Chimioterapicele antibacteriene

Antituberculoasele majore

• Izoniazida
• Rifampicina
• Etambutolul
• Pirazinamida
• Streptomicina

Tuberculoza reprezintã o importantã problemã de sãnãtate publicã, motiv pentru care

tratamentul tuberculozei trebuie sã aiba în vedere simultan douã obiective: individual – care sã
vindece boala şi comunitar – care sã utilizeze cât mai eficient resursele disponibile pentru a
reduce riscul de infectie şi/sau îmbolnãvire în colectivitate.
Populaţiile de Mycobacterium din diversele tipuri de leziuni sunt extrem de variate ca
numãr şi ritm de multiplicare. Structura histopatologicã a leziunilor este complexã şi condiţiile
de multiplicare diferite. În leziunile tuberculoase active se aflã simultan germeni în plinã
multiplicare exponenţialã, germeni cu multiplicare lentã, germeni cu multiplicare ocazionalã şi
germeni dormanţi. Se acceptã ca fiind cea mai numeroasã populaţie bacterianã, de 106-109
bacili în focarele pneumonice, înainte de cazeificare sau dupã lichefierea cazeumului.
Tratamentul antituberculos trebuie sã asocieze mai multe chimioterapice şi este de duratã,
deoarece tuberculoza este o boalã cronicã şi populaţia bacterianã nu este omogenã din punct de
vedere al diviziunilor celulare, ceea ce duce la dezvoltarea rapidã a rezistenţei. Dacã existã o
leziune pulmonarã de aproximativ 3 cm cu 109 bacili tuberculoşi, administrarea unui singur
chimioterapic este frecvent urmatã de instalarea mutaţiilor cu o ratã de 1 la 107 pânã la 1 la
1010 ceea ce favorizeazã instalarea rezistenţei, iar dacã se administreazã douã sau mai multe
chimioterapice diferite, rata de apariţie a mutaţiilor este de 1 la 1014 pânã la 1 la 1020 ceea ce
face ca probabilitatea de apariţie a rezistenţei sã fie acceptabil de micã. Acesta se datoreazã
probabil faptului cã o celulã bacterianã care a dezvoltat rezistenţã faţã de un anume
chimioterapic nu se multiplicã, ci este distrusã de un alt chimioterapic asociat, cu un alt
mecanism de acţiune, faţã de care nu a dezvoltat rezistenţã.
 Se considerã cã activitatea medicamentelor antituberculoase este în funcţie de ritmul de
multiplicare al germenilor şi se poate discuta de un efect bactericid vizibil în rata de scãdere a
numãrului de bacili în multiplicare rapidã şi un efect sterilizant asupra germenilor cu
multiplicare lentã, intermitentã sau dormanţi. Existã douã tipuri de chimioterapice
antituberculoase - majore, primare sau de primã alegere reprezentate de: izoniazidã,
rifampicinã, etambutol, pirazinamidã, streptomicinã; minore, secundare sau de rezervã
reprezentate de: etionamidã, clofaziminã, protionamidã, acid aminosalicilic, cicloserinã,
capreomicinã, kanamicinã, amikacinã, ansamicinã, ofloxacinã, ciprofloxacinã,
moxifloxacinã, bedachilinã. Cele minore sunt indicate în situaţia în care pacienţii dezvoltã
reacţii adverse la cele majore sau când bacilii sunt rezistenţi la acestea.
Tratamentul tuberculozei (TBC) se face în funcţie de forma clinicã şi este standardizat
pentru toate cazurile nou descoperite, cazurile readmise în evidenţã sau pentru retratamentul
recãderilor cu tulpini care conservã chimiosensibilitatea la drogurile majore conform
Programului National aprobat de Ministerul Sãnãtaţii, şi se face într-un sistem strict
supravegheat, cu administrarea medicaţiei sub directa supraveghere a personalului medico-
sanitar. Se are în vedere cã aproximativ 90% din aceste cazuri sunt determinate de tulpini cu
chimiosensibilitate generalã şi cã regimurile standard actuale utilizând în primele luni o
asociere de 4 antituberculoase la toate cazurile de prim tratament asigurã o protecţie suficientã
faţã de riscul instalãrii de rezistenţe suplimentare, chiar la cazuri cu chimiorezistenţã iniţialã.
Tratamentul standard utilizeazã regimuri intens batericide, de scurtã duratã care respectã
strategia OMS.
Pentru toate cazurile de prim tratament este recomandat un regim standard cu duratã de
6 luni, administrare strict supravegheatã pe toatã durata tratamentului şi ritm intermitent în faza
de continuare ambulatorie. Acesta se aplicã nediferenţiat, indiferent de localizarea şi severitatea
bolii (intensitatea eliminãrii bacilare, prezenţa imaginii cavitare sau amploarea extinderii
leziunilor în momentul începerii tratamentului).
Regimul I: se administreazã 2 luni regim zilnic notat 7/7, cu izoniazidã + rifampicinã +
pirazinamidã + etambutol sau streptomicinã urmat de 4 luni cu izoniazidã + rifampicinã trei
zile pe sãptãmânã, notat 3/7 şi este indicat pentru toate formele de tuberculozã pulmonarã, cât şi
pentru toate cazurile de tuberculozã extrapulmonarã.
Retratamentul este necesar în cazul unor recãderi sau eşec al chimioterapiei iniţiale şi se
realizeazã cu regimul II, adicã 2 luni cu toate cele 5 medicamente antituberculoase esenţiale
(rifampicinã+izoniazidã+pirazinamidã+streptomicinã şi etambutol) 7/7, urmat de încã 1 lunã
cu cele 4 medicamente antituberculoase administrabile per os (rifampicinã, izoniazidã,
pirazinamidã şi etambutol) de asemenea 7/7 şi faza de continuare timp de 5 luni cu rifampicinã,
izoniazidã şi etambutol 3/7. Regimul se aplicã la recidive la cazurile la care nu s-a confirmat
chimiorezistenţa, cazurilor de eşec al tratamentului iniţial şi la reluarea tratamentului dupã
abandon.
Înainte de începerea tratamentului se pune în lucru o antibiogramã. Dacã rezultatul
acesteia, care se obţine dupã 2-3 luni, evidenţiazã rezistenţã la chimioterapicele
antituberculoase majore, se modificã regimul terapeutic în funcţie de spectrul de
chimiorezistenţã şi medicamentele de rezervã accesibile.

