiunile de tratament includ
ciprofloxacina, gentamicina, ceftazidima şi piperacilina/tazobactam
(tazocin). Totuşi, bacteriile sunt frecvent multirezistente - mai
puţin la tratamentul intravenos cu colistin. Acesta trebuie dozat
corespunzător şi trebuie măsurate nivelurile de medicament preadministrare,
pentru a minimiza riscul nefrotoxicităţii şi al neurotoxicităţii.
Recent a devenit disponibilă ceftolazona/tazobactam, fiind eficientă
împotriva Pseudomonas multirezistent şi mai puţin toxică decât
colistinul.
Enterobacterii producătoare de p-lactamază cu
spectru extins
ESBL sunt enzime inactive care conferă rezistenţă la majoritatea antibioticelor
p-lactamice, inclusiv peniciline, cefalosporine şi aztreonam.
În Marea Britanie, E. coli producător de ESBL aparţinând tipului
CT X-M-15 a apărut brusc în 2004 şi aproximativ 15% din tulpinile de E.
coli sunt acum producătoare de ESBL. Alte Enterobactericee, mai ales
K. pneumoniae, sunt producătoare de ESBL. Cel mai frecvent sediu de
infecţie al Enterobactericeelor producătoare de ESBL este tractul urinar
şi, mai puţin frecvent, tractul gastrointestinal şi cel hepatobiliar.
Tulpinile ambelor bacterii sunt adesea multirezistente pentru antibiotice
ca ciprofloxacina, co-trimoxazolul şi gentamicina. Principalul tratament
este o carbapenemă, fie meropenem intravenos de trei ori pe zi,
fie, dacă OPAT este luată în considerare, tratament intravenos cu ertapenem
în doză unică zilnică. Opţiunile de protejare a carbapenemei
includ amikacină intravenos sau temocilină intravenos dar alegerea
antibioticului este în funcţie de sediul de infecţie. Trebuie asociată o
carbapenemă chiar dacă microorganismul infectant este sensibil la
peniciline în concentraţie minimă inhibitorie (MIC, minimum inhibitory
concentration), deoarece piperacilina/tazobactam este inferioară
carbapenemelor.
Enterobacterii rezistente la carbapeneme
Rezistenţa la carbapeneme este mediată prin producţia de enzime
care inactivează carbapenemele împreună cu majoritatea P-lactamilor,
fiind de aceea numite carbapenemaze. La fel ca Enterobacteriile
producătoare de ESBL, Enterobacteriile rezistente la carbapeneme
(CRE, carbapenem-resistant Enterobactericeae) provoacă cel mai
frecvent ITU. La nivel mondial, cele mai comune tipuri de carbapenemaze
sunt carbapenemaza K. pneumoniae (KPC, K. pneumoniae carbapenemases),
New Delhi metalo-p-lactamaza (NDM, New Delhi
metallo-P-lactamases), metalo-p-lactamaza codată în integronul Verona
(VIM, Verona integron-encoded metallo-p-lactamase), imipenemaza
(IMP, imipenemase) metalo-p-lactamaza şi oxacilin carbapenemaza
(OXA). În Marea Britanie, cele mai frecvente tipuri de CRE sunt OXA-48,
NDM şi KPC. Tulpinile rezistente la carbapeneme producătoare de
OXA-48 sau KPC sunt susceptibile la chinolone şi aminoglicozide, astfel
încât sunt disponibile mai multe opţiuni terapeutice. Rezistenţa la
ceftazidimă/avibactam a bacteriilor producătoare de KPC şi OXA-48
rămâne rară. Tulpinile care produc NDM tind să fie rezistente la antibioticele
obişnuite, cu excepţia co/istinului, fosfomicinei şi a tigeciclinei.
Testarea susceptibilităţii pentru fiecare dintre aceste medicamente
împotriva tulpinilor CRE nu este bine standardizată. Analiza genetică
sugerează că Klebsiella este rezistentă la fosfomicină şi că poate să
apară heterorezistenţa la colistin şi tigeciclină în cursul tratamentului.
În aceste circumstanţe, colistinul este principalul tratament iar tigeciclina
şi uneori fosfomicina sunt utilizate ca terapie adjuvantă, în funcţie
de susceptibilitate. Meropenemul, în bolus sau infuzie, este de asemenea
util ca terapie ţintită când microorganismele prezintă sensibilitate
intermediară, cu o MIC de 8-16 mg/L. Înţelegerea mecanismului producţiei
CRE este prin urmare de ajutor în alegerea opţiunilor de
tratament.