Chimioterapicele antibacteriene

Sulfamidele antibacteriene şi trimetoprimul

Sulfamidele sunt chimioterapice de sinteză care au la bază gruparea p-

aminobenzensulfonamidă. Gruparea amino din poziţia para a nucleului este esenţială
pentru activitatea antimicrobiană. Acilarea acestei grupări determină inactivarea
moleculei. Substituirea la gruparea amido creşte activitatea antibacteriană, cu atât mai
mult cu cât substituentul este mai voluminos. Denumirea sulfamidelor conţine în general
particula "sulfa". Dacă există un subsituent la gruparea amido, particula "sulfa" apare
ca prefix (de exemplu sulfametoxazol). Dacă există un substituent la gruparea aminică
denumirea conţine sufixul sulfamidă (de exemplu acetilsulfamidă). Dacă există
substituenţi la ambele grupări particula "sulfa" apare la jumătatea cuvântului (de
exemplu ftalilsulfatiazol, salazosulfapiridină), aceşti compuşi fiind inactivi ca atare.

Fig. nr. 72.4. Gruparea p-aminobenzensulfonamidă

Proprietăţile antibacteriene ale compuşilor sulfonamidici sunt similare, iar

rezistenţa microbilor este încrucişată între aceste substanţe.

Spectrul lor antibacterian este larg, incluzând bacterii precum H. influentzae,

Enterobacteriacee, Shigella, E.Coli, chlamydii, mycoplasme, actinomicete, nocardia,
unele protozoare precum toxoplasme, Pneumocystis, plasmodii. Prin utilizarea extensivă
a sulfamidelor în terapeutică timp de mai multe decenii a crescut considerabil numărul
tulpinilor rezistente cum ar fi majoritatea bacililor Gram-negativ, a cocilor gram pozitivi
şi negativi(stafilococilor, enterococilor, gonococilor) şi a germenilor anaerobi.
 Sunt indicate în principal în:
• infecţiile urinare cu germeni sensibili,
• în trahom,
• în infecţii genitale şi pulmonare chlamydiene,
• în nocardioză,
• toxoplasmoza,
• in boala Crohn.

Pot fi utile în:

• infecţii biliare (în special sulfamidele cu durată medie de acţiune),
• infecții respiratorii,
• sinuzite,
• dizenterie bacilară,
• în diareea infecţioasă,
• în dermatita herpetiformă.

Se asociază cu trimetoprimul sau cu pirimetamina pentru mărirea eficacităţii

antibacteriene. Datorită îngustării importante a spectrului antibacterian, cât şi a reacţiilor
adverse, toxice şi alergice, foarte frecvente, sulfamidele sunt din ce în ce mai rar folosite
astăzi.

Mecanismul de acţiune este bacteriostatic, prin interferarea procesului de

sinteză a acidului folic la nivelul microorganismelor sensibile. Sulfamidele seamănă din
punct de vedere chimic cu acidul paraaminobenzoic . În aceste condiţii, bacteriile în loc
să-şi sintetizeze acidul folic plecând de la acid paraaminobenzoic îşi sintetizează un
analog de acid folic pornind de la sulfamide, analog care este inactiv din punct de vedere
metabolic. Scăderea cantităţii de acid folic activ nu mai permite sinteza bazelor azotate,
efectul sulfamidelor fiind bacteriostatic.
 Selectivitatea de acţiune pe bacterii derivă din faptul că microorganismele
patogene îşi sintetizează singure acid folic, pornind de la acidul paraaminobenzoic. pe
când celulele macroorganismului nu-şi sintetizează acid folic, ci îl primesc prin alimente
sau medicamente, deci nu vor fi afectate de sulfamide.

Rezistenţa care se instalează la sulfamide se explică prin modificări enzimatice

transmise plasmidic sau cromozomial, ce determină sinteza bacteriană a unor cantităţi
mari de acid paraaminobenzoic, scăderea afinităţii enzimei pentru sulfamide sau scăderea
permeabilităţii învelişului microorganismului pentru sulfamide.

FARMACOCINETICA

Majoritatea sulfamidelor (cu excepţia succinilsulfatiazolului şi a
ftalilsulfatiazolului, care sunt mai puţin solubili) se absorb bine pe cale
digestivă,

se leagă în proporţie mare de albuminele plasmatice (mai ales produşii cu
durata lungă de acţiune)

se distribuie larg în majoritatea ţesuturilor şi seroaselor, inclusiv în
sistemul nervos central, LCR, lichid peritoneal, lichid pleural.

Se metabolizează prin acetilare sau glucuronoconjugare hepatică, produşii
acetilaţi fiind inactivi faţă de bacterii, dar toxici şi uneori greu solubili,
putând cristaliza în urină.