Rifampicina – este un antibiotic cu structurã macrociclicã derivat semisintetic al

rifamicinei B , antibiotic produs de Streptomyces mediterranei.
Rifampicina este activã şi pe alţi germeni decât pe bacilul Koch (a se vedea mai
sus).
Acţiunea bactericidã a Rifampicinei se manifestã asupra germenilor aflaţi în
diviziune rapidã, atât extracelular, cât şi pe cei cuprinşi în fagocite, abcese sau cavitãţi
pulmonare. Împiedicã sinteza proteicã prin legarea de subunitatea β a
ARNpolimerazei ADNdependente. ARNpolimeraza umanã nu fixeazã rifampicina şi nu
este afectatã. În cazul poxvirusurilor, antibioticul blocheazã un stadiu tardiv de
asamblare, prin blocarea formãrii invelişului particulelor virale.

Dezavantajul major al rifampicinei este cã rezistenţa se dezvoltã rapid, într-un

singur pas, mai ales când se administreazã singurã, motiv pentru care trebuie
asociatã cu alte chimioterapice antituberculoase. Rezistenţa se dezvoltã ca urmare a
unei mutaţii care altereaza subunitatea β a ARNpolimerazei şi previne legarea
antibioticului la acest nivel. Nu existã rezistenţa încrucişatã cu alte clase antimicrobiene,
dar poate apãrea rezistenţa încrucişatã cu derivaţi ai rifampicinei, precum rifabutina şi
rifapentina.
 FARMACOCINETICA
• Dupã administrare pe cale oralã, se absoarbe bine la nivel digestiv,
• se distribuie bine în ţesuturi realizând un maxim plasmatic dupã
aproximativ 1.5-2 ore
• realizeazã concentraţii superioare celor plasmatice, în plãmâni, ficat, bilã şi
urinã.
• Pãtrunde în cazeumul tuberculos, ceea ce determinã principala indicaţie în
tuberculoza extensivã sau cavitarã, în asociaţie cu alte antituberculoase.
• Se administreazã în doze de 10 mg/kgc zilnic sau douã zile pe sãptãmânã,
la distanţã de mesele principale.
• Se poate administra şi în perfuzie intravenoasã lentã.
• Se metabolizeazã la nivel hepatic, sub acţiunea microsomal β-esterazelor şi
colinesterazei.

În general este bine toleratã de pacienţi, dozele uzuale produc reacţii adverse
importante la mai puţin de 4% din pacienţi.
Cea mai importantã reacţie adversã este afectarea toxicã a ficatului cu risc de
hepatitã reversibilã, în special la cei care consumã alte hepatotoxice concomitent
(alcool) sau la pacienţii cu boli hepatice preexistente.
Prin administrarea intermitentã, produce reacţii adverse de tip imunoalergic:
nefritã interstitialã, eozinofilie, trombocitopenie, anemie hemoliticã şi un sindrom care
simuleazã gripa (flu-syndrom), în cazul dozelor mari.
Poate colora în portocaliu urina, lacrimile, lentilele de contact.
Are efect inductor enzimatic (CIP1A2, 2C9, 2C19, 23A4), ceea ce favorizeazã
metabolizarea medicamentelor administrate concomitent cu scãderea nivelului lor
plasmatic (digoxina, disopiramida, mexiletina, ketoconazol, propranolol, verapamil,
ciclosporina, glucocorticoizi, teofilina, barbiturice, contraceptive orale, inhibitori de
reverstranscriptaza - HIV). Creşte eliminarea urinarã a metadonei şi poate determina
sindrom de abstinenţã şi este contraindicatã la bolnavii cu porfirie.

Izoniazida – HIN este hidrazida acidului izonicotinic, are o structurã similarã

piridoxinei; este o moleculã micã, solubilã în apa şi are o acţiune micobactericidã
intensã atât pe germenii în multiplicare rapidã intracelular, cât şi pe cei din mediul
extracelular.
Pãtrunde în bacili prin difuziune pasivã, este un promedicament, este activatã
în interiorul bacililor de cãtre KatG, o peroxidazã micobacterianã, fiind transformatã intr-
un radical nicotinamidic care interacţioneazã cu NAD+ şi NAPD+ şi produce aproximativ
douãsprezece compuşi intermediari cu inhibarea activitãţii enoil-acil-transportor-protein
reductazei (InhA) şi β-ketoacil-acil protein-transportor sintetazei (KasA).

Inhibiţia acestor enzime reduce sinteza de acid micolic, component
esenţial al membranei celulei bacteriene, ceea ce duce la moartea celulei
bacteriene.

Un alt produs de metabolism, un izomer al nicotinamid-NADP inhibã
dihidrofolat-reductaza micobacterianã, cu reducerea sintezei de acizi
nucleici.

Datoritã frecvenţei mari de apariţie a rezistenţei în tratamentul unic cu izoniazidã,

se recomandã administrarea acestuia în scheme polichimioterapice. Rezistenţa la
izoniazidã este consecinţa unor mutaţii sau stergerea genei responsabile de sinteza KatG.
De cele mai multe ori, rezistenţa la izoniazidã este încrucişatã cu cea la etionamidã.

FARMACOCINETICA
 Se absoarbe foarte bine dupã administrare oralã
 distribuţia este corespunzãtoare în majoritatea organelor şi în seroase,
respectiv în lichidul cefalo-rahidian şi materialul cazeos.
  Izoniazida este acetilatã în ficat, sub acţiunea N-acetil-transferazei tip 2 în
proporţie de 65-90%.
 Procesul de acetilare hepaticã prezintã variaţii genetice importante, în
funcţie de tipul populaţional: “acetilatori lenţi”-care au o activitate relativ
slabã a acetil-transferazei, timpul de înjumãtãţire la aceştia fiind puţin peste
3 ore şi “acetilatori rapizi”-cu o activitate mai intensã a acetil-transferazei,
ceea ce face ca timpul de înjumãtãţire sã fie de aproximativ o orã.
 Se considerã la acetilatorii rapizi cã izoniazida este mai puţin eficace atunci
când se administreazã intermitent, iar acetilatorii lenţi prezintã un risc de
acumulare a substanţei în condiţiile unei insuficienţe hepatice.

Se administreazã pe cale oralã, dozele fiind diferite pentru schemele de

administrare zilnicã (5mg/kgc într-o singurã prizã, la distanţã de mese) şi pentru
tratamentul intermitent (câte 10mg/kgc per zi, de douã-trei ori pe sãptãmânã). În scop
profilactic, ca medicaţie unicã, se administreazã câte 300 mg per zi la adult şi 5-10
mg/kgc per zi la copil. Existã şi preparate injectabile intramuscular.

Reacții adverse. Izoniazida poate afecta toxic ficatul, cu riscul apariţiei unei
hepatite evidente clinic dupã una-douã luni de tratament la 1-2.3% din pacienţi,
procentul fiind direct proporţional cu vârsta acestora. Mecanismul toxicitãţii hepatice este
dat de faptul cã dupã transformarea izoniazidei sub acţiunea N-acetil-transferazei tip 2 în
acetil-izoniazidã, aceasta se transformã în acetil-hidrazinã şi în alţi metaboliţi toxici la
nivelul citocromului CYP2E1.
Altă reacţie adversã este reprezentatã de nevrita perifericã, ce apare la
aproximativ 2% din pacienţii care primesc zilnic 5 mg/kgc şi este consecinţa deficitului
relativ de piridoxinã. Aceastã polinevritã este mai frecventã la acetilatorii lenţi, de vârstã
medie sau avansatã, la consumatorii de alcool şi diabetici. Pentru prevenirea şi
corectarea acestor manifestãri se administreazã 50-100 mg piridoxinã zilnic.
 Izoniazida este un inhibitor al CYP2C19 şi al CYP3A şi asociatã cu alte
medicamente poate provoca interacţiuni medicamentoase importante, şi anume: inhibã
metabolizarea fenitoinei, carbamazepinei şi etosuximidei ceea ce determinã manifestãri
neurologice, inhibã metabolizarea teofilinei ceea ce determinã tahicardie şi tulburãri de
ritm, inhibã metabolizarea vincristinei ceea ce determinã slãbiciune la nivelul membrelor
şi furnicãturi. Asocierea cu medicamente inductoare enzimatice precum rifampicina poate
creşte riscul hepatotoxicitãţii izoniazidei prin stimularea formãrii unor metaboliţi toxici
(acetilhidrazina).

Etambutolul – are acţiune toxicã selectivã, toate tulpinile sãlbatice ale

complexului M. tuberculosis sunt sensibile.
Este activ parţial, la doze mari, pe unele tulpini de M. kansasii şi M. avium.
Etambutolul inhibã arabinozil-transferaza III implicatã în sinteza
arabinoglicanului, component esenţial al peretului micobacterian. Este alteratã
bariera celularã şi creşte permeabilitatea transmembranarã pentru medicamentele lipofile
de tipul rifampicinei, ofloxacinei.
FARMACOCINETICA
 Biodisponibilitatea dupa administrarea oralã este bunã, de aproximativ
80%.
 Absorbţia este slabã la copii.
 Nu strãbate meningele normal, dar are absorbţie medie prin meningele
inflamat, ceea ce permite utilizarea lui în meningita tuberculoasã.
 Timpul de înjumãtãţire este de 3-3.5 ore.
 Se eliminã renal, ca atare, în proporţie de 80%, restul fiind oxidat de
alcooldehidrogenazã în aldehida corespunzãtoare, care este oxidatã de
aldehiddehidrogenazã la un acid dicarboxilic.
 Dozajul este de 15-25 mg/kgc/zi în funcţie de schema de tratament (7/7 sau
3/7).
 Datoritã faptului cã la etambutol se instaleazã rapid rezistenţa, se recomandã
administrarea în asocieri polichimioterapice. Rezistenţa la etambutol este consecinţa
modificãrii genei care sintetizeazã arabinozil-transferaza micobacterianã.

Reacţiile adverse includ nevritã opticã retrobulbarã, tulburãri de vedere de

tip discromatopsie pentru verde şi rosu, îngustarea câmpurilor vizuale periferice,
scotom central, toate acestea obligã la examen oftalmologic la începerea şi pe
parcursul tratamentului cu etambutol.
Alte efecte adverse care apar sunt reducerea eliminãrii renale a acidului uric, la
aproximativ 50% din pacienţi şi apar prurit, dureri abdominale şi reacţii alergice.