Metaboliţii obţinuţi prin glucuronoconjugare sunt bine solubili, deci nu
există riscul precipitării lor în urină.

Eliminarea se face predominant prin filtrare glomerulară şi este favorizată
de alcalinizarea urinii, care le creşte gradul de ionizare, precum şi
solubilitatea.
 În funcţie de viteza de epurare din organism, sulfamidele pot fi clasificate în
trei categorii:

1. cu durată scurtă de acţiune, cu un timp de înjumătăţire de 1–7 ore (

(sulfamide precum sulfafurazolul sau neoxazolul şi sulfametizolul utile
în infecţiile acute, în special urinare, deoarece realizează concentraţii mari
la locul de acţiune);

2. cu durată de acţiune intermediară (se absorb bine din intestin, au un timp

de înjumătăţire de 8 –24 de ore incluzând aici sulfamide precum
sulfametoxazolul, sulfafenazolul sau sulfadiazina );

3. cu durată lungă de acţiune, cu un timp de înjumătăţire de peste 24 ore, ca

sulfadoxina, sulfametoxidiazina. Acestea sunt utile în infecţiile cronice,
deoarece realizează la locul de acţiune concentraţii joase, dar de lungă
durată.

Există şi sulfamide care nu se absorb practic deloc din tubul digestiv şi care sunt
utilizate pentru tratamentul diareei infecţioase. Astfel este ftalilsulfatiazolul care este
inactiv şi neabsorbabil ca atare. La nivelul colonului se eliberează sulfatiazol activ, dar
mucoasa colonică nu este specializată pentru absorbţie şi medicamentul se absoarbe
extrem de puţin.

În sfârşit, există o categorie de sulfamide pentru aplicaţii pe tegumente şi

mucoase. Aceste sulfamide îndeplinesc unele condiţii specifice modului de administrare:
sunt foarte puţin alergizante (sulfamidele sunt în general alergizante), nu sunt iritante etc.
Dintre acestea cele mai folosite sunt sulfacetamida (există un colir cu sufacetamidă, util
în conjunctivite), mafenidul şi sulfadiazina argentică 1%, recomandate în tratamentul
plăgilor suprainfectate şi a arsurilor.
 Reacții adverse.
Sulfamidele sunt în primul rând alergizante. Reacţiile alergice sunt variate ca
manifestare şi intensitate: febră, prurit, erupţii cutanate polimorfe, mergând până la forme
foarte severe, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, sindromul Lyell, care au mortalitate
foarte ridicată. Sulfamidele dezvoltă alergie încrucişată: un pacient alergic la o
sulfamidă poate fi alergic la toate sulfamidele. Calea de administrare cea mai
alergizantă este cea cutaneo-mucoasă şi, cu excepţia sulfamidelor pentru uz local
(sulfacetamida, mafenidul), nu se administrează preparate sulfamidice pe tegumente şi
mucoase. Când pacientul este alergic la sulfamide nu se vor administra nici preparatele
pentru uz extern.
Dacă se administrează oral şi se absorb, sulfamidele se concentrează foarte mult în
urină. De aceea sunt şi foarte active în infecţii urinare. Dar dacă volumul de urină
eliminat în 24 de ore este mic şi pH-ul urinei este acid, se poate întâmpla ca sulfamidele
să precipite în tubii renali şi să apară hematurie, cristalurie, colici renale, sau chiar
insuficienţă renală. De aceea, în timpul tratamentului cu sulfamide se recomandă
ingestia unor cantităţi suficiente de apă (volumul urinei eliminate în 24 de ore să
depăşească 1 litru) şi alcalinizarea urinei (alimentaţia să fie mai bogată în preparate
vegetale decât în preparate de carne).

De asemenea, sulfamidele pot provoca fenomene de intoleranţă digestivă cu lipsa

poftei de mâncare, greaţă, vomă.

Alte reacţii adverse la sulfamide sunt mult mai rare si se pot manifesta prin
tulburari hematologice (anemie hemolitică, agranulocitoză imună sau reactii adverse
idiosincrazice la pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază, anemie
aplastică), hepatită, angeită renală necrozantă, hipotiroidism, polinevrită, convulsii,
tulburări psihice.
La nou-născuţi poate creşte periculos nivelul bilirubinei sanguine, cu apariţia
icterului nuclear.
 Sulfamidele pot intra în interacţiune cu alte medicamente. Astfel, pot deplasa de
pe proteinele plasmatice şi pot inhiba metabolismul anticoagulantelor cumarinice,
sulfamidelor antidiabetice, fenitoinei, metotrexatului, cu creşterea nivelurilor plasmatice
ale acestora. Asocierea sulfamidelor cu acidul paraaminobenzoic, procaina şi acidul folic
este contraindicată, deoarece acestea din urmă antagonizează acţiunea antibacteriană a
sulfamidelor. Substanţele acidifiante urinare favorizează precipitarea sulfamidelor în
rinichi şi în căile urinare.

Sulfametoxazolul se administreaza in infectiile urinare la adult in doze de 400-

600 mg/zi oral, la intervale de 6-8 ore.
Salazosulfapiridina se administrează în special în infectiile digestive si în boala
Crohn în doză de 2-6 g/zi la adult la 6-8 ore interval, oral,
Sulfaguanina se administrează în doze de 1,5g-2 g/zi oral, la adult la 6-8 ore
interval în special în infectiile digestive.
Sulfadiazina este indicată în special în toxoplasmoză în doză de 100mg/kg/zi la
adult, oral, la 4-6 ore.

Trimetoprimul are un spectru asemănător sulfamidelor, dar o potenţă

superioară acestora.

Este activ pe majoritatea bacililor Gram-negativ.

El acţionează bacteriostatic prin inhibarea dihidrofolatreductazei bacteriene, cu
împiedicarea consecutivă a transformării acidului dihidrofolic în acid tetrahidrofolic,
forma activă metabolic a acidului folic. Afinitatea pentru enzima bacteriană este aproape
de 50.000 ori mai mare decât pentru enzima similară a celulelor organismului uman,
explicând astfel toxicitatea selectivă doar asupra microorganismelor. Astfel nu se mai
formează acid tetrahidrofolic, activ biochimic.

Trimetoprimul se administrează oral deoarece are o absorbţie intestinală
bună.

Concentraţia urinară este de 100 de ori mai mare decât cea plasmatică.

Din acest motiv, este de ales pentru tratamentul şi prevenirea infecţiilor
urinare, de obicei în asociere cu sulfamide.

Trimetoprimul este în general bine suportat. El poate provoca erupţii cutanate sau
foarte rar anemie megaloblastică prin deficit de acid folic.

Asociaţia sulfametoxazol–trimetoprim, denumită obişnuit co-trimoxazol

(biseptol, septrim) este cea mai larg folosită.
Aceasta este eficace faţă de numeroase microorganisme, inclusiv unele rezistente
la sulfamida administrată singură. Din spectrul de activitate fac parte enterobacteriaceele,
actinomicetele, Nocardia, Neisseria, Yersinia pestis, Vibrio cholerae.
Asociaţia sulfamidă–trimetoprim este un exemplu de sinergism antibacterian
prin acţiune de potenţare medicamentoasă. Are efect bactericid şi un spectru
antibacterian mai larg decât al fiecarei componente în parte. Aceasta se explică prin
inhibarea secvenţială a două etape din lantul de formare al folatului activ. Este astfel
inhibată eficient sinteza nucleotizilor purinici la nivelul microorganismlor sensibile.
Asociaţia trimetoprim 80 mg cu sulfametoxazol 400 mg este optimă (în raport 1/5)
din punct de vedere farmacocinetic, deoarece cele două substanţe au timpi de înjumătăţire
similari iar trimetoprimul, care este mai liposolubil, are un volum de distribuţie mai mare
ca sulfametoxazolul. De aceea, concentraţiile lor plasmatice maxime sunt într-un raport
considerat optim de 1/20 (trimetoprim/sulfametoxazol).
Indicaţia principală a acestei asociaţii o reprezintă infecţiile urinare acute sau
recurente cu germeni sensibili – E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus mirabilis şi P.
morgani. De asemenea, este de primă alegere în dizenteria bacilară la copil şi în
pneumonia cu Pneumocystis carinii.
 Datorită utilizării largi, o serie de germeni (30% din E. coli, pneumococii rezistenţi
la peniciline) şi-au câştigat rezistenţa la această asociaţie.
Co-trimoxazolul se administrează obişnuit 2 comprimate la 12 ore sau în tratament
intermitent (de aproximativ 3 ori pe săptămână) pentru profilaxia infecţiilor urinare
recurente la femei.

Asociaţiile trimetoprim–sulfamide sunt contraindicate la pacienţii cu alergie la

una din cele două componente, la nou-născuţi şi femei însărcinate sau care alăptează, la
bolnavii cu insuficienţă hepatică sau renală, cu porfirie sau cu deficit de glucozo–6–
fosfatdehidrogenază.

O alta asociatie folosita in prezent in practica terapeutica este combinatia

sulfadoxina-pirimetamina cunoscuta sub denumirea fansidar (comprimate ce conţin
500 mg pirimetamina şi 25 mg sulfadoxină sau sub formă de fiole ce conţin 400 mg de
pirimetamină şi 20 mg de sulfadoxină) utilizată în infecţia cu P. falciparum. Avantajul
acestei combinaţii este că se administrează în priză unică o dată pe săptămâna doza la
adult fiind de 3 comprimate sau de 2 fiole priză unică.