Pirazinamida – este un derivat sintetic pirazinic al nicotinamidei. Acţioneazã

bactericid asupra bacilului tuberculos, asupra populaţiilor bacilare care se multiplicã lent
în macrofage, dar nu toate populaţiile sunt sensibile. Dintre speciile de M. tuberculosis,
M. bovis prezintã rezistenţã naturalã pentru pirazinamidã. Este activã numai la pH acid
(5-5.5) asupra bacililor intracelulari (din macrofage) sau a celor extracelulari din zonele
de necrozã cazeoasã. Nu se cunoaşte exact mecanismul de acţiune dar se bãnuieşte cã ar
inhiba sinteza de acizi graşi blocând sinteza de acid micolic necesar pentru
membrana micobacterianã; cã reduce pH-ul intracelular şi împiedicã eliminarea din
interiorul celulei prin afectarea transportului membranar a acidului pirazinoic, rezultat
sub acţiunea pirazinamidazei micobacteriene.

Mecanismul de apariţie a rezistenţei constã în reducerea afinitãţii

pirazinamidazei pentru pirazinamidã. Dezvoltã rapid rezistenţã bacterianã motiv pentru
care se foloseşte în scheme polichimioterapice.
 FARMACOCINETICA
 Dupã administrarea oralã se absoarbe bine
 are o distribuţie relativ bunã în ţesuturi, realizând concentraţii active la
nivelul lichidului cefalorahidian la pacienţii cu meningitã.
 În mare parte este inactivatã prin metabolizare hepaticã fiind
transformatã la nivel microsomal în acid pirazinoic şi apoi hidroxilatã la 5-
hidroxi-acid pirazinoic, ce se eliminã pe cale renalã.
 Se administreazã oral în doze de 30-40 mg/kgc/zi, în funcţie de schema de
tratament (7/7 sau 3/7).
 Are acţiune hepatotoxicã dependentã de dozã şi poate provoca
hiperuricemie cu artralgii şi crize gutoase.
 Poate determina şi reactii alergice manifestate prin febrã, erupţii cutanate,
fotosensibilizare.

Streptomicina – aminoglicozid produs de Streptomyces griseus, activã faţã de M.

tuberculosis, micobacterii atipice (M. kansasii, M. avium) cât şi faţã de unii bacili Gram-
negativ, coci Gram-pozitiv şi Gram-negativ. Este transportatã activ prin peretele celular
al bacteriilor, se leagã ireversibil de una sau mai multe proteine receptori specifice,
pe subunitatea 30s a ribozomilor bacterieni şi împiedicã formarea complexelor
dintre ARNm şi aceste subunitãţi ribozomale, cu efect bactericid. În plus de aceasta,
prin modificarea transcripţiei ARN-ului determinã sinteza unor proteine toxice care
persistã în bacterii mai mult decât antibioticul, fiind la baza fenomenului de postefect
terapeutic foarte important în schemele de tratament 3/7.

Dezvoltã rapid rezistenţã când se utilizeazã singurã, motiv pentru care se foloseşte
întotdeauna în scheme polichimioterapice.
Mecanismele de instalare ale rezistenţei constau în împiedicarea pãtrunderii
intracelulare, inactivarea medicamentului de cãtre enzime ale microorganismelor şi
scãderea afinitãţii ribozomale pentru medicament.
 FARMACOCINETICA
 Datoritã moleculei polare, nu se absoarbe din tractul gastrointestinal,
medicamentul administrat intern se eliminã în proporţie de 99% prin fecale.
 Se administreazã intramuscular de unde absorbţia este rapidã, concentraţia
maximã fiind atinsã în 30-90 minute.
 Pãtrunde greu în lichidul cefalorahidian, meningele inflamat fiind mai greu
permeabil, dar realizeazã concentraţii terapeutice în lichidul pleural.
 Se eliminã pe cale renalã în proporţie de 70-80%.
 Se administreazã intramuscular în dozã de 1g/zi.

Se foloseşte asociatã altor chimioterapice majore în schemele de terapie

iniţialã a tuberculozei şi este o alternativã pentru etambutol în cadrul
polichimioterapiei. Este utilã în formele severe de tuberculozã (boalã diseminatã)
precum şi în tratamentul formelor rezistente la alte tuberculostatice.
Datoritã riscului mare de apariţie a reacţiilor toxice – OTO și
NEFROTOXICITATE - toxicitate asupra perechii VIII de nervi cranieni, cu
predominanţã asupra ramurii vestibulare, nefrotoxicitate ridicatã în caz de insuficienţã
renalã, fenomene alergice cu erupţii cutanate şi fenomene iritative radiculare şi medulare
dupã introducere intrarahidianã. Rãmâne o medicaţie de rezervã, doar în tratamentul
tuberculozei